FI78452C - Foerfarande foer framstaellning av racemiska aglykoner och ( )-4-demetoxi-6-deoxidaunomycinone. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av racemiska aglykoner och ( )-4-demetoxi-6-deoxidaunomycinone. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78452C FI78452C FI853987A FI853987A FI78452C FI 78452 C FI78452 C FI 78452C FI 853987 A FI853987 A FI 853987A FI 853987 A FI853987 A FI 853987A FI 78452 C FI78452 C FI 78452C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- racemic
- give
- mixture
- demethoxy
- Prior art date
Links
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 15
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 11
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KMOUUZVZFBCRAM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,6-tetrahydrophthalic anhydride Chemical compound C1C=CCC2C(=O)OC(=O)C21 KMOUUZVZFBCRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims description 3
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- LZURLUAPQKCCOQ-UHFFFAOYSA-N 4-acetylcyclohexane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound CC(=O)C1CCC(C(O)=O)C(C(O)=O)C1 LZURLUAPQKCCOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- -1 trifluoroacetoxy group Chemical group 0.000 description 4
- FWWRTYBQQDXLDD-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC=C(OC)C2=C1 FWWRTYBQQDXLDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APQSQLNWAIULLK-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethoxynaphthalene Natural products C1=CC=C2C(C)=CC=C(C)C2=C1 APQSQLNWAIULLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZGOHAMOFGDIKP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-4-methoxy-3,4-dihydro-1H-naphthalen-2-yl)ethanone Chemical compound C(C)(=O)C1(CC2=CC=CC=C2C(C1)OC)O VZGOHAMOFGDIKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRIKXXKNWRKJDQ-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-6-methoxycarbonylcyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1CC=C(C(C)=O)CC1C(O)=O QRIKXXKNWRKJDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYYLMIDEMAPSGH-UHFFFAOYSA-N 6-methoxycarbonylcyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1CC=CCC1C(O)=O MYYLMIDEMAPSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- SEVRHMFNFCJUPG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetyl-2-(1,4-dimethoxynaphthalene-2-carbonyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCC(C(C)=O)CC1C(=O)C1=CC(OC)=C(C=CC=C2)C2=C1OC SEVRHMFNFCJUPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
78 4 52
MENETELMÄ RASEEMISTEN AGLYKONIEN VALMISTAMISEKSI ja ( + ) - 4-DEMET0KSI-6-DE0KSIDAUN0MYSIN0NI _ FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV RACEMISKA AGLYKONER OCH (±)-4-DEMETOXI-6"DEOXIDAUNO-MYCINONE
Tämä keksintö koskee menetelmää raseemisten aglykonien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on
LsXJäLj0" (i)
1 i2 OH
jossa kaavassa toinen ryhmistä R^ ja Rg on vety ja toinen hydrok-siryhmä.
Kaavan (I) mukaisia tetrasyklisiä aglykoneja käytetään valmistettaessa uusia terapeuttisesti vaikuttavia antrasykliiniglykoside-ja, joiden yleinen kaava on
Jf Γ1 co-ch2r3
(HJ
h r2 [lp
NHX
jossa kaavassa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, R_, R ja 1 b v ^
Rg tarkoittavat, toisistaan riippumatta, joko vetyä tai hydroksi- ryhmää ja X on vety tai trifluoriasetyy1iryhmä, jolloin R^ ja Rg eivät molemmat samanaikaisesti tarkoita hydroksiryhmää ja R^in ollessa hydroksiryhmä X on vety. Valmistus tapahtuu antamalla kaavan (I) mukaisen aglykonin reagoida kaavan (III) mukaisen suojatun halogeenisokerin kanssa
Y
d(III) NHCOCFg *6 2 784R? jossa kaavassa Y tarkoittaa halogeeni-, edullisesti klooriatomia ja Rg ja R7 tarkoittavat, toisistaan riippumatta, vetyä tai tri-fluoriasetoksiryhmää, eivät kuitenkaan molemmat samanaikaisesti trifluoriasetoksiryhmää.
