FI78452B - Foerfarande foer framstaellning av racemiska aglykoner och ( )-4-demetoxi-6-deoxidaunomycinone. - Google Patents

Description

78 4 52

MENETELMÄ RASEEMISTEN AGLYKONIEN VALMISTAMISEKSI ja ( + ) - 4-DEMET0KSI-6-DE0KSIDAUN0MYSIN0NI _ FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV RACEMISKA AGLYKONER OCH (±)-4-DEMETOXI-6"DEOXIDAUNO-MYCINONE

Tämä keksintö koskee menetelmää raseemisten aglykonien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on

LsXJäLj0" (i)

1 i2 OH

jossa kaavassa toinen ryhmistä R^ ja Rg on vety ja toinen hydrok-siryhmä.

Kaavan (I) mukaisia tetrasyklisiä aglykoneja käytetään valmistettaessa uusia terapeuttisesti vaikuttavia antrasykliiniglykoside-ja, joiden yleinen kaava on

Jf Γ1 co-ch2r3

(HJ

h r2 [lp

NHX

jossa kaavassa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, R_, R ja 1 b v ^

Rg tarkoittavat, toisistaan riippumatta, joko vetyä tai hydroksi- ryhmää ja X on vety tai trifluoriasetyy1iryhmä, jolloin R^ ja Rg eivät molemmat samanaikaisesti tarkoita hydroksiryhmää ja R^in ollessa hydroksiryhmä X on vety. Valmistus tapahtuu antamalla kaavan (I) mukaisen aglykonin reagoida kaavan (III) mukaisen suojatun halogeenisokerin kanssa

Y

d(III) NHCOCFg *6 2 784R? jossa kaavassa Y tarkoittaa halogeeni-, edullisesti klooriatomia ja Rg ja R7 tarkoittavat, toisistaan riippumatta, vetyä tai tri-fluoriasetoksiryhmää, eivät kuitenkaan molemmat samanaikaisesti trifluoriasetoksiryhmää.

Umezawan et ai artikkelista lehdessä Journal of Antibiotics, voi. 33, No. 12 (1986), s. 1581-85, tunnetaan menetelmä 4-demetoksi-l1-deoksidaunomysinonin valmistamiseksi. Julkaisun mukaisen menetelmän lähtöaineena on 2-asetyyli-2-hydroksi-4-metoksitetraliini, jolle suoritetaan Friedel-Crafts-asylointi ftaalianhydridillä siten, että saadaan 4-demetoksi-7,11-dideoksidaunomysinonin raseeminen seos. Tästä saadaan käsittelemällä 13-karbonyy1iryhmän suojaamiseksi välttämättömällä ety1eeniglykoli11a vastaavat ety1eeniketaa1it, jotka bromataan bromilla käyttäen sinänsä tunnettua menetelmää, minkä jälkeen ne hydrolysoidaan 8N kloorivetyhapolla asetonissa siten, että saadaan haluttu 4-demetoksi-ll-deoksidaunomysinoni raseemisena seoksena, jota käytetään sellaisenaan sopivalla suojatulla daunosamiini11 a suoritettavassa kondensaatiossa lopputuotteena olevien glykosidiyhdisteiden saamiseksi.

Keksinnön mukainen menetelmä raseemisten aglykonien valmistamiseksi eroaa yllämainitusta tunnetusta menetelmästä siinä, että käytetty lähtöaine on erilainen, sekä myös siinä, että 4-demetoksi-11-deoksidaunomysinonin ohella saadaan tähän asti tuntematonta 4-demetoksi-6-deoksidaunomysinonia, kuten seuraavasta käy lähemmin selville. Viimeksi mainittu yhdiste on myös osaltaan esillä olevan keksinnön kohteena.

3 78459

Keksinnön mukainen kaavan (I) mukaisten aglykonien valmistus voidaan esittää reaktiokaaviona seuraavasti: .-l 1 : ) i°H-» f^Y' "o* . / h+ I ^

| ^^COOH ^>X-COOH

(1)0 (2) (3) 3 0 —"2 > (4) 00¾ ^ l. pj X (cf3co)2° V jj

(4) + ! I -> i f v \A

^ f CF3C00H ^ (5) 0CH3 Lh3 i 3 (6) 4 / ö 4 ο 2 o

0CK3 II

Ί) “2 2) H2S04 CH;3 och3 H2S04

^ O

O OH II

C0CH3 C0CH3 H (8) O OH

Ί l

O

O OH II

COCHj

Il (10) O OH (11)

