JPH0576943B2

JPH0576943B2 -

Info

Publication number: JPH0576943B2
Application number: JP63083632A
Authority: JP
Inventors: Kenji Inoe; Mitsunori Matsumoto; Satomi Takahashi
Original assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1988-04-04
Filing date: 1988-04-04
Publication date: 1993-10-25
Also published as: CA1329681C; DE68920896D1; JPH01254651A; IE66388B1; ES2068214T3; EP0336368B1; EP0336368A3; IE891062L; DE68920896T2; KR890016060A; EP0336368A2; KR0143418B1

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）本発明は、N²−（１−シアノ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｌ−リジン誘導体（）、及びこれを用
いたN²−（１−(S)−カルボキシ−３−フエニルプ
ロピル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン（リジノプ
リル）（）の効率的な製造法と、その中間体に
関するもので、（）は、その優れたアンジオテ
ンシン変換酵素阻害活性のため、抗高血圧剤とし
ての利用が期待されている化合物である。（従来の技術）リジノプリル（）の製造法として、既にβ−
フエニルプロピオンアルデヒドとN⁶−tert−ブト
キシカルボニル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン
（）を青酸カリウムと反応させ（ストレツカー
反応）、（）とし、しかる後に塩化水素／メタノ
ール、引き続き酸性イオン交換樹脂で処理してジ
エステル誘導体（XI）とし、更にアルカリ加水分
解する方法（下式、特開昭58−113158）、

【化】

【化】またN⁶−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン
のＮ−カルボキシ無水物とＬ−プロリンを反応さ
せる事によつて得られるN⁶−トリフルオロアセ
チル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン（XII）をα−オ
キソ−γ−フエニル酪酸エチル（）で還元的
にアルキル化して、N²−（１−エトキシカルボニ
ル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リジル−Ｌ−
プロリン（）とした後、アルカリ加水分解す
る方法（下式、特開昭61−36297）、

【化】

【化】が知られている。（発明が解決しようとする問題点）しかしながら、上記方法に於てはβ−フエニル
プロピオンアルデヒドとＬ−プロリン、青酸カリ
ウム及びN⁶−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジ
ン（）以外は、原料自体複雑な構造であり、
必ずしも容易に入手可能とはいい難く、高価でそ
の合成にも相当多くの工程を必要としたり、リジ
ノプリルがアンジオテンシン変換酵素阻害剤
（ACEI）として活性を示すために不可欠な（Ｓ、
Ｓ、Ｓ）の絶対配置を有する異性体を得るため
に、加工度の高い中間体で分離する必要がある
等、リジノプリルの実用的な製造法としては経済
性及び操作性に於て難点を有している。（課題を解決するための手段及び作用）本発明者らは、先に多くのACEIに共通の製造
中間体として極めて有用なα−（１−カルボキシ
エチル）アミノ−γ−フエニル酪酸エチルエステ
ル類を安価な原料から出発してストレツカー反応
を利用する事により効率的に製造する方法を特願
昭62−204860号として出願している。本発明者らは、この技術を背景にリジノプリル
（）及びその製造中間体を効率的に製造する方
法を開発すべく検討を重ねた結果、安価な市販の
原料であるβ−フエニルプロピオンアルデヒド
と、Ｌ−リジン誘導体（）をシアノ化剤の存在
下で、いわゆるストレツカー反応させる事により
容易に調製できるα−（１−シアノ−３−フエニ
ルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体（）を中間に
用いる効率的な新規製造法を見い出した。この誘
導体（）から、次の反応式に従つて得られる化
合物（）、（XII）、および（）は、一
般式（）

【化】〔式中、R¹はアシル型またはウレタン型保護基
を、Ｙはシアノ基（CN）、アミノカルボニル基
（CONH₂）またはアルコキシカルボニル基
（COOW、ＷはC₁〜C₄のアルキル基を示す。＊印
は不斉炭素に対し(S)配位を示す〕であるN²−（１
−置換−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リジン−
Ｎ−カルボキシ無水物で表わされる。本発明は、式（）のＮ−カルボキシ無水物、
およびこの式（）のＮ−カルボキシ無水物を、
式（）

