HU208430B - Process for producing christalline homopiperazine derivatives - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás kristályos halmazállapotú N,N’-bisz[3-(3,4,5-tirmetoxi-benzoil-oxi)-propil]-homopiperazin és sósavas sója előállítására 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-(3-halogén-propil)-észter és homopiperazin reakciója útján. A találmány értelmében a kiindulási anyagok reagáltatását alkálifém-jodid katalizátor, szerves és/vagy szervetlen bázis és vízmetkötőszer jelenlétében, szerves oldószerben történő hevítéssel végezzük, célszerű- en a képződött vizet eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet savas vízzel kivonatoljuk, a kivonatot meglúgosítjuk, s a kivált kristályos, nyers bázist szűrjük, adott esetben átkristályosítjuk és kívánt esetben sósavas sóvá alakítjuk, s kívánt esetben az el nem reagált 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-(3-halogén-propil)-észtert regeneráljuk, valamint a reakció során képződött és át nem alakult N-[3-(3,4,5-trimetoxi-benzoil-oxi)-propil]-homopiperazin közbenső terméket elkülönítjük. HU 208 430 B A leírás terjedelme: 4 oldal

Description

HU 208 430 Β

A találmány tárgya eljárás kristályos halmazállapotú N,N’-bisz-[3-(3,4,5-trimetoxi-benzoil-oxi)-propil]-homopiperazin (nemzetközi szabad néven dilazep) bázis és sósavas sója előállítására. A vegyület diklórhidrát-monohidrát-sója koszorúér-tágító hatása révén fontos gyógyszer. Önmagában vagy kombinációban anti-arterioszklerotikumként és antikoagulánsként is alkalmazzák.

A dilazep előállítására számos eljárás ismert, melyeket az alábbi csoportosításban ismertetünk:

1. A 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat (továbbiakban TMBsav) valamilyen formában (pl. egy sóján vagy észterén keresztül) bisz-(hidroxi-propil)-homopiperazinnal vagy valamely származékával hozzák kölcsönhatásba. Ilyen eljárásokat ismertetnek például a 78 144591 sz., 8448761 sz., 8432671 sz. és 8498071 sz. japán közrebocsátási iratok, továbbá az 1107 470 sz. nagybritanniai szabadalmi leírás.

2. A TMB-sav halo-propil-észterét reagáltatják homopiperazinnal 43,2% hozammal, ugyancsak az 1 107 470 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint.

3. A homopiperazin gyűrű kialakításával - N,N’bisz[3-(3,4,5-trimetoxi-benzoil-oxi)-propil]-etiléndiamint 1,3-dibróm-propánnal reagáltatva - képezik a dilazepet a 7 695 086 sz. japán közrebocsátási iratban ismertetett eljárásnál.

4. Egy további ismert eljárásnál az N,N’-bisz[3(3,4,5-tri-hidroxi-benzoil-oxi)-propil]-homopiperazint utólag metilezik (diazo-metánnal) a 7 927 593 sz. japán közrebocsátási irat ismertetése szerint.

Az ismert eljárások hátrányai az alábbiakban foglalhatók össze:

- az első csoport eljárásainak kiindulási vegyületét [bisz(hidroxi-propil)-homopiperazint vagy származékát] körülményesen és rossz (kb. 50%) kozammal lehet csak előállítani;

- a második eljárást csak az igen költséges TMBsav-bróm-propil-észterrel lehet elfogadható (kb. 60%) hozammal megvalósítani;

- a további eljárások ún. „kényszer-szintézisek” (utólagos gyűrűkialakítás, illetve metilezés), gyakorlati jelentőségük nincs;

- valamennyi ismert eljárás legjelentősebb közös hátránya azonban az, hogy csak részben eredményezik a dilazep bázist, emellett jelentős menynyiségű (az alkalmazott eljárástól függő összetételű) melléktermék is képződik.

Az ismert eljárások során kapott, olajos konzisztenciájú dilazep bázist csak nagy (mintegy 30-40%-os) veszteséggel lehet gyógyszerkészítésre alkalmassá tenni. Megjegyezzük, hogy az irodalom mind ez ideig nem is ismertet olyan eljárást, amely kristályos, tiszta dilazep bázist eredményezne. Még a 3 438 289 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerinti tisztítási eljárás sem eredményez ilyen minőségű terméket. (Kísérleteink szerint ugyanis a tiszta dilazep bázis nem olajos konzisztenciájú, hanem kristályos vegyület.)

