JP2002504545A - ２−オキソピペラジンの固体支持合成 - Google Patents
２−オキソピペラジンの固体支持合成Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
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- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、固体支持樹脂を使用する２−オキソピペラジンおよび類似の化合物の製造方法を含み、該方法は（ａ）樹脂のＮ−保護アミノ酸エステルから保護基を取り除くこと（保護基が存在する場合）、（ｂ）得られた未保護の樹脂エステルをＮ−保護α−アミノアルデヒドと反応させること、（ｃ）必要に応じて、得られた中間体をアミノ酸からＮにおける非水素部分を置換することにより変形すること、（ｄ）アミノアルデヒドに由来するＮから残存するＮ−保護基を取り除くこと、および（ｅ）樹脂から生成物を切断して、それを環化することによる。
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、中間体の精製を容易にするために固体支持樹脂を使用する、２−オ
キソピペラジンおよび類似の化合物を合成するための方法に関し、そのような化
合物のライブラリを含む。
キソピペラジンおよび類似の化合物を合成するための方法に関し、そのような化
合物のライブラリを含む。
【０００２】 （発明の背景） 最初のコンビナトリアルライブラリの多くは、詳細に記録が残されたペプチド
の固体支持合成およびアミノ酸樹脂エステル変換の周辺で発展した。その結果と
して、ヒダントインおよびジケトピペラジンのいくつかの方法が報告されている
。ａ）Ｇｏｒｄｏｎ，Ｄ．Ｗ．およびＳｔｅｅｌｅ，Ｊ．らによるＢｉｏｏｒｇ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，ｖｏｌ．５（１９９５），ｐ．４７、ｂ）Ｋ
ｏｗａｌｓｋｉ，Ｊ．およびＬｉｐｔｏｎ，Ｍ．Ａ．らによるＴｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，ｖｏｌ．３７（１９９６），ｐ．５８３９、ｃ）Ｓｃｏｔ
ｔ，Ｂ．Ｏ．；Ｓｉｅｇｍｕｎｄ，Ａ．Ｃ．；Ｍａｒｌｏｗｅ，Ｃ．Ｋ．；Ｐｅ
ｉ，Ｙ．およびＳｐｅａｒ，Ｋ．Ｌ．らによるＭｏｌ．Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ，ｖ
ｏｌ．１（１９９５），ｐ．１２５、ｄ）Ｇｏｏｄｆｅｌｌｏｗ，Ｖ．Ｓ．；Ｌ
ａｕｄｅｍａｎ，Ｃ．Ｐ．；Ｇｅｒｒｉｔｙ，Ｊ．Ｉ．；Ｂｕｒｋａｒｄ，Ｍ．
；Ｓｔｒｏｂｅｌ，Ｅ．；Ｚｕｚａｃｋ，Ｊ．Ｓ．およびＭｃＬｅｏｄ，Ｄ．Ａ
．らによるＭｏｌ．Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ，ｖｏｌ．２（１９９６），ｐ．９７、
を参照されたい。化合物の後者の類は、剛性の足場を持ち、そして溶解性および
代謝安定性にいくつかの制限があるものの、効果的なスクリーニングツールにな
ることが証明されている。固体支持上におけるピペラジンおよび２−オキソピペ
ラジンの合成に関する報告は僅かしかない。ａ）Ｇｏｆｆ，Ｄ．Ａ．およびＺｕ
ｃｋｒｅｍａｎｎ，Ｒ．Ｎ．らによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，ｖ
ｏｌ．３７（１９９６），ｐ．６２４７、ｂ）Ｄａｎｋｗａｒｄｔ，Ｓ．Ｍ．；
Ｓｈｅｒｒｙ，Ｒ．Ｎ．およびＫｒｓｔｅｎａｎｓｋｙ，Ｊ．らによるＴｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．ｖｏｌ．３６（１９９５），ｐ．４９２３、を参照
されたい。
の固体支持合成およびアミノ酸樹脂エステル変換の周辺で発展した。その結果と
して、ヒダントインおよびジケトピペラジンのいくつかの方法が報告されている
。ａ）Ｇｏｒｄｏｎ，Ｄ．Ｗ．およびＳｔｅｅｌｅ，Ｊ．らによるＢｉｏｏｒｇ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，ｖｏｌ．５（１９９５），ｐ．４７、ｂ）Ｋ
ｏｗａｌｓｋｉ，Ｊ．およびＬｉｐｔｏｎ，Ｍ．Ａ．らによるＴｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，ｖｏｌ．３７（１９９６），ｐ．５８３９、ｃ）Ｓｃｏｔ
ｔ，Ｂ．Ｏ．；Ｓｉｅｇｍｕｎｄ，Ａ．Ｃ．；Ｍａｒｌｏｗｅ，Ｃ．Ｋ．；Ｐｅ
ｉ，Ｙ．およびＳｐｅａｒ，Ｋ．Ｌ．らによるＭｏｌ．Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ，ｖ