〔式中、R³は、水素、アルキル基またはアラルキル基を示す。＊は前記に同じ〕

で表わされるＬ−プロリン或いはその誘導体と反
応させ、式（）′

〔式中、R¹、R³、Ｙ、＊印は前記に同じ〕

で表わされるN²−（１−(S)−置換−３−フエニル
プロピル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン誘導体を
生成せしめ、次いで式（）′の誘導体を加水分
解することを特徴とする、式（）

〔式中、＊印は前記に同じ〕

の製造法に関する。

【表】

〔式中、R¹、R²、R³、＊印は前記に同じ〕

すなわちフエニルプロピオンアルデヒドとＬ−
リジン誘導体（）と青酸化合物から容易に調製
可能な新規化合物であるN²−（１−シアノ−３−
フエニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体（）を
中間体として用い、この化合物をそのままか、も
しくは酸加水分解によりアミド誘導体（）
に変換した後、ホスゲン等で処理する事によりＮ
−カルボキシ無水物（XII）もしくは（）
に変換し、Ｌ−プロリンを塩基の存在下で反応さ
せる事によりN²−（１−置換−３−フエニルプロ
ピル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン類（）
もしくは（）が製造でき、これらの化合物
が容易にリジノプリル（）に変換可能なこと、
及び（）をHCl／エタノールで処理した後、生
成したイミデートを水解する事によりN²−（１−
エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル）−
Ｌ−リジン誘導体（）が製造でき、このもの
はホスゲン等で処理してＮ−カルボキシ無水物
（）とした後、塩基性条件下でプロリンと反
応させる事により、容易にN²−（１−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リジル
−Ｌ−プロリン誘導体（XI）に変換可能な事が
明らかとなつた。またその際、（）の合成条件
をコントロールする事により、不斉誘起的に、目
的とする１−Ｓ体が１−Ｒ体に比較して優勢に合
成できる事、及び１−Ｓ体と１−Ｒ体の（）が
容易に分離できる事を見い出し、リジノプリル
（）が有利に製造できること等を明らかにして
本発明を完成した。以下に、本発明を詳細に説明
する。 N²−（１−シアノ−３−フエニルプロピル）−
Ｌ−リジン誘導体（）の製造に於けるリジン成
分（）としては、ε−アミノ基を通常ペプチド
合成に利用される保護基により保護したＬ−リジ
ン誘導体、又はそのエステルや塩等を用いる事が
でき、この目的に利用される保護基としては、第
３ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基といつた置換ベンジルオキシカルボニル基、
イソボルニルオキシカルボニル基等のウレタン型
保護基、およびトリフルオロアセチル基、ホルミ
ル基、フタロイル基といつたアシル型保護基など
がある。また保護されたＳ−リジン誘導体の塩基
との塩としては、リチウム、ナトリウム、或いは
カリウム等のアルカリ金属塩や４級アンモニウム
塩が、またエステルとしては、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、
tert−ブチル、シクロヘキシル、トリクロロエチ
ルなどのアルキルエステル或いはフエニルなどの
アリールエステルといつた通常ペプチド合成に利
用されるエステル基があげられる。一方、シアノ化合物としては、青酸、青酸ナト
リウム、青酸カリウム、アセトンシアンヒドリ
ン、トリメチルシリルシアニド等、通常アミノニ
トリル合成に使用されるシアノ化合物があげられ
る。これらリジン誘導体とシアノ化合物の使用に際
しては自ずから有利な組み合せがあり、保護され
たＳ−リジン或いはそのエステルの酸との塩を使
用する場合には、青酸アルカリ金属塩が、また保
護されたＬ−リジンの塩基との塩、或いは保護さ
れたＬ−リジンのエステルを使用する場合は青
酸、アセトンシアンヒドリン又はトリメチルシリ
ルシアニドといつた組み合せが有効であるが、反
応系への酸或いは塩基の添加によつて酸−塩基の
バランスを調整する場合は多様な組み合せが可能
であるので、この限りではない。 N²−（１−シアノ−３−フエニルプロピル）−
Ｌ−リジン誘導体（）の製造法としては、 (i) フエニルプロピオンアルデヒドとＬ−リジン
