CS235540B2 - Method of anthracycline glycosides new derivatives production - Google Patents
Method of anthracycline glycosides new derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS235540B2 CS235540B2 CS388482A CS388482A CS235540B2 CS 235540 B2 CS235540 B2 CS 235540B2 CS 388482 A CS388482 A CS 388482A CS 388482 A CS388482 A CS 388482A CS 235540 B2 CS235540 B2 CS 235540B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- demethoxy
- hydrogen
- formula
- glycosides
- give
- Prior art date
Links
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 title claims description 14
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 15
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- -1 trifluoroacetoxy Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- GDGDDTIYKPCVEG-NIQDUIQNSA-N (7S,9S)-9-acetyl-7-[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9-dihydroxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 GDGDDTIYKPCVEG-NIQDUIQNSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 2
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 2
- ZCLQMQOBRBUQOR-GRRPPOEGSA-N (7S,9S)-9-acetyl-7-[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9-dihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZCLQMQOBRBUQOR-GRRPPOEGSA-N 0.000 description 1
- GDGDDTIYKPCVEG-UTDQUHEESA-N (9S)-9-acetyl-7-(4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9-dihydroxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione Chemical compound CC1OC(CC(N)C1O)OC1C[C@@](O)(Cc2cc3C(=O)c4ccccc4C(=O)c3c(O)c12)C(C)=O GDGDDTIYKPCVEG-UTDQUHEESA-N 0.000 description 1
- ZCLQMQOBRBUQOR-UHFFFAOYSA-N 11-deoxydaunorubicin Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=CC=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 ZCLQMQOBRBUQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAYQVZMIPIXEHX-UHFFFAOYSA-N 7-(4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9-dihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C=C2CC(O)(C(=O)CO)C1 QAYQVZMIPIXEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 101000933296 Homo sapiens Transcription factor TFIIIB component B'' homolog Proteins 0.000 description 1
- 101001087412 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 18 Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100026002 Transcription factor TFIIIB component B'' homolog Human genes 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010370 cell cloning Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby nových derivátů glykosidů anthracyklinu(54) A method for producing novel anthracycline glycoside derivatives
Předložený vynález se týké způsobu výroby nových derivátů glykosidů anthracyklinů obecného vzorce IThe present invention relates to a process for the preparation of novel anthracycline glycoside derivatives of the general formula I
v němž jeden ze zbytků R, a R2 znamená vodík e druhý znamená hydroxylovou skupinu, Rj, R+ a R^ znamenají nezávisle na sobě vodík nebo hydroxylovou skupinu β X znamená vodík nebo trifluoracetylovou skupinu, s tím, že R^ a R^ neznamenají součesně hydroxyskupiny, a déle s tím, že když R-j znamená hydroxyskupinu, pak X znamená vodík, a jejich farmaceuticky použitelných edičních solí s kyselinami.wherein one of R 1 and R 2 is hydrogen and the other is hydroxyl, R 1, R 2 and R 2 are each independently hydrogen or hydroxyl β X is hydrogen or trifluoroacetyl, with R 1 and R 2 being they do not simultaneously represent hydroxy groups, and longer, provided that when R1 is hydroxy then X is hydrogen, and their pharmaceutically usable acid addition salts.
Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné ediční soli s kyselinami vyrábějí tím, že se na recemický aglykon obočného vzorce IIAccording to the invention, the compounds of the formula I and their pharmaceutically usable acid addition salts are prepared by reacting for recemic aglycone of the general formula II
v němžin which
R, a Rg mají shora uvedený význam, působí chráněným halogencukrem obecného vzorce IIIR 1 and R 8 are as defined above, acting on the protected halosugar of formula III
v němžin which
Y zněměné halogen, výhodně chlor, aY is a halogen, preferably chlorine, and
Rg a R? znamenají nezávisle na sobě vodík nebo trifluoracetoxyskupinu a tím, že neznamenají současně oba trifluoracetoxyskupinu, v bezvodém dichlormethanu v přítomnosti stříbrné soli trifluormethansulfonové kyseliny a dehydratečního činidle, přičemž se získají N,0- nebo.N-trifluoraeetyl chráněné glykosidy, které sé podrobí působení methanolu při teplotě místnosti, přičemž se získají dva diastereomerní N-trifluoracetyl chráněné glykosidy, načež se chromatografii na sloupci silikagelu a za použití rozpouětědlového systému tvořeného směsí chloroformu β acetonu (6:1) vztaženo ne objem, oddělí žédené N-trifluorecetylglykosidy vzorce I od svých 7,9-diepiderivétů, které vznikají současně během kondenzace, poté se N-trifluoraeetylderiváty vzorce I podrobí mírné elkelické hydrolýze působením 0,1 N vodného roztoku hydroxidu sodného, přičemž se získají glykosidy vzorce I, v němž R-j = H, ve formě volných bázi, které se působením methanolického chlorovodíku izolují ve formě svých odpovídajících hydrochloridů e popřípadě se reekcí s bromem v chloroformu převedou na odpovídající 14-bromčerivéty, které se konečně podrobí hydrolýze vodným mravenčeném sodným při teplotě místnosti, přičemž se získají glykosidy vzorce I, v němž Rj = OH, ve formě volných bází, které se izolují ve formě odpovídajících hydrochloridů e získané sloučeniny se popřípadě převedou ne své ediční soli s kyselinami.Rg and R? independently of one another are hydrogen or trifluoroacetoxy and, in that they are not both trifluoroacetoxy, in anhydrous dichloromethane in the presence of silver trifluoromethanesulfonic acid salt and dehydrating agent, to give N, O- or N-trifluoroacetyl protected glycosides which are treated with methanol in the presence of methanol at room temperature to give two diastereomeric N-trifluoroacetyl protected glycosides, then chromatography on a silica gel column using a 6: 1 chloroform-β-acetone solvent system separates the desired N-trifluoroacetyl glycosides of formula I from their 7, 9-diepiderivatives, which are formed simultaneously during the condensation, after which the N-trifluoroethyl ethyl derivatives of the formula I are subjected to mild electrolytic hydrolysis by treatment with 0.1 N aqueous sodium hydroxide solution to give glycosides of the formula I in which Rj = H in the free base form they are isolated by treatment with methanolic hydrogen chloride in the form of their corresponding hydrochlorides or, if desired, reacted with bromine in chloroform to give the corresponding 14-bromo-black compounds which are finally subjected to hydrolysis with aqueous sodium formate at room temperature to give glycosides of formula I wherein Rj = OH In the form of the free bases which are isolated in the form of the corresponding hydrochlorides, the compounds obtained are optionally converted into their acid addition salts.