ｏｌ．１（１９９５），ｐ．１２５、ｄ）Ｇｏｏｄｆｅｌｌｏｗ，Ｖ．Ｓ．；Ｌ
ａｕｄｅｍａｎ，Ｃ．Ｐ．；Ｇｅｒｒｉｔｙ，Ｊ．Ｉ．；Ｂｕｒｋａｒｄ，Ｍ．
；Ｓｔｒｏｂｅｌ，Ｅ．；Ｚｕｚａｃｋ，Ｊ．Ｓ．およびＭｃＬｅｏｄ，Ｄ．Ａ
．らによるＭｏｌ．Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ，ｖｏｌ．２（１９９６），ｐ．９７、
を参照されたい。化合物の後者の類は、剛性の足場を持ち、そして溶解性および
代謝安定性にいくつかの制限があるものの、効果的なスクリーニングツールにな
ることが証明されている。固体支持上におけるピペラジンおよび２−オキソピペ
ラジンの合成に関する報告は僅かしかない。ａ）Ｇｏｆｆ，Ｄ．Ａ．およびＺｕ
ｃｋｒｅｍａｎｎ，Ｒ．Ｎ．らによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，ｖ
ｏｌ．３７（１９９６），ｐ．６２４７、ｂ）Ｄａｎｋｗａｒｄｔ，Ｓ．Ｍ．；
Ｓｈｅｒｒｙ，Ｒ．Ｎ．およびＫｒｓｔｅｎａｎｓｋｙ，Ｊ．らによるＴｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．ｖｏｌ．３６（１９９５），ｐ．４９２３、を参照
されたい。
【０００３】 （発明の要旨） 本発明は、固体支持樹脂を使用する、以下に示す２−オキソピペラジン化合物
を製造するための方法を含む。
を製造するための方法を含む。
【０００４】
【化７】
【０００５】 前記方法は、 （ａ）固体支持樹脂のＮ−保護α−アミノ酸エステル
【０００６】
【化８】
【０００７】 を用いて開始し、（１）からＮ−保護基を取り外し、次いで未保護のエステルを
Ｎ−保護α−アミノアルデヒド
Ｎ−保護α−アミノアルデヒド
【０００８】
【化９】
【０００９】 と反応させ、以下の化合物
【００１０】
【化１０】
【００１１】 を生成する工程と、 （ｂ）必要に応じて、１からＮにおける水素に対して非水素部分Ｒ3を置換する ことにより３を変形し、以下の化合物
【００１２】
【化１１】
【００１３】 を生成する工程と、 （ｃ）４からＮ−保護基を取り外し、そしてその樹脂から生成物を切断し、環化
させて５にする工程と を有する。
させて５にする工程と を有する。
【００１４】 本発明は、また、α−アミノエステル（１）を、最終生成物が類似の７員環（
またはそれ以上の）化合物となるようなβ−アミノエステル（または他の類似の
エステル）に置き換えた上述の方法も含む。
またはそれ以上の）化合物となるようなβ−アミノエステル（または他の類似の
エステル）に置き換えた上述の方法も含む。
【００１５】 （発明の詳細な説明） 本明細書で使用されるように特に指定しない限り「アルキル」とは、分枝の、
直鎖または環状の、飽和または不飽和（但し、芳香族ではない）の、置換または
非置換の炭化水素を意味する。「アルキル（ａｌｋｙｌ）」という用語は、単独
で使用しても、または他の用語の一部として「アルコ（ａｌｋ）」に短縮して使
用してもよい（例えば、アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）、アルキルアシル（ａｌｋ
ｙｌａｃｙｌ））。好適な直鎖のアルキルは、１から約２０個の炭素原子を有し
、より好ましくは１から約６個の炭素原子、さらに好ましくは１から約４個の炭
素原子を有し、最も好ましくはメチルまたはエチルである。好適な環状および分
枝のアルキルは、３から約２０個の炭素原子、より好ましくは３から約６個の炭
素原子を有する。好適な環状アルキルは、１個の炭化水素環を有するが、２個ま
たは３個またはそれ以上の縮合炭化水素環であってもよい。好適なアルキルは、
１から約３個の二重または三重結合を有する不飽和であり、これらは、好ましく
は１個の二重結合を有するモノ不飽和である。より好適なアルキルは飽和である
。好適なアルキルの置換基としては、アルキル、アリール、アリールオキシ、ア
ルコキシ、アルキルまたはアリールエステルが挙げられる。より好適なアルキル
は非置換である。
直鎖または環状の、飽和または不飽和（但し、芳香族ではない）の、置換または
非置換の炭化水素を意味する。「アルキル（ａｌｋｙｌ）」という用語は、単独
で使用しても、または他の用語の一部として「アルコ（ａｌｋ）」に短縮して使
用してもよい（例えば、アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）、アルキルアシル（ａｌｋ
ｙｌａｃｙｌ））。好適な直鎖のアルキルは、１から約２０個の炭素原子を有し
、より好ましくは１から約６個の炭素原子、さらに好ましくは１から約４個の炭
素原子を有し、最も好ましくはメチルまたはエチルである。好適な環状および分
枝のアルキルは、３から約２０個の炭素原子、より好ましくは３から約６個の炭