成分とシアン化合物の三者を同時に反応させる
方法、 (ii) フエニルプロピオンアルデヒドとシアン化合
物から、常法により、まずシアンヒドリンを合
成し、これにリジン成分を反応させる方法、 (iii) フエニルプロピオンアルデヒドとリジン成分
から、いわゆるシツフ塩基（Shiff base）を得
て、これにシアン化合物を付加する方法など各
種方法が採用できる。またそれらの反応条件も通常のアミノニトリル
合成に於る一般的な条件が適用でき。即ち、(i)の
場合は反応温度を０〜50℃に冷却して行なう。(ii)
の場合はフエニルプロピオンアルデヒドと青酸を
触媒量の塩基の存在下、０〜60℃で反応させる
か、或いはフエニルプロピオンアルデヒド−重亜
硫酸ナトリウム付加物に青酸アルカリ金属塩を室
温付近で反応させる等してシアンヒドリンを得、
更に０〜50℃の温度でリジン成分と反応させる。
(iii)の場合、フエニルプロピオンアルデヒドとリジ
ン成分の混合物を無水溶媒中でモレキユラーシー
ブスあるいは無水硫酸マグネシウムなど通常用い
られる脱水剤の存在下で０〜100℃、好ましくは
10〜30℃に保つて反応を行ない、シツフ塩基を形
成し、これに青酸もしくは青酸塩、トリメチルシ
リルシアニド等を冷却下反応させてアミノニトリ
ル体を合成する。本反応は、(iii)のシツフ塩基形成時以外、通常、
水溶液あるいは有機溶媒またはそれらの混合物を
用いて行なう事ができる。有機溶媒としては、メ
タノール、エタノール、イソプロパノールなどの
アルコール類；アセトニトリル、プロピオニトリ
ル等のニトリル類；ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミドと
いつたアミド類；メチレンクロリド、クロロホル
ムなどのハロゲン化炭化水素類などが使用でき
る。本反応に於て、（Ｓ、Ｓ）体を（Ｒ、Ｓ）体に
比較して優勢に合成するための条件は、(i)、(ii)、
(iii)のいずれの方法を用いるかによつて異なるが、
例えば(i)の方法を用いた場合、水、メタノール、
エタノール、イソプロパノール等のプロトン性溶
媒を単独、又は他の溶媒との混合物として用い
て、フエニルプロピオンアルデヒドと青酸ソーダ
とＬ−リジン成分を順次混合し、−40℃から80℃、
好ましくは０℃から50℃で５分乃至50時間攪拌す
る事により、N²−〔１(S)−シアノ−３−フエニル
プロピル〕−Ｌ−リジン誘導体を１−Ｒ体に比較
して優勢に得る事ができる。得られたN²−〔１−
シアノ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リジンの
異性体混合物から、１−Ｓ体のみを得るには、通
常のジアステレオマーの分割に用いられる種々の
方法が適用できるが、例えば水−メタノールから
再結晶する事によつても容易に１−Ｓ体の結晶を
得る事ができる。 N²−（１(S)−シアノ−３−フエニルプロピル）
−Ｌ−リジン誘導体（）のアミド誘導体（
）への変換は、常法通り、塩酸や硫酸等の鉱酸
を用いる事により容易に行う事ができ、−10℃か
ら80℃、好ましくは０℃から50℃で５分乃至40時
間反応させる事により達成される。この際、ペプ
チド結合切断等の副反応を抑えるために、鉱酸と
して硫酸を用い、硫酸の0.1％から100％、好まし
くは１％から50％の水の存在下、０℃から30℃の
低温で反応を行う事が好ましい。 N²−（１(S)−シアノ−３−フエニルプロピル）
−Ｌ−リジン誘導体（）のエチルエステル誘導
体（）への変換は、通常、シアノ基をエステ
ルに変換する方法が使用でき、例えば乾燥HClガ
スのエタノール飽和溶液中、−30℃から30℃、好
ましくは０℃から10℃で１〜40時間反応させた
後、生成したイミデートを水で加水分解する事に
よりN²−（１(S)−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピル）−Ｌ−リジン誘導体（）を得
る事ができる。他の１−(S)−アルコキシカルボニ
ル化合物についても対応するアルコールとHClガ
スで処理して得ることができる。 N²−（１(S)−置換−３−フエニルプロピル）−
Ｌ−リジン誘導体（）、（）及び（）
のＮ−カルボキシ無水物への変換は、Ｌ−リジン
成分がエステル基を有する場合は、酸、塩基もし
くは水素化分解等を用いた常法によりエステルを
分解した後、又そうでない場合は、そのままで既
に特開昭57−175152や特開昭62−48696に記載さ
れている如く、一般のα−アミノ酸のＮ−カルボ
キシ無水物の合成と同様の操作で行う事ができ
