DE3249834C2 - - Google Patents

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DE3249834C2
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Francesco Angelucci
Sergio Mailand/Milano It Penco
Federico Nerviano Mailand/Milano It Arcamone
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Farmitalia Carlo Erba SRL
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    • C07H15/20—Carbocyclic rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

Die Erfindung betrifft ein tetracyclisches Aglycon und Verfahren zur Herstellung von tetracyclischen Aglyconen mit einem Hydroxy-Anthrachinon-Chromophorensystem.
In dem Journal of Antibiotics, XXXIII. Nr. 12, Seiten 1581 bis 1585, wird ein Verfahren zur Synthese von 4-Desmethoxy-11-desoxydaunomycinon beschrieben. Dieses Verfahren unterscheidet sich von dem erfindungsgemäß offenbarten Verfahren, wonach die beiden Verbindungen gemäß Formel (II) erhalten werden.
Das erfindungsgemäß zur Verfügung gestellte tetracyclische Aglycon entspricht der folgenden Formel
Im weiteren umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von tetracyclischen Aglyconen mit einem Hydroxy-Anthrachinon-Chromophorensystem der allgemeinen Formel
worin eine der Gruppen R₁ und R₂ Wasserstoff und die andere eine Hydroxygruppe darstellt, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man 1,2,3,6-Tetrahydrophthalsäureanhydrid der Formel
mit einem Alkohol der allgemeinen Formel ROH, worin R niedrig Alkyl, substituiertes niedrig Alkyl oder Aryl bedeutet, umsetzt, den dabei erhaltenen entsprechenden Monoester der allgemeinen Formel
worin R die vorstehende Bedeutung hat, einer Friedel-Crafts-Reaktion mit Acetylchlorid und anschließend einer milden alkalischen Behandlung unterwirft, das dabei erhaltene α,β-ungesättigte Keton der allgemeinen Formel
durch katalytische Reduktion in das entsprechende 4-Acetyl-perhydrophthalat der allgemeinen Formel
überführt, dieses in Anwesenheit von Trifluoressigsäureanhydrid und Trifluoressigsäure mit 1,4-Dimethoxynaphthalin zu einem Gemisch der beiden isomeren Verbindungen der allgemeinen Formel
umsetzt, das Isomerengemisch einer katalytischen Reduktion an der benzylischen Carbonylfunktion und anschließend einer Behandlung mit Schwefelsäure bei Raumtemperatur unterwirft, das dabei erhaltene Gemisch der tetracyclischen Isomeren der allgemeinen Formel
durch nachfolgende Behandlung mit Schwefelsäure bei 80°C während 1 h in ein 1 : 1-Gemisch der racemischen Anthracyclinone der Formeln
überführt, dieses zuerst mit siedendem Acetanhydrid in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure und nachfolgend mit m-Chlorperbenzoesäure bei Raumtemperatur während 2 h behandelt und das so erhaltene diastereomere Gemisch von racemischem (±)-4-Desmethoxy-6,7-didesoxydaunomycinon der Formel
und racemischen (±)-4-Desmethoxy-7,11-didesoxydaunomycinon der Formel
durch Chromatographie auf Kieselgel trennt, jede dieser so erhaltenen racemischen Verbindungen getrennt mit Ethylenglykol in Benzol unter Rückfluß in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure zum entsprechenden 13-Ketal umsetzt, diese Ketale durch Behandlung mit Brom in Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart von 2,2′-Azo-bis-isobutyronitril einer benzylischen Bromierung unterwirft, die Ketalgruppen mit einer wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoff in Aceton bei Raumtemperatur während 3 h hydrolysiert und das gewünschte racemische (±)-4-Desmethoxy-6-desoxydaunomycinon sowie das racemische (±)-4-Desmethoxy-11-desoxydaunomycinon der allgemeinen Formel (II) getrennt erhält.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können, wie dies in der Stammanmeldung DE-PS 32 19 380 beschrieben ist, mit geschützten Halogenzuckern kondensiert werden, wobei schließlich die entsprechenden Glycosidverbindungen erhalten werden können, die wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe darstellen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1 Herstellung von Monomethyl-1,2,3,6-tetrahydrophthalat (Verbindung 2, R=CH₃)
Eine Lösung von 50 g (0,329 Mol) 1,2,3,6-Tetrahydrophthalsäureanhydrid (1) in einer Mischung von 200 ml Methylendichlorid und 300 ml Methanol mit einem Gehalt an 1 g p-Toluol-sulfonsäure wurde 4 h unter Rückfluß gehalten. Die Lösungsmittel wurden dann unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei 56 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden (Ausbeute 83%), die aus Petrolether (60°C) umkristallisiert wurde; Schmelzpunkt 85°C, Dünnschichtchromatographie (TLC) auf Kieselgel-Platten Merck F₂₅₄ (Chloroform zu Aceton 2 : 1, bezogen auf das Volumen): Rf 0,28.
