JP2002513010A - スルホン化２−オキソピペラジンの固体支持合成 - Google Patents

スルホン化２−オキソピペラジンの固体支持合成

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JP2002513010A
JP2002513010A JP2000545844A JP2000545844A JP2002513010A JP 2002513010 A JP2002513010 A JP 2002513010A JP 2000545844 A JP2000545844 A JP 2000545844A JP 2000545844 A JP2000545844 A JP 2000545844A JP 2002513010 A JP2002513010 A JP 2002513010A
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ester
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アダム ゴレビオウスキー
シーン リーズ クロフェンステイン
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、固体支持樹脂を使用する２−オキソピペラジンおよび類似の化合物の製造方法を含み、該方法は（ａ）樹脂のＮ−保護アミノ酸エステルから保護基を取り除くこと（保護基が存在する場合）、（ｂ）得られた未保護の樹脂エステルをスルホニルクロリドと反応させること、（ｃ）得られた中間体をＮ−保護アミノアルコールと反応させること、（ｄ）アミノアルコールに由来するＮからＮ−保護基を取り除くこと、および（ｅ）樹脂から生成物を切断して、それを環化することによる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、中間体の精製を容易にするために固体支持樹脂を使用する、スルホ
ン化２−オキソピペラジンおよび類似の化合物を合成するための方法に関し、そ
のような化合物のライブラリを含む。
【０００２】 （発明の背景） 最初のコンビナトリアルライブラリの多くは、詳細に記録が残されたペプチド
の固体支持合成およびアミノ酸樹脂エステル変換の周辺で発展した。その結果と
して、ヒダントインおよびジケトピペラジンのいくつかの方法が報告されている
。ａ）Ｇｏｒｄｏｎ，Ｄ．Ｗ．およびＳｔｅｅｌｅ，Ｊ．らによるＢｉｏｏｒｇ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，ｖｏｌ．５（１９９５），ｐ．４７、ｂ）Ｋ
ｏｗａｌｓｋｉ，Ｊ．およびＬｉｐｔｏｎ，Ｍ．Ａ．らによるＴｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，ｖｏｌ．３７（１９９６），ｐ．５８３９、ｃ）Ｓｃｏｔ
ｔ，Ｂ．Ｏ．；Ｓｉｅｇｍｕｎｄ，Ａ．Ｃ．；Ｍａｒｌｏｗｅ，Ｃ．Ｋ．；Ｐｅ
ｉ，Ｙ．およびＳｐｅａｒ，Ｋ．Ｌ．らによるＭｏｌ．Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ，ｖ
ｏｌ．１（１９９５），ｐ．１２５、ｄ）Ｇｏｏｄｆｅｌｌｏｗ，Ｖ．Ｓ．；Ｌ
ａｕｄｅｍａｎ，Ｃ．Ｐ．；Ｇｅｒｒｉｔｙ，Ｊ．Ｉ．；Ｂｕｒｋａｒｄ，Ｍ．
；Ｓｔｒｏｂｅｌ，Ｅ．；Ｚｕｚａｃｋ，Ｊ．Ｓ．およびＭｃＬｅｏｄ，Ｄ．Ａ
．らによるＭｏｌ．Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ，ｖｏｌ．２（１９９６），ｐ．９７、
ｅ）Ｆｒｅｓｎｏ，Ｍ．；Ａｌｓｉｎａ，Ｊ．；Ｒｏｙｏ，Ｍ．；Ｂａｒａｎｙ
，Ｇ．およびＡｌｂｅｒｉｃｉｏ，Ｆ．らによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔ．，ｖｏｌ．３９（１９８８），ｐ．２６３９、を参照されたい。化合物の
後者の類は、剛性の足場を持ち、そして溶解性および代謝安定性にいくつかの制
限があるものの、効果的なスクリーニングツールになることが証明されている。
固体支持上におけるピペラジンおよび２−オキソピペラジンの合成に関する報告
は僅かしかない。ａ）Ｇｏｆｆ，Ｄ．Ａ．およびＺｕｃｋｒｅｍａｎｎ，Ｒ．Ｎ
．らによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，ｖｏｌ．３７（１９９６），
ｐ．６２４７、ｂ）Ｄａｎｋｗａｒｄｔ，Ｓ．Ｍ．；Ｓｈｅｒｒｙ，Ｒ．Ｎ．お
よびＫｒｓｔｅｎａｎｓｋｙ，Ｊ．らによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ
．ｖｏｌ．３６（１９９５），ｐ．４９２３、ｃ）Ｇｏｆｆ，Ｄ．Ａ．によるＴ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．ｖｏｌ．３９（１９９８），ｐ．１４７３を
参照されたい。
【０００３】 （発明の要旨） 本発明は、固体支持樹脂を使用する、以下に示すスルホン化２−オキソピペラ
ジン化合物を製造するための方法を含む。
【０００４】
【化８】
【０００５】 前記方法は、 （ａ）固体支持樹脂のＮ−保護α−アミノ酸エステル
【０００６】
【化９】
【０００７】 を用いて開始しＮ−保護基を取り外し、次いで未保護のエステルをスルホニルク
ロリド Ｒ2−ＳＯ2Ｃｌ と反応させ、以下の化合物
【０００８】
【化１０】
【０００９】 を生成する工程と、 （ｂ）得られた化合物を、Ｎ−保護α−アミノアルコール ＢｌＮＨＣＨ（Ｒ3）ＣＨ2ＯＨ とＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を通して反応させ、以下の化合物
【００１０】
【化１１】
【００１１】 を生成する工程と、 （ｃ）得られた化合物からＮ−保護基を取り外し、そして樹脂から上記スルホン
化２−オキソピペラジンを環化させる工程と を有する。
【００１２】 本発明は、また、最終生成物が類似の７員環または８員環（またはそれ以上の
）環状化合物となるような、上記α−アミノ酸エステルをβ−アミノ酸エステル
（またはより長鎖の類似エステル）に置き換える、および／または上記α−アミ
ノアルコールをβ−アミノアルコール（またはより長鎖の類似アルコール）に置
き換える上記方法も含む。さらに、上記構造式において、Ｒ3をアミノアルコー
ルからのＮと結合させて（そこに結合したＨを脱離させることにより）、縮合環
生成物を生成してもよい。
【００１３】 （発明の詳細な説明） 本明細書で使用されるように特に指定しない限り「アルキル」とは、分枝の、
直鎖または環状の、飽和または不飽和（但し、芳香族ではない）の、置換または
非置換の炭化水素を意味する。「アルキル（ａｌｋｙｌ）」という用語は、単独
で使用しても、または他の用語の一部として「アルコ（ａｌｋ）」に短縮して使
用してもよい（例えば、アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）、アルキルアシル（ａｌｋ
ｙｌａｃｙｌ））。好適な直鎖のアルキルは、１から約２０個の炭素原子を有し
、より好ましくは１から約６個の炭素原子、さらに好ましくは１から約４個の炭
素原子を有し、最も好ましくはメチルまたはエチルである。好適な環状および分
枝のアルキルは、３から約２０個の炭素原子、より好ましくは３から約６個の炭
素原子を有する。好適な環状アルキルは、１個の炭化水素環を有するが、２個ま
たは３個またはそれ以上の縮合炭化水素環であってもよい。好適なアルキルは、
１から約３個の二重または三重結合を有する不飽和であり、これらは、好ましく
は１個の二重結合を有するモノ不飽和である。より好適なアルキルは飽和である
。好適なアルキルの置換基としては、アルキル、アリール、アリールオキシ、ア
ルコキシ、アルキルまたはアリールエステルが挙げられる。より好適なアルキル
は非置換である。
【００１４】 本明細書で使用される「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄を意味する
。
【００１５】 本明細書で使用される「アルキレン」とは、アルキレンの両末端で他の部分に
結合される直鎖アルキル基を意味し、および「ヘテロアルキレン」とは炭素間に
または／およびアルキレンの末端の片方または両方に１以上のヘテロ原子を有す
るアルキレンを意味する。
【００１６】 本発明で使用されるように特に指定しない限り「アリール」とは、置換または
非置換の芳香族炭化水素環を意味する。「アリール」という用語は、単独で使用
しても、または他の用語の一部として使用してもよい（例えば、アリールオキシ
、アリールアシル）。好適なアリールは、芳香環において６から約１０個の炭素
原子を有し、全体で約６から約２０個、好ましくは約１２個までの炭素原子を有
する。好適なアリールは、フェニルまたはナフチルであり、最も好適にはフェニ
ルである。アリールの好適な置換基としては、アルキル、アリール、アルコキシ
、アリールオキシ、アルキルまたはアリールエステル、ハロ、ニトロ、アミノ、
シアノ、アシル、アルキルまたはアリールアシルが挙げられる。より好適なアリ
ールは非置換である。
【００１７】 本明細書で使用されるように特に指定しない限り「ヘテロ環」とは、炭化水素
環において１以上のヘテロ原子を有する環状炭化水素鎖を意味する。環は、飽和
、不飽和、または芳香環であってもよい。好適なヘテロ環は、環において１から
約６個のヘテロ原子、より好ましくは１または２または３個のヘテロ原子、最も
