PT96557B - Processo para a preparacao de derivados de ergolina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de ergolina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Gabriella Traquandi
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

ê'
FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L.
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE ERGOLINA
E DE COMPQSIgOES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM
A presente invenção proporciona um processo para a pre paração de derivados de ergolina conhecidos de fórmula geral
na qual
R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqu_i lo C^“C3?
representa um átomo de hidrogénio, cloro ou âe bromo ou um grupo metilo;
Rg e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou formam, conjuntamente, uma ligação química;
R4 representa um grupo hidrocarbonado com 1 a 4 átomos de carbono;
-2Ó
R,-, Rg, Rg e Rg representam, cada um, independentemen te, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;
representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo ou cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono e n representa 0, 1 ou 2.
Na definição de R^ um grupo hidrocarbonado com la 4 átomos de carbono entende-se que inclui os grupos alquilo, cicloalquilo e grupos insaturados etilénicos e acetilênicos.
Os grupos representativos incluem os grupos metilo, eti. lo, n-propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, metilciclopropilo, alilo e propargilo.
A presente invenção proporciona um processo que consis te em i) fazer reagir uma ergolina de fórmula geral II, com um derivado -halogenado de fórmula geral III para se obterem derivados de ergolina de fórmula geral IV
(II)
em que n, R, R^, R2, Rg, Rg, Rg, Rg e Rg têm os significados definidos antes, R-^θ e R^ representam, cada um, independentemente, um grupo alcoxi C1~C4 tal como etoxi ou metoxi ou um grupo amino de fórmula geral NH-R^ na qual R? tem os ignifica do definido antes, X representa um ãtomo de halogéneo, designadamente, cloro ou bromo, e R^ representa um grupo hidrocarbonado com 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo N-protector tal como acetilo, tert-butiloxicarbonilo ou tricloroetiloxicarbonilo;
ii) quando R'4 representa um grupo n-protector no com posto resultante de fórmula geral IV, converter este composto por desprotecção e alquilação, no composto correspondente de fórmula geral IV na qual R’4 representa um grupo hidrocarbona 'f
do C1-C4;
iii) quando e R^^ representam, cada um, um grupo alcoxi no composto resultante de fórmula geral IV, converter este composto por amonólise num composto correspondente de fórmula geral IV na qual R^g e R^^ representam, cada um, um gru po amino; e iv) ciclizar o referido composto de fórmula geral IV, na qual pelo menos um dos símbolos R^g e R.^ representa um gru po amino de fórmula geral NHR^ na qual R^ tem o significado de finido antes.
A linha ondulada ( ) nas fórmulas gerais I, II e
IV indica que o substituinte na posição 8 pode estar na configu ração , isto é abaixo do plano do núcleo, na configuração
P , isto ê acima do plano do núcleo ou em ambas, isto é uma mistura de derivados de fórmula geral I, II ou IV tendo alguns do substituinte da posição 8 na configuração e o resto apresentando o substituinte da posição 8 na configuração (mistura diastereomérica).
processo de condensação i) é efectuado no seio de um dissolvente orgânico, tal como o tolueno, o acetonitrilo ou a dimetilformamida, na presença de um agente de fixação de ãcido, tal como ura carbonato inorgânico ou a trietilamina. Quando a reacção está completa, remove-se o dissolvente e purifica-se o resíduo por cristalização ou cromatografía, de acordo com técni. cas conhecidas.
Quando necessário, um composto de fórmula geral IV na qual R'4 representa um grupo N-protector pode converter-se num outro composto de fórmula geral IV na qual R'4 representa um grupo hidrocarbonado C^- C-4 , por desprotecção com uma base, ãci
do fórxnico com zinco em pó, seguido de alquilação com um deriva, do halogenado apropriado de fórmula geral R^-Hal, na presença de um agente de fixação de ãcido.
Os compostos de fórmula geral IV na qual R'^ representa um grupo N-protector são preferidos como compostos iniciais quando n representa 1 e o substituinte na posição 8 estã na con figuração
Se necessário, pode converter-se um composto de fórmula geral IV na qual R^g e representam, cada um, um grupo alco xi, num outro composto de fórmula geral IV na qual R^g e R^ re presentam , cada um, um grupo amino por meio de amonólise no seio de um dissolvente apropriado, tal como o metanol, o etanol ou a dimetilformamida.
