CS235544B2 - Method of new racemic aglycones production - Google Patents
Method of new racemic aglycones production Download PDFInfo
- Publication number
- CS235544B2 CS235544B2 CS8379A CS7983A CS235544B2 CS 235544 B2 CS235544 B2 CS 235544B2 CS 8379 A CS8379 A CS 8379A CS 7983 A CS7983 A CS 7983A CS 235544 B2 CS235544 B2 CS 235544B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- mixture
- compound
- demethoxy
- racemic
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 claims description 18
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- KMOUUZVZFBCRAM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,6-tetrahydrophthalic anhydride Chemical compound C1C=CCC2C(=O)OC(=O)C21 KMOUUZVZFBCRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2,2'-azo-bis-isobutyronitrile Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- -1 R 1 = H Chemical compound 0.000 claims 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- FWWRTYBQQDXLDD-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC=C(OC)C2=C1 FWWRTYBQQDXLDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- APQSQLNWAIULLK-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethoxynaphthalene Natural products C1=CC=C2C(C)=CC=C(C)C2=C1 APQSQLNWAIULLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- NQMUGNMMFTYOHK-UHFFFAOYSA-N 1-Methoxynaphthalene Natural products C1=CC=C2C(OC)=CC=CC2=C1 NQMUGNMMFTYOHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRIKXXKNWRKJDQ-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-6-methoxycarbonylcyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1CC=C(C(C)=O)CC1C(O)=O QRIKXXKNWRKJDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZURLUAPQKCCOQ-UHFFFAOYSA-N 4-acetylcyclohexane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound CC(=O)C1CCC(C(O)=O)C(C(O)=O)C1 LZURLUAPQKCCOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVKXOEGJJIENQL-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-methoxycarbonylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1CCC(C(C)=O)CC1C(O)=O DVKXOEGJJIENQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYYLMIDEMAPSGH-UHFFFAOYSA-N 6-methoxycarbonylcyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1CC=CCC1C(O)=O MYYLMIDEMAPSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- AJAZMOFONMJGNP-WMZOPIPTSA-N n-[(2s)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2s)-3-oxo-4-(pyridin-2-ylsulfonylamino)butan-2-yl]amino]pentan-2-yl]-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C=1OC2=CC=CC=C2C=1)CC(C)C)CNS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 AJAZMOFONMJGNP-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
235544 2 Předložený vynález se týká způsobu výroby nových racemických aglykonů, které se použí-vají jako výchozí látky pro výrobu farmaceuticky cenných nových derivátů glykosldů anthra-cykllnů.The present invention relates to a process for producing novel racemic aglycones which are used as starting materials for the preparation of pharmaceutically valuable anthracycline glycoside derivatives.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby nových racemických aglykonů obecné-ho vzorce II 0 ?1 /COCH3 (II)It is an object of the present invention to provide a process for the preparation of new racemic aglycones of the general formula IIO / COCH3 (II)
v němž jeden ze zbytků R, a R2 znamená vodík a druhý z těchto zbytků znamená hydroxylovou skupi-nu, který spoiívá v tom, že se na anhydrid 1,2,3,6-tetrahydroftalové kyseliny vzorce 1 působí alkoholem obecného vzorcewherein one of the radicals R 1 and R 2 is hydrogen and the other of these radicals is a hydroxyl group consisting of treating the 1,2,3,6-tetrahydrophthalic anhydride of formula 1 with an alcohol of the formula
(1) ROH, v němž R znamená nižší alkylovou skupinu, substituovanou nižší alkylovou skupinu nebo arylovouskupinu, přitom získaný odpovídající monoester obecného vzorce 2(1) ROH wherein R is lower alkyl, substituted lower alkyl or aryl, thereby yielding the corresponding monoester of Formula 2
OO
COOH v němž R má shora uvedený význam, se podrobí Friedel-Craftsově reakci s acetylchloridem a poté působení mírných alkalickýchpodmínek, přiěemž se získá a,/?-nenasycený keton obecného vzorce 3The COOH wherein R is as defined above is subjected to a Friedel-Crafts reaction with acetyl chloride followed by mild alkaline conditions to give the α, β-unsaturated ketone of formula 3
O O ch3 (3)O O ch3 (3)
COOH v němž R mé shora uvedený význam, který se katalytickou redukcí převede na odpovídající 4-acetylperhydroftalát obecného vzor- ch3 Xa 0R C4)COOH wherein R is as defined above, which is converted by catalytic reduction to the corresponding 4-acetylperhydrophthalate of the general formula Xa OR C4)
COOH v němž R má shora uvedený význam, tato sloučenina reakcí s 1,4-dimethoxynaftalenem v přítomnosti anhydridu trifluoroctové kyse-liny a trifluroctové kyseliny skýtá směs obou isomerních sloučenin obecného vzorce 6 3 235544 v němž R má sborn uvedený význam,COOH wherein R is as defined above, by reaction with 1,4-dimethoxynaphthalene in the presence of trifluoroacetic anhydride and trifluracetic acid, affords a mixture of both isomeric compounds of formula 6 235544 wherein R is as defined above,
(6) získaná směs isomerů se katalyticky redukuje na benzylické karbonylové funkci a potom sena ni působí kyselinou sírovou při teplotě místnosti, přičemž se získá směs tetracyklickýchisomerů vzorce 7(6) the isomeric mixture obtained is catalytically reduced to a benzylic carbonyl function and then treated with sulfuric acid at room temperature to obtain a mixture of tetracyclic isomers of formula 7