好ましくは１個のヘテロ原子を有する。好適なヘテロ環は、環におけるヘテロ原
子に加えて３から約１２個、より好ましくは３から約７個の炭素原子を有し、全
体でヘテロ原子に加えて３から約１２個、より好ましくは３から約１０個の炭素
原子を有する。好適なヘテロ環は、１個の環を有するが、２個または３個または
それ以上の縮合炭化水素環であってもよい。ヘテロ環は、非置換であるか、また
は置換される。好適なヘテロ環の置換基は、アルキルに関するものと同様である
。
【００１８】 本明細書で使用されるように特に指定しない限り「ヘテロアリール」とは、芳
香族ヘテロ環を意味する。好適なヘテロアリールは、環において１から約６個の
ヘテロ原子、より好ましくは１または２または３個のヘテロ原子、最も好ましく
は１個のヘテロ原子を有する。好適なヘテロアリールは、芳香環におけるヘテロ
原子に加えて５から約１２個、より好ましくは５から約９個の炭素原子を有し、
および全体でヘテロ原子に加えて５から約２０個、より好ましくは５から約１０
個の炭素原子を有する。好適なヘテロアリールは、１個の環を有するが、２個以
上の縮合環を有してもよく、縮合環のうちの少なくとも１つの環は、少なくとも
１つのヘテロ原子を含む。ヘテロアリールは、非置換であるか、または置換され
る。好適なヘテロアリールの置換体は、アリールに関するものと同様である。
【００１９】 本発明は、アミノ酸のカルボキシ部分と連結可能である固体支持樹脂を使用す
る。本発明における使用に向けて好適な樹脂は、ヒドロキシアルキレン連結部位
を有する。特に好適には、メリフィールドまたはワング樹脂（例えば、ポリスチ
レンをベースとしたメリフィールド樹脂（１００〜２００メッシュ）、２％ＤＶ
Ｂ、カタログ番号０１−６４−０１０４、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉ
ｏｃｈｅｍ Ｃｏｒｐ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから入手
可能）、ヒドロキシメチルポリスチレン樹脂などである。
【００２０】 Ｎ−保護アミノ酸は、上述の樹脂に容易にエステル化される。あるいは、その
ような樹脂は、Ｎ−保護アミノ酸がすでに上述の樹脂にエステル化された状態で
市販されている（例えば、Ｂｏｃ−グリシン−メリフィールド樹脂、カタログ番
号０４−１２−２５０７、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｃ
ｏｒｐ．から入手可能）。
【００２１】 上述のアミノ酸におけるＮ−保護基は公知であり、これらには、ｔ−ブチルオ
キシカルボニル（Ｂｏｃ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏ
ｃ）が含まれ、最も好ましくはＢｏｃである。構造式中に示された「Ｂｌ」は、
Ｎ−保護基を示す。
【００２２】 本発明の方法は、以下に示す、固体支持樹脂のＮ−保護アミノ酸エステルを用
いて開始する。
【００２３】
【化１２】
【００２４】 Ｎ−保護基は、一般的に樹脂のアミノ酸エステルに存在する。なぜなら、樹脂
に対するアミノ酸の部分的なエステル化にＮ−保護基が必要とされるためである
。本発明では、最初にＮ−保護基を取り外す必要があり、これはいかなる既知の
方法を使用して達成してもよい（Ｎ−保護基が存在しない場合は、この操作は省
略できる）。
【００２５】 得られた固体支持樹脂の未保護のアミノ酸エステルを、スルホニルクロリド
【００２６】
【化１３】
【００２７】 と反応させ、以下に示す化合物を生成する。
【００２８】
【化１４】
【００２９】 この反応は、ハロゲン化溶媒（例えばジクロロメタン）中で塩基性条件（例え
ばジイソプロピルアミン）下において実施されることが好ましい。
【００３０】 上記構造式において、Ｒ1は本発明の方法に対して安定な中間体および最終生
成物を提供するいかなる部分であってもよい。好適なＲ1としては、水素、アル
キル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルキルまたはアリールアミン、
アルキルまたはアリールエステルが挙げられる。より好適なＲ1は水素および１
から約４個の炭素原子を有するアルキルである。該アルキルは、好ましくは飽和
の、直鎖または分枝の、非置換の、または１種以上、好ましくはヒドロキシ、メ
トキシ、エトキシ、チオ、メチルチオ、エチルチオ、アミノ、メチルアミノ、エ
チルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、グアニド、カルボキシ、カルバ
モイル、フェニル、ヒドロキシフェニル、インドリルおよびイミダゾリルからな
る群から選択される１種の部分で置換されたものである。さらに好ましくは、Ｒ 1 は天然アミノ酸の側鎖である。
