CS231231B1

CS231231B1 - Způsob výroby derivátů 2,5-piporazlndionů

Info

Publication number: CS231231B1
Application number: CS827654A
Authority: CS
Inventors: Evzen Kasafirek; Jiri Vanzura; Ivan Krejci; Jiri Krepelka; Antonin Dlabac
Original assignee: Evzen Kasafirek; Jiri Vanzura; Ivan Krejci; Jiri Krepelka; Antonin Dlabac
Priority date: 1982-10-27
Filing date: 1982-10-27
Publication date: 1984-10-15
Also published as: CS765482A1

Abstract

Příprava derivátů 2,5-piparazindionů termickou cyklizací esterů dipeptidů solí slabých kyselin, výhodně acetétů, připravených konverzí odpovídajících sloučenin solí silných kyselin, například hydrobromidů, hydrochloridů, pomocí bazických anexů v cyklu slabé kyseliny, například v acetétovém cyklu.

Description

(54) Způsob výroby derivátů 2,5-piporazlndionů

/1/, čs. autorské osvědčeni S. 231 227 chrání deriváty 2,5-piperszindionů obecného vzorce I

-CH.

<^c1₂)_n 'CH

Rl ²\ /CO ^C\ ^NH -CO ^A 9 ¹ .CH—R² ve kterém značí:

R¹ atom vodíku nebo methyl,

R² atom vodíku, alkyl β 1 až 9 atomy uhlíku, hydroxymethyl, fenyl, benzyl nebo trlmethylenový řetězec, tvořící s atomem dusíku v poloze 1 nekondenzovaný kruh, n eelé číslo od 1 dc 3.

Látky obecného vzorce 1 jsou biologicky aktivní, účinkují například na centrální nervový systém, zejména na pamět experimentálních zvířat, jak je podrobněji uvedeno ve výěe citovaném čs. autorském osvědčení; jsou i významnými meziprodukty dalších farmakodynamicky účinných derivátů.

Syntéza derivátů 2,5-piperazindionů obecného vzorce 1 se dosud obecně uskutečňovala tak, že se přísluěný ester volného dipeptidu cyklizoval v odpovídající derivát 2,5-piperazindionu za podmínek bázické katalýzy /Chem. Ber· 35» 2893, 1906/, autoaminolýzy /Tetrahedron Lett. 1979, 4439/ nebo slabě kyselé katalýzy /Chem. Pharm. Bull. 29, 233, 1981/. Protože věak většina postupů, vedoucích k odstranění chránících skupin a k vytvoření esteru volného dipeptidu, je acidolytických, β použitím silných kyselin, reaultuje vždy ester dipeptidu jako sůl použité silné kyseliny. Pro průběh cyklizační reakce je nezbytné nejprve uvolnit bázi esteru dipeptidu, například amoniakálním roztokem chloroformu a izolovat ji, nebo in sítu přídavkem terciářní báze, a v následujícím stupni provést cyklizaci na derivát 2,5-piperazindionu přídavkem katalytického množství slabé kyseliny, například kyseliny octové.

Nyní bylo s překvapením zjištěno, že obecný postup přípravy derivátů 2,5-piperazindionů, zahrnující nejprve uvolnění báze esteru dipeptidu, její převedení v sůl ‘slabé kyseliny, například v sůl kyseliny octové a následující cyklizaci, lze významně zkrátit a zjednodušit tak, že se konverze soli silné kyseliny esteru dipeptidu v sůl slabá kyseliny, například kyseliny octové, provádí přímo v jediné operaci pomoci silně bázického anexu, převedeného do cyklu slabé kyseliny, například do acetátového cyklu. K tomuto účelu jsou použitelná komerčně dostupné a pod různými obchodními názvy známá výrobky, obvykle na bázi polystyrenu zesilovaného divinylbenzenem. Jako stabé kyseliny jsou použitelná především organická kyseliny s hodnotou pK v rozmezí 4 až 5, zejména kyselina octová.

Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby derivátů 2,5-piperazindionů obecnáho vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se ester dipeptidu obecnáho vzorce 11 <CH₂)_n ^ch2\ /CONHCM /11/, 'CH

Ř¹ ve kterém Η¹, l² a n značí totéž co ve vzorci .1, A značí skupinu rnthoxy- nebo ethoxykarbonylovou a současně B aminoskupinu, nebo A značí aminoskupinu a současně B značí skupinu methoxy- nebo ethoxykarbonylovou a HX značí silnou kyselinu, například chlorovodíkovou, nechá

23123, reagovat se silně bázickým enexem v cyklu elabé kyseliny s hodnotou pK 4 až 5, s výhodou kyseliny octové, v prostředí alkanolu s 1 až 3 atomy uhlíku, s výhodou methanolu, načež se vzniklý ester dipeptidu obecného vzorce III ^v ^CONHCH^

Wr> /C ^XA '''CH ⁸

HY /111/,

2 ve kterém R , R β n značí totéž co ve vzorci I, A a B totéž co ve vzorci II a ΗΪ značí slabou kyselinu s hodnotou pK 4 až 5, s výhodou kyselinu octovou, cyklizuje v prostředí inertního rozpouštědla typu aromatického uhlovodíku, s výhodou toluenu, zahříváním na teploty od 40 °C až do teploty varu reakční směsi.

Konverzi lze provádět vsádkově nebo kontinuálně na koloně nebo kombinací obou postupů. Pro tento typ konverzí lze používat alkanolů s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž methanolu se dává přednost z důvodů ekonomických i praktických. Methanolické roztoky se po proběhlé konverzí odpaří, azeotropicky vysuSí s benzenem nebo toluenem a oyklizují v prostředí inertního rozpouštědla, s výhodou toluenu, za zvýšené teploty, jak již bylo výše uvedeno.

Bližší podrobnosti způsobu výroby podle vynálezu vyplývají z následujících příkladů provedení.

Příklad 1

Ethylester benzyloxykarbonylglyeyl-l-amino-eyklohaxsnkarboxylevé kyseliny

K roztoku benzyloxykarbonylglycinu /2,1 g; 5 0 minol/ v dimethylformamidu /25 ml/ se přidá roztok ethylesteru 1-amino-cyklohexankarboxylové kyseliny v dimethylformamidu /5 0 ml/, uvolněného z odpovídajícího hydrochloridu /2,1 gj 5 0 maol/ roztokem amoniaku, v chloroformu. Po ochlazení reakční směsi na -10 °C b přidání K,K*-dicyklihexylkarbodiimidu /2,2 g/ se reakční roztok míchá 1 h pří 0 °C, 3 h při teplotě místnosti a po 52 h stání při teplotě místnosti se vyloučená NjK^-dicyklohexylmočovina odfiltruje, filtrát se vakuově odpaří, odparek se rozpustí v octanu ethylruatém /5 00 ml/ a postupně se protřepe 1 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným, odpaří se a překrystaluje z octanu ethylnatého a petroletheru. Získá se látka o teplotě tání 98 až 100 °C„

Pro C,₉H₂₆K₂O₅ /362,4/ vypočteno: 62,97 % Gj 7,23 % Hj 7,73 % N;

nalezeno: 63,19 » Cj 7,09 % H; 7,86 % H.

Hydrobromid ethylesteru glycyl-1-amino-cyklohexankarboxylové kyseliny

K roztoku ethylesteru benzyloxykarbonylglyeyl-1-seilnoeyklehexAnkarboxylové kyseliny /2,5 gj 7 nasol/ ve 4 M roztoku bromvodíku v ledové kyselině octové /10 ml/, se po 1 h stání při teplotě místnosti přidá ether /150 ml/, vyloučený krystalický hydrobromid se odfiltruje a vysuší nad hydroxidem sodným a potom nad pentoxidem fosforečným. Surový produkt po krystalisací z methanolu a etheru poskytne látku o t.t. 243 ež 245 °C.

Pro C_nH₂₀N₂O₅ . HBr /309,2/ vypočteno.: 42,73 % Cj 6,85 % Hj 9,06 % ÍJ;

nalezeno: 42,00 56 Cj 6,91 % H; 9,88 % N.

231231 4

Cyklo/glycyl-1-amino-1-cyklohexankarbonyl/

K roztoku hydrobromidu ethylesteru glyeyl-1-amino-l-cyklohexankarboxylové kyseliny /1,55 g} 5 mmol/ v methanolu /15 ml/ se přidá 15 ml silně bázického anexu v cyklu kyseliny octové a po 15 min. mícháni při teplotě místnosti se věe přenese do trubice asi s 10 ml silně bázického anexu v cyklu kyseliny octové a trubice se postupně vymývá methanolea. Uethanolický eluét se vakuově odpaří, nekrystalieký odparek se rozpustí v methanolu /10 ml/ a v benzenu /5 ml/ a znovu se odpaří. Odparek se rozpustí v toluenu /25 ml/ a roztok se vaří 1 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti a po 2 h stání při 3 °C ee vyloučený krystalický produkt odfiltruje a promyje petroletherem. Krystalizaci z 2-propanolu se získá látka o t.t. 307 až 308 °C.