素原子を有する。好適な環状アルキルは、１個の炭化水素環を有するが、２個ま
たは３個またはそれ以上の縮合炭化水素環であってもよい。好適なアルキルは、
１から約３個の二重または三重結合を有する不飽和であり、これらは、好ましく
は１個の二重結合を有するモノ不飽和である。より好適なアルキルは飽和である
。好適なアルキルの置換基としては、アルキル、アリール、アリールオキシ、ア
ルコキシ、アルキルまたはアリールエステルが挙げられる。より好適なアルキル
は非置換である。
【００１６】 本発明で使用されるように特に指定しない限り「アリール」とは、置換または
無置換の芳香族炭化水素環を意味する。「アリール」という用語は、単独で使用
しても、または他の用語の一部として使用してもよい（例えば、アリールオキシ
、アリールアシル）。好適なアリールは、芳香環において６から約１０個の炭素
原子を有し、全体で約６から約２０個、好ましくは約１２個までの炭素原子を有
する。好適なアリールは、フェニルまたはナフチルであり、最も好適にはフェニ
ルである。アリールの好適な置換基としては、アルキル、アリール、アルコキシ
、アリールオキシ、アルキルまたはアリールエステル、ハロ、ニトロ、アミノ、
シアノ、アシル、アルキルまたはアリールアシルが挙げられる。より好適なアリ
ールは非置換である。
無置換の芳香族炭化水素環を意味する。「アリール」という用語は、単独で使用
しても、または他の用語の一部として使用してもよい（例えば、アリールオキシ
、アリールアシル）。好適なアリールは、芳香環において６から約１０個の炭素
原子を有し、全体で約６から約２０個、好ましくは約１２個までの炭素原子を有
する。好適なアリールは、フェニルまたはナフチルであり、最も好適にはフェニ
ルである。アリールの好適な置換基としては、アルキル、アリール、アルコキシ
、アリールオキシ、アルキルまたはアリールエステル、ハロ、ニトロ、アミノ、
シアノ、アシル、アルキルまたはアリールアシルが挙げられる。より好適なアリ
ールは非置換である。
【００１７】 本明細書で使用される「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄を意味する
。
。
【００１８】 本明細書で使用されるように特に指定しない限り「ヘテロ環」とは、炭化水素
環において１以上のヘテロ原子を有する環状アルキルを意味する。好適なヘテロ
環は、環において１から約６個のヘテロ原子、より好ましくは１または２または
３個のヘテロ原子、最も好ましくは１個のヘテロ原子を有する。好適なヘテロ環
は、環におけるヘテロ原子に加えて３から約１０個、より好ましくは３から約７
個の炭素原子を有し、全体でヘテロ原子に加えて３から約１２個、より好ましく
は３から約１０個の炭素原子を有する。好適なヘテロ環は、１個の環を有するが
、２個または３個またはそれ以上の縮合炭化水素環であってもよい。ヘテロ環は
、非置換であるか、または置換される。好適なヘテロ環の置換基は、アルキルに
関するものと同様である。
環において１以上のヘテロ原子を有する環状アルキルを意味する。好適なヘテロ
環は、環において１から約６個のヘテロ原子、より好ましくは１または２または
３個のヘテロ原子、最も好ましくは１個のヘテロ原子を有する。好適なヘテロ環
は、環におけるヘテロ原子に加えて３から約１０個、より好ましくは３から約７
個の炭素原子を有し、全体でヘテロ原子に加えて３から約１２個、より好ましく
は３から約１０個の炭素原子を有する。好適なヘテロ環は、１個の環を有するが
、２個または３個またはそれ以上の縮合炭化水素環であってもよい。ヘテロ環は
、非置換であるか、または置換される。好適なヘテロ環の置換基は、アルキルに
関するものと同様である。
【００１９】 本明細書で使用されるように特に指定しない限り「ヘテロアリール」とは、環
において１以上のヘテロ原子を有する芳香族炭化水素環を意味する。好適なヘテ
ロアリールは、環において１から約６個のヘテロ原子、より好ましくは１または
２または３個のヘテロ原子、最も好ましくは１個のヘテロ原子を有する。好適な
ヘテロアリールは、芳香環におけるヘテロ原子に加えて５から約１２個、より好
ましくは５から約９個の炭素原子を有し、および全体でヘテロ原子に加えて５か
ら約２０個、より好ましくは５から約１０個の炭素原子を有する。好適なヘテロ
アリールは、１個の環を有するが、２個以上の縮合環を有してもよく、縮合環の
うちの少なくとも１つの環は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む。ヘテロアリ
ールは、非置換であるか、または置換されている。好適なヘテロアリールの置換
体は、アリールに関するものと同様である。
において１以上のヘテロ原子を有する芳香族炭化水素環を意味する。好適なヘテ
ロアリールは、環において１から約６個のヘテロ原子、より好ましくは１または