Beispiel 2 Herstellung von Monomethyl-4-acetyl-1,2,3,6-tetrahydrophthalat (Verbindung 3, R=CH₃)
Zu einer Suspension von 85 g (0,64 Mol) wasserfreiem Aluminiumtrichlorid in 1,5 l wasserfreiem Methylendichlorid wurden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 75 ml (1 Mol) Acetylchlorid tropfenweise bei -5°C gegeben. Anschließend wurden 40 g (0,217 Mol) der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung in 750 ml wasserfreiem Methylendichlorid während eines Zeitraums von 2 h zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h bei -5°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Nach Zugabe von 1 kg Eis wurde die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, gelöst in 500 ml Methanol, wurde mit 50 g Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur 5 h lang behandelt. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand, gelöst in Wasser, wurde mit Chloroform gewaschen. Die wäßrige alkalische Lösung wurde auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und wiederholt mit Chloroform extrahiert. Der durch Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Chloroform zu Aceton (95 : 5, bezogen auf das Volumen) gereinigt. Es wurden 28 g (57% Gesamtausbeute) der gewünschten Verbindung erhalten, die aus Diethylether-Petrolether umkristallisiert wurde, Schmelzpunkt 94 bis 96°C.
TLC auf Kieselgel-Platten Merck F₂₅₄ (Chloroform zu Aceton 2 : 1, bezogen auf das Volumen): Rf 0,22.
IR (KBr): 1660 cm-1 C=O von α,β-ungesättigtem Keton, 1690 cm-1 C=O der Säure, 1720 cm-1 C=O des Esters.
NMR (CDCl₃): δ 2,33 (s, 3H, COCH₃), 2,55-2,95 (m, 4H, CH₂-C′=CH-CH₂), 3,00-3,30 (m, 2H, CH₃OCOCH, HOCOCH), 3,70 (s, 3H, COOCH₃), 6,91 (m, 1H, CH=), 9,81 (s, 1H, COOH).
EI-MS: m/e 226 (M⁺); m/e 208 (M⁺-H₂O); m/e 195 (M⁺-OCH₃); m/e 180 (M⁺-H₂O-CO); m/e 121 (M⁺-H₂O-CO-COOCH₃).
Beispiel 3 Herstellung von Monomethyl-4-acetyl-perhydrophthalat (Verbindung 4, R=CH₃)
Eine Lösung von 4,6 g der in Beispiel 2 hergestellten Verbindung in 120 ml Ethanol wurde bei Raumtemperatur und etwa 1 bar in Anwesenheit von 0,6 g 10% Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator hydriert. Bei Abdampfen des Lösungsmittels wurde die gewünschte Verbindung in quantitativer Ausbeute erhalten.
IR-Spektrum (Film): 1680 cm-1 CO der Säure, 1710 cm-1 CO des Ketons, 1730 cm-1 CO des Esters.
NMR (CDCl₃): δ 1,5-2,6 (m, 8H), 2,18 (s, 3H, COCH₃), 3,28 (m, 1H), 3,70 (s, 3H, OCH₃), 8,53 (breites s, 1H, COOH).
Beispiel 4 Herstellung von 1,4-Dimethoxy-3-(2′-methoxycarbonyl-4′-acetyl-cyclohexylcarbonyl)-na-phthalin und 1,4-Dimethoxy-3-(2′-methoxycarbonyl-5′-acetyl-cyclohexylcarbonyl)-na-phthalin (Verbindung 6, R=CH₃)
Eine Lösung von 3,2 g (0,017 Mol) 1,4-Dimethoxynaphthalin und 4,0 g (0,017 Mol) der in Beispiel 3 hergestellten Verbindung in 50 ml Trifluoracetanhydrid und 25 ml Trifluoressigsäure wurde 24 h am Rückfluß gehalten. Der nach Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäule gereinigt, wobei Chloroform als eluierendes Lösungsmittel verwendet wurde; es wurden 3,5 g eines Gemisches der im Titel genannten isomeren Verbindungen erhalten.