Umezawan et ai artikkelista lehdessä Journal of Antibiotics, voi. 33, No. 12 (1986), s. 1581-85, tunnetaan menetelmä 4-demetoksi-l1-deoksidaunomysinonin valmistamiseksi. Julkaisun mukaisen menetelmän lähtöaineena on 2-asetyyli-2-hydroksi-4-metoksitetraliini, jolle suoritetaan Friedel-Crafts-asylointi ftaalianhydridillä siten, että saadaan 4-demetoksi-7,11-dideoksidaunomysinonin raseeminen seos. Tästä saadaan käsittelemällä 13-karbonyy1iryhmän suojaamiseksi välttämättömällä ety1eeniglykoli11a vastaavat ety1eeniketaa1it, jotka bromataan bromilla käyttäen sinänsä tunnettua menetelmää, minkä jälkeen ne hydrolysoidaan 8N kloorivetyhapolla asetonissa siten, että saadaan haluttu 4-demetoksi-ll-deoksidaunomysinoni raseemisena seoksena, jota käytetään sellaisenaan sopivalla suojatulla daunosamiini11 a suoritettavassa kondensaatiossa lopputuotteena olevien glykosidiyhdisteiden saamiseksi.
Keksinnön mukainen menetelmä raseemisten aglykonien valmistamiseksi eroaa yllämainitusta tunnetusta menetelmästä siinä, että käytetty lähtöaine on erilainen, sekä myös siinä, että 4-demetoksi-11-deoksidaunomysinonin ohella saadaan tähän asti tuntematonta 4-demetoksi-6-deoksidaunomysinonia, kuten seuraavasta käy lähemmin selville. Viimeksi mainittu yhdiste on myös osaltaan esillä olevan keksinnön kohteena.
Keksinnön mukainen kaavan (I) mukaisten aglykonien valmistus voidaan esittää reaktiokaaviona seuraavasti: 3 78459 .-l 1 : ) i°H-» f^Y' "o* . / h+ I ^
| ^^COOH ^>X-COOH
(1)0 (2) (3) 3 0 —"2 > (4) 00¾ ^ l. pj X (cf3co)2° V jj
(4) + ! I -> i f v \A
^ f CF3C00H ^ (5) 0CH3 Lh3 i 3 (6) 4 / ö 4 ο 2 o
0CK3 II
Ί) “2 2) H2S04 CH;3 och3 H2S04
^ O
O OH II
C0CH3 C0CH3 H (8) O OH
Ί l
O
O OH II
COCHj
Il (10) O OH (11)
O
5 78452
Reaktiojaksojen tosiasiallisina lähtöaineina ovat 1, 2, 3, 6-tetrahydroftaalihappoanhydridi (1) ja 1,4-dimetoksinaftaiiini (5). Yhdistettä (1) käsitellään yleisen kaavan RÖH mukaisella alkoholilla, jossa kaavassa R tarkoittaa alempaa alkyyliä, substituoitua alempaa alkyyliä tai aryyliä, jolloin saadaan vastaavaa monoesteriä (2). Tätä käsitellään Friedel-Crafts-reaktiolla asetyylikloridin kanssa sekä sen jälkeen laimealla alkalilla, jolloin saadaan vastaava L, B-tyydyttämätön ketoni (3). Asylointi on regiospesifinen menetelmä, jolla saadaan vain C-4-asetyylijohdannainen. Yhdisteen (3) katalyyttisellä pelkistyksellä saadaan kvantitatiivisesti happo (4), tetrasyk-lisen kromofonin synteesin avainyhdiste. Happo (4) muutetaan heti molempien isomeerien (6) seokseksi reaktiolla 1,4-dimetok-sinaftaliinin kanssa, kun läsnä on trifluorietikkahappoanhydri-diä ja tri fluorietikkahappoa. Seoksen (6) bentsylisen karbonyylifunktion katalyyttinen pelkistys sekä tämän jälkeen tapahtuva käsittely rikkihapolla huoneen lämpötilassa aikaansaa tetrasyklisten isomeerien (7) seoksen. Kun tätä seosta (7) käsitellään rikkihapolla lämpötilassa 80°C, saadaan raseemisten antrasyklinonien (8) ja (9) seos suhteessa 1:1. Hydroksyyliryh-mien liittäminen yhdisteiden (10) ja (11) saamiseksi suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla. Käsittelemällä seosta ensin kiehuvalla asetanhydridillä kun läsnä on P-tolueenisulfonihap-poa ja sen jälkeen m-klooriperbentsoehapolla huoneen lämpötilassa kahden tunnin aikana. Oikeastaan vastaavat menetelmät ketonien (8) ja (9) hapettamiseksi vastaaviksi hydroksiketo-neiksi (10) ja (li) menetelmiä, joita käytetään tyypillisille 20-ketostereoideille ((i) KO-t.Bu/ , DMF, -20°C, (ii) (ET0)3P, DMF, -20°C; J.N. Garden et ai., J.Org.Chem. 33, 3294 (1968)) tai ((i) Ac20, HCIO^, (ii) m-klooriperbentsoehappo; J. Attenburrow et ai., J.Chem.Soc., 4547 (1961)) . Tuloksena on raseemisen (t)-4-demetoksi-6,7-dideoksidaunomysinonin (10) ja raseemisen (-)-4-demetoksi-7,11-dideoksidaunomysinonin (11) diastereomee-rinen seos.
