CH661922A5

CH661922A5 - 6-deossiantracicline.

Info

Publication number: CH661922A5
Application number: CH3007/84A
Authority: CH
Inventors: Francesco Angelucci; Sergio Penco; Ermes Vanotti; Federico Arcamone
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1983-06-23
Filing date: 1984-06-21
Publication date: 1987-08-31
Also published as: GB8317037D0; SE8403353L; DK306484A; US5037970A; DK37890D0; ATA199684A; SE8403353D0; HU196821B; FR2549046B1; ZA844719B; FI842505A; CH665422A5; JPS6013735A; CA1234104A; AU574599B2; JPH0641179A; GR82130B; HU194902B; FR2549046A1; AU6881887A

Description

L'invenzione si riferisce ad un procedimento per la preparazione di 6-deossiantraciclinoni, e ad alcuni dei 6-deossiantra-ciclinoni.

L'invenzione si riferisce ad un procedimento per la preparazione di 6-deossiantraciclinoni aventi la formula generale I

OH

in cui R rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo idrossi o un gruppo alcossi inferiore. Il procedimento che è illustrato nello schema di reazione seguente comprende:

(i) acetilazione dei dimetil 1,2,3,6-tetraidro-ftalato (II) mediante trattamento con anidride acetica in presenza di tetraclo-ruro di stagno seguita da un trattamento con un acido o una base debole,

(ii) la reazione del risultante dimetil l,2,3,6-tetraidro-4-ace-tilftalato (III) con tosilidrazina,

(iii) la riduzione del risultante dimetil l,2,3,6-tetraidro-4--(l-tosilidrazono-etil)-ftalato (IV) con catecol borano e successivamente un riarrangiamento del doppio legame da una posizione endociclica a una esociclica in presenza di sodio acetato,

(iv) ossidazione del risultante l,2-di-(metossicarbonil)-4--etilidene-cicloesano (V) con potassio permanganato e trattamento del risultante a-idrossi-ketone con etilen-glicole in presenza di un quantitativo catalitico dell'acido p-toluensolfonico,

(v) condensazione del risultante 2-metossicarbonil-5-[2-me-til-diossolan-2-il]-6-oxa-biciclo[3,2,l]ottan-7-one (VI) con un

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composto della formula generale Vili in cui R ha il suddetto significato (ottenuto mediante azione di un alchillitio su un composto della formula generale VII in cui R ha il significato suddetto),

(vi) apertura dell'anello lattonico e eliminazione del gruppo protettivo del cheto gruppo del diossolano nel risultante composto di formula IX in cui R ha un significato definito sopra mediante metanolisi,

(vii) riduzione dei cheto gruppi del risultante composto di formula generale X in cui R ha il significato suddetto mediante trattamento con un complesso piridina-borano in presenza di acido trifluoracetico e conversione del gruppo metossicarbonile a un gruppo benzilossicarbonile mediante trattamento con fe-nildiazometano,

(viii) esterificazione del gruppo ossidrile e deesterificazione del gruppo benzilossicarbonile nel risultante composto di formula XI in cui R ha il significato suddetto mediante trattamento con anidride acetica in piridina in presenza di 4-dimetil-

amino-piridina seguita da riscaldamento a ricadere con cicloese-ne in presenza di un catalizzatore di palladio su carbone,

(ix) ciclizzazione del risultante composto della formula generale XII in cui R' rappresenta un atomo di idrogeno, un s gruppo acetossi o un gruppo alcossi inferiore mediante trattamento con una miscela di anidride trifluoracetica e acido trifluoracetico e idrolizzazione dei gruppi acetossi con metilato sodico,

(x) ossidazione del gruppo 1-idrossietilene del risultante io composto di formula generale XIII in cui R ha il significato sopra definito con carbonato d'argento e demetilazione ossidativa del risultante composto con alluminio tricloruro in nitrobenze-ne e

(xi) protezione del gruppo 13-cheto del risultante composto i5 della formula generale XIV per trattamento con glicol etilenico,

bromurazione del risultante composto in C-7 per trattamento in presenza di 2-2' -azo-bis-(isobutironitrile) con bromo o N-bromosuccinimide, e idrolizzazione dei gruppi 7-bromo e 13-chetale.