O

5 78452

Reaktiojaksojen tosiasiallisina lähtöaineina ovat 1, 2, 3, 6-tetrahydroftaalihappoanhydridi (1) ja 1,4-dimetoksinaftaiiini (5). Yhdistettä (1) käsitellään yleisen kaavan RÖH mukaisella alkoholilla, jossa kaavassa R tarkoittaa alempaa alkyyliä, substituoitua alempaa alkyyliä tai aryyliä, jolloin saadaan vastaavaa monoesteriä (2). Tätä käsitellään Friedel-Crafts-reaktiolla asetyylikloridin kanssa sekä sen jälkeen laimealla alkalilla, jolloin saadaan vastaava L, B-tyydyttämätön ketoni (3). Asylointi on regiospesifinen menetelmä, jolla saadaan vain C-4-asetyylijohdannainen. Yhdisteen (3) katalyyttisellä pelkistyksellä saadaan kvantitatiivisesti happo (4), tetrasyk-lisen kromofonin synteesin avainyhdiste. Happo (4) muutetaan heti molempien isomeerien (6) seokseksi reaktiolla 1,4-dimetok-sinaftaliinin kanssa, kun läsnä on trifluorietikkahappoanhydri-diä ja tri fluorietikkahappoa. Seoksen (6) bentsylisen karbonyylifunktion katalyyttinen pelkistys sekä tämän jälkeen tapahtuva käsittely rikkihapolla huoneen lämpötilassa aikaansaa tetrasyklisten isomeerien (7) seoksen. Kun tätä seosta (7) käsitellään rikkihapolla lämpötilassa 80°C, saadaan raseemisten antrasyklinonien (8) ja (9) seos suhteessa 1:1. Hydroksyyliryh-mien liittäminen yhdisteiden (10) ja (11) saamiseksi suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla. Käsittelemällä seosta ensin kiehuvalla asetanhydridillä kun läsnä on P-tolueenisulfonihap-poa ja sen jälkeen m-klooriperbentsoehapolla huoneen lämpötilassa kahden tunnin aikana. Oikeastaan vastaavat menetelmät ketonien (8) ja (9) hapettamiseksi vastaaviksi hydroksiketo-neiksi (10) ja (li) menetelmiä, joita käytetään tyypillisille 20-ketostereoideille ((i) KO-t.Bu/ , DMF, -20°C, (ii) (ET0)3P, DMF, -20°C; J.N. Garden et ai., J.Org.Chem. 33, 3294 (1968)) tai ((i) Ac20, HCIO^, (ii) m-klooriperbentsoehappo; J. Attenburrow et ai., J.Chem.Soc., 4547 (1961)) . Tuloksena on raseemisen (t)-4-demetoksi-6,7-dideoksidaunomysinonin (10) ja raseemisen (-)-4-demetoksi-7,11-dideoksidaunomysinonin (11) diastereomee-rinen seos.

6 78452

Lopuksi toteutetaan 7-hydroksyyliryhmän liittäminen yhdisteisiin (10) ja (11) bentsyylisellä bromauksella ja sitä seuraavalla solvolyysillä fC.M. Wong et ai., Can.J.Chem. 51, 466 (1973)). Aluksi suoritetaan seoksen erottaminen kromatogra-fisesti piigeelillä erillisiksi isomeereiksi, käyttäen käsivaraista erotuskeinoa (C.T. Eliel "Stereochemistry of Carbon Compounds", McGraw Hill, 1962, luku 4), minkä jälkeen kumpaakin näin saatua raseemista yhdistettä käsitellään erikseen keittämällä palauttaen ety1eeniglykolin kanssa bentseenissä, kun läsnä on p-tolueenisulfonihappoa, vastaavien 13-ketaalien saamiseksi, joiden sitten annetaan reagoida bromin kanssa hii1itetrakloridissa, kun läsnä on 2,2'-atso-bis-isobutyronitriiliä, jolloin tapahtuu bentsyylinen bromaus, minkä jälkeen ketaaliryhmä hydrolysoidaan kloorivedyn vesiliuoksella asetonissa huoneenlämpötilassa 3 tunnin aikana, jolloin saadaan raseemista (-)-4-demetoksi-6-deoksidaunomysino-nia (I ; R^ = OH, R2 = H) ja raseemista (-)-4-demetoksi-ll-deoksidaunomysinonia (I, R^ = H, R2 = OH).

