JP5147347B2 - Ｄ−アミノアシラーゼによるｄ−アミノ酸の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、Ｄ−アミノアシラーゼによるＤ−アミノ酸の製造方法に関する。
Ｄ−アミノ酸は、医農薬中間体として注目されており、Ｄ−アミノ酸の製造法、生理活性、代謝作用等について様々な研究がなされている。
Ｄ−アミノ酸は、通常、Ｄ，Ｌ−アミノ酸を物理化学法、化学法、酵素法等により光学分割されて製造されている。これらの中でもＤ−アミノ酸を安価で安全に製造する方法としては、酵素法、特にＤ−アミノアシラーゼを用いてＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−アミノ酸からＮ−アセチル−Ｄ−アミノ酸を選択的に加水分解する方法（非特許文献１及び非特許文献２）が有効である。この方法では、安価で入手容易なＬ−アミノ酸を出発物質として無水酢酸でＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−アミノ酸を合成し、Ｄ−アミノアシラーゼによる酵素分割によりＤ−アミノ酸を製造する。
しかしながら、Ｄ−アミノアシラーゼは、アミノ酸の種類により活性が大きく異なり、またその活性は、基質濃度や酵素濃度に大きく依存する。また、Ｄ−アミノアシラーゼは、温和な条件下での使用が必須であり、至適温度及び至適ｐＨでの使用が要求されている。
そのため、Ｄ−アミノアシラーゼを存在させる反応系内のｐＨを至適ｐＨに保持するため、反応系内に緩衝剤を存在させることが通常行われている。このような緩衝剤としては、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール塩酸塩（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ）、リン酸塩等が繁用されている。しかしながら、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ又はリン酸塩を緩衝剤として用いる場合、反応を完結させるためにＤ−アミノアシラーゼを多量に使用する必要がある。
Ｄ−アミノアシラーゼは高価であるため、Ｄ−アミノアシラーゼの少量使用でＤ−アミノ酸を効率良く製造できることが工業的見地から重要であり、Ｄ−アミノアシラーゼの反応性を高めるため、上記緩衝剤と共に、各種金属、キレート材、ＳＨ試薬等の各種添加剤を併用されている。しかしながら、これら添加剤の配合量によっては、逆にＤ−アミノアシラーゼの活性度が低下する場合がある（特許文献１、特許文献２等）。このため、使用する添加剤の種類に応じて、添加剤の配合量の最適化を図る必要があり、工業的見地から問題がある。
特開平１１−３１８４４２号公報
特表２０００−５０９９８０号公報
M.Sugie,H.Suzuki,Agric.Biol.Chem.,44,1089 (1980)
M.Moriguchi,K.Ideta,Appl.Environ.Microbiol.,54,2267 (1988)
本発明は、Ｄ−アミノアシラーゼを用いてＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−アミノ酸からＤ−アミノ酸を工業的に有利に製造する方法を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねて来た。その結果、Ｄ−アミノアシラーゼを用いてＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−アミノ酸からＤ−アミノ酸を製造するに際し、反応系内に第３級アミンを存在させることにより、至適ｐＨの保持が容易になり、しかも、他の添加剤を使用することなく第３級アミンだけでＤ−アミノアシラーゼの活性を向上できることを見い出した。このような知見に基づき、本発明は完成されたものである。
本発明は、下記項１〜４に係るＤ−アミノ酸の製造方法及びＤ−アミノアシラーゼの酵素活性向上方法を提供する。
項１．Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−アミノ酸にＤ−アミノアシラーゼを作用させてＤ−アミノ酸を製造するに当たり、反応系内に第３級アミンを存在させる、Ｄ−アミノ酸の製造方法。
項２．第３級アミンが、一般式（１）
項１．Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−アミノ酸にＤ−アミノアシラーゼを作用させてＤ−アミノ酸を製造するに当たり、反応系内に第３級アミンを存在させる、Ｄ−アミノ酸の製造方法。
項２．第３級アミンが、一般式（１）
［式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水酸基を有することのあるＣ1-6アルキル基を示す。
Ｒ3は、水酸基を有することのあるＣ1-6アルキル基、基
Ｒ3は、水酸基を有することのあるＣ1-6アルキル基、基
又は基
を示す。
ここで、Ｒ4はＣ1-6アルキル基、ｎ及びｍは各々１〜６の整数を示す。Ｒ1及びＲ2は前記に同じ。
或いは、Ｒ1及びＲ3は、酸素原子もしくは窒素原子を介し又は介することなく互いに結合して５〜６員の飽和環を形成してもよい。Ｒ1及びＲ3が窒素原子を介し互いに結合して５〜６員の飽和環を形成する場合、該窒素原子上にはＣ1-6アルキル基が置換しているものとする。］
で表される第３級アミンである、項１に記載の製造方法。
項３．Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−アミノ酸が、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−トリプトファン、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−バリン、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−ロイシン、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−メチオニン、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−チロシン又はＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−セリンである、項１又は２に記載の製造方法。
項４．Ｄ−アミノアシラーゼに第３級アミンを接触させてＤ−アミノアシラーゼの酵素活性を向上させる方法。
ここで、Ｒ4はＣ1-6アルキル基、ｎ及びｍは各々１〜６の整数を示す。Ｒ1及びＲ2は前記に同じ。