NNHTs

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HjCOO

h3cooc

OCH

OCH.

n OCHj 0

IX

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OCH

OH

OCH

I

OH

OCH

OH

OCH

R

OCH

OCOCH

COCH

OCH

OH

CH

OH

I

I prodotti di partenza per il procedimento secondo l'invenzione sono noti. 2-Bromo-l,4,5-trimetossinaftalene (VII,

R = OCH3) è descritto da R.L. Haman, R.B. Barber e H. Rapo-port, J. Org. Chem., 44, 2153 (1979). La reazione di copulazione fra i composti VII e VI procede selettivamente in alte rese per dare l'intermedio chiave IX. Il composto organometallico agisce solamente sul gruppo carbonile dell'estere metilico e non su quello del lattone.

II passaggio (xi) può essere effettuato secondo il metodo noto descritto da C.M. Wong et al., Can. J. Chem., 51, 446 (1973), che consiste nella bromurazione con bromo in presenza di 2,2' -azo-bis-(isobutironitrile) seguita da idrolisi del derivato 7-bromo e rimozione del gruppo chetalico mediante trattamento acido o alternativamente mediante bromurazione con N-bromo-succinimide in presenza di 2,2' -azo-bis(isobutironitrile), mediante irradiazione, trattamento con acetato d'argento, idrolisi del chetale mediante trattamento acido e infine idrolisi dell'acetato con sodio metossido.

La risoluzione ottica del composto IX può essere effettuata mediante metodi convenzionali di conversione ai derivati diaste-reoisomeri usando un agente risolvente chirale. La risoluzione porta a questo punto ai composti ( + )-4-demetossi-6-deossi-4--(R-sostituito)-daunomicinoni I. I 6-deossiantraciclinoni I, ad eccezione di quelli in cui R rappresenta un atomo di idrogeno, sono nuovi e sono compresi nello scopo dell'invenzione. 4-Demetossi-6-deossidaunomicinone, preparato mediante un differente procedimento è stato già descritto nel brevetto inglese No. 2 100 257 della richiedente. Il presente procedimento è più efficace e possibile inoltre di effettuarlo su scala industriale con risultati migliori di quelli descritti nel procedimento precedente.

I seguenti esempi illustrano l'invenzione.

Esempio 1

Dimetil l,2,3,6-tetraidro-4-acetil-ftalato (III)

10 g di dimetil 1,2,3,6-tetraidro-ftalato (II) vengono trattati a -5°C con 25 mi di anidride acetica in presenza di 9 mi di te-tracloruro di stagno. La miscela di reazione viene versata in acqua ghiacciata e poi estratta con dietiletere. La fase organica viene lavata con una soluzione acquosa satura di bicarbonato di sodio e poi con acqua ed è infine evaporata a secchezza sotto vuoto. L'olio ottenuto viene sciolto in benzene, trattato con una soluzione metanolica di acido cloridrico. La soluzione viene evaporata a secchezza e il residuo viene purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice per ottenere 9 g del prodotto del titolo in una resa superiore al 75%.

Spettro di massa: m/z 240 (M+ )

IR (K Br): 1720 cm~' (C = 0 di estere); 1660 era"1 (C = 0 of a,ß chetone insaturo)

PMR (CDCI3): inter alia Ô 2,33 (s, COCH3), 3,70 (s,

-COOCH3) e 6,91 (m, HC = C)

Esempio 2

l,2-Di-(metossicarbonil)-4-etilidene-cicloesane (V)

17 g di dimetil l,2,3,6-tetraidro-4-acetil-ftalato, preparato secondo quanto descritto nell'esempio 1, viene riscaldato a ricadere in metanolo anidro con 14,6 g di tosilidrazina. Dopo aver eliminato il solvente 24 g di dimetil l,2,3,6-tetraidro-4-(l-tosil-idrazono-etil)-ftalato (IV) cristallizza da acqua: m.p. 162°-163°C m/z 408 (M+ ).

