CS232319B1 - Způsob výroby derivátů 2,5-dioxopiperazinu - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby derivátů 2,5-dioxopiperazinu termickou cyklizecí esterů dipeptidů ve formě solí se slabými kyselinami, s výhodou ecetétů, připravených konverzí solí esterů dipeptidů se silnými kyselinami, například hydrobromidů nebo hydrochloridů, pomocí silně bazických anexů v cyklu slabé kyseliny, zejména kyseliny octové. 2,5-dioxopiperaziny jsou významnými meziprodukty syntézy peptidických námelových alkaloidů.

Description

Vynález se týká způsobu výroby derivátů 2,5-dioxopiperazinu obecného vzorce I •CH _ZCO — NH * * ¹ \

CH

-R² (I),

NH—CO ve kterém r' značí atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

R atom vodíku nebo alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, benzyl, p-hydroxybenzyl nebo trimetyle• nový řetězec, tvořící s atomem dusíku v poloze 1 nekondenzovaný kruh.

2,5-dioxopiperaziny obecného vzorce I jsou významnými meziprodukty při syntéze peptidických námelových alkaloidů i jiných léčiv. Jejich syntéza je charakterizována tím, že se příslušný ester volného lineárního dipeptidu cyklizuje za kyselé nebo bazické katalýzy na žádaný derivát 2,5-dioxopiperazinu.

Protože většina způsobů odstraňování N-chránicích skupin u peptidů je acidolytických (působením silných nebo středně silných kyselin), izoluje se odpovídající volný ester dipeptidu jako sůl použité silné nebo středně silné kyseliny. Pro cyklizuění reakci je proto nutné nejprve uvolnit bázi esteru dipeptidu a tu přídavkem katalytického množství slabé kyseliny převést cyklizací v žádaný 2,5-dioxopirazin. Nevýhody tohoto způsobu jsou zřejmé.

S překvapením bylo nyní zjištěno, že není nutné získávat poměrně nesnadno volnou bázi esteru dipeptidu a tu opět ekvivalentem slabé kyseliny převádět v přísluěnou sůl, například acetát, ale že je možné získanou výchozí sůl silné nebo středně silné kyseliny konvertovat přímo v potřebnou sůl slabé kyseliny pomocí silně bázického anexu upraveného do cyklu žádané slBbé kyseliny.

Podle vynálezu se tedy deriváty 2,5-dioxopiperazinu obecného vzorce I připravují tak, že se ester dipeptidu obecného vzorce II

B-CH-CO-NH-CH-A.HX (II),

2 ve kterém R a R značí totéž co ve vzorci I, A značí skupinu metoxy- nebo etoxykarbonylovou a současně B značí aminoskupinu, nebo A značí aminoskupinu a B značí skupinu metoxy- nebo etoxykarbonylovou a HX značí silnou kyselinu, například kyselinu chlorovodíkovou, nechá reagovat se silně bázickým anexem v cyklu slabé kyseliny s hodnotou pK 4 až 5, s výhodou v cyklu kyseliny octové, v prostředí alkanolu β 1 až 3 atomy uhlíku, s výhodou metanolu, načež se vzniklý ester dipeptidu obecného vzorce III

B-CH-CO-NH-CH-A.HY (III),

2 ve kterém R a R značí totéž co ve vzorci I a A a B totéž co ve vzorci II a HY značí slabou kyselinu (s hodnotou pK 4 až 5), s výhodou kyselinu octovou, cyklizuje zahříváním na teplotu od 40 °C až do teploty varu reakční směsi, v prostředí inertního rozpouštědla typu aromatického uhlovodíku, s výhodou toluenu.

Konverzi lze provádět jednak vsádkově, jednak na koloně nebo kombinací obou způsobů, nejlépe v metanolickém roztoku. Odpeřením spojených metanolických eluátů a následným azotropickým vysušením s benzenem nebo toluenem, lze za zvýšené teploty provést cyklizaci. Jako vhodné anexy jsou použitelné například polykondenzaění produkty styrenu, sílované 1 až 5 % hmot. divinylbenzenu, dostupné pod různými obchodními názvy, převedené do acetátového cyklu.

Jako slabé kyseliny jsou použitelné organické kyseliny s hodnotami pK v rozmezí 4 až 5; z praktických důvodů se dává přednost kyselině octové. Způsob podle vynálezu je nejen časově, nýbrž i pracovně výhodný, nebol zajišluje stechiometrické množství potřebné slabé kyseliny, například kyseliny octové, v reakci. Dalším příznivým faktem je to, že způsob podle vynálezu, realizovatelný v jedné operaci a v jednom zařízení, je optimální pro tovární velkovýrobu.

Způsob podle vynálezu je ilustrován následujícími příklady provedení, které věak rozsah vynálezu nijak neomezují.

Přiklad 1

Metylester nitrosoprolyl-izoleuoinu

K roztoku nitrosoprolinu (7,25 g; 50 mmol) v matylenchloridu (100 ml), ochlazenému na 0 °C, se přidá roztok metylesteru izoleucinu v metylenchloridu (20 ml), získaný z příslušného hydrochloridu (9,4 g; 52,5 mmol) uvolněním nasyceným roztokem amoniaku v chloroformu při 0 °C. Po přidání Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiisiidu (11 g) se reakční roztok míchá 1 h při teplotě místnosti (20 až 25 °C) a potom se odstaví na 12 h.