De acordo com a presente invenção, os derivados intermédios de fórmula geral IV são depois ciclizados para se obterem os derivados de fórmula geral I. Em particular, quando R^g e R^^ representam ambos grupos amino, a ciclização para a obtenção de um derivado de ergolina de fórmula geral I na qual R? re presenta um átomo de hidrogénio pode realizar-se mediante aquecimento no seio de dissolventes apropriados, tais como fenol, xilenol ou cresol, a uma temperatura compreendida entre 100° e 200°C.
Quando R^g representa um grupo alcóxi e R^^ representa um grupo amino de fórmula geral NH-R^, a ciclização para a obtenção de um derivado de ergolina de fórmula geral I pode realizar-se mediante aquecimento sob vazio ã temperatura de fusão do composto de fórmula geral IV ou por meio de hidrólise do gru po de fórmula geral COR^g e subsequente tratamento com um agente de condensação apropriado, tal como o anidrido acético, clorocarbonato de alquilo ou dimidazolcarbonilo, no seio de um dis
6solvente, tal como tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano ou dimetilfor mamida, a uma temperatura compreendida entre 50° e 150°C.
Os compostos iniciais de fórmula geral II e III que são utilizados no processo de acordo com a presente invenção são compostos conhecidos ou podem ser preparados por processos co nhecidos a partir de compostos conhecidos. Por exemplo, os com postos de fórmula geral II e a sua preparação estão descritos no pedido de patente de invenção europeia n° 0126968, da Requerente .
Os compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são úteis como agentes ansiolíticos, antipsicóticos e anti-parkinsonismo, tal como se descreve no pedido de patente de invenção europeia nQl97 241, no pedido de patente de invenção norte-americana ηθ 4 847 253 e em WO 90/04396.
Os derivados de ergolina de fórmula geral I preparados pelo presente processo podem, portanto, ser incluídos em compo sições farmacêuticas. As composições também contêm um veículo ou um diluente aceitáveis em farmácia.
A preparação dos compostos de fórmula geral I estã descrita no pedido de patente de invenção europeia citado anterior mente, nQ 0197241. Embora o processo ali descrito seja adequa do para a produção de derivados de fórmula geral I, o processo aqui descrito ê mais versátil permitindo a síntese de um maior número de derivados de fórmula geral I, especialmente quando R2 e R^ representam, conjuntamente, uma ligação química.
Os exemplos seguintes servem para ilustrar a presente invenção.
-7l-fenil-4-(6-metil-9,10-ergolen-8-metilpiperazin-2,6-diona
EXEMPLO 1
Durante 4 horas agitou-se ã temperatura de 50°C uma so lução de 5,08 g (0,015 mole ) do éster etílico de N-[(6-metil-9,10-ergolen-8-il)-metil-glicina] e 1,03 g (0,0075 mole) de carbonato de potássio e 3,85 g (0,018 mole) de N-fenilbromoacetamida em 200 ml de dimetilformamida.
Verteu-se a solução resultante numa solução aquosa satu rada de cloreto de sódio e extraiu-se o preciptado com acetato de etilo. Mediante remoção do dissolvente e cristalização com etanol obtiveram-se 6,5 g do éster etílico de N-fenilcarbamoilmetil-N- [ (6-metil-9,10-ergolen-8 jl^-il) -metil] -glicina; p.f. 196° -197°C.
Tratou-se uma solução de 6,5 g (0,013 mole) deste éster em 50 ml de etanol com 17,9 ml de hidróxido de sódio e l.M e aqueceu-se a solução resultante à temperatura de 80°C durante 30 minutos. Após acidificação com 179 ml de ácido clorídrico 1M, verteu-se a solução resultante em água arrefecida com ge lo. Separou-se por filtração o precipitado e, em seguida, lavou-se com água e com acetona e secou-se para se obterem 5,1 g de N-fenilcarbamoilmetil-N-[(6-metil-9,10-ergolen-8j^-il)-metil] -glicina; p.f. 252°-255°C.