或いは、Ｒ1及びＲ3は、酸素原子もしくは窒素原子を介し又は介することなく互いに結合して５〜６員の飽和環を形成してもよい。Ｒ1及びＲ3が窒素原子を介し互いに結合して５〜６員の飽和環を形成する場合、該窒素原子上にはＣ1-6アルキル基が置換しているものとする。］
で表される第３級アミンである、項１に記載の製造方法。
項３．Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−アミノ酸が、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−トリプトファン、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−バリン、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−ロイシン、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−メチオニン、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−チロシン又はＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−セリンである、項１又は２に記載の製造方法。
項４．Ｄ−アミノアシラーゼに第３級アミンを接触させてＤ−アミノアシラーゼの酵素活性を向上させる方法。
本発明のＤ−アミノ酸の製造方法においては、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−アミノ酸にＤ−アミノアシラーゼを作用させてＤ−アミノ酸を製造するに当たり、反応系内に第３級アミンを存在させる。
本発明で製造原料として用いられるＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−アミノ酸は、公知であり、市販品又は公知の方法で製造されたものを広く使用することができる。公知の方法で製造されたＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−アミノ酸としては、例えば、Ｓｔｒｅｃｋｅｒ法（実験化学講座．，１６，１７６）、Ｂｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｕｒｇｓ法（実験化学講座．，１６，１７８〜１７９）等の一般的なアミノ酸の合成法に従って合成されたＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−アミノ酸、Ｌ−アミノ酸を無水酢酸中又はアルカリ性、酸性ないし中性の水溶液中で１５０〜２５０℃に加熱し、ラセミ化することにより製造されたＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−アミノ酸等を挙げることができる。
Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−アミノ酸としては、例えば、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−トリプトファン、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−バリン、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−ロイシン、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−メチオニン、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−チロシン、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−セリン等が挙げられる。
本発明の方法では、先ず、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−アミノ酸及び第３級アミンを無機アルカリ水溶液に加えて、溶解し、必要に応じて酸又はアルカリを加えて、溶液のｐＨを７〜９に調整する（Ａ工程）。無機アルカリ水溶液におけるＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−アミノ酸の濃度は、通常１〜５０重量％程度、好ましくは５〜２０重量％程度である。
本発明で使用される第３級アミンとしては、公知のものを広く使用でき、例えば、一般式（１）
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記に同じ。］
で表される第３級アミンを挙げることができる。
で表される第３級アミンを挙げることができる。
本明細書において、Ｃ1-6アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基，イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、３−メチルペンチル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基等を挙げることができる。
水酸基を有することのあるＣ1-6アルキル基としては、前記Ｃ1-6アルキル基に加えて、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、３，４−ジヒドロキシブチル基、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル基、５−ヒドロキシペンチル基、６−ヒドロキシヘキシル基、２−メチル−３−ヒドロキシプロピル基、２，３，４−トリヒドロキシブチル基等の水酸基を１〜３個有することのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。
酸素原子もしくは窒素原子を介し又は介することなく互いに結合して形成される５〜６員の飽和環としては、例えば、ピロリジン環、モルホリン環、ピペリジン環、ピペラジン環等が挙げられる。
