KR100221767B1 - [1s-(1r*,2s*,3r*)]-n-(4-모르폴리닐술포닐)-l-페닐알라닐-3-(2-아미노-4-티아졸릴)-n-[(1-시클로헥실메틸)-2,3-디히드록시-5-메틸헥실]-l-알라닌아미드의 개선된 제조 방법 - Google Patents

[1s-(1r*,2s*,3r*)]-n-(4-모르폴리닐술포닐)-l-페닐알라닐-3-(2-아미노-4-티아졸릴)-n-[(1-시클로헥실메틸)-2,3-디히드록시-5-메틸헥실]-l-알라닌아미드의 개선된 제조 방법 Download PDF

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다니엘 토마스 벨몬트
발레리 헨드릭슨
마크 존 훽크만
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로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인
워너-램버트 캄파니
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Abstract

본 발명은 아미노 티아졸기의 보호없이 주요 중간체인 3-(2-아미노-4-티아졸릴)-L-알라닌을 목적 화합물로 전환시키는 것을 특징으로하는 개선된 [IS-(1R*,2S*,3R*)]-N-(4-모르폴리닐술포닐)-L-페닐알라닐-3-(2-아미노-4-티아졸릴)-N-[(1-시클로헥실메틸)-2,3-디히드로-5-메틸헥실]-L-알라닌아미드의 제조 방법 및 이방법에 사용된 유용한 중간체에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
[1S-(1R*, 2S*, 3R*)]-N-(4-모르폴리닐술포닐)-L-페닐알라닐-3-(2-아미노-4-티아졸릴)-N-[(1-시클로헥실메틸)-2,3-디히드록시-5-메틸헥실]-L-알라닌아미드
[발명의 배경]
본 명세서에 참고 문헌으로 인용한 유럽 특허 출원 공개 제0399556호는 일련의 신규한 아미노 치환된 헤테로환을 개시하고 있다.
유럽 특허 출원 공개 제0399556호에 개시되어 있는 화합물은 레닌-관련 고혈압, 응혈성 심부전, 녹내장, 알도스테론 과민증, HTLV (I), (II), 및 (III)물 포함한 레트로바이러스에 의해 유발되는 질병의 치료에 유용할 뿐만 아니라, 레닌 관련 고혈압 또는 알도스테론 과민증의 진단 화합물로서도 유용하다. [1S-(1R*, 2S*, 3R*)]-N-(4-모르폴리닐술포닐)-L-페닐알라닐-3-(2-아미노-4-티아졸린)-N-[(1-시클로헥실메틸)-2,3-디히드록시-5-메틸헥실]-알라닐아미드는 상기 치료 분야 및, 레닌-관련 고혈압의 치료에 있어서 특히 유용하다. 상기 화합물은 핵심 중간체로서 3-(2-아미노-4-티아졸릴)-L-알라닌을 사용하는 방법에 의해 제조된다. 이 중간체의 티아졸 고리 상의 아미노기는 아미노티아졸기를 통한 커플링으로 인하여 부산물이 생성되는 것을 방지하기 위하여 보호되었다. 또한, 이 방법은 고가의 출발 물질을 필요로 하며, 매우 위험한 시약 및 중간체를 사용하며, 최종적으로 중간체 및 최종 생성물의 정제를 위하여 크로마토그래피를 사용한다.
본 발명의 목적은 신규의 합성법을 사용하는 상기 화합물의 개선된 제조 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명자들은 예기치 않게 본 발명의 방법에서는 핵심 중간체인 3-(2-아미노-4-티아졸릴)-L-알라닌을 아미노티아졸기의 보호없이 사용할 수 있다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 방법에서는 아미노티아졸기의 보호 및 보호기의 제거에 필요한 두 단계를 생략할 수 있다. 또한 본 발명의 방법은 값싼 출발 물질로부터 수행될 수 있으며, 무해 시약을 사용하고, 중간체 및 최종 생성물의 정제를 위하여 크로마토그래피를 사용하지는 않는다. 따라서, 본 발명의 방법은 대량 합성에 적합하다.
