HU199767B - Process for producing 4-demetoxy-6-deoxy-daunomycinon - Google Patents

Process for producing 4-demetoxy-6-deoxy-daunomycinon Download PDF

Info

Publication number
HU199767B
HU199767B HU852610A HU261085A HU199767B HU 199767 B HU199767 B HU 199767B HU 852610 A HU852610 A HU 852610A HU 261085 A HU261085 A HU 261085A HU 199767 B HU199767 B HU 199767B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
formula
mixture
bis
deoxy
Prior art date
Application number
HU852610A
Other languages
English (en)
Inventor
Francesco Angelucci
Sergio Penco
Federico Acramone
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of HU199767B publication Critical patent/HU199767B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/38—Quinones containing —CHO or non—quinoid keto groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a (II) képletű 4-demetoxi-6 dezoxi- daunomicinon előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyület izomerjének, a 4-demetoxi-11-dezoxi-daunomicinonnak az előállítását ismerteti a 130 065. számú japán szabadalmi leírás. Eszerint 2-acetil-2 hidroxi-4-metoxi-tetralint ftálsavanhidriddel végrehajtott FriedelCrafts-acilezésnek vetnek alá. Az így kapott racém
4- demetoxi-7,ll-didezoxi-daunomicinont a 12-es helyzetű karbonilcsoportján védett származékává alakítják, a kapott megfelelő etilén-ketált brómozzák, majd 8N sósavas acetonoldattal hidrolizálják. Ezzel az eljárással csak 4-demetoxi-11-dezoxi- daunomicinont lehet előállítani.
A (II) képletű új antraciklinon-származék találmányunk szerinti előállítását az a) reakció vázlatban mutatjuk be.
A reakciósor tényleges kiinduló anyagai az (1) képletű 1,2,3,6- tetrahidro-ftálsav-anhidrid és az (5) képletű 1,4-dimetoxi- naftalin. Az (1) képletű kiinduló vegyületet ROH általános képletű alkohollal - a képletben
R jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport kezeljük, s így a (2) képletű monoészterhez jutunk.
Ez utóbbit acetil-kloriddal Friedel-Crafts-reakcióba visszük, majd ezt követően enyhén alkálikus kezelésnek vetjük alá, s így a (3) képletű α,β-telítetlen ketont kapjuk. Ez az acilezési reakció regiospecifikus jellegű, ezért csak a C-4-acetil-származék keletkezik. A (3) képletű vegyület katalitikus redukciója kvantitatív hozammal vezet a (4) képletű savhoz, mely a tetraciklusos kromofór rendszer szintézisének kulcsvegyülete. A (4) képletű savat azonnal reagáltatjuk az (5) képletű 1,4- dimetoxi-naftalinnal bisz(trifluorecetsav)anhídrid és trifluor- ecetsav jelenlétében, s ennek során a (6) képletű két izomer keverékéhez jutunk. E (6) képletű két izomer keverékét katalitikusán hidrogénezzük - ekkor az aromás gyűrűhöz kapcsolódó karbonilcsoport redukálódik - majd szobahőmérsékleten kénsavval kezeljük, s így a (7) képletó tetraciklusos izomerek keverékét kapjuk. E (7) képletű keveréket kénsavval 80 °C hőmérsékleten kezelve nyerjük a (8) és (9) képletű új antraciklinonok keverékét. A hidroxilcsoportok bevezetése a (10) és (11) képletű vegyületek készítése végett önmagában ismert módon történik, [(i) kálium-tercier-butoxid/oxigén dimetil-formamidban, -20 °C hőmérsékleten; (ii) trietil-foszfit, dimetil-formamid, -20 °C hőmérsékleten: J. N. Garden és munkatársai, J. Org. Chem. 33, 3294 (1968); vagy (i) ecetsavanhidrid és perklórsav; (ii) méta- klór-perbenzoesav: J. Attenburrow és munkatársai, J. Chem. Soc., 1961, 4547], A (8) és (9) képletű ketonokat a megfelelő (10), illetve (11) képletű hidroxi-ketonokká lényegében ugyanazon eljárások segítségével oxidáljuk, amelyek igénybevételével a reprezentatív 20-keto-szteroidok esetében eljárunk.