A uma suspensão de 5 g (0,011 mole ) de N-fenilcarbamoilmetil-N- [(6-metil-9,10-ergolen-8^J-il)metil]-glicina em 50 ml de dioxano anidro adicionaram-se por porções 1,96 g (0,121 mole) de N,N'-diimidazolcarbonilo. Submeteu-se a solução resultante a refluxo durante 3 horas. Após a eliminação do dissolvente verteu-se o resíduo em clorofórmio e extraiu-se com uma solução de hidróxido de amónio a 10%. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cio-8reto de sódio e após secagem evaporou-se até à secura. Apó§ cristalização em acetona obtiveram-se 4,1 g do composto em tí tulo, p.f. 240° - 245°C.
EXEMPLO 2
4-(6-metil-9,10-ergolen-8 j3-il)-metilpiperazin-2,6-diona
Seguindo o processo descrito no Exemplo 1, mas utilizando bromoacetamida em vez de N-fenilbromoacetamida, obteve-se o éster etílico de N-carbamoilmetil-N-[(6-metil-9,10-ergo len-8 -il)-metil]-glicina; p.f. 172° - 174°C.
A partir deste produto obteve-se N-carbamoilmetil-N-[(6-metil-9,10-ergolen-8 j^-il)-metil]-glicina; p.f. 242° - 243°C. Finalmente, obteve-se o composto em título com um ren dimento de 75%; p.f. 224° - 225°C.
EXEMPLO 3
4-(1,6-dimetil-9,10-ergolen-8 j&-il)-metilpiperazin-2,6-diona
Seguindo o processo descrito no Exemplo 2, mas utilizando o éster etílico de N-[(1,6-dimetil-9,10-ergolen-8-il)-metil]-glicina em vez do éster etílico de N-[(6-metil-9,10-er golen-8jS-il)-metil]-glicina, obteve-se o éster etílico de N-carbamoilmetil-N-[(1,6-dimetil-9,10-ergolen-8 ^-il)-metil]-glicina; p.f. 180° - 183°C.
A partir deste composto obteve-se N-carbamoilmetil-N-[(1,6-dimetil-9,lQ-ergolen-8j3-il)-metil]-glicina e, finalmente, obteve-se o composto em título com um rendimento de 55%; p.f. 216° - 218°C.
EXEMPLO 4
4-(2-bromo-6-meti1-9,10-ergolen-8 p -il)-metilpiperazin-2,6-dio na
Seguindo o processo descrito no Exemplo 1, mas utilizando bromoacetato de etilo em vez de N-fenilbromoacetamida e o éster etílico de N-[(2-bromo-6-metil-9,10-ergolen-8-il)-metil]-glicina em vez de éster etílico de N-[(6-metil-9,10-ergolen-8 -il)-metil]-glicina, obteve-se o éster etílico de N-etoxicarbonilmetil-N-[(2-bromo-6-metil-9,10-ergolen-8-il)-metil]-glicina; p.f. 93° - 96°C.
Envelheceu-se uma solução de 10 g deste éster em 100 ml de metanol, saturada com amoníaco gasoso, à temperatura ambiente durante 24 horas. A concentração da mistura deu, com um rendimento de 85%, N-carbamoilmetil-N-[(2-bromo-6-metil-9,10-ergolen-8p -il)-metil]-glicinaamida ; p.f. 218° - 221°C.
Submeteu-se a aquecimento sob atmosfera de azoto à tempe ratura de 160°C durante 30 minutos, uma mistura de 5 g de N-carbamoilmetil-N-[(2-bromo-6-metil-9,10-ergolen-8 -il)-metil]-glicinamida e de 30 g de fenol.
Após arrefecimento, retomou-se a mistura reaccional com éter dietílico e cristalizou-se o precipitado duas vezes em ace tona para se obterem 3,9 g do composto em título; p.f. 242° 245°C.