一般式（１）で表される第３級アミンの具体例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリｉｓｏ−プロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルブチルアミン、トリｎ−ペンチルアミン、トリｎ−ヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルプロパンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルプロパンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルブタンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’−ペンタメチルジエチレントリアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−ペンタメチルジプロピレントリアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタノールアミン，Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルエタノールアミン、Ｎ−メチルジエタノールアミン、Ｎ−エチルジエタノールアミン、Ｎ−ｎ−ブチルジエタノールアミン、Ｎ−ｔ−ブチルジエタノールアミン、Ｎ−イソブチルジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、１−メチルピロリジン、１−エチルピロリジン、１−ブチルピロリジン、１−メチル−２−ピロリジンメタノール、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、１−メチルピペリジン、１−エチルピペリジン、１，４−ジメチルピペリジン、１，３−ジメチルピペリジン、１，２−ジメチルピペリジン、１−ピペリジンエタノール、１−メチル−２−ピペリジンメタノール、１−メチル−３−ピペリジンメタノール、１−メチル−４ピペリジンメタノール、１−メチル−２−ピペリジノール、１−メチル−３−ピペリジノール、１−メチル−４−ピペリジノール、１，４−ジメチルピペラジン、１，４−ジエチルピペラジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．０］オクタン等が包含される。
第３級アミンは、無機アルカリ水溶液中に、通常１〜１００ｍＭ程度、好ましくは５〜５０ｍＭ程度になるように配合される。
無機アルカリとしては、公知のものを広く使用でき、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシム、炭酸バリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素アンモニウム等の炭酸塩、アンモニア水等が挙げられる。これらは、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
無機アルカリの使用量は、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−アミノ酸が溶解する最低必要量でよく、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−アミノ酸に対し、通常０．１〜２当量程度、好ましくは０．５〜１当量程度である。
Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−アミノ酸及び第３級アミンを無機アルカリ水溶液に溶解するに当たっては、室温付近で行うことができるが、溶解速度を上げるために５０℃付近まで加温するのが望ましい。
ｐＨ調整する際に用いられる酸としては、公知の無機酸及び有機酸を広く使用することができる。無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、硼酸等が挙げられ、有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、トルエンスルホン酸等が挙げられる。アルカリとしては、上述した無機アルカリをいずれも使用できる。
本発明において、第３級アミンは、緩衝剤として作用するので、一度上記ｐＨ値への調整を行うだけで、そのｐＨ値を容易に維持することができる。
本発明では、次にＡ工程で得られる溶液にＤ−アミノアシラーゼを加え、Ｎ−アセチル−Ｄ−アミノ酸をＤ−アミノ酸に加水分解する（Ｂ工程）。この工程では、Ｎ−アセチル−Ｌ−アミノ酸はＬ−アミノ酸に加水分解されない。
第３級アミンは、Ｄ−アミノアシラーゼに接触すると、Ｄ−アミノアシラーゼを活性化させることができる。それ故、本発明の方法では、Ｄ−アミノアシラーゼの使用量を軽減することができる。
Ｄ−アミノアシラーゼの使用量は、通常１０〜１０００Ｕ／ｍｌ程度、好ましくは１０〜３００Ｕ／ｍｌ程度である。
Ｎ−アセチル−Ｄ−アミノ酸をＤ−アミノ酸に加水分解する際の温度は、２５〜５０℃程度が適当であり、上記加水分解は一般に１〜３日程度で終了する。この加水分解は、撹拌下で行ってもよいし、無撹拌下で行ってもよい。
上記加水分解反応終了後、目的とするＤ−アミノ酸は、通常行われている単離及び精製手段により、反応混合物から単離され、精製される。
目的とするＤ−アミノ酸を単離した後の反応混合物には、Ｎ−アセチル−Ｌ−アミノ酸の他、少量のＮ−アセチル−Ｄ−アミノ酸及びＤ−アミノ酸が含まれている。この単離後の反応混合物に、後記実施例１２に示すように、Ｌ−アミノ酸を加え、公知の方法によりＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−アミノ酸を製造し、更に本発明の方法を適用することにより、再び目的とするＤ−アミノ酸を製造することができる。
本発明によれば、Ｄ−アミノアシラーゼを用いてＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−アミノ酸からＤ−アミノ酸を工業的に有利に製造し得る。
Ｄ−アミノアシラーゼを用いてＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−アミノ酸からＤ−アミノ酸を製造するに際し、反応系内に第３級アミンを存在させることにより、至適ｐＨの保持が容易になり、しかもＤ−アミノアシラーゼの活性を向上できる。Ｄ−アミノアシラーゼの活性を向上できることに伴い、Ｄ−アミノアシラーゼの使用量を削減できる。
また、第３級アミンの使用量の多少に拘わらず、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−アミノ酸からＤ−アミノ酸を効率的に製造できる。
そのため、本発明の方法を採用すれば、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−アミノ酸を経由してＤ−アミノ酸を簡易に且つ安価に高収率で製造することができる。
以下に実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