A (10) és (11) képletű vegyületek keverékét oszlopkromatográfiás módszerrel választjuk szét a (11) képletű racém (±)-4-demetoxi- 7,11-bisz-dezoxi-daunomicionra és a találmány szerinti eljárással előállított vegyület intermedierjére, a (10) képletű racém (±)-4demetoxi-6,7-bisz-dezoxi-danumicinonra.
Végül a 7-helyzetű hidroxilcsoportot a (10) képletű vegyületbe úgy visszük be, hogy előbb az aromás gyűrű melletti szénatomon brómozást végzünk, majd a kapott brómvegyülletet szolvolízisnek vetjük alá [C. M. Wong és munkatársai, Can. J. Chem., 57, 466 (1973)].
Az optikai elválasztást a szokásos eljárással végezzük úgy, hogy királis komponens alkalmazásával diasztereomer származékokat képzünk (C. T. Eliel: „Stereochemistry of Carbon Compounds”, kiadó: McGraw Hill, 1962, 4. fejezet). így jutunk a (+)-4demetoxi-6-dezoxi-daunomicinonhoz [(Π) képlet].
Megjegyezzük, hogy a fenti lépéseket a (11) képletű vegyületen végrehajtva eljutunk a (+)-4-demetoxi-ll-dezoxi-daunomicinonhoz, ami szintén értékes intermedier vegyület.
A (II) képletű racém antraciklinon-származékok a védőcsoporttal ellátott halogén-cukrokkal, azaz az l-klór-N,O-bisz-trufluor- acetil-daunozaminnal [(III) képlet, Y=C1, R6=CF3COO, R7=H], illetve 1-klórN,O-bisz-trifluor-acetil-4-epi- daunozaminnal [(ΙΠ) képlet, Y=C1, Rő=H, R7=CF3COO], illetve 1-klór-Ntrifluor-acetil-4-dezoxi-daunozaminnal [(III) képlet, Y=C1, Rő=R7=H] trifluor-metánszulfonsav ezüstsó jelenlétében kondenzálhatjuk, s ennek eredményeként a 4 107 423 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a 7S:9S és 7R:9R védett antraciklin-a-glikozidok könnyen elválasztható keverékét kapjuk.
Amennyiben O-trifluor-acetil-csoport van jelen, akkor ezt metanolos kezeléssel eltávolítjuk, s így jutunk az (I) képletű antraciklin-glikozidokhoz (X=COCF3, R3=H, R4 és R5 hidrogénatomot illetve hidroxilcsoportot jelenthet, azzal a megkötéssel, hogy nem jelenthetnek egyszerre hidroxilcsoportot). Enyhe alkálikus hidrolízis segítségével eltávolítva az N-trifluoracetil-csoportot, az (I) képletű daunorubicin-származékokat (X=R3=H, R4 és R5 jelentése a fenti) kapjuk, melyeket 14-helyzetben brómozva és ezt követően nátrium-formiáttal kezelve a 3 803 124 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás eljárása szerint alakíthatunk a megfelelő (I) képletű doxorubicin-származékokká (X=H, R3=0H, R4 és Rs jelentése a fenti).
1. példa
1,2,3,6,-Tetrahidroftálsav-monometil-észter [(2) képletű vegyület, R=CH3] előállítása g (0,329 mól) (1) képletű 1,2,3,6-tetrahidroftálsavanhidrid, 200 ml diklór-metán, 300 ml metanol és 1 g p-toluolszulfonsav elegyét 4 órán át visszafolyós hűtővel fonaljuk, utána az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a desztillációs maradékot kloroformban oldjuk, vízzel mossuk, és szárazra pároljuk, így 56 g címbeli vegyülethez jutunk (hozam 83 %), petroléterből végzett átkristályosítás után op.: 85 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás (a továbbiakban: VRK) vizsgálat szerint Merck F254 szilikagél-lemezen, kloroform és aceton 2:1 (térf./térf.) arányú elegyével kifejlesztve Rf=0,28.