6 78452
Lopuksi toteutetaan 7-hydroksyyliryhmän liittäminen yhdisteisiin (10) ja (11) bentsyylisellä bromauksella ja sitä seuraavalla solvolyysillä fC.M. Wong et ai., Can.J.Chem. 51, 466 (1973)). Aluksi suoritetaan seoksen erottaminen kromatogra-fisesti piigeelillä erillisiksi isomeereiksi, käyttäen käsivaraista erotuskeinoa (C.T. Eliel "Stereochemistry of Carbon Compounds", McGraw Hill, 1962, luku 4), minkä jälkeen kumpaakin näin saatua raseemista yhdistettä käsitellään erikseen keittämällä palauttaen ety1eeniglykolin kanssa bentseenissä, kun läsnä on p-tolueenisulfonihappoa, vastaavien 13-ketaalien saamiseksi, joiden sitten annetaan reagoida bromin kanssa hii1itetrakloridissa, kun läsnä on 2,2'-atso-bis-isobutyronitriiliä, jolloin tapahtuu bentsyylinen bromaus, minkä jälkeen ketaaliryhmä hydrolysoidaan kloorivedyn vesiliuoksella asetonissa huoneenlämpötilassa 3 tunnin aikana, jolloin saadaan raseemista (-)-4-demetoksi-6-deoksidaunomysino-nia (I ; R^ = OH, R2 = H) ja raseemista (-)-4-demetoksi-ll-deoksidaunomysinonia (I, R^ = H, R2 = OH).
Kuten jo edellä on mainittu, on keksinnön kohteena myös raseeminen aglykoni, 4-demetoksi-6-deoksidaunomysinoni, jonka kaava on
° OH
Tämä yhdiste on valmistettavissa edellä kuvatulla menetelmällä ja käyttökelpoinen terapeuttisesti vaikuttavien antrasyk1iini- glykosidien valmistuksen lähtöaineena.
7 78452
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu selvittämään keksintöä lähemmin ilman että sitä olisi tarkoitettu niihin rajoittumaan.
ESIMERKKI 1: Monometyy1i-1,2,3,6-tetrahydroftalaatin (2, R = CH^) valmistus
Liuosta, joka sisältää 50 g (0,329 moolia) 1,2,3,6-tetrahydrof-taalihappoanhydridiä (1) seoksessa, jossa on 200 ml metyleeni-dikloridia ja 300 ml metanolia sekä 1 g p-tolyeenisulfonihappoa, keitettiin palauttaen 4 tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin sitten alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin kloroformiin, pestiin vedellä ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 56 g otsikossa mainittua yhdistettä (saanto 73 %), joka kiteytettiin petrolieetteristä (60°C); sp. 85°C, ohutkerroskromatografia (TLC) piigeelilevyillä Merck F__. (kloroformi:asetoni, 2:1, laskettuna d 54 tilavuudesta): Rf 0,28.
ESIMERKKI 2: Monometyy1i-4-asetyyli-1,2,3,6-tetrahydroftalaatin (3, R = CH ) valmistus
O
Suspension, joka sisälsi 85 g (0,64 moolia) vedetöntä alumiini-trikloridia 1,5 litrassa vedetöntä metyleenidikloridia, lisättiin samalla sekoittaen typpikehässä 75 ml (1 mooli) asetyylikloridia tipoittain -5°C:ssa. Sen jälkeen lisättiin kahden tunnin aikana 40 g (0,217 moolia) esimerkin 1 mukaisesti valmistettua yhdistettä 750 ml:ssa vedetöntä metyleenidikloridia. Reaktioseosta pidettiin 6 tuntia -5°C:ssa sekä sitten yön yli huoneenlämpötilassa. Kun oli lisätty 1 kg jäitä, erotettiin orgaaninen faasi, se pestiin vedellä ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä käsiteltiin, 500 ml:aan metanolia liuotettuna, 50 g:lla kaliumkarbonaattia huoneenlämpötilassa 5 tunnin ajan. Suodatuksen jälkeen liuotin haihdutettiin pois ja jäännös, veteen liuotettuna, pestiin kloroformilla. Alkalisen vesiliuoksen pH säädettiin arvoon 3 ja uutettiin uudelleen kloroformilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu jäännös puhdistettiin kromatograafisesti pii-happopy1väässä käyttäen 1iuotinyhdistelmää kloroformi:asetoni (95:5, tilavuudesta laskettuna). Saatiin 28 g otsikon mukaista β 78452 yhdistettä (57 % kokonaistuotosta), joka yhdiste kiteytettiin dietyylieetteri-petrolieetteristä, sp. 94-96°C.