na tuto směs se působí nejprve vroucím acetanhydridem v přítomnosti p-toluensulfonové ky-seliny a poté m-chlorperbenzoovou kyselinou při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, přičemžse získá diastereomerní směs raoemického (±)-4-demethoxy-ó,7-dideoxydaunomycinonu vzorce 10this mixture is treated first with boiling acetic anhydride in the presence of p-toluenesulfonic acid and then with m-chloroperbenzoic acid at room temperature for 2 hours to obtain a diastereomeric mixture of racemic (±) -4-demethoxy-6,7-dideoxydaunomycinone of formula 10
Ó OHOh OH
O a racemickébo (±)-4-demethoxy-7,11-dideoxydaunomycinonu vzorce 11 coch3 'OH (11)O and racemic (±) -4-demethoxy-7,11-dideoxydaunomycinone of formula (11) OH (11)
O OH která se rozdělí chromatografováním na silikagelu, načež se na každou takto získanou racemic-kou sloučeninu odděleně působí ethylenglykolem v benzenu za varu pod zpětným chladičem av přítomnosti p-toluensulfonové kyseliny k získání příslušného 13-ketalu, tyto ketaly sepotom podrobují benzylické bromaci působením bromu v tetrachlormethanu v přítomnosti 2,2'-azo-bis-isobutyronitrilu, načež se ketalová skupina hydrolýzuje vodným roztokem chlorovodí-ku v acetonu při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, přičemž se zvláší získá racemický(±)-4-demethoxy-ó-deoxy-daunomycinon a racemický (±)-4-demethoxy-11-deoxy-daunomyciňoavzorce II. 235544 4OH, which is separated by silica gel chromatography, is then treated separately with ethylene glycol in benzene at reflux in each of the racemic compounds thus obtained, and in the presence of p-toluenesulfonic acid to give the corresponding 13-ketal, these ketals are then subjected to bromine treatment with benzylic bromination. in carbon tetrachloride in the presence of 2,2'-azo-bis-isobutyronitrile, whereupon the ketal group is hydrolyzed with an aqueous solution of hydrochloric acid in acetone at room temperature for 3 hours, with racemic (±) -4-demethoxy- deoxy-daunomycinone and racemic (±) -4-demethoxy-11-deoxy-daunomycin sample II. 235544 4
Reakční schéma proiýýrobu anthracyklonů vzorce II Je uvedeno dále: H2Reaction scheme for the production of anthracyclones of formula II: H2
(D(D
ROHCORNER
COOH (2)COOH (1) \ t
(3)(3)
ORSTEED
COOHCOOH
H,CH, C
ORSTEED
COOH (4) OCH3COOH (4) OCH 3
(Cf3CO)2O(Cf 3 CO) 2 O
C^COOH OCH3 (5)C ^ COOH OCH3 (5)
(II, R, = OH, K2 = Η) (II, R, = H, H2 = OH)(II, R, = OH, K 2 = Η) (II, R 1 = H, H 2 = OH)
Skutečnými výchozími látkami pro reakční sekvence jsou anhydrid 1,2,3,6-tetrahydroftě-lové kyseliny vzorce 1 a 1,4-dimethoxynaftalen vzorce 5· Na sloučeninu vzorce 1 se působíalkoholem obecného vzorce ROH, v němž R znamená alkylovou skupinu, substituovanou alkylovouskupinu nebo arylovou skupinu, přičemž se získá odpovídající monoester vzorce 2. Tentomonoester se podrobí Friedel-Craftsově reakci s acetylchloridem a poté působení mírnýchalkalických podmínek, přičemž se získá odpovídající a^i -nenasycený keton vzorce 3. Acylaceje regiospeeifickým postupem, který poskytuje pouze C-4-acetylderivát.The actual starting materials for the reaction sequences are 1,2,3,6-tetrahydrophthalic anhydride of formula 1 and 1,4-dimethoxynaphthalene of formula 5 · The compound of formula 1 is treated with an alcohol of the general formula ROH in which R represents an alkyl group substituted with an alkyl group or an aryl group to give the corresponding monoester of formula 2. The tho monoester is subjected to a Friedel-Crafts reaction with acetyl chloride and then under mild alkaline conditions to give the corresponding .alpha.-unsaturated ketone of formula (3). -acetyl derivative.
Katalytická redukce sloučeniny vzorce 3 skýtá v kvantitativním výtěžku kyselinu vzorce4, tj. základní sloučeninu při syntéze tetracyklického chromoforu. Kyselina vzorce 4 se ihnedpřevede na směs obou isomerů vzorce 6 reakcí s 1,4-dimethoxynsftalenem v přítomnosti trifluora-cetanhydridu a trifluoroctové kyseliny. Katalytická redukce benzylické kerbonylové funkce smě-si (6) a následující působení kyselinou sírovou při teplotě místnosti skýtá směs tetracyklic-kýcíi isomerů vzorce 7. Reakcí této směsi vzorce 7 s kyselinou sírovou při teplotě 80 °C sezíská směs nových anthracyklonů vzorce 8 a 9. Zavedení hydroxylových skupin k dosažení slouče-nin vzorce 10 a 11 se provádí o sobě známým způsobem. Ve skutečnosti odpovídají postupy pro 5 235544 oxidaci ketonů vzorce 8 a 9 na odpovídající hydroxyketony vzorce 10 a 1, těm postupům,které se používají v případě representativních 20-ketosteroidů[( i) směs butoxidu drasel-ného a kyslíku, dimethylformamid, teplota -20 °C: (ii) triethylester fosforečné kyseliny,dimethylformamid, teplota -20 °C; d. N. Garden a další, J. Org. Chem. 22» 3294 (,968)]neho[(i) acetanhydrid, kyselina chloristé; (ii) m-chlorperbenzoová kyselina; J. Attenbur-row a dalěí, J. Chem. Soc., 4547 (1961)].Catalytic reduction of the compound of Formula 3 yields, in quantitative yield, the acid of Formula 4, i.e., the parent compound in the synthesis of the tetracyclic chromophore. The acid of formula 4 is immediately converted to a mixture of both isomers of formula 6 by reaction with 1,4-dimethoxynaphthalene in the presence of trifluoroacetic anhydride and trifluoroacetic acid. Catalytic reduction of the benzylic carbonyl function of the mixture (6) followed by sulfuric acid at room temperature provides a mixture of tetracyclic acid isomers of formula 7. Reaction of this mixture of formula 7 with sulfuric acid at 80 ° C yields a mixture of new anthracyclones of formulas 8 and 9. The introduction of hydroxyl groups to achieve compounds of formula 10 and 11 is carried out in a manner known per se. In fact, the procedures for the 5 235544 oxidation of ketones 8 and 9 correspond to the corresponding hydroxyketones of formulas 10 and 1, to those used in the case of representative 20-ketosteroids [(i) a mixture of potassium butoxide and oxygen, dimethylformamide, temperature -20 ° C: (ii) phosphoric acid triethyl ester, dimethylformamide, -20 ° C; N. Garden et al., J. Org. Chem. 22: 3294 (968)] [(i) acetic anhydride, perchloric acid; (ii) m-chloroperbenzoic acid; J. Attenbur-row et al., J. Chem. Soc., 4547 (1961)].