2. példa
4-Acetil-1,2,3,6-tetrahidroftálsac-monometil-észter [(3) képletű vegyület, R=CH3] előállítása g (0, 64 mól) vízmentes alumínium-triklorid és 1,5 liter vízmentes diklór-metán szuszpenziójához keverés közben, nitrogénatmoszférában 75 ml (1,05 mól) acetil-kloridot csepegtetünk -5 °C-on. Ezután 2
HU 199767 Β óra alatt hozzácsepegtetjük 40 g (0,217 mól) 1. példa szerint előállított (2) képletű vegyület (R=CH3) és 750 ml vízmentes diklór-metán oldatát. A reakcióelegyet 6 órán át -5 °C-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezt követően 1 kg jeget teszünk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, és szárazra pároljuk. A lepárlási maradékot 500 ml metanolban oldjuk, és 50 g kálium-karbonáttal kezeljük 5 órán át szobahőmérsékleten. Szűrés után az oldószert lepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, és kloroformmal kirázzuk. A vizes-alkálikus oldatot pH
3-ra állítjuk, és ismét kloroformmal extraháljuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálás céljára kloroform és aceton 95:5 (térf./térf.) arányú elegyét használjuk. így 28 g címbeli vegyűletet kapunk (összhozam 57 %), éter-petroléter elegyből való átkristályosítás. op.: 94-96 “C.
VRK vizsgálat szerint Merck F254 szilikagél-lemezen, kloroform és aceton 2:1 (térf./térf.) arányú elegyében kifejlesztve Rf=0,22.
IR színkép (KBr): 1660 cm'1 C=O (a, β-telítetlen keton): 1690 cm'1 C=O (a savban); 1720 cm'1 C=O (az észterben).
H-NMR színkép (CDCI3): δ (ppm) 2,33 (s, 3H, COCH3), 2,55-295 (m, 4H, CH2-C’=CH-CH2), 3,003,30 (m, 2H, CH3OCOCH, HOCOCH), 3,70 (s, 3H, COOCH3), 6,91 (m, ÍH, CH=), 9,81 (s, ÍH, COOH).
EI-MS színkép: m/e 226 (M+);m/e 208 (M+-H-O); m/e 195 (M+-OCH3); m/e 180 (M+-H20 - CO); m/e 121 (M+ - H2O - CO -COOCH3).
3. példa
4-Acetil-perhidroftálsav-monometil-észter [(4) képletű vegyület, R=CH3] előállítása
4,6 g 2. példa szerint előállított (2) képletű vegyület (R=CH3) 120 ml etanollal készített oldatát szobahőmérsékleten, körülbelül 1 bar nyomáson, 0,6 g 10 %-os palládium-csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése és az oldószer ledesztillálása után kvantitatív hozammal kapjuk a címbeli vegyűletet.
IR színkép (film): 1690 cm'1 (sav-karbonil), 1710 mc 1 (keton-karbonil), 1730 cm-1 (észter-karbonil).
H-NMR színkép (CDCI3): δ (ppm) 1,5-2,6 (m, 8H), 2,18 (s, 3H, COCH3), 3,28 (m, ÍH), 3,70 (s, OCH3), 8,53 (széles s, ÍH, COOH).
4. példa l,4-Dimetoxi-3-(2’-metoxi-karbonil-4’-acetil-ciklo-hexil- karbonil)-naftalin és l,4-dimetoxi-3-(2’-metoxi-karbonil-5’- acetil-ciklohexil-karbonil)-naftalin [(6) képletű vegyület, R=CH3] előállítására
3,2 g (0,017 mól) 1,4-dimetoxi-naftalin, 4,0 g (0,017 mól) 3. példa szerint előállított (4) képletű vegyület (R=CH3), 50 ml (trifluor-ecetsav)anhidrid és 25 ml trifluor-ecetsav elegyét 24 órán át visszafolyató hűtővel forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, és előbb telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát- oldattal, majd vízzel mossuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot szilikagél-oszlopon tisztítjuk, az eluáláshoz kloroformot alkalmazunk. így 3,5 g hozammal kapjuk a címbeli vegyületek keverékét.
VRK vizsgálat szerint Merck F254 szilikagél-lemezen, kloroform és aceton 98:2 (térf./térf.) arányú elegyével kifejlesztve Rf=0,3.
FD-MS színkép: M/e 398 (M+)
IR színkép (film): 1660 cm'1 (az a,β-telítetlen keton karbonil-csoportja), 1710 cm'1 (keton-karbonil), 1720 cm'1 (észter-karbonil).