TLC: Kieselgelplatten Merck F₂₅₄ (Chloroform zu Aceton 98 : 2, bezogen auf das Volumen): Rf 0,3.
FD-MS: m/e 398 (M⁺)
IR (Film): 1660 cm-1 CO des α,β-ungesättigten Ketons, 1710 cm-1 CO des Ketons, 1720 cm-1 CO des Esters.
NMR (CDCl₃): δ 1,5-2,3 (m, 8H), 2,18 (s, 3H, COCH₃), 3,67 (s, 3H, COOCH₃), 3,65 (m, 1H), 4,00-4,02 (zwei s, OCH₃), 7,01 (s, 1H), 7,5-8,5 (m, 4H).
Beispiel 5 Herstellung von 6,6α,7,8,9,10,10α,11-Octahydro-5,12-dimethoxy-11-oxo-8-acetyl-naphthacen und 6,6α,7,8,9,10,10α,11-Octahydro-5,12-dimethoxy-11-oxo-9-acetyl-naphthacen (Verbindung 7)
Eine Lösung von 0,45 g (1,1 mMol) des Gemisches der in Beispiel 4 hergestellten isomeren Verbindungen in 40 ml Ethanol und 0,2 ml konz. Salzsäure wurde bei Raumtemperatur in Anwesenheit von 0,3 g 5% Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ml konz. Schwefelsäure gelöst. Nach Stehenlassen während 20 min wurde die Reaktionsmischung in kaltes Wasser gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Die mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschene organische Phase wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wurde; es wurden 0,2 g eines Gemisches der im Titel genannten isomeren Verbindungen erhalten.
TLC auf Kieselgelplatten Merck F₂₅₄ (Chloroform zu Aceton 98 : 2, bezogen auf das Volumen): Rf 0,33.
EI-MS: m/e (M⁺), m/e 337 (M-CH₃), m/e 43 (CH₃CO⁺).
IR (KBr): 1680 cm-1 C=O des α,β-ungesättigten Ketons, 1705 cm-1 C=O des Ketons.
NMR (CDCl₃) δ 1,8-2,8 (m, 8H), 2,28 (s, 3H, COOH₃), 3,2-3,8 (m, 3H), 3,95 (s, 3H, OCH₃), 4,05 (s, 3H, OCH₃), 7,4-8,4 (m, 4H).
Beispiel 6 Herstellung von 5,7,8,9,10,12-Hexahydro-5,12-dioxo-11-hydroxy-9-acetyl-naphthacen (Verbindung 8) und 5,7,8,9,10,12-Hexahydro-5,12-dioxo-6-hydroxy-9-acetyl-naphthacen (Verbindung 9)
Eine Lösung von 0,05 g des in Beispiel 5 hergestellten Gemisches isomerer Verbindungen in 5 ml konz. Schwefelsäure wurde 1 h auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in kaltes Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicabonatlösung und dann mit Wasser gewaschene organische Phase wurde unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen konzentriert und auf einer Kieselgelsäule chromatographiert, wobei mit Chloroform eluiert wurde; es wurde ein Gemisch (1 : 1) der im Titel genannten isomeren Verbindungen erhalten.
TLC auf Silikagelplatten Merck F₂₅₄ (Chloroform zu Aceton 98 : 2, bezogen auf das Volumen): Rf 0,5.
EI-MS: m/e (M⁺), 227 (M⁺-CH₃CO), 259 (M⁺-CH₃CO-H₂O), 43 (CH₃O⁺).
IR (KBr): 1625 cm-1 gebundenes C=O-Chinon, 1670 cm-1 freies C=O-Chinon, 1710 cm-1 C=O-Keton, 2940 cm-1 gebundenes OH.
NMR (CDCl₃): 1,8-2,3 δ (m, 3H, 2,30 (s, 3H, COCH₃), 2,6-3,1 (m, 4H), 7,4-8,4 (m, 5H), 11,71 und 11,75 (zwei s, 1H, OH phenolisch).
UV-Vis (CHCl₃): 250, 267, 414 nm.
