PT100425B - Processo aperfeicoado para a preparacao de {1s-(1r*,2s*,3r*)}-n-(4-(morfolinil)-l-fenil-alanil-3-(2-amino-4-tiazolil)-n-{(1-ciclo-hexil-metil)2,3-di-hidroxi-5-metil-hexil}-l-alaninamida - Google Patents

Processo aperfeicoado para a preparacao de {1s-(1r*,2s*,3r*)}-n-(4-(morfolinil)-l-fenil-alanil-3-(2-amino-4-tiazolil)-n-{(1-ciclo-hexil-metil)2,3-di-hidroxi-5-metil-hexil}-l-alaninamida Download PDF

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Description

Descrição
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO pedido de patente Europeia publicado com o ns 0399556, cujo conteúdo aqui se incorpora por referência, descreve uma nova série de heterociclos amino-substituidos.
Os compostos descritos no pedido de patente Europeia publicado com ns 0399556 são úteis para o traGSP L tamento da hipertensão associada à renina, insuficiência cardíaca congestiva, glaucoma, hiperaldosteronismo, doenças provocadas por retrovírus incluindo os HTLV I, II e III, e também são úteis como instrumentos de diagnóstico para a determinação da presença de hipertensão associada à renina ou hiperaldosteronina. Considera-se particularmente valioso nas categorias terapêuticas anteriormente referidas e em particular para o tratamento da hipertensão associada à renina o composto /~1S-(1R*, 2S*; 3R*)m7-N-(4-morfolinil-sulfonil)-L-fenil-alanil-3-(2-amino-4-tiazolil)-N1- (ciclo-hexil-metil)-2,3-di-hidroxi-5-metil-hexil_7-L-alaninamida. 0 composto anteriormente referido tem sido preparado através de um processo que utiliza o composto
3-(2-amino-4-tiazolil)-L-alanina como intermediário fundamental. 0 grupo amino do anel do tiazol deste intermediário é protegido para evitar subprodutos resultantes dos acoplamentos através do grupo aminotiazol. Além disso, o processo exige um material de partida dispendioso, utiliza reagentes e intermediários potencialmente perigosos e finalmente requer o recurso à cromatografia para a purificação dos intermediários e do produto final.
Constitui objectivo da presente invenção proporcionar um processo aperfeiçoado para a preparação do composto anteriormente descrito recorrendo a um método de síntese novo.
Por outro lado, descobriu-se inesperadamente que o intermediário fundamental 3-(2-amino-4—tiazolil)-L-alanina pode ser utilizado no processo da presente invenção sem que seja necessário proteger o grupo aminotiazol. Dgste modo, o método da presente invenção elimina os dois passos necessários para a protecção e para a remoção do grupo de bloqueio sobre o grupo aminotiazol. Além disso, o método da presente invenção utiliza um material de partida pouco dispendioso, recorre a reagentes que não são perigosos e finalmente não é necessária a prática cromatográfica para f
purificar os intermediários e o produto final. Por essa razão o processo da presente invenção é praticável em sintese em grande escala.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Pelo exposto, constitui um primeiro aspec to da presente invenção proporcionar um processo aperfeiçoado para a preparação do composto de Formula I
e dos seus sais por adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis caracterizado por:
Passo (a) - se tratar o composto racemico de Formula VIII ϊ
I
CH---I ®2
CO2H com ácido L-glutámico num solvente para proporcionar o composto de Formula VII
S
CH----CO2H ▲
NH2 • v |\4'
VII
CH ---- COoH
I (CH?)0 ί
CO2H
Passo (b) - se tratar o composto de Formula VII com uma base num solvente para proporcionar o taomposto de Formula VEIIa);
(isomero L) (VI Ja)
Passo (c) - se tratar mula VIIIa cora um composto de Formula R-OH o composto de Forem que o radical
R representa um grupo alquilo ou benzilo, em presença de um ácido para proporcionar o composto de fórmula VI em que o radical R possui as significações definidas antes
S
VI (Passo (d) - se tratar o coraposto de
Formula VI com o composto de Formula V
em presença de um agente de acoplamento e de um solvente para proporcionar o composto de Formula IV em que o radical R possui as significações definidas antes
Passo (e) - se tratar o composto de Formula IV com uma base num solvente para proporcionar o composto de Formula III
N-SO n-N-CH-CONH-CH-CO2H 2h
Passo (f) - se tratar o composto de
Formula III com o composto de Formula II
II em presença e de um volume para proporcionar de um agente de acoplamento o composto de Formula I
Passo (g) - e, se desejado, se converter o composto resultante de Formula I num seu sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável através de meios convencionais e ainda se desejado se converter o correspondente sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável num composto de Formula I recorrendo a meios convencionais.