Konečně se zavedení hydroxylové skupiny do polohy 7 sloučenin vzorce 10 a 11 provádíbenzylickou bromací a následující solvolýzou [c. M. Wong a další, Can. J. Chem. 51. 446(1973)]. Děleni na optické isomery se provádí obvyklým způsobem převedením na diastereomerníderiváty za použití chirélního dělícího činidla (C. T. Eliel "Stereochemistry of CarbonCompounds", McGraw, 1962, ka- itola 4) a skýtá (+)-4-demethoxy-6-deoxydaunomycinon (II; R1 = OH, R2 » H) a ( +)-r4-demethoxy-ll-deoxydaunomycinon (II; R, = H, R2 = OH).Finally, the introduction of the hydroxyl group at the 7-position of compounds 10 and 11 is carried out by benzylic bromination followed by solvolysis [c. M. Wong et al., Can. J. Chem. 51, 446 (1973)]. The optical isomer separation is carried out in the customary manner by conversion to diastereomeric derivatives using a chiral resolving agent (CT Eliel " Stereochemistry of CarbonCompounds ", McGraw, 1962, Chapter 4) and yielding (+) - 4-demethoxy-6-deoxydaunomycinone (II; R 1 = OH, R 2 → H) and (+) - R 4 -dethoxy-11-deoxydaunomycinone (II; R 1 = H, R 2 = OH).
Sloučeniny získané postupem podle vynálezu se používají k výrobě farmaceuticky cen-- ných, zejména protinádorově účinných glykosidů anthracyklinu obecného vzorce IThe compounds according to the invention are used for the production of pharmaceutically valuable, especially antitumor, anthracycline glycosides of the formula I
NHX v němž jeden ze zbytků R, a R2 znamená vodík a druhý znamená hydroxylovou skupinu,NHX wherein one of R 1 and R 2 is hydrogen and the other is hydroxyl,
Rj, R^ a R^ znamenají nezávisle na sobě vodík nebo hydroxylovou skupinu a •X znamená vodík nebo trifluoracetylovou skupinu, s tím, že R^ a R^ neznamenají současně hydroxyskupiny, a dále s tím, že když Rj znamená .hydroxyskupinu, pak X znamená vodík, a jejich farmaceuticky použitelných edičních solís kyselinami. Následující příklady vynález blíže objasňují, avSak jeho rozsah v žádném případě ne-omezují. Přikladl Výroba monomethyl-1,2,3,6-tetrahydroftalátu (vzorec 2, R = CH^)R 1, R 4 and R 6 are each independently hydrogen or hydroxyl, and X is hydrogen or trifluoroacetyl, provided that R 1 and R 4 are not simultaneously hydroxy, and furthermore, when R 1 is hydroxy, then X is hydrogen, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. The following examples illustrate the invention without limiting it. Example 1 Production of monomethyl-1,2,3,6-tetrahydrophthalate (Formula 2, R = CH 2)
Roztok 50 g (0,329 mol) anhydridu 1,2,3,6-tetrahydroftalové kyseliny vzorce 1 ve smě-si 200 ml methylenchloridu a 300 ml methanolu s obsahem 1 g p-toluensulfonové kyselinyse udržuje 4 hodiny ne teplotě varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se potom odpaříza sníženého tlaku a zbytek se rozpusí v chloroformu, promyje se vodou a odpaří se k su-chu, přičemž se získá -56 g sloučeniny uvedené v názvu (výtěžek 83 %), která se překrysta- 235544 6 luje z petroletheru (60 °C). Získaná sloučenina má teplotu tání 85 °C. Chromatografie natenké vrstvě (silikagělové destičky Merck ^354’ rozpouštědlový systém: směs chloroformu aacetonu 2:1, vztaženo na objem): R^ = 0,28. Příklad 2 Výroba monomethyl-4-acetyl-1,2,3,6-tetrahydroftalátu (sloučenina vzorce 3, R = CH-j) K suspenzi 85 g (0,64 mol) bezvodého chloridu hlinitého v 1,5 litru bezvodého methylen-chloridu se za míchání pod atmosférou dusíku přikape při teplotě -5 °C 75 ml (1 mol) ace-tylchloridu. Potom se přidá 40 g (0,217 mol) sloučeniny vyrobené způsobem podle příkladu1 v 750 ml bezvodého methylendichloridu a to během 2 hodin. Reakční směs se udržuje 6 ho-din při teplotě -5 °C a potom přes noc při teplotě místnosti. Po přidání 1 kg ledu se orga-nická fáze oddělí, promyje se vodou a odpaří se k suchu. Ha zbytek rozpuštěný v 500 ml methanolu se působí 50 g uhličitanu draselného při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Po filtracise rozpouštědlo odpaří a zbytek rozpuštěný ve vodě se promyje chloroformem. Vodný alkalic-ký roztok se upraví na hodnotu pH 3 a opakovaně se extrahuje chloroformem. Zbytek získaný poodpaření rozpouštědla se čistí chromátografií na sloupci silikagelu za použití směsi chlo-roformu a acetonu (95 : 5, vztaženo na objem) jako elučního činidla. Získá se 28 g (57 %z celkového výtěžku) sloučeniny uvedené v názvu, která se překrystaluje ze směsi diethy-letheru a petroletheru a má teplotu tání 94 až 96 °G. Chromatografie na tenké vrstvě (si-likagelové destičky Merck F254’ rozpouštědlový systém: směs chloroformu a acetonu 2:1,vztaženo na objem) R^ = 0,22. x — 1 -1 IC spektrum (technika KBr): 1660 cm C=0 α,β - nenasyceného ketonu, 1690 cm C=0 kyseliny, 1 720 cm-' C=0 esteru. NMR spektrum (deuterovaný chloroform): 5 2,33 (s, 3H, COCH-,). 2,55 - 2,95 (m, 4H, CH^-C'==CH-CH2), 3,00-3,30 (m, 2H, CH^OCOCH, HOCOCH), 3,70 (s, 3H, COOCHj), 6,91 (m, 1H, CH=), 9,81 (s, 1H, COOg).A solution of 50 g (0.329 mol) of 1,2,3,6-tetrahydrophthalic anhydride of formula 1 in a mixture of 200 ml of methylene chloride and 300 ml of methanol containing 1 g of p-toluenesulfonic acid is kept under reflux for 4 hours. The solvent was then evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in chloroform, washed with water and evaporated to dryness, yielding -56 g of the title compound (83% yield) which was covered with petroleum ether (235544). 