H-NMR színkép (CDCI3): δ (ppm) 1,5-2,3 (m, 8H), 2,18 (s, 3H, COCH3), 3,67 (s, COOCH3), 3,65 (m, ÍH), 4,00-4,02 (két s, OCH3), 7,01 (s, ÍH),
7,5-8,5 (m, 4H).
5. példa
6,6a,7,8,9,10,10α, 11 -Oktahidro-5,12-dimetoxi-11 -οχο-8-acetil- naftacén és 6,6a,7,8,9,10,10oc,ll-okta-hidro-5,12-dimetoxi-11 -oxo- 9-acetil-naftacén [(7) képletű vegyület] előállítása
0,45 g (1,1 mmol) 4. példa szerint előállított izomer keverék [(6) képletű vegyület, R=CH3], 40 ml etanol és 0,2 ml tömény sósav elegyét szobahőmérsékleten, 0,3 g 5 %-os palládium- csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűijük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml tömény kénsavban oldjuk, 20 percen át állni hagyjuk, és utána a reakcióelegyet hideg vízbe öntjük, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist előbb telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd utána vízzel mossuk, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél- oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluáláshoz kloroformot használunk. így a címbeli izomerek keverékét 0,2 g hozammal kapjuk.
VRK vizsgálat szerint Merck F 254 szilikagél-lemezen, kloroform és aceton 98:2 (térf./térf.) arányú elegyével kifejlesztve Rp=0,33.
EI-MS színkép: m/e 353 (M+), tn/e 337 (M CH3), m/e 43 (CH3CO+).
IR színkép (KBr): 1680 cm-i (az a,β-telítetlen keton karbonilcsoportja), 1750 cm-i (keton-karbonil).
1H-NMR színkép (CDCb): δ (pmm) 1,8-2,8 (m, 8H), 2,28 (s, 3H, COCH3), 3,2-3,8 (m, 3H), 3,95 (s, 3H, OCH3), 4,05 (s, 3H, OCH3), 7,4-8,4 (m, 4H).
6. példa
5,7,8,9,10,12-Hexahidro-5,12-dioxo-11 -hidroxi-9-acetil-naftacén [(8) képletű vegyület] és
5,7,8,9,10,12-hexa-hidro-5,12-dioxo-6- hidroxi-9-acetil-naftacén [(9) képletű vegyület) előállítása
0,05 g 5. példa szerint előállított izomer keverék [(7) képletű vegyület] és 5 ml tömény kénsav keverékét 1 órán át 80 ’C hőmérsékleten hevítjük, utána a reakcióelegyet hideg vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist előbb telített vizes, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és utána csökkentett nyomáson kis térfogatra bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluáláshoz kloroformot használunk. így a címbeli izomér vegyületek 1:1 arányú keverékét kapjuk. (0,032 g; 80 %)
VRK vizsgálat szerint Merck F254 szilikagél- lemezen, kloroform és aceton 98:2 (térf./térf.) arányú elegyével kifejlesztve Rf=0,5.
EI-MS színkép: m/e 320 (M+), 227 (M+-CH3CO), 259 (M+-CH3CO-H2O), 43 (CH3CO+).
-3HU 199767 Β
IR színkép (KBr): 1625 cm'1 (kötött kinon-karbonil), 1670 cm-1 (szabad kinon-karbonil), 1710 cm'1 (keton- karbonil), 2940 cm-1 (kötött OH).
1H-NMR színkép (CDCb): δ (ppm) 1,8-2,3 (m, 3H), 2,30 (s, 3H, COCH3), 2,6-3,1 (m, 4H), 7,4-8,4 (m, 5H), 11,71 és 11,75 (két s, IH, fenolos OH).
UV-Vis színkép (CHCI3): 250, 267, 414 nm.
7. példa
4-Demetoxi-6,7-bisz-dezoxi-daunomicinon [(10) képletű vegyület] és 4-demetoxi-7,ll-bisz-dezoxi-daunomicinon [(ll)képletű vegyület] előállítása
0,32 g 6. példa szerint előállított izomer keveréket [(8) és (9) képletű vegyületek keveréke] 38 ml ecetsavanhidridben oldunk, és 0,19 g p-toluolszulfonsav hozzáadása után 18 órán át visszafolyós hűtővel forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 40 ml diklór-metánban oldjuk, és 0,258 g m-klór-perbenzoesavval kezeljük. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd telített, vizes nátrium- hidrogén-karbonátoldattal és után vízzel mossuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot aceton és etanol elegyében oldjuk, és 30 ml IN nátronlúg-oldattal 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A szokásos munkamód szerint eljárva a nyersterméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluáláshoz kloroformot használunk. így a címbeli vegyületeket tiszta formában kapjuk. [0,1 g (10) képletű vegyület, 30 %; 0,1 g (1) képletű vegyület, 30 %].