Constitui um segundo aspecto da presente invenção proporcionar um processo aperfeiçoado para a preparação do composto de Formula VlIIa
(isómero L)
Vllla
para proporcionar o com ácido L-glutâmico num solvente composto de Formula VII
VTIIa
CH -- CO_H ▲
NH2 ^αΛί/ΙΙ^11 fcH-CO_H 2 f 2 <p’2 co2H
Passo (b) - se tratar o composto de Formula VII com uma base num solvente para proporcionar o composto de Formula VIHa
Passo (c) - e, se desejado, se converter o composto resultante de Fórmula VIHa num seu sal farmaceuticamente aceitável recorrendo a meios convencionais e ainda se desejado se converter o correspondente sal farmaceuticamente aceitável num composto de Formula VlIIa recorrendo a meios convencionais.
- 8 Constitui um terceiro aspecto da presente invenção proporcionar um novo intermediário de
Fórmula VII
CH ▲
nh2
CO H &
Λ H2N IIhmI CH ---CO H (ρ,’ζ c°2H
VII o qual e útil para a preparação do composto de Formula VlIIa o qual por sua vez é útil para a preparação do composto de Formula I.
Constitui um quarto aspecto da presente invenção proporcionar um novo intermediário de Formula VlIIa
S
(isómero L)
VlIIa
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis os quais são úteis para a preparação do composto de Formula VlIIa.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Na presente invenção o termo metal alcalino é um metal do Grupo IA do quadro periódico e engloba, por exemplo, o lítio, o sódio, o potássio e semelhantes.
termo metal alcalino-terroso é um metal d.o grupo IIA do quadro periódico e engloba, por exemplo, o cálcio, o bário, o estrôncio, o magnésio e semelhantes.
termo alquilo significa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono e engloba, por exemplo, os grupos metilo, etilo, n-propilo, isobutilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo e semelhantes.
composto de Formula I pode ainda proporcionar sais por adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis e o composto de Fórmula VlIIa pode também proporcionar sais por adição de bases e/ou por adição de ácidos farmaceuti· camente aceitáveis. Todos esses compostos são considerados englobados no âmbito da presente invenção.
Os sais por adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis derivados do composto de Formula I e derivados do composto de Formula VlIIa englobam os sais obtidos a partir de ácidos inorgânicos não tóxicos tais como os ácidos clorídrico, nítrico, fosfórico, sulfárico, bromídrico, iodídrico, fosforoso e semelhantes e também os sais obtidos com ácidos orgânicos não tóxicos tais como os ácidos alifáticos mono- e di-carboxílicos, os ácidos fenil-alcanóicos substituídos, os ácidos hidroxi-alcanóicos, os ácidos alcano-diói cos, os ácidos aromáticos, os ácidos sulfónicos alifáticos e
aromáticos, etc.. Esses sais englobam consequentemente os sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, nitratos, fosfatos, mono-hidrogenofosfatos, di-hidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, capriltos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, benzeno-sulfonatos, tolueno-sulfonatos, fenil-acetafcos, citratos, lactatos, maleatos, tartratos, metano-sulfonatos e semelhantes. Consideram-se também englobados os sais de aminoácidos tais como os arginatos e semelhantes e os gluconatos, galacturonatos (veja-se, por exemplo Bergs S. M., et al, Pharmaceutical Salts, Jo.urnal of Pharmaceutical Scieace, Vol. 66, páginas
1-19 (1977)).
Os sais por adição de ácidos derivados dos referidos compostos alcalinos são preparados fazendo contactar a forma de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para proporcionar um sal por um processo convencional. A forma de base livre pode ser regenerada fazendo contactar a forma salina com uma base e isolando a base livre por um processo convencional. As formas de base livre diferem das suas correspondentes formas salinas por algumas das suas propriedades físicas tais como a solubilidade em solventes polares, mas no que diz respeito a outros aspectos e objectivos da presente invenção os sais são equivalentes às suas correspondentes bases livres.
Os sais por adição de bases farmaceuticamente aceitáveis são formados com metais ou com aminas tais como os metais alcalinos e os metais vaicalino-terrosos ou aminas orgânicas. Como exemplos de metais utilizados como catiões refere-se o sódio, o potássio, o magnésio, o cálcio e semelhantes. Como exemplos de aminas adequadas refere-se a N,N’-dibenzil-etileno-diamina, a cloro-procaína, a colina, a dietanol-amina, etileno-diamina, N-metil-glucamina
e a procaína (veja-se, por exemplo, Berge S. Μ., et al, Journal Pharmaceutical Science, Vol. 66, páginas 1-19 (1977)).