２または３個のヘテロ原子、最も好ましくは１個のヘテロ原子を有する。好適な
ヘテロアリールは、芳香環におけるヘテロ原子に加えて５から約１２個、より好
ましくは５から約９個の炭素原子を有し、および全体でヘテロ原子に加えて５か
ら約２０個、より好ましくは５から約１０個の炭素原子を有する。好適なヘテロ
アリールは、１個の環を有するが、２個以上の縮合環を有してもよく、縮合環の
うちの少なくとも１つの環は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む。ヘテロアリ
ールは、非置換であるか、または置換されている。好適なヘテロアリールの置換
体は、アリールに関するものと同様である。
【００２０】 本発明は、アミノ酸のカルボキシ部分と連結可能である固体支持樹脂を使用す
る。本発明における使用に向けて好適な樹脂は、ヒドロキシメチレン連結部位を
有する。特に好適には、メリフィールドまたはワング樹脂（例えば、ポリスチレ
ンをベースとしたメリフィールド樹脂（１００〜２００メッシュ）、２％ＤＶＢ
、カタログ番号０１−６４−０１０４、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏ
ｃｈｅｍ Ｃｏｒｐ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから入手可
能）、ヒドロキシメチルポリスチレン樹脂などである。
る。本発明における使用に向けて好適な樹脂は、ヒドロキシメチレン連結部位を
有する。特に好適には、メリフィールドまたはワング樹脂（例えば、ポリスチレ
ンをベースとしたメリフィールド樹脂（１００〜２００メッシュ）、２％ＤＶＢ
、カタログ番号０１−６４−０１０４、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏ
ｃｈｅｍ Ｃｏｒｐ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから入手可
能）、ヒドロキシメチルポリスチレン樹脂などである。
【００２１】 Ｎ−保護アミノ酸は、上述の樹脂に容易にエステル化される。あるいは、その
ような樹脂は、Ｎ−保護アミノ酸がすでに上述の樹脂にエステル化された状態で
市販されている（例えば、Ｂｏｃ−グリシン−メリフィールド樹脂、カタログ番
号０４−１２−２５０７、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｃ
ｏｒｐ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから入手可能）。
ような樹脂は、Ｎ−保護アミノ酸がすでに上述の樹脂にエステル化された状態で
市販されている（例えば、Ｂｏｃ−グリシン−メリフィールド樹脂、カタログ番
号０４−１２−２５０７、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｃ
ｏｒｐ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから入手可能）。
【００２２】 上述のアミノ酸におけるＮ−保護基は公知であり、これらには、ｔ−ブチルオ
キシカルボニル（Ｂｏｃ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏ
ｃ）が含まれ、最も好ましくはＢｏｃである。構造式中に示された「Ｂｌ」は、
Ｎ−保護基を示す。
キシカルボニル（Ｂｏｃ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏ
ｃ）が含まれ、最も好ましくはＢｏｃである。構造式中に示された「Ｂｌ」は、
Ｎ−保護基を示す。
【００２３】 本発明の方法は、以下に示す、固体支持樹脂のＮ−保護アミノ酸エステルを用
いて開始する。
いて開始する。
【００２４】
【化１２】
【００２５】 Ｎ−保護基は、一般的に樹脂のアミノ酸エステルに存在する。なぜなら、樹脂
に対するアミノ酸の部分的なエステル化にＮ−保護基が必要とされるためである
。本発明では、最初にＮ−保護基を取り外す必要があり、これはいかなる既知の
方法を使用して達成してもよい（Ｎ−保護基が存在しない場合は、この操作は省
略できる）。
に対するアミノ酸の部分的なエステル化にＮ−保護基が必要とされるためである
。本発明では、最初にＮ−保護基を取り外す必要があり、これはいかなる既知の
方法を使用して達成してもよい（Ｎ−保護基が存在しない場合は、この操作は省
略できる）。
【００２６】 得られた固体支持樹脂の未保護のアミノ酸エステルを、Ｎ−保護α−アミノア
ルデヒド
ルデヒド
【００２７】
【化１３】
【００２８】 と反応させ、以下に示す化合物を生成する。
【００２９】
【化１４】