Beispiel 7 Herstellung von 4-Desmethoxy-6,7-didesoxydaunomycinon (Verbindung 10) und 4-Desmethoxy-7,11-didesoxydaunomycinon (Verbindung 11)
0,32 g eines Gemisches der Verbindungen (8) und (9), hergestellt wie in Beispiel 6 beschrieben, wurden in 38 ml Acetanhydrid gelöst und 18 h in Anwesenheit von 0,19 g p-Toluolsulfonsäure am Rückfluß gehalten. Der durch Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde in 40 ml Methylendichlorid gelöst und mit 0,258 g m-Chlorperbenzoesäure behandelt. Nach 2 h bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde in einer Mischung von Aceton und Ethanol gelöst und mit 30 ml 1N Natriumhydroxid bei Raumtemperatur 1 h lang behandelt. Nach konventioneller Behandlung wurde das Rohprodukt auf einer Kieselgelsäule chromatographiert, wobei Chloroform als Eluierungsmittel eingesetzt wurde; es wurden die im Titel genannten Verbindungen in reiner Form erhalten.
Verbindung (10) TLC auf Kieselgelplatten Merck F₂₅₄ (Chloroform zu Aceton 98 : 2, bezogen auf das Volumen): Rf 0,18.
EI-MS: m/e 336 (M⁺), 318 (M-H₂O), 293 (M-CH₃CO), 275 (M-CH₃CO-H₂O).
NMR - 80 MHz (CDCl₃): δ 1,95 (m, 2H, H-8), 2,38 (s, 3H, COCH₃), 3,01 (m, 4H, H-7, H-10), 3,83 (s, 1H, OH-9), 7,64 (s, 1H, H-6), 7,70-8,3 (m, 4H, arom.), 13,03 (s, 1H, OH-11).
IR (KBr): 1620 cm-1 gebundenes C=O-Chinon, 1665 cm-1 freies C=O-Chinon, 1705 cm-1 C=O-Keton.
UV-Vis (CHCl₃): 250, 267, 424 nm.
Verbindung (11) TLC auf Kieselgelplatten Merck F₂₅₄ (Chloroform zu Aceton 98 : 2, bezogen auf das Volumen): Rf 0,15.
EI-MS: m/e 336 (M⁺).
NMR - 80 MHz (CDCl₃): δ 2,0 (m, 2H, H-8), 2,38 (s, 3H, COCH₃), 2,75-3,28 (zwei d, J=17,4 Hz, 2H, H-10, 3,0 (M, 2H, HJ-7), 3,75 (s, 1H, OH-9), 7,51 (s, 1H, H-11), 7,7-8,4 (m, 4H, arom.), 12,99 (s, 1H, OH-6).
UV-Vis (CHCl₃): 250, 267, 414 nm.
IR (KBr): 1625 cm-1 gebundenes C=O-Chinon, 1665 cm-1 freies C=O-Chinon, 1705 cm-1 C=O-Keton.
Beispiel 8 Herstellung von (±)-4-Desmethoxy-6-desoxydaunomycinon (Verb. II, R₁=OH, R₂=H)
Eine Lösung von 0,5 g (±)-4-Desmethoxy-6-6,7-didesoxydaunomycinon (Verb. 10), hergestellt wie in Beispiel 7 beschrieben, in 50 ml Benzol wurde bei Rückflußtemperatur 4 h lang mit 1,2 ml Ethylenglykol in Anwesenheit von 0,045 g p-Toluolsulfonsäure behandelt, wobei 0,4 g des entsprechenden 13-Ketalderivats erhalten wurden, welches direkt aus der gekühlten Reaktionsmischung kristallisierte. Diese Verbindung wurde in 250 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 2 ml einer Lösunmg von 3,2 g Brom in 32 ml Tetrachlorkohlenstoff bei 45°C 6 h lang in Anwesenheit von 0,46 g 2,2′-Azo-bis-isobutyronitril behandelt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde mit 1N wäßrigem Natriumhydroxid extrahiert und die gefärbte wässerige Phase wurde auf pH 8,5 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die auf ein kleines Volumen eingeengten organischen Extrakte ergaben 0,11 g kristallines 4-Desmethoxy-6-desoxy-13-ketaldaunomycinon.
TLC auf Kieselgelplatten Merck F₂₅₄ [CHCl₃ : (CH₃)₂CO 9 : 1 V/V]: Rf 0,21.
EI-MS: m/e 396 (M⁺).