【００３１】 上記構造式において、Ｒ2は本発明の方法に対して安定な中間体および最終生
成物を提供するいかなる部分であってもよい。好適なＲ2としては、水素、アル
キル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルキルまたはアリールアミン、
アルキルまたはアリールエステルが挙げられ、より好適なＲ2はアリールおよび
ヘテロ環である。
【００３２】 上記構造式において、ｎは０から約５まで、好ましくは０から約３までの整数
である。より好ましくは、ｎは０または１であり、最も好ましくは０である。
【００３３】 本発明の次の工程は、３を、Ｎ−保護アミノアルコール
【００３４】
【化１５】
【００３５】 とＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応させて、以下の化合物
【００３６】
【化１６】
【００３７】 を生成する工程を含む。
【００３８】 Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応は、ａ）Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄ．による「Ｔｈｅ Ｍｉｔ
ｓｕｎｏｂｕ Ｒｅａｃｔｉｏｎ」、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｖ
ｏｌ．４２，Ｐａｑｕｅｔｔｅ， Ｌ．Ａ．版；１９９２年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌ
ｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ｐｐ．３３５〜６５６、ｂ）Ｓｗａｙｚｅ，Ｅ．Ｅ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ｖｏｌ．３８（１９９７），ｐ．８６４
３．に開示されている。
【００３９】 上記構造式において、Ｒ3は本発明の方法に対して安定な中間体および最終生
成物を提供するいかなる部分であってもよい。好適なＲ3としては、水素、アル
キル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルキルまたはアリールアミン、
アルキルまたはアリールアシル、アルキルまたはアリールエステル、アルキルま
たはアリールスルホニルが挙げられる。より好適なＲ3としては、水素および１
から約４個の炭素原子を有するアルキルである。該アルキルは、飽和の、直鎖ま
たは分枝の、非置換の、または１種以上、好ましくは、ヒドロキシ、メトキシ、
エトキシ、チオ、メチルチオ、エチルチオ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、グアニド、カルボキシ、カルバモイル、
フェニル、ヒドロキシフェニル、インドリルおよびイミダゾリルからなる群から
選択される１種の部分で置換されたものである。さらに好ましくは、Ｒ3は天然
アミノ酸の側鎖である。
【００４０】 上記構造式において、Ｒ4はアルキレンまたはヘテロアルキレン部分である
。Ｒ4は環（Ｒ4を組み込んだ）においてヘテロ原子に加えて３から約１０個の炭
素原子を有し、好ましくは環においてヘテロ原子に加えて３または４個の炭素原
子を有し、より好ましくは環においてヘテロ原子に加えて３または４個の炭素原
子を有しかつヘテロ原子を持たない（もちろん、そのような環は８に記載された
少なくとも１つのＮを有する）。好適なＲ4は、飽和の、および未置換の、また
はヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、チオ、メチルチオ、エチルチオ、アミノ、
メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、カルボキシ、
およびカルバモイルからなる選択される１種の部分で置換されたものである。最
も好適なＲ4はｎ−プロピレンである。
【００４１】 上記構造式において、ｍは１から５まで、好ましくは１から約３までの整数で
ある。より好ましくはｍは１または２であり、最も好ましくは１である。
【００４２】 本発明の方法の次の工程は、任意の既知の方法（上述の類似の操作と同様）に
よって、５または８からＮ−保護基を取り外すことを伴う。
【００４３】 本発明の方法の次の工程は、樹脂から生成物を切断し、それを環化して以下に
示す生成物
【００４４】
【化１７】
【００４５】 を生成することを伴う。樹脂反応からのこの環化／切断は、高温において、中程
度の極性溶媒中で酸性条件下において実施される。
【００４６】 切断および環化は、好適には酢酸の２−ブタノール溶液中で達成される。切断