る。すなわち、ホスゲンを含むメチレンクロライ
ド中、（）、（）もしくは（）を加熱
還流するか、あるいは少量の活性炭の存在下にト
リクロロメチルクロルフオルメートと共に不活性
溶媒中で加熱する事によつても容易に可能であ
る。この様にして得られたＮ−カルボキシ無水物と
Ｌ−プロリンのペプチド結合形成反応は、既に特
開昭62−48696に記載されているのと同様にして
塩基の存在下でＬ−プロリンとＮ−カルボキシ無
水物を混合する事によつて容易に達成できる。塩基としては、リチウム、ナトリウム、および
カリウムの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩；カルシ
ウム、マグネシウムの水酸化物などの無機塩基の
他、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノ
ールアミン、ジシクロヘキシルアミンの如き２級
アミン；トリメチルアミン、トリエチルアミン、
トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリア
ミルアミン、トリエタノールアミン、ピリジン、
Ｎ−アルキルモルホリンの如き３級アミン；およ
びテトラメチル、テトラエチル、テトラプロピ
ル、テトラブチル、テトラアミル、テトラヘキシ
ル、ベンジルトリメチル、ベンジルトリエチル等
それぞれの４級アンモニウムヒドロキサイドとい
つた31級アミンを除くアミン類が使用できる。本ペプチド結合形成反応は水性媒体中で行なう
事ができ、特に水−有機溶媒の混合系が好まし
い。アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリルおよび低級アルコール類など
のような水に高い相溶性を有する溶媒と水との混
合系が有利に利用できる。酢酸エチル、メチレン
クロリド、クロロホルム、ヘキサン、エーテルな
ど水との相溶性が低い溶媒は、一般に反応速度が
遅く、収率も劣るが、混合系を強く攪拌したり、
PHを一定にコントロールする事によつて、反応速
度を上げ、収率を向上する事も可能である。反応
は、Ｌ−プロリンとそれに等モルないしは若干過
剰量の塩基を加え、予めプロリンの塩を形成させ
た溶液に、有機溶媒に溶解したＮ−カルボキシ無
水物を加え、冷却攪拌下で行なうことができる
が、必ずしもこれにこだわる必要はなく、種々の
形式で行なう事ができる。反応液組成としては、Ｎ−カルボキシ無水物に
対して等モル量以上（通常１〜1.5倍モル量）の
Ｌ−プロリンを使用するのが収率向上及び目的物
単離操作の簡略化の為には好都合である。反応温
度については特に制限はなく、室温から−20℃位
の範囲で良好に進行するが、比較的低温での反応
が好ましい。反応時間は温度等によつて異るが、
０℃前後の反応では10〜20分間の反応で充分であ
る。反応の停止は、反応系に鉱酸を加えるなどして
反応系を酸性化し、中間に生成しているカルバミ
ン酸を分解（脱炭酸）することにより行なうこと
ができる。生成したN²−〔１−置換−３−フエニ
ルプロピル〕−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン誘導体
（）は、上記反応停止液を減圧下濃縮するなど
して有機溶媒を留去し、PHを4.5付近に調整後、
メチレンクロライド等の有機溶媒で抽出した後、
抽出液を減圧濃縮するなど通常の抽出分離操作に
よつて容易に単離することができる。以上の様にして得られたN²−〔１−置換−３−
フエニルプロピル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン
誘導体（XI）、（）及び（）は、酸
もしくはアルカリ水解によつて容易にリジノプリ
ルゥ（）に変換できる。（実施例）以下に実施例をあげて本発明を説明するが、も
とより本発明はこれに限定されるものではない。定量分析は高速液体クロマトグラフイー
（HPLC）によつて実施した。なお、分析には下記条件を使用した。カラム：Finepak SIL C_18-5（日本分光(株)製） 4.6mmID×250mm 移動相：60ｍＭリン酸緩衝液（PH2.5）／アセト
ニトリル＝55／45（ｖ／ｖ）〜80／20（ｖ／ｖ）流速：1.5ml／min、１ml／min 検出：210nｍ参考例１ N²−（１(S)−シアノ−３−フエニルプロピル）
−N⁶−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンの
合成青酸ソーダ6.2ｇをメタノール420mlに溶解し、