なお、各実施例における反応液の評価は、下記に示す高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用し、反応率及び純度を測定した。
カラム：住化分析センター製のＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−５０００、φ４．６×１５０ｍｍ、カラム充填剤の粒子径：５μｍ
溶離液：２ｍＭ硫酸銅水溶液：イソプロパノール＝８５：１５
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出器：２５４ｎｍ
Ｄ−フェニルアラニンの製造例
実施例１
１０ｇ（４８．３ｍｍｏｌ）のＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−フェニルアラニンを１０６ｇ（４８ｍｍｏｌ）の５．６％水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。これに０．１４９ｇ（１ｍｍｏｌ）のトリエタノールアミンを加え（トリエタノールアミンの添加量：１０ｍＭ）、少量の酸を加えてｐＨ＝８に調整した。これにＤ−アミノアシラーゼを４０００Ｕ加えて、酵素濃度を４０Ｕ／ｍｌとし、３３℃で３日間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が９３％進行しているのを確認した。
カラム：住化分析センター製のＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−５０００、φ４．６×１５０ｍｍ、カラム充填剤の粒子径：５μｍ
溶離液：２ｍＭ硫酸銅水溶液：イソプロパノール＝８５：１５
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出器：２５４ｎｍ
Ｄ−フェニルアラニンの製造例
実施例１
１０ｇ（４８．３ｍｍｏｌ）のＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−フェニルアラニンを１０６ｇ（４８ｍｍｏｌ）の５．６％水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。これに０．１４９ｇ（１ｍｍｏｌ）のトリエタノールアミンを加え（トリエタノールアミンの添加量：１０ｍＭ）、少量の酸を加えてｐＨ＝８に調整した。これにＤ−アミノアシラーゼを４０００Ｕ加えて、酵素濃度を４０Ｕ／ｍｌとし、３３℃で３日間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が９３％進行しているのを確認した。
実施例２
Ｄ−アミノアシラーゼを３０００Ｕ加えて、酵素濃度を３０Ｕ／ｍｌとする以外は実施例１と同様にして、加水分解反応を行った。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が９１％進行しているのを確認した。
Ｄ−アミノアシラーゼを３０００Ｕ加えて、酵素濃度を３０Ｕ／ｍｌとする以外は実施例１と同様にして、加水分解反応を行った。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が９１％進行しているのを確認した。
実施例３
Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−フェニルアラニンを溶解した実施例１と同じ水酸化ナトリウム水溶液に、０．７４５ｇ（５ｍｍｏｌ）のトリエタノールアミンを加え（トリエタノールアミンの添加量：５０ｍＭ）、少量の酸を加えてｐＨ＝９に調整した。これにＤ−アミノアシラーゼを３０００Ｕ加えて、酵素濃度を３０Ｕ／ｍｌとし、５０℃で１日撹拌した。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が９３％進行しているのを確認した。
Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−フェニルアラニンを溶解した実施例１と同じ水酸化ナトリウム水溶液に、０．７４５ｇ（５ｍｍｏｌ）のトリエタノールアミンを加え（トリエタノールアミンの添加量：５０ｍＭ）、少量の酸を加えてｐＨ＝９に調整した。これにＤ−アミノアシラーゼを３０００Ｕ加えて、酵素濃度を３０Ｕ／ｍｌとし、５０℃で１日撹拌した。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が９３％進行しているのを確認した。
実施例４
トリエタノールアミンの代わりに０．１１６ｇ（１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）を使用（ＴＭＥＤＡの添加量：１０ｍＭ）する以外は実施例１と同様にして、加水分解反応を行った。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が９０％進行しているのを確認した。
トリエタノールアミンの代わりに０．１１６ｇ（１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）を使用（ＴＭＥＤＡの添加量：１０ｍＭ）する以外は実施例１と同様にして、加水分解反応を行った。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が９０％進行しているのを確認した。
実施例５
トリエタノールアミンの代わりに０．１７３ｇ（１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ''，Ｎ''−ペンタメチルジエチレントリアミン（ＰＭＤＥＴＡ）を使用（ＰＭＤＥＴＡの添加量：１０ｍＭ）する以外は実施例１と同様にして、加水分解反応を行った。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が９４％進行しているのを確認した。
トリエタノールアミンの代わりに０．１７３ｇ（１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ''，Ｎ''−ペンタメチルジエチレントリアミン（ＰＭＤＥＴＡ）を使用（ＰＭＤＥＴＡの添加量：１０ｍＭ）する以外は実施例１と同様にして、加水分解反応を行った。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が９４％進行しているのを確認した。
実施例６
