KR0143418B1

KR0143418B1 - N2-(1-카복시-3-페닐프로필)-l-리신 유도체 및 이를 사용한 리시노프릴의 제조방법

Info

Publication number: KR0143418B1
Application number: KR1019890004409A
Authority: KR
Inventors: 껜지 이노우에; 미쯔노리 마쯔모또; 사또미 다까하시
Original assignee: 니이노 마비또; 가네가후찌 가가꾸 고교 가부시끼가이샤
Priority date: 1988-04-04
Filing date: 1989-04-04
Publication date: 1998-07-15
Also published as: KR890016060A; ES2068214T3; EP0336368B1; JPH01254651A; CA1329681C; EP0336368A3; IE66388B1; JPH0576943B2; DE68920896D1; EP0336368A2; IE891062L; DE68920896T2

Abstract

내용없음

Description

N2(1-카복시-3-페닐프로필)-L-리신 유도체 및 이를 사용한 리시노프릴의 제조방법

본 발명은 N²-(1-시아노-3-페닐프로필)-L-리신 유도체[일반식(V)] 및 이를 사용한 N²-(1-(S)-카복시-3-페닐프로필)-L-리실-L-프롤린(리시노프릴)[일반식(VIII)의 효율적인 제조방법, 및 이의 중간체에 관한 것이다.

일반식(VIII)의 리시노프릴은 그 우수한 안지오텐신 전환 효소 억제 활성 때문에, 고혈압 치료제로서의 이용이 기대되는 화합물이다.

일반식(VIII)의 리시노프릴의 제조방법으로는 다음 반응도식에서 나타낸 바와 같이, β-페닐프로피온알데히드 및 N⁶-3급-부톡시카보닐-L-리신[일반식(VII)]을 시안화칼륨과 반응[스트레커 반응(strecker reaction)]시켜 하기 일반식(X)의 화합물을 수득한 후, 계속하여 염화수소/메탄올 및 산 이온교환수지로 처리하여 하기 일반식(XI)의 디에스테르 유도체를 수득하고, 이 디에스테르 유도체를 알칼리로 가수분해하는 공지된 방법이 있다[참조: 미심사된 일본국 특개소 제58-113158호];

(BOC=3급-부톡시카보닐)

또는, N⁶-트리플루오로아세틸-L-리신의 N-카복시 무수물과 L-프롤린을 반응 시켜 하기 일반식(XII)의 N⁶-트리 플루오로아세틸-L-리실-L-프롤린을 수득하고, 일반식(XII)의 프로필 유도체를 일반식(XIII)의 에틸 α -옥소-γ -페닐부티레이트로 환원적 알킬화하여, 하기 일반식(XIV)의 N⁶-(1-에톡시카보닐-3-페닐 프로필)-L-리실-L-프롤린을 수득한 후, 이 프롤린 유도체(XIV)를 알칼리로 가수분해하는 방법(하기 반응도식의 미심사된 일본국 특개소 제61-36297호 참조)이 알려져 있다.

그러나, 상기 방법에 사용된 물질 또는 안료에 있어서, γ-페닐프로피온 알데히드, L-프롤린 및 시안화칼륨을 제외하고는, 이들 자체의 구조가 복잡하고, 반드시 용이하게 입수가능하지 않으며, 고가이고 또한 합성에 있어서도 상당히 많은 공정을 필요로 한다. 또한, (S,S,S) 리시노프릴이 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEI)로서 활성을 나타내기 위해 필요한 절대 배열을 갖는 이성체를 수득하기 위해서는, 출발물질이 고가이고 광학적 분해를 통해 용이하게 분리될 수 있으므로 중간체를 포함한 출발물질을 분리함으로써, 고순도의 최종 생성물을 수득함이 바람직하다. 따라서, 상술한 공정은 리시노프릴의 실제적인 제조공정으로서 경제성 및 조작성의 난점을 지닌다.

본 발명자들은, 먼저 다량의 ACEI를 제조하기 위한 중간체로 극히 유용한 α-(1-카복시에틸)아미노-γ -페닐 부티르산에틸 에스테르를, 값싼 출발 물질을 사용하여 미심사된 일본국 특개소 제62-204860호에 기술된 바와 같은 스트레커 반응을 이용함으로서 효율적으로 제조하는 방법을 밝혀내었다.

본 발명자들은, 상기 기술을 배경으로 일반식(VIII)의 리시노프릴을 효율적으로 제조하는 방법을 개발하고자 연구를 거듭한 결과, 값싸고 용이하게 입수가능한 원료물질인 β-페닐프로피온알데히드 및 L-리신 유도체(IV)를, 시안화제의 존재하에서, 소위 스트레커 반응에 적용이켜 용이하게 제조되는 α-(1-시아노-3-페닐프로필)-L-리신 유도체를 중간체로서 사용하는 리시노프릴(VIII)의 효율적인 신규 제조 방법을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.