A találmány célja az ismert eljárások hátrányainak kiküszöbölésével olyan eljárás kidolgozása, mellyel magas hozammal és nagy tisztaságban kristályos dilazep bázis képződik. Ebből már ismert módon közvetlenül nyerhető a gyógyászati felhasználásra alkalmas minőségű dilazep-klórhidrát-monohidrát.

Azt találtuk, hogy a 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-(3-halogén-propil)-észter és homopiperazin reakcióját közel teljessé lehet tenni, ha a reakciót katalizátor és savmegkötőszer jelenlétében, magas hőmérsékleten vitelezzük ki. Az így nyert reakcióelegyben szennyezőanyagok és melléktermékek nem képződnek, így tisztítás nélkül is kristályos dilazep bázist kapunk. További felismerésünk, hogy a reakció N-[3-(3,4,5-trimetoxi-benzoil-oxi)-propil]-homopiperazin „monomer” köztitermék képződésén keresztül megy végbe, és ennek reagálatlanul maradó részét a céltermék mellől egyszerűen kinyerhetjük és hasznosíthatjuk. Visszanyerhetjük az elreagálatlan TMB-sav(3-halogén-propil)-észtert is; ily módon a találmány szerinti eljárásnál a reakcióba vitt alapvegyületeket teljes mértékben dilazeppé alakítjuk.

E felismeréseink a szakember számára meglepőek. Jól ismert tény ugyanis, hogy az észterek lúgos közegben - különösen víz és emelt hőmérséklet hatására rendkívül könnyen hidrolizálnak; az általunk megvalósított reakcióban azonban mindez nem következik be.

Fentiek alapján a találmány eljárás kristályos halmazállapotú N N ’ -bisz[3 -(3,4,5-trimetoxi-benzoil-oxi)-propil]-homopiperazin és sósavas sója előállítására 3,4,5trimetoxi-benzoesav-(3-halogén-propil)-észter és homopiperazin reakciója útján, mely abban áll, hogy a kiindulási anyagok reagáltatását alkálifém-jodid katalizátor, egy szerves és/vagy szervetlen bázis és vízmegkötőszer jelenlétében, szerves oldószerben történő hevítéssel végezzük, célszerűen a képződött vizet eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet savas vízzel kivonatoljuk, a kivonatot meglúgosítjuk, s a kivált kristályos, nyers bázist szűrjük, adott esetben átkristályosítjuk és kívánt esetben sósavas sóvá alakítjuk, s kívánt esetben az el nem reagált 3,4,5trimetoxi-benzoesav-(3-halogén-propil)-észtert regeneráljuk, valamint a reakció során képződött és át nem alakult N-[3-(43-trimetoxi-benzoil-oxi)-propil]-homopiperazin közbenső terméket elkülönítjük.

3.4.5- trimetoxi-benzoesav-(3-halogén-propil)-észteren

3.4.5- trimetoxi-benzoesav-(3-klór-propil)-észtert,

3.4.5- trimetoxi-benzoesav-(3-bróm-propil)-észtert vagy elegyeiket értjük.

A találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezése szerint úgy járunk el, hogy 1 mólekvivalensnyi homopiperazint és 2 mólekvivalens 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-(3-halogén-propil)-észtert xilolban oldunk, hozzáöntünk 0,1 mólekvivalens kálium-jodidot, 0,3 mólekvivalens trietil-amint, 1,8 mólekvivalens vízmentes magnézium-szulfátot, majd vízleválasztó feltéttel ellátott készülékben 1 mólekvivalens víz kidesztillálásig forraljuk a reakcióelegyet. A xilolos oldatból előbb vízzel kimossuk a szervetlen sókat, majd savas vízzel a dilazepet és a köztitermékként visszamaradt N-[3(3,4,5-trimetoxi-benzoil-oxi)-propil]-homopiperazint. A savas vizes oldatot meglúgosítva kristályosán kiválik a nyers dilazep bázis. E vegyület kiszűrése után visszamaradó anyalúgból diklórmetánnal kivonatoljuk az át nem alakult N-[3-(3,4,5-trimetoxi-benzoil-oxi)-propil]homopiperazint. A xilolos oldat bepárlása során pedig a

HU 208 430 Β reagálatlan 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-(3-halogén-propil)-észtert nyerjük vissza.