[발명의 요약]
따라서, 본 발명의 제1변은, 하기 식(VIII)의 라세미 화합물을 용매 중에서 L-글루탐산으로 처리하여 하기 식(VII)의 화합물을 얻는 단계(a) ; 식(VII)의 화합물을 용매 중에서 열기로 처리하여 하기 식(VIIIa)의 화합물을 얻는 단계 b) ; 식(VIIIa)의 화합물을 산 존재하에 식 R-OH(여기서, R은 알킬 또는 벤질임)의 화합물로 처리하여 하기 식(VI)의 화합물을 얻는 단계 (c); 식(VI)의 화합물은 커플링제및 용매 존재하에 하기 일반식(V)의 화합물로 처리하여 하기 식(IV)의 화합물을 얻는 단계 (d); 식(IV)의 화합물을 용매 중에서 염기로 처리하여 하기 식(III)의 화합물을 얻는 단계 (e) ; 식(III)의 화합물을 커플링제 및 용매 존재하에 하기 식(II)의 화합물로 처리하여 식(I)의 화합물을 얻는 단계 (f); 및 필요한 경우에, 생성된 식(I)의 화합물을 통상적인 방법에 의하여 대응하는 제약학상 허용되는 산 부가염으로 전환시키고 또한 필요한 경우에, 대응하는 제약학상 허용되는 산 부가염을 통상적인 방법에 의해서 식(I)의 화합물로 전환시키는 단계 (g); 로 이루어진 하기 식(I)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 산 부가염의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식(VI) 및 (IV)에서, R은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 제2면은, 하기 식(VIII)의 라세미 화합물을 용매 중에서 L-글루탐산으로 처리하여 하기 식(VII)의 화합물을 얻는 단계(a); 식(VII)의 화합물을 용매 중에서 염기로 처리하여 식(VIIIa)의 화합물을 얻는 단계(b); 및 필요한 경우에, 얻어진 식(VIIIa)의 화합물을 통상적인 방법에 의해서 대응하는 제약학상 허용되는 염으로 전환시키고, 또한 필요한 경우에, 대응하는 제약학상 허용되는 염을 통상적인 방법에 의해서 식(VIIIa)의 화합물로 전환시키는 단계(c)로 이루어진 하기 식(VIIIa)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염의 개선된 제조 방법이다.
본 발명의 제3면은 식(I)의 화합물의 유용한 식(VIIIa)의 화합물의 제조에 유용한 하기 식(VII)의 신규 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 제4면은 식(VIIIa)의 화합물의 제조에 유용한 일반식(VIIIa)의 신규의 중간체 및 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명에서, "알칼리 금속"이란 용어는 원소 주기율표의 IA족 금속 예를 들면 리튬, 나트륨, 칼륨 등이다.
"알칼리 토금속"은 원소 주기율표의 IIA족 금속, 예를 들면 칼슘, 바륨, 스트론륨, 마그네슘 등이다.
"알킬"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 아소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이다.
식(I)의 화합물은 또한 제약학상 허용되는 산부가염으로 제조될 수 있으며, 식(VIIIa)의 화합물은 제약학상 허용되는 산 및(또는) 염기 부가염으로 제조될 수 있다. 상기 모든 형태가 본 발명의 범위에 포함된다.
식(1) 및 식(VIIIa)의 화합물의 제약학상 허용되는 산부가염은 비독성 무기산 예를 들면 염산, 필산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아인산 등으로부터 유도된 염을 포함할 뿐 아니라, 비독성 유기산, 예를 들면 지방족 모노-및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디온산, 방향족산, 지방족 및 방향족 술폰산 등으로부터 유도된 염을 포함한다. 따라서, 이러한 염으로는 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 질산염, 인산염, 인산제일수소염, 인산제이수소염, 메타인산염, 피로인산염, 염화뮴, 브롬화물, 요오드화뮴, 아세트산염, 프로피온산염, 카프릴산염, 이소부틸르산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 수베린산염, 세바신산염, 푸마르산염, 말레산염, 만델산염, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 디니토로벤조산염, 프탈산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 페닐아세트산염, 시토르산염, 락트산염, 말레산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염 등을 들 수 있다. 또한, 아르킨산염 등의 아미노산의 염과 글루콘산염, 갈락투론산염 등이 포함된다[Bergs S. M., 등 "Pharmaceutical Salts.", Journal of pharmaceutical Science. Vo1. 66. pape 1-19 (1977)참조].