Os sais por adição de bases derivados dos referidos compostos ácidos são preparados fazendo contactar a forma de ácido livre com uma quantidade suficiente de base desejada para proporcionar o sal por um processo convencional. A forma de ácido livre pode ser regenerado fazendo contactar a forma salina com um ácido e isolando o ácido livre por um processo convencional. As formas de ácido livre diferem das suas correspondentes formas salinas por algumas das suas propriedades físicas tais como a solubilidade em solvente polares, mas para outros efeitos e objectivos da presente invenção os sais são equivalentes as suas correspondentes formas de ácidos livres.
Conforme anteriormente descrito, o compostos de Formula I é útil para o tratamento da hipertensão associada â renina, da insuficiência cardíaca congestiva, do glaucoma, do hiperaldosteronismo, de doenças provocadas por retrovírus incluindo os HTLV I, II e III, e ssse composto também é util como instrumento de diagnóstico para a determinação da presença de hipertensão associada à renina ou hiperaldosteronismo.
processo é novo da presente invenção no que diz respeito ao seu primeiro aspecto é novo, é aperfeiçoado, é económico e comercialmente constitui um método execufvel para a preparação do composto de Formula I. Por outro lado, esse processo pode ser executado sem protecção do grupo amino acoplado no anel do tiazol do intermediário fundamental, o composto 3-(2-amino-4-tiazolil)-L-alanina. 0 processo da presente invenção, no que diz respeito ao seu primeiro aspecto, está ilustrado no Esquema I.
QtttuitO □►um
UIIIHUO
Senão assim, trata-se o composto de Formula VIII que é uma mistura racémica de isómeros, com ácido L-glutâmico num solvente tal como por exemplo uma mistura de metanol/água ou semelhante a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 70°C para proporcionar uma mistura de sais diastereoméricos a partir dos quais se obtem o desejado sal diastereomérico LL de Formula VII por cristalização a partir de um álcool tal como por exemplo o metanol ou semelhante. De preferência efectua-se a reacção numa mistura de metanol/água à temperatura aproO ximada de 54 C com subsequente cristalização a partir de uma mistuna de metanol/água (50:50). Depois trata-se o sal de Formula VII com uma base tal como por exemplo a trietil-amina, a piridina, a morfolina ou semelhantes, num solvente tal como por exemplo um álcool, por exemplo, o metanol ou semelhantes, a uma temperatura próxima da temperatura de refluxo do solvente durante cerca de 1 hora seguindo-se o arrefecimento para uma temperatura próxima de 5°C para proporcionar o composto de Formula VlIIa sob a forma do isómero L enantiomericamente puro. De preferência efectua-se a reacção com trietil-amina em metanol a uma temperatura próxima da temperatura de refluxo durante cerca de 1 hora seguindo-se o arrefecimento para uma temperatura próxima de 5°C. Depois trata-se o aminoácido de Formula VIIIa com um composto de Fórmula R-OH em que o radical R representa um grupo alquilo ou benzilo em presença de um ácido tal como por exemplo o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico, o ácido para-tolueno-sulfónico, o ácido metanosul fónico ou semelhantes a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 0°C e a temperatura de refluxo durante um período de tempo variável aproximadamente entre 1 hora e 24 horas para proporcionar o ester de Formula VI em que o radical R possui as significações definidas antes. De preferência efectua-se a reacção com uma solução de acido clorídrico saturada com o composto de Formula R-OH a uma temperatura próxima de 24°C durante cerca de 6 horas seguindo-se o aquecimento ao refluxo e arrefecendo depois para uma tempera-