Questo composto viene sciolto in cloroformio e trattato a 0°C con 14 mi di catecol borano. Acetato di sodio viene aggiunto alla miscela di reazione che poi viene riscaldata a ricadere. Dopo aver lavato con acqua si evapora il solvente e il residuo viene purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice e si ottengono 10 g del composto del titolo (resa dell'80%): m/z 226 (M+ );

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PMR (CDCI3): inter alia 6 1,6 (d, J=8Hz, ÇH3-CH = ), 5,3 (q, J = 8Hz, CH3-CH = ).

Esempio 3

2-Metossicarbonil-5-(2-metildioxolan-2-il)-6-oxa-biciclo[3,2,lJ-ottan-7-one (VI)

8 g di l,2-di-(metossicarbonil)-4-etilidene-cicloesano, preparato secondo quanto descritto nell'esempio 2, viene sciolto in acetone acquoso contenente 4,8 mi di acido acetico. Si aggiunge una soluzione aquosa di permanganato di potassio e si lascia la miscela per 60 minuti alla temperatura ambiente. L'eccesso ossidante viene poi distrutto e la miscela di reazione diluita con acqua viene estratta con etil acetato. Si evapora a secchezza sotto vuoto la fase organica lavata con acqua ed essiccata su sodio solfato anidro. Si scioglie il residuo (9 g) in benzene e si riscalda a ricadere per 60 minuti in presenza di una quantità catalitica di acido_P-toluensolfonico. Si aggiungono 4 mi di etilene glicole e la miscela di reazione viene fatta ricadere per un periodo di 2 ore. Il residuo, dopo aver eliminato il solvente, viene purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice usando come eluente una miscela toluene:acetone (15:1 in volume).

Si ottengono 3 g del prodotto del titolo (resa del 33%): p.f. 69°-71°C; m/z 271 (MH+ ).

IR (KBr): 1790 cm-1 (C = 0 anello lattonico a 5 membri) 1735 cm—1 (C = 0 estere); 1720 cm~1 (C = 0 chetone) PMR (CDCI3): inter alia 1,25 (s, CH3), 3,65 (s, COOÇH3), e 3,9 (s, -O-ÇH2-ÇH2-O-).

Esempio 4

2-(l,4,5-trimetossi-3-naftilcarbonil)-5-(2-metil -diossolan-2-il)--6-oxa-biciclo[3,2,lJottan-7-one (IX, R = OCH3)

7 mi di una soluzione di esano 1,65 m di n-butillitio vengono sciolti in 30 mi di tetraidrofurano anidro. Si aggiunge alla soluzione a -78°C una soluzione di 3,3 g di l,4,5-trimetossi-3--bromo-naftalene (VI, R = OCH3) in 30 mi di tetraidrofurano anidro.

2,5 g di 2-metossi-carbonil-5-(2-metil-diossolan-2-il)-6-oxa--biciclo[3,2,l]-ottan-7-one, preparato e descritto nell'esempio 3, sono aggiunti in 50 mi di tetraidrofurano anidro e aggiunti alla miscela di reazione. Si tiene detta miscela per un'ora a -78°C e poi si aggiunge acido acetico. Si allontana il solvente sotto vuoto. Il residuo viene purificato su una colonna di silica gel e si ottengono 3 g del composto del titolo (73% di resa), m/z 456 (M+ ).

IR (KBr): 1775 cm~1 (C = 0 lattone con anello a 5 membri)

1680 cm-1 (C = 0 chetone benzilico)

PMR (CDC13): inter alia 1,3 (s, CH3), 3,75 (s, OCH3),

3,95-4,05 (m, due OÇH3 e -O-Œ2-ÇH2-O-),

6,8 (s, CH aromatico) e 6,8-8,1 (m, tre H).