본 발명을 반응식으로 표시하면 하기와 같다.

상기식에서,

R¹은 아실형 또는 우레탄형 보호 그룹이고,

R²는 수소 원자, 알킬 그룹 또는 아르알킬 그룹이며,

R³은 수소 원자, 알킬 그룹 또는 아르알킬 그룹이고,

*표는 비대칭 탄소원자에 대하여 (S) 배위를 나타낸다.

즉, 페닐프로피온알데히드, L-리신 유도체 및 시안화제로부터 용이하게 제조 가능한 신규 화합물인, 일반식(V)의 N²-(시아노-3-페닐프로필)-L-리신 유도체를 그자체로서 또는 산가수분해하여 일반식(XXIV)의 아미드 유도체로 전환시킨후, 포스겐 등으로 처리하여 일반식(XXII)의 N-카복시 무수물 또는 일반식(XXV)의 화합물을 수득하고, 이 N-카복시 무수물 및 L-프롤린을 염기의 존재하에서 반응시킴으로써 일반식 (XXIII)또는 일반식(XXVI)의 N²-(1-치환된-3-페닐 프로필)-L-리실-L-프롤린을 제조할 수 있고; 이들 화합물은 일반식(VIII)의 리시노프릴로 용이하게 전환할 수 있으며; 또한 일반식(V)의 N²-(1-시아노-3-페닐프로필)-L-리신 유도체를 HCl/메탄올로 처리한 후, 생성된 이미데이트를 가수분해하여 일반식(XIX)의 N²-(1-에톡시-카보닐-3-페닐프로필)-L-리신 유도체를 제조할 수 있고, 일반식(XIX)의 N²-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필)-L-리신 유도체를 포스겐 등으로 처리하여 일반식(XX)의 N-카복시 무수물을 수득한 후, N-카복시 무수물을 염기성 조건하에서 프롤린과 반응시켜, 일반식(XXI)의 N²-(1-에톡시카보닐-3-페닐프로필)-L-리실-L-프롤린 유도체를 용이하게 수득할 수 있음이 분명해졌다.

또한 이때, 일반식(V)의 α-(1-시아노-3-페닐프로필)-L-리신 유도체의 합성 조건을 조절함으로써 비대칭적 유도시 목적하는 1-S 화합물을 1-R 화합물과 비교하여 우세하게 합성할 수 있고 일반식(IV)의 1-S L-리신 유도체를 일반식(IV)의 1-R 리신 유도체로부터 용이하게 분리시킬 수 있음을 발견함으로써, 일반식(VIII)의 리시노프릴을 유리하게 제조할 수 있음을 명백히 하고, 본 발명을 완성하였다.

다음에 본 발명을 상세하게 설명한다.

일반식(V)의 N²-(시아노-3-페닐프로필)-L-리신 유도체의 제조에서, 일반식(IV)의 리신 성분으로는 ε-아미노 그룹이 통상 펩티드 합성에 이용되는 보호 그룹에 의해 보호된 L-리신 유도체, 이의 에스테르 및 염을 사용할 수 있다. 이 목적에 이용되는 보호그룹으로서는, 3급-부틸옥시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹, p-니트로벤질옥시카보닐 그룹등의 치환된 벤질옥시카보닐 그룹, 이소보르닐옥시카보닐 그룹등의 우레탄 형 보호그룹 및 트리플루오로아세틸 그룹, 포르밀 그룹, 프탈로일 그룹 등의 아실형 보호 그룹등이 있다.

또, 염기와의 보호된 S-리신 유도체의 염으로는, 리튬 염, 나트륨 염 또는 칼륨 염 등의 알칼리 금속염 및 4급 암모늄 염이 있다. 보호된 S-리신 유도체의 에스테르로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, 3급-부틸, 사이클로 헥실 및 트리클로로에틸과 같은 알킬 그룹의 에스테르 및 페닐 등의 아릴 그룹의 에스테르 등과 같이 일반적으로 펩티드 합성에 이용되는 에스테르가 있다.

한편, 시아노 화합물로서는 시안산, 시안화나트륨, 시안화칼륨, 아세톤 시안히드린, 트리메틸실릴 시아니드 등과 같이, 일반적으로 아미노니트릴의 합성에 사용되는 시안화제가 있다.

이들 리신 유도체와 시아노 화합물을 사용하는 경우에 있어서는 배합하여 사용하는 것이 유리하다. 예를 들어, 보호된 S-리신 유도체 또는 이의 에스테르와 산과의 염을 사용할 경우에는 이의 배합물 및 시안산알칼리 금속이 효과적이며 보호된 L-리신과 염기와의 염 또는 보호된 L-리신의 에스테르와 염기와의 염을 사용할 경우에는, 이의 배합물 및 시안산, 아세톤 시안히드린 또는 트리메틸실릴 시아니드가 효과적이다. 그러나, 반응계에 산 또는 염기를 가함으로써 산-염기의 평형을 조정하는 경우에는 다양한 조합이 또한 사용될 수 있으므로, 본 발명이 이것으로 한정되는 것은 아니다.