Pro C₉H,₄N₂O₂ /182,2/ vypočteno: 59,32 * 0} 7,74 * H; 15,37 * ií} nalezeno: 59,14 * C; 7,97 * H; 15,30 * N.

Příklad 2

Ethylester benzylexykarbonylglycy1-1-amino-1-cyklopentankarboxylové kyseliny

K roztoku benzyloxykarbonylglyoinu /3,15 gj 15 mmol/ v dimethylformamidu /40 ml/ a N-ethylpiperidinu /2,1 »1/, ochlazenému na -15 °C ae přidá chlormravenčan ethylnatý /1,5 ml/ • po 20 min. míchání při 3 °C se přidá předchlazený roztok /-5 °C/ ethylesteru 1-ami.no-pentan-1-karboxylové kyseliny v dimethylformamidu /40 ml/, uvolněného N-ethylpiperidinem /2,1 ml/ z odpovídajícího hydrochloridu /3,2 gj ,5 mmol/.

Tento reakční roztok se míchá 1 h při 3 °C q 2 h při teplotě místnosti. Po 12 h stání při teplotě místnosti se reakční roztok vakuově odpaří, odparek se rozpustí ve směsi ethylacetétu a vody, organická fáze se protřepe postupně 1 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou,

5* roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuSí bezvodým síranem sodným a vakuově odpaří. Krystalický odparek se krystalizuje z octanu ethylnatého /20 ml/ a petroletheru /100 ml/, Získá se produkt o t.t. 95 až 96 °C.

Pro C₁₀H₂₄N₂Q₅ /348,4/ vypočteno: 62,06 % C; 6,94 * Hj 8,04 * Nj nelezeno: 61,97*0; 7,02 % Η; 8,12 *N.

Hydrobromid ethylesteru glycyl-1-amino-1-cyklopentankarboxylové kyseliny

Připraví se obdobně jako derivát 1-aminooyklohexankarboxylové kyseliny uvedený v příkladu 1; t.t. 206 až 208 °C /methanol - ester/.

Pro C,₀H₎₈N₂O₃ . HBr /295,2/ vypočteno: 40,69 * Cj 6,49 * Hj 9,49 * Nj nalezeno: 41,34 * Oj 6,62 * H; 9,67 * N.

Cyklo/glycyl-1-amino-1-cyklopentankarbonyl/

Připraví se obdobně jako derivát 1-aminocyklohexankarboxylové kyseliny uvedený v příkladu lj t.t. 271 až 273 °C.

Pro 0_θΗ,₂N₂0₃ /168,2/ vypočteno: 57,13 * Cj 7,19 % Hj 16,65 * Nj nalezeno: 56,53 * 0; 7,31 * Hj 16,67 * N.

Příklad 3

Methylester benzyloxykarbonylprolyl-1-amino-1-cyklopentankarboxylové kyseliny

Připraví se obdobně jako chráněný ethylester dipeptidu uvedený v příkladu 2} t.t.

126 až 127 °C.

Pro CjgHggNgOg /374,4/ vypočteno: 64,15 % C; 7,00 % H; 7,48 % N;

nalezeno: 63,79 % C; 6,89 % H; 7,13 % N.

Cyklo/propyl-1-amino-1-cyklopentankarbonyl/

Připraví se obdobně jako derivát uvedený v příkladu 2; t.t. 127 °C.

Pro C_nH₁₆H₂O₂ /208,3/ vypočteno: 63,43 % C; 7,74 % H, 13,45 % N;

nalezeno: 62,81 % C; 7,48 % H; 13,1! % N.

Příklad 4

Methylester benzyloxykarbonyl-D-fenylalanyl-1-amino-1-syklopentankarboxylové kyseliny

Připraví se obdobně jako chráněný dipeptid v příkladu 1; t.t. 99 až ,01 °C.

Pro ^C24^tJl28^N2⁰5 /Ί²4,5/ vypočteno: 67,91 % C; 6,65 % H; 6,60 % N;

nalezeno: 67,85 % 0; 6,47 % H; 6,42 % N.

Cyklo/D-fenylalsnyl-1 -amino-1 -cy klopentankarbo asyl/

Připraví se obdobně jako odpovídající derivát v příkladu 1; t.t. 256 °C.

Pro C₁₅H,₈N₂O₂ /258,3/ vypočteno: 69,75 % G; 7,02 % H; 10,85 % N} nalezeno: 69,41 % C; 6,54 % H; 10,63 % N.

Příklad 5

Methylester benzylokerbonyl-1~amono-1~cyklGpentankyrbonylšeřinu

Připraví se obdobně jako derivát v příkladu J, a to z methyl esteru šeřinu a bansylojqrkarbonyl-1~amino-1-cyklopent«nkarboxylové kyseliny; t.t. 11? až 118 °C.