60 ° C). The compound obtained had a melting point of 85 ° C. Nato-layer chromatography (Merck® silica gel plates 354 ' solvent system: chloroform / acetone 2: 1 based on volume): Rf = 0.28. Example 2 Preparation of monomethyl 4-acetyl-1,2,3,6-tetrahydrophthalate (compound of formula 3, R = CH-j) To a suspension of 85 g (0.64 mol) of anhydrous aluminum chloride in 1.5 liters of anhydrous methylene chloride. 75 ml (1 mol) of acetyl chloride are added dropwise at -5 ° C with stirring under a nitrogen atmosphere. 40 g (0.217 mol) of the compound of Example 1 are then added in 750 ml of anhydrous methylene dichloride over a period of 2 hours. The reaction mixture was kept at -5 ° C for 6 hours and then at room temperature overnight. After adding 1 kg of ice, the organic phase is separated, washed with water and evaporated to dryness. The residue dissolved in 500 ml of methanol was treated with 50 g of potassium carbonate at room temperature for 5 hours. After filtration, the solvent was evaporated and the residue dissolved in water was washed with chloroform. The aqueous alkaline solution was adjusted to pH 3 and extracted repeatedly with chloroform. The residue obtained by evaporation of the solvent was purified by silica gel column chromatography using a 95: 5 by volume mixture of chloroform and acetone as eluent. 28 g (57% of total yield) of the title compound are obtained, which is recrystallized from diethyl ether / petroleum ether and has a melting point of 94-96 ° C. Thin Layer Chromatography (Merck F254 ' silica gel plates: solvent system: chloroform / acetone 2: 1 based on volume) Rf = 0.22. x - 1 -1 IC spectrum (KBr technique): 1660 cm C = 0 α, β - unsaturated ketone, 1690 cm C = O acid, 1720 cm- C = O ester. NMR spectrum (deuterated chloroform): δ 2.33 (s, 3H, COCH 2 -). 2.55-2.95 (m, 4H, CH 2 -C 1 = CH-CH 2), 3.00-3.30 (m, 2H, CH 2 OCOCH, HOCOCH), 3.70 (s, 3H , COOCH 3), 6.91 (m, 1H, CH =), 9.81 (s, 1H, COOg).
Hmotnostní spektrum (ionizace nárazem elektronů): m/e 226 (M+); m/e 208 (M+ -HgO); m/e 195(M+ -OCH-j); m/e 180 (M+- H2O - CO); m/e121 (M+ -H2O - CO - COOCH3), Příklad 3 Výroba monomethyl-4-acetylperhydroftelátu (sloučenina vzorce 4, R = CH^)Electron Ion Mass Spectrum: m / e 226 (M +); m / e 208 (M + -HgO); m / e 195 (M @ + -OCH3); m / e 180 (M @ + - H2 O - CO); m / e 121 (M + -H 2 O - CO - COOCH 3), Example 3 Production of monomethyl 4-acetylperhydrophthalate (compound of formula 4, R = CH 2)
Roztok 4,6 g sloučeniny vyrobené podle příkladu 2 ve 120 ml ethanolu se při teplotěmístnosti a při tlaku asi 0,1 MPa hydrogenuje v přítomnosti 0,6 g 10% paladia na aktivnímuhlí jako katalyzátoru. Odppřením rozpouštědla se získá sloučenina uvedena v názvu v kvan-titativním výtěžku. ič spektrum (film): 1 680 cm-' CO kyseliny, 1 710 cm-' CO ketonu, 1 730 cm-' CO esteru. NMR spektrum (deuterovaný chloroform):£ 1.,5 - 2,6 (m, 8H), 2,18 (s, 3H, SOCHEJ, 3,28 (m, 1H), 3,70 (s, 3H, OCH3), 8,53 (široký s, 1H, COOH). Příklad 4 Výroba 1,4-dimethoxy~3-(2-methoxykarbonyl-4"-acetyl-cyklohexylkarbonyl)naftalenu a 1,4-di-methoxy-3-(2"-methoxykarbonyl-5’-acetyl-cyklohexylkarbonyl)naftalenu (sloučeniny vzorce 6, H = CH3).A solution of 4.6 g of the compound of Example 2 in 120 ml of ethanol is hydrogenated at room temperature and at a pressure of about 10 bar in the presence of 0.6 g of 10% palladium on carbon catalyst. Evaporation of the solvent gave the title compound in quantitative yield. a spectrum (film): 1 680 cm @ -1 CO acid, 1710 cm @ -1 CO ketone, 1 730 cm @ -1 CO ester. NMR spectrum (deuterated chloroform): δ 1.5-6.6 (m, 8H), 2.18 (s, 3H, SOCH 2, 3.28 (m, 1H), 3.70 (s, 3H, OCH 3) 8.53 (broad s, 1H, COOH) Example 4 Preparation of 1,4-dimethoxy-3- (2-methoxycarbonyl-4 "-acetyl-cyclohexylcarbonyl) naphthalene and 1,4-di-methoxy-3- ( 2 "-methoxycarbonyl-5'-acetyl-cyclohexylcarbonyl) -naphthalene (compounds of formula 6, H = CH 3).
Roztok 3,2 g (0,017 mol) 1,4-dimethoxynaftalenu a 4,0 g (0,017 mol) sloučeniny vyrobe-né podle příkladu 3 v 50 ml trifluoracetanhydridu a 25 ml trifluoroctové kyseliny sě udržu- 7 235544 je 24 hodin ne teplotě varu pod zpětným chladičem. Zbytek získaný po odpaření rozpouštědlaza sníženého tlaku se rozpustí v chloroformu a promyje se vodným nasycemým roztokem hydro-genuhličitanu sodného a potom vodou. Zbytek získaný po odpaření rozpouštědla se potom čis-tí na sloupci silikagelu, přičemž se používá chloroform jako eluční činidlo. Získá se3,5 g směsi isomerních sloučenin, které jsou uvedeny v názvu.A solution of 3.2 g (0.017 mol) of 1,4-dimethoxynaphthalene and 4.0 g (0.017 mol) of the compound of Example 3 in 50 ml of trifluoroacetic anhydride and 25 ml of trifluoroacetic acid is maintained at reflux for 24 hours under reflux. The residue obtained after evaporation of the solvent under reduced pressure was dissolved in chloroform and washed with aqueous saturated sodium bicarbonate solution and then with water. The residue obtained after evaporation of the solvent is then purified on a silica gel column using chloroform as the eluent. There are obtained 3.5 g of a mixture of isomeric compounds which are mentioned in the title.