NMR (CDCl₃): δ 1,47 (s, 3H, 14-CH₃), 1,53 (s, 1H, OH-9), 2,27 (ddd, 2H, H-8, J=14,5 Hz, 4,5 Hz, 6,0 Hz), 3,02 (dd, 2H, H-10, J=17,5 Hz), 3,90 (d, 1H, OH-7, J=10,5 Hz), 4,09 (s, 4H, OCH₂CH₂O), 4,90 (dd, 1H, H-7, J=4,5, 6,0 Hz), 7,85, 8,26 (m, 4H, aromatisch), 7,98 (s, 1H, H-6), 13,11 (s, 1H, OH-11).
IR (KBr): 1620 cm-1 gebundenes C=O-Chinon, 1670 cm-1 freies C=O-Chinon.
Schließlich wurde die Hydrolyse der Ketalgruppe durch Behandlung mit einer wässerigen Lösung von Chlorwasserstoff in Aceton (300 ml einer 0,25 n Lösung) bei Raumtemperatur 3 h lang durchgeführt.
Verbindung (II, R₁=OH, R₂=H): TLC auf Kieselgelplatten Merck F₂₅₄ unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Chloroform zu Aceton (9 : 1, bezogen auf das Volumen): Rf 0,24.
FD-MS: m/z 352 (M⁺).
NMR-270 MHz (CDCl₃): w 2,42 (s, 3H, COCH₃), 2,98 (d, 1H, Hax-10, Jgem 17,9 Hz), 3,13 (d, 1H, He-10, Jgem 17,9 Hz), 4,07 (d, OH-7, J=10 Hz), 4,46 (s, OH-9), 4,93 (m, Heq-7, J=10 Hz nach D₂O-Zusatz WH=8 Hz), 7,99 (s, H-6), 13,07 (s, OH-11).
Beispiel 9 Herstellung von (±)-4-Desmethoxy-11-desoxydaunomycinon (Verb. II, R₁=H, R₂=OH)
Die Verbindung (11), hergestellt wie in Beispiel 7 beschrieben, wurde gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren in die im Titel genannte Verbindung übergeführt. Verbindung (II, R₁=H, R₂=OH): TLC auf Silikagelplatten Merck F₂₅₄, Lösungsmittelsystem Chloroform zu Aceton (9 : 1, bezogen auf das Volumen): Rf 0,34.
NMR-60 MHz (CDCl₃/DMSO-d₆): δ 2,42 (s, CH₃CO), 3,08 (d, Hax-10, Jgem 18 Hz), 3,28 (d, Heq-10, Jgem 18 Hz), 5,32 (m, Heq-7, WH=10 Hz), 6,62 (s, H-11), 13,24 (s, OH-6), 7,7-8,5 (m, 4 aromatische Protonen).
Das folgende Beispiel 10 beschreibt eine Umsetzung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zu den Endprodukten 4-Desmethoxy-6-desoxydaunorubicin und 7,9-Diepi-4-desmethoxy-6-desoxydaunorubicin.
Beispiel 10 Herstellung von 4-Desmethoxy-6-desoxydaunorubicin (X00-0170) und 7,9-Diepi-4-desmethoxy-6-desoxydaunorubicin
Zu einer Lösung von 0,065 g racemischen 4-Desmethoxy-6-desoxydaunomycinon (II, R₁=OH, R₂=H), hergestellt wie in Beispiel 8 beschrieben, in 45 ml wasserfreiem Dichlormethan, wurden 1 g Molekularsieb (4Å Merck), 0,079 g 2,3,6-Tridesoxy-3-trifluoracetamido-4-O-trifluoracetyl-α-L-lyxopyranosylchlorid (III, Y=Cl, R₆=CF₃COO, R₇=H), 0,029 ml sym-Collidin und 0,057 g Silbertrifluormethansulfonat, gelöst in 2 ml wasserfreiem Diethylether, zugesetzt. Nach 2 h bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung filtriert und mit wässeriger 0,1N Salzsäure, Wasser, wässeriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Dann wurde der durch Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand in Methanol aufgenommen und nach 30 min bei Raumtemperatur war die Hydrolyse der C-4′-O-Trifluoracetylgruppe beendet, wobei eine Mischung der Diastereoisomeren N-Trifluoracetyl-4-desmethoxy-6-desoxydaunorubicin und 7,9-Diepi-N-trifluoracetyl-4-desmethoxy-6-desoxydaunorubicin erhalten wurde.
TLC auf Kieselgelplatten Merck F₂₅₄, Lösungsmittelsystem Chloroform zu Aceton (4 : 1, bezogen auf das Volumen): Rf 0,16 und 0,13.