Esempio 5

l-(l,4,5-trimetossi-3-naftilmetile-2-benzilossicarbonile-4-(l--idrossietile)-4-idrossi-cicloesano (XI, R — OCH3)

Si sciolgono in metanolo 1,6 g di 2-(l,4,5-trimetossi-2-naftil-carboniI)-5-(2-metil-diossoIan-2-il)-6-ossa-biciclo[3,2,l]ottan-7--one preparati come descritto nell'esempio 4 e si tratta a temperatura ambiente per 1 ora con una soluzione IN di acido cloridrico in metanolo anidro. Dopo aver eliminato il solvente per evaporazione si ottiene in rese quasi quantitative 1,5 g di l-(l,4,5-trimetossi-3-naftilcarbonil)-2-metossicarbonil-4-ace-til-4-idrossi-cicloesano (X, R = COH3).

m/z 444 (M+);

IR (film): 3460 cm -1 (OH), 1730 cm"1 (C = 0 estere), 1710 cm~1 (C = 0 chetone) e 1665 cm-1 (C = 0 chetone benzilico).

PMR (CDC13): inter alia 2,3 (s, ÇH3CO), 3,75-4,05 (s, quattro OCHi). 6,8 (s, H aromatico) e 6,85-8,0 (m, tre H aromatici).

1,5 g di questo composto vengono sciolti in 15 mi di acido trifluoracetico riscaldati a ricadere con 1,4 mi di un complesso piridina-borano. Dopo aver eliminato il solvente si tratta il residuo con una soluzione acquosa al 10% di idrato sodico. Dopo una acidificazione blanda l'acido libero viene estratto con etil-acetato. Il solvente viene eliminato per evaporazione e il residuo viene direttamente trattato con una soluzione eterea di fe-nildiazometano per ottenere il prodotto del titolo. Questo viene poi purificato per cromatografia:

m/z 508 (M+);

PMR (CDC13): inter alia 1,25 (d, CH3-CH), 3,70-3,95 (s, tre OCH3), 5,15 (d, CH?Ph) e 6,4-8,1 (m, nove H aromatici).

Esempio 6

1,2,3,4,4a, 5,12,12a-Ottaidro-2-(l-idrossietil)-2-idrossi-6,7,11--trimetossi-12-ossonnaftacene (XIII, R = OCH3)

0,48 g di l-(l,4,5-trimetossi-3-naftilmetil)-2-benzilossicarbo-nil-4-(l-idrossietil)-4-idrossi-cicloesano, preparato come descritto nell'esempio 5, vengono trattati con anidride acetica e piridi-na in presenza di 4-dimetilammino-piridina. Dopo una notte a temperatura ambiente la miscela di reazione viene versata in acqua ghiacciata e versata con etil acetato. Lo strato organico viene lavato con acqua e concentrato. Il prodotto grezzo viene sciolto in metanolo e riscaldato a ricadere con cicloesene in presenza del 10% in peso di palladio su carbone. Il catalizzatore viene poi filtrato e la soluzione concentrata a piccolo volume e trattata a 0°C per 60 minuti con anidride trifluoroacetica e acido trifluoroacetico. Si diluisce poi la soluzione con etil acetato, si lava con una soluzione satura acquosa di sodio bicarbonato e con acqua, si essica e si concentra a secchezza sotto vuoto . Il residuo viene sciolto in metanolo in presenza di una quantità catalitica di sodio metilato. Si procede con i metodi noti e per purificazione mediante cromatografia si ottengono 0,18 g del prodotto del titolo (resa 49%):

m/z 400 (M+- );

IR (KBr): 3450 cm"1 (OH), 1675 cm"1 (C = 0 chetone benzilico;

PMR (CDC13): inter alia 8 1,2 (d, CH3-CH), 3,7-3,9 (s, OÇH3) e 6,4-8,0 (m, tre H aromatici).