상기 염기성 화합물의 산 부가염은 통상적인 방법으로 유리 염기 형태들 충분량의 목적하는 산과 접촉시켜서 염을 생성시킴으로써 제조할 수 있다. 유리 염기 형태는 통상적인 방법으로 염형태를 염기와 접촉시키고 유리 염기를 단리시킴으로써 재생 할 수 있다. 유리 염기 형태는 특정 물리적 성질, 예를 들면 극성 용매 중의 용해도 등에서 각각의 염형태와 다르지만, 그렇지 않을 경우 염은 본 발명의 목적상 그들의 각각의 유기 염기와 동등하다.
제약학상 허용되는 염기 부가염은 금속 또는 아민, 예를 들면 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민을 사용하여 형성된다. 적합한 아민의 예는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 및 프로카인이다 [Berge S. M. , 등 Journal of Pharmaceutical Science. Vol. 66, pape 1-19(1977) 참조].
상기 산성 화합물의 염기 부가염은 통상적인 방법으로 유리 산 형태에 충분량의 목적하는 염기를 접촉시켜서 염을 생성함으로써 제조된다. 유리 산 형태는 통상적인 방법으로 염 형태를 산과 접촉시키는 유리산을 단리함으로써 제조할 수 있다. 유리 산 형태는 특정 물리적 성질, 예를 들면 극성 용매 중의 용해도 등에서 그의 각각의 염 형태와 다르지만, 그렇지 않을 경우 염은 본 발명의 목적상 그들 각각의 유리산과 동등하다.
상기한 바와 같이, 식 (1)의 화합물은 레닌-관련 고혈압, 윤혈성 심부전증, 녹내장, 알로스테론 과민증, HILV(Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)를 포함한 레트로바이러스가 유발하는 질병의 치료에 유용할 뿐 아니라, 레닌-관련 고혈압 또는 알토스테론 과민증의 진단 화합물로서도 유용하다.
본 발명의 방법의 제1면은 신규하고, 개선되고 경제적이고 상업성이 있는 식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법이다. 더욱이, 본 발명의 방법은 핵심 중간체인 3-(2-아미노-4-티아졸릴)-L-알라닌의 티아졸 고리에 결합된 아미노기의 보호없이 수행 될 수 있다. 본 발명의 방법의 제1면은 하기 합성도(Ⅰ)로 개략적으로 나타낼 수 있다.
따라서, 이성질체의 라세미 혼합물인 식(Ⅷ)의 화합물은 용매, 예를 들면 메탄올-물 중에서 대략 실온 내지 약 70℃에서 L-글루탄산으로 처리하여 부분 입체 이성질체염의 혼합물을 얻고, 이 혼합물로 부터 알콜, 예를 들면 메탄올 등으로 결정화시킴으로써 원하는 식(Ⅶ)의 LL 부분 입체 이성질체염을 얻는다. 바람직하게는 반응은 약 54℃의 메탄올-물 중에서 수행되고, 이어서 메탄올-물(50:50)으로 결정화시킨다. 식 (Ⅷ)의 염을 용매, 예를 들면 알콜(예, 메탄올등)중에서 대략 용매의 환류 온도에서 약 1시간 동안 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘, 모르폴린으로 처리하고, 이어서 약 5℃로 냉각시킴으로써 광학 이성질적으로 순수한 L-이성질체로서 식(Ⅷa)의 화합물을 얻는다. 바람직하게는 반응은 메탄올 중에서 대략 용매의 환류 온도에서 1시간 동안 트리에틸아민을 사용하여 수행되고, 이어서 약 5℃로 냉각된다. 식(Ⅷa)의 아미노산은 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등의 존재하에 약 0℃ 내지 약 환류 온도에서 약 1시간 내지 약 24시간 동안 식 R-OH(여기서, R은 알킬 또는 벤젠임)의 화합물로 처리하여 R이 상기 정의한 바와 동일한 식(Ⅵ)의 에스테르를 얻는다. 바람직하게는, 이 반응은 약 24℃에서 약 6시간 동안 R-OH의 화합물의 포화 염화수소 용액을 사용하여 수행되고, 이어서 환류 온도까지 가열한 후, 1시간 동안 약 5℃로 냉가시킨다. 