TLC piigeelilevyillä Merck ? 254 (kloroformi:asetoni, 2:1, tilavuudesta laskettuna): Rf 0,22. IR (Kbr): 1660 cm ^ C=0Oi, B-tyy- dyttämättömälle ketonille, 1690 cm-1 C=0 hapolle, 1720 cm 1 C=0 esterille.
NMR (CDCI3) : ¢)2,33 (s, 3H, COCH3), 2,55-2,95 (m, 4H, CH2-C*=CH-CH2). 3,00-3,30 (m. 2H, CH3OCOCH, H0C0CH), 3,70 (s, 3H, C00CH3), 6,91 (m, 1 H, CH =), 9,61 (s, 1H, C00H).
EI-nS:m/e 226 (M+); m/e 208 (M+-H20); m/e 195 (M+-0CH3); m/e 180 (M+-H2/-C0); m/e 121 (M+-H20-CO-COOCH3).
ESIMERKKI 3: Monometyyli-4-asetyyli-perhydroftalaatin (4, R * CH3) valmistus
Liuosta, joka sisälsi 4,6 g esimerkin 2 mukaisesti valmistettua yhdistettä 120 mlissa etanolia, hydrattiin huoneen lämpötilassa 1 baarin paineessa, kun läsnä oli katalysaattorina 0,6 g 10-prosenttista palladiumia-aktiivi-hiilei 1ä.
Kun liuotin haihdutettiin pois saatiin otsikon mukainen yhdiste kvantitatiivisena saantona.
IR-spektri (kalvo): 1680 cm ^ CO hapolle, 1710 cm ^ CO ketonille, 1730 cm ^ CO esterille.
NMR (CDCI3): b 1,5-2,6 (m, ΘΗ), 2,18 (s, 3H, COCH3), 3,28 (m, 1H), 3,70 (s, 3H, OCH-g), B,53 (leveä s, 1H, C00H).
ESIMERKKI 4: 1,4-dimetoksi-3-(2’-metoksikarbonyy1i-4’-asetyyli-sykloheksyylikarbonaatti)-naftaliinin ja 1,4-dimetoksi-3-(2’-metoksikarbonyyli-5,-asetyyli-sykloheksyyli-karbonyy1i)-naftaliinin (6, R = CH3) valmistus
Liuosta, joka sisälsi 3,2 g (0,017 moolia) 1,4-dimetoksi-naftaliinia ja 4,0 g (0,017 moolia) esimerkin 3 mukaisesti valmistettua yhdistettä 50 ml:ssa trifluoriasetanhydridiä 9 78452 ja 25 trifluorietikkahappoa, keitettiin palauttaen 24 tunnin ajan. Kun liuotin oli haihdutettu pois alennetussa paineessa saatu jäännös liuotettiin kloroformiin ja pestiin kyllästytetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sitten vedellä. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu jäännös puhdistettiin piigeelipy1väässä, jolloin eluointiaineena käytettiin kloroformia; saatiin 3,5 g otsikossa mainittujen isomeeristen yhdisteiden seosta.
TLC" piigeelilevyt Merck (kloroformi:asetoni 98:2, las kettuna tilavuudesta): Rf 0,3.
FD-NS: M/e 398 (M+) IR (kalvo): 1660 cm’1 CD &,fb -tyydyttämättömällä fetonilla, 1710 cm-1 CO ketonilla, 1720 cm 1 CO esterillä.
NMR (C0C13)= *1.5-2.3 (m, 8H), 2,18 (s, 3H. COCHj), 3.67 (s. 3H, COOCH3). 3.65 (m. 1H), 4,00-4,02 Ckaksi s. 0¾). 7,01 (s, 1H), 7,5-8,4 (m, 4H).
ESIMERKKI 5: 6,6a,7,8,9,10,10a, 11 -oktahydro-5,12-dimetoksi- ll-okso-8-asetyyli-naftaseenin ja 6,6a,7,8,9,10,10a,ll-okta-hydro-5,12-dimetoksi-11-okso-9-asetyyli-naftaseenin (7) valmistus
Liuosta, joka sisälsi 0,45 g (l,lm moolia) esimerkin 4 mukaisesti valmistettujen isomeeriyhdisteiden seosta 40 ml:ssa etanolia sekä 0,2 ml väkevää suolahappoa, hydrattiin huoneen lämpötilassa, kun läsnä oli katalysaattorina 0,3 g 5-prosent-tista palladiumia aktiivihiilellä. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja liuos haihdutettiin alennetussa paineessa kuiviin. Jäännös liuotettiin 10 ml:aan väkevää rikkihappoa.