VRK vizsgálat szerint a (10) vegyület Merck F254 szilikagél-lemezen, kloroform és eceton 98:2 (térf./térf.) elegyével kifejlesztve Rf=0,18 értéket mutat.
EI-MS színkép: m/e 336 (M+), 318 (M-H2O), 293 (M- CH3CO), 275 (M-CH3CO-H2O).
1H-NMR színkép (CDCI3, 80 MHz): δ (ppm) 1,95 (m, 2H, H-8), 2,38 (s, 3H, COCH3), 3,01 (m, 4H, H-7, H-10), 3,38 (s, IH, OH-9), 7,64 (s, IH, H-6), 7,70-8,3 (m, 4H, aram.), 13,03 (s, IH, OH-11).
IR színkép (KBr): 1620 cm'1 (kötött kinon-karbonil), 1665 cm'1 (szabad kinon-karbonil), 1705 cm'1 (keton- karbonil).
UV-Vis (CHCI3) színkép: 250, 267, 414 nm.
VRK vizsgálat szerint a (11) képletű vegyület Merck F254 szilikagél-lemezen, kloroform és aceton 98:2 (térf./térf.) arányú elegyében kifejlesztve Rf=0,15 értéket mutat.
EI-MS színkép: m/e 336 (M+).
1H-NMR színkép (CDCI3, 80 MHz): δ (ppm) 2,0 (m, 2H, H-8), 2,38 (s, 3H, COCH3), 2,75-3,28 (két d, J=17,4 Hz, 2H, H- 10), 3,0 (m, 2H, H-7), 3,75 (s, IH, OH-9), 7,51 (s, IH, H-ll), 7,7-8,4 (m, 4H, arom.), 12,99 (s, IH, OH-6).
UV-Vis színkép (CHCI3): 250, 267, 414 nm.
IR színkép (KBr): 1625 cm'1 (kötött kinon-karbonil), 1665 cm'1 (szabad kinon-karbonil), 1705 cm'1 (keton- karbonil).
8. példa (±)-4-Demetoxi-6-dezoxí-daunomicinon [(II) képletű vegyület] előállítása
0,5 g 7. példa szerint előállított (±)-4-demetoxi6,7-bisz- dezoxi-daunomicinon [(10) képletű vegyület], 50 ml benzol, 1,2 ml etilénglikol és 0,045 g p-toluolszulfonsav elegyét 4 órán át visszafolyós hűtővel forraljuk. így 0,4 g megfelelő 12-ketál- származék közvetlenül kikristályosodik lehűlés után a reakcióelegyből. Ezt a vegyületet 250 ml szén-tetrakloridban oldjuk, és 0,46 g 2,2’-azo-bisz-izobutironitril jelenlétében 45 ’C hőmérsékleten 6 órán át kezeljük 2 ml olyan oldattal, mely 32 ml szén-tetrakloridban 3,2 g brómot tartalmaz. Lehűlés után a reakcióelegyet vizes nátronlúg-oldattal extraháljuk, a színezett vizes fázist pH 8,5-re állítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, és kis térfogatra bepároljuk. így 0,11 g kristályos 4-demetoxi-6-dezoxi-daunomicinon-12-ketált kapunk.
VRK vizsgálat szerint e vegyület Rf értéke 0,21, ha a kifejlesztést Merck F254 szilikagél-lemezen kloroform és aceton 9:1 (térf./térf.) arányú keverékével végezzük.
EI-MS színkép: m/e 396 (M+).
H-NMR színkép (CDCI3): δ (ppm) 1,47 (s, 3H, 14-CH3), 1,53 (s, IH, OH-9), 2,27 (ddd, 2H, H-8, J=14,5 Hz, 4,5 Hz, 6,0 Hz), 3,02 (dd, 2H, H-10, J=17,5 Hz), 3,90 (d, IH, OH-7, J=10,5 Hz), 4,09 (s, 4H, OCH2CH2O), 4,90 (dd, IH, H-7, J=4,5, 6,0 Hz), 7,85, 8,26 (m, 4H, arom.), 7,98 (s, IH, H-6), 13,11 (s, IH, OH-11).