식(Ⅵ)의 화합물은 커플링제, 예를 들면 디시클로헥실카로보디이미드 및 히드록시벤조트리아졸, 카르보닐디이미다졸, 혼합 무수물(예, 이소부틸 클로로포트메이트) 존재하에, 염기(예, 트리에틸아민, n-메틸모르폴린 등) 및 용매(예, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 테르라히드로푸탄, 디클로로메탄, 그의 혼합물 예를 들면 디메틸포름아미드-에틸아세테이트 등의 존재하에서 약 0℃ 내지 실온에서 약 30분 내지 약24시간 동안 식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜서 R이 상기 정의한 바와 같은 식(Ⅳ)의 화합물을 얻는다. 바람직하게는 반응은 에틸 아세테이트 중에서 디시클로헥실카르보디이미드 및 히드록시벤조트리아졸을 사용하여 약 5℃에서 15분간 수행되고, 이어서 약 실온에서 약 15시간 동안 수행된다. 경우에 따라서, 식(Ⅳ)의 화합물은 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알콜 중에서 산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산 등으로 처리함으로서 염으로서 단리시킬 수 있다. 바람직하게는, 식(Ⅳ)의 화합물의 일염산염은 식(Ⅳ)의 화합물을 이소프로탄올 중에서 염화수소로 처리함으로써 얻어진다. 식(Ⅳ)의 화합물의 염은 용매, 예를 들면 메탄올-물, 디옥산-물, 아세톤-물, 테트라히드로푸란-물 중에서, 약 0℃ 내지 약 실온에서, 약 30분 내지 약 12시간 동안 염기, 예를 들면 알칼리 금속 수산화물, 알칼리토금속 수산화물, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘으로 처리하여 식(Ⅲ)의 화합물을 얻는다. 바람직하게는, 이 반응은 테트라히드로푸란-물 중에서 약 0℃에서 약 5시간 동안 수산화나트륨을 사용하여 수행한다. 식(Ⅲ)의 화합물은 커플링제 및 용매 존재하에 식(Ⅵ)의 화합물 및 식(Ⅴ)의 화합물로부터 식(Ⅳ)의 화합물을 제조하는데 사용되는 방법을 사용하여 식(Ⅱ)의 화합물과 반응시킨다.
식(Ⅷ)의 화합물은 질베르크(Silberg, A.) 등의 방법[Chemische Berichte. Vol. 97. pape 1767-69(1964) 참조]으로 제조할 수 있다. 3-(2-아미노-4-티아졸릴)-L-알라닌의 보호된 유도체인 α-N-BOC-β-(2'-아미노-4'-티아졸릴)알라닌 벤질 에스테르의 비대칭 합성은 문헌에 공지되어 있다[Patt. W. C. 등, Synthetic Communications, Vol. 20. papes 3097-3102(1990) 참조]. 그러나 본 발명의 방법과 달리, 이 방법은 출발 물질로서 고가의 N-BOC-아스파르틱-α-벤질 에스테르 사용하며, 잠재적으로 위험한 시약인 디아조메탄을 사용한다.
하기 비제한적인 실시예는 본 발명의 화합물 및 유용한 중간체의 제조에 적합한 본 발명자들의 발명을 에시한 것이다.
[실시예1]
[1S-(1R*,2S*,3R*)-N-(4-모르폴리닐술포닐)-L-페닐알라닐-3-(2-아미노-4-티아졸릴)-N-(1-시클로헥실메틸)-2, 3-디히드록시-5-메틸헥실]-L-알라닌아미드
단계 A : 3-(2-아미노-4-티아졸릴)L-알라닌-L-규루탄산 염의 제조
DL-3-(2-아미노-4-티아졸릴)알라닌 [질베르크 등의 Chemishe Berichte, Vol. 97. page 1767-69 (1964) 참조] 41.8kg (223몰) 및 L-글루탐산 26.3 kg(179몰)을 60℃의 물 620ℓ에 용해시켰다. 메탄올 620ℓ를 용액에 첨가하고, 25℃로 냉각시켜서 염을 결정화시켰다. 25℃에서 2 내지 3시간 교반 후, 생성물을 여과하고, 메탄올 40ℓ로 세척하였다. 생성물을 40℃에서 진공 건조시켜서 백색 고체로서 3-(2-아미노-4-티아졸릴)-L-알라닌-L-글루탄산염 37.6kg을 얻었다. 적외선 스펙트럼(IR) (광유); 2927(s, br), 1643(s), 1605(s), 1548(s), 1407(sh)cm-1.