A találmány szerinti eljárással előállított kristályos dilazep bázis általában megfelelő tisztaságú ahhoz, hogy a gyógyszerkészítéshez szokásosan alkalmazott sósavas só végterméket előállítsuk belőle. Szükség szerinti megtisztítására mégis több módszert dolgoztunk ki. A nyers bázist előnyösen átkristályosíthatjuk vízből, vizes acetonból vagy etanolból, általában csontszenes derítést is alkalmazva. Előnyösen tisztítható oly módon is, hogy valamely klórozott szénhidrogénben (például diklór-etán, diklór-metán) oldjuk, és semleges alumíniumoxid (például Brockmann-II) rétegen átszűrjük.

A találmány szerinti eljárás során 1 mól homopiperazin 2 mól 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-(3-halogén-propil)-észterrel lép reakcióba. Miután ez utóbbi reakció komponens reagálatlanul maradt része maradéktalanul visszanyerhető (így az e komponensre számított hozam kvantitatív), a reakció teljessé tételéhez célszerű e vegyületet mintegy 0,2 mól feleslegben alkalmazni.

A 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-(3-halogén-propiI)-észter az irodalomból ismert vegyület.

A katalizátorként alkalmazott alkálifém-jodid egyaránt lehet kálium- vagy nátrium-jodid, a homopiperazin minden móljára számított 0,05-0,2 mól mennyiségben. Ennél nagyobb arányban is lehet használni, de költségkímélés céljából elegendő a katalitikus mennyiség.

Átmeneti savmegkötő-szerként apoláris reakcióközeg (például xilol, toluol) esetén célszerű szerves bázist is alkalmazni. E célra előnyös a trietil-amin katalitikus (a homopiperazin minden móljára számított 0,ΙΟ,5 mól) mennyiségben.

A találmány szerinti eljárásban szervetlen savmegkötő-szerként előnyösen alkálifém-karbonátokat és -hidrokarbonátokat, illetve ezek keverékeit célszerű alkalmazni. Apoláris közegben a nátrium-hidrogén-karbonátot, más oldószerekben a kálium-karbonátot találtuk előnyösnek a homopiperazin minden móljára számított 1,5-2,0 mól mennyiségben.

Vízmegkötő-szerként vízmentesen alkálifém-, illetve alkáliföldfém-szulfátokat (előnyösen magnéziumszulfátot), továbbá víz megkötésére alkalmas pórusméretű molekula-szitákat (például Union Carbide Typ 3 Á, Fluka) használhatunk.

A találmány szerinti eljárásban képződő, de dilazeppé át nem alakult N-[3-(3,4,5-trimetoxi-benzoiloxi)-propil]-homopiperazint a termék kinyerése és tisztítása során keletkező vizes oldatokból célszerű kinyerni és végtermékké alakítani. E vegyület a irodalomban ismert. A kinyerés valamely klórozott szénhidrogénnel, előnyösen diklórmetánnal végzett kivonatolással, majd a kivonat bepárlásával történhet. Az olajos konzisztenciájú vegyületet minden tisztítás nélkül visszaforgathatjuk a következő gyártásba, vagy külön reakcióban dilazeppé alakíthatjuk. Ezáltal a homopiperazinra számított hozam is közel kvantitatív.

A dilazep bázisból gyógyszerkészítés céljából általában sósavas sót (diklórhidrát-monohidrát) készítenek. A találmány szerinti eljárással előállított, kristályosított bázisból közvetlenül nagytisztaságú só kapható, a nyers kristályos bázisból készített sót pedig szükség esetén egy rövid szénláncú alkanolból, előnyösen etanolból kristályosíthatjuk át.

Az N,N’-bisz-[3-(3,4,5-trimetoxí-benzoil-oxi)-propil]-homopiperazin-diklórhidrát-monohidrát általában tabletta formájában kerül forgalomba. A készítmény mintegy 50 mg hatóanyagot tartalmaz tablettaként. Új hatások elérésére más hatóanyagokkal is kombinálható.