および環化反応は、使用されるアミノ酸またはアミノアルデヒドに大きく依存し
ない。切断および環化を最大限にするために必要とされる温度は、代表的には約
２５℃〜約７０℃である。
【００４７】 本発明の方法は、化合物を個別に製造するとき、または化合物を分離してある
いは混合してライブラリ方式において製造するときに有用である。構造式６およ
び／または９の化合物ライブラリの合成は、マルチプルセル操作、例えば９６プ
レートフォーマット（例えば、Ｒｏｂｂｉｎｓ Ｂｌｏｃｋ）を使用して容易に
実施することができ、その操作ではＲ1、Ｒ2およびＲ3またはＲ4の異なる組み合
わせを有する異なる化合物を各セルで同時に製造することができる。また、構造
式６および／または９の化合物からなる混合物のライブラリは、単一の化合物と
いうよりむしろ混合物である試薬を反応させることにより作製することができる
。両方のタイプのライブラリは、薬理的および他の活性に関する新規化合物の迅
速なスクリーニングに対して有用である。
【００４８】 本発明の模範的な方法を以下のスキームに記載する。
【００４９】
【化１８】
【００５０】 エステル結合を経てグリシン−メリフィールド樹脂１０に結合したＢｏｃ−ア
ミノ酸を出発原料として使用する。アミノ基を脱保護し、スルホンアミド１１を
形成する。いかなる残余アミンをも除去するために希釈した酢酸を用いて樹脂を
洗浄する。Ｂｏｃ−保護アミノアルコール１２を用いてＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応
を行い、アルキル化生成物１３を得る。この反応を確実に完結させるために、ア
ルキル化を１回以上繰り返す。最後に、Ｂｏｃ基を取り外し、２−オキソピペラ
ジン１４を樹脂から切断する（２−ＢｕＯＨ中、２ＭのＡｃＯＨ）。
【００５１】 以降は、Ｂｏｃ−プロリノールおよびＢｏｃ−アラニノールを使用する２−オ
キソピペラジンの合成例の代表である。
【００５２】 Ｂｏｃ−Ａｌａ−メリフィールド樹脂エステル（１．０７０ｇ、０．７４ｍｍ
ｏｌ、０．６９ｍｍｏｌ／ｇ、ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ）を、ジクロロメタン（
ＤＣＭ）を用いて数回すすぐ。次いで、トリフルオロ酢酸（９５％；ＴＦＡ／Ｈ 2 Ｏ）を用い室温において１時間にわたって処理する。樹脂をＤＣＭで数回洗浄
し、次いで、ＤＣＭ中のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）５％溶液で
洗浄し、次いで再度ＤＣＭで洗浄する。懸濁させた樹脂（ＤＣＭ約５ｍＬ）をＤ
ＩＰＥＡ（６４５ｍｇ、８６９μＬ、５ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンゼン
スルホニルクロリド（７６２ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、５ｅｑ）で処理して、１６
時間にわたって力強く振盪し、濾過および洗浄（ＤＣＭ、メタノール、および再
度ＤＣＭで数回、酢酸（ＤＣＭ中１％）、ＤＣＭで数回および最後にメタノール
）、および室温において２０時間にわたって真空下で乾燥させて、以下に示す樹
脂エステル１５（１．１２１ｇ、新たな負荷、０．６１ｍｍｏｌ／ｇ）を生成す
る。
【００５３】
【化１９】
【００５４】 樹脂エステル１５（２００ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ，０．６１ｍｍｏｌ／ｇ
）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）で数回すすぐ。トリフェニルホスフィン（Ｐ
ｈ3Ｐ）（０．３７ｍｍｏｌ、９７ｍｇ、３ｅｑ）および（Ｓ）−１−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）−２−ピロリジンメタノール（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリノー
ル）（０．３７ｍｍｏｌ、７５ｍｇ、３ｅｑ）をＴＨＦ（約４ｍＬ）中に溶解さ
せ、反応器に加え、引き続きジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ
）（０．３７ｍｍｏｌ、７５ｍｇ、７３μＬ、３ｅｑ）を加える。反応混合物を
８時間にわたって力強く振盪する。樹脂をＴＨＦで数回洗浄する。次いで、アル
キル化操作を１回以上繰り返す。
【００５５】 先の工程から得られた未精製の樹脂生成物を、ＤＣＭを用いて数回洗浄し、次
いでトリフルオロ酢酸（９５％；ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ）を用い室温において１時間に