Chromatografie na tenké vrstvě (silikagelové destičky Merck Κ254> r0zpouštědlový systém:směs chloroformu a acetonu 98 : 2, vztaženo na objem): Rf = 0,3.Thin layer chromatography (Merck silica gel plates 4254 × solvent system: chloroform / acetone 98: 2 by volume): Rf = 0.3.
Hmotnostní spektrum (desorpce polem):, m/e 398 (M+) 1Č spektrum (film): 1 660 cm-1 CO n,p - nenasyceného ketonu, 1 710 cm-1 CO ketonu, 1 720cm ' CO esteru. NMR spektrum (deuterovaný chloroform): δ 1,5 - 2,3 (m, 8H), 2,18 (s, 3H, COCH-.). 3,67 (s, 3H, COOCH-j), 3,65 (m, 1H), 4,00 - 4,02 (dva s, OCH}),7,01 (s, 1H). 7,5 - 8,5 (m, 4H). Příklad 5 Výroba 6,6«,7,8,9,10,1 0a, 11 -oktahydro-5,12-dimethoxy-11-oxo-8-acetylnaftalenu a 6,6a,7,8, 9,10,10a,11-oktahydro-5,12-dimethoxy-11-oxo-9-acetylnaftacenu (sloučenina vzorce 7)Mass spectrum (desorption by field): m / e 398 (M +) 1 N spectrum (film): 1 660 cm -1 CO n, β-unsaturated ketone, 1710 cm -1 CO ketone, 1720 cm 2 CO ester. NMR spectrum (deuterated chloroform): δ 1.5-2.3 (m, 8H), 2.18 (s, 3H, COCH-). 3.67 (s, 3H, COOCH-1), 3.65 (m, 1H), 4.00-4.02 (two s, OCH3), 7.01 (s, 1H). 7.5-8.5 (m, 4H). Example 5 Preparation of 6,6, 7,8,9,10,1a, 11-octahydro-5,12-dimethoxy-11-oxo-8-acetylnaphthalene and 6,6a, 7,8, 9,10,10a , 11-octahydro-5,12-dimethoxy-11-oxo-9-acetylnaphthalene (compound of formula 7)
Roztok 0,45 g (1,1 mol) směsi isomerních sloučenin vyrobených v příkladu 4 ve 40 mlethanolu a 0,2 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny se hydrogenuje při teplotě místnostiv přítomnosti 0,3 g 5% paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru. Katalyzátor se odfiltru-je a roztok se odpaří za sníženého tlaku k suchu. Zbytek se rozpustí v 10 ml koncentrovanésírové kyseliny. Reakční směs se nechá stát 20 minut a potom vylije do studené vody aextrahuje se chloroformem. Organická fáze se promyje vodným nasyceným roztokem hydrogen-uhličitanu sodného a potom vodou a odpaří se k suchu. Zbytek se čistí chromatografovánímna sloupci silikagelu, přičemž se jako elučního činidla používá chloroformu. Získá se 0,2 gsměsi isomerních sloučenin, které jsou uvedeny v názvu.A solution of 0.45 g (1.1 mol) of a mixture of the isomeric compounds prepared in Example 4 in 40 ml of methanol and 0.2 ml of concentrated hydrochloric acid was hydrogenated at room temperature for 0.3 g of 5% palladium on carbon catalyst. The catalyst is filtered off and the solution is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was dissolved in 10 mL of concentrated sulfuric acid. The reaction mixture was allowed to stand for 20 minutes and then poured into cold water and extracted with chloroform. The organic phase is washed with an aqueous saturated sodium bicarbonate solution and then with water and evaporated to dryness. The residue is purified by silica gel column chromatography using chloroform as the eluent. 0.2 g of a mixture of isomeric compounds are obtained which are mentioned in the title.
Chromatografie na tenké vrstvě (silikagelové destičky Merck *254’ rozpouštědlový systém:směs chloroformu a acetonu 98 : 2, vztaženo na objem) R^ = 0,33.Thin layer chromatography (Merck * 254 'silica gel plates: solvent system: chloroform / acetone 98: 2 based on volume) Rf = 0.33.
Hmotnostní spektrum (ionizace nárazem elektronů): m/e 353 (M+), m/e 337 (M - CH^), m/e 43(ch3co+). ič spektrum (technika KBr); 1 680 cm-' C=0 a,β-nenasyceného ketonu, 1 705 cm-' C=0 ketonu. NMR soektrum (deuterovaný choroform): 51,8 až 2,8 (m, 8H), 2,28 (s, 3H, COCH^), 3,2 až 3,8(m, 3H), 3,95 (s, 3H, OCH-j), 4T05 (s, 3H, OCH-j), 7,4 až 8,4 (m, 4H). Příklad 6 Výroba 5,7,8,9,10,12-hexahydro-5,12-dioxo-ll-hydroxy-9-acetylnaftalenu (sloučenina vzorce 8)a 5,7,8,9,10,12-hexahydro-5,12-dioxo-6-hydroxy-9-acetylnaftelenu (sloučenina vzorce 9)Electron Ion Mass Spectrum: m / e 353 (M +), m / e 337 (M - CH 2), m / e 43 (CH 3 O +). spectrum (KBr technique); 1,680 cm @ -1 C = O, .beta.-unsaturated ketone, 1.705 cm @ -1 C = O ketone. NMR spectrum (deuterated choroform): 51.8-2.8 (m, 8H), 2.28 (s, 3H, COCH3), 3.2-3.8 (m, 3H), 3.95 (s). , 3H, OCH3, 4T05 (s, 3H, OCH3), 7.4-8.4 (m, 4H). Example 6 Preparation of 5,7,8,9,10,12-hexahydro-5,12-dioxo-11-hydroxy-9-acetylnaphthalene (compound of formula 8) and 5,7,8,9,10,12-hexahydro- 5,12-dioxo-6-hydroxy-9-acetylnaphthalene (compound of formula 9)
Roztok 0,O5.g směsi isomerních sloučenin vyrobených v příkladu 5 V 5 ml koncentrovanékyseliny sírové se zahřívá 1 hodinu ns teplotu 80 °C, Reakční směs se vylije do studené vodya provede se extrakce chloroformem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou a za sníženého tlaku se zahusti na malý objem a potése chromatografuje na sloupci silikagelu, přičemž se jako elučního činidle používá chloro-formu. Získá se směs (1:1) isomerních sloučnin uvedených v názvu. 235544 8A solution of 0.15 g of a mixture of isomeric compounds prepared in Example 5 in 5 ml of concentrated sulfuric acid was heated to 80 ° C for 1 hour. The reaction mixture was poured into cold water and extracted with chloroform. The organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and then with water and concentrated to a small volume under reduced pressure, followed by chromatography on a silica gel column using chloroform as the eluent. A mixture (1: 1) of the isomeric title compounds is obtained. 235544 8
Chromatografie na tenké vrstvě (sllikagelové destičky Merck F254’ rozPouStědloví systém:,směs chloroformu a acetonu 98:2, vztaženo na objem): = 0,5.Thin Layer Chromatography (Merck F254 ' s Slurry System: Solvent System: 98: 2 Chloroform / Acetone) = 0.5.