일반식(V)의 N²-(1-시아노-3-페닐프로필)-L-리신 유도체의 제조방법으로서는, 예를 들면,

(ⅰ) 페닐프로피온알데히드, L-리신 성분 및 시아노 화합물의 3가지 성분을 동시에 반응시키는 방법,

(ⅱ) 먼저 페닐프로피온알데히드와 시안 화합물로부터 통상의 방법에 의해 시안히드린 화합물을 합성한 다음 시안히드린과 리신 성분을 반응시키는 방법,

(ⅲ) 우선 페닐프로피온알데히드와 리신 성분으로부터 소위 시프 염기(Schiff base)를 수득하고, 여기에 시안 화합물을 첨가하는 방법이 있다.

또한, 상기 방법의 반응조건으로서는 통상의 아미노 니트릴 합성에서 사용되는 일반적인 조건이 적용된다.

즉, 방법(ⅰ)의 경우에는 0 내지 50℃ 의 반응온도에서 반응을 수행한다. 방법(ⅱ)의 경우에는 페닐프로피온알데히드와 시안산을 염기의 존재하, 0 내지 60℃ 의 온도에서 반응시키거나, 또는 페닐프로피온알데히드-아황산 나트륨 부가물과 시안산 알칼리 금속을 약 실온에서 반응시키고 시안히드린과 리신 성분을 0 내지 50℃ 의 온도에서 반응시킴으로써 시아노히드린을 수득한다.

또한, 방법(ⅲ)의 경우에는 페닐프로피온알데히드와 리신 성분을 무수 용매중 분자체 및 무수 황산마그네슘과 같은 통상의 탈수화제의 존재하에 0 내지 100℃ , 바람직하게는 10 내지 30℃의 온도에서 반응시켜 시프 염기를 형성하고, 이것을 시안산, 시아니드 및 트리메틸실릴 시아니드 등과 냉각하에서 반응시켜 아미노니트릴 화합물을 수득한다.

상기 반응은 일반적으로 방법(ⅲ)에서 시프 염기를 형성시키는 경우를 제외하고는 각각 물, 유기 용매 또는 이들의 혼합물을 사용하여 수행할 수 있다.

유기용매로서는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알콜; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴; 디에틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등의 에테르; 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등의 아미드; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소 등이 있다.

본 반응에 있어서, (R,S) 이성체와 비교하여 (S,S) 이성체를 우세하게 제조하기 위한 조건은 상기의 방법(ⅰ), (ⅱ) 및 (ⅲ)의 어느 방법을 사용하느냐에 따라 다르지만, 예를 들면, 방법(ⅰ)을 사용할 경우, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올등의 양자성 용매 단독 또는 다른 용매와의 혼합물중에서, -40℃ 내지 80℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃의 온도에서 5분 내지 50시간 동안 교반하면서 페닐프로피온 알데히드, 시안화 나트륨 및 L-리신 성분을 연속적으로 혼합함으로써, N²-(1-(S)-시아노-3-페닐프로필)-L-리신 유도체를 1-R 이성체와 비교하여 우수하게 수득 할 수 있다.

이렇게 수득된 N²-(1-시아노-3-페닐프로필)-L-리신의 이성체 혼합물로부터 1-S 이성체만을 수득하기 위해서는, 통상의 부분입체이성체의 분해에 사용되는 다양한 방법을 적용시킬 수 있지만, 예를 들면, 물과 메탄올의 혼합물로부터 재결정함으로써 1-S 이성체의 결정을 용이하게 수득할 수 있다.

일반식(V)의 N²-(1(S)-시아노-3-페닐프로필)-L-리신 유도체를 일반식(XXIV)의 아미드 유도체로 전환시키는 것은 통상의 방식에 따라 염산, 황산 등의 무기산을 사용하여 용이하게 수행할 수 있으며, -10℃ 내지 80℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃에서 5분 내지 40시간 동안 반응시켜 달성한다. 이때, 펩티드 결합의 분열등과 같은 부반응을 억제하기 위해서는, 무기산으로서 0.1% 내지 100%, 바람직하게는 1% 내지 50%의 양으로 물에 존재하는 황산을 사용하여, 0℃ 내지 30℃의 저온에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.

일반식(V)의 N²-(1(S)-시아노-3-페닐프로필)-L-리신 유도체를 일반식(XIX)의 에틸 에스테르 유도체로 전환시키는 것은 시아노 그룹을 이의 에스테르 그룹으로 전환하는 통상의 방법으로 수행할 수 있다. 예를들면, 무수 염화수소 가스의 메탄올 포화용액중의 일반식(V)의 L-리신 유도체를 -30℃ 내지 30℃, 바람직하게는 0℃ 내지 10℃의 온도에서 1 내지 40시간 동안 반응시킨 후, 생성된 이미데이트를 물로 가수분해함으로써 일반식(XIX)의 N²-(1(S)-에톡시카보닐-3-페닐프로필)-L-리신 유도체를 수득할 수 있다.