ついでN⁶−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン
29.4ｇ、更にβ−フエニルプロピオンアルデヒド
16.1ｇを滴下し、室温で16時間攪拌した。反応
後、反応液に濃塩酸10mlをゆつくり加えた後、水
420mlを加えて10分間室温で攪拌した。析出した
結晶を過し、100mlの水で洗浄した後、30℃で
真空乾燥する事によつて22.6ｇのN²−（１−シア
ノ−３−フエニルプロピル）−N⁶−トリフルオロ
アセチル−Ｌ−リジンが得られ、この結晶の
HPLCを用いた内標分析（内標：ベンジルヒダン
トイン）は純度92.4％で、１−(S)体と１−(R)体の
異性体比が91：９であることを示した。得られた
結晶のうち20ｇをメタノール（250ml）−水（250
ml）から再結晶する事によつて13.1ｇのN²−（１
(S)−シアノ−３−フエニルプロピル）−N⁶−トリ
フルオロアセチル−Ｌ−リジン（純度99％、SS
比99.7％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ 1.33−2.3（ｍ、8H）、
2.67−3.06（ｍ、2H）、3.17−3.83（ｍ、4H）、
5.42−6.4（ｍ、1H）、7.08−7.49（ｍ、5H）、8.0
−8.37（ｍ、1H） IR（cm^-1、KBr disk）：3300、2940、1700、1560、
1180、1160、700 実施例１ N²−（１(S)−シアノ−３−フエニルプロピル）
−N⁶−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン−
Ｎ−カルボキシ無水物の合成還流冷却器をセツトした100ml丸底フラスコに
N²−（１(S)−シアノ−３−フエニルプロピル）−
N⁶−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン3.7ｇの
ホスゲンのメチレンクロライド溶液（0.6M）100
mlを加え、15時間加熱還流した。反応後、メチレ
ンクロライド（ホスゲンを含む）の大部分を蒸留
除去した後、更に減圧下メチレンクロライドを完
全に除去することによつて3.9ｇのN²−（１(S)−
シアノ−３−フエニルプロピル）−N⁶−トリフル
オロアセチル−Ｌ−リジン−Ｎ−カルボキシ無水
物が得られた。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ 1.1−2.17（ｍ、6H）、
2.17−2.6（ｍ、2H）、2.6−3.03（ｍ、2H）、3.12
−3.53（ｍ、2H）、4.14−5.0（ｍ、2H）、6.71−
7.6（ｍ、6H） IR（cm^-1、neat） 3350、2930、2250、1860、
1780、1720、1560、760 実施例２ N²−〔１(S)−シアノ−３−フエニルプロピル〕
−N⁶−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−
Ｌ−プロリンの合成Ｌ−プロリン1.15ｇ、NaOH317mgと炭酸ナト
リウム840mgを水30mlに溶した溶液に、０℃で、
N²−〔１(S)−シアノ−３−フエニルプロピル〕−
Ｌ−リジン−Ｎ−カルボキシ無水物４ｇをアセト
ン30mlに溶した溶液を加え、０℃で１時間攪拌し
た。6N塩酸を加えてPHを１付近に調整した後、
1N−NaOHを加えてPHを4.2に調節し、アセトン
を溜去して残つた水層をエーテルで抽出した。抽
出エーテル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、
溶媒を減圧溜去して、4.3ｇのN²−〔１(S)−シア
ノ−３−フエニルプロピル〕−N⁶−トリフルオロ
アセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ 1.27−2.4（ｍ、12H）、
2.53−3.0（ｍ、2H）、3.08−3.93（ｍ、6H）、
4.33−4.67（ｍ、1H）、5.83−6.34（ｍ、2H）、
6.98−7.52（ｍ、6H） IR（cm^-1、neat） 3300、2950、1720、1640、
1455、1190、710 参考例２ N²−（１(S)−カルバミル−３−フエニルプロピ
ル）−N⁶−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン
の合成 N²−（１(S)−シアノ−３−フエニルプロピル）