tura próxima de 5°C durante cerca de 1 hora. Faz-se reagir o composto de Formula Vi com o composto de FormulaV em presença de um reagente de acoplamento tal como por exemplo o diciclo-hexil-carbo-di-imida e o hidroxi-benzotriazol, o carbonil-di-imidazol, ura anidrido misto, por exemplo o cloroformato de isobutilo em presença de uma base tal como por exemplo a trietil-amina, a n-metil-morfolina e semelhantes e recorrendo a um solvente tal como por exemplo o acetato de etilo, a dimetil-formamida, o tetra-hidrofurano, o dicloro-metano, suas misturas tais como por exemplo a mistura de dimetil-formamida/Zacetato de etilo e semelhantes a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 0°C e a temperatura, ambiente durante um período de tempo variável entre 30 minutos e 24 horas, para proporcionar o composto de Formula IV em que o radical R possui as significações definidas antes. De preferência efectua-se a reacção com uma solução de diciclo-hexil-carbo-di-imida e hidroxi-benzotriazol em acetato de etilo a uma temperatura próxima da 5°G durante cerca de 15 minutos seguindo-se uma reacção a uma temperatura próxima da temperatura ambiente durante cerca de 15 horas. Facultativamente e possível isolar o composto de Formula IV sob a forma de sal· por tratamento com um ácido tal como por exemplo o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico e semelhantes num álcool tal como por exemplo o metanol, o etanol, o isopropanol e semelhantes. De preferência obtem-se o sal monocloridrato do composto de Formula IV tratando o composto de Formula IV com uma solução de ácido clorídrico em isopropanol. Trata-se o sal de um composto de Formula IV com uma base tal como por exemplo um hidróxido de um metal alcalino, um hid.roxido de um metal alcalino-terroso tal como o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, o hidróxido de cálcio e semelhantes num solvente tal como por exemplo uma mistura de metanol/água, dioxano/água, acetona/água, tetra-hidrofurano/água e semelhantes a temperaturas compreendidas aproximadamente entre 0°C e a temperatura ambiente durante um período de tempo variável entre 30 minutos e 12 horas aproximadamente para proporcionar o composto de Formula III. De
preferencia efectua-se a reacção com uma solução de hidróxido de sódio numa mistura d.e tetra-hidrofurano/água a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 0°C e 5°C durante cerca de 3 horas. Depois faz-se reagir o composto de Formula III com u composto de Formula II em presença de um agente de acoplamento e com um solvente recorrendo à metodologia utilizada para a preparação de um composto de Formula IV a partir de um composto de Formula VI e de um composto de Formula V.
composto de Formula VIII pode ser preparado eventualmente recorrendo à metodologia descrita por Silberg, A.t et al, Chemisçhe Berichte, Vol. 97, páginas 1767-69 (1964). Patt, W. C., et al, Synthetic Communiçations, Vol. 20,páginas 3097-3102 (1990) descreve uma síntese assimétrica do ester benzílico de a-N-BOC-p-(2 -amino-4‘-tiazolil)alanina o qual é um derivado protegido de
3-(2-amino-4-tiazolil)-L-alanina. Contudo, ao contrário do processo da presente invenção, esse método utiliza o dispendioso ester N-BOC-aspartico-cc-benzílico como material de partida e utiliza diazometanogue é um reagente potencialmente nocivo.
Os exemplos seguintes não limitativos ilustram o método preferencial da invenção para a preparação dos compostos e dos intermediários valiâsos da presente invenção.
EXEMPLO 1 /~1S-(1R*, 2S**, 3R*) /-Μ- (4-morfolinil-sulfonil)-L-fenil-alanil-3-(2-amino-4-tiazolil)-N-/~l-ciçlo-hexil-metil-2,3-di-hidroxi-5-metil-hexil /-L-alaninamida
-L-aJanina-L-glutâmico
Dissolveu-se uma quantidade de 41,8 kg (223 mol) de DL-3-(2-amino-4-tiazolil)alanina e 25,3 kg (179 mol) de ácido L-glutâmico em 620 1 de água à temperatura de 60°C. Adicionou-se metanol (620 1) a essa solução e arrefeceu-se a solução para a temperatura de 25°C para cristalizar o sal. Após agitação durante 2 a 3 horas â temperatura de 25°C filtra-se o produto e lavou-se com 40 1 de metanol. Secou-se o produto à temperatura de 40°C no vácuo para proporcionar 37,6 kg de sal de 3-(2-amino-4-tiazolil)-L-alanina com o ácido L-glutâmico no estado sólido e de cor branca. Espectro de infravermelhos (IV) (óleo mineral) : 2927 (s, br), 1643 (s), 1605 (s), 1548 (s), 1407 (sh) cm1.