Kuten jo edellä on mainittu, on keksinnön kohteena myös raseeminen aglykoni, 4-demetoksi-6-deoksidaunomysinoni, jonka kaava on

° OH

Tämä yhdiste on valmistettavissa edellä kuvatulla menetelmällä ja käyttökelpoinen terapeuttisesti vaikuttavien antrasyk1iini-glykosidien valmistuksen lähtöaineena.

7 78452

Seuraavat esimerkit on tarkoitettu selvittämään keksintöä lähemmin ilman että sitä olisi tarkoitettu niihin rajoittumaan.

ESIMERKKI 1: Monometyy1i-1,2,3,6-tetrahydroftalaatin (2, R = CH^) valmistus

Liuosta, joka sisältää 50 g (0,329 moolia) 1,2,3,6-tetrahydrof-taalihappoanhydridiä (1) seoksessa, jossa on 200 ml metyleeni-dikloridia ja 300 ml metanolia sekä 1 g p-tolyeenisulfonihappoa, keitettiin palauttaen 4 tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin sitten alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin kloroformiin, pestiin vedellä ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 56 g otsikossa mainittua yhdistettä (saanto 73 %), joka kiteytettiin petrolieetteristä (60°C); sp. 85°C, ohutkerroskromatografia (TLC) piigeelilevyillä Merck F__. (kloroformi:asetoni, 2:1, laskettuna d 54 tilavuudesta): Rf 0,28.

ESIMERKKI 2: Monometyy1i-4-asetyyli-1,2,3,6-tetrahydroftalaatin (3, R = CH ) valmistus

O

Suspension, joka sisälsi 85 g (0,64 moolia) vedetöntä alumiini-trikloridia 1,5 litrassa vedetöntä metyleenidikloridia, lisättiin samalla sekoittaen typpikehässä 75 ml (1 mooli) asetyylikloridia tipoittain -5°C:ssa. Sen jälkeen lisättiin kahden tunnin aikana 40 g (0,217 moolia) esimerkin 1 mukaisesti valmistettua yhdistettä 750 ml:ssa vedetöntä metyleenidikloridia. Reaktioseosta pidettiin 6 tuntia -5°C:ssa sekä sitten yön yli huoneenlämpötilassa. Kun oli lisätty 1 kg jäitä, erotettiin orgaaninen faasi, se pestiin vedellä ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä käsiteltiin, 500 ml:aan metanolia liuotettuna, 50 g:lla kaliumkarbonaattia huoneenlämpötilassa 5 tunnin ajan. Suodatuksen jälkeen liuotin haihdutettiin pois ja jäännös, veteen liuotettuna, pestiin kloroformilla. Alkalisen vesiliuoksen pH säädettiin arvoon 3 ja uutettiin uudelleen kloroformilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu jäännös puhdistettiin kromatograafisesti pii-happopy1väässä käyttäen 1iuotinyhdistelmää kloroformi:asetoni (95:5, tilavuudesta laskettuna). Saatiin 28 g otsikon mukaista β 78452 yhdistettä (57 % kokonaistuotosta), joka yhdiste kiteytettiin dietyylieetteri-petrolieetteristä, sp. 94-96°C.

TLC piigeelilevyillä Merck ? 254 (kloroformi:asetoni, 2:1, tilavuudesta laskettuna): Rf 0,22. IR (Kbr): 1660 cm ^ C=0Oi, B-tyy- dyttämättömälle ketonille, 1690 cm-1 C=0 hapolle, 1720 cm 1 C=0 esterille.

NMR (CDCI3) : ¢)2,33 (s, 3H, COCH3), 2,55-2,95 (m, 4H, CH2-C*=CH-CH2). 3,00-3,30 (m. 2H, CH3OCOCH, H0C0CH), 3,70 (s, 3H, C00CH3), 6,91 (m, 1 H, CH =), 9,61 (s, 1H, C00H).

EI-nS:m/e 226 (M+); m/e 208 (M+-H20); m/e 195 (M+-0CH3); m/e 180 (M+-H2/-C0); m/e 121 (M+-H20-CO-COOCH3).