【００３０】 この操作は、Ｎ−保護α−アミノアルデヒドを用いた、固体支持樹脂の未保護
のアミノ酸エステルの還元的アミノ化である。還元的アミノ化反応に対する種々
の条件が知られており、この工程で使用することができる。反応は、好ましくは
、中程度の極性溶媒中で酸性から中性条件下において実施される。
のアミノ酸エステルの還元的アミノ化である。還元的アミノ化反応に対する種々
の条件が知られており、この工程で使用することができる。反応は、好ましくは
、中程度の極性溶媒中で酸性から中性条件下において実施される。
【００３１】 上記構造６および７において、Ｒ1は本発明の方法に対して安定な中間体およ び最終生成物を提供するいかなる部分であってもよい。好適なＲ1としては、水 素、アルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルキルまたはアリール
アミン、アルキルまたはアリールエステルが挙げられ、より好適なＲ1は水素お よびアルキルである。
アミン、アルキルまたはアリールエステルが挙げられ、より好適なＲ1は水素お よびアルキルである。
【００３２】 上記構造２および７において、Ｒ2は本発明の方法に対して安定な中間体およ び最終生成物を提供するいかなる部分であってもよい。好適なＲ2としては、水 素、アルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルキルまたはアリール
アミン、アルキルまたはアリールエステルが挙げられ、より好適なＲ2は水素お よびアルキルである。
アミン、アルキルまたはアリールエステルが挙げられ、より好適なＲ2は水素お よびアルキルである。
【００３３】 Ｎ−保護α−アミノアルデヒドは、市販のＮ−保護アミノアルコールから容易
に調製され、好適な方法はオキソアルミニウム酸化である。Ｌｅｎｎａ，Ｍ．Ｒ
．；Ｓｏｗｉｎ，Ｔ．Ｊ．およびＭｏｒｔｏｎ，Ｈ．Ｅ．らによるＴｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，ｖｏｌ．３３（１９９２），ｐ．５０２９を参照され
たい。
に調製され、好適な方法はオキソアルミニウム酸化である。Ｌｅｎｎａ，Ｍ．Ｒ
．；Ｓｏｗｉｎ，Ｔ．Ｊ．およびＭｏｒｔｏｎ，Ｈ．Ｅ．らによるＴｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，ｖｏｌ．３３（１９９２），ｐ．５０２９を参照され
たい。
【００３４】 上記構造６および７において、ｎは０から約５まで、好ましくは０から約３ま
での整数であり、より好ましくはｎは０または１、最も好ましくは０である。
での整数であり、より好ましくはｎは０または１、最も好ましくは０である。
【００３５】 本発明の方法の次の工程は任意である。６（Ｎは炭素に結合しており、該炭素
にはＲ1も結合している）から窒素における水素に対して非水素部分Ｒ3を置換す
ることにより７を変形して、以下に示す化合物を生成することを伴う。
にはＲ1も結合している）から窒素における水素に対して非水素部分Ｒ3を置換す
ることにより７を変形して、以下に示す化合物を生成することを伴う。
【００３６】
【化１５】
【００３７】 Ｒ3は本発明の方法に対して安定な中間体および最終生成物を提供するいかな る部分であってもよい。好適なＲ3としては、水素、アルキル、アリール、ヘテ ロ環、ヘテロアリール、アルキルまたはアリールアミン、アルキルまたはアリー
ルアシル、アルキルまたはアリールエステル、アルキルまたはアリールスルホニ
ルが挙げられ、より好適なＲ3としては、アルキルまたはアリールエステル、ア ルキルまたはアリールスルホニルが挙げられる。
ルアシル、アルキルまたはアリールエステル、アルキルまたはアリールスルホニ
ルが挙げられ、より好適なＲ3としては、アルキルまたはアリールエステル、ア ルキルまたはアリールスルホニルが挙げられる。
【００３８】 構造８におけるＲ3を提供するための反応例としては、アセチル化、スルホニ ル化、ウレア形成、還元的アミノ化が挙げられる。
【００３９】 本発明の方法の次の工程は、任意の既知の方法（上述の類似の操作と同様）に
よって、８からＮ−保護基を取り外すことを伴う。
よって、８からＮ−保護基を取り外すことを伴う。
【００４０】 本発明の方法の次の工程は、樹脂から生成物を切断し、それを環化して以下に
示す生成物を生成することを伴う。樹脂反応からのかかる環化／切断は、高温に
おいて、中程度の極性溶媒中で酸性条件下において実施される。
示す生成物を生成することを伴う。樹脂反応からのかかる環化／切断は、高温に
おいて、中程度の極性溶媒中で酸性条件下において実施される。
【００４１】
【化１６】
【００４２】 切断および環化は、好適には酢酸の２−ブタノール溶液中で達成される。切断
および環化反応は、使用されるアミノ酸またはアミノアルデヒドに大きく依存し