トリエタノールアミンの代わりに０．１１５ｇ（１ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジンメタノールを使用（１−メチル−２−ピロリジンメタノールの添加量：１０ｍＭ）する以外は実施例１と同様にして、加水分解反応を行った。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が９３％進行しているのを確認した。
トリエタノールアミンの代わりに０．１１５ｇ（１ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジンメタノールを使用（１−メチル−２−ピロリジンメタノールの添加量：１０ｍＭ）する以外は実施例１と同様にして、加水分解反応を行った。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が９３％進行しているのを確認した。
比較例１
トリエタノールアミンの代わりに０．１５７ｇ（１ｍｍｏｌ）のＴｒｉｓ−ＨＣｌを使用（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌの添加量：１０ｍＭ）する以外は実施例１と同様にして、加水分解反応を行った。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が７５％進行しているのを確認した。この反応液をさらに２４時間撹拌したが、反応はそれ以上進行しなかった。
トリエタノールアミンの代わりに０．１５７ｇ（１ｍｍｏｌ）のＴｒｉｓ−ＨＣｌを使用（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌの添加量：１０ｍＭ）する以外は実施例１と同様にして、加水分解反応を行った。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が７５％進行しているのを確認した。この反応液をさらに２４時間撹拌したが、反応はそれ以上進行しなかった。
比較例２
トリエタノールアミンの代わりに０．３５８ｇ（１ｍｍｏｌ）のリン酸水素二ソーダ１２水和物を使用（リン酸水素二ソーダ１２水和物の添加量：１０ｍＭ）する以外は実施例１と同様にして、加水分解反応を行った。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が２１％進行しているのを確認した。この反応液をさらに２４時間撹拌したが、反応はそれ以上進行しなかった。
トリエタノールアミンの代わりに０．３５８ｇ（１ｍｍｏｌ）のリン酸水素二ソーダ１２水和物を使用（リン酸水素二ソーダ１２水和物の添加量：１０ｍＭ）する以外は実施例１と同様にして、加水分解反応を行った。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が２１％進行しているのを確認した。この反応液をさらに２４時間撹拌したが、反応はそれ以上進行しなかった。
Ｄ−トリプトファンの製造例
実施例７
５ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）のＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−トリプトファンを１０２．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）の２．４％水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。これに０．１１７ｇ（１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジエチルエタノールアミンを加え（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタノールアミンの添加量：１０ｍＭ）、少量の酸を加えて、ｐＨ＝８に調整した。これにＤ−アミノアシラーゼを７５００Ｕ加えて、酵素濃度を７５Ｕ／ｍｌとし、３３℃で３日間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が９２％進行しているのを確認した。
実施例７
５ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）のＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−トリプトファンを１０２．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）の２．４％水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。これに０．１１７ｇ（１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジエチルエタノールアミンを加え（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタノールアミンの添加量：１０ｍＭ）、少量の酸を加えて、ｐＨ＝８に調整した。これにＤ−アミノアシラーゼを７５００Ｕ加えて、酵素濃度を７５Ｕ／ｍｌとし、３３℃で３日間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が９２％進行しているのを確認した。
比較例３
Ｎ，Ｎ−ジエチルエタノールアミンの代わりに０．１５７ｇ（１ｍｍｏｌ）のＴｒｉｓ−ＨＣｌを使用（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌの添加量：１０ｍＭ）する以外は実施例７と同様にして、加水分解反応を行った。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が７２％進行しているのを確認した。この反応液をさらに２４時間撹拌したが、反応はそれ以上進行しなかった。
Ｎ，Ｎ−ジエチルエタノールアミンの代わりに０．１５７ｇ（１ｍｍｏｌ）のＴｒｉｓ−ＨＣｌを使用（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌの添加量：１０ｍＭ）する以外は実施例７と同様にして、加水分解反応を行った。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が７２％進行しているのを確認した。この反応液をさらに２４時間撹拌したが、反応はそれ以上進行しなかった。
比較例４
Ｎ，Ｎ−ジエチルエタノールアミンの代わりに０．３５８ｇ（１ｍｍｏｌ）のリン酸水素二ソーダ１２水和物を使用（リン酸水素二ソーダ１２水和物の添加量：１０ｍＭ）する以外は実施例７と同様にして、加水分解反応を行った。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が４７％進行しているのを確認した。この反応液をさらに２４時間撹拌したが、反応はそれ以上進行しなかった。