Vyloučená Ν,Ν'-dicyklohexylmočovina se odfiltruje metylenchloríťk;® s filtrát se vakuově odpaří. Nekrystalický odparek se vyjme octanem etylnatým a posto, β protřepe

10% roztokem kyseliny citrónové, vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitenu sodného a vodou, vysuší síranem sodným a odpaří. Krystalizaci z octěnu etylnatého a petroléteru se získá produkt s t. t. 63 až 66 °C. Obdobně krystalizovaný vzorek k analýze taje při 67 až 70 °C.

/a /²⁰= -76,5 °C (c = 0,2; metanol).

Pro C₁₂H₂,N₃O₄ (271,3) vypočteno: 53,12 % C, 7,80 * H, 15,49 % N;

nelezeno: 53,27 % C, 7,84 % H, 15,48 % N.

Cyklo/prolyl-i zoleucin/

K roztoku metylesteru nitrosoprolyl-izoleucinu (2,7 gjlO mmol) v ledové kyselině octové (20 ml) se přidá 2,1 M roztok chlorovodíku v ledové kyselině octové (20 ml; 40 mmol). Po 1 h stání při teplotě místnosti se reakční roztok vakuově odpaří a nekrystalický odparek hydrochloridu se vyjme metanolem (30 ml) a převede v acetát pomocí anexu v acetátovém cyklu (asi 50 ml v metanolickém prostředí). Metanolické eluáty (asi 200 ml) se vakuově odpaří, vysuší a nekrystalický odparek se rozpustí v bezvodém toluenu (100 ml). Po 2 h varu pod zpětným chladičem se reakční roztok zahustí asi na 50 ml a vyloučený krystalický produkt se odfiltruje. Získá se 1 ,4 g produktu o t. t. 133 až 135 °C. Vzorek k analýze se krystaluje z benzenu a petroléteru, t. t. 123 až 126 °C. /α/|°* -138,4 °C (c = C,2; metanol).

Pro C,,H_t8N₂O₂ (210,3) vypočteno: 62,83 % C, 8,62 % H, 13,32 % N;

nalezeno: 63,26% C, 8,95 % H, 13,26 % N.

Příklad 2

Cyklo/leucyl-glycin/

K roztoku etylesteru benzyloxykarbonylleucyl-glycinu (3,5 g; 10 mmol) (Collection Czechoslov. Chem. Commun. 20., 1 133, 1955) ve 35% roztoku bromovodíku v ledové kyselin^ octové (10 ml) se po 1 h stání při teplotě místnosti přidá éter (200 ml) a vyloučený nekrystalický hydrobromid se vakuově vysuSí nad kysličníkem fosforečným a hydroxidem sodným (3 h), rozpustí se v metanolu (30 ml) a stejně jako v příkladu 1 se převede v přisluěný 2,5-dioxopiperezin o t. t. 250 až 252 °C.

Pro C₈H₁₄N₂0₃ (170,2) vypočteno: 56,45 % C, 8,29 % H, 16,46 % N;

nalezeno: 55,96 % C, 8,22 % H, 16,15 % N.

Příklad 3

Cyklo/tyrosyl-glycyl/

Byl připraven obdobným způsobem jako cyklo/leucyl-glycyl/ uvedený v příkladu 2 z přísluSného benzyloxykarbonyl-dipetidesteru. T. t. 265 až 270 °C.

Příklad 4

Cyklo/fenylalanyl-glycyl/

Byl připraven obdobným způsobem jako cyklo/leucyl-glycyl/ uvedený v příkladu 2 z přísluSného benzyloxykarbonyl-dipeptidesteru. T. t. 269 až 273 °C.

Příklad 5

Cyklo/glycyl-glycyl/

Byl připraven obdobným způsobem jako cyklo/leucyl-glycyl/ uvedený v příkladu 2 z přísluSného benzyloxykarbonyl-dipeptidesteru. T. t. 305 až 308 °C.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob výroby derivátů 2,5-dioxopiperazinu obecného vzorce I

   CO-NH< · · ,

   1 2 ve kterém li značí atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, R atom vodíku nebo alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku, benzyl, p-hydroxybenzyl nebo trimetylénový řetězec tvořící s atomem dusíku v poloze 1 nekondenzovaný kruh, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce 11

   Β - CH - CO - NH - CH - A . Η X (II), ve kterém S a R značí totéž eo ve vzorci I, A značí skupinu metoxy- nebo etoxykarbonylovou a současné B značí aminoskupinu, nebo A značí aminoskupinu a B značí skupinu metoxy- nebo etoxykarbonylovou a HX značí silnou kyselinu, například kyselinu chlorovodíkovou, nechá reagovat se silné bázickým anexem v cyklu slabé kyseliny s hodnotou pK 4 až 5, s výhodou v cyklu kyseliny octové, v prostředí alkanolu s 1 až 3 atomy uhlíku, s výhodou metanolu, načež se vzniklý ester dipeptidu obecného vzorce III

   B-CH-CO-NH-CH-A.HY (III), ve kterém R a R značí totéž co ve vzorci I a A a B totéž co ve vzorci II 8 Π značí slabou kyselinu s hodnotou pK 4 až 5, s výhodou kyselinu octovou, cyklizuje zahříváním na teplotu od 40 °C až do teploty varu reakční směsi, v prostředí inertního rozpouštědla typu aromatického uhlovodíku, s výhodou toluenu.