ない。６および７員環の形成の間に実質的な違いがあり、後者は、かなりゆっく
りと切断および環化される。かなり完全な切断および環化のために必要とされる
温度は、代表的には約６０〜７０℃である。
および環化反応は、使用されるアミノ酸またはアミノアルデヒドに大きく依存し
ない。６および７員環の形成の間に実質的な違いがあり、後者は、かなりゆっく
りと切断および環化される。かなり完全な切断および環化のために必要とされる
温度は、代表的には約６０〜７０℃である。
【００４３】 本発明の方法は、化合物を個別に製造するとき、または化合物を分離してある
いは混合してライブラリ方式において製造するときに有用である。構造９の化合
物ライブラリの合成は、マルチプルセル操作、例えば９６プレートフォーマット
（例えば、Ｒｏｂｂｉｎｓ Ｂｌｏｃｋ）を使用して容易に実施することができ
、その操作ではＲ1、Ｒ2およびＲ3の異なる組み合わせを有する異なる化合物を 各セルで同時に製造することができる。また、構造９の化合物からなる混合物の
ライブラリは、単一の化合物というよりむしろ混合物である試薬を反応させるこ
とにより作製することができる。両方のタイプのライブラリは、薬理的および他
の活性に関する新規化合物の迅速なスクリーニングに対して有用である。
いは混合してライブラリ方式において製造するときに有用である。構造９の化合
物ライブラリの合成は、マルチプルセル操作、例えば９６プレートフォーマット
（例えば、Ｒｏｂｂｉｎｓ Ｂｌｏｃｋ）を使用して容易に実施することができ
、その操作ではＲ1、Ｒ2およびＲ3の異なる組み合わせを有する異なる化合物を 各セルで同時に製造することができる。また、構造９の化合物からなる混合物の
ライブラリは、単一の化合物というよりむしろ混合物である試薬を反応させるこ
とにより作製することができる。両方のタイプのライブラリは、薬理的および他
の活性に関する新規化合物の迅速なスクリーニングに対して有用である。
【００４４】 本発明の模範的な方法を以下のスキームに記載する。
【００４５】
【化１７】
【００４６】 以降は、以下の表における５ａの合成例の代表である。Ｂｏｃ−グリシン−メ
リフィールド樹脂エステル（７５ｍｇ、１．００ｍＭ／ｇ負荷、０．０７５ｍＭ
）をジクロロメタン（ＤＣＭ）中に５分間にわたって懸濁させる。溶媒を濾過し
、２５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ＤＣＭを添加し、次いで混合物を室温で
１時間にわたって振盪し、Ｂｏｃ保護基を取り外す。この後、樹脂を濾過し、Ｄ
ＣＭ中のジイソプロピルエチルアミン１０％溶液、次いでジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）中の酢酸１％溶液を使用して洗浄する。湿潤樹脂をＤＭＦ中の酢酸１
％溶液に懸濁させ、このＤＭＦ中の酢酸１％溶液に４当量（過剰）のシアノ水素
化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（０
．３ｍＭ、２０ｍｇ）、引き続き２当量のＢｏｃ−ロイシナール（ｌｅｕｃｉｎ
ａｌ）（０．１５ｍＭ、３２ｍｇ）を加える。１６〜４８時間後、反応混合物を
濾過し、得られた樹脂をメタノール、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄する、２５％Ｔ
ＦＡ／ＤＣＭ（約５ｍＬ）を室温下で加え、そして樹脂を１時間にわたって振盪
してＢｏｃ保護基を取り外し、次いで濾過し、ＤＣＭおよびメタノールを用いて
数回洗浄する。２−ブタノール中の酢酸２Ｍ溶液（約１０ｍＬ）を加え、反応混
合物を１５時間にわたって１１０℃で加熱し、濾過し、そして樹脂を少量のＤＣ
Ｍを用いて３回洗浄する。合わせた濾液をエバポレータにかけ、次いで真空下で
乾燥して、粗生成物５ａ（１１．１ｍｇ）が得られる。
リフィールド樹脂エステル（７５ｍｇ、１．００ｍＭ／ｇ負荷、０．０７５ｍＭ
）をジクロロメタン（ＤＣＭ）中に５分間にわたって懸濁させる。溶媒を濾過し
、２５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ＤＣＭを添加し、次いで混合物を室温で
１時間にわたって振盪し、Ｂｏｃ保護基を取り外す。この後、樹脂を濾過し、Ｄ
ＣＭ中のジイソプロピルエチルアミン１０％溶液、次いでジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）中の酢酸１％溶液を使用して洗浄する。湿潤樹脂をＤＭＦ中の酢酸１
％溶液に懸濁させ、このＤＭＦ中の酢酸１％溶液に４当量（過剰）のシアノ水素
化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（０