−N⁶−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン12ｇ
と濃塩酸40mlの混合物を室温にて５時間攪拌後、
氷水200mlを加え、冷却しながらNaOH水溶液で
PHを4.5付近に調整し、０℃で30分攪拌した。析
出してきた結晶を水で洗浄、過し、45℃で真空
乾燥する事によつて8.3ｇのN²−（１(S)−カルバ
ミル−３−フエニルプロピル）−N⁶−トリフルオ
ロアセチル−Ｌ−リジンが得られた。¹ H−NMR（CDCl₃、DMSOd₆）：δ 1.3−2.13
（ｍ、8H）、2.53−2.87（ｍ、3H）、3.10−3.45
（ｍ、5H）、4.15（br ｓ、2H）、7.0−7.42（ｍ、
6H） IR（cm^-1、KBr disk） 3400、3200、1700、
1680、1620、1550、1190 実施例３ N²−（１(S)−カルバミル−３−フエニルプロピ
ル）−N⁶−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン
−Ｎ−カルボキシ無水物の合成還流冷却器をセツトした100ml丸底フラスコに
N²−（１(S)−カルバミル−３−フエニルプロピ
ル）−N⁶−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン４
ｇとホスゲンのメチレンクロライド溶液（0.6M）
100mlを加え、15時間加熱還流した。反応後、メ
チレンクロライド（ホスゲンを含む）の大部分を
蒸留除去した後、更に減圧下メチレンクロライド
を完全に除去する事によつて3.7ｇのN²−（１(S)
−カルバミル−３−フエニルプロピル）−N⁶−ト
リフルオロアセチル−Ｌ−リジン−Ｎ−カルボキ
シ無水物が得られた。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ 1.0−3.62（ｍ、16H）、
3.8−4.73（ｍ、2H）、6.67−7.53（ｍ、6H） IR（cm^-1、KBr disk）：3300、2930、1845、1780、
1610、760、700 実施例４ N²−（１(S)−カルバミル−３−フエニルプロピ
ル）−N⁶−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル
−Ｌ−プロリンの合成Ｌ−プロリン1.18ｇ、NaOH412mgと炭酸ナト
リウム862mgを水30mlに溶した溶液に０℃でN²−
（１(S)−カルバミル−３−フエニルプロピル）−
N⁶−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン−Ｎ−
カルボキシ無水物3.7ｇをアセトン30mlに溶した
溶液を加え、０℃で１時間攪拌した。6N−HCl
を加えてPHを１付近に調整した後、1N−NaOH
を加えてPHを4.5付近に調整し、アセトンを留去
して残つた水層をエーテルで洗浄した。硫酸ナト
リウムを加えて水層を飽和後、メチレンクロライ
ドで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧溜去して、3.9ｇのN²−（１(S)−カルバミル−
３−フエニルプロピル）−N⁶−トリフルオロアセ
チル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンを得た。¹ H−NMR（CDCl₃、CD₃OD）：δ 1.27−2.33
（ｍ、12H）、2.5−2.93（ｍ、4H）、3.07−3.67
（ｍ、6H）、4.33−4.52（ｍ、1H）、7.1−7.33
（ｍ、6H） IR（cm^-1、KBr disk）：3300、2960、1650、1465、
1230、1200、1175、720 参考例３ N²−（１(S)−カルバミル−３−フエニルプロピ
ル）−N⁶−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル
−Ｌ−プロリンの合成 N²−（１(S)−シアノ−３−フエニルプロピル）
−N⁶−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ
−プロリン１ｇに０℃で25N硫酸35mlとエタノー
ル５mlを加え、０℃で10時間攪拌後、よく冷却し
ながら水100mlを加え、6N−NaOHでPHを4.5付
近に調節した。エーテルで洗浄後（100ml）、メチ