Reoemické anthrecyklinony vzorce H se mohou kondenzovat s chráněnými halogencukry l-chlor-I^O-ditrifluorecetyldaunoseminu (III: Y = Gl, Rg = CF^COO, R? = H), 1-chlor-N,0-ditrifluorecetyl-4-epideunosaminu (III; Y = Cl, Rg = Η, Ηγ = CF^COO) e 1-chlor-N-trifl·uoracetyl-4-deoxydeunoseminu (III; Y = Cl, Rg = R? = H) v přítomnosti stříbrné ^oli trifluornethansulfonové kyseliny, přičemž se podle postupu, který je popsán v americkém patentním spisu č. 4 ,07 423, získá snedno dělitelné směs chráněných enthracyklin-tf-glykosidů 7S:9S a 7R:9R.The rheemic anthrecyclinones of formula H may be condensed with protected 1-chloro-1, 10-ditrifluorecetyldaunosemine halosuccinates (III: Y = Gl, R 8 = CF 4 COO, R 6 = H), 1-chloro-N, O-ditrifluorecetyl-4- epideunosamine (III; Y = Cl, Rg = Η, γ = CF CFCOO) and 1-chloro-N-trifluoroacetyl-4-deoxydeunosemine (III; Y = Cl, Rg = R? = H) in the presence of silver? Trifluoromethanesulfonic acid, according to the process described in U.S. Pat. No. 4,073,423, a brownish divisible mixture of 7S: 9S and 7R: 9R protected enthracycline-.beta.-glycosides.
355 40355 40
Odstranění O-trifluoracetylové skupiny, pokud je přítomna, se provádí působením me-thanolu za vzniku anthracyklinglykosidů (I) (X = COCF^, R^ = H). Mírnou alkalickou hydrolýzou se N-trifluoracetylová skupina odstraní a získají se deriváty daunorubicinu vzorce I (X = R^ = H), které se bromací v poloze 14 a působením natriumformiótu podle postupu, který je popsán v americkém patentním spisu č. 3 803 124, mohou převést na odpovídající deriváty doxoruhic!nu vzorce I (X = H, R^ ~ θΗ).Removal of the O-trifluoroacetyl group, if present, is carried out by treatment with methanol to give the anthracycline glycosides (I) (X = COCF 4, R 6 = H). By mild alkaline hydrolysis, the N-trifluoroacetyl group is removed to give daunorubicin derivatives of formula I (X = R1 = H) which are brominated at the 14-position and treated with sodium formate according to the procedure described in U.S. Patent 3,803,124, can convert to the corresponding doxoruhic derivatives ! n of formula I (X = H, R R ^ ^).
Sloučeniny získané podle vynálezu se používají k výrobě farmaceutických přípravků, které obsahují glykosid anthrocyklinu vzorce I společně s farmaceuticky použitelným ředidlem nebo nosičem.The compounds obtained according to the invention are used for the manufacture of pharmaceutical preparations which comprise the anthrocycline glycoside of formula I together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
Následující příklady vynález blíže objasňují, avšak jeho rozsah v žádném případě neomezují.The following examples illustrate the invention but do not limit it in any way.
PřikladlHe did
Výroba 4-demethoxy-6-deoxydaunorubicinu (XOO-0170) a 7,9-diepi-4-demethoxy-6-deoxydaunorubicinu.Production of 4-demethoxy-6-deoxydaunorubicin (XOO-0170) and 7,9-diepi-4-demethoxy-6-deoxydaunorubicin.
K roztoku 0,065 g racemíckého 4-demethoxy-6-deoxydeunomycinonu (II, R, » OH, R, ~ H)To a solution of 0.065 g of racemic 4-demethoxy-6-deoxydeunomycinone (II, R, OH, R, -H)
-10 * ve 45 ml bezvodého dichlormethanu se přidá 1 g molekulového síta (4.10 m), 0,079 g-10 * in 45 ml of anhydrous dichloromethane add 1 g of molecular sieve (4.10 m), 0.079 g
2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetemido-é-O-trlfluoracetyl-a-L-lyxopyranosylchloridu (IH, Y s Cl, Rg = CF^COO, Ηγ = H), 0,029 ml sym-kolidinu a 0,057 g stříbrné soli trifluormethansulfonové kyseliny, rozpuštěné ve 2 ml bezvodého diethyletheru. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zfiltruje a promyje se vodným 0,1N roztokem chlorovodíkové kyseliny, vodou, vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou.2,3,6-trideoxy-3-trifluoroacetemido-6-O-trifluoroacetyl-α-L-lyxopyranosyl chloride (1H, Y with Cl, Rg = CF =COO, Ηγ = H), 0.029 ml of symidine and 0.057 g of silver trifluoromethanesulfonic acid salt of acid, dissolved in 2 ml of anhydrous diethyl ether. After 2 hours at room temperature, the reaction mixture was filtered and washed with aqueous 0.1N hydrochloric acid solution, water, aqueous saturated sodium bicarbonate solution and water.
Potom se rozpouštědlo odpaří a zbytek se vyjme methanolem a po 30 minutách při teplotě místnosti je hydrolýze C-4' -Ο-trifluoracetylové skupiny ukončena, přičemž se získá směs diastereoi somerů N-trifluoracetyl-4-demethoxy-6-deoxydaunorubtcinu a 7,9-diepi-N-trifluoracetyl-4-demethoxy-6-čeoxydaunorubicinu.Then the solvent is evaporated and the residue is taken up in methanol and after 30 minutes at room temperature the hydrolysis of the C-4'-Ο-trifluoroacetyl group is complete to give a mixture of diastereomers of N-trifluoroacetyl-4-demethoxy-6-deoxydaunorubtcin and 7.9 -dipi-N-trifluoroacetyl-4-demethoxy-6-decoxydaunorubicin.
Chromatografie ne tenké vrstvě (silikagelové destičky Merekg^; rozpouštědlový systém: směs chloroformu s acetonu 4:1, vztaženo na objem): R^ 0,16 a 0,13.TLC (Merekg® silica gel plates; solvent system: chloroform / acetone 4: 1 by volume): Rf 0.16 and 0.13.
čisté diastereomery se získají také chromatografickým dělením na sloupci silikagelu za použití rozpouštědlového systému tvořeného směsí chloroformu a acetonu 6:1, vztaženo ns objem jako elučního činidla.The pure diastereomers are also obtained by chromatography on a silica gel column using a solvent system consisting of a 6: 1 mixture of chloroform and acetone, based on the volume of the eluent.
Hydrolýze chránící skupiny na atomu dusíku se provádí rozpuštěním N-trifluorecetylderivétu ve vodném 0,1N roztoku hydroxidu sodného. Po 30 minutách při teplotě 0 °C se roztok upraví na pH 8 a provede se extrakce chloroformem. Odpařením rozpouštědla až do nepatrného objemu a následujícím přidáním methanol!ckého 0,1N roztoku chlorovodíku k úpravě hodnoty pH na 4,5 až 5 se získá 5-demethoxy-6-deoxydeunorubicin a 7,9-diepi-4-demethoxy-6-deoxydaunorubicin ve formě příslušných hydrochloridů.Hydrolysis of the protecting group on a nitrogen atom is accomplished by dissolving the N-trifluoroacetyl derivative in an aqueous 0.1 N sodium hydroxide solution. After 30 minutes at 0 ° C, the solution was adjusted to pH 8 and extracted with chloroform. Evaporation of the solvent to a slight volume followed by addition of methanolic 0.1 N hydrogen chloride solution to adjust the pH to 4.5 to 5 gave 5-demethoxy-6-deoxydeunorubicin and 7,9-diepi-4-demethoxy-6-deoxydaunorubicin in the form of the respective hydrochlorides.
Chromatografie na tenké vrstvě (silikagelové destičky Merck ^25 41 rozpouštědlový systém: směs chloroformu, methanolu, kyseliny octové a vody 80:20:7:3, vztaženo na objem):Thin Layer Chromatography (Merck ™ 25 silica gel plates solvent system: chloroform / methanol / acetic acid / water 80: 20: 7: 3, based on volume):
0,26 a 0,30. Hmotnostní spektrum (desorpce polem): m/z 482 (MH+), 481 (M+).0.26 and 0.30. Mass spectrum (field desorption): m / z 482 (MH + ), 481 (M + ).
Příklad 2Example 2
Výroba 4-demethoxy-4 -epi-S-deoxydaunorubicinu a 4-demethoxy-4'-epi-7,9-di epl-6-deoxydaunorubici nuProduction of 4-demethoxy-4-epi-S-deoxydaunorubicin and 4-demethoxy-4'-epi-7,9-di epl-6-deoxydaunorubicin
35 5 4035 5 40
Kopuleční reakce mezi racemiekým 4-demethoxy-6-deoxydaunomycinonem (II, R, = OH,Coupling reaction between racemic 4-demethoxy-6-deoxydaunomycinone (II, R 1 = OH,
Rg = H) s 2,3,6-trideoxy-3“trifluoracetamido-4-0-trifluorecetyl-«-L-erebinopyrenosylchloridem (III, Y = Cl, Rg - Η, R? - CF^COO) odpovídající způsobu, který je popsán v příkladu 1, skýtá 4-demethoxy-4'-epi-6-deoxy-N-trifluorecetyldaunorubicin a odpovídající 7,9-diepiderlvét. Mírným alkalickým působením proběhne hydrolýza N-trifluoracetylové skupiny, přičemž se získá 4-demethoxy~4'-epi-6-deoxydaunorubicin a 4-demethoxy-4'-ěpi-7,9-diepi-6-deoxydaunorubicln, které se Izolují ve formě svých hydrochlorldů.Rg = H) with 2,3,6-trideoxy-3 ' trifluoroacetamido-4-O-trifluorecetyl-N-L-erebinopyrenosyl chloride (III, Y = Cl, Rg-R, R-CF-COO) corresponding to the method of is described in Example 1, providing 4-demethoxy-4'-epi-6-deoxy-N-trifluorecetyldaunorubicin and the corresponding 7,9-diepiderlide. A mild alkaline treatment leads to the hydrolysis of the N-trifluoroacetyl group to give 4-demethoxy-4'-epi-6-deoxydaunorubicin and 4-demethoxy-4'-epi-7,9-diepi-6-deoxydaunorubicin, which are isolated as of its hydrochlorides.
Příklad 3Example 3
Výroba 4-demethoxy-4',6-dideoxydaunorubicinu a 4-demethoxy-4',6-dideoxy-7,9-diepidaunorubicinuProduction of 4-demethoxy-4 ', 6-dideoxydaunorubicin and 4-demethoxy-4', 6-dideoxy-7,9-diepidaunorubicin
Kopuleční realce mezí racemlckým 4-demethoxy-6-deoxydéunomyci nonem (H, R^ = OH,Coupling Realization Between Racemic 4-Demethoxy-6-Deoxydeunomycin Non (H, R 6 = OH,
Rg = Η) a 2,3,4,6-tetredeoxy-3-triflucracetBmldo-L-threopyranosylchloridea (III, Y = Cl,Rg = Η) and 2,3,4,6-tetredeoxy-3-trifluoroacetamido-L-threopyranosyl chloride (III, Y = Cl,
Rg = Ry = H) podle postupu, který je popsán v příkladu 1 skýtá 4-demethoxy-46 '-dideoxy-N-trlfluoracetyldaunorublcln a odpovídající 7,9-dlepi derivát. Mírným alkalickým působením proběhne hydrolýza N-trifluoracetylové skupiny, přičemž se získá 4-demethoxy-4',6-dideoxydeunorubicin a 4-demethoxy-4', 6-dideoxy-7,9-di epldaunorubi cin, které se i zolují ve formě svých hydrochlorldů.Rg = Ry = H) according to the procedure described in Example 1, provides 4-demethoxy-46'-dideoxy-N-trifluoroacetyldaunorubline and the corresponding 7,9-dlepi derivative. A mild alkaline treatment leads to the hydrolysis of the N-trifluoroacetyl group to give 4-demethoxy-4 ', 6-dideoxydeunorubicin and 4-demethoxy-4', 6-dideoxy-7,9-di-epaunorubinin, which are also isolated in the form of their hydrochlorides.
Příklad 4Example 4
Výroba 4-demethoxy-6-deoxydoxorubicinuProduction of 4-demethoxy-6-deoxydoxorubicin
Podle postupu, který je popsán v americkém patentním spisu č. 3 803 124, a za použití 4-demethoxy-6-deoxydeunorubicinu jako výchozí látky, které byla vyrobena podle příkladu 1, se izoluje sloučenina uvedené v názvu ve formě hydrochloridu.Following the procedure described in U.S. Patent 3,803,124 using 4-demethoxy-6-deoxydeunorubicin as the starting material prepared in Example 1, the title compound is isolated as the hydrochloride.
Příklad 5Example 5
Výroba 4-demethoxy-4'-epi-6-deoxydoxorubicinuProduction of 4-demethoxy-4'-epi-6-deoxydoxorubicin
Podle postupu, který je popsán v americkém patentním spisu č. 3 803 124, a za použití 4-demethoxy-4'-epi-6-deoxydaunorubicinu jako výchozí látky, které byla vyrobena podle příkladu 2, se získá sloučenina uvedené v názvu, které se izoluje ve formě iiydr ochloridu.Following the procedure described in U.S. Pat. No. 3,803,124, using 4-demethoxy-4'-epi-6-deoxydaunorubicin as a starting material prepared according to Example 2, the title compound is obtained which: is isolated as the chloride chloride.
P ř í. k 1. a d 6Ex. to 1. a d 6
Výroba 4-deinethoxy-4',6-dideoxydoxorubičinuProduction of 4-deinethoxy-4 ', 6-dideoxydoxorubicin
Podle postupu, který je popsán v americkém patentním spisu č. 3 803 124 a za použití 4-demethoxy-4',6-dideoxydeunorubicinu jako výchozí látky, která byle vyrobena podle příkladu 3, se izoluje sloučenina uvedené v názvu ve formě hydrochloridu.Following the procedure described in U.S. Patent 3,803,124 using 4-demethoxy-4 ', 6-dideoxydeunorubicin as the starting material produced in Example 3, the title compound is isolated as the hydrochloride.