IR színkép (KBr): 1620 cm'1 (kötött kinon-karbonil), 1670 cm'1 (szabad kinon-karbonil).
Végül a ketálcsoport hidrolízisét úgy végezzük, hogy a ketált szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk hidrogén-klorid vizes oldatával acetonban (300 ml 0,25N oldat).
A (Π) képletű vegyület Rf értéke a VRK vizsgállat szerint 0,24, ha a kifejlesztést Merck F254 szilikagél-lemezen kloroform és aceton 9:1 (térf./térf.) arányú elegyével végezzük. (0,09; 20 %)
FD-MS színkép: m/z 352 (M+).
-H-NMR színkép (CDCI3, 270 MHz): δ (ppm)
2,42 (s, 3H, COCH3), 2,98 (d, IH, Ha-10, Jgem 17,9 Hz), 3,13 (d, IH, He-10, Jgem 17,9 Hz), 4,07 (d, OH-7, J=10 Hz), 4,46 (s, OH-9), 4,93 (m, He-7, J=10 Hz, D2O hozzáadása után Wh=8 Hz), 7,99 (s, H-6), 13,07 (s, OH-11).
9. példa (±)-4-Demetoxi-11 -dezoxi-daunomicinon előállítása
A 7. példa szerint előállított (11) képletű vegyület a 8. példában leírt eljárással alakítjuk át a címbeli vegyületté.
A VRK vizsgálat szerint a címbeli vegyület Rf értéke 0, 34, ha a kifejlesztést Merck F254 szilikagél-lemezen, kloroform és aceton 9:1 (térf./térf.) arányú elegyével végezzük. (0,09 g; 20 %)
1H-NMR színkép (CDCb/DMSO-dé, 60 MHz): δ (ppm) 2,42 (s, CH3CO), 3,08 (d, Ha-10, Jgem=18 Hz), 3,28 (d, He10, Jgem=18 Hz), 5,32 (m, He-7 Wh=10 Hz), 6,62 (s, H-ll), 13,24 (s, OH-6), 7,7-8,5 (m, 4 aromás proton).

Claims (1)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONT
    1. Eljárás a (II) képletű 4-demetoxi-6-dezoxi-daunomicinon előállítására, azzal jellemezve, hogy (1) képletű 1,2,3,6- tetrahidroftálsavanhidridet RÖH általános képletű alkohollal - a képletben
    R jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport - reagáltatjuk,
    HU 199767 Β az így kapott (2) képletű monoésztert - a (2) képletben R jelentése az előbbi - acetil-kloriddal Friedel-Crafts-reakcióba visszük, s ezt követően enyhe alkálikus kezelésnek vetjük alá, az így készült (3) képletű α,β-telítetlen ketont katalitiku- 5 san hidrogénezzük, az így nyert (4) képletű 4acetil-perhidroftálsav-észtert bisz- (trifluor-ecetsav) anhidrid és trifluor-ecetsav jelenlétében 1,4- dimetoxi-naftalinnal kondenzáljuk, az így kapott (6) képletű, két izomer vegyületből álló keverékben 10 az aromás gyűrűhöz kapcsolódó karbonil csoportot katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk, majd szobahőmérsékleten kénsavval kezeljük, az így nyert (7) képletű, tetraciklusos izomerekből álló keveréket egy órán át 80 °C hőmérsékleten kénsavval 15 melegítjük, az így kapott, (8) és (9) képletű, racém antraciklinonokat 1:1 arányban tartalmazó keveréket előbb p-toluolszulfonsav jelenlétében forró ecetsavanhidriddel, majd szobahőmérsékleten két órán át m-klór- perbenzoesavval reagáltatjuk, az így nyert, (10) képletű racém (+)-4-demetoxi-6,7bisz-dezoxi-daunomicinonból és (11) képletű racém (±)-4-demetoxi-7,11 -bisz-dezoxi-daunomicinonból álló keveréket szilikagél-oszlopon kromatografálva elválasztjuk, majd az így nyert racém (10) képletű vegyületet etilénglikollsd p-toluolszulfonsav jelenlétében, benzolos oldatban forralva a megfelelő 12-ketállá alakítjuk, e ketált szén-tetrakloridos oldatban 2,2’-azo-bisz-izobutironitril jelenlétében brómmal reagáltatva az aromás gyűrű melletti szénatomon brómozzuk, a ketálcsoportot acetonban, szobahőmérsékleten vizes hidrogén- kloridoldattal három órán át kezelve hidrolizáljuk.