Passo B í Preparação., de 3- (2-amino-4-tiazol.il) -L-alanina
Carregou-se uma quantidade de 37,6 kg (112 mol) de sal de 3-(2-amino-4-tiazolil)-L-alanina com o ácido L-glutâmico e 420 1 de metanol num reactor e agitou-se à medida que se ia adicionando 34,4 kg de trietil-amina. Aqueceu-se a massa obtida ao refluxo durante 1 hora e depois arrefeceu-se para a temperatura de 5°C. Filtrou-se o produto e lavon-se com 25 1 de metanol para proporcionar 26,3 kg de 3-(2-amino-4-tiazolil)-L-alanina no estado sólido e de cor branca, contendo metanol. Verificou-se que uma amostra seca possui uma pureza superior a 99% e que havia um excesso enantiomérico superior a 99% por cromatografia quiral líquida de elevada pressão (CLEP); iv (óleo mineral) s 3170 (s, br), 1618 (s), 1525 (s), 1108 (m) cm1.
Passo Ç : Preparação de dicloridrato de ester,._metílico de 3-(2-amino~4-tiazolill-L-alanina
Carregou-se uma quantidade de 26, 3 kg (76 mol) de 3-(2-amino-4-tiazolil)-L-alanina contendo metanol e 72 1 de metanol num reactor e agitou-se à temperatura de 5°C seguindo-se depois a adição de 16,9 kg de ácido clorídrico gasoso anidro e agitou-se à temperatura de 25°C
durante 5 horas. Aqueceu-se a solução ao refluxo e depois arrefeceu-se para a temperatura de 5°C e assim se manteve durante 1 hora. Filtrou-se o produto e secou-se no vácuo à temperatura de 50°C para proporcionar 17.7 kg de dicloridrato do ester metílico 3-(2-amino-4-tiazolil)-L-alanina no estado sólido e de cor branco sujo, de pureza da ordem dos 99% confirmada per CLER; IV (óleo mineral): 3410 (sh), 1749 (sh), 1631 (sh), 1225 (m) cm1.
Passo D s Preparação de monocloridrato do ester metílico de N- (4—morfolinilsulfonil)-L-fenil-alanil-3- (2-amino-4-tiazolil)-L-alanina
Carregou-se uma quantidade de 12 kg (43,8 mol) de dicloridrato do ester metílico de 3-(2-amino-4-tiazolil)-L-alanina, 13,8 kg de N-(4-morfolinil-sulfonil) -L-fenil-alanina (Pedido de Patente Europeia publicada com o ns. 0399556), 6,0 kg de hidroxi-benzotriazol (HOBT) e 110 1 de dimetil-formamida num reactor com a capacidade de 800 1 e arrefeceu-se para a temperatura de 5°C. Carregou-se uma quantidade de 9,4 kg de trietil-amina durante 10 minutos a arrefeceu-se para a temperatura de 5°G. Adicionou-se à mistura de reacção uma solução de 9,5 kg de diciclo-hexil-carbo-di-imida em 350 1 de acetato de etilo durante 15 minutos e à temperatura de 5°C. Deixou-se a massa obtida até à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Diluiu-se essa massa com 424 1 de acetato de etilo e depois filtrou-se. Lavou-se o produto da filtração com 50 1 de acetato de etilo. Lavou-se o filtrado com água (2 x 140 1) e com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 150 1). Diluiu-se a solução com 193 1 de álcool isopropílico. Após o arrefecimento para a temperatura de 5°C adicionou-se ácido clorídrico gasoso anidro (3,2 kg) para precipitar o produto. Após o isolamento por filtração secou-se o produto à temperatura de 25°C no vácuo para proporcionar 18 kg de monocloridrato do ester metílico de N-(4-morfolinil-sulfonil)-L-fenil-alanil-3-(2-amino-4—tiazolil)-L-alanina no estado sólido e de cor branca, com uma pureza de 99.6%
confirmada por CLEP; espectro de massa (ionização quimica) 498 M+H.