일반식(XIX), (V) 또는 (XXIV)의 N²-(1(S)-치환된-3-페닐프로필)-L-리신 유도체를 N-카복시 무수물로 전환시키는 것은 L-리신 성분이 에스테르 그룹을 갖는 경우에, 산, 염기 또는 가수소분해를 사용하는 통상적인 방법으로서 에스테르를 분해한 후, 미심사된 일본국 특개소 제57-175152호 또는 특개소 제62-48696호에 기재된 바와 같이, o-아미노산의 N-카복시 무수물의 일반적인 합성의 경우와 동일한 방법으로 수행할 수 있다.

즉, 이러한 전환공정은 포스겐을 함유하는 메틸렌 클로라이드중에서 일반식(XIX), (V)또는 (XXIV)의 L-리신 유도체를 환류시키거나 이들 유도체를 소량의 활성탄 존재하에 불활성 용매중에서 트리클로로메틸 클로로포르메이트와 함께 가열하여 용이하게 수행할 수 있다.

이와 같이 수득된 N-카복시 무수물과 L-프롤린의 펩티드 결합을 형성하기 위한 반응은 미심사된 일본국 특개소 제62-48696호에 기재된 바와 같이 염기의 존재하에서 L-프롤린과 N-카복시 무수물을 혼합함으로써 용이하게 수행할 수 있다.

상기 반응에서 사용되는 염기로서는 리튬, 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속의 수산화물, 탄산염, 탄산수소염; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속의 수산화물 등의 무기 염기 이외에, 1급 아민을 제외한 아민, 즉 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디클로로헥실아민등과 같은 2급 아민; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 트리아밀아민, 트리에탄올아민, 피리딘 및 N-알킬모르폴린과 같은 3급 아민; 및 테트라메틸, 테트라에틸, 테트라프로필, 테트라부틸, 테트라아밀, 테트라헥실, 벤질트리메틸 및 벤질트리에틸 4급 암모늄 수산화물 등이 있다.

본 펩티드 결합 형성 반응은 수성 매질중에서 수행할 수 있으며, 특히 에테르와 유기 용매의 혼합계(mixed system)중에서 수행함이 바람직하다. 이 경우, 아세톤, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세트니트릴 및 저급 알콜과 같이 물과의 혼화성이 높은 유기 용매와 물의 혼합계가 유리하게 사용될 수 있다.

에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 헥산, 에테르 등과 같이 물과의 혼화성이 낮은 용매는 일반적으로 반응 속도가 느리고 수율도 낮지만, 이러한 용매를 사용하는 경우에는 혼합계를 격렬히 교반하고 pH를 일정치로 조정함으로써 반응속도를 빠르게 하고 수율을 높일 수도 있다.

상기 반응은, L-프롤린에 이와 동물량 내지 약간 과량으로 염기를 가하여, 프롤린의 염을 우세하게 형성시키고 유기용매 중에 용해된 N-카복시 무수물의 용액을 냉각하에 교반하면서 형성된 프롤린의 염을 함유하는 용액에 가함으로써 수행한다. 그러나, 본 발명의 반응이 반드시 이 반응 유형에 제한될 필요는 없으며, 다양한 유형으로 수행할 수 있다.

반응물 조성은 N-카복시 무수물의 양에 대하여 등몰량 이상(통상 1 내지 1.5배 몰량)의 L-프롤린을 사용하는 것이 수율을 향상시키고 목적 생성물 또는 이성체의 분리 공정을 단순화시키는데 바람직하다.

반응온도에 있어서 특별한 제한은 없으며, 반응은 -20℃ 내지 실온 범위내에서 양호하게 진행하지만, 비교적 저온에서의 반응이 바람직하다. 반응 시간은 반응 온도등에 따라 다르지만, 약 0℃에서의 반응에서는 10 내지 20분간의 반응시간으로 충분하다.

반응은 반응계에 무기산을 가하여 반응계를 산성화함으로써 종결되며, 이렇게 함으로서, 중간체로서 형성된 카밤산이 분해(탈카복실화)된다.

형성된 일반식(III)의 N²-(1-치환된-3-페닐프로필)-L-리실-L-프롤린 유도체는 상기 종결된 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 유기 용매를 증류제거하고, 반응계의 pH를 약 4.5로 조정하며, 생성물을 메틸렌 클로라이드와 같은 유기 용매로 추출한 후, 추출물을 감압하게 농축하는, 통상적인 추출 분리 공정에 의해 용이하게 분리할 수 있다.

일반식(XXI), (XXIII) 또는 (XXVI)의 N²-(1-치환된-3-페닐프로필)-L-리실-L-프롤린 유도체는 산 또는 알칼리 가수분해에 의해 일반식(VIII)의 리시노프릴로 용이하게 전환시킬 수 있다.