わたって処理する。樹脂をＤＣＭおよびメタノールで洗浄し、最後に２Ｍ Ａｃ
ＯＨ／２−ＢｕＯＨに懸濁させ、５０℃で１５時間にわたって力強く振盪し、濾
過する。樹脂を、数回以上ＤＣＭおよびメタノールで洗浄し、濾液を回収し、エ
バポレータにかける。オイル状の残渣を、クロロホルムと一緒にエバポレータに
かけると（極微量の酢酸およびブタノールを除去するために）、以下に示す１６ の精製生成物が得られる。
【００５６】
【化２０】
【００５７】 化合物１７は同様の方法を用いて調製される。樹脂エステル１５（３００ｍｇ
、０．１８３ｍｍｏｌ，０．６１ｍｍｏｌ／ｇ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）で数回すすぐ。トリフェニルホスフィン（Ｐｈ3Ｐ）（０．５６ｍｍｏｌ、１
４８ｍｇ、３ｅｑ）およびＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニノール（０．５６ｍｍｏｌ、
１１３ｍｇ、３ｅｑ）をＴＨＦ（約９ｍＬ）中に溶解させ、反応器に加え、引き
続きジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（０．５６ｍｍｏｌ、
１１３ｍｇ、１１０μＬ、３ｅｑ）を加える。反応混合物を８時間にわたって力
強く振盪し、濾過する。樹脂をＴＨＦで数回洗浄する。アルキル化操作を１回以
上繰り返す。
【００５８】 先の工程から得られた未精製の樹脂生成物を、ＤＣＭを用いて数回洗浄し、次
いでトリフルオロ酢酸（９５％；ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ）を用い室温において１時間に
わたって処理する。樹脂を、ＤＣＭおよびメタノールで洗浄し、最後に２Ｍ Ａ
ｃＯＨ／２−ＢｕＯＨに懸濁させ、７０℃で４８時間にわたって力強く振盪し、
濾過する。樹脂を、数回以上ＤＣＭおよびメタノールで洗浄し、濾液を回収し、
エバポレータにかける。オイル状の残渣を、クロロホルムと一緒にエバポレータ
にかけると（極微量の酢酸およびブタノールを除去するために）、以下に示す１ ７ の精製生成物が得られる。
【００５９】
【化２１】
【００６０】 以上、本発明の特定の実施態様を記載したが、本発明の精神および範囲から逸
脱することなく、本発明を種々変更および変形できるということは当業者に明ら
かであろう。それらは本明細書の特許請求の範囲に含まれ、そのような変形は全
て本発明の範囲内である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年２月９日（２０００．２．９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、 Ｒ1は、水素、アルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルキルア
ミン、アリールアミン、アルキルエステル、またはアリールエステルであり、 Ｒ2は、水素、アルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルキルア
ミン、アリールアミン、アルキルエステル、またはアリールエステルであり、 Ｒ3は、水素、アルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルキルア
ミン、アリールアミン、アルキルアシル、アリールアシル、アルキルエステル、
アリールエステル、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルであり、 Ｒ4は、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、 ｎは、０から約５の整数であり、 ｍは、１から約５の整数であり、 Ｂｌは、Ｎ−保護基である］、前記方法は、 （ａ）固体支持樹脂のＮ−保護アミノ酸エステル
【化２】 から、Ｎ−保護基Ｂｌを取り外し、それに対して水素を置換して固体支持樹脂の
未保護のアミノ酸エステルを生成する工程、またはそのような未保護の樹脂エス
テルを用いて開始する工程と、 （ｂ）工程（ａ）からの未保護の樹脂エステルを、スルホニルクロリド
【化３】 と反応させて、以下の化合物
【化４】 を生成する工程と、 （ｃ）３を、以下に示すＮ−保護アルコール
【化５】 と反応させて、以下の化合物
【化６】 を生成する工程と、 （ｄ）５または８からＮ−保護基を取り外す工程と、 （ｅ）前記樹脂から生成物を切断し、それを環化して６または９にする工程と
を有することを特徴とする方法。
【化７】 ［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は、化合物が安定であるように選択される］