-10REIVINDICAÇÕES

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1.- Processo para a preparação de derivados de ergolina de fórmula geral (I) na qual
    R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo y representa um átomo de hidrogénio, cloro ou bromo ou um grupo metilo;
    R2 6 ^3 ^P^sentam, cada um, um átomo de hidrogénio ou formam, conjuntamente, uma ligação química;
    R^ representa um grupo hidrocarbonado contendo 1 a 4 átomos de carbono;
    Rg, Rg, Rg e Rg representam, cada um, independen temente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui lo comportando 1 a 4 átomos de carbono;
    R.? representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo ou cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono; e n representa zero, 1 ou 2;
    caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma ergolina de fór mula geral na qual
    R, R^, R21 R3, R^, Rg e n tem os' significados definidos antes;
    representa um grupo alcoxi Cj__4 ou um grupo amino de fórmula geral NHR^, na qual R^ tem os significados definidos antes; e
    R*4 representa um grupo hidrocarbonado com 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo protector do átomo de azoto;
    com um derivado -halogenado de fórmula geral (III) ,/Ζ
    7/' na qual
    Rg e Rg têm os significados definidos antes; R·^ tem os significados definidos antes para o símbolo R1q; e
    X representa um átomo de halogéneo; para se obter um composto de fórmula geral na qual
    R, R^, R2, Rg, Rg, Rg, Rg, Rg e n têm os signifi cados definidos antes e
    R’4 representa um grupo protector do átomo de azoto ou um grupo hidrocarbonado 4;
    e, eventualmente, de se eliminar o grupo protector e alquilar um composto de fórmula geral IV para se obter um composto de fórmula geral IV na qual R’4 representa um grupo hidrocarbonado com 1 a 4 átomos de carbono, e, se necessário, de se subme-14ter a uma reacção de amonólise um composto de fórmula geral IV, na qual e R^ representam, cada um, um grupo alcoxi, para se obter um composto de fórmula geral IV na qual os símbolos R10 e R11 rePresentam, cada um, um grupo amino; e de se ciclizar um composto de fórmula geral IV em que pelo menos um dos símbolos R10 e R·^ representa um grupo amino de fórmula geral NHR.? na qual R^ tem os significados definidos antes.
  2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de se fazer reagir os compostos de fórmulas gerais II e III no seio de um dissolvente orgânico e na presença de um agente de fixação de ácido.
  3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se utilizar tolueno, acetonitrilo ou dimetilformamida como dissolvente e um carbonato inorgânico ou trietilamina como agente de fixação de ãcido.
  4. 4. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindi cações 1 a 3, caracterizado pelo facto de se realizar a cicliza ção do composto de fórmula geral IV, na qual R1Q e R^ represen tam, cada um, um grupo amino, no seio de um dissolvente a uma temperatura compreendida entre 100° e 200°C.
  5. 5.- Processo de acordo com a reivindicação 4, carac-15terizado pelo facto de se utilizar fenol, xilenol ou cresol co mo dissolvente.
  6. 6. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de se realizar a ciclização do composto de fórmula geral IV, na qual representa um grupo alcoxi e R-q representa um grupo de fórmula geral NHRy, mediante aquecimento sob vazio à temperatura de fusão do composto de fórmula geral IV ou mediante hidrólise do grupo carboxilato de fórmula geral COR-^θ e de se tratar, em seguida, com um agente de condensação no seio de um dissolvente e a uma temperatura compreendida entre 50° e 150°C.
  7. 7. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de se utilizar anidrido acético, clorocarbo nato de alquilo ou di-imidazolcarbonilo como agente de condensa ção e tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano ou dimetilformamido como dissolvente.
  8. 8. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, como componente activo, com um veículo ou dissolvente acei tável em farmácia.