20 minuutin seisottamisen jälkeen reaktioseos valettiin kylmään veteen ja uutettiin sitten kloroformilla. Kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sitten vedellä pesty orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin kromatograafisesti piigeelipylväässä, jolloin eluoitiin kloroformilla; saatiin 0,2 g otsikossa mainittujen isomeerien seosta.
10 78452 TLC piigeeli1evyi11ä Merck ^254 ( kloroformi : asetoni 98:2, laskettuna tilavuudesta): Rf 0,33 EI-MS: m/e 353 (M+), m/e 337 (M - CH-J, m/e 43 (CH~C0+).
-1 ^ J
IR (KBr) : 1680 cm C=0 ir,/)-tyydyttämätön ketoni, 1705 cm ^ C = 0-ketoni .
NMR (CDCI3) 6 1,8-2,B (m, ΘΗ), 2,28 (s, 3H, C0CH3), 3,2-3,8 (m, 3H), 3,95 (s, 3H, OCHg), 4,05 (s. 3H, OCHg), 7,4-8,4 (m, 4H).
ESIMERKKI 6: 5,7,8,9,10,12-heksahydro-5,12-diokso-ll-hydroksi- 9-asetyylinaftaseenin (Θ) ja 5,7,Θ,9,10,12-heksahydro-5, 12-diokso-6-hydroksi-9~asetyyli-naftaseenin (9) valmistus
Liuosta, joka sisälsi 0,05 g esimerkin 5 mukaisesti valmistettujen isomeeriyhdisteiden seosta 5 mltssa väkevää rikkihappoa, kuumennettiin 80^C:ssa tunnin ajan. Reaktioseos valettiin kylmään veteen ja uutettiin kloroformilla. Natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja sitten vedellä pesty orgaaninen faasi väkevöitiin pieneen tilavuuteen alennetussa paineessa sekä kromatografoitiin piigeelipy1väässä, jolloin eluDinti suoritettiin kloroformilla; saatiin seos (1:1) otsikossa mainittujen isomeerisia yhdisteitä.
TLC piigeelilevyillä Merck F254 (ΜΟΓΟ-ΡθΓίηϊ:asetoni 98:2, laskettuna tilavuudesta): Rf 0,5.
EI-MS: m/e 320 (M+), 227 (M+-CH3C0), 259 (M+-CH3C0-H20), 43 (CkUC0+).
: : J * IR (KBr): 1625 cm sidottu C=0-kinoni, 1670 cm vapaa - : - a _ λ C=0-kinoni, 1710 cm C=0-ketoni, 2940 cm sidottu OH.
NMR (CDC13): 1,8-2.3 6 (m. 3H), 2,30 (s, 3H, C0CH3, 2,6-3,1 (m, 4H), 7,4-8,4 (m, 5H), 11,71 ja 11,75 (kaksi 2, 1H, OH fenolinen).
UV-Vis &CHC13): 250, 267, 414 nm.
ESIMERKKI 7: 4-demetoksi-6,7-dideoksidaunomysinonin (10) ja 4-demetoksi-7,11-dideoksidaunomysinonin (11) valmistus 0,32 g esimerkin 6 mukaisesti valmistettujen yhdisteiden (8) t 7845? ja (9) seosta liuotettiin 3Θ ml:aan asetanhydridiä ja keitettiin 1Θ tuntia, kun läsnä oli 0,19 g p-tolueenisulfonihappoa, palauttaen. Alennetussa paineessa haihduttamalla saatu reaktio-seoksen jäännös liuotettiin 40 ml:aan metyleenidikloridia ja liuosta käsiteltiin 0,250 g:lla m-klooriperbentsoehappoa. Kun oli kulunut 2 tuntia huoneen lämmössä reaktioseos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sitten vedellä. Liuottimen haihduttamisella saatu jäännös liuotettiin asetonin ja etanolin seokseen ja liuosta käsiteltiin 30 ml:lla In natriumhydroksidi a huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Tavanomaisen käsittelyn jälkeen raakatuote kromatografoi tiin piigeelillä, jolloin eluoimisaineena käytettiin kloroformia; saatiin otsikossa mainittuja yhdisteitä puhtaana.