이제, 하기 실시예를 들어 본 발명을 설명하지만, 이것으로 본 발명을 제한 하는 것은 아니다.

또한, 실시예에서의 정량분석은 고성능 액체 크로마토그라피(HPLC)에 의해 수행 한다.

또한, 분석에 사용된 조건은 다음과 같다.

칼럼: Finepak SIL C_18-5[니혼 분코오(주) 제].

4.6㎜ ID × 250㎜

이동상: 60mM 인산 완충액(pH 2.5)/아세토니트릴=55/45(v/v) 내지 80/20(v/v)

유속: 1.5ml/분, 1ml/분

검측: 210㎚

[실시예 1]

N²-(1(S)-시아노-3-페닐프로필)-N⁶-트리플루오로아세틸-L-리신의 합성

시안화나트륨 6.2g을 메탄올 420ml에 용해한후 추가로 N⁶-트리플루오로아세틸-L-리신 29.4g 및 β-페닐프로피온 알데히드 16.1g을 이 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응이 완료된후, 반응 혼합물에 농염산 10ml를 서서히 가한후, 여기에 물 420ml를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 10분간 교반한다. 침착된 결정을 여과로 회수하고, 물 100ml로 세척한후, 80℃에서 진공하에 건조시켜 22.6g의 N²-(1-시아노-3-페닐프로필)-N⁶-트리플루오로아세틸-L-리신의 결정을 수득한다.

이 결정을 HPLC를 사용하여 내부 표준분석(내부 표준: 벤질하이안토인)한 결과, 순도는 92.4%이며 1-(S) 이성체와 1-(R) 이성체의 이성체 비율이 91:9였다.

수득된 결정중 20g을 메탄올(250ml) 및 물(250ml)의 혼합물로부터 재결정화하여, 18.1g의 N²-(1(S)-시아노-3-페닐프로필)-N⁶-트리플루오로아세틸-L-리신(순도 99%, SS 비율 99.7%)을 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃) : δ 1.33-2.3 (m, 8H), 2.67-3.06 (m, 2H), 3.17-3.83 (m, 4H), 5.42-6.4 (m, 1H), 7.08-7.49 (m, 5H), 8.0-8.37 (m, 1H)

IR(㎝^-1, KBr, 디스크): 3300, 2940, 1700, 1560, 1180, 1160, 700

[실시예 2]

N²-(1(S)-시아노-3-페닐프로필)-N⁶-트리플루오로아세틸-L-리신-N-카복시 무수물의 합성

환류 응축기를 장착한 100ml의 환저 플라스크에, N²-(1(S)-시아노-3-페닐프로필)-N⁶-트리플루오로아세틸-L-리신 3.7g 및 포스겐의 메틸렌 클로라이드 용액(0.6M) 100ml를 가하고, 혼합물을 15시간 환류시킨다. 반응이 완료된 후, 메틸렌

클로라이드(포스겐을 함유)의 대부분을 증류제거한 후, 다시 감압하에서 메틸렌 클로라이드를 완전 제거하여, 3.9g의 N²-(1(S)-시아노-3-페닐프로필)-N⁶-트리플루오로아세틸-L-리신-N-카복시 무수물을 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₂): δ 1.1-2.17 (m, 6H), 2.17-2.6 (m, 2H), 2.6-3.03 (m, 2H), 3.12-3.53 (m, 2H), 4.14-5.0 (m, 2H), 6.71-7.6 (m, 6H)

IR(㎝^－1, 니이트): 3350, 2930, 2250, 1860, 1780, 1720, 1560, 760

[실시예 3]

N²-[1(S)-시아노-3-페닐프로필]-N⁶-트리플루오로아세틸-L-리실-L-프롤린의 합성

물 30ml에 L-프롤린 1.15g, NaOH 317㎎ 및 탄산나트륨 840㎎을 용해시킨 용액에 아세톤 30ml에 용해시킨 N²-(1(S)-시아노-3-페닐프로필)-L-리신-N-카복시 무수물 4g의 용액을 가한후, 0℃에서 1시간 교반한다. 6N 염산을 가하여, pH를 약 1로 조정하고, 1N-NaOH를 가하여 pH를 4.2로 조정한후, 이로부터 아세톤을 증류제거하여 남은 수성층을 에테르로 추출한다. 추출된 에테르 층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨후, 용매를 감압하에 증류제거하여 4.3g의 N²-(1(S)-시아노-3-페닐프로필)-N⁶-트리플루오로아세틸-L-리실-L-프롤린을 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.27-2.4 (m, 12H), 2.53-3.0 (m, 2H), 3.08-3.93 (m, 6H), 4.33 - 4.67 (m, 1H), 5.83-6.34 (m, 2H), 6.98-7.52 (m, 6H)