A találmány szerinti eljárás főbb előnyeit a következőkben foglaljuk össze:

- mindkét kiindulási vegyületre közel kvantitatív hozamot érünk el; ezáltal az eljárás kiemelkedően gazdaságos;

- a nagy tisztaságú reakcióelegyből kristályos dilazep bázist nyerünk, melyből közvetlenül is gyógyászati minőségű dilazep só készíthető;

- a reakció környezetkímélő, melléktermék és hulladék szinte nem keletkezik; az oldószerek is közvetlenül visszaforgathatok;

- a gyártási folyamat egyszerű berendezésekben, ipari méretben jól megvalósítható.

A találmányt az alábbi példákkal részletesen ismertetjük:

1. példa

N,N’-bisz[3-(3,4,5-trimetoxi-benzoU)-propil]-homopiperazin bázis (dilazep bázis) előállítása Feloldunk 2 literes, keverős, olajfürdős, Marcussonféle vízleválasztó feltéttel ellátott lombikban 346,2 g (1,2 mól) 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-klórpropil-észtertés 60 g (0,60 mól) homopiperazint 960 ml xilolban. Hozzászórunk 42 g (0,35 mól) vízmentes magnézium-szulfátot, 14,4 g (0,08 mól) kálium-jodidot és 153 g (1,8 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot, végül hozzáöntünk 36 g (0,35 mól) trietil-amint és 9 órán át visszafolyató hűtés közben forraljuk a reakcióelegyet. A forralás alatt a feltéttel folyamatosan 50 ml vizet választunk le. A szuszpenziót 40 °C-ra visszahűtjük, a szervetlen sókat kiszűrjük. A xilolos oldatot előbb 1200 ml vízzel (ezt félretesszük), majd 1200 ml normál sósavval kirázzuk. A sósavas oldatot ammóniával pH = 9-re lúgosítjuk, a zavaros oldatot dilazep bázissal beoltjuk és lehűtve kristályosodásig kevertetjük. A fehér kristályos anyagot szűrjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk. A kapott nyers dilazep bázis tömege 293,8 g (81%), olvadáspontja 50-52 °C, vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint szilikagél lemezen metanol-etil-acetát-diklórmetán-sósav (500 : 200 : 100 : 1 arányú) elegyében futtatva, (Dragendorf-reagenssel előhíva) 1-2% szennyezést tartalmaz. A savas vízzel kivonatolt xilolt bepároljuk, a bepárlási maradékot ciklohexánból kristályosítjuk. Ily módon visszanyerünk 16 g TMB-klór-propil-észtert, amelynek minősége a kiindulási vegyületével megegyezik (op.: 58-60 °C).

2. példa

Dilapez bázis előállítása

Összekeverünk 17,32 g (0,06 mól) 3,4,5-trimetoxibenzoesav-(3-klór-propil)-észtert, 3,0 g (0,03 mól) homopiperazint, 8,4 g (0,06 mól) káliumkarbonátot, 0,1 g (0,6 mmól) kálium-jodidot, 2 g molekulaszitát (Union

HU 208 430 Β

Carbide Typ 3 Fluka) és 120 ml toluolt, majd a reakcióelegyet 15 órán át forraljuk.

A továbbiakban az 1. példában leírt módon járunk el. Ily módon 13,95 g (76,9%) kristályos, nyers dilazep bázist kapunk; olvadáspontja 50-52 °C; a terméket 0,2-0,5% N-[3-(3,4,5-trimetoxi-benzoil-oxi)-propil]-homopiperazin köztitermék szennyezi.

3. példa

Nyers dilazep bázis tisztítása

a) Az 1. vagy 2. példa szerint előállított 295 g nyers dilazep bázist szobahőmérsékleten 3 liter diklórmetánban oldunk, 50 g vízmentes nátrium-szulfáttal és 30 g derítőszénnel elkeverjük, majd 1200 g semleges alumínium-oxidból (Brockmann-II) készített szűrőágyon átcsurgatjuk. A szűrletet bepároljuk, a vízsűrűségű maradékot vízzel 40 °C-on elkeverjük, beoltjuk és keverés közben 0-5 °C közé hűtjük. A kivált kristályos terméket szűrjük, 100 ml vízzel mossuk, levegőn szárítjuk. Ily módon 280 g tiszta kristályos dilazep bázist kapunk; olvadáspontja 53-55 °C; a termékben mintegy 0,1% szennyezés mutatható ki vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel.