Ｎ，Ｎ−ジエチルエタノールアミンの代わりに０．３５８ｇ（１ｍｍｏｌ）のリン酸水素二ソーダ１２水和物を使用（リン酸水素二ソーダ１２水和物の添加量：１０ｍＭ）する以外は実施例７と同様にして、加水分解反応を行った。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が４７％進行しているのを確認した。この反応液をさらに２４時間撹拌したが、反応はそれ以上進行しなかった。
Ｄ−メチオニンの製造例
実施例８
２０ｇ（１０５ｍｍｏｌ）のＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−メチオニンを１１３．１ｇ（１０５ｍｍｏｌ）の１１．５％水酸化ナトリウム水溶液に０．２０２ｇ（２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを加え（Ｎ−メチルモルホリンの添加量：２０ｍＭ）、少量の酸を加えて、ｐＨ＝８に調整した。これにＤ−アミノアシラーゼを４５００Ｕ加えて、酵素濃度を４５Ｕ／ｍｌとし、３３℃で３日間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が９５％進行しているのを確認した。
実施例８
２０ｇ（１０５ｍｍｏｌ）のＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−メチオニンを１１３．１ｇ（１０５ｍｍｏｌ）の１１．５％水酸化ナトリウム水溶液に０．２０２ｇ（２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを加え（Ｎ−メチルモルホリンの添加量：２０ｍＭ）、少量の酸を加えて、ｐＨ＝８に調整した。これにＤ−アミノアシラーゼを４５００Ｕ加えて、酵素濃度を４５Ｕ／ｍｌとし、３３℃で３日間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が９５％進行しているのを確認した。
比較例５
Ｎ−メチルモルホリンの代わりに０．３１６ｇ（２ｍｍｏｌ）のＴｒｉｓ−ＨＣｌを使用（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌの添加量：２０ｍＭ）する以外は実施例８と同様にして、加水分解反応を行った。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が８５％進行しているのを確認した。この反応液をさらに２４時間撹拌したが、反応はそれ以上進行しなかった。
Ｎ−メチルモルホリンの代わりに０．３１６ｇ（２ｍｍｏｌ）のＴｒｉｓ−ＨＣｌを使用（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌの添加量：２０ｍＭ）する以外は実施例８と同様にして、加水分解反応を行った。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が８５％進行しているのを確認した。この反応液をさらに２４時間撹拌したが、反応はそれ以上進行しなかった。
比較例６
Ｎ−メチルモルホリンの代わりに０．７１４ｇ（２ｍｍｏｌ）のリン酸水素二ソーダ１２水和物を使用（リン酸水素二ソーダ１２水和物の添加量：２０ｍＭ）する以外は実施例８と同様にして、加水分解反応を行った。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が８０％進行しているのを確認した。この反応液をさらに２４時間撹拌したが、反応はそれ以上進行しなかった。
Ｎ−メチルモルホリンの代わりに０．７１４ｇ（２ｍｍｏｌ）のリン酸水素二ソーダ１２水和物を使用（リン酸水素二ソーダ１２水和物の添加量：２０ｍＭ）する以外は実施例８と同様にして、加水分解反応を行った。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が８０％進行しているのを確認した。この反応液をさらに２４時間撹拌したが、反応はそれ以上進行しなかった。
Ｄ−バリンの製造例
実施例９
１０ｇ（６２．８ｍｍｏｌ）のＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−バリンを１０７．８ｇ（６２．８ｍｍｏｌ）の７．１％水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。これに０．１１４ｇ（１ｍｍｏｌ）の１，４−ジメチルピペラジンを加え（１，４−ジメチルピペラジンの添加量：１０ｍＭ）、少量の酸を加えて、ｐＨ＝８に調整した。これにＤ−アミノアシラーゼを１００００Ｕ加え、酵素濃度を１００Ｕ／ｍｌとし、３３℃で３日間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が９３％進行しているのを確認した。
実施例９
１０ｇ（６２．８ｍｍｏｌ）のＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−バリンを１０７．８ｇ（６２．８ｍｍｏｌ）の７．１％水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。これに０．１１４ｇ（１ｍｍｏｌ）の１，４−ジメチルピペラジンを加え（１，４−ジメチルピペラジンの添加量：１０ｍＭ）、少量の酸を加えて、ｐＨ＝８に調整した。これにＤ−アミノアシラーゼを１００００Ｕ加え、酵素濃度を１００Ｕ／ｍｌとし、３３℃で３日間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が９３％進行しているのを確認した。
比較例７
１，４−ジメチルピペラジンの代わりに０．１５８ｇ（１ｍｍｏｌ）Ｔｒｉｓ−ＨＣｌを使用（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌの添加量：１０ｍＭ）する以外は実施例９と同様にして、加水分解反応を行った。ＨＰＬＣにて反応液を分析すると、加水分解反応が８２％進行しているのを確認した。この反応液をさらに２４時間撹拌したが、反応はそれ以上進行しなかった。
１，４−ジメチルピペラジンの代わりに０．１５８ｇ（１ｍｍｏｌ）Ｔｒｉｓ−ＨＣｌを使用（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌの添加量：１０ｍＭ）する以外は実施例９と同様にして、加水分解反応を行った。ＨＰＬＣにて反応液を分析すると、加水分解反応が８２％進行しているのを確認した。この反応液をさらに２４時間撹拌したが、反応はそれ以上進行しなかった。
比較例８