レンクロライドで抽出し（100ml×３）、硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を溜去する事によつて、
720mgのN²−（１(S)−カルバミル−３−フエニル
プロピル）−N⁶−トリフルオロアセチル−Ｌ−リ
ジル−Ｌ−プロリンを得た。参考例４ N²−〔１(S)−エトキシカルボニル−３−フエニ
ルプロピル〕−N⁶−トリフルオロアセチル−Ｌ
−リジンの合成 N²−〔１(S)−シアノ−３−フエニルプロピル〕
−N⁶−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン２ｇ
に、０℃で6N乾燥HCl／エタノール40mlを加え、
０℃で20時間攪拌後、氷水100mlに加えて30分攪
拌した。NaOH水溶液でPH4.5付近に調整した後、
メチレンクロライドで抽出し、硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧溜去する事によつて得られた
オイルをシリカゲルカラム（ブタノール：醋酸：
水＝30：３：１）で分離する事により、162mgの
N²−〔１(S)−エトキシカルボニル−３−フエニル
プロピル〕−N⁶−トリフルオロアセチル−Ｌ−リ
ジンの結晶として得た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ 1.3（ｔ、3H、Ｊ＝７
Hz）、1.42−2.25（ｍ、8H）、2.5−2.85（ｍ、
2H）、3.0−3.55（ｍ、4H）、4.17（ｑ、2H、Ｊ＝
７Hz）、5.4−5.83（br ｓ、2H）、6.9−7.4（ｍ、
6H） IR（cm^-1、KBr disk）：3320、1740、1700、1615、
1205、1170、750、700 mp 137.0〜138.0℃ 〔α〕²⁵ _D＝7.0°（ｃ＝２、エタノール）実施例５ N²−〔１(S)−エトキシカルボニル−３−フエニ
ルプロピル〕−Ｌ−リジン−Ｎ−カルボキシ無
水物の合成還流冷却器をセツトした100ml丸底フラスコに
N²−〔１(S)−エトキシカルボニル−３−フエニル
プロピル〕−Ｌ−リジン１ｇとホスゲンのメチレ
ンクロライド溶液（0.6M soln.）20mlを加え、15
時間加熱還流した。反応後、メチレンクロライド
（ホスゲンを含む）の大部分を蒸留除去した後、
更に減圧下メチレンクロライドを完全に除去する
事によつて、0.92ｇのN²−〔１(S)−エトキカルボ
ニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−リジン−Ｎ
−カルボキシ無水物を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ 1.3（ｔ、3H、Ｊ＝７
Hz）、1.16−2.13（ｍ、8H）、2.24−2.6（ｍ、
2H）、2.62−2.98（ｍ、2H）、3.14−3.57（ｍ、
2H）、4.0−4.43（ｍ、4H）、6.6−7.0（ｍ、1H）、
7.12−7.54（ｍ、5H） IR（cm^-1、KBr disk）：3350、2870、1855、1780、
1740、1710、1560、1190、950 実施例６ N²−〔１(S)−エトキシカルボニル−３−フエニ
ルプロピル〕−N⁶−トリフルオロアセチル−Ｌ
−リジル−Ｌ−プロリンの合成Ｌ−プロリン393mg、NaOH137mgと炭酸ナト
リウム287mgを水10mlに溶した溶液に、０℃でN²
−（１(S)−エトキシカルボニル−３−フエニルプ
ロピル）−N⁶−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジ
ン−Ｎ−カルボキシ無水物782mgをアセトン10ml
に溶した溶液を加え、０℃で１時間攪拌した。
6N−HClを加えPHを１付近に調整した後、1N−
NaOHを加えてPHを4.5付近に調整し、アセトン
を溜去して残つた水層をメチレンクロライドで抽
出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧溜
去して、832mgのN²−（１(S)−エトキシカルボニ
ル−３−フエニルプロピル）−N⁶−トリフルオロ
アセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンをオイル状
物質として得た。得られたオイルに、ｔ−ブチル
メチルエーテル5.5mlを加え、40℃に加熱して溶
解し、５℃で20時間冷却した後、析出した結晶を
シクロヘキサン２mlで希釈して１時間攪拌した。
結晶を過し、少量のシクロヘキサンで洗浄後、