b) Az 1. vagy 2. példa szerint nyert 295 g nyers dilazep bázist 600 ml aceton és 200 ml víz elegyében oldunk 50 °C hőmérsékleten. Beoltjuk és 10 órán át keverés közben 0-5 °C hőmérsékleten kristályosítjuk. A kristályos terméket szűrjük, 50%-os vizes acetonnal mossuk, és levegőn szárítjuk. A fenti módon 210 g tiszta dilazep bázist kapunk; olvadáspontja 52-54 °C; a termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal 0,3% szennyezést tartalmaz. A vizes-acetonos anyalúgról az acetont ledesztilláljuk, a vizes maradékot 40 °C-on beoltjuk és az a) példa szerint kristályosítjuk. így további 70 g dilazep bázist kapunk; olvadáspontja 53-55 °C; a termékben vékonyréteg-kromatográfiás úton 0,2-0,3% szennyezés mutatható ki.

4. példa

N,N’-bisz[3-(3,4,5-trimetoxi-benzoil-oxi )-homoplperazin-dihidroklorid-hidrát előállítása A 3. példa szerint tisztított 60,5 g (0,1 mól) kristályos dilazep bázist 420 ml 96%-os etilalkoholban oldunk 4050 °C hőmérsékleten, és hozzáöntünk 30 ml tömény sósavat. Rövid idő alatt megindul a kristályosodás, amit 510 °C közötti hőmérsékletre hűtve teszünk teljessé. A fehér színű kristályos terméket szűrjük, 96%-os etilalkoholban mossuk és szárítjuk. Hozam: 65 g (93,5%); olvadáspontja 200-202 °C; vékonyréteg-kromatográfiásan kimutatható szennyezés mértéke 0,1-0,2%. Tízszeres mennyiségű etilalkoholból átkristályosítva 61 g szennyezésmentes dilazep-diklórhidrát-hidrátot kapunk. A kristályosítási anyalúgból további 3 g tennék nyerhető ki.

5. példa

N-[3-(3,4,5-trimetoxi-benzoil-oxi)-propil]-homopiperazin kinyerése

Az 1. és 2. példában bemutatott nyers dilazep bázis kristályosítási eljárás vizes anyalúgját és a 3. példában leírt tisztítási eljárások vizes anyalúgját a vizes oldatra számított egyharmadnyi térfogatú diklór-metánnal kétszer kikeverjük. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A bepárlás során olajszerű maradék formában kapjuk a cím szerinti terméket. Alkoholban oldva maleinsavval dimaleát sót képezünk belőle; olvadáspontja 146-148 °C.

Claims (6)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás kristályos halmazállapotú N,N’-bisz[3(3,4,5-trimetoxi-benzoil-oxi)-propil]-homopiperazin és sósavas sója előállítására 3,4,5-trimetoxi-benzoesav(3-halogén-propil)-észter és homopiperazin reakciója útján, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagok reagáltatását alkálifém-jodid katalizátor, szerves és/vagy szervetlen bázis és vízmegkötőszer jelenlétében, szerves oldószerben történő hevítéssel végezzük, célszerűen a képződött vizet eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet savas vízzel kivonatoljuk, a kivonatot meglúgosítjuk, s a kivált kristályos, nyers bázist szűrjük, adott esetben átkristályosítjuk és kívánt esetben sósavas sóvá alakítjuk, s kívánt esetben az el nem reagált 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-(3-halogén-propil)-észtert regeneráljuk, valamint a reakció során képződött és át nem alakult N-[3-(3,4,5trimetoxi-benzoil-oxi)-propil]-homopiperazin közbenső terméket elkülönítjük.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként egy aromás szénhidrogént, előnyösen toluolt vagy xilolt alkalmazunk.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szervetlen bázisként alkálifém-karbonátot és/vagy alkálifém-hidrogén-karbonátot, szerves bázisként valamely alkil-amint, előnyösen trietil-amint használunk.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként kálium-jodidot alkalmazunk.
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vízmegkötő-szerként alkálifémvagy alkáliföldfém sót használunk.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nyers dilazep bázisból ammóniás vízzel, illetve vizes-aceton, vizes alkohol vagy vizes-metil-etil-keton oldatból kristályos dilazep bázist állítunk elő.

   Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: dr. Szvoboda-Dománszky Gabriella osztályvezető