ESIMERKKI 3: Monometyyli-4-asetyyli-perhydroftalaatin (4, R * CH3) valmistus

Liuosta, joka sisälsi 4,6 g esimerkin 2 mukaisesti valmistettua yhdistettä 120 mlissa etanolia, hydrattiin huoneen lämpötilassa 1 baarin paineessa, kun läsnä oli katalysaattorina 0,6 g 10-prosenttista palladiumia-aktiivi-hiilei 1ä.

Kun liuotin haihdutettiin pois saatiin otsikon mukainen yhdiste kvantitatiivisena saantona.

IR-spektri (kalvo): 1680 cm ^ CO hapolle, 1710 cm ^ CO ketonille, 1730 cm ^ CO esterille.

NMR (CDCI3): b 1,5-2,6 (m, ΘΗ), 2,18 (s, 3H, COCH3), 3,28 (m, 1H), 3,70 (s, 3H, OCH-g), B,53 (leveä s, 1H, C00H).

ESIMERKKI 4: 1,4-dimetoksi-3-(2’-metoksikarbonyy1i-4’-asetyyli-sykloheksyylikarbonaatti)-naftaliinin ja 1,4-dimetoksi-3-(2’-metoksikarbonyyli-5,-asetyyli-sykloheksyyli-karbonyy1i)-naftaliinin (6, R = CH3) valmistus

Liuosta, joka sisälsi 3,2 g (0,017 moolia) 1,4-dimetoksi-naftaliinia ja 4,0 g (0,017 moolia) esimerkin 3 mukaisesti valmistettua yhdistettä 50 ml:ssa trifluoriasetanhydridiä 9 78452 ja 25 trifluorietikkahappoa, keitettiin palauttaen 24 tunnin ajan. Kun liuotin oli haihdutettu pois alennetussa paineessa saatu jäännös liuotettiin kloroformiin ja pestiin kyllästytetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sitten vedellä. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu jäännös puhdistettiin piigeelipy1väässä, jolloin eluointiaineena käytettiin kloroformia; saatiin 3,5 g otsikossa mainittujen isomeeristen yhdisteiden seosta.

TLC" piigeelilevyt Merck (kloroformi:asetoni 98:2, las kettuna tilavuudesta): Rf 0,3.

FD-NS: M/e 398 (M+) IR (kalvo): 1660 cm’1 CD &,fb -tyydyttämättömällä fetonilla, 1710 cm-1 CO ketonilla, 1720 cm 1 CO esterillä.

NMR (C0C13)= *1.5-2.3 (m, 8H), 2,18 (s, 3H. COCHj), 3.67 (s. 3H, COOCH3). 3.65 (m. 1H), 4,00-4,02 Ckaksi s. 0¾). 7,01 (s, 1H), 7,5-8,4 (m, 4H).

ESIMERKKI 5: 6,6a,7,8,9,10,10a, 11 -oktahydro-5,12-dimetoksi-ll-okso-8-asetyyli-naftaseenin ja 6,6a,7,8,9,10,10a,ll-okta-hydro-5,12-dimetoksi-11-okso-9-asetyyli-naftaseenin (7) valmistus

Liuosta, joka sisälsi 0,45 g (l,lm moolia) esimerkin 4 mukaisesti valmistettujen isomeeriyhdisteiden seosta 40 ml:ssa etanolia sekä 0,2 ml väkevää suolahappoa, hydrattiin huoneen lämpötilassa, kun läsnä oli katalysaattorina 0,3 g 5-prosent-tista palladiumia aktiivihiilellä. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja liuos haihdutettiin alennetussa paineessa kuiviin. Jäännös liuotettiin 10 ml:aan väkevää rikkihappoa.

20 minuutin seisottamisen jälkeen reaktioseos valettiin kylmään veteen ja uutettiin sitten kloroformilla. Kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sitten vedellä pesty orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin kromatograafisesti piigeelipylväässä, jolloin eluoitiin kloroformilla; saatiin 0,2 g otsikossa mainittujen isomeerien seosta.

10 78452 TLC piigeeli1evyi11ä Merck ^254 ( kloroformi : asetoni 98:2, laskettuna tilavuudesta): Rf 0,33 EI-MS: m/e 353 (M+), m/e 337 (M - CH-J, m/e 43 (CH~C0+).

-1 ^ J

IR (KBr) : 1680 cm C=0 ir,/)-tyydyttämätön ketoni, 1705 cm ^ C = 0-ketoni .