IR(㎝^-1, 니이트): 3300, 2950, 1720, 1640, 1455, 1190, 710

[실시예 4]

N²-(1(S)-카바밀-3-페닐프로필)-N⁶-트리플루오로아세틸-L-리신의 합성

N²-(1(S)-시아노-3-페닐프로필)-N⁶-트리플루오로아세틸-L-리신 12g 및 농염산 40ml의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 빙수 200ml를 가하고, 교반하면서 NaOH 수용액으로 pH를 약 4.5로 조정하며, 이혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한다. 침착된 결정을 물로 세척하고 여과하여 회수하고, 45℃에서 진공하에 건조시켜 8.3g의 N²-(1(S)-카바밀-3-페닐프로필)-N⁶-트리플루오로아세틸-L-리신을 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃), DMSOd₆) : δ 1.3-2.13 (m, 3H), 2.53- 2.87 (m, 3H), 3.10-3.45 (m, 5H), 4.15 (br s, 2H), 7.0 - 7.42 (m, 6H)

IR(㎝^-1, KBr, 디스크): 3400, 3200, 1700, 1680, 1620, 1550, 1190

[실시예 5]

N²-(1(S)-카바밀-3-페닐프로필)-N⁶-트리플루오로아세틸-L-리신-N-카복시 무수물의 합성

환류 응축기를 장착한 100ml용적의 환저 플라스크에 N²-(1(S)-카바밀-3-페닐프로필)-N⁶-트리플루오로아세틸-L-리신 4g 및 포스겐의 메틸렌 클로라이드 용액(0.6M) 100ml를 가하고, 15시간 동안 환류한다. 반응이 완료된 후, 메틸렌 클로라이드(포스겐 함유)의 대부분을 증류제거한후, 다시 감압하에서 메틸렌 클로라이드를 완전히 제거하여 8.7g의 N²-(1(S)-카바모일-3-페닐프로필)-N⁶-트리플루오로아세틸-L-리신-N-카복시 무수물을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) : δ 1.0-3.62 (m, 16H), 3.8-4.73 (m, 2H), 6.67-7.53 (m, 6H)

IR(㎝^-1, KBr, 디스크) : 3300, 2930, 1845, 1780, 1610, 760, 700

[실시예 6]

N²-(1(S)-카바밀-3-페닐프로필)-N⁶-트리플루오로아세틸-L-리실-L-프롤린의 합성

L-프롤린 1.18g, NaOH 412㎎, 및 물 30ml에 용해된 탄산나트륨 862㎎의 용액에 아세톤 30ml에 용해된 N²-(1(S)-카바밀-3-페닐프로필)-N⁶-트리플루오로아세틸-L-리신-N-카복시 무수물 3.7g의 용액을 가한 다음, 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 2N수산화나트륨을 가하여 혼합물의 pH를 약 4.5호 조정한후, 아세톤을 증류제거시키며 잔류한 수성 층을 에테르로 세척한다. 황산나트륨을 가하여 수성층을 포화시킨 후, 메틸렌 클로라이드로 생성물을 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 추출물로부터 용매를 감압하에 증류제거하여 3.9g의 N²-(1(S)-카바밀-3-페닐프로필)-N⁶-트리플루오로아세틸-L-리실-L-프롤린을 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃, CD₃OD) : δ 1.27-2.33 (m, 12H), 2.5- 2.93 (m, 4H), 3.07-3.67 (m, 6H), 4.33-4.52 (m, 1H), 7.1-7.33 (m, 6H).

IR(㎝^-1, KBr, 디스크): 3300, 2960, 1650, 1465, 1230, 1200, 1175, 720

[실시예 7]

N²-(1(S)-시아노-3-페닐프로필)-N⁶-트리플루오로 아세틸-L-리신 1g에 0℃에서 25N 황산 35ml 및 에탄올 5ml를 가하고, 0℃에서 10시간 동안 교반한후, 잘 냉각하면서 물 100ml를 가하고, 6N NaOH로 pH를 약 4.5로 조정한다. 형성된 반응 생성물을 에테르 100ml로 세정한 후, 메틸렌 클로라이드로 추출하고(100ml×3), 이 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시킨후, 용매를 증류제거함으로서 720ml의 N²-(1(S)-카바밀-3-페닐프로필)-N⁶-트리플루오로아세틸-L-리실-L-프롤린을 수득한다.