Yhdiste (10) TLC piigeeli1evyi11ä Merck 1254 (kloroformi-asetoni 90:2, laskettuna tilavuudesta): Rf 0,10, EI-MS: m/e 336 (M+), 310 (M - H20), 293 (M - CH3C0), 275 (M - CH3C0 - H20).
NMR - 00 MHz (CDC 13): 6 1,95 (m, 2H. H-0), 2,30 (s, 3H, C0CH3), 3,01 (m, 4H, H-7, H-10), 3,03 (s, 1H, OH-9). 7,64 (s, 1H, H-6), 7,70-8,3 (m, 4H, arom.), 13,03 (s, 1H, OH-11).
IR (KBr): 1620 cm 1 sidottu C*0-kinoni, 1665 cm ^ vapaa -1 C = 0-kinoni, 1705 cm OO-ketoni.
UV-Vis (CHC13): 250, 267, 414 nm. j
Yhdiste (11) TLC piigeelilevyille Merck ^54 (kloroformi: asetoni 90:2, laskettuna tilavuudesta): Rf 0,15.
EI-MS: m/e 336 (M+). ^ NMR - 00 MHz (CDCI3):£ 2,0 (m. 2H, H-8), 2,30 (s, 3H. COCHg), 2,75-3,20 (kaksi d. >17,4 Hz, 2H, H-10. 3,0 (M, 2H, H-7), ; 3,75 (s, 1H, OH-9), 7,51 (s, 1H, H-11). 7.7-0,4 (m, 4H, arom.), 12,99 (s, 1H, 0H-6).
UV-Vis (CHC13): 250, 267, 414 nm.
IR (KBr): 1625 cm 1 sidottu C-0-kinoni, 1665 cm vapaa C = 0-kinoni, 1705 cm C = 0-ketoni.
j i 12 78452 ESIMERKKI 8: (±)-4-demetoksi-6-deoksidaunomysinonin (I , R^ = 0H, R^ = H) valmistus
Liuosta, joka sisälsi 0,5 g esimerkin 7 mukaisesti valmistettua (-)-4-dematoksi-5,7-dideoksidaunomysinonia (10) 50 ml:ssa bentseeniä, käsiteltiin keittämällä palauttaen 4 tunnin ajan 1,2 ml:n kanssa etyleeniglykolia, kun läsnä oli 0,045 g p-tolueenisulfonihappoa, jolloin saatiin 0,4 g vastaavaa 13-ketaalijohdannaista, joka kiteytyi suoraan jäähtyneestä reaktioseoksesta. Tämä yhdiste liuotettiin 250 ml:aan hiilitetrakloridia ja sitä käsiteltiin 2 ml:lla liuosta, joka sisälsi 3,2 g bromia 32 ml:ssa hiilitetrakloridia, 45°C:ssa 6 tunnin ajan, kun läsnä oli 0,46 g 2,2’-atso-bis-isobutyronitriiliä. Jäähtynyt reaktioseos uutettiin natriumhydroksidi n vesiliuoksella ja värjäytyneen vesifaasin pH säädettiin arvoon 6,5 ja se uutettiin kloroformilla. Pieneen tilavuuteen haihdutetuista orgaanisista uutteista saatiin 0,11 g kiteistä 4-demetoksi-6-deoksi-13-ketaalidaunonysionia.
TLC piigeeli levyillä Merck F254 [cHC 13: (CH3) ?C0 9:1 V/v] : Rf 0,21. EI-MS: m/e 396 (M*} .
NMR (CDC12): b 1.47 (s, 3H, 14-CH3) 1,53 (s, 1H. GH-9). 2,27 (ddd, 2H, Hh8, 3=14,5 Hz, 4.5 Hz, 6,0 HZ), 3,02 (dd, 2H, H-10. 3=17,5 Hz), 3,90 (d, 1H, 0H-7, 3=10,5 Hz), 4,09 (s, 4H, 0CH2CH20), 4,90 (dd, 1H, HH7, 3=4,5, 6,0 Hz), 7,65, 6,26 : (m, 4H, aromaattinen), 7,96 (s, 1H, H-6), 13,11 (s, 1H, OH -11).
IR (KBr): 1620 cm ^ sidottu C=0-kinoni; 1670 cm 1 vapaa C=0-kinoni.
Lopuksi suoritettiin ketaaliryhmän hydrolyysi käsittelemällä kloorivedyn vesiliuoksella asetonissa (300 ml O,25n-liuosta) huoneen lämpötilassa 3 tunnin ajan.
