NL8004716A - Werkwijze ter bereiding van hexahydronaftaceen- derivaten, de aldus verkregen produkten alsmede tussenprodukten. - Google Patents
Werkwijze ter bereiding van hexahydronaftaceen- derivaten, de aldus verkregen produkten alsmede tussenprodukten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8004716A NL8004716A NL8004716A NL8004716A NL8004716A NL 8004716 A NL8004716 A NL 8004716A NL 8004716 A NL8004716 A NL 8004716A NL 8004716 A NL8004716 A NL 8004716A NL 8004716 A NL8004716 A NL 8004716A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- formula
- cis
- compound
- hexahydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 119
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 11
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 11
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000003518 tetracenes Chemical class 0.000 claims description 2
- SMQGJLKSXVXMER-RDDDGLTNSA-N O[C@@H]1C[C@@H](CC2=C(C=3C(C4=CC=CC=C4C(C3C(=C12)O)=O)=O)O)O Chemical compound O[C@@H]1C[C@@H](CC2=C(C=3C(C4=CC=CC=C4C(C3C(=C12)O)=O)=O)O)O SMQGJLKSXVXMER-RDDDGLTNSA-N 0.000 claims 1
- BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N chromium(3+) Chemical compound [Cr+3] BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 63
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- -1 alkane carboxylic acid Chemical class 0.000 description 58
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 42
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 42
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- FOVOSQIGVKWZFK-UHFFFAOYSA-N OBO.C1=CC=CC=C1 Chemical compound OBO.C1=CC=CC=C1 FOVOSQIGVKWZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 13
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 13
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 11
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101001110286 Homo sapiens Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 Proteins 0.000 description 8
- 102100022122 Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 Human genes 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 6
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 6
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 description 6
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- XHILBYYDFPCXTK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5-hexahydrotetracene Chemical class C1=CC=C2C=C(CC3C(CCCC3)=C3)C3=CC2=C1 XHILBYYDFPCXTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- WRZMCVYXCPSGJU-UHFFFAOYSA-N 5,8-dimethoxy-3-methyl-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CC(C)CC2=C1C(OC)=CC=C2OC WRZMCVYXCPSGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001480079 Corymbia calophylla Species 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006552 Liquidambar styraciflua Nutrition 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IDJCWNFZCYUTTH-VXGBXAGGSA-N [(7r,8r)-7-acetyloxy-8-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl] acetate Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](OC(=O)C)[C@H](OC(C)=O)C2=C1 IDJCWNFZCYUTTH-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 2
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002730 mercury Chemical class 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHGZXUCJYHCRQS-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O UHGZXUCJYHCRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSBMLCXQZNPHRN-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxynaphthalene-1,3-diol Chemical compound COC1=C(C(=C(C2=CC=CC=C12)O)OC)O WSBMLCXQZNPHRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- VBEQTHXQUXPPNZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-5,8-dimethoxy-3,4,4a,5-tetrahydro-2H-naphthalen-1-one Chemical compound OC1CC(C2=C(C=CC(C2C1)OC)OC)=O VBEQTHXQUXPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQZCAVMUUFVJQS-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-5,8-dimethoxy-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2,4-dihydronaphthalen-1-one Chemical compound C1C=2C(OC)=CC=C(OC)C=2C(=O)CC1(O)C1(C)OCCO1 JQZCAVMUUFVJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INBIIULHSGINJM-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethoxyspiro[1,3-dithiolane-2,1'-2H-naphthalene] Chemical compound COC1C(SC2(S1)CC=CC1=CC=CC=C12)OC INBIIULHSGINJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSBPOWGKVUOYIL-UHFFFAOYSA-N 8-(hydroxymethyl)tetracene-5,12-dione Chemical compound OCC=1C=CC2=CC=3C(C4=CC=CC=C4C(C=3C=C2C=1)=O)=O MSBPOWGKVUOYIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229910015667 MoO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNPNGMXRGITFLE-UHFFFAOYSA-N methylperoxy(phenyl)borinic acid Chemical compound COOB(O)C1=CC=CC=C1 KNPNGMXRGITFLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- IFLREYGFSNHWGE-UHFFFAOYSA-N tetracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC=CC=C4C=C3C=C21 IFLREYGFSNHWGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJPNQEXPZSGAJB-UHFFFAOYSA-N tetracene-1,2-dione Chemical compound C1=CC=C2C=C(C=C3C(C=CC(C3=O)=O)=C3)C3=CC2=C1 KJPNQEXPZSGAJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVPHQYOBDABXSK-UHFFFAOYSA-N tetracene-1,2-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C=C(C=C3C(C=CC(C3=O)=O)=C3)C3=CC2=C1 FVPHQYOBDABXSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/567—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with sulfur as the only hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
·* Ν.Ο. 29.335 -1-
Werkwijze ter bereiding van hexahydronaftaceenderivaten, de aldus verkregen produkten alsmede tussenprodukten.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op naftaceenderivaten. Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor de bereiding van hexahydronaftaceenderivaten en op bepaalde derivaten als zodanig. De uitvinding heeft eveneens betrek-5 king op nieuwe tussenprodukten, die bij de werkwijze optreden en op de bereiding ervan.