[실시예 8]

N²-[1(S)-에톡시카보닐-3-페닐프로필]-N⁶-트리플루오로아세틸-L-리신의 합성

N²-[1(S)-시아노-3-페닐프로필]-N⁶-트리플루오로아세틸-L-리신 2g에 0℃에서 6N 무수 HCl/메탄올 40ml가하고, 0℃에서 20시간 교반하며, 여기에 빙수 100ml를 가한후, 생성되는 혼합물을 30분 교반한다. NaOH 수용액으로 혼합물의 pH를 약 4.5로 조정한후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켜 오일성 생성물을 수득한다. 이렇가 수득된 오일성 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 부탄올/아세트산/물 = 30/3/1)로 분리함으로써, 162㎎의 N²-[1(S)-에톡시카보닐-3-페닐 프로필]-N⁶-트리플루오로아세틸-L-리신을 결정으로서 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃) : δ 1.3 (t, 3H, J = 7㎐), 1.42-2.25 (m, 8H), 2.5-2.85 (m, 2H), 3.0-3.55 (m, 4H), 4.17 (q, 2H, J-7㎐), 5.4-5.83 (br s, 2H), 6.9-7.4 (m, 6H).

IR(㎝^-1, KBr, 디스크): 3320, 1740, 1700, 1615, 1205, 1170, 750, 700

융점: 137.0-138.0℃

[α]²⁵ _D= 7.0°(C=2, 에탄올).

[실시예 9]

N²-[1(S)-에톡시카보닐-3-페닐프로필]-L-리신-N-카복시 무수물의 합성

환류 응축기를 장착한 100ml용적의 환저 플라스크에 N²-[1(S)-에톡시카보닐-3-페닐프로필]-L-리신 및 포스겐의 메틸렌 클로라이드 수용액(0.6M 용액) 20ml를 가하고, 이 혼합물을 15시간 동안 환류시킨다. 반응이 완료된 후, 메틸렌 클로라이드(포스겐 함유)의 대부분을 증류제거한후, 다시 감압하에 메틸렌 클로라이드를 완전히 제거함으로써, 0.92g의 N²-[1(S)-에톡시카보닐-3-페닐프로필]-L-리신-N-카복시 무수물을 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃) : δ 1.3 (= 7㎐), 1.16-2.13 (m, 8H), 2.24-2.6 (m, 2H), 2.62-2.98 (m, 2H), 3.14-3.57 (m, 2H), 4.0-4.43 (m, 4H), 6.6-7.0 (m, 1H), 7.12-7.56 (m, 5H)

IR(㎝^-1, KBr, 디스크) : 3350, 2870, 1855, 1780, 1740, 1710, 1560, 1190, 950

[실시예 10]

N²-[1(S)-에톡시카보닐-3-페닐프로필]-N⁶-트리플루오로아세틸-L-리실-L-프롤린의 합성

물 10ml에 L-프롤린 393g, NaOH 137㎎과 탄산나트륨 287㎎을 용해시킨 용액에 아세톤 10ml에 N²-(1(S)- 에톡시카보닐-3-페닐프로필)-N⁶-트리플루오로아세틸-L-리신-N-카복시 무수물 782g을 용해시킨 용액을 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 6N HCl을 가하여 pH를 약 1로 조정한후, 1N NaOH를 가하여 pH를 약 4.5로 조정하고, 아세톤을 용액으로부터 증류제거하고, 이렇게 형성된 수성층을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 무수 황산나트륨으로 추출하여 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류제거하여 832g의 N²-(1(S)-시아노-3-페닐프로필)-N⁶-트리플루오로아세틸-L-리실-L-프롤린을 오일성 생성물로서 수득한다. 수득된 오일성 생성물을 t-부틸 메틸 에테르 5.5ml에 40℃로 가열하여 용해시키고,

용액을 5℃에서 20시간 냉각한후, 침착된 결정을 시클로헥산 2ml로 희석하여 1시간 동안 교반한다. 이렇게 수득된 결정을 여과로서 수집하고, 소량의 사이클로헥산으로 세정한후, 실온에서 진공하에 건조시켜 N²-(1(S)-에톡시카보닐-3-페닐프로필)-N⁶-트리플루오로아세틸-L-리실-L-프롤린의 결정 647㎎을 수득한다.

융점: 74.5-76.5℃

[α]²⁵ _D= －15.4°[C=1.0, 메탄올/0.1N HCl(1/1)]

¹H NMR(CDCl₃) : δ; 1.28(t, 3H, J=7㎐), 1.4-2.83(m, 12H), 2.57-2.67 (m, 2H), 3.1-3.73 (m, 6H), 4.13 (q, 2H, J= 7㎐), 4.35-4.63 (m, 1H), 6.37 (br s, 1H), 7.0-7.68 (m, 6H).

[실시예 11]

N²-[1(S)-카복시-3-페닐프로필]-L-리실-L-프롤린의 합성

N²-(1(S)-카바밀-3-페닐프로필)-N⁶-트리플루오로아세틸-L-리신 1g을 6N 황산 10ml에 가하고, 80℃에서 15시간 동안 교반한후, 이 혼합물을 0℃로 냉각하고, 여기에 50ml의 물을 가하고, 2N NaOH 수용액으로 pH 5.5로 조절하고, 이어서 1N NH₄OH로 pH 7.5로 조절한후, 휘발성 물질을 증류제거한다. 형성된 잔사에 에탄올 10ml를 가하고, 불용성 무기염을 여과한 후, 여액을 감압하 농축하고, 잔류 고체를 LH-20 크로마토그래피 (메탄올)로 정제함으로써 632㎎의 N²-[1(S)-카복시-3-페닐 프로필]-L-리실-L-프롤린을 고체로서 수득한다. 생성물의 특성은 문헌[참조: Journal of Pharmaceutical Sciences 74, 352 (1985)]에서와 일치한다.