단계 B : 3-(2-아미노-4-티아졸릴)-L-알라닌의 제조
3-(2-아미노-4-티아졸릴)-L-알라닌-L-글루탐산염 37.6kg(112몰) 및 메탄올 420ℓ를 반응기에 넣고, 교반하면서 트리에틸아민 34.4kg을 첨가하였다. 슬러리를 환류하에 1시간 동안 가열하고, 5℃로 냉각하였다. 생성물을 여과하고, 메탄올 25ℓ로 세척하여 메탄올을 함유한 백색 고체로서 3-(2-아미노-4-티아졸릴)-L-알라닌 26.3kg을 얻었다. 건조 시료의 순도는 99%이상이며, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의하여 99% 이상의 이성질체 순도를 얻었다; IR(광유) : 3170(s, br), 1618(s), 1525(s), 1108(m)cm-1.
단계 C : 3-(2-아미노-4-티아졸릴)-L-알라닌 메틸 에스테르 디히드로콜로라이드의 제조
메탄올을 함유한 3-(2-아미노-4-티아졸릴)-L-알라닌 26.3kg(76 몰) 및 메탄올 72ℓ을 반응기에 넣고, 5℃에서 교반하고, 이어서 25℃에서 무수 염화수소가스 16.9kg을 첨가하며 5시간 동안 교반하였다. 용액을 환류하에 가열하고, 5℃로 냉각하고, 1시간 동안 두었다. 생성물을 여과하고, 50℃에서 진공 건조하여 회백색 고체로서 3-(2-아미노-4-티아졸릴)-L-알라닌 메틸 에스테르 이염산염 17.7kg을 얻었다. (HPLC에 의한 순도 : 99%); IR (광유) : 3410(sh), 1749(sh), 1631(sh), 1225(m), cm-1.
단계 D : N-(4-모르폴리닐술포닐)-L-페닐알라닐-3-(2-아미노-4-티아졸릴)-L-알라닌 메틸에스테르 모노히드로클로라이드의 제조
3-(2-아미노-4-티아졸릴)-L-알라닌 메틸 에스테르 이염산염 12kg(43.8 몰), N-(4-모르폴리닐술포닐)-L-페닐알라닌 (유럽 특허 공개 제0399556호 참조) 13.8kg 히드록시벤조트리아졸(HOBT)6.0kg, 디메틸포름아미드 110ℓ를 800ℓ반응기에 넣고, 5℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 9.4kg을 10분에 걸쳐서 첨가하고, 5℃로 냉각시켰다. 에틸아세테이트 350ℓ중의 디시콜로헥실카르보디이비드 9.5kg의 용액을 5℃에서 15분 걸쳐서 반응 혼합물에 첨가하였다. 슬러리를 실온까지 승온시키고 철야 교반하였다. 슬러리를 에틸 아세티이트 424ℓ로 희석하고 여과하였다. 케익을 에틸 아세테이트 50ℓ로 세척하고, 여액을 물 (2×140ℓ) 및 포화 중탄산나트륨 용액(2×150ℓ)으로 세척하였다. 용액을 이소프로필 알콜 193ℓ로 희석하고, 5℃로 냉각한 후, 무수 염화수소 가스 3.2kg을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 여과하여 단리시킨 후, 생성물을 25℃에서 진공 건조시켜서 백색 고체로서 N-(4-모르폴리닐-술포닐)-L-페닐알라닐-3-(2-아미노-4-티아졸릴)-L-알라닌 메틸 에스테르 일염산염 18kg을 얻었다. (HPLC에 의한 순도 : 99.6%; 질량 스펙트럼 (화학 이온화)498M+H.