    Lisboa, 23 de Janeiro de 1991 O Agente
    RESUMO
    PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE ERGOLINA E DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
    Descreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geral.
    que consiste em fazer reagir um composto de fórmula geral com um derivado halogenado de fórmula geral
    X COH-jj,
    ...... (III)
PT96557A 1990-01-25 1991-01-23 Processo para a preparacao de derivados de ergolina e de composicoes farmaceuticas que os contem PT96557B (pt)

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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4033496A1 (de) * 1990-10-20 1992-04-23 Sandoz Ag Neue ergolinderivate, ihre herstellung und verwendung
DE69330601T2 (de) * 1992-12-24 2002-07-04 Pharmacia & Upjohn S.P.A., Mailand/Milano Serotoninergische ergolin derivate
GB9407637D0 (en) 1994-04-18 1994-06-08 Erba Carlo Spa Serotoninergic abeo-ergoline derivatives
GB9603226D0 (en) * 1996-02-15 1996-04-17 Pharmacia Spa Heterocyclyl-ergoline derivatives
US6060483A (en) * 1996-06-27 2000-05-09 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Antineurodegenerative ergoline derivatives
AU2002305845B2 (en) 2001-06-08 2006-03-30 Ipsen Pharma S.A.S. Somatostatin-dopamine chimeric analogs
WO2014070965A2 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Ipsen Pharma S.A.S Somatostatin analogs and dimers thereof
TWI523863B (zh) 2012-11-01 2016-03-01 艾普森藥品公司 體抑素－多巴胺嵌合體類似物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3763161A (en) * 1970-07-13 1973-10-02 Du Pont Tetrasubstituted dicyanopyrazines and related compounds
JPS58172012A (ja) * 1982-04-01 1983-10-08 Clarion Co Ltd 同一放送識別受信機
PH21123A (en) * 1983-04-28 1987-07-27 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
US4806538A (en) * 1984-11-02 1989-02-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine compound as PAF-antagonist
GB8501078D0 (en) * 1985-01-16 1985-02-20 Erba Farmitalia Piperazin-1-yl-ergo-line derivatives
DE3517247A1 (de) * 1985-05-13 1986-11-13 Gerhard Prof. Dr.-Ing. 8012 Ottobrunn Flachenecker Antennendiversity-empfangsanlage zur elimination von empfangsstoerungen
US4871736A (en) * 1986-11-25 1989-10-03 The Ohio State University Stereoisomeric tricyclic bis(dioxopiperazines) and pharmaceutical compositions
US4733402A (en) * 1987-04-23 1988-03-22 Signatron, Inc. Adaptive filter equalizer systems
DE3814899A1 (de) * 1988-05-03 1989-11-16 Hirschmann Richard Gmbh Co Empfangsverfahren und empfangs-antennensystem fuer mobilen empfang
NO175659C (no) * 1988-07-06 1994-11-09 Sumitomo Electric Industries Kommunikasjonssystem med multippelmottagning og mottagerapparat for diversitetssignaler
DE3926336C2 (de) * 1989-08-09 2001-03-29 Heinz Lindenmeier Antennendiversity-Empfangsanlage zur Elimination von Empfangsstörungen beim mobilen Empfang von Fernsehsignalen

Also Published As

Publication number Publication date
EP0464178A1 (en) 1992-01-08
US5210194A (en) 1993-05-11
MY106383A (en) 1995-05-30
EP0464178B1 (en) 1995-12-06
RU2074857C1 (ru) 1997-03-10
AU7078891A (en) 1991-08-21
DE69115138D1 (de) 1996-01-18
CA2049053A1 (en) 1991-07-26
NO913647L (no) 1991-09-16
GR3019125T3 (en) 1996-05-31
ATE131167T1 (de) 1995-12-15
DK0464178T3 (da) 1996-01-02
AU644625B2 (en) 1993-12-16
FI96113C (fi) 1996-05-10
NO178373C (no) 1996-03-13
ES2083564T3 (es) 1996-04-16
HU208971B (en) 1994-02-28
HUT58092A (en) 1992-01-28
DE69115138T2 (de) 1996-05-09
NO913647D0 (no) 1991-09-16
NZ236852A (en) 1992-05-26
JPH04504582A (ja) 1992-08-13
FI914458A0 (fi) 1991-09-23
WO1991011447A1 (en) 1991-08-08
IE72142B1 (en) 1997-03-26
NO178373B (no) 1995-12-04
IL96996A0 (en) 1992-03-29
IL96996A (en) 1994-11-28
PT96557A (pt) 1991-10-15
KR920701205A (ko) 1992-08-11
FI96113B (fi) 1996-01-31
IE910244A1 (en) 1991-07-31

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