Die reinen Diastereoisomeren wurden durch chromatographische Trennung auf einer Silikagelsäule unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Chloroform zu Aceton (6 : 1, bezogen auf das Volumen) als Eluierungsmittel erhalten.
Die Hydrolyse der N-Schutzgruppe wurde durch Lösen des N-Trifluoracetylderivates in wässerigem 0,1 n-Natriumhydroxid bewirkt. Nach 30 min bei 0°C wurde die Lösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Bei Abdampfen des Lösungsmittels bis zu einem geringen Volumen und nachfolgender Zugabe von methanolischem 0,1N Chlorwasserstoff zur Einstellung des pH-Wertes auf 4,5 bis 5 wurden 4-Desmethoxy-6-desoxydaunorubicin und 7,9-Diepi-4-desmethoxy-6-desoxydaunorubicin in Form ihrer Hydrochloride erhalten.
TLC auf Silikagelplatten Merck F₂₅₄, Lösungsmittelsystem Chloroform zu Methanol zu Essigsäure zu Wasser (80 : 20 : 7 : 3, bezogen auf das Volumen): Rf 0,26 und 0,30.
FD-MS: m/z 482 (MH⁺), 481 (M⁺).
In bezug auf die vorteilhaften Eigenschaften der Endprodukte, wie sie über die erfindungsgemäß hergestellten Zwischenverbindungen erhalten werden können, wird auf die Stammanmeldung P 32 19 380 verwiesen.

Claims (2)

1. Tetracyclisches Aglycon der Formel
2. Verfahren zur Herstellung von tetracyclischen Aglyconen mit einem Hydroxy-Anthrachinon-Chromophorensystem der allgemeinen Formel worin eine der Gruppen R₁ und R₂ Wasserstoff und die andere eine Hydroxygruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,2,3,6-Tetrahydrophthalsäureanhydrid der Formel mit einem Alkohol der allgemeinen Formel ROH, worin R niedrig Alkyl, substituiertes niedrig Alkyl oder Aryl bedeutet, umsetzt, den dabei erhaltenen entsprechenden Monoester der allgemeinen Formel worin R die vorstehende Bedeutung hat, einer Friedel-Crafts-Reaktion mit Acetylchlorid und anschließend einer milden alkalischen Behandlung unterwirft, das dabei erhaltene α,β-ungesättigte Keton der allgemeinen Formel durch katalytische Reduktion in das entsprechende 4-Acetylperhydrophthalat der allgemeinen Formel überführt, dieses in Anwesenheit von Trifluoressigsäureanhydrid und Trifluoressigsäure mit 1,4-Dimethoxynaphthalin zu einem Gemisch der beiden isomeren Verbindungen der allgemeinen Formel umsetzt, das Isomerengemisch einer katalytischen Reduktion an der benzylischen Carbonylfunktion und anschließend einer Behandlung mit Schwefelsäure bei Raumtemperatur unterwirft, das dabei erhaltene Gemisch der tetracyclischen Isomeren der allgemeinen Formel durch nachfolgende Behandlung mit Schwefelsäure bei 80°C während 1 h in ein 1 : 1-Gemisch der racemischen Anthracyclinone der Formeln überführt, dieses zuerst mit siedendem Acetanhydrid in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure und nachfolgend mit m-Chlorperbenzoesäure bei Raumtemperatur während 2 h behandelt und das so erhaltene diastereomere Gemisch von racemischem (±)-4-Desmethoxy-6,7-didesoxydaunomycinon der Formel und racemischem (±)-4-Desmethoxy-7,11-didesoxydaunomycinon der Formel durch Chromatographie auf Kieselgel trennt, jede dieser so erhaltenen racemischen Verbindungen getrennt mit Ethylenglykol in Benzol unter Rückfluß in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure zum entsprechenden 13-Ketal umsetzt, diese Ketale durch Behandlung mit Brom in Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart von 2,2′-Azo-bis-isobutyronitril einer benzylischen Bromierung unterwirft, die Ketalgruppe mit einer wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoff in Aceton bei Raumtemperatur während 3 h hydrolysiert und das racemische (±)-4-Desmethoxy-6-desoxy­ daunomycinon sowie das racemische (±)-4-Desmethoxy-11-desoxydaunomycinon der allgemeinen Formel (II) getrennt erhält.
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