Esempio 7

1,2,3,4,4a,5,12,12a-Ottaidro-2-acetil-2-idrossi-6,7,11--trimetossi-12-osso-naftacene

Si aggiungono 0,8 g di carbonato di argento ad una soluzione in benzene di 0,09 g di 1,2,3,4,5a,5,12,12a-ottaidro-2-(l--idrossietil)-2-idrossi-6,7,1 l-trimetossi-12-osso-naftacene, preparati come descritto nell'esempio 6 e la miscela si riscalda a ricadere. Dopo aver eliminato per filtrazione il solido ed evaporato il solvente sotto vuoto si ottengono 0,08 g del composto del titolo (90% di resa).

IR (KBr): 3360 cm"1 (OH), 1705 cm"1 (C = 0 chetone),

1680 cm-1 (C = 0, chetone benzilico)

PMR (CDCI3): inter alia 8 2,2 (s, CH3CO), 3,65-3,90 (s, tre OCH3).

Esempio 8

6,7-Dideossicarminomicinone (XIV, R = OH)

0,06 di 1,2,3,4,4a,5,12,12a-ottaidro-2-acetil-2-idrossi-6,7,11--trimetossi-12-ossonaftacene, preparati come descritto nell'esempio 7, vengono sciolti in nitrobenzene e trattati con 0,12 g di tricloruro di alluminio. La miscela viene tenuta a 70°C finché il prodotto di partenza non è più rintracciabile. La

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miscela di reazione viene versata in una soluzione satura acquosa di acido salico e poi estratta con etil acetato. La fase organica viene separata, lavata con acqua, essiccata ed evaporata a secchezza. Il residuo purificato su una colonna di gel di silice dà il composto puro 6,7-dideossicarminomicinone, resa del 40%:

m/z 352 (M+ );

IR (KBr): 3420 cm (OH), 1705 cm"1 (C = 0 chetone) e

1625 cm-1 (C = 0 chinone chelato).

PMR (CDCI3): inter allia 1,7-2,2 (m, CH2), 2,3 (s, CH3CO), 2,8-3,2 (m, due CH2 benzilici), 7,0-7,9 (m, quattro H aromatici), 12,6 (s OH fenolico) e 12,9 (s, OH fenolico).

Esempio 9

6-Deossicarminomicinone (I: R = OH)

Una soluzione in benzene di 6,7-dideossicarminomicinone, preparato come descritto nell'esempio 8, viene riscaldato a ricadere per 4 ore con 1,2 mi di etilene glicole in presenza di una quantità catalitica di acido_p-toluensolfonico, e si ottiene il corrispondente 13-chetal derivato. Questo composto viene sciolto in tetracloruro di carbonio e trattato con 2 mi di una soluzione di 3,2 g di bromo in 32 mi di tetracloruro di carbonio a 45°C per 6 ore in presenza di 2,2' -azo-bis(isobutirronitrile). Si estrae la miscela di reazione raffreddata con idrato sodico acquoso IN e si regola il pH della fase acquosa colorata al valore di 8,5 e si estrae con cloroformio. Gli estratti organici evaporati a secchezza danno il composto 6-deossi-13-chetale-carminomicinone. Questo viene sciolto in acetone contenente acido cloridrico (300 mi di una soluzione 0,25 N) e si tiene la temperatura ambiente per 3 ore in modo da idrolizzare il gruppo chetalico.

Il 6-deossicarminomicinone desiderato si ottiene in questo modo.

Metodo Alternativo

Si riscalda a ricadere per 25 minuti una soluzione di 50 mg (0,125 mmol del 13-chetal derivato del 6,7-dideossicarminomici-none in 20 mi di tetracloruro di carbonio contenente 0,14 mmol di N-bromo-succinimide e 0,06 mmol di 2,2' -azo-bis(isobutirro-nitrile). Il residuo ottenuto dopo aver evaporato il solvente sotto vuoto viene sciolto in acido acetico glaciale e trattato con 80 mg di acetato d'argento. Si agita la miscela a temperatura ambiente per 5 ore. Il solvente viene eliminato per evaporazione e il residuo viene sciolto in etil acetato e filtrato. Il filtrato viene lavato con una soluzione acquosa satura di sodio bicarbonato e poi con acqua, essiccato e concentrato. Il residuo è sciolto in acido acetico acquoso (90% in volume) a 0°C e mantenuto sotto agitazione per 90 minuti.