HU852610A 1981-05-28 1985-07-04 Process for producing 4-demetoxy-6-deoxy-daunomycinon HU199767B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8116264 1981-05-28
GB8125949 1981-08-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU199767B true HU199767B (en) 1990-03-28

Family

ID=26279611

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU821716A HU190015B (en) 1981-05-28 1982-05-27 Process for preparing new anthracyline derivatives
HU852610A HU199767B (en) 1981-05-28 1985-07-04 Process for producing 4-demetoxy-6-deoxy-daunomycinon

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU821716A HU190015B (en) 1981-05-28 1982-05-27 Process for preparing new anthracyline derivatives

Country Status (16)

Country Link
US (2) US4465671A (hu)
AU (2) AU564016B2 (hu)
CA (1) CA1210390A (hu)
CH (1) CH652131A5 (hu)
DE (2) DE3249834C2 (hu)
DK (1) DK239382A (hu)
FI (1) FI75833C (hu)
FR (2) FR2506772B1 (hu)
GB (1) GB2100257B (hu)
HU (2) HU190015B (hu)
IE (1) IE53120B1 (hu)
IL (1) IL65858A (hu)
IT (1) IT1210476B (hu)
NL (1) NL8202102A (hu)
SE (2) SE458685B (hu)
YU (2) YU113082A (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1210476B (it) * 1981-05-28 1989-09-14 Erba Farmitalia Antracicline.
GB8317037D0 (en) * 1983-06-23 1983-07-27 Erba Farmitalia 6-deoxyanthracyclines
US5138042A (en) * 1981-05-28 1992-08-11 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. 6-deoxyanthracyclines
DE3233020A1 (de) * 1981-09-18 1983-04-07 Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano Verfahren zur herstellung von 4-demethoxy-7,9-dideoxydaunomycinon
IT1155446B (it) * 1982-12-23 1987-01-28 Erba Farmitalia Procedimento per la purificazione di glucosidi antraciclinonici mediante adsobimento selettivo su resine
DE3422735C2 (de) * 1983-06-23 1996-07-11 Erba Carlo Spa Anthracyclinglykoside, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
FR2560600B1 (fr) * 1983-06-23 1988-01-15 Erba Farmitalia Glycosides d'anthracyclines, procede pour les preparer, medicament les contenant
FR2551057B1 (fr) * 1983-08-30 1986-07-18 Hoechst Lab Nouveaux aglycones utiles pour la preparation des antibiotiques et des antitumoraux de la serie des anthracyclines et leurs procedes de preparation
GB8421491D0 (en) * 1984-08-24 1984-09-26 Erba Farmitalia Anthracycline glycosides
GB8426672D0 (en) * 1984-10-22 1984-11-28 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
US4634765A (en) * 1984-12-18 1987-01-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Homodisaccharide hypoglycemic agents
GB2182926B (en) * 1985-11-19 1989-10-04 Erba Farmitalia Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof
GB8905668D0 (en) * 1989-03-13 1989-04-26 Erba Carlo Spa New 3'-(4-morpholinyl)-and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)-anthracycline derivatives
US5948896A (en) * 1997-08-13 1999-09-07 Gem Pharmaceuticals Processes for preparing 13-deoxy anthracycline derivatives
US5942605A (en) * 1998-03-03 1999-08-24 Gem Pharmaceuticals, Inc. 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE44954C (de) * FARBENFABRIKEN VORM. FRIEDR. BAYER & CO. in Elberfeld Verfahren zur Darstellung gelbbis rothbrauner, im alkalischen Bade färbender Azofarbstoffe aus Chrysoidin
GB1467383A (en) * 1974-06-12 1977-03-16 Farmaceutici Italia Daunomycin analogues
NL7900869A (nl) * 1978-02-09 1979-08-13 Erba Farmitalia Anthracyclinenantibiotica.