Pro C,₈H₂₄N₂0g /364,4/ vypočteno: 59,33 % C; 6,64 %H; 7,69 % N;

nalezeno: 58,92 % C; 6,90 % H; 7,41 % N.

Cyklo/seryl-1-amino-1-cyklopentankarbonyl/

Připraví se obdobně jako odpovídající derivát uvedený v příkladu 1; t.t. 264 až 267 °C.

Pro C₉H,₄N₂O₃ /198,2/ vypočteno: 54,54 % C; 7,12 % Hj 14,14 % N;

nalezeno': 54,14 % C; 6,18 % H; 13,73 % N.

Příklad 6

Cyklo/glycyl-1-amino-2-methylcyklohexankarbonyl/

Připraví se obdobně jako odpovídající derivát v příkladu 1; t.t. 333 až 334 °C /rozklad; pro /,96^2/, hmotnostní spektrum m/z 196.

Příklad 7

Cyklo/L-alanyl-1-amino-1-cyklohexankarbonyl/

Připraví se obdobně jako odpovídající derivát v příkladu 1; t.t. 319 až 320 °C Pro C₁₀ ^Hi6^N2°2 ^/196»3/ vypočteno: 61,20 % C; 8,22 % H; 14,27 % N;

nalezeno: 60,76 % C; 8,38 % H; 14,25 % N.

Příklade

Cyklo/L-valyl-1-amino-1-cyklopentankarbonyl/

Připraví se obdobně jako odpovídající derivát v příkladu 1; t.t. 321 °C, /alfa/p’’ = 4,6° /c = 2,1, kyselina octová/.

Pro Ο,,Η,βΝ^ /210,3/ vypočteno: 62,83 % Cj 8,63 % Hj 13,32 « N;

nalezeno: 62,45 % C; 8,38 % H; 13,11 % N.

Příklad 9

Gyklo/D-fenylglycyl-1-amino-1-cyklopentankarbonyl/

Připraví se obdobně jako odpovídající derivát v příkladu 1; t.t. 285 až 287 °C /alfa/y’ = -8,7° /c = 0,23, kyselina octová/.

Pro C_uH₁₆N₂0₂ /244,3/ vypočteno: .68,83 % C; 6,60 % H; 11,47 % N;

nalezeno: 68,13 % Cj 6,33 % H; 11,25 % N.

Přikladlo

Cyklo/glycyl-1-amino-1-cyklobutankarbonyl/

Připraví se obdobně jako odpovídající derivát v příkladu 1; t.t. 277 až 278 °C

Claims

ř S. E D Hi Ϊ I VYNALEZU

Způsob výroby derivátů 2,5-piperazindionů obecného vzorce I ^-CH (CH₂)_n

CH ^CO-NH^C CH—R

NH--CCr

Rl /V, ve kterém značí:

H¹ atom vodíku nebo methyl,

O

R atom vodíku, alkyl s 1 až 9 atomy uhlíku, hydroxymethyl, fenyl, benzyl nebo trimethylenový řetězec, tvořící s atomem dusíku v poloze 1 nekondenzovaný kruh, n celé číslo od 1 do 3, podle čs. autorského osvědčení č. 23, 227 vyznačující se tím, že se ester dipeptidu obecného vzorce II

-^^CH2\ ^CONHCH <CH₂)_n Ά 'CH .HX /11/,

1 2 ve kterém R , R a n značí totéž co ve vzorci I, A značí skupinu methoxy- nebo ethoxykarbony lovou a současně B aminoskupinu, nebo A značí aminoskupinu a B skupinu methoxy- nebo ethoxykarbonylovou a HX značí silnou kyselinu, například chlorovodíkovou, nechá reagovat se silně bézickým anexem v cyklu slabé kyseliny s hodnotou pK 4 až 5, s výhodou kyseliny octové, v prostředí alkanolu s 1 až 3 atomy uhlíku, s výhodou methanolu, načež se vzniklý ester dipeptidu obecného vzorce III (CH,), '2'n ^ch2^. ^CONHCH

C *

CH-^ B • HY /111/,

1 2 ve kterém R , R a n značí totéž co ve vzorci I, A a B totéž co ve vzorci II a HY značí slabou kyselinu s hodnotou pK 4 až 5, s výhodou kyselinu octovou, cyklizuje v prostředí inertního rozpouštědla typu aromatického uhlovodíku, s výhodou toluenu, zahříváním na teploty od 40 °C až do teploty varu reakční směsi.