단계 E : N-(4-모르폴리닐슬포닐)-L-페닐알라닌-3-(2-아미노-4-티아졸릴)-L-알라닌의 제조
N-(4-모르폴리닐술포닐)-L-페닐알리닐-3-(2-아미노-4-티아졸릴)-L-알라닌 메틸 에스테르 일염산염 2057.6g 및 테트라히드로푸란 6ℓ를 50ℓ 반응기에 넣고, 0℃ 내지 5℃에서 농후 슬러리가 될 때까지 교반하였다. 물 11.4ℓ중의 수산화나트륨 456g의 용액을 0℃ 내지 5℃에서 2시간에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 물 7.6ℓ중의 진한 염산 630.8ml의 용액을 0℃ 내지 5℃에서 2시간에 걸쳐서 첨가하였다. 농후 슬러리로서 침전된 생성물을 여과하고, 케익을 물(2×500ml)로 세척하였다. 고형물을 40℃에서 진공 건조시켜서 백색 고체로서 N-(4-모르폴리닐술포닐)-L-페닐알라닌-3-(2-아미노-4-티아졸릴)-L-알라닌 1700g을 얻었다. 순도 : 99.5%, HPLC에 의한 2차 정제 후 생성물의 순도는 99.7%였다. 융점 149-151℃
단계 F : [1S-(1R*, 2S*, 3R*)]-N-(4-모르폴리닐술포닐)-L-페닐알라닐-3-(2-아미노-4-티아졸릴)-N-[(1-시클로헥실메틸)-2, 3-디히드록시-5-메틸헥실]-L-알라닌아미드의 제조
1-N-히드록시벤조트리아졸 190.6g, [2S-(2R*, 3S*, 4R*)]-2-아미노-1-시클로헥실-6-메틸-3, 4-헵탄디올 (미합중국 특허 제4.680,284호 및 등 제4,845,079호 참조) 395.0g, N-(4-모르폴리닐술포닐)-L-페닐알라닐-3-(2-아미노-4-티아졸릴)-L-알라닌 682.4g(1.62 몰) 및 에틸 아세테이트 20ℓ를 50ℓ를 첨가하고, 30℃에서 1시간 교반하였다. 에틸 아세티이트 2.5ℓ중에 용해시킨 디시클로헥실카르보디이미드 300.0g의 용액을 반응 혼합물에 15 내지 30분에 걸쳐서 첨가하였다. 슬러리를 35 내지 40℃로 가온하고, 이 온도에서 48시간 동안 교반하고, 25℃로 냉각하고, 고형물을 여과하여 제거하였다. 여액을 0.5N 염산 수용액(4ℓ), 포화 중탄산나트륨 용액(4×4ℓ), 및 몰(2ℓ)로 세척하였다. 용액을 진공하에 농축하여 농후 슬러리를 얻고, 5℃로 냉각하고, 여과하여 얻은 고형 조 생성물을 40℃에서 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물 및 이소프로판올 4ℓ를 12ℓ반응기에 넣고 슬러리를 45℃까지 가온하였다. 몰1ℓ를 첨가하고, 60℃까지 계속가열하였다. 용액을 천천히 냉각시켜서 생성물을 결정화시키고, 10℃까지 냉각하였다. 슬러리를 여과하고, 케익을 찬 이소프로판올로 세척하였다. 40℃에서 진공 건조시킨 후, 백색 침상물로서 [1S-(1R*, 2S*, 3R*)]-N-(4-모르폴리닐술포닐)-L-페닐알라닐-3-(2-아미노-4-티아졸릴)-N-[(1-시클로헥실메틸)-2, 3-디히드록시-5-메틸헥실]-L-알라닌아미드 770g을 얻었다. HPLC에 의한 순도; 99% 이상 질량 스펙트럼 (고속 원자 충격) : 709.2M+.

Claims (24)

  1. 커플링제및 용매 존재하에 하기 식(III)의 화합물을 하기 식(II)의 화합물로 처리하여 하기 식(I)의 화합물을 얻고, 원하는 경우에 통상적인 방법에 의해 생성된 식(I)의 화합물을 대응하는 제약학상 허용되는 산 부가염으로 전환시키고, 또한 원하는 경우에 통상적인 방법에 의해서 대응하는 제약학상 허용되는 산 부가염을 식(I)의 화합물로전환시키는 것으로 이루어진 하기 식(I)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 산 부가염의 제조 방법.