De hexahydronaftaceenderivaten verkregen volgens de onderhavige
uitvinding zijn verbindingen met de algemene formule 1, waarin R
een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een veresterde 2 10 carboxylgroep of een groep met de formule 27 voorstelt, waarin S en R^ tezamen een oxogroep of een beschermde oxogroep vormen en X een waterstofatoom, een hydroxylgroep of een acyloxygroep is of een groep met de formule 28 voorstelt, waarin n 1 of 2 voorstelt en Y een waterstofatoom of een alkyl- of acylgroep voorstelt.
15 Zoals gebruikt in de onderhavige beschrijving heeft de uitdruk king alkyl met een klein aantal koolstofatomen betrekking op een alkylgroep met rechte of vertakte keten, die bij voorkeur 1-6 koolstofatomen bevat, zoals methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.butyl, pentyl, hexyl, enz. Een beschermde oxogroep kan elke ge-20 bruikelijke beschermde oxogroep zijn. Bij voorkeur wordt een oxogroep beschermt in de vorm van een ketaal of thioketaal, in het bijzonder een alkyleenketaal of alkyleenthioketaal. Een veresterde carboxylgroep kan een alkoxycarbonylgroep (bijvoorbeeld methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, enz.), een aryloxycarbonylgroep (bijvoorbeeld fen-25 oxycarbonyl, enz.) of een aralkoxycarbonylgroep (bijvoorbeeld benzyl-oxycarbonyl, enz.) zijn. De methoxycarbonylgroep is de alkoxycarbonylgroep die de voorkeur verdient. Een acylgroep of het acyldeel van een acyloxygroep kan zijn afgeleid van een alkaancarbonzuur (bijvoorbeeld azijnzuur, propionzuur, enz.), een aromatisch carbonzuur 30 (bijvoorbeeld benzoezuur, enz.) of een aralifatisch carbonzuur (bijvoorbeeld fenylazijnzuur, enz.). Een arylgroep kan bijvoorbeeld fe-nyl, gesubstitueerd fenyl (bijvoorbeeld methoxyfenyl), pyridyl, enz. zijn.
Volgens de onderhavige uitvinding worden de hexahydronaftaceen-35 derivaten met formule 1 bereid door een verbinding met de algemene formule 2, waarin R de hiervoor vermelde betekenissen heeft en Ar een arylgroep voorstelt, te onderwerpen aan een esteruitwisseling 80 04 7 16 -2- met een 1*3-diol.
De hiervoor vermelde esteruitwisseling kan op geschikte wijze worden uitgevoerd door omzetting van een verbinding met formule 2 met een overmaat van een 1.3-diol bij aanwezigheid van een zuur. Een 1.3-3 diol, dat in het bijzonder de voorkeur verdient, is 2-methyl-2.4-pen-taandiol. Onder de zuren, die gebruikt kunnen worden en die de voorkeur verdienen vallen de alkaancarbonzuren met een klein aantal kool-stofatomen, zoals bijvoorbeeld azijnzuur. De reactie wordt doelmatig uitgevoerd bij aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel (bij -10 voorbeeld een gehalogeneerde koolwaterstof, zoals dichloormethaan) en bij ongeveer omgevingstemperatuur,
De hiervoor vermelde verbindingen met formule 2 kunnen eveneens volgens de onderhavige uitvinding bereid worden door deacylering van een verbinding met de algemene formule 3i waarin R en Ar de hier- if 15 voor vermelde betekenissen bezitten en R een acylgroep voorstelt,
De deacylering van de verbinding met formule 3 wordt bij voorkeur uitgevoerd onder toepassing van boortrichloride in een inert organisch oplosmiddel (bijvoorbeeld een gehalogeneerde koolwaterstof zoals dichloormethaan) en bij een lage temperatuur (bijvoorbeeld bij 20 ongeveer -10°C). De deacylering kan ook worden uitgevoerd door behandeling met een water bevattend zuur of water bevattende base onder gebruikelijke omstandigheden.
De hiervoor vermelde verbindingen met formule 3 kunnen eveneens volgens de onderhavige uitvinding bereid worden door oxydatie van 1 If 25 een verbinding met de algemene formule *f, waarin R , R en Ar de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, met een chroomdll)oxydatie-middel onder watervrije omstandigheden.