NMR (CDCI3) 6 1,8-2,B (m, ΘΗ), 2,28 (s, 3H, C0CH3), 3,2-3,8 (m, 3H), 3,95 (s, 3H, OCHg), 4,05 (s. 3H, OCHg), 7,4-8,4 (m, 4H).

ESIMERKKI 6: 5,7,8,9,10,12-heksahydro-5,12-diokso-ll-hydroksi- 9-asetyylinaftaseenin (Θ) ja 5,7,Θ,9,10,12-heksahydro-5, 12-diokso-6-hydroksi-9~asetyyli-naftaseenin (9) valmistus

Liuosta, joka sisälsi 0,05 g esimerkin 5 mukaisesti valmistettujen isomeeriyhdisteiden seosta 5 mltssa väkevää rikkihappoa, kuumennettiin 80^C:ssa tunnin ajan. Reaktioseos valettiin kylmään veteen ja uutettiin kloroformilla. Natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja sitten vedellä pesty orgaaninen faasi väkevöitiin pieneen tilavuuteen alennetussa paineessa sekä kromatografoitiin piigeelipy1väässä, jolloin eluDinti suoritettiin kloroformilla; saatiin seos (1:1) otsikossa mainittujen isomeerisia yhdisteitä.

TLC piigeelilevyillä Merck F254 (ΜΟΓΟ-ΡθΓίηϊ:asetoni 98:2, laskettuna tilavuudesta): Rf 0,5.

EI-MS: m/e 320 (M+), 227 (M+-CH3C0), 259 (M+-CH3C0-H20), 43 (CkUC0+).

: : J * IR (KBr): 1625 cm sidottu C=0-kinoni, 1670 cm vapaa - : - a _ λ C=0-kinoni, 1710 cm C=0-ketoni, 2940 cm sidottu OH.

NMR (CDC13): 1,8-2.3 6 (m. 3H), 2,30 (s, 3H, C0CH3, 2,6-3,1 (m, 4H), 7,4-8,4 (m, 5H), 11,71 ja 11,75 (kaksi 2, 1H, OH fenolinen).

UV-Vis &CHC13): 250, 267, 414 nm.

ESIMERKKI 7: 4-demetoksi-6,7-dideoksidaunomysinonin (10) ja 4-demetoksi-7,11-dideoksidaunomysinonin (11) valmistus 0,32 g esimerkin 6 mukaisesti valmistettujen yhdisteiden (8) 7845? t ja (9) seosta liuotettiin 3Θ ml:aan asetanhydridiä ja keitettiin 1Θ tuntia, kun läsnä oli 0,19 g p-tolueenisulfonihappoa, palauttaen. Alennetussa paineessa haihduttamalla saatu reaktio-seoksen jäännös liuotettiin 40 ml:aan metyleenidikloridia ja liuosta käsiteltiin 0,250 g:lla m-klooriperbentsoehappoa. Kun oli kulunut 2 tuntia huoneen lämmössä reaktioseos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sitten vedellä. Liuottimen haihduttamisella saatu jäännös liuotettiin asetonin ja etanolin seokseen ja liuosta käsiteltiin 30 ml:lla In natriumhydroksidi a huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Tavanomaisen käsittelyn jälkeen raakatuote kromatografoi tiin piigeelillä, jolloin eluoimisaineena käytettiin kloroformia; saatiin otsikossa mainittuja yhdisteitä puhtaana.

Yhdiste (10) TLC piigeeli1evyi11ä Merck 1254 (kloroformi-asetoni 90:2, laskettuna tilavuudesta): Rf 0,10, EI-MS: m/e 336 (M+), 310 (M - H20), 293 (M - CH3C0), 275 (M - CH3C0 - H20).

NMR - 00 MHz (CDC 13): 6 1,95 (m, 2H. H-0), 2,30 (s, 3H, C0CH3), 3,01 (m, 4H, H-7, H-10), 3,03 (s, 1H, OH-9). 7,64 (s, 1H, H-6), 7,70-8,3 (m, 4H, arom.), 13,03 (s, 1H, OH-11).

IR (KBr): 1620 cm 1 sidottu C*0-kinoni, 1665 cm ^ vapaa -1 C = 0-kinoni, 1705 cm OO-ketoni.

UV-Vis (CHC13): 250, 267, 414 nm. j

Yhdiste (11) TLC piigeelilevyille Merck ^54 (kloroformi: asetoni 90:2, laskettuna tilavuudesta): Rf 0,15.