    [식 I]
    [식 III]
    [식 II]
  2. 하기 식(VIII)의 화합물을 용매 중에서 L-글루탐산으로 처리하여 하기 식(VII)의 화합물을 얻는 단계(a); 식(VII)의 화합물을 용매 중에서 염기로 처리하여 하기 식(VIIIa)의 화합물을 얻는 단계(b); 식(VIIIa)의 화합물을 식 R-OH(여기서, R은 알킬 또는 벤질임)의 화합물로 처리하여 하기 식(VI) (여기서 R은 상기에 정의한 바와 동일함)의 화합물을 얻는 단계(c); 식(VI)의 화합물을 커플링제및 용매 존재하에 하기 식(V)의 화합물로 처리하여 하기 식(IV)의 화합물(여기서 R은 상기에 정의한 바와 동일함)을 얻는 단계(d); 식(IV)의 화합물을 용매 존재하에 염기로 처리하여 하기 식(III)의 화합물을 얻는 단계(e); 식(III)의 화합물을 커플링제및 용매 존재하에 하기 식(II)의 화합물로 처리하여 하기 식(I)의 화합물을 얻는 단계(f); 및 원하는 경우에, 생성된 하기 식(I)의 화합물을 통상적인 방법에 의하여 대응하는 제약학상 허용되는 산 부가염으로 전환시키고, 또한 원하는 경우에, 대응하는 제약학상 허용되는 산 무기염을 통상적인 방법에 의해서 식(I)의 화합물로 전환시키는 단계(ｇ)로 이루어진 제1항에 따른 하기 식(I)이ㅡ 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 산 부가열의 제조 방법.
    [식 I]
    [식 VIII]
    [식 VII]
    [식 VIIIa]
    [식 VI]
    [식 V]
    [식 IV]
    [식 III]
    [식 II]
  3. 제2항에 있어서, 단계(c)의 산이 염산, 브롬화수소산, 황산, 파라톨루엔슬폰산, 및 메탄술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 산이 염산인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 단계 (d)의 커플링제가 디시클로헥실카르보디이미드 및 히드록시벤조트리아졸과, 카르보디이미다졸로 이루어진 군에서 선택된 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 커플링제가 디시클로헥실카르보디이미드 및 히드록시벤조트리아졸인 방법.
  7. 제2항에 있어서, 단계(d)의 용매가 에틸아세케이트, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디클로르메탄, 및 디메틸포름아미드-에틸 아세테이트로 이루어진 군에서 선택된 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 용매가 디메틸포름아미드-에틸 아세테이트인 방법.
  9. 제2항에 있어서, 단계(e)의 염기가 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토금속 수산화물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 염기가 수산화나트륨인 방법.
  11. 제2항에 있어서, 단계(a)의 용매가 메탄올-물, 디옥산-물, 아세톤-물, 및 테트라히드로푸란-물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 용매가 테트라히도로푸란-물인 방법.
  13. 제2항에 있어서, 단계(f)의 커플링제가 디시클로헥실카르보디이미드 및 히드록시벤조트리아졸과 카르보닐디이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 커플링제가 디시클로헥실카르보디이미드 및 히드록시벤조트리아졸인 방법.
  15. 제2항에 있어서, 단계(f)의 용매가 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 및 디클로로메탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 용매가 에틸 아세테이트인 방법.
  17. 하기 식(VIII)의 라세미 화합물을 용매 중에서 L-글루탐산으로 처리하여 하기 식(VIII)의 화합물을 얻는 단계(g); 하기 식(VII)의 화합물을 용매중에서 염기로 처리하여 하기 식(VIIIa)의 화합물을 얻는 단계(b); 및 원하는 경우에, 얻어진 하기 식(VIIIa)의 화합물을 통상적인 방법에 의해서 대응하는 제약학상 허용되는 염으로 전환시키고, 또한 원하는 경우에, 대응하는 제약학상 허용되는 염을 통상적인 방법에 의해서 하기 식(VIIIa)의 화합물로 전환시키는 단계(c)로 이루어진 하기 식(VIIIa)의 제조 방법.
    [식 VIIa]
    [식 VIII]
    [식 VII]
  18. 제17항에 있어서, 단계(a)의 용매가 메탄올-물인 방법.
  19. 17항에 있어서, 단계(b)의 염기가 트리에틸아민, 피리딘, 및 모르플린으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 염기가 트리에틸아민인 방법.
  21. 제17항에 있어서, 단계(b)의 용매가 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 용매가 메탄올인 방법.
  23. 하기 식(VII)의 화합물.
    [식 VII]
  24. 하기 식(VIIIa)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염.
    [식 VIIIa]
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