Yhdiste ( I, R^ = OH, R2 = H): TLC piigeel i levyillä Merck käyttäen 1 iuotinseosta kloroformi:asetoni (9:1, laskettuna - - tilavuudesta): Rf 0,24.
F0-MS: m/z 352 (M+).
13 7845 2 NMR-270 MHz (CDC1-): £ 2,42 (s, 3H, COCH ) , 2,98 (d, 1H, H =10, o ax J 17,9 Hz), 3,13 (d, 1H, H -10, J m 17,9 Hz), 4,07 (d, 0H-7, gem e gem J-10 Hz), 4,46 (s, 0H-9), 4,93 (m, H -7, J-10 Hz D 0-lisäyksen C Q e jälkeen Wu=8 Hz), 7,99 (s, H-6), 13,07 (s, 0H-11).
H
ESIMERKKI 9: (+)-4-demetoksi-11-deoksidaunomysinonin (I, R^=H, R2=0H) valmistus
Esimerkissä 7 selostetulla tavalla valmistettu yhdiste (11) muutettiin esimerkissä 8 kuvatulla menetelmällä otsikossa mainituksi yhdisteeksi (I, R-=H, R =0H): TLC piigeeli1evyi1lä Merck F._., 1 c 2b4 liuotinseos kloroformi:asetoni (9:1, laskettuna tilavuudesta):
Rf 0,34.
NMR-60 MHz (CDC1./DMS0-d_) : <^2,42 (s. CH^CO), 3.08 (d, H -10, 3 o 3 ax
Jgem 18 Hz)’ 3,28 (d* Heq“10’ Jgem 18 Hz)* 5,32 (m’ Heq_7WH=1° Hz)f 6,62 (s, H-ll), 13,24 (s. OH-6), 7,7-8,5 (m, 4 aromaattista protonia. , I 1 f
Claims (4)
1 I1 C0CH3 Ö R2 oh jossa kaavassa toinen ryhmistä R^ ja on vety ja toinen hydrok-siryhmä, tunnettu siitä, että kaavan σ> o mukainen 1,2,3,6-tetrahydroftaalihappoanhydridi saatetaan reagoimaan kaavan RÖH mukaisen alkoholin kanssa, jossa kaavassa R tarkoittaa alempaa alkyyliä, substituoitua alempaa alkyyliä tai aryy-liä, saatetaan näin saatu vastaavan kaavan θ6“ ^COOH mukainen monoesteri, jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan Friedel-Crafts-reaktiolla asetyylikloridin kanssa sekä käsitellään sen jälkeen laimealla alkalilla, jolloin saadaan vastaava kaavan K 15 78452 CHi li 3 esittämä 2,fl-tyydyttymätön ketoni, josta saadaan katalyyttisellä pelkistyksellä vastaava kaavan ^COOH mukainen 4-asetyyliperhydroftalaatti, josta saattamalla reagoimaan trifluorietikkahappoanhydridin ja trifluorietikkahapon läsnäollessa 1,4-dimetoksinaftaliinin kanssa saadaan kaavan OCH3 o mukaisten isomeeriyhdisteiden seos, jonka annetaan katalyyttises-ti pelkistyä bentsyylisen karbonyylireaktion tapahtuessa sekä jota sen jälkeen käsitellään rikkihapolla huoneenlämpötilassa, jolloin saadaan kaavan j OCH-* mukaisten tetrasyklisten isomeerien seos» josta saadaan seu- raavalla rikkihappokäsittelyllä 80°C:ssa tunnin aikana 1:1 seos raseemisia antrasyklinoneja, joita esittävät kaavat 16 78452 O (8) O OH (9) jota seosta käsitellään ensin kiehuvalla asetanhydridillä kun läsnä on p-toiueenisulfonihappoa sekä senjälkeen m-kloori-perbentsoehapolla huoneen lämpötilassa kahden tunnin aikana» jolloin saadaan kaavan - o mukaisen rasee.misen ( - )-4-demetoksi-6,7-di deoksi daunomysi noni n sekä kaavan j - mukaisen raseemisen (-)-4-demetoksi-7,11-dideoksidaunomysinonin diastereomeerinen seos» jossa suoritetaan erottaminen kromato- 17 78452 graafisesti piigeelillä, minkä jälkeen kumpaakin näin saatua raseemista yhdistettä käsitellään erikseen keittämällä palauttaen etyleeniglykolin kanssa bentseenissä, kun läsnä on p-toiueenisulfonihappoa , vastaavien 13-ketaalien saamiseksi, joiden sitten annetaan reagoida bromin kanssa hiili-tetrakloridissa, kun läsnä on 2,2 '-atso-bis-isobutyronitrii-liä, jolloin tapahtuu bentsyylinen bromaus, minkä jälkeen ketaaliryhmä hydrolysoidaan kloorivedyn vesiliuoksella asetonissa hyoneenlämpötilassa 3 tunnin aikana, jolloin saadaan erotetuiksi raseeminen (+)-4-demetoksi-6-deoksi-dau-nomysinoni ja raseeminen (+)-4-demetoksi-ll-deoksidaunomysi-noni (kaava I)
1. Menetelmä raseemisten aglykonien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on
0 R1