Een chroom(HI)oxydatiemiddel, dat voor toepassing bij de voorafgaande oxydatie de voorkeur verdient, is chroomtrioxide. Bij een 30 voorkeurs-uitvoeringsvorm wordt deze oxydatie uitgevoerd bij aanwezigheid van een mengsel van een geschikt watervrij carbonzuur en het daarmee overeenkomende anhydride (bijvoorbeeld een mengsel van ijs-azijn en azijnzuuranhydride). Deze oxydatie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen ongeveer omgevingstemperatuur en ongeveer 60°C, 35 "bij voorkeur bij ongeveer omgevingstemperatuur,
De verbindingen met formule h kunnen volgens de onderhavige uitvinding bereid worden door katalytische hydrogenering van een verbin- ding met de algemene formule 5» waarin R en Ar de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, onder acyleringsomstandigheden.
40 Geschikte katalysatoren, die toegepast kunnen worden bij de ka- 80 0 4 7 16 < * -3- " talytische hydrogenering van een verbinding met formule 5, zijn edel- metaalkatalysatoren zoals bijvoorbeeld palladium, platina, ruthenium, rodium, enz, De katalysator kan aanwezig zijn op een geschikte drager (bijvoorbeeld palladium-op-kool)-. De acyleringsomstandigheden 5 worden verschaft door de katalytische hydrogenering uit te voeren bij aanwezigheid van een geschikt acyleringsmiddel, bij voorkeur een carbonzuuranhydride, zoals azijnzuuranhydride. Een tertiaire organische base is doelmatig aanwezig in het mengsel als zuur bindend middel. Tot de tertiaire organische basen, die kunnen worden toegepast, 10 behoren tri(alkyl)aminen, zoals triëthylamine, pyridine, collidine, enz. De tertiaire organische base die de voorkeur verdient is pyridine. De katalytische hydrogenering wordt doelmatig uitgevoerd bij omgevingstemperatuur en atmosferische druk.
De verbindingen met formule 5 kunnen eveneens volgens de onder-15 havige uitvinding bereid worden door omzetting van een verbinding met de algemene formule 6, waarin B de hiervoor vermelde betekenissen bezit, met een aromatisch boorzuur.
De reactie van een verbinding met formule 6 met een aromatisch boorzuur wordt bij voorkeur uitgevoerd in een inert organisch oplos-20 middel. De oplosmiddelen, die de voorkeur verdienen, zijn aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen en xyleen. Van de aromatische boorzuren, die kunnen worden toegepast bij deze reactie, verdient fenylboorzuur de voorkeur. Echter kunnen andere aromatische boorzuren zoals toluyl-boorzuur, . xylylboorzuur, methoxyfenylboor-25 zuur, nitrofenylboorzuur, pyridyl-boorzuur of dergelijke eveneens worden toegepast. Het is doelmatig deze reactie uit te voeren bij aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid van een carbonzuur, bij voorkeur een alkaancarbonzuur met een klein aantal koolstofato-men, zoals azijnzuur, propionzuur, enz. De reactie wordt doelmatig 30 uitgevoerd bij verhoogde temperatuur, op geschikte wijze bij de temperatuur waarbij terugvloeikoeling plaats heeft van het reactiemeng-sel.
Het zal duidelijk zijn dat, afhankelijk van de toegepaste omstandigheden bij de uitvoering van de hiervoor beschreven werkwijze-35 trappen, bepaalde substituenten, die binnen de definitie van H vallen, tot verschillende substituenten kunnen worden omgezet. Zo kan bijvoorbeeld een acyloxygroep gehydrolyseerd worden tot een hydroxyl-groep, een hydroxylgroep kan geacyleerd worden tot een acyloxygroep of een beschermde oxogroep kan worden omgezet tot een oxogroep. Wan-40 neer dergelijke omzettingen plaats hebben en de oorspronkelijke sub- -4- stituent in het produkt vereist is» kan deze substituent geregenereerd «orden volgens op zichzelf bekende methoden nadat de bijzondere procestrap is uitgevoerd of bij een geschikte latere trap in het totale proces.
5 De verbindingen met formule 6 kunnen bijvoorbeeld bereid worden zoals aangegeven in het reactieschema met fig. 1» waarin B de hier- 5 voor vermelde betekenis heeft en B een acyloxygroep voorstelt.
Het reactieschema met fig, 1 in aanmerking nemende wordt een verbinding met de formule 7 omgezet tot een verbinding met formule 10 8 door behandeling met ammoniumcerinitraat. Deze behandeling wordt doelmatig uitgevoerd in een mengsel van water en een met water mengbaar organisch oplosmiddel (bijvoorbeeld acetonitrile of dergelijke). De behandeling wordt doelmatig uitgevoerd bij ongeveer omgevingstemperatuur.
15 Een verbinding met formule 8 wordt vervolgens omgezet tot een verbinding met formule 9 door reactie met een trans-verbinding met de 5 algemene formule 10, waarin B de hiervoor vermelde betekenissen heeft.
De reactie van een