Hmotnostní spektrum (ionizace nárazem elektronů): M/e 320 (M+), 227 (M+ - CH^CO)·, 259 (M+ - CHýJO - H2O), 43 (ca3co+). ič spektrum (technika KBr): 1 625 cm”’ vázaný C>O-chinon, 1 670 cm”’ volný C=0-chinon, 1 710 cm”’ C»O-keton, 2 940 cm”’ vázaný OH. NMR spektrum (deuterovaný chloroform):Λ 1,8 až 2,3 (m, 3H), 2,30 (s, 3H, COCHj). 2,6 až 3,1 (m, 4H), 7,4 až 8,4 (m, 5H), 11,71 a 11,75 (dvas, IH, OH fenolický). UV spektrum (Vis) (CHCl-j): 250, 267, 414 nm. Příklad 7 Výroba 4-demethoxy-6,7-didaoxydaunomycinonu (sloučenina vzorce 10) a 4-demethoxy-7,11-di-deoxydaunomycinonu (sloučenina vzorce 11) 0,32 g směsi sloučenin vzorce 8 a 9 vyrobené způsobem popsaným v příkladu 6 se rozpus-tí ve 38 ml acetnnhydridu a roztok se po dobu ,8 hodin udržuje na teplotě varu pod zpětnýmchladičem v přítomnosti 0,19 g p-touensulfonové sloučeniny. Odpařením reakční směsi za sní-ženého tlaku se získá zbytek, který se rozpustí ve 40 ml methylenchloridu a k roztoku sepřidá 0,258 g m-nhlorperbenzoové kyseliny. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se reakčnísměs promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Zbytek získa-ný po odpaření rozpouštědla se rozpustí ve směsi acetonu a ethanolu a poté se na roztok pů-sobí 30 ml 1N roztoku hydroxidu sodného při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Po běžnémzpracování se surový produkt chromatografuje na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluč-ního činidla používá chloroformu. Získají se v čisté formě sloučeniny, které jsou uvedenyv názvu. Chromatografie na tenké vrstvě (silikagelové destičky Merck ^254» rozpouětědlovýsystém: směs chloroformu a acetonu 98 : 2, vztaženo na objem) pro sloučeninu vzorce 10 : 8. = = 0,18.Electron Ion Mass Spectrum: M / e 320 (M < + >), 227 (M < + > -CH2CO), 259 (M < + > -CH3O-H2O), 43 (ca3co +). Spectrum (KBr technique): 1,625 cm '' bound C> O-quinone, 1,670 cm '' free C = O-quinone, 1,710 cm '' C »O-ketone, 2,940 cm '' bound OH. NMR spectrum (deuterated chloroform): δ 1.8-2.3 (m, 3H), 2.30 (s, 3H, COCH 3). 2.6 to 3.1 (m, 4H), 7.4 to 8.4 (m, 5H), 11.71 and 11.75 (double, 1H, OH phenolic). UV spectrum (Vis) (CHCl 3): 250, 267, 414 nm. Example 7 Preparation of 4-demethoxy-6,7-didaoxydaunomycinone (compound of formula 10) and 4-demethoxy-7,11-di-deoxydaunomycinone (compound of formula 11) 0.32 g of a mixture of compounds of formulas 8 and 9 produced as described in Example 6 The solution is dissolved in 38 ml of acetic anhydride and the solution is refluxed for 8 hours in the presence of 0.19 g of the p-toluenesulfone compound. Evaporation of the reaction mixture under reduced pressure gave a residue which was dissolved in 40 ml of methylene chloride and 0.258 g of m-chloroperbenzoic acid was added to the solution. After 2 hours at room temperature, the reaction mixture was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then with water. The residue obtained after evaporation of the solvent was dissolved in a mixture of acetone and ethanol and then treated with 30 ml of 1N sodium hydroxide solution at room temperature for 1 hour. After ordinary work-up, the crude product is chromatographed on a silica gel column using chloroform as the eluent. The title compounds are obtained in pure form. Thin Layer Chromatography (Merck® 254 silica gel plates: solvent system: chloroform: acetone 98: 2 based on volume) for compound 10: 8. = 0.18.
Hmotnostní spektrum (ionizace nárazem elektronů): m/e 336 (M+), 318 (M - HgO), 293 (M - - CH-jCO), 275 (M - CH3CO-H2O). NMR spektrum, 80 MHz (deuterovaný chloroform): 5 1,93 (m, 2H, H-8), 2,38 (s, 3H, C0CH3), 3,01 (m, 4H, H-7, H-10), 3,83 (s, 1H, OH-9),7,64 (s, 1H, H-6), 7,70 až 8,3 (m, 4H, aroma-tický), 13,03 (s, 1H, OH-11). ič spektrum (technika KBr): 1 620 cm”’ vázaný C=0-chinon, 1 Ó65 cm“’ volný C=O chinon, 1 705 cm”’ C=0-keton. UV spektrum (Vis) (CHC13): 250, 267, 414 nm.Electron Ion Mass Spectrum: m / e 336 (M +), 318 (M - HgO), 293 (M - CH - JCO), 275 (M - CH 3 CO - H 2 O). NMR spectrum, 80 MHz (deuterated chloroform): δ 1.93 (m, 2H, H-8), 2.38 (s, 3H, COCH 3), 3.01 (m, 4H, H-7, H-10) 3.83 (s, 1H, OH-9), 7.64 (s, 1H, H-6), 7.70-8.3 (m, 4H, aromatic), 13.03 (s , 1H, OH-11). um C = 0-quinone, 1 ”65 cm ’C = O quinone, 1 705 5” C = O-ketone. UV spectrum (Vis) (CHCl 3): 250, 267, 414 nm.
Chromatografie na tenké vrstvě (sllikagelové destičky Merck F254; rozpouětědlový systém:směs chloroformu a acetonu 98:2, vztaženo na objem) pro sloučeninu vzorce 11: Rf = 0,15.Hmotnostní spektrum (ionizace nárazem elektronů): m/e 336 (M+). HMR spektrum, 80 MHz (deuterovaný chloroform): S 2,0 (m, 2H, H-8), 2,38 (s, 3H, COCH3),2,75-3,28 (dva d, J»17, 4 Hz, 2H, H-10), 3,0 (Μ, 2H, H-7), 3,75 (s, 1H, OH-9), 7,51 (s, 1H, H-11), 7,7-8,4 (m, 4H, aro-matický), 12,99 (s, 1H, OH-6). 9 235544 UV spektrum (Vis) (CHC13): 250, 267, 414 m. IČ spektrum (technika Kůr): 1 625 cm-' vázaný C=0-chinon, 1 665 cm-' volný C=0-chinon, 1 705 cm-' C=0-keton. P ř.í k lad 8 Výroba (+)-4-demethoxy-6-deoxydaunomycinonu (sloučenina vzorce II, R( = OH, Rg = H)Thin layer chromatography (Merck F254 sllikagel plates; solvent system: chloroform: acetone 98: 2 by volume) for compound 11: Rf = 0.15. Mass spectrum (electron impact ionization): m / e 336 (M + ). HMR spectrum, 80 MHz (deuterated chloroform): δ 2.0 (m, 2H, H-8), 2.38 (s, 3H, COCH 3), 2.75-3.28 (two d, J → 17, 4 Hz, 2H, H-10), 3.0 (2H, H-7), 3.75 (s, 1H, OH-9), 7.51 (s, 1H, H-11), 7 , 7-8.4 (m, 4H, aromatic), 12.99 (s, 1H, OH-6). 9 235544 UV spectrum (Vis) (CHCl 3): 250, 267, 414 m. IR spectrum (Kore technique): 1,625 cm-2 bound C = O-quinone, 1,665 cm -1 free C = O-quinone, 1 705 cm @ -1 C = O-ketone. Example 8 Production of (+) - 4-demethoxy-6-deoxydaunomycinone (compound of formula II, R (= OH, R 8 = H)
Na roztok 0,5 g (±)-4-demethoxy-6,7-dideoxydaunomycinonu (sloučenina vzorce 10), kte-rá byla vyrobena způsobem popsaným.v příkladu 7, v 50 ml benzenu se při teplotě varu podzpětným chladičem působí po dobu 4 hodin 1,2 ml ethylenglykolu v přítomnosti 0,045 g p-to-luensulfonové kyseliny, přičemž se získá 0,4 g odpovídajícího derivátu 13-ketalu, kterýkrystaluje přímo z ochlazené reakční směsi. Tato sloučenina se rozpustí ve 250 ml tetra-chlormethanu a k roztoku se přidají 2 ml roztoku 3,2 g bromu v 32 ml tetrachlormethanu areakční směs se zahřívá na teplotu 45 °C po dobu 6 hodin v přítomnosti 0,46 g 2,24azo-bis--isobutyronitrilu. Ochlazená reakční směs se extrahuje 1N vodným roztokem hydroxidu sodnéhoa zbarvená vodná fáze se upraví na pH 8,5 a poté se extrahuje chloroformem. Organické extrak-ty se zahustí na malý objem, přičemž se získá 0,11 g krystalického 4-demethoxy-6-deoxy-13--ketal-daunomycinonu.A solution of 0.5 g of (±) -4-demethoxy-6,7-dideoxydaunomycinone (compound of formula 10) produced as described in Example 7 in 50 ml of benzene is refluxed at reflux temperature for Ethyl glycol (1.2 ml) in the presence of 0.045 g of p-toluenesulfonic acid (4 ml) to give 0.4 g of the corresponding 13-ketal derivative which crystallized directly from the cooled reaction mixture. This compound is dissolved in 250 ml of tetrachloromethane and 2 ml of a solution of 3.2 g of bromine in 32 ml of carbon tetrachloride are added to the solution and the mixture is heated at 45 ° C for 6 hours in the presence of 0.46 g of 2,24azo-bis. - isobutyronitrile. The cooled reaction mixture was extracted with a 1N aqueous sodium hydroxide solution and the colored aqueous phase was adjusted to pH 8.5 and then extracted with chloroform. The organic extracts were concentrated to a small volume, yielding 0.11 g of crystalline 4-demethoxy-6-deoxy-13-ketal-daunomycinone.
Chromatografie na tenké vrstvě (silikagelové destičky Merck *254» rozpouštědlový systém: směschloroformu a dimethylketonu 9 : 1 objem/objem): Rf = 0,21.Thin layer chromatography (Merck silica gel plates 254: solvent system: chloroform and dimethyl ketone 9: 1 v / v): Rf = 0.21.
Hmotnostní spektrum (ionizace nárazem elektronů): m/e 396 (M+). NMR spektrum (deuterovaný chloroform): 61,47 (s, 3H, 14-CH·,). 1,53 (s, 1H, OH-9). 2,27 (ddd,2H, H-8. 0=14,5 Nz, 4,5 Hz, 6,0 Hz), 3,02 (dd, 2H,H-10. J=17.5 Hz). 3,90 (d, 1H, OH-7, J=10,5, Hz), 4,09 (s, 4H, OGH2CH2P), 4,90 (dd, 1H, H-7. J=4,5, 6,0 Hz), 7,85, 8,26 (m, 4H, aromatický), 7,98 (s, 1H,H-6). 13,11 (s, 1H, OH-11). IČ spektrum (technika KBr): 1 620 cm-' vázaný C=0-chinon, 1 670 cm-' volný C=0-chinon.Electron Ion Mass Spectrum: m / e 396 (M +). NMR spectrum (deuterated chloroform): 61.47 (s, 3H, 14-CH 3). 1.53 (s, 1H, OH-9). 2.27 (ddd, 2H, H-8, O = 14.5 Nz, 4.5 Hz, 6.0 Hz), 3.02 (dd, 2H, H-10, J = 17.5 Hz). 3.90 (d, 1H, OH-7, J = 10.5, Hz), 4.09 (s, 4H, OGH2 CH2 CH2), 4.90 (dd, 1H, H-7, J = 4.5, 6.0 Hz), 7.85, 8.26 (m, 4H, aromatic), 7.98 (s, 1H, H-6). 13.11 (s, 1H, OH-11). IR spectrum (KBr): 1,620 cm @ -1 bound C = O-quinone, 1670 cm @ -1 free C = O-quinone.