2. Raseeminen aglykoni, tunnettu siitä, että sen yleinen kaava on
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8116264 | 1981-05-28 | ||
| GB8116264 | 1981-05-28 | ||
| GB8125949 | 1981-08-22 | ||
| GB8125949 | 1981-08-22 | ||
| FI821833 | 1982-05-24 | ||
| FI821833A FI75833C (fi) | 1981-05-28 | 1982-05-24 | Foerfarande foer framstaellning av nya antracyklinglykosider. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI853987A0 FI853987A0 (fi) | 1985-10-14 |
| FI853987L FI853987L (fi) | 1985-10-14 |
| FI78452B FI78452B (fi) | 1989-04-28 |
| FI78452C true FI78452C (fi) | 1989-08-10 |
Family
ID=27241067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI853987A FI78452C (fi) | 1981-05-28 | 1985-10-14 | Foerfarande foer framstaellning av racemiska aglykoner och ( )-4-demetoxi-6-deoxidaunomycinone. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI78452C (fi) |
-
1985
- 1985-10-14 FI FI853987A patent/FI78452C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI78452B (fi) | 1989-04-28 |
| FI853987A0 (fi) | 1985-10-14 |
| FI853987L (fi) | 1985-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4077988A (en) | Optically active anthracyclinones | |
| US4465671A (en) | Anthracycline glycosides use and compositions containing same | |
| Tobe et al. | Synthesis of (.+-.)-marasmic acid via 1-oxaspirohexane rearrangement | |
| Kasturi et al. | Studies in dehydrogenation of 6-methoxy-1-tetralone. Structure of a novel product formed with tetrachloro-1, 2-benzoquinone | |
| FI78452C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av racemiska aglykoner och ( )-4-demetoxi-6-deoxidaunomycinone. | |
| Nagai et al. | Protosappanins E-1 and E-2, Stereoisomeric Dibenzoxocins Combined with Brazilin from Sappan Ligunm | |
| Aburatani et al. | Facile syntheses of brassinosteroids: brassinolide, castasterone, teasterone and typhasterol | |
| Iwao et al. | Utilization of sulfide, sulfoxide, and sulfone groups as regiochemical control elements in the Diels-Alder reaction of naphthoquinones. | |
| US4563444A (en) | Anthracycline glycosides, use and compositions containing same | |
| Krohn et al. | Synthetic anthracyclinones. 15. An improved route to 8-demethoxyaranciamycinone and synthesis of the. alpha.-L-daunosamine glycosides | |
| US4244880A (en) | Anthracycline synthesis | |
| US4489206A (en) | Synthesis of (+)-4-demethoxydaunomycinone | |
| JPH058179B2 (fi) | ||
| US4374979A (en) | Regiospecific synthesis of anthracyclinone compounds such as daunomycinone | |
| Singh et al. | Two new aliphatic compounds from Cassia fistula L | |
| Katayama et al. | Parvitexins A–E, clerodane-type diterpenes isolated from the in vitro-cultured liverwort, Scapania parvitexta | |
| IE53121B1 (en) | Anthracyclinones | |
| Olivier et al. | Two new germacranolides from Melampodium leucanthum and their reductive and oxidative rearrangements | |
| Banerjee | Acid catalysed novel rearrangement of bicyclic dienone | |
| CS235544B2 (en) | Method of new racemic aglycones production | |
| GB2145723A (en) | Anthracyclinones | |
| Kouam et al. | Thermal rearrangement of harunganin and allylations of some compounds from Harungana madagascariensis | |
| ŞENGÜL et al. | Construction of a homonaphthazarin skeleton and synthesis of hydroquinone-annelated cycloheptatriene derivatives | |
| JPH0272186A (ja) | １０―ノルアントラサイクリン | |
| TAMOTO et al. | Elucidation of the Racemization Mechanism of the α-Hydroxy Ketone Moiety (C9-Position) of Optically Active Anthracyclinone Derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A |