IT1098212B (it) * 1978-05-09 1985-09-07 Farmaceutici Italia Antracioline antitumorali sostituite
JPS5756494A (en) * 1980-09-22 1982-04-05 Microbial Chem Res Found New anthracyclin derivative
IT1210476B (it) * 1981-05-28 1989-09-14 Erba Farmitalia Antracicline.

Also Published As

Publication number Publication date
YU113082A (en) 1985-04-30
AU576684B2 (en) 1988-09-01
YU191984A (en) 1985-04-30
FR2514754B1 (hu) 1985-12-13
FR2506772B1 (fr) 1985-10-18
IL65858A (en) 1985-07-31
US4600537A (en) 1986-07-15
NL8202102A (nl) 1982-12-16
US4465671A (en) 1984-08-14
IT1210476B (it) 1989-09-14
DE3249834C2 (hu) 1989-08-03
IT8220606A0 (it) 1982-04-06
IE53120B1 (en) 1988-07-06
FI821833A0 (fi) 1982-05-24
HU190015B (en) 1986-08-28
DE3219380A1 (de) 1982-12-16
SE458685B (sv) 1989-04-24
IL65858A0 (en) 1982-08-31
FR2514754A1 (hu) 1983-04-22
DK239382A (da) 1982-11-29
SE8704116D0 (sv) 1987-10-22
FI75833C (fi) 1988-08-08
CH652131A5 (de) 1985-10-31
AU8412782A (en) 1982-12-02
AU564016B2 (en) 1987-07-30
DE3219380C2 (de) 1986-12-04
FR2506772A1 (fr) 1982-12-03
SE8203274L (sv) 1982-11-29
AU6173186A (en) 1987-01-08
GB2100257B (en) 1985-09-25
SE8704116L (sv) 1987-10-22
FI75833B (fi) 1988-04-29
CA1210390A (en) 1986-08-26
GB2100257A (en) 1982-12-22
IE821260L (en) 1982-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU199767B (en) Process for producing 4-demetoxy-6-deoxy-daunomycinon
US4077988A (en) Optically active anthracyclinones
US4070382A (en) Intermediates for polycyclic quinoid antibiotics
Brimble et al. C-Glycosylation of tri-O-benzyl-2-deoxy-D-glucose: synthesis of naphthyl-substituted 3, 6-dioxabicyclo [3.2. 2] nonanes
US4563444A (en) Anthracycline glycosides, use and compositions containing same
Ichihara et al. Synthesis of plumbagin by the retro-Diels-Alder reaction
US4939282A (en) The process for preparing 6-deoxynthracyclines
FI78452C (fi) Foerfarande foer framstaellning av racemiska aglykoner och ( )-4-demetoxi-6-deoxidaunomycinone.
US4374979A (en) Regiospecific synthesis of anthracyclinone compounds such as daunomycinone
Jensen et al. Chemical modifications of zearalenone. I
JPH0272186A (ja) １０―ノルアントラサイクリン
Olivier et al. Two new germacranolides from Melampodium leucanthum and their reductive and oxidative rearrangements
CS235544B2 (en) Method of new racemic aglycones production
JPH0351697B2 (hu)
Kokosi et al. An efficient synthetic sequence for Sondheimer's onocerin intermediate. A clarification
IE53121B1 (en) Anthracyclinones
JPS6383048A (ja) 炭素環ｃ−ヌクレオシド前駆体及びその製造方法
GB2145723A (en) Anthracyclinones
EP0152003B1 (en) Process for the preparation of alpha-hydroxyaryl-alkanoic acids
Williams LIGNAN SYNTHESES.
Schick et al. 2, 2‐Disubstituted Cyclopentane‐1, 3‐diones. Part 5. Simple Procedures for the Preparation of Racemic (1RS, 5RS)‐5‐Methyl‐2‐oxabicyclo [3.3. 0] octane‐3, 6‐dione Starting from 2, 2‐Disubstituted Cyclopentane‐l, 3‐diones
GB2191479A (en) Antitumor anthracycline glycosides
FR2569405A1 (fr) Glycosides d'anthracycline, procede pour les preparer et composition pharmaceutique en contenant
CH589017A5 (en) Norpatchoulenol prodn. - by dehydration of the corresponding glycol

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee