CS235544B2 - Method of new racemic aglycones production - Google Patents
Method of new racemic aglycones production Download PDFInfo
- Publication number
- CS235544B2 CS235544B2 CS8379A CS7983A CS235544B2 CS 235544 B2 CS235544 B2 CS 235544B2 CS 8379 A CS8379 A CS 8379A CS 7983 A CS7983 A CS 7983A CS 235544 B2 CS235544 B2 CS 235544B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- mixture
- compound
- demethoxy
- racemic
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 claims description 18
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- KMOUUZVZFBCRAM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,6-tetrahydrophthalic anhydride Chemical compound C1C=CCC2C(=O)OC(=O)C21 KMOUUZVZFBCRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2,2'-azo-bis-isobutyronitrile Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- -1 R 1 = H Chemical compound 0.000 claims 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- FWWRTYBQQDXLDD-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC=C(OC)C2=C1 FWWRTYBQQDXLDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- APQSQLNWAIULLK-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethoxynaphthalene Natural products C1=CC=C2C(C)=CC=C(C)C2=C1 APQSQLNWAIULLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- NQMUGNMMFTYOHK-UHFFFAOYSA-N 1-Methoxynaphthalene Natural products C1=CC=C2C(OC)=CC=CC2=C1 NQMUGNMMFTYOHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRIKXXKNWRKJDQ-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-6-methoxycarbonylcyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1CC=C(C(C)=O)CC1C(O)=O QRIKXXKNWRKJDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZURLUAPQKCCOQ-UHFFFAOYSA-N 4-acetylcyclohexane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound CC(=O)C1CCC(C(O)=O)C(C(O)=O)C1 LZURLUAPQKCCOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVKXOEGJJIENQL-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-methoxycarbonylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1CCC(C(C)=O)CC1C(O)=O DVKXOEGJJIENQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYYLMIDEMAPSGH-UHFFFAOYSA-N 6-methoxycarbonylcyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1CC=CCC1C(O)=O MYYLMIDEMAPSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- AJAZMOFONMJGNP-WMZOPIPTSA-N n-[(2s)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2s)-3-oxo-4-(pyridin-2-ylsulfonylamino)butan-2-yl]amino]pentan-2-yl]-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C=1OC2=CC=CC=C2C=1)CC(C)C)CNS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 AJAZMOFONMJGNP-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
235544 2 Předložený vynález se týká způsobu výroby nových racemických aglykonů, které se použí-vají jako výchozí látky pro výrobu farmaceuticky cenných nových derivátů glykosldů anthra-cykllnů.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby nových racemických aglykonů obecné-ho vzorce II 0 ?1 /COCH3 (II)
v němž jeden ze zbytků R, a R2 znamená vodík a druhý z těchto zbytků znamená hydroxylovou skupi-nu, který spoiívá v tom, že se na anhydrid 1,2,3,6-tetrahydroftalové kyseliny vzorce 1 působí alkoholem obecného vzorce
(1) ROH, v němž R znamená nižší alkylovou skupinu, substituovanou nižší alkylovou skupinu nebo arylovouskupinu, přitom získaný odpovídající monoester obecného vzorce 2
O
COOH v němž R má shora uvedený význam, se podrobí Friedel-Craftsově reakci s acetylchloridem a poté působení mírných alkalickýchpodmínek, přiěemž se získá a,/?-nenasycený keton obecného vzorce 3
O O ch3 (3)
COOH v němž R mé shora uvedený význam, který se katalytickou redukcí převede na odpovídající 4-acetylperhydroftalát obecného vzor- ch3 Xa 0R C4)
COOH v němž R má shora uvedený význam, tato sloučenina reakcí s 1,4-dimethoxynaftalenem v přítomnosti anhydridu trifluoroctové kyse-liny a trifluroctové kyseliny skýtá směs obou isomerních sloučenin obecného vzorce 6 3 235544 v němž R má sborn uvedený význam,
(6) získaná směs isomerů se katalyticky redukuje na benzylické karbonylové funkci a potom sena ni působí kyselinou sírovou při teplotě místnosti, přičemž se získá směs tetracyklickýchisomerů vzorce 7
na tuto směs se působí nejprve vroucím acetanhydridem v přítomnosti p-toluensulfonové ky-seliny a poté m-chlorperbenzoovou kyselinou při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, přičemžse získá diastereomerní směs raoemického (±)-4-demethoxy-ó,7-dideoxydaunomycinonu vzorce 10
Ó OH
O a racemickébo (±)-4-demethoxy-7,11-dideoxydaunomycinonu vzorce 11 coch3 'OH (11)
O OH která se rozdělí chromatografováním na silikagelu, načež se na každou takto získanou racemic-kou sloučeninu odděleně působí ethylenglykolem v benzenu za varu pod zpětným chladičem av přítomnosti p-toluensulfonové kyseliny k získání příslušného 13-ketalu, tyto ketaly sepotom podrobují benzylické bromaci působením bromu v tetrachlormethanu v přítomnosti 2,2'-azo-bis-isobutyronitrilu, načež se ketalová skupina hydrolýzuje vodným roztokem chlorovodí-ku v acetonu při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, přičemž se zvláší získá racemický(±)-4-demethoxy-ó-deoxy-daunomycinon a racemický (±)-4-demethoxy-11-deoxy-daunomyciňoavzorce II. 235544 4
Reakční schéma proiýýrobu anthracyklonů vzorce II Je uvedeno dále: H2
(D
ROH
COOH (2)
(3)
OR
COOH
H,C
OR
COOH (4) OCH3
(Cf3CO)2O
C^COOH OCH3 (5)
(II, R, = OH, K2 = Η) (II, R, = H, H2 = OH)
Skutečnými výchozími látkami pro reakční sekvence jsou anhydrid 1,2,3,6-tetrahydroftě-lové kyseliny vzorce 1 a 1,4-dimethoxynaftalen vzorce 5· Na sloučeninu vzorce 1 se působíalkoholem obecného vzorce ROH, v němž R znamená alkylovou skupinu, substituovanou alkylovouskupinu nebo arylovou skupinu, přičemž se získá odpovídající monoester vzorce 2. Tentomonoester se podrobí Friedel-Craftsově reakci s acetylchloridem a poté působení mírnýchalkalických podmínek, přičemž se získá odpovídající a^i -nenasycený keton vzorce 3. Acylaceje regiospeeifickým postupem, který poskytuje pouze C-4-acetylderivát.
Katalytická redukce sloučeniny vzorce 3 skýtá v kvantitativním výtěžku kyselinu vzorce4, tj. základní sloučeninu při syntéze tetracyklického chromoforu. Kyselina vzorce 4 se ihnedpřevede na směs obou isomerů vzorce 6 reakcí s 1,4-dimethoxynsftalenem v přítomnosti trifluora-cetanhydridu a trifluoroctové kyseliny. Katalytická redukce benzylické kerbonylové funkce smě-si (6) a následující působení kyselinou sírovou při teplotě místnosti skýtá směs tetracyklic-kýcíi isomerů vzorce 7. Reakcí této směsi vzorce 7 s kyselinou sírovou při teplotě 80 °C sezíská směs nových anthracyklonů vzorce 8 a 9. Zavedení hydroxylových skupin k dosažení slouče-nin vzorce 10 a 11 se provádí o sobě známým způsobem. Ve skutečnosti odpovídají postupy pro 5 235544 oxidaci ketonů vzorce 8 a 9 na odpovídající hydroxyketony vzorce 10 a 1, těm postupům,které se používají v případě representativních 20-ketosteroidů[( i) směs butoxidu drasel-ného a kyslíku, dimethylformamid, teplota -20 °C: (ii) triethylester fosforečné kyseliny,dimethylformamid, teplota -20 °C; d. N. Garden a další, J. Org. Chem. 22» 3294 (,968)]neho[(i) acetanhydrid, kyselina chloristé; (ii) m-chlorperbenzoová kyselina; J. Attenbur-row a dalěí, J. Chem. Soc., 4547 (1961)].
Konečně se zavedení hydroxylové skupiny do polohy 7 sloučenin vzorce 10 a 11 provádíbenzylickou bromací a následující solvolýzou [c. M. Wong a další, Can. J. Chem. 51. 446(1973)]. Děleni na optické isomery se provádí obvyklým způsobem převedením na diastereomerníderiváty za použití chirélního dělícího činidla (C. T. Eliel "Stereochemistry of CarbonCompounds", McGraw, 1962, ka- itola 4) a skýtá (+)-4-demethoxy-6-deoxydaunomycinon (II; R1 = OH, R2 » H) a ( +)-r4-demethoxy-ll-deoxydaunomycinon (II; R, = H, R2 = OH).
Sloučeniny získané postupem podle vynálezu se používají k výrobě farmaceuticky cen-- ných, zejména protinádorově účinných glykosidů anthracyklinu obecného vzorce I
NHX v němž jeden ze zbytků R, a R2 znamená vodík a druhý znamená hydroxylovou skupinu,
Rj, R^ a R^ znamenají nezávisle na sobě vodík nebo hydroxylovou skupinu a •X znamená vodík nebo trifluoracetylovou skupinu, s tím, že R^ a R^ neznamenají současně hydroxyskupiny, a dále s tím, že když Rj znamená .hydroxyskupinu, pak X znamená vodík, a jejich farmaceuticky použitelných edičních solís kyselinami. Následující příklady vynález blíže objasňují, avSak jeho rozsah v žádném případě ne-omezují. Přikladl Výroba monomethyl-1,2,3,6-tetrahydroftalátu (vzorec 2, R = CH^)
Roztok 50 g (0,329 mol) anhydridu 1,2,3,6-tetrahydroftalové kyseliny vzorce 1 ve smě-si 200 ml methylenchloridu a 300 ml methanolu s obsahem 1 g p-toluensulfonové kyselinyse udržuje 4 hodiny ne teplotě varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se potom odpaříza sníženého tlaku a zbytek se rozpusí v chloroformu, promyje se vodou a odpaří se k su-chu, přičemž se získá -56 g sloučeniny uvedené v názvu (výtěžek 83 %), která se překrysta- 235544 6 luje z petroletheru (60 °C). Získaná sloučenina má teplotu tání 85 °C. Chromatografie natenké vrstvě (silikagělové destičky Merck ^354’ rozpouštědlový systém: směs chloroformu aacetonu 2:1, vztaženo na objem): R^ = 0,28. Příklad 2 Výroba monomethyl-4-acetyl-1,2,3,6-tetrahydroftalátu (sloučenina vzorce 3, R = CH-j) K suspenzi 85 g (0,64 mol) bezvodého chloridu hlinitého v 1,5 litru bezvodého methylen-chloridu se za míchání pod atmosférou dusíku přikape při teplotě -5 °C 75 ml (1 mol) ace-tylchloridu. Potom se přidá 40 g (0,217 mol) sloučeniny vyrobené způsobem podle příkladu1 v 750 ml bezvodého methylendichloridu a to během 2 hodin. Reakční směs se udržuje 6 ho-din při teplotě -5 °C a potom přes noc při teplotě místnosti. Po přidání 1 kg ledu se orga-nická fáze oddělí, promyje se vodou a odpaří se k suchu. Ha zbytek rozpuštěný v 500 ml methanolu se působí 50 g uhličitanu draselného při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Po filtracise rozpouštědlo odpaří a zbytek rozpuštěný ve vodě se promyje chloroformem. Vodný alkalic-ký roztok se upraví na hodnotu pH 3 a opakovaně se extrahuje chloroformem. Zbytek získaný poodpaření rozpouštědla se čistí chromátografií na sloupci silikagelu za použití směsi chlo-roformu a acetonu (95 : 5, vztaženo na objem) jako elučního činidla. Získá se 28 g (57 %z celkového výtěžku) sloučeniny uvedené v názvu, která se překrystaluje ze směsi diethy-letheru a petroletheru a má teplotu tání 94 až 96 °G. Chromatografie na tenké vrstvě (si-likagelové destičky Merck F254’ rozpouštědlový systém: směs chloroformu a acetonu 2:1,vztaženo na objem) R^ = 0,22. x — 1 -1 IC spektrum (technika KBr): 1660 cm C=0 α,β - nenasyceného ketonu, 1690 cm C=0 kyseliny, 1 720 cm-' C=0 esteru. NMR spektrum (deuterovaný chloroform): 5 2,33 (s, 3H, COCH-,). 2,55 - 2,95 (m, 4H, CH^-C'==CH-CH2), 3,00-3,30 (m, 2H, CH^OCOCH, HOCOCH), 3,70 (s, 3H, COOCHj), 6,91 (m, 1H, CH=), 9,81 (s, 1H, COOg).
Hmotnostní spektrum (ionizace nárazem elektronů): m/e 226 (M+); m/e 208 (M+ -HgO); m/e 195(M+ -OCH-j); m/e 180 (M+- H2O - CO); m/e121 (M+ -H2O - CO - COOCH3), Příklad 3 Výroba monomethyl-4-acetylperhydroftelátu (sloučenina vzorce 4, R = CH^)
Roztok 4,6 g sloučeniny vyrobené podle příkladu 2 ve 120 ml ethanolu se při teplotěmístnosti a při tlaku asi 0,1 MPa hydrogenuje v přítomnosti 0,6 g 10% paladia na aktivnímuhlí jako katalyzátoru. Odppřením rozpouštědla se získá sloučenina uvedena v názvu v kvan-titativním výtěžku. ič spektrum (film): 1 680 cm-' CO kyseliny, 1 710 cm-' CO ketonu, 1 730 cm-' CO esteru. NMR spektrum (deuterovaný chloroform):£ 1.,5 - 2,6 (m, 8H), 2,18 (s, 3H, SOCHEJ, 3,28 (m, 1H), 3,70 (s, 3H, OCH3), 8,53 (široký s, 1H, COOH). Příklad 4 Výroba 1,4-dimethoxy~3-(2-methoxykarbonyl-4"-acetyl-cyklohexylkarbonyl)naftalenu a 1,4-di-methoxy-3-(2"-methoxykarbonyl-5’-acetyl-cyklohexylkarbonyl)naftalenu (sloučeniny vzorce 6, H = CH3).
Roztok 3,2 g (0,017 mol) 1,4-dimethoxynaftalenu a 4,0 g (0,017 mol) sloučeniny vyrobe-né podle příkladu 3 v 50 ml trifluoracetanhydridu a 25 ml trifluoroctové kyseliny sě udržu- 7 235544 je 24 hodin ne teplotě varu pod zpětným chladičem. Zbytek získaný po odpaření rozpouštědlaza sníženého tlaku se rozpustí v chloroformu a promyje se vodným nasycemým roztokem hydro-genuhličitanu sodného a potom vodou. Zbytek získaný po odpaření rozpouštědla se potom čis-tí na sloupci silikagelu, přičemž se používá chloroform jako eluční činidlo. Získá se3,5 g směsi isomerních sloučenin, které jsou uvedeny v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě (silikagelové destičky Merck Κ254> r0zpouštědlový systém:směs chloroformu a acetonu 98 : 2, vztaženo na objem): Rf = 0,3.
Hmotnostní spektrum (desorpce polem):, m/e 398 (M+) 1Č spektrum (film): 1 660 cm-1 CO n,p - nenasyceného ketonu, 1 710 cm-1 CO ketonu, 1 720cm ' CO esteru. NMR spektrum (deuterovaný chloroform): δ 1,5 - 2,3 (m, 8H), 2,18 (s, 3H, COCH-.). 3,67 (s, 3H, COOCH-j), 3,65 (m, 1H), 4,00 - 4,02 (dva s, OCH}),7,01 (s, 1H). 7,5 - 8,5 (m, 4H). Příklad 5 Výroba 6,6«,7,8,9,10,1 0a, 11 -oktahydro-5,12-dimethoxy-11-oxo-8-acetylnaftalenu a 6,6a,7,8, 9,10,10a,11-oktahydro-5,12-dimethoxy-11-oxo-9-acetylnaftacenu (sloučenina vzorce 7)
Roztok 0,45 g (1,1 mol) směsi isomerních sloučenin vyrobených v příkladu 4 ve 40 mlethanolu a 0,2 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny se hydrogenuje při teplotě místnostiv přítomnosti 0,3 g 5% paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru. Katalyzátor se odfiltru-je a roztok se odpaří za sníženého tlaku k suchu. Zbytek se rozpustí v 10 ml koncentrovanésírové kyseliny. Reakční směs se nechá stát 20 minut a potom vylije do studené vody aextrahuje se chloroformem. Organická fáze se promyje vodným nasyceným roztokem hydrogen-uhličitanu sodného a potom vodou a odpaří se k suchu. Zbytek se čistí chromatografovánímna sloupci silikagelu, přičemž se jako elučního činidla používá chloroformu. Získá se 0,2 gsměsi isomerních sloučenin, které jsou uvedeny v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě (silikagelové destičky Merck *254’ rozpouštědlový systém:směs chloroformu a acetonu 98 : 2, vztaženo na objem) R^ = 0,33.
Hmotnostní spektrum (ionizace nárazem elektronů): m/e 353 (M+), m/e 337 (M - CH^), m/e 43(ch3co+). ič spektrum (technika KBr); 1 680 cm-' C=0 a,β-nenasyceného ketonu, 1 705 cm-' C=0 ketonu. NMR soektrum (deuterovaný choroform): 51,8 až 2,8 (m, 8H), 2,28 (s, 3H, COCH^), 3,2 až 3,8(m, 3H), 3,95 (s, 3H, OCH-j), 4T05 (s, 3H, OCH-j), 7,4 až 8,4 (m, 4H). Příklad 6 Výroba 5,7,8,9,10,12-hexahydro-5,12-dioxo-ll-hydroxy-9-acetylnaftalenu (sloučenina vzorce 8)a 5,7,8,9,10,12-hexahydro-5,12-dioxo-6-hydroxy-9-acetylnaftelenu (sloučenina vzorce 9)
Roztok 0,O5.g směsi isomerních sloučenin vyrobených v příkladu 5 V 5 ml koncentrovanékyseliny sírové se zahřívá 1 hodinu ns teplotu 80 °C, Reakční směs se vylije do studené vodya provede se extrakce chloroformem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou a za sníženého tlaku se zahusti na malý objem a potése chromatografuje na sloupci silikagelu, přičemž se jako elučního činidle používá chloro-formu. Získá se směs (1:1) isomerních sloučnin uvedených v názvu. 235544 8
Chromatografie na tenké vrstvě (sllikagelové destičky Merck F254’ rozPouStědloví systém:,směs chloroformu a acetonu 98:2, vztaženo na objem): = 0,5.
Hmotnostní spektrum (ionizace nárazem elektronů): M/e 320 (M+), 227 (M+ - CH^CO)·, 259 (M+ - CHýJO - H2O), 43 (ca3co+). ič spektrum (technika KBr): 1 625 cm”’ vázaný C>O-chinon, 1 670 cm”’ volný C=0-chinon, 1 710 cm”’ C»O-keton, 2 940 cm”’ vázaný OH. NMR spektrum (deuterovaný chloroform):Λ 1,8 až 2,3 (m, 3H), 2,30 (s, 3H, COCHj). 2,6 až 3,1 (m, 4H), 7,4 až 8,4 (m, 5H), 11,71 a 11,75 (dvas, IH, OH fenolický). UV spektrum (Vis) (CHCl-j): 250, 267, 414 nm. Příklad 7 Výroba 4-demethoxy-6,7-didaoxydaunomycinonu (sloučenina vzorce 10) a 4-demethoxy-7,11-di-deoxydaunomycinonu (sloučenina vzorce 11) 0,32 g směsi sloučenin vzorce 8 a 9 vyrobené způsobem popsaným v příkladu 6 se rozpus-tí ve 38 ml acetnnhydridu a roztok se po dobu ,8 hodin udržuje na teplotě varu pod zpětnýmchladičem v přítomnosti 0,19 g p-touensulfonové sloučeniny. Odpařením reakční směsi za sní-ženého tlaku se získá zbytek, který se rozpustí ve 40 ml methylenchloridu a k roztoku sepřidá 0,258 g m-nhlorperbenzoové kyseliny. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se reakčnísměs promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Zbytek získa-ný po odpaření rozpouštědla se rozpustí ve směsi acetonu a ethanolu a poté se na roztok pů-sobí 30 ml 1N roztoku hydroxidu sodného při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Po běžnémzpracování se surový produkt chromatografuje na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluč-ního činidla používá chloroformu. Získají se v čisté formě sloučeniny, které jsou uvedenyv názvu. Chromatografie na tenké vrstvě (silikagelové destičky Merck ^254» rozpouětědlovýsystém: směs chloroformu a acetonu 98 : 2, vztaženo na objem) pro sloučeninu vzorce 10 : 8. = = 0,18.
Hmotnostní spektrum (ionizace nárazem elektronů): m/e 336 (M+), 318 (M - HgO), 293 (M - - CH-jCO), 275 (M - CH3CO-H2O). NMR spektrum, 80 MHz (deuterovaný chloroform): 5 1,93 (m, 2H, H-8), 2,38 (s, 3H, C0CH3), 3,01 (m, 4H, H-7, H-10), 3,83 (s, 1H, OH-9),7,64 (s, 1H, H-6), 7,70 až 8,3 (m, 4H, aroma-tický), 13,03 (s, 1H, OH-11). ič spektrum (technika KBr): 1 620 cm”’ vázaný C=0-chinon, 1 Ó65 cm“’ volný C=O chinon, 1 705 cm”’ C=0-keton. UV spektrum (Vis) (CHC13): 250, 267, 414 nm.
Chromatografie na tenké vrstvě (sllikagelové destičky Merck F254; rozpouětědlový systém:směs chloroformu a acetonu 98:2, vztaženo na objem) pro sloučeninu vzorce 11: Rf = 0,15.Hmotnostní spektrum (ionizace nárazem elektronů): m/e 336 (M+). HMR spektrum, 80 MHz (deuterovaný chloroform): S 2,0 (m, 2H, H-8), 2,38 (s, 3H, COCH3),2,75-3,28 (dva d, J»17, 4 Hz, 2H, H-10), 3,0 (Μ, 2H, H-7), 3,75 (s, 1H, OH-9), 7,51 (s, 1H, H-11), 7,7-8,4 (m, 4H, aro-matický), 12,99 (s, 1H, OH-6). 9 235544 UV spektrum (Vis) (CHC13): 250, 267, 414 m. IČ spektrum (technika Kůr): 1 625 cm-' vázaný C=0-chinon, 1 665 cm-' volný C=0-chinon, 1 705 cm-' C=0-keton. P ř.í k lad 8 Výroba (+)-4-demethoxy-6-deoxydaunomycinonu (sloučenina vzorce II, R( = OH, Rg = H)
Na roztok 0,5 g (±)-4-demethoxy-6,7-dideoxydaunomycinonu (sloučenina vzorce 10), kte-rá byla vyrobena způsobem popsaným.v příkladu 7, v 50 ml benzenu se při teplotě varu podzpětným chladičem působí po dobu 4 hodin 1,2 ml ethylenglykolu v přítomnosti 0,045 g p-to-luensulfonové kyseliny, přičemž se získá 0,4 g odpovídajícího derivátu 13-ketalu, kterýkrystaluje přímo z ochlazené reakční směsi. Tato sloučenina se rozpustí ve 250 ml tetra-chlormethanu a k roztoku se přidají 2 ml roztoku 3,2 g bromu v 32 ml tetrachlormethanu areakční směs se zahřívá na teplotu 45 °C po dobu 6 hodin v přítomnosti 0,46 g 2,24azo-bis--isobutyronitrilu. Ochlazená reakční směs se extrahuje 1N vodným roztokem hydroxidu sodnéhoa zbarvená vodná fáze se upraví na pH 8,5 a poté se extrahuje chloroformem. Organické extrak-ty se zahustí na malý objem, přičemž se získá 0,11 g krystalického 4-demethoxy-6-deoxy-13--ketal-daunomycinonu.
Chromatografie na tenké vrstvě (silikagelové destičky Merck *254» rozpouštědlový systém: směschloroformu a dimethylketonu 9 : 1 objem/objem): Rf = 0,21.
Hmotnostní spektrum (ionizace nárazem elektronů): m/e 396 (M+). NMR spektrum (deuterovaný chloroform): 61,47 (s, 3H, 14-CH·,). 1,53 (s, 1H, OH-9). 2,27 (ddd,2H, H-8. 0=14,5 Nz, 4,5 Hz, 6,0 Hz), 3,02 (dd, 2H,H-10. J=17.5 Hz). 3,90 (d, 1H, OH-7, J=10,5, Hz), 4,09 (s, 4H, OGH2CH2P), 4,90 (dd, 1H, H-7. J=4,5, 6,0 Hz), 7,85, 8,26 (m, 4H, aromatický), 7,98 (s, 1H,H-6). 13,11 (s, 1H, OH-11). IČ spektrum (technika KBr): 1 620 cm-' vázaný C=0-chinon, 1 670 cm-' volný C=0-chinon.
Konečně se provádí hydrolýza ketalové skupiny působením vodného roztoku chlorovodíkuv acetonu (300 ml 0,25N roztoku) při teplotě místnosti po dobu 3 hodin.
Sloučenina vzorce II (R^OH, R2=H) vykazuje následující data:
Chromatografie na tenké vrstvě (silikagelové destičky Merck F254 za použití směsi chloroformua acetonu (9 ί 1), vztaženo na objem, jako rozpouštědlového systému): R^ = 0,24.
Hmotnostní spektrum (desorpce polem): m/e 352 (M+). NMR spektrum, 270 MHz (deuterovaný chloroform): δ 2,42 (s,.3H, COCHO. 2,98 (d, 1H, Η0χ-1Ο, W7’9 Hz)> 3’’3 (d> 1H' He-'°> Jgem>> 17,9 Hz), 4,07 (d, OH-7, J=10 Hz), 4,46(s, OH-9), 4,93 (m, H -7, J=10 Hz popřidání deuterované vody Wjj=8Hz), 7,99(s, H-6), 13,07 (s, OH-11).
Claims (1)
10 235544 Příklad 9 Výroba (±)-4-demethoxy-11-deoxydaunomycinonu (sloučenina vzorce II, R1 = H, R^ = OH) Sloučenina vzorce 11, vyrobená způsobem popsaným v příkladu 7, se podle údajů uvede-ných v příkladu 8 převede na sloučeninu uvedenou v názvu. Chromatografie na tenké vrstvě (silikagelové destičky Merck ^254» r°spouštědlový systém: směschloroformu a acetonu 9:1, vztaženo na objem) pro sloučeninu vzorce II (R, = H, R2 = OH): Rf = 0,34. NMR spektrum (60 MHz) (směs deuterpvaného chloroformu a;peřdeuterovaného dimethylsulfoyidu): 5 2,42 (s, CHjCO) ,j 3,081(8, H^-IOí, ‘ 18 Hž)!,»i,?:8 (d, Heq-10, Jgem 18 Hz), 5,32 (m, Heq-7 Wg=10 Hz), 6,62 (s, H-11), 13,24 (s, 0H-6), 7,7-8,5 (m, 4 aromatické protony). PŘEDMĚT VYNÁLEZU Způsob výroby nových racemických aglykonů obecného vzorce II O R,
COCHo OH (II) v němž jeden ze zbytků R, a Rg znamená vodík a druhý z těchto zbytků znamená hydroxylovou skupinu,vyznačující se tím, že se na anhydrid 1,2,3,6-tetrahydroftalové kyseliny vzorce 1 O Λ (1) o působí alkoholem obecného vzorce ROH, v němž R znamená nižěí alkylovou skupinu, substituovanou nižší alkylovou skupinu nebo arylovouskupinu, přitom získaný odpovídající monoester obecného vzorce 2 (2) OR COOH v němž R má shora uvedený význam, se podrobí Friedel-Craftsově reakci s acetylchloridem a poté působení mírných alkalickýchpodmínek, přičemž se získá a, β- nenasycený keton obecného vzorce 3 1 , 235544 ch3 OR COOH (3) v němž R má shora uvedený význam, který se katalytickou redukcí přavede ne odpovídající 4-acetylperhydroftslát obecného vzor-ce 4 0 O CH3 TJ^ OR (4) COOH v němž H má shora uvedený význam, tato sloučenina reakcí s 1,4-dimethoxynriftalenem v přítomnosti anhydridu trifluořoctové ky-seliny skýtá směs obou isomerních sloučenin obecného vzorce 6
R má shora uvedený význam, získaná směs isomerů se katalyticky redukuje na benzylické karbonylové funkci a potom sena ni působí· kyselinou sírovou při teplotě místnosti, přičemž se získá směs tetracyklickýchisometů vzorce 7 OCH,° 3i, o ch3 (7) OCH která následujícím působením kyseliny sírové při teplotě 80 °C po dobu , hodiny skýtá 1:1--směs recemických anthracyklinonů vzorců 8 a. 9
(8) (9) na tuto směs se působí nejprve vroucím acetanhydridem v přítomnosti p-toluensulfonové kyse-liny a poté m-chlorperbenzoovou kyselinou při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, přičemž sezíská diastereomerní směs racemického (+)-4-demethoxy-6,7-dideoxydaunomycinonu vzorce 10 235544 12 O OH
OH COCH, (10) a reeeraického (+)-4-demethoxy-7,11-dideoxydaunomyeinonu vzorce ,1 O
OH o OH coch3 (11) která se rozdělí chromatografováním na silikagelu, načež se na každou takto zlskapou racemic-kou sloučeninu odděleně působí ethylenglykolem v benzenu ze věru pod zpětným chladičem a v pří-tomnosti p-toluensulfonové kyseliny k získání příslušného 13-ketalu, tyto ketaly se potompodrobují benzylické bromaci působením bromu v tetrachlormethanu v přítomnosti 2^2'- azo--bis-isobutyronitrilu, načež se ketalová skupina hydrolýzuje vodným roztokem chlorovodíkuv acetonu při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, přičemž se zvlášt získá racemický (+)-4--demethoxy-u-deoxy-daunomycinon a racemický (+)-4-demethoxy-1,-deoxy-daunomyciaon vzorce II. Severografia, n. p„ MOST Cena 2,40 Kčs