Příklad 7Example 7
Výroba 4-demethoxy-4*-epi-11-deoxydaunorubicinu (X00-0161) a 4-demethoxy-4*,7,9-triepi-11-de oxydaunorubi činuProduction of 4-demethoxy-4 * -epi-11-deoxydaunorubicin (X00-0161) and 4-demethoxy-4 *, 7,9-triepi-11-deoxydaunorubicin
K roztoku 0,7 g recemického 4-demethoxy-11-deoxyd8unomycinonu (II, R, = H, R- - OH) ve 100 ml bezvodého dichlormethanu se přidá 6 g molekulárního síta (4x10” m, Merck),To a solution of 0.7 g of recemic 4-demethoxy-11-deoxyd8 -unomycinone (II, R = H, R-OH) in 100 ml of anhydrous dichloromethane is added 6 g of molecular sieve (4x10 µm, Merck),
0,785 g 2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetemido-4-0-trifluoracetyl-a-L-erabínopyranosylchloridu (III, Y ·- Cl, Rg = Η, Βγ = Ci'3COO), 0,26 ml sym-kolidinu a 0,515 g stříbrné soli trifluormethansulfonové kyseliny rozpuětěné ve 25 ml bezvodého diethyletheru.0.785 g of 2,3,6-trideoxy-3-trifluoroacetemido-4-O-trifluoroacetyl-.alpha.-erabinopyranosyl chloride (III, Y · Cl, Rg = Η, γ = C 1-3 COO), 0.26 ml of sym-collidine and 0.515 g of silver trifluoromethanesulfonic acid salt dissolved in 25 ml of anhydrous diethyl ether.
235 5 40234 5 40
Po 20 minutách při teplotě místnosti se reakční směs zfiltruje a filtrát se promyje vodným 0,1N roztokem chlorovodíkové kyseliny, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhllčltenu sodného a vodou. Zbytek získaný po odpaření rozpouštědla se přes noc vyjme methenolem. Při odpaření methanolu se získá směs diastereoisomerních N-trifluorecetyl-4-demethoxy-4'-epl-11-deoxydeunorubicinu a N-trifluoracetyl-4-demethoxy-4 ,7,9-triepidaunorubicinu. Chrometogrefie ne tenké vrstvě (silikagélu destičky Merck ^254’ ^ozpouštědlový systém: směs chloroformu e methanolu 4:1, vzteženo ne objem): Rf = 0,13 e 0,16.After 20 minutes at room temperature, the reaction mixture was filtered and the filtrate was washed with aqueous 0.1N hydrochloric acid solution, water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water. The residue obtained after evaporation of the solvent was taken up in methanol overnight. Evaporation of methanol gave a mixture of diastereoisomeric N-trifluorecetyl-4-demethoxy-4'-epl-11-deoxydeunorubicin and N-trifluoroacetyl-4-demethoxy-4,9,9-triepidaunorubicin. TLC (Merck silica gel plate, 254 ° S solvent system: CHCl3 / MeOH 4: 1, v / v) Rf = 0.13 and 0.16.
\\
Čisté dlastereolsomery se získají chrometografickým dělením ne sloupci silikagélu ze použití rozpouStědlového systému, který sestává z chloroformu a acetonu 97:3, vztaženo ne objem.Pure dlastereol isomers are obtained by chromatography on a silica gel column using a solvent system consisting of chloroform and acetone 97: 3, based on volume.
N-trifluoracetyl-4-demethoxy-4'-epi-11-deoxydaunorubicin (0,34 g), teplota tání 208 až 210 °C, a N-trifluoracetyl-4-demethoxy-4',7,9-triepi-11-deoxydaunorubicin, teplota tání 198 až 200 °C.N-trifluoroacetyl-4-demethoxy-4'-epi-11-deoxydaunorubicin (0.34 g), m.p. 208-210 ° C, and N-trifluoroacetyl-4-demethoxy-4 ', 7,9-triepi-11 deoxydaunorubicin, m.p. 198-200 ° C.
g N-trifluoraeetyl-4-demethoxy-4'-epi-11-deoxydenorubicinu se rozpustí ve 25 ml acetonu a 25 ml 0,2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Po 30 minutách při teplotě místnosti se reakční směs upraví chlorovodíkovou kyselinou na pH 3,5 a k odstranění neSistot se provede extrakce chloroformem. Potom se vodný roztok upraví na pH a provede sa extrakce chloroformem. Při odpaření rozpouštědla až na malý objem a po následujícím přidání methanolického chlorovodíku jakož i vysréžení diethyletheram se získá 4-demethoxy -4'-epi-11-deoxydanorublcin ve formě hydrochloridu. Výtěžek 0,23 g. Teplote tání 175 až 176 °C.g of N-trifluoroethyl-4-demethoxy-4'-epi-11-deoxydenorubicin is dissolved in 25 ml of acetone and 25 ml of a 0.2N aqueous sodium hydroxide solution. After 30 minutes at room temperature, the reaction mixture was adjusted to pH 3.5 with hydrochloric acid and extracted with chloroform to remove impurities. The aqueous solution was then adjusted to pH and extracted with chloroform. Evaporation of the solvent to a small volume followed by addition of methanolic hydrogen chloride as well as precipitation of diethyl ether gave 4-demethoxy-4'-epi-11-deoxydanorublcinate as the hydrochloride. Yield 0.23 g. M.p. 175-176 ° C.
Chromatografie na tenké vrstvě (slllkagelové destičky Merck F254 za použití rozpouBtšdlového systému tvořeného směsí chloroformu, methanolu a octové kyseliny 40:10:1,. vztaženo na objem): R^ = 0,22. Hmotnostní spektrum (spektrum polem): m/z 482 (MH+),TLC (Merck F254 plates) using a solvent system consisting of a 40: 10: 1 mixture of chloroform, methanol and acetic acid, based on volume): Rf = 0.22. Mass Spectrum: m / z 482 (MH < + > ),
481 (M*). NMR spektrum, 60 MHz (deuterované voda): S 1,35 (d, CH^-S', 2,42 (s, CHjCO-9), 2,90 (s, CHg-10), 3,2-3,6 (m, H-3', H-4'), 4,05 (m, H-5'), 5,25 (Široký s, H-1 ' WH = 6 Hz), 6,96 (s, Η-11), 7,76 (s, široký, 4 aromatické protony).481 (M < + >). Nuclear Magnetic Resonance Spectrum, 60 MHz (deuterated water): δ 1.35 (d, CH 3 -S ', 2.42 (s, CH 3 CO-9), 2.90 (s, CH g-10), 3.2-3 6 (m, H-3 ', H-4 '), 4.05 (m, H-5 '), 5.25 (broad s, H-1 ' W H = 6 Hz), 6.96 ( s, Η-11), 7.76 (s, broad, 4 aromatic protons).
Hydrolýze N-trifluoracetylové skupiny druhého dlastereomeru analogickým způsobem skýtá 4-domethoxy-4',7,9-triepi-11-deoxydaunorubicin. Chromatografie na tenké vrstvě (slllkagelové destičky Merck ^354 ze P°uěltí stejného systému rozpouštědel): Rf = 0,24*Hydrolysis of the N-trifluoroacetyl group of the second dlastereomer analogously affords 4-domethoxy-4 ', 7,9-triepi-11-deoxydaunorubicin. TLC (Silica gel plate Merck ^ 354 ° from P Elti with the same solvent system): Rf = 0.24 *
Příklad 8Example 8
Výroba 4-demothoxy-l,-deoxydaunorubičinu (XOO-0169) a 4-demethoxy-7,9-diepi-11-deoxydaunorubicinuProduction of 4-demothoxy-1,1-deoxydaunorubicin (XOO-0169) and 4-demethoxy-7,9-diepi-11-deoxydaunorubicin
Kopuleční reakce mezi 0,100 g racemického 4-demethoxy-11-deoxydaunomycinonu (II,Coupling reaction between 0.100 g of racemic 4-demethoxy-11-deoxydaunomycinone (II,
R^ = H, Rg = OH) a 0,11 g 2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-4-0-trifluoracetyl-a-L-lyxopyranosylchloridu (IH, Y = Cl, Rg = CF^COO, R? = H) za použití postupu, který je popsán v přikladu 7, skýtá 4-demethoxy-11-deoxy-N-trifluoracetyldaunorubioin- Rf = 0,24 a odpovídající 7,9-diepiderivét. Mírným alkalickým působením proběhne hydrolýze N-trifluoracetylové skupiny, přičemž se získá 4-demethcxy-11-deoxydaunorubicin ve formě hydrochloridu. Teplote tání ,94 až 195 °C.R 1 = H, R 8 = OH) and 0.11 g of 2,3,6-trideoxy-3-trifluoroacetamido-4-O-trifluoroacetyl-α-L-lyxopyranosyl chloride (1H, Y = Cl, R 8 = CF 4 COO, R? = H) using the procedure described in Example 7, gives 4-demethoxy-11-deoxy-N-trifluoroacetyldaunorubioin-Rf = 0.24 and the corresponding 7,9-diepiderive. A slight alkaline treatment leads to the hydrolysis of the N-trifluoroacetyl group to give 4-demethoxy-11-deoxydaunorubicin as the hydrochloride. Melting point, 94-195 ° C.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,17 (rozpouštědlový systém: směs chloroformu, methanolu a octové kyseliny 40:10:1, vztaženo na objem). Hmotnostní spektrum (desorpce polem): m/z 482 (MH+), 481 (M+) a 4-demethoxy-7,9-diepi-11-deoxydaunorubicin ve formě hydrochloridu.TLC: Rf = 0.17, (solvent system: 40: 10: 1 chloroform / methanol / acetic acid). Mass spectrum (field desorption): m / z 482 (MH + ), 481 (M + ) and 4-demethoxy-7,9-diepi-11-deoxydaunorubicin hydrochloride.