EI-MS: m/e 336 (M+). ^ NMR - 00 MHz (CDCI3):£ 2,0 (m. 2H, H-8), 2,30 (s, 3H. COCHg), 2,75-3,20 (kaksi d. >17,4 Hz, 2H, H-10. 3,0 (M, 2H, H-7), ; 3,75 (s, 1H, OH-9), 7,51 (s, 1H, H-11). 7.7-0,4 (m, 4H, arom.), 12,99 (s, 1H, 0H-6).

UV-Vis (CHC13): 250, 267, 414 nm.

IR (KBr): 1625 cm 1 sidottu C-0-kinoni, 1665 cm vapaa C = 0-kinoni, 1705 cm C = 0-ketoni.

j i 12 78452 ESIMERKKI 8: (±)-4-demetoksi-6-deoksidaunomysinonin (I , R^ = 0H, R^ = H) valmistus

Liuosta, joka sisälsi 0,5 g esimerkin 7 mukaisesti valmistettua (-)-4-dematoksi-5,7-dideoksidaunomysinonia (10) 50 ml:ssa bentseeniä, käsiteltiin keittämällä palauttaen 4 tunnin ajan 1,2 ml:n kanssa etyleeniglykolia, kun läsnä oli 0,045 g p-tolueenisulfonihappoa, jolloin saatiin 0,4 g vastaavaa 13-ketaalijohdannaista, joka kiteytyi suoraan jäähtyneestä reaktioseoksesta. Tämä yhdiste liuotettiin 250 ml:aan hiilitetrakloridia ja sitä käsiteltiin 2 ml:lla liuosta, joka sisälsi 3,2 g bromia 32 ml:ssa hiilitetrakloridia, 45°C:ssa 6 tunnin ajan, kun läsnä oli 0,46 g 2,2’-atso-bis-isobutyronitriiliä. Jäähtynyt reaktioseos uutettiin natriumhydroksidi n vesiliuoksella ja värjäytyneen vesifaasin pH säädettiin arvoon 6,5 ja se uutettiin kloroformilla. Pieneen tilavuuteen haihdutetuista orgaanisista uutteista saatiin 0,11 g kiteistä 4-demetoksi-6-deoksi-13-ketaalidaunonysionia.

TLC piigeeli levyillä Merck F254 [cHC 13: (CH3) ?C0 9:1 V/v] : Rf 0,21. EI-MS: m/e 396 (M*} .

NMR (CDC12): b 1.47 (s, 3H, 14-CH3) 1,53 (s, 1H. GH-9). 2,27 (ddd, 2H, Hh8, 3=14,5 Hz, 4.5 Hz, 6,0 HZ), 3,02 (dd, 2H, H-10. 3=17,5 Hz), 3,90 (d, 1H, 0H-7, 3=10,5 Hz), 4,09 (s, 4H, 0CH2CH20), 4,90 (dd, 1H, HH7, 3=4,5, 6,0 Hz), 7,65, 6,26 : (m, 4H, aromaattinen), 7,96 (s, 1H, H-6), 13,11 (s, 1H, OH -11).

IR (KBr): 1620 cm ^ sidottu C=0-kinoni; 1670 cm 1 vapaa C=0-kinoni.

Lopuksi suoritettiin ketaaliryhmän hydrolyysi käsittelemällä kloorivedyn vesiliuoksella asetonissa (300 ml O,25n-liuosta) huoneen lämpötilassa 3 tunnin ajan.

Yhdiste ( I, R^ = OH, R2 = H): TLC piigeel i levyillä Merck käyttäen 1 iuotinseosta kloroformi:asetoni (9:1, laskettuna - - tilavuudesta): Rf 0,24.

F0-MS: m/z 352 (M+).

13 7845 2 NMR-270 MHz (CDC1-): £ 2,42 (s, 3H, COCH ) , 2,98 (d, 1H, H =10, o ax J 17,9 Hz), 3,13 (d, 1H, H -10, J m 17,9 Hz), 4,07 (d, 0H-7, gem e gem J-10 Hz), 4,46 (s, 0H-9), 4,93 (m, H -7, J-10 Hz D 0-lisäyksen C Q e jälkeen Wu=8 Hz), 7,99 (s, H-6), 13,07 (s, 0H-11).