Dopo aver eliminato il solvente il residuo viene sciolto in metanolo, si aggiunge sodio metossido e la miscela è tenuta sotto agitazione per 90 minuti. Dopo neutralizzazione, estrazione e lavaggio con acqua il residuo viene purificato mediante cromatografia con metilene di cloruro:acetone (16:1 in volume). Il 6-deossicarminomicinone desiderato è ottenuto con resa del 34%.

m/z 368 (M+ ), m.p. 211-213°C, TLC su strato di Kieselgel (Merck F254) usando come eluente toluene:acetone 4:1 in volume, Rf=0,3.

PMR (200 MHz, CDCI3): 2,1-2,3 (m, 2H, H-8), 2,3 (s. 3H, -COCH3), 2,7-3,1 (q, 2H, H-10), 4,1 (d, IH, OH-7), 4,4 (s, IH, OH-9), 4,8 (d, IH, H-7), 7,3 (d, IH, H-3), 7,7 (t, IH, H-2), 7,8 (d, IH, H-l), 8,1 (s, IH, H-6), 12,8 (s, IH, OH-4), 13,2 (s, IH, OH-11).

Esempio 10

2-(l,4-Dimetossi-3-naftilcarbonil)-5-(2metil-diossolan-2-il)-6--ossa-biciclo[3,2,l]ottan-7-one (IX, R=H)

Seguendo il metodo descritto nell'esempio 4, una soluzione di 3,2 g di 1,4-dimetossi-3-bromo-naftalene in tetraidrofurano anidro è trattat a -78°C con n-butillitio e poi si aggiunge ad una soluzione in tetraidrofurano anidro di 2,7 g del composto preparato nell'esempio 3. Dopo una purificazione su colonna di gel di silice si ottengono 2,8 g del composto del titolo (65% in resa).

m/z 426 (M+ );

IR (film): 1780 cm—1 (C = 0, anello lattonico a 5 membri),

1670 cm-1 (C = 0, chetone benzilico);

PMR (CDCI3): inter alia: 5 1,4 (s, CH3), 3,85 (s, due OCH3), 3,9 (s, -O-CH2-CH2-O-), 6,9 (s, H aromatico) e 7,4-8,4 (m 4H aromatici).

Esempio 11

l-(l,4-dimetossi-3-naftilmetil)-2-benzilossicarbonil-4-(l-idrossi-etil)-4-idrossi-cicloesane (XI, R = H)

Operando come descritto nell'esempio 5, si tratta il 2-(l,4--dimetossi-3-naftilcarbonil)-5-(2-metil-diossolan-2-il)-6-ossa-bi-ciclo[3,2,l]ottan-7-one, preparato come descritto nell'esempio

10, con una soluzione di acido cloridrico in metanolo per ottenere 1-(1,4-dimetossi-3-naftilcarbonil)-2-metossicarbonil-4--acetil-4-idrossi-cicloesane (X, R = H) in quasi rese quantitative, m/z 414 (M+ );

IR (film): 3460 cm-1 (OH), 1730 —1 (C = 0 estere), 1710 cnr~'

(C = 0 chetone) e 1670 cm-1 (C = 0, chetone benzilico). PMR (CDC13): inter alia: 2,3 (s, CH3CO), 2,9-3,6 (m, due H), 3,7-3,9 (s, tre OÇH3), 6,9 (s, H aromatico) e 7,4-8,4 (m, quattro H aromatici).