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クロフェンステイン シーン リーズ アメリカ合衆国 45140 オハイオ州 ラ ブランド ジストルヒル ドライブ 11721 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC08 EE02 FF02 GG03 HH01

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の構造式を有する化合物を製造するための方法であって
    、 【化１】 ［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は、化合物１，２，３，４，５，６，７，８お
    よび９が前記方法を実施することに対して十分に安定であるように選択され、ｎ
    は０から５の整数であり、ｍは１から５の整数であり、ＢｌはＮ−保護基である
    ］、前記方法は、 （ａ）固体支持樹脂のＮ−保護アミノ酸エステル 【化２】 から、Ｎ−保護基Ｂｌを取り外し、それに対して水素を置換して固体支持樹脂の
    未保護のアミノ酸エステルを生成する工程、またはそのような未保護の樹脂エス
    テルを用いて開始する工程と、 （ｂ）工程（ａ）からの未保護の樹脂エステルを、スルホニルクロリド 【化３】 と反応させて、以下の化合物 【化４】 を生成する工程と、 （ｃ）３を、以下に示すＮ−保護アルコール 【化５】 と反応させて、以下の化合物 【化６】 を生成する工程と、 （ｄ）５または８からＮ−保護基を取り外す工程と、 （ｅ）前記樹脂から生成物を切断し、それを環化して６または９にする工程と
    を有することを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 （ａ）Ｒ1は、水素、アルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテ
    ロアリール、アルキルまたはアリールアミン、アルキルまたはアリールエステル
    から選択され、 （ｂ）Ｒ2は、水素、アルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルキ
    ルまたはアリールアミン、アルキルまたはアリールエステルから選択され、 （ｃ）Ｒ3は、水素、アルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルキ
    ルまたはアリールアミン、アルキルまたはアリールエステル、アルキルまたはア
    リールアシル、アルキルまたはアリールスルホニルから選択され、 （ｄ）Ｒ4は、アルキレンまたはヘテロアルキレンである ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 ｎが０または１、好適には０であり、ｍが１または２、好適
    には１であることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 工程（ｃ）において、前記アミノアルコールが構造式４を有
    し、工程（ｅ）から構造式６を有する生成物を生成することを特徴とする請求項
    １から３のいずれかに記載の方法。
  5. 【請求項５】 工程（ｃ）において、前記アミノアルコールが構造式７を有
    し、工程（ｅ）から構造式９を有する生成物を生成することを特徴とする請求項
    １から３のいずれかに記載の方法。
  6. 【請求項６】 （ａ）Ｒ1が水素またはアルキルであり、該アルキルは１か
    ら４個の炭素原子を有し、かつ飽和の、直鎖または分岐の、非置換の、またはヒ
    ドロキシ、メトキシ、エトキシ、チオ、メチルチオ、エチルチオ、アミノ、メチ
    ルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、グアニド、カルボ
    キシ、カルバモイル、フェニル、ヒドロキシフェニル、インドリル、およびイミ
    ダゾリルからなる群から選択される１種の部分で置換されたものであり、 （ｂ）Ｒ2が水素、アルキル、アリールおよびヘテロ環から選択されるものであ
    り、 （ｃ）Ｒ3が水素またはアルキルであり、該アルキルは１から４個の炭素原子を
    有し、かつ飽和の、直鎖または分岐の、非置換の、またはヒドロキシ、メトキシ
    、エトキシ、チオ、メチルチオ、エチルチオ、アミノ、メチルアミノ、エチルア
    ミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、グアニド、カルボキシ、カルバモイル
    、フェニル、ヒドロキシフェニル、インドリル、およびイミダゾリルからなる群
    から選択される１種の部分で置換されたものであり、 （ｄ）Ｒ4が３から４個の炭素原子を有する飽和アルキレンであり、該アルキレ
    ンは、未置換の、またはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、チオ、メチルチオ、
    エチルチオ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチル
    アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルからなる群から選択される１種の部分
    で置換されたものである、 ことを特徴とする請求項１から５のいずれかに記載の方法。
  7. 【請求項７】 各々のＮ−保護基がＢｏｃまたはＦｍｏｃであり、工程（ａ
    ）および（ｄ）が各々好適にはＴＦＡ溶液中で実施され、工程（ｅ）が好適には
    酢酸／２−ブタノール溶液中で実施されることを特徴とする請求項１から６のい
    ずれかに記載の方法。
  8. 【請求項８】 樹脂がヒドロキシメチルポリスチレンであることを特徴とす
    る請求項１から７のいずれかに記載の方法。
  9. 【請求項９】 以下のいずれかまたは両方の構造式で示される化合物のライ
    ブラリであって、 【化７】 式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は、前記化合物が安定であるように選択され、好
    ましくは、 （ａ）Ｒ1は、水素、アルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルキ
    ルまたはアリールアミン、アルキルまたはアリールエステルから選択され、 （ｂ）Ｒ2は、水素、アルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルキ
    ルまたはアリールアミン、アルキルまたはアリールエステルから選択され、 （ｃ）Ｒ3は、水素、アルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルキ
    ルまたはアリールアミン、アルキルまたはアリールエステル、アルキルまたはア
    リールアシル、アルキルまたはアリールスルホニルから選択され、 （ｄ）Ｒ4は、アルキレンまたはヘテロアルキレンである ことを特徴とする化合物のライブラリ。
  10. 【請求項１０】 好ましくは、構造式６において、式中 （ａ）ｎが０から２、好ましくは０であり、 （ｂ）ｍが１から３、好ましくは１であり、 （ｃ）Ｒ1が水素またはアルキルであり、該アルキルは１から４個の炭素原子を
    有し、かつ飽和の、直鎖または分岐の、非置換の、またはヒドロキシ、メトキシ
    、エトキシ、チオ、メチルチオ、エチルチオ、アミノ、メチルアミノ、エチルア
    ミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、グアニド、カルボキシ、カルバモイル
    、フェニル、ヒドロキシフェニル、インドリル、およびイミダゾリルからなる群
    から選択される１種の部分で置換されたものであり、 （ｄ）Ｒ2が水素、アルキル、アリールおよびヘテロ環から選択され、 （ｅ）Ｒ3が水素またはアルキルであり、該アルキルは１から４個の炭素原子
    を有し、かつ飽和の、直鎖または分岐の、非置換またはヒドロキシ、メトキシ、
    エトキシ、チオ、メチルチオ、エチルチオ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミ
    ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、グアニド、カルボキシ、カルバモイル、
    フェニル、ヒドロキシフェニル、インドリル、およびイミダゾリルからなる群か
    ら選択される１種の部分で置換されたものであり、 （ｆ）Ｒ4が３から４個の炭素原子を有する飽和アルキレンであり、該アルキ
    レンは未置換の、またはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、チオ、メチルチオ、
    エチルチオ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチル
    アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルからなる群から選択される１種の部分
    で置換されたものである、 全ての化合物を含むことを特徴とする請求項９に記載の化合物のライブラリ。
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