H

ESIMERKKI 9: (+)-4-demetoksi-11-deoksidaunomysinonin (I, R^=H, R2=0H) valmistus

Esimerkissä 7 selostetulla tavalla valmistettu yhdiste (11) muutettiin esimerkissä 8 kuvatulla menetelmällä otsikossa mainituksi yhdisteeksi (I, R-=H, R =0H): TLC piigeeli1evyi1lä Merck F._., 1 c 2b4 liuotinseos kloroformi:asetoni (9:1, laskettuna tilavuudesta):

Rf 0,34.

NMR-60 MHz (CDC1./DMS0-d_) : <^2,42 (s. CH^CO), 3.08 (d, H -10, 3 o 3 ax

Jgem 18 Hz)’ 3,28 (d* Heq“10’ Jgem 18 Hz)* 5,32 (m’ Heq_7WH=1° Hz)f 6,62 (s, H-ll), 13,24 (s. OH-6), 7,7-8,5 (m, 4 aromaattista protonia. , I 1 f

Claims (4)

14 78452

1 I1 C0CH3 Ö R2 oh jossa kaavassa toinen ryhmistä R^ ja on vety ja toinen hydrok-siryhmä, tunnettu siitä, että kaavan σ> o mukainen 1,2,3,6-tetrahydroftaalihappoanhydridi saatetaan reagoimaan kaavan RÖH mukaisen alkoholin kanssa, jossa kaavassa R tarkoittaa alempaa alkyyliä, substituoitua alempaa alkyyliä tai aryy-liä, saatetaan näin saatu vastaavan kaavan θ6“ ^COOH mukainen monoesteri, jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan Friedel-Crafts-reaktiolla asetyylikloridin kanssa sekä käsitellään sen jälkeen laimealla alkalilla, jolloin saadaan vastaava kaavan K 15 78452 CHi li 3 esittämä 2,fl-tyydyttymätön ketoni, josta saadaan katalyyttisellä pelkistyksellä vastaava kaavan ^COOH mukainen 4-asetyyliperhydroftalaatti, josta saattamalla reagoimaan trifluorietikkahappoanhydridin ja trifluorietikkahapon läsnäollessa 1,4-dimetoksinaftaliinin kanssa saadaan kaavan OCH3 o mukaisten isomeeriyhdisteiden seos, jonka annetaan katalyyttises-ti pelkistyä bentsyylisen karbonyylireaktion tapahtuessa sekä jota sen jälkeen käsitellään rikkihapolla huoneenlämpötilassa, jolloin saadaan kaavan j OCH-* 16 78452 mukaisten tetrasyklisten isomeerien seos» josta saadaan seu-raavalla rikkihappokäsittelyllä 80°C:ssa tunnin aikana 1:1 seos raseemisia antrasyklinoneja, joita esittävät kaavat O (8) O OH (9) jota seosta käsitellään ensin kiehuvalla asetanhydridillä kun läsnä on p-toiueenisulfonihappoa sekä senjälkeen m-kloori-perbentsoehapolla huoneen lämpötilassa kahden tunnin aikana» jolloin saadaan kaavan - o mukaisen rasee.misen ( - )-4-demetoksi-6,7-di deoksi daunomysi noni n sekä kaavan j - mukaisen raseemisen (-)-4-demetoksi-7,11-dideoksidaunomysinonin diastereomeerinen seos» jossa suoritetaan erottaminen kromato- 17 78452 graafisesti piigeelillä, minkä jälkeen kumpaakin näin saatua raseemista yhdistettä käsitellään erikseen keittämällä palauttaen etyleeniglykolin kanssa bentseenissä, kun läsnä on p-toiueenisulfonihappoa , vastaavien 13-ketaalien saamiseksi, joiden sitten annetaan reagoida bromin kanssa hiili-tetrakloridissa, kun läsnä on 2,2 '-atso-bis-isobutyronitrii-liä, jolloin tapahtuu bentsyylinen bromaus, minkä jälkeen ketaaliryhmä hydrolysoidaan kloorivedyn vesiliuoksella asetonissa hyoneenlämpötilassa 3 tunnin aikana, jolloin saadaan erotetuiksi raseeminen (+)-4-demetoksi-6-deoksi-dau-nomysinoni ja raseeminen (+)-4-demetoksi-ll-deoksidaunomysi-noni (kaava I)

1. Menetelmä raseemisten aglykonien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on

0 R1

2. Raseeminen aglykoni, tunnettu siitä, että sen yleinen kaava on