１，４−ジメチルピペラジンの代わりに０．３５８ｇ（１ｍｍｏｌ）リン酸水素二ソーダ１２水和物を使用（リン酸水素二ソーダ１２水和物の添加量：１０ｍＭ）する以外は実施例９と同様にして、加水分解反応を行った。ＨＰＬＣにて反応液を分析すると、加水分解反応が７８％進行しているのを確認した。この反応液をさらに２４時間撹拌したが、反応はそれ以上進行しなかった。
１，４−ジメチルピペラジンの代わりに０．３５８ｇ（１ｍｍｏｌ）リン酸水素二ソーダ１２水和物を使用（リン酸水素二ソーダ１２水和物の添加量：１０ｍＭ）する以外は実施例９と同様にして、加水分解反応を行った。ＨＰＬＣにて反応液を分析すると、加水分解反応が７８％進行しているのを確認した。この反応液をさらに２４時間撹拌したが、反応はそれ以上進行しなかった。
Ｄ−チロシンの製造例
実施例１０
５ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）のＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−チロシンを１０２．８ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）の２．７％水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。０．１７３ｇ（１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ''，Ｎ''−ペンタメチルジエチレンテトラアミン（ＰＭＤＥＴＡ）を加え（ＰＭＤＥＴＡの添加量：１０ｍＭ）、少量の酸を加えて、ｐＨ＝８に調整した。これにＤ−アミノアシラーゼを５０００Ｕ加えて、酵素濃度を５０Ｕ／ｍｌとし、３３℃で３日間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が９５％進行しているのを確認した。
実施例１０
５ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）のＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−チロシンを１０２．８ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）の２．７％水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。０．１７３ｇ（１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ''，Ｎ''−ペンタメチルジエチレンテトラアミン（ＰＭＤＥＴＡ）を加え（ＰＭＤＥＴＡの添加量：１０ｍＭ）、少量の酸を加えて、ｐＨ＝８に調整した。これにＤ−アミノアシラーゼを５０００Ｕ加えて、酵素濃度を５０Ｕ／ｍｌとし、３３℃で３日間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が９５％進行しているのを確認した。
実施例１１
５ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）のＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−チロシンを１０２．８ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）の２．７％水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。０．８６５ｇ（５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ''，Ｎ''−ペンタメチルジエチレンテトラアミン（ＰＭＤＥＴＡ）を加え（ＰＭＤＥＴＡの添加量：５０ｍＭ）、少量の酸を加えて、ｐＨ＝８に調整した。これにＤ−アミノアシラーゼを５０００Ｕ加えて、酵素濃度を５０Ｕ／ｍｌとし、３３℃で３日間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が９５％進行しているのを確認した。
５ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）のＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−チロシンを１０２．８ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）の２．７％水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。０．８６５ｇ（５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ''，Ｎ''−ペンタメチルジエチレンテトラアミン（ＰＭＤＥＴＡ）を加え（ＰＭＤＥＴＡの添加量：５０ｍＭ）、少量の酸を加えて、ｐＨ＝８に調整した。これにＤ−アミノアシラーゼを５０００Ｕ加えて、酵素濃度を５０Ｕ／ｍｌとし、３３℃で３日間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が９５％進行しているのを確認した。
比較例９
Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ''，Ｎ''−ペンタメチルジエチレンテトラアミンの代わりに０．１５８ｇ（１ｍｍｏｌ）のＴｒｉｓ−ＨＣｌを使用（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌの添加量：１０ｍＭ）する以外は実施例１０と同様にして、加水分解反応を行った。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が１０％進行しているのを確認した。この反応液をさらに２４時間撹拌したが、反応はそれ以上進行しなかった。
Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ''，Ｎ''−ペンタメチルジエチレンテトラアミンの代わりに０．１５８ｇ（１ｍｍｏｌ）のＴｒｉｓ−ＨＣｌを使用（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌの添加量：１０ｍＭ）する以外は実施例１０と同様にして、加水分解反応を行った。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が１０％進行しているのを確認した。この反応液をさらに２４時間撹拌したが、反応はそれ以上進行しなかった。
比較例１０
Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ''，Ｎ''−ペンタメチルジエチレンテトラアミンの代わりに０．３５８ｇ（１ｍｍｏｌ）のリン酸水素二ソーダ１２水和物を使用（リン酸水素二ソーダ１２水和物の添加量：１０ｍＭ）する以外は実施例１０と同様にして、加水分解反応を行った。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が６８％進行しているのを確認した。この反応液をさらに２４時間撹拌したが、反応はそれ以上進行しなかった。
Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ''，Ｎ''−ペンタメチルジエチレンテトラアミンの代わりに０．３５８ｇ（１ｍｍｏｌ）のリン酸水素二ソーダ１２水和物を使用（リン酸水素二ソーダ１２水和物の添加量：１０ｍＭ）する以外は実施例１０と同様にして、加水分解反応を行った。ＨＰＬＣにて反応液を分析し、加水分解反応が６８％進行しているのを確認した。この反応液をさらに２４時間撹拌したが、反応はそれ以上進行しなかった。
Ｄ−トリプトファンの製造
実施例１２
実施例７にて得られた反応液から水を９５ｇ回収し、３５％塩酸でｐＨ＝６．５に中和し、２５℃で析出物を濾取、水洗、乾燥し、Ｄ−トリプトファンを１．６６ｇ（収率８０．２％）で得た。得られたＤ−トリプトファンをＨＰＬＣで分析するとＬ−トリプトファン、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−トリプトファンは、全く含まれず純度１００％であった。
実施例１２
実施例７にて得られた反応液から水を９５ｇ回収し、３５％塩酸でｐＨ＝６．５に中和し、２５℃で析出物を濾取、水洗、乾燥し、Ｄ−トリプトファンを１．６６ｇ（収率８０．２％）で得た。得られたＤ−トリプトファンをＨＰＬＣで分析するとＬ−トリプトファン、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−トリプトファンは、全く含まれず純度１００％であった。
一方、濾液には、Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファンと、少量のＮ−アセチル−Ｄ−トリプトファン及びＤ−トリプトファンが含まれており、これを用いてＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−トリプトファン、Ｄ−トリプトファンの合成に用いた。
上記の濾液に水４０ｇ、Ｌ−トリプトファン４．０８ｇ（２０ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム５ｇ（４０ｍｍｏｌ）を加え、これを３０℃に加熱し、溶解した。この溶液に３．７ｇ（３６．２ｍｍｏｌ）の無水酢酸を滴下し、３０℃で１時間撹拌した後、８０℃に加熱し、無水酢酸９．２ｇ（９０ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌した。この段階で完全にラセミ化していることをＨＰＬＣで確認し、３０℃に冷却した。５０°硫酸でｐＨ＝２．３に酸析し、析出物を濾過、水洗、乾燥し、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−トリプトファン６．２２ｇ（収率９５．１％）を得た。得られたＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−トリプトファンをＨＰＬＣで分析するとＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−トリプトファンのみであった。
更に実施例７と同様にして加水分解反応を行い、反応後ＨＰＬＣにて分析すると９３％反応が進行していることを確認した。この反応液からＤ−トリプトファン１．６４ｇ（収率７９．１％）を得た。
Claims (3)
- Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−アミノ酸にＤ−アミノアシラーゼを作用させてＤ−アミノ酸を製造するに当たり、反応系内に第３級アミンを存在させる、Ｄ−アミノ酸の製造方法であって、
前記第３級アミンが、一般式（１）
Ｒ 3 は、水酸基を有することのあるＣ 1-6 アルキル基、
基
ここで、Ｒ 4 はＣ 1-6 アルキル基、ｎ及びｍは各々１〜６の整数を示す。Ｒ 1 及びＲ 2 は前記に同じ。
或いは、Ｒ 1 及びＲ 3 は、酸素原子もしくは窒素原子を介し又は介することなく互いに結合して５〜６員の飽和環を形成してもよい。Ｒ 1 及びＲ 3 が窒素原子を介し互いに結合して５〜６員の飽和環を形成する場合、該窒素原子上にはＣ 1-6 アルキル基が置換しているものとする。］
で表される第３級アミンである、
Ｄ−アミノ酸の製造方法。 - Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−アミノ酸が、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−トリプトファン、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−バリン、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−ロイシン、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−メチオニン、Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−チロシン又はＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−セリンである、請求項１に記載の製造方法。
- Ｄ−アミノアシラーゼに第３級アミンを接触させてＤ−アミノアシラーゼの酵素活性を向上させる方法であって、
前記第３級アミンが、一般式（１）
Ｒ 3 は、水酸基を有することのあるＣ 1-6 アルキル基、
基
ここで、Ｒ 4 はＣ 1-6 アルキル基、ｎ及びｍは各々１〜６の整数を示す。Ｒ 1 及びＲ 2 は前記に同じ。
或いは、Ｒ 1 及びＲ 3 は、酸素原子もしくは窒素原子を介し又は介することなく互いに結合して５〜６員の飽和環を形成してもよい。Ｒ 1 及びＲ 3 が窒素原子を介し互いに結合して５〜６員の飽和環を形成する場合、該窒素原子上にはＣ 1-6 アルキル基が置換しているものとする。］
で表される第３級アミンである、
Ｄ−アミノアシラーゼの酵素活性を向上させる方法。
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