室温で真空乾燥する事により、N²−（１(S)−エト
キシカルボニル−３−フエニルプロピル）−N⁶−
トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリ
ンの結晶647mgを得た。 mp：74.5−76.5℃ 〔α〕²⁵ _D＝−25.4°（ｃ＝1.0、メタノール／0.1N−
HCl（１／１）¹ H−NMR（CDCl₃）：δ 1.28（ｔ、3H、Ｊ＝７
Hz）、1.4−2.33（ｍ、12H）、2.57−2.67（ｍ、
2H）、3.1−3.73（ｍ、6H）、4.13（ｑ、2H、Ｊ＝
７Hz）、4.35−4.63（ｍ、1H）、6.37（br ｓ、
1H）、7.0−7.68（ｍ、6H）実施例７ N²−〔１(S)−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル〕−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンの合成 N²−〔１(S)−カルバミル−３−フエニルプロピ
ル）−N⁶−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−
Ｌ−プロリン１ｇを6N硫酸10mlに加え、80℃で
15時間加熱攪拌後、０℃に冷却して50mlの水を加
え、2N−NaOH水溶液でPHを5.5に調整し、次に
1N−NH₄OHでPHを7.5とした後、揮発物を溜去
した。残渣にエタノール10mlを加え不溶の無機塩
を過した後、液を減圧下濃縮し、残つた固体
をLH−20クロマトグラフイー（メタノール）に
て精製する事により、632mgのN²−〔１(S)−カル
ボキシ−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−リジル−
Ｌ−プロリンが固体として得られ、この生成物の
物性値は文献ジヤーナル・オブ・フアマシユテイ
カル・サイエンス（Journal of Pharmaceutical
Sciences74、352（1985））と一致した。実施例８ N²−〔１(S)−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル〕−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンの合成 N²−〔１(S)−シアノ−３−フエニルプロピル〕
−N⁶−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ
−プロリン１ｇを０℃でエタノール５ml、水10ml
及び濃硫酸25mlの混合物に加え、室温で45分攪拌
した後、反応液に水115mlを加え、80℃で24時間
加熱攪拌した。反応終了後、5N−NH₄OHでPH
を7.5とした後、揮発物を溜去し、残渣を実施例
７と同様にして精製し、320mgのN²−〔１(S)−カ
ルボキシ−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−リジル
−Ｌ−プロリンを得た。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）【化】〔式中、R¹はアシル型またはウレタン型保護基
を、Ｙはシアノ基（CN）、アミノカルボニル基
（CONH₂）またはアルコキシカルボニル基
（COOW、ＷはC₁〜C₄のアルキル基）を示す。＊
印は不斉炭素に対し(S)配位を示す。〕で表されるN²−（１−置換−３−フエニルプロピ
ル）−Ｌ−リジン−Ｎ−カルボキシ無水物。２一般式（）【化】〔式中、R¹はアシル型またはウレタン型保護基
を、Ｙはシアノ基（CN）、アミノカルボニル基
（CONH₂）またはアルコキシカルボニル基
（COOW、ＷはC₁〜C₄のアルキル基）を示す。＊
印は不斉炭素に対し(S)配位を示す。〕で表わされるN²−（１−置換−３−フエニルプロ
ピル）−Ｌ−リジン−Ｎ−カルボキシ無水物を、
式（）【化】〔式中、R³は水素、アルキル基またはアラルキ
ル基を示す。＊印は前記に同じ〕で表わされるＬ−プロリン或いはその誘導体と反
応させ、式（）′ 【化】〔式中、R¹、R³、Ｙ、＊印は前記に同じ〕で表わされるN²−（１−(S)−置換−３−フエニル
プロピル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン誘導体を
生成せしめ、次いで式（）′の誘導体を加水分
解することを特徴とする、式（）【化】〔式中、＊印は前記に同じ〕の製造法。