1 g di questo composto mediante riduzione con il complesso piridina-borano, trattamento basico e infine esterificazione con fenildiazometano si trasforma nel composto del titolo (0,7 g rese del 63%).

m/z 478 (M+ );

IR (film): 3450 cm-1 (OH), 1725 cm"1 (C = 0, estere). PMR (CDCI3): inter alia 5 1,3 (d, J = 4Hz, ÇH3-CH), 3,85-3,9 (s, due OCH3), 5,1 (s, CH2-benzilico), 6,6 (s, H aromatico) e 7,2-8,4 (m, nove H aromatici).

Esempio 12

1,2,3,4,4a, 5,12,12a-Ottaidro-2-(l-idrossietil)-2-idrossi-6,11--dimetossi-12-osso-naftacene (XIII, R = H)

Operando come descritto nell'esempio 6 si tratta 0,44 g di l-(l,4-dimetossi-3-naftilmetil)-2-benzilossicarbonil-4-(l-idrossi-etil)-4-idrossi-cicloesano, preparato come descritto nell'esempio

11, con anidride acetica in presenza di 4-dimetilammino-piridi-na e piridina. Il corrispondente acetato viene trattato con ci-cloesano in presenza di palladio su carbone in 10% in peso per allontanare il gruppo benzilico. L'acido viene ciclizzato mediante trattamento con una miscela di anidride trifluoracetica e acido trifluoroacetico a 0°C. Infine si eliminano i gruppi aceti-lici O-protettivi mediante trattamento con metilato sodico per ottenere, dopo purificazione mediante cromatografia su gel di silice, 0,225 g del composto del titolo (resa del 66%).

IR (film): 3450 cm-1 (OH), 1675 cm-1 (C = 0, chetone benzilico).

PMR (CDCI3): inter alia 1,3 (d, J = 4Hz, ÇH3-CH), 1,6-3,5 (m, 3H), 3,85 (s, OCH3), 3,90 (s, OCH3), 7,2-8,4 (m, quattro H aromatici).

Esempio 13

l,2,3,4,4a,5,12,12a-Ottaidro-2-acetil-2-idrossi-6,11 -dimetossi--12-osso-naftacene

0,1 g di l,2,3,4,4a,5,12,12a-ottaidro-2-(l-idrossietil)-2-idros-

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si-6,ll-dimetossi-12-osso-naftacene, preparato come descritto nell'esempio 12, in benzene, viene trattato con 1 g di carbonato d'argento alla temperatura a ricadere. Dopo filtrazione vengono eliminati i solidi inorganici e si elimina quindi il solvente; si ottiene 0,1 g del composto del titolo.

IR (film): 3460 cm (OH), 1710 cm"1 (C = 0 chetone), 1680 cm1— (C = 0 chetone benzilico)

PMR (CDCI3): inter alia S 2,4 (s, CH3CO), 3,85 (s, OCH3), 3,90 (s, OCH3), 7,2-8,4 (m, quattro H aromatici).

Esempio 14

a-Demetossi-6,7-dideossidaunomicinone (XIV, R=H) Operando come descritto come nell'esempio 8 si tratta una soluzione di 0,1 g di 1,2,3,4,4a,5,12,12a-Ottaidro-2-acetil-2-5 -idrossi-6,ll-dimetossi-12-osso-naftacene, preparato come descritto nell'esempio 13, in 3 mi di nitrobenzene con 0,25 g di tricloruro di alluminio e si tiene per tutta una notte a temperatura ambiente. Si effettua la cromatografia su colonna di gel di silice e si ottiene 0,055 g (63% di resa) del composto del titolo. 10 p.f. 203-204°C.

v

Claims

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2. 6-Deossiantraciclinoni preparati secondo il procedimento della rivendicazione 1, aventi la formula generale I:

OH

CH

OH

OH

in cui R rappresenta un gruppo ossidrile o un gruppo alcossi inferiore.