Konečně se provádí hydrolýza ketalové skupiny působením vodného roztoku chlorovodíkuv acetonu (300 ml 0,25N roztoku) při teplotě místnosti po dobu 3 hodin.Finally, the ketal group is hydrolyzed by treatment with an aqueous solution of hydrogen chloride in acetone (300 ml of a 0.25N solution) at room temperature for 3 hours.
Sloučenina vzorce II (R^OH, R2=H) vykazuje následující data:The compound of formula II (R 1 OH, R 2 = H) has the following data:
Chromatografie na tenké vrstvě (silikagelové destičky Merck F254 za použití směsi chloroformua acetonu (9 ί 1), vztaženo na objem, jako rozpouštědlového systému): R^ = 0,24.Thin Layer Chromatography (Merck F254 silica gel plates using chloroform / acetone (9 µl) by volume as solvent system): R f = 0.24.
Hmotnostní spektrum (desorpce polem): m/e 352 (M+). NMR spektrum, 270 MHz (deuterovaný chloroform): δ 2,42 (s,.3H, COCHO. 2,98 (d, 1H, Η0χ-1Ο, W7’9 Hz)> 3’’3 (d> 1H' He-'°> Jgem>> 17,9 Hz), 4,07 (d, OH-7, J=10 Hz), 4,46(s, OH-9), 4,93 (m, H -7, J=10 Hz popřidání deuterované vody Wjj=8Hz), 7,99(s, H-6), 13,07 (s, OH-11).Mass spectrum (desorption by field): m / e 352 (M +). Nuclear Magnetic Resonance Spectrum, 270 MHz (deuterated chloroform): δ 2.42 (s, 3H, COCHO. 4.07 (d, OH-7, J = 10 Hz); 4.46 (s, OH-9); J = 10 Hz, adding deuterated water W1 = 8Hz, 7.99 (s, H-6), 13.07 (s, OH-11).
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS8379A CS235544B2 (en) | 1982-05-26 | 1983-01-05 | Method of new racemic aglycones production |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS388482A CS235540B2 (en) | 1982-05-26 | 1982-05-26 | Method of anthracycline glycosides new derivatives production |
| CS8379A CS235544B2 (en) | 1982-05-26 | 1983-01-05 | Method of new racemic aglycones production |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235544B2 true CS235544B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=5380216
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS388482A CS235540B2 (en) | 1982-05-26 | 1982-05-26 | Method of anthracycline glycosides new derivatives production |
| CS8379A CS235544B2 (en) | 1982-05-26 | 1983-01-05 | Method of new racemic aglycones production |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS388482A CS235540B2 (en) | 1982-05-26 | 1982-05-26 | Method of anthracycline glycosides new derivatives production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS235540B2 (en) |
-
1982
- 1982-05-26 CS CS388482A patent/CS235540B2/en unknown
-
1983
- 1983-01-05 CS CS8379A patent/CS235544B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS235540B2 (en) | 1985-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4600537A (en) | Preparation of (±) 4-demethoxy-6 (and-11-)-deoxydaunomycinone | |
| US4070382A (en) | Intermediates for polycyclic quinoid antibiotics | |
| Brimble et al. | C-Glycosylation of tri-O-benzyl-2-deoxy-D-glucose: synthesis of naphthyl-substituted 3, 6-dioxabicyclo [3.2. 2] nonanes | |
| Parry et al. | Biosynthesis of the Cephalotaxus alkaloids. Investigations of the early and late stages of cephalotaxine biosynthesis | |
| Ogawa et al. | Total synthesis of (+)-pipoxide and (+)-. beta.-senepoxide and their diene precursors | |
| Iwao et al. | Utilization of sulfide, sulfoxide, and sulfone groups as regiochemical control elements in the Diels-Alder reaction of naphthoquinones. | |
| US4154745A (en) | Isobenzofuran route to anthracycloquinones | |
| Brimble et al. | Synthesis of a 2-deoxyglucosyl analogue of medermycin | |
| Nagai et al. | Protosappanins E-1 and E-2, Stereoisomeric Dibenzoxocins Combined with Brazilin from Sappan Ligunm | |
| Ayer et al. | The cybrodins, a new class of sesquiterpenes | |
| CS235544B2 (en) | Method of new racemic aglycones production | |
| Krohn et al. | Synthetic anthracyclinones. 15. An improved route to 8-demethoxyaranciamycinone and synthesis of the. alpha.-L-daunosamine glycosides | |
| US4563444A (en) | Anthracycline glycosides, use and compositions containing same | |
| US4489206A (en) | Synthesis of (+)-4-demethoxydaunomycinone | |
| US4298535A (en) | Anthracyclinones | |
| US4374979A (en) | Regiospecific synthesis of anthracyclinone compounds such as daunomycinone | |
| Russell et al. | Anthracyclines. XI. A short, site-specific synthesis of unsymmetrical 3-Acetyl-5, 8-dialkoxy-1, 2-dihydronaphthalenes; key precursors to daunomycinone AB-synthons | |
| FI78452C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV RACEMISKA AGLYKONER OCH () -4-DEMETOXI-6-DEOXIDAUNOMYCINONE. | |
| TSUKAYAMA et al. | Synthesis of parvisoflavones A and B | |
| Amin et al. | Synthesis and tumor-initiating activities of dimethylchrysenes | |
| IE53121B1 (en) | Anthracyclinones | |
| Kasturi et al. | Oxidation of spiroketones with DDQ-synthesis of tropone derivatives and DDHQ diesters | |
| MATSUMOTO et al. | Synthesis of pygmaeocine E, a linear abietane diterpene from Pygmaeopremna herbacea (ROXB.) MOLDENKE | |
| Rho et al. | Facile Total Syntheses of Idarubicinone‐7‐β‐D‐glucuronide: Convenient Preparations of AB‐Ring Synthon Using Some Carboxylic Acid Derivatives | |
| GB2145723A (en) | Anthracyclinones |