．３ｍＭ、２０ｍｇ）、引き続き２当量のＢｏｃ−ロイシナール（ｌｅｕｃｉｎ
ａｌ）（０．１５ｍＭ、３２ｍｇ）を加える。１６〜４８時間後、反応混合物を
濾過し、得られた樹脂をメタノール、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄する、２５％Ｔ
ＦＡ／ＤＣＭ（約５ｍＬ）を室温下で加え、そして樹脂を１時間にわたって振盪
してＢｏｃ保護基を取り外し、次いで濾過し、ＤＣＭおよびメタノールを用いて
数回洗浄する。２−ブタノール中の酢酸２Ｍ溶液（約１０ｍＬ）を加え、反応混
合物を１５時間にわたって１１０℃で加熱し、濾過し、そして樹脂を少量のＤＣ
Ｍを用いて３回洗浄する。合わせた濾液をエバポレータにかけ、次いで真空下で
乾燥して、粗生成物５ａ（１１．１ｍｇ）が得られる。
【００４７】 以下の表の実施例５ｂ〜５ｅを５ａと同様の方法で合成する。化合物５ｅの環
化切断にはより長い時間（７２時間）が必要となる。
化切断にはより長い時間（７２時間）が必要となる。
【００４８】
【表１】
【００４９】 以上、本発明の特定の実施態様を記載したが、本発明の精神および範囲から逸
脱することなく、本発明を種々変更および変形できるということは当業者に明ら
かであろう。それらは本明細書の特許請求の範囲に含まれ、そのような変形は全
て本発明の範囲内である。
脱することなく、本発明を種々変更および変形できるということは当業者に明ら
かであろう。それらは本明細書の特許請求の範囲に含まれ、そのような変形は全
て本発明の範囲内である。
Claims (10)
- 【請求項１】 以下の構造式を有する化合物を製造するための方法であって
、 【化１】 ［式中、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3は、化合物６，２，７，８および９が前記方法を実 施することに対して十分に安定であるように選択され、ｎは０から５の整数であ
り、ＢｌはＮ−保護基である］、前記方法は、 （ａ）固体支持樹脂のＮ−保護アミノ酸エステル 【化２】 から、Ｎ−保護基Ｂｌを取り外し、それに対して水素を置換して固体支持樹脂の
未保護のアミノ酸エステルを生じる工程、またはそのような未保護の樹脂エステ
ルを用いて開始する工程と、 （ｂ）工程（ａ）からの未保護の樹脂エステルをＮ−保護α−アミノアルデヒド 【化３】 と反応させて、以下の化合物 【化４】 を生成する工程と、 （ｃ）必要に応じて、６からＮにおける水素に対して非水素部分Ｒ3を置換する ことにより７を変形し、以下の化合物 【化５】 を生成する工程と、 （ｄ）８からＮ−保護基を取り外す工程と、 （ｅ）前記樹脂から生成物を切断し、それを環化して９にする工程と を有することを特徴とする方法。 - 【請求項２】 （ａ）Ｒ1は、水素、アルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテ ロアリール、アルキルまたはアリールアミン、アルキルまたはアリールエステル
から選択され、 （ｂ）Ｒ2は、水素、アルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルキ ルまたはアリールアミン、アルキルまたはアリールエステルから選択され、 （ｃ）Ｒ3は、水素、アルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルキ ルまたはアリールアミン、アルキルまたはアリールエステル、アルキルまたはア
リールアシル、アルキルまたはアリールスルホニルから選択されることを特徴と
する請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 ｎが０または１であることを特徴とする請求項１または２に
記載の方法。 - 【請求項４】 前記工程（ｅ）が酢酸／２−ブタノール溶液中で実施される
ことを特徴とする請求項１から３のいずれかに記載の方法。 - 【請求項５】 前記工程（ｃ）がアセチル化、スルホニル化、ウレア形成、
還元的アミノ化から選択される反応操作を使用して実施されることを特徴とする
請求項１から４のいずれかに記載の方法。 - 【請求項６】 （ａ）ｎが０または１であり、 （ｂ）Ｒ1が水素またはアルキルであり、 （ｃ）Ｒ2が水素またはアルキルであり、 （ｄ）Ｒ3が水素、アルキルまたはアリールエステル、およびアルキルまたはア リールスルホニルである、ことを特徴とする請求項１から５のいずれかに記載の
方法。 - 【請求項７】 各々のＮ−保護基がＢｏｃまたはＦｍｏｃであり、工程（ａ
）および（ｄ）がＴＦＡ／ＤＣＭ溶液中で実施されることを特徴とする請求項１
から６のいずれかに記載の方法。 - 【請求項８】 樹脂がヒドロキシメチルポリスチレンであることを特徴とす
る請求項１から７のいずれかに記載の方法。 - 【請求項９】 ｎが０であることを特徴とする請求項１から８のいずれかに
記載の方法。 - 【請求項１０】 請求項１から９のいずれかに記載の方法を使用して作製さ
れることを特徴とする以下の構造式を有する化合物のライブラリ。 【化６】
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7613098P | 1998-02-27 | 1998-02-27 | |
| US60/076,130 | 1998-02-27 | ||
| PCT/US1999/002734 WO1999043662A1 (en) | 1998-02-27 | 1999-02-08 | Solid support synthesis of 2-oxopiperazines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002504545A true JP2002504545A (ja) | 2002-02-12 |
Family
ID=22130102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000533419A Withdrawn JP2002504545A (ja) | 1998-02-27 | 1999-02-08 | ２−オキソピペラジンの固体支持合成 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1056727A1 (ja) |
| JP (1) | JP2002504545A (ja) |
| AU (1) | AU2593999A (ja) |
| CA (1) | CA2321302A1 (ja) |
| IL (1) | IL137918A0 (ja) |
| NO (1) | NO20004278L (ja) |
| WO (1) | WO1999043662A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JP5424867B2 (ja) * | 2006-03-30 | 2014-02-26 | パラティン・テクノロジーズ・インコーポレーテッド | ペプチド構築物のためのアミノ酸代用物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5990112A (en) * | 1996-06-18 | 1999-11-23 | Affymax Technologies N.V. | Inhibitors of metalloproteases pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use |
| US5811241A (en) * | 1995-09-13 | 1998-09-22 | Cortech, Inc. | Method for preparing and identifying N-substitued 1,4-piperazines and N-substituted 1,4-piperazinediones |
-
1999
- 1999-02-08 WO PCT/US1999/002734 patent/WO1999043662A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-02-08 CA CA002321302A patent/CA2321302A1/en not_active Abandoned
- 1999-02-08 JP JP2000533419A patent/JP2002504545A/ja not_active Withdrawn
- 1999-02-08 IL IL13791899A patent/IL137918A0/xx unknown
- 1999-02-08 EP EP99905883A patent/EP1056727A1/en not_active Withdrawn
- 1999-02-08 AU AU25939/99A patent/AU2593999A/en not_active Abandoned
-
2000
- 2000-08-25 NO NO20004278A patent/NO20004278L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| CA2321302A1 (en) | 1999-09-02 |
| WO1999043662A1 (en) | 1999-09-02 |
| EP1056727A1 (en) | 2000-12-06 |
| AU2593999A (en) | 1999-09-15 |
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