2

RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di 6-deossiantracicli-noni aventi la formula generale I:

OH

CH

OH

OH

in cui R rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo ossidrile o un gruppo alcossi inferiore, caratterizzato dal fatto che un di-metil 1,2,3,6-tetraidro-ftalato di formula II:

per trattamento con anidride acetica in presenza di tetracloruro di stagno, e successivamente per trattamento con una base debole o un acido debole viene trasformato nel dimetil 1,2,3,6-tetraidro-4-acetil-ftalato III:

O

CH

che, quando fatto reagire con tosilidrazina dà il corrispondente dimetil l,2,3,6-tetraidro-4-(l-tosilidrazono-etil)-ftalato IV:

CB

e riducendo il composto IV con catecol borano e successivamente modificando il doppio legame da una posizione endoci-clica a una esociclica in presenza di sodio acetato, si ottiene 1,2-di-(metossicarbonil)-4-etiliden-cicloesano V:

dal quale, dopo un trattamento ossidativo con permanganato potassico si ottiene il corrispondente a-idrossi chetone e successivamente viene fatto reagire con etilen glicole in presenza di un quantitativo catalitico di acido p-toluensolfonico per dare il 2-metossi-5-[2-metil-diossolan-2-il]-6-ossa-biciclo[3,2,l]-ottan-7--one VI:

CH

che sciolto in tetraidrofurano anidro viene condensato a temperatura di -78°C e per 1 ora, con un alchillitio derivato di for mula Vili:

OCH.,

Vili

OCH

in cui R ha il significato suddetto, per ottenere il lattone IX:

OCH

CH

OCH

e si apre l'anello lattonico del composto mediante metanolisi e contemporaneamente si elimina il gruppo cheto protettivo del diossolano mediante trattamento acido per ottenere il composto di formula X:

OCH

OCH

OH

iCH

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65
3. 4-Demetil-6-deossi-daunomicinone quale composto secondo la rivendicazione 2, aventi la formula generale I in cui R = OH.

3

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in cui R ha il significato suddetto, si riduce il cheto gruppo del composto X mediante trattamento con un complesso piridina-borano in presenza di acido tifluoracetico e si converte il gruppo metossicarbonile in un gruppo benzilossicarbonile mediante trattamento con fenildiazometano per ottenere il composto di formula XI:

OH

OCH

OH

R

OCH

si esterificano i gruppi ossidrili e si deesterifica il gruppo benzilossicarbonile del composto XI, in cui R ha il significato suddetto mediante trattamento con anidride acetica in piridina in presenza di 4-dimetilammino-piridina seguita da riscaldamento a ricadere con cicloesene in presenza di palladio su carbone per dare il composto di formula XII:

OCH

OCOCH

OH

COCH

OCH

in cui R' rappresenta un idrogeno, un gruppo acetossi o un gruppo alcossi inferiore, che sottoposto ad una ciclizzazione mediante trattamento con una miscela di anidride trifluoraceti-ca e acido trifluoracetico e per successiva idrolisi dei gruppi acetossi con sodio metilato si ottiene il composto XIII:

OH

OCH

CU

OH

iCH

in cui R ha il significato suddetto dal quale, dopo un trattamento ossidativo dell' 1 -idrossietil gruppo con carbonato d'argento e demetilazione del risultante composto con tricloruro d'alluminio in nitrobenzene, si ottiene il composto di formula XIV:

OH

OH

dal quale, dopo protezione del gruppo 13-cheto mediante trattamento con etilen glicol, bromurazione del risultante composto in C-7 con bromo in presenza di 2,2' -azo-bis(isobutirronitrile) seguita da idrolisi del 7-bromo derivato e eliminazione del gruppo chetale mediante trattamento acido, o alternativamente per bromurazione con N-bromo succinimide in presenza di 2-2' -azo-bis(isobutirronitrile), mediante irradiazione, trattamento con acetato d'argento, idrolisi del chetale mediante trattamento acido ed infine idrolisi dell'acetato con sodio metossido si ottengono i desiderati composti di formula I.
4. 6-Deossi-daounomicinone quale composto secondo la rivendicazione 2, aventi la formula generale I in cui R = OCH3.