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS8379A CS235544B2 (en) | 1982-05-26 | 1983-01-05 | Method of new racemic aglycones production |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS388482A CS235540B2 (cs) | 1982-05-26 | 1982-05-26 | Způsob výroby nových derivátů glykosidů anthracyklinu |
| CS8379A CS235544B2 (en) | 1982-05-26 | 1983-01-05 | Method of new racemic aglycones production |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235544B2 true CS235544B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=5380216
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS388482A CS235540B2 (cs) | 1982-05-26 | 1982-05-26 | Způsob výroby nových derivátů glykosidů anthracyklinu |
| CS8379A CS235544B2 (en) | 1982-05-26 | 1983-01-05 | Method of new racemic aglycones production |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS388482A CS235540B2 (cs) | 1982-05-26 | 1982-05-26 | Způsob výroby nových derivátů glykosidů anthracyklinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS235540B2 (cs) |
-
1982
- 1982-05-26 CS CS388482A patent/CS235540B2/cs unknown
-
1983
- 1983-01-05 CS CS8379A patent/CS235544B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS235540B2 (cs) | 1985-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4600537A (en) | Preparation of (±) 4-demethoxy-6 (and-11-)-deoxydaunomycinone | |
| US4070382A (en) | Intermediates for polycyclic quinoid antibiotics | |
| Brimble et al. | C-Glycosylation of tri-O-benzyl-2-deoxy-D-glucose: synthesis of naphthyl-substituted 3, 6-dioxabicyclo [3.2. 2] nonanes | |
| Parry et al. | Biosynthesis of the Cephalotaxus alkaloids. Investigations of the early and late stages of cephalotaxine biosynthesis | |
| Ogawa et al. | Total synthesis of (+)-pipoxide and (+)-. beta.-senepoxide and their diene precursors | |
| Iwao et al. | Utilization of sulfide, sulfoxide, and sulfone groups as regiochemical control elements in the Diels-Alder reaction of naphthoquinones. | |
| US4154745A (en) | Isobenzofuran route to anthracycloquinones | |
| Brimble et al. | Synthesis of a 2-deoxyglucosyl analogue of medermycin | |
| Nagai et al. | Protosappanins E-1 and E-2, Stereoisomeric Dibenzoxocins Combined with Brazilin from Sappan Ligunm | |
| Ayer et al. | The cybrodins, a new class of sesquiterpenes | |
| CS235544B2 (en) | Method of new racemic aglycones production | |
| Krohn et al. | Synthetic anthracyclinones. 15. An improved route to 8-demethoxyaranciamycinone and synthesis of the. alpha.-L-daunosamine glycosides | |
| US4563444A (en) | Anthracycline glycosides, use and compositions containing same | |
| US4489206A (en) | Synthesis of (+)-4-demethoxydaunomycinone | |
| US4298535A (en) | Anthracyclinones | |
| US4374979A (en) | Regiospecific synthesis of anthracyclinone compounds such as daunomycinone | |
| Russell et al. | Anthracyclines. XI. A short, site-specific synthesis of unsymmetrical 3-Acetyl-5, 8-dialkoxy-1, 2-dihydronaphthalenes; key precursors to daunomycinone AB-synthons | |
| FI78452C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av racemiska aglykoner och ( )-4-demetoxi-6-deoxidaunomycinone. | |
| TSUKAYAMA et al. | Synthesis of parvisoflavones A and B | |
| Amin et al. | Synthesis and tumor-initiating activities of dimethylchrysenes | |
| IE53121B1 (en) | Anthracyclinones | |
| Kasturi et al. | Oxidation of spiroketones with DDQ-synthesis of tropone derivatives and DDHQ diesters | |
| MATSUMOTO et al. | Synthesis of pygmaeocine E, a linear abietane diterpene from Pygmaeopremna herbacea (ROXB.) MOLDENKE | |
| Rho et al. | Facile Total Syntheses of Idarubicinone‐7‐β‐D‐glucuronide: Convenient Preparations of AB‐Ring Synthon Using Some Carboxylic Acid Derivatives | |
| GB2145723A (en) | Anthracyclinones |