Passo E : Preparação de Ν-(ωοΓίο1ίηί1-3η,1ίοηί1)-Ε-£6ηί1-alanil-3-(2-aminor4-tiazolil)-L-alanina
Carregou-se uma quantidade de 2 1
057,6 g de monocloridrato do ester metílico de N-(4-morfolini -sulfonil)-L-fenil-alanil-3-(2-amino-4-tiazolil)-L-alanina e 6 1 de tetra-hidrofurano num reactor com a capacidade de 50 1 e agitou-se a uma temperatura entre o°c até se obter uma massa espessa. Depois adicionou-se uma solução de 456 g de hidróxido de sódio em 11.4 1 de água durante 2 horas a uma temperatura compreendida entre 0°C e 5°C. Depois de se ter agitado a mistura de reacção durante 30 minutos adicionou-se uma solução de 630,8 ml de ácido clorídrico concentrado em 7.6 1 de água durante 2 horas a uma temperatura compreendida entre 0°C e 5°C. Obtem-se um produto precipitado com o aspecto de uma massa espessa o qual e filtrado e depois lava-se com água (2 x 500 ml) o resíduo obtido. Seca-se o sólido no vácuo â temperatura de 40°C para proporcionar 1 700 g de N-(4-morfolinil-sulfonil)-L-fenil-alanil-3-(2-amino-4-tiazolil)-L-alanina no estado sólido e de cor branca com uma pureza da ordem de 99.5%. Obtem-se uma segunda colheita de 108 g com uma pureza da ordem de 99.7% confirmada por CLEP; p.f. 149-151°C,
Passo F í Preparação de ΓIS-(1R*,. 2S*, 3R*) 7-N-(4-morfolinil-sulfonil)-L-fenil-alanil-3-(2-amino-4-tiazolil)-N-/“ (1-ciclo-hexil-metil)-2, 3-di-hid.roxi-5-metil-hexil 7-L~elSÍnÍnamida
Carregou-se uma quantidade de 190.6 g de 1-N-hidroxi-benzotriazol, 395.0 g de / 2S-(2R ,3S ,
4R )__7-2-amino-l-ciclo-hexil-6-metil-3,4-heptano-d.iol (Patentes Norte-americanas n^s. 4 680 284 e 4 845 079), e 682,4 g (1.62 mol) de N-(4-morfolinil-sulfonil)-L-fenil19
-alanil-3-(2-amino-4-tiazolil)-L-alanina e 20 1 dê acetato de etilo num reactor com a capacidade de 50 1 e agitou-se a massa obtida. Adicionou-se a mistura uma quantidade de
107.1 g de trietil-amina conjurtamente com 0.5 1 de acetato de etilo e agitou-se durante 1 hora à temperatura de 30°C. Preparou-se uma solução de 300.0 g dé diciclo-hexil-carbo-di-imida em 2.5 litros de acetato de etilo e adicionou-se â mistura de reacção durante um período de tempo variável entre 15 e 30 minutos. Aqueceu-se a massa obtida a uma temperatura entre 35°C e 4o°C e depois agitou-se a essa temperatura durante 48 horas, arrefeceu-se para a temperatura de 25°C e procedeu-se à remoção dos produtos sólidos por filtração. Lavou-se o filtrado com uma solução aquosa de ácido clorídrico 0.5 N (4 litros), com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (4x4 1) e com água (2 x 1). Concentrou-se a solução até se obter uma massa espessa no vácuo, arrefeceu-se para a temperatura de 5°C e recolheu-se o produto impuro por filtração e depois secou-se no vácuo à temperatura de 40°C. introduziu-se o produto impuro e uma quantidade de 4 1 de isopropanol num reactor com a capacidade de 12 1 e aqueceu-se a massa obtida à temperatura de 45°C.
Adicionou-se 1 litro de água e manteve-se sob aquecimento até à temperatura de 60°C. A solução arrefeceu lentamente para cristalizar o produto e ddpois arrefeceu-se para a temperatura de 10°C. Filtrou-se a massa obtida e lavou-se o resíduo com isopropanol frio. Após a secagem à temperatura de 40°C no vácuo obteve-se uma quantidade de 770 g de ^IS-Qr*, 2S* 3R*)J7-N-(4-mor£olinil-sulfonil)-L-fenil-alanil-3-(2-amino-4-tiazolil)-N-/ (l-ciclo-qexil-metil)-2, 3-di-hidroxi-5-metil-hexilJ7-L-alaninamida com o aspecto de agulhas brancas com uma pureza superior a 99% confirmada por CLEP; espectro de massa (bombardeamento com átomos rápidos) s 709.2 M+,
Processo para a preparação do composto de Formula I
e dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis caracterizado pelo facto de se tratar o composto de fórmula III
III com o composto de Formula II
H 2-CH-ÇH-CH-CH2~CH
S 2 S |
OH GH3
II na presença de um reagente de acoplamento e de um solvente para proporcionar o composto de Formula I e se desejado converter-se o composto resultante de Formula I num correspondente sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável por meios convencionais e se desejado converter-se o correspondente sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável num composto de Formula I por meios convencionais.
- 2â Processo de acordo com a reivindicação para a preparação de um composto de Fortaula I e dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis caracterizado por compreender os passos seguintes:
Passo (a) - tratamento de um composto racémico de Formula VIII
CH --- CO„H
I
NH2
com acido L-glutamico num solvente para proporcionar o composto de formula VII
S
• h2h|||||( oí-C02h (p>2 co2h
VII
Passo (b) - tratamento de um composto de Formula VII com uma base num solvente para proporcionar um composto de Fórmula VIIIa
S
(isómero L)
VlIIa
Passo (c) - tratamento do composto de Formula VTIIa com um composto de Formula R-OIi em que o radical R representa um grupo alquilo ou benzilo em presença de um ácido para proporcionar o composto de Formula VI em que o radical R possui as significações definidas antes
VI
Passo (d) - tratamento do composto de Formula VI com o composto de Formula V
em presença de um agente de acoplamento e de um solvente para proporcionar o composto de Formula IV em que o radical R possui as significações definidas antes
Passo (e) - tratamento base num solvente
do composto de Formula IV com uma proporcionar o composto de Formula
III
Passo (f) - tratamento posto de Formula II do composto de Formula UI com o com-

Claims (12)

  1. H N-CH-CH-CH-CH -CH
  2. 2 - 2 θ z θ I
    - CHn
    OH
    II em presença de um reagente de acoplamento e de um solvente para proporcionar o composto de Formula I
    Passo (g) - e se desejado efectuando a conversão do composto resultante de Formula I num seu sal de adição de ácido farma ceuticamente aceitável por meios convencionais e também se desejado converter o correspondente sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável num composto de Formula I por meios convencionais.
    - 3a Pr°c®sso de acordo com a reivindicação
    2 caracterizado pelo facto de o ácido do passo (c) ser seleccionado entre o grupo constituído pelo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido para-tolueno-sulfónico e ácido metano-sulfónico.
    _ 4â Processo de acordo com a reivindicação
  3. 3 caracterizado pelo facto de o ácido seleccionado ser o ácido clorídrico.
    _ 5â _
    Processo de acordo com a reivindicação
    2 caracterizado pelo facto de o reagente de acoplamento no passo (b) ser seleccionado entre o grupo constituído por diciclo-bexil-carbo-di-imida, bidroxi-benzotriazol e carbonil -di-imidazol,
    26 - 6a Processo de acordo com a reivindicação
  4. 5 caracterizado pelo facto de o reagente de acoplamento ser diciclo-hexil-carbo-di-imida e hidroxi-benzotriazol.
    Processo de acordo com a reivindicação
    2 caracterizado pelo facto de o solvente do passo (<3) ser seleccionado entre o grupo constituído por acetato de etilo, dimetil-formamida, te tra-hidrof urano, dicloro-metano e uma mistura de dimetil-formamida/acetato de etilo.
    Processo de acordo com a reivindicação
  5. 7 caracterizado pelo facto de o solvente ser uma mistura constituída por dimetil-formamida/acetato de etilo.
    Processo de acordo com a reivindicação
    2 caracterizado pelo facto de a base do passo (e) ser seleccionada entre o grupo constituído por hidróxidos de metais alcalinos e hidróxidos de metais alcalino-terrosos.
    - 10§ Processo de acordo com a reivindicação
  6. 9 caracterizado pelo facto de a base ser o hidróxido de sádio.
    - llâ Processo de acordo com a reivindicação
    2 caracterizado pelo facto de o solvente do passo (e) ser seleccionado entre o grupo constituído por uma mistura de metanol/água, dioxano/agua, acetona/água e tetra-hidrofurano/ /água.
    Processo de acordo com a
  7. 11 caracterizado pelo facto de o solvente ser constituída por tetra-hidrofurano/água.
    rei vindicação uma mistura
    - 13â Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado pelo facto de o reagente de acoplamento do passo (f) ser seleccionado entre o grupo constituído por diciclo-hexil-carbo-di-imida, hidroxi-benzotriazol e carbonil
    -di-imidazol.
    - 14§ Processo de acordo com a reivindicação
  8. 13 caracterizado pelo facto de o reagente de acoplamento ser diciclo-hexil-carbo-di-imida e hidroxi-benzotriazol.
    Processo dé acordo com a reivindicação
    2 caractêrizado pelo facto de o solvente do passo (f) ser seleccionado entre o grupo constituído por acetato de etilo, dimetil-formamida, tetra-hidrofurano e dicloro-metano.
    28 - 16^ Processo de acordo com a reivindicação
  9. 15 caracterizado pelo facto de o solvente ser o acetato de etilo.
    j. 4·
    - 17§ -
    Processo para a preparação do composto de Formula VlIIa e seus sais farmaceuticamente aceitáveis caracterizado pelos passos seguintes:
    Passo (a) - tratamento do composto racémico de Formula
    VIII com ácido L-glutâmico num solvente para proporcionar o composto de Formula VII;
    Passo (b) - tratamento do composto de Formula VII com uma base num solvente para proporcionar o compêsto de Formula VlIIa;
    Passo (c) - e se desejado efectuar a conversão do composto resultante de Formula VlIIa num correspondente sal farmaceuticamente aceitável por meios convencionais e ainda se desejado efectuando a conversão do correspondente sal farmaceuticamente aceitável num composto de Formula VIIIa por meios convencionais.
    Processo de acordo com a reivindicação 17 caracterizado pelo facto de o solvente do passo (a) ser uma mistura constituída por metanol/água.
    - 193 _
    Processo de acordo com a reivindicação
  10. 17 caracterizado pelo facto de a base do passo (b) ser seleocionada entre o grupo constituído por trietil-amina, piridina e morfolina.
    Processo de acordo com a reivindicação
  11. 19 caracterizado pelo facto de a base ser a triefeil-amina.
    - 21â -
    Processo de acordo com a reivindicação
    17 caracterizado péb facto de o solvente do passo (b) ser seleccionado entre o grupo constituído por metanol e etanol.
    - 22§ -
    Processo de acordo com a reivindicação
  12. 21 caracterizado pelo facto de o solvente ser o metanol.
    - 23a Composto de Fórmula VIJ.
    .H2n)///h'CH--- CO2H <CH2} 2
    I
    C°2H
    VII
    Composto de Formula VIIia viiia e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
    A requerente reivindica a prioridade do pedido dos Egtados Unidos da América em 23 de Abril de 1991 sob ο N2 de série 690.012.
    RESUMO
    PROCESSO APERFEIÇOADO PARA A PREPARAÇÃO DE Z~1S- (IR* 2S*, 3R*)_?-N- (4- (MORFOLINIL-SULFONIL) -L-FENIL-ALANIL-3- (2-AMINO-4-TIAZOLIL) -N-/~ (l-CICLO-HEXIL-METIL) -2, 3-DI-HIDROXI-5-METIL-HEXI L_7- L-ALANINAMIDA para a preparação do
    A invenção composto de refere-se a um processo
    Formula I
    CH e dos seus sais <3e adição de ácido farmaceuticamente aceitá veis que compreende tratar-se o composto de Formula III
    CONH-CH-CO J-i
    II1 com o composto de Formula II
    II na presença de um reagente de acoplamento e de um solvente para proporcionar o composto de Formula I e se desejado converter-se o composto resultante de Formula I num correspondente sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável por meios convencionais e se desejado converter-se o correspondente sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável num composto de Formula I por meios convencionais.
PT100425A 1991-04-23 1992-04-23 Processo aperfeicoado para a preparacao de {1s-(1r*,2s*,3r*)}-n-(4-(morfolinil)-l-fenil-alanil-3-(2-amino-4-tiazolil)-n-{(1-ciclo-hexil-metil)2,3-di-hidroxi-5-metil-hexil}-l-alaninamida PT100425B (pt)

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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE68045B1 (en) * 1990-05-11 1996-05-15 Abbott Lab Renin inhibitors
US5275950A (en) * 1990-05-11 1994-01-04 Abbott Laboratories Process for the preparation of a renin inhibiting compound
US5223615A (en) * 1990-06-28 1993-06-29 Shionogi & Co., Ltd. Dipeptide derivatives
US6376506B1 (en) 1997-01-23 2002-04-23 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfamide-metalloprotease inhibitors
ZA98376B (en) * 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US6130220A (en) * 1997-10-16 2000-10-10 Syntex (Usa) Inc. Sulfamide-metalloprotease inhibitors
WO2010143409A1 (ja) * 2009-06-08 2010-12-16 株式会社カネカ 光学活性チアゾリルアラニン誘導体およびその塩の製造方法
CA3143132A1 (en) * 2019-06-11 2020-12-17 Fortephest Ltd. Novel non-coding heterocyclic amino acids (nchaa) and their use as herbicides

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1113029B (it) * 1979-03-01 1986-01-20 Simes Processo per la separazione dei due isomeri ottici del moprololo e composizioni farmaceutiche dell'antipodo levogiro
US4238923A (en) * 1979-06-22 1980-12-16 Combustion Engineering, Inc. Method of low temperature heat utilization for atmospheric pressure coal gasification
JPH071427B2 (ja) * 1989-05-26 1995-01-11 株式会社日立製作所 トレンドグラフ表示方式
US5238923A (en) * 1989-05-26 1993-08-24 Warner-Lambert Company Amino-substituted heterocycles as renin inhibitors

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