[실시예 12]

N²-(1(S)-카복시-3-페닐프로필)-L-리실-L-프롤린의 합성

N²-[1(S)-시아노-3-페닐프로필]-N⁶-트리플루오로아세틸-L-리신 1g을 에탄올 5ml, 물 10ml 및 농황산 25ml의 혼합물에 가하고, 실온에서 45분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 물 115ml를 가하고, 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 환류시킨다. 반응이 완료된 후, 5N NH₄OH로 pH 7.5로 조정한후, 휘발성 물질을 증류제거하며, 형성된 잔사를 실시예 11과 동일하게 정제하여 320㎎의 N²-(1(S)-카복시-3-페닐 프로필)-L-리실-L-프롤린을 수득한다.

본 발명을 이의 특수 양태를 참조로 상세히 기술하였지만, 본 발명의 요지와 영역을 벗어남이 없이 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있음은 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다.

Claims

일반식(I)의 N²-(1-치환된-3-페닐프로필)-L-리신 유도체.

상기식에서, R¹은 아실형 또는 우레탄형 보호 그룹이고, R²는 수소 원자, 알킬 그룹 또는 아르알킬 그룹이며, X는 시아노(CN) 그룹 또는 아미노카보닐(CONH₂) 그룹이고, *표는 (S) 배위의 비대칭 탄소원자를 나타낸다.
일반식(II)의 N²-(1-치환된-3-페닐프로필)-L-리신-N-카복시 무수물.

상기식에서, R¹은 아실형 또는 우레탄형 보호 그룹이고, Y는 시아노(CN) 그룹, 아미노카보닐(CONH₂) 그룹 또는 일반식 COOW의 알콕시카보닐 그룹(여기서, W는 C₁내지 C₄알킬 그룹이다)이며, *표는 (S) 배위의 비대칭 탄소원자를 나타낸다.
일반식(III)의 N²-(1-치환된-3-페닐프로필)-L-리실-L-프롤린 유도체.

상기식에서, R¹은 아실형 또는 우레탄형 보호 그룹이고, R³은 수소 원자, 알킬 그룹 또는 아르알킬 그룹이며, X는 시아노(CN) 그룹 또는 아미노카보닐 그룹이고, *표는 (S) 배위의 비대칭 탄소원자를 나타낸다.
제1항에 있어서, R¹이 트리플루오로아세틸 그룹인 유도체.
β-페닐프로피온알데히드, 시아노 화합물 및 일반식(IV)의 화합물을 반응시킴을 포함하여, 일반식(V)의 N²-(1-시아노-3-페닐프로필)-L-리신 유도체를 제조하는 방법.

상기식에서, R¹은 아실형 또는 우레탄형 보호 그룹이고, R²는 수소 원자, 알킬 그룹 또는 아르알킬 그룹이며, *표는 (S) 배위의 비대칭 탄소원자를 나타낸다.
일반식((II)의 N²-(1-치환된-3-페닐프로필)-L-리신-N-카복시 무수물을 일반식(VI)의 L-프롤린 또는 이의 유도체와 반응시킴을 포함하여, 일반식(VII)의 N²-(1-치환된-3-페닐프로필)-L-리실-L-프롤린 유도체를 제조하는 방법.

상기식에서, R¹은 아실형 또는 우레탄형 보호 그룹이고, R3은 수소 원자, 알킬 그룹 또는 아르알킬 그룹이며, Y는 시아노(CN) 그룹, 아미노카보닐(CONH₂) 그룹 또는 일반식 COOW의 알콕시카보닐 그룹(여기서, W는 C₁내지 C₄알킬 그룹이다)이며, *표는 (S) 배위의 비대칭 탄소원자를 나타낸다.
일반식(VII)의 N₂-(1-치환된-3-페닐프로필)-L-리실-L-프롤린 유도체를 가수분해시킴을 포함하여, 일반식(VIII)의 N₂-(1(S)-카복시-3-페닐프로필)-L-리실-L-프롤린(리시노프릴)을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹은 아실형 또는 우레탄형 보호 그룹이고, R³은 수소 원자, 알킬 그룹 또는 아르알킬 그룹이며, Y는 시아노(CN) 그룹, 아미노카보닐(CONH₂) 그룹 또는 일반식COOW의 알콕시카보닐 그룹(여기서, W는 C₁내지 C₄알킬 그룹이다)이며,

*표는 (S) 배위의 비대칭 탄소원자를 나타낸다.