P ř i k 1 e d 9Example 9
Výroba 4-demethoxy-4',1l-dideoxydaunorubteinu a 4-demethoxy-4', 11-dideoxy-7,9-diepidaunorubicinuProduction of 4-demethoxy-4 ', 11-dideoxydaunorubtein and 4-demethoxy-4', 11-dideoxy-7,9-diepidaunorubicin
Kopulační reakce mezi 0,35 g recemického 4-demethoxy-11-deoxydaunomycinonu (II,Coupling reaction between 0.35 g of recemic 4-demethoxy-11-deoxydaunomycinone (II,
R, = H, R2 = OH) v 50 ml bezvodého dichlormethanu a 0,245 g 2,3,4,6-tetradeoxy-3-trifluoraeetamtdo-L-threopyranosylchloridu (III; Y = Cl, Rg = R? = H) prováděná způsobem popsaným v příkladu 7 skýtá po chromatografickém dělení na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a acetonu (96:4, objem/objem) jako elučního ěinidla 4-demethoxy-4',11-dideoxy-N-trifluorecetyldaunorubicin [0,170 g].R 1 = H, R 2 = OH) in 50 ml of anhydrous dichloromethane and 0.245 g of 2,3,4,6-tetradeoxy-3-trifluoroacetamido-L-threopyranosyl chloride (III; Y = Cl, R 8 = R 6 = H) as in Example 7, after chromatography on a silica gel column using toluene / acetone (96: 4, v / v) as eluent, 4-demethoxy-4 ', 11-dideoxy-N-trifluorecetyldaunorubicin [0.170 g] was obtained.
Chromatografie na tenké vrstvě (silikagelové destičky Merck F254’ nozpouětědlový systém: směs toluenu a acetonu 4:1, objem/objem): Rf 0,53; a déle skýtá 4-demethoxy-4',11-dideoxy-7,9-diepi-N-trifluoracetyldeunorubiein [p,2 g].TLC (silica gel plates Merck F 2 54 'nozpouětědlový gel, toluene: acetone 4: 1, v / v): Rf 0.53; and longer provides 4-demethoxy-4 ', 11-dideoxy-7,9-diepi-N-trifluoroacetyldeunorubinin [p, 2 g].
Chromatografie na tenké vrstvě (silikagelové destičky Merck *254’ rospouštědlový systém: směs toluenu a acetonu 4:1, objem/objem): Rf 0,53.TLC (Merck silica gel plates * 254 ' solvent system: toluene / acetone 4: 1, v / v): Rf 0.53.
Hydrolýzou H-trifluoracetylové skupiny za mírných alkalických podmínek se získá 4-demethoxy-4',11-dldeoxydaunorubicin, který se izoluje ve formě hydrochloridu. Teplote tání 155 až 156 °C.Hydrolysis of the H-trifluoroacetyl group under mild alkaline conditions affords 4-demethoxy-4 ', 11-dioxydeunorubicin which is isolated as the hydrochloride. Mp 155-156 ° C.
Chromatografie na tenké vrstvě (rozpouětědlový systém: směs chloroformu, methanolu, octové kyseliny a vody 80:20:7:3, vztaženo na objem): Rf = 0,40. Hmotnostní spektrum (desorpce polem): m/z 466 (MH+); 465 (M+).TLC (solvent system: chloroform / methanol / acetic acid / water 80: 20: 7: 3, by volume) Rf = 0.40. Mass spectrum (field desorption): m / z 466 (MH + ); 465 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 10Example 10
Výroba 4-demethoxy-11-deoxy-4“-epidoxorubicinu (XOO-0168)Production of 4-demethoxy-11-deoxy-4'-epidoxorubicin (XOO-0168)
Postupem popsaným v americkém patentním spisu 3 803 124 a za použití 4-demethoxy-11-deoxy-4'-epidaunorubicinu, vyrobeného podle příkladu 7, jako výchozí látky se získá sloučenina uvedené v názvu, která se Izoluje ve formě hydrochloridu.The procedure described in U.S. Pat. No. 3,803,124 and using 4-demethoxy-11-deoxy-4'-epidaunorubicin, prepared as described in Example 7, provides the title compound which is isolated as the hydrochloride salt.
PřikladliThey did
Výroba 4-demethoxy-11-deoxydoxorubicinuProduction of 4-demethoxy-11-deoxydoxorubicin
Postupem popsaným v americkém patentním spisu č -11-deoxydaunorubicinu, vyrobeného podle příkladu 8, hydrochloridu sloučenina uvedené v názvu.As described in U.S. Pat. No. 11-deoxydaunorubicin, prepared according to Example 8, the title compound hydrochloride.
803 124 a jako výchozí za použití 4-demethoxylátky se Izoluje ve formě803,124 and starting from the 4-demethoxylate is isolated in the form
Příklad 12Example 12
Výroba 4-demethoxy-411-dideoxydoxorubicinuProduction of 4-demethoxy-411-dideoxydoxorubicin
Postupem popsaným v americkém patentním spisu č. 3 803 124 a ze použití 4-demethoxy-4',1l-dideoxydaunorubieinu, který byl vyroben podle příkladu 9, jako výchozí látky se izoluje ve formě hydrochloridu sloučenina.uvedené v názvu.As described in U.S. Pat. No. 3,803,124 and using 4-demethoxy-4 ', 11-dideoxydaunorubiein as prepared in Example 9, the title compound is isolated as the hydrochloride salt.
Biologické účinnost sloučenin XOO-0161, XOO-0164, XOO-0168 a XOO-0170.Biological activity of compounds XOO-0161, XOO-0164, XOO-0168 and XOO-0170.
Sloučeniny se testují in vitro proti Hele-buňkám. Data uvedené v tabulce I ukazují, že věechny nové deriváty mají pozoruhodnou cytotoxickou účinnost in vitro.Compounds are tested in vitro against helium cells. The data presented in Table I show that all new derivatives have remarkable cytotoxic activity in vitro.
2355 402355 40
Sloučeniny XOO-0161 β X00-0164 byly testovány také proti asoitieké leukémii P388 na myších.Compounds XOO-0161 β X00-0164 have also been tested against asoitic leukemia P388 in mice.
Výsledky uvedené v tabulce II ukezují, že obě testované sloučeniny mají protinédorový účinek.The results shown in Table II indicate that both test compounds have anti-tumor effect.
Tabulka ITable I
Účinnost na klonovecí aktivitu HeLa-buněkEfficacy on HeLa cell cloning activity
(a)(and)
Působení po dobu 24 hodinAction for 24 hours
Tabulka IITable II
Účinek proti leukémii P388Effect against leukemia P388
Vysvětlivky i (a) myši kmene BDP1, kterým bylo intraperitoneálně naočkováno ,0b buněk leukémie (b) intreperitoneélní ošetření 1, den po očkování nádoru (c) střední doba přežití ošetřených myšl/středni doba přežití kontrolních zvířat x 100 (d) dlouhé doba přežití (e) případy úhynu v důsledku toxicity, vypočtené ne základě zooptlckých výsledkůExplanations i (a) BDP1 mice inoculated intraperitoneally, 0 b leukemia cells (b) intreperitoneal treatment 1, day after tumor inoculation (c) median survival of treated mice / median survival of control animals x 100 (d) long time survival (e) cases of mortality due to toxicity calculated on the basis of zooptic results
Claims (1)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS388482A CS235540B2 (en) | 1982-05-26 | 1982-05-26 | Method of anthracycline glycosides new derivatives production |
| CS8379A CS235544B2 (en) | 1982-05-26 | 1983-01-05 | Method of new racemic aglycones production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS388482A CS235540B2 (en) | 1982-05-26 | 1982-05-26 | Method of anthracycline glycosides new derivatives production |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235540B2 true CS235540B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=5380216
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS388482A CS235540B2 (en) | 1982-05-26 | 1982-05-26 | Method of anthracycline glycosides new derivatives production |
| CS8379A CS235544B2 (en) | 1982-05-26 | 1983-01-05 | Method of new racemic aglycones production |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS8379A CS235544B2 (en) | 1982-05-26 | 1983-01-05 | Method of new racemic aglycones production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS235540B2 (en) |
-
1982
- 1982-05-26 CS CS388482A patent/CS235540B2/en unknown
-
1983
- 1983-01-05 CS CS8379A patent/CS235544B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS235544B2 (en) | 1985-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4672057A (en) | Morpholino derivatives of daunorubicin and doxorubicin | |
| DE3876482T2 (en) | 4-DEMETHOXY-4-AMINOANTHRACYCLINE. | |
| SE435514B (en) | PROCEDURE FOR PREPARING 4'-DEOXIADRIAMYCINE HYDROCHLORIDE | |
| DE69710573T2 (en) | MORPHOLINYL-anthracycline | |
| CA1072546A (en) | Process for preparing new daunosaminyl anthracyclinones | |
| SE453596B (en) | 4'-IODINE DERIVATIVES OF ANTRACYCYLICOSIDE, PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEM AND PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION | |
| US4188377A (en) | Carminomycin derivatives, their preparation and use | |
| IE53120B1 (en) | Anthracyclines | |
| RU2118328C1 (en) | Anthracycline glycoside, method of its synthesis, pharmaceutical composition | |
| JPS634835B2 (en) | ||
| EP0199920B1 (en) | New antitumor anthracyclines | |
| EP0254484B1 (en) | 6-amino anthracyclines, process for their preparation and use thereof | |
| HK1006460B (en) | Mono and bis alkylamino-anthracyclines | |
| FI63419C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA 4'-O-METYLDERIVAT AV ANHRACYKLINGLYKOSIDER | |
| SU1017173A3 (en) | Process for preparing anthracycline glycosides | |
| SU1429935A3 (en) | Method of producing 6 - deoxyanthracyclineglycosides | |
| CA1250833A (en) | Process for preparing 4'-haloanthracycline glycosides | |
| CS235540B2 (en) | Method of anthracycline glycosides new derivatives production | |
| US5942605A (en) | 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them | |
| JPH0778073B2 (en) | Nitroanthracycline, process for its production and use thereof | |
| CN101098880B (en) | Compositions and processes for preparing 13-deoxy-anthracyclines | |
| EP0475071A1 (en) | 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracycline | |
| EP0479175A1 (en) | Pradimicin derivatives | |
| SU1227117A3 (en) | Method of producing anthracyclic glycosides or hydrochlorides thereof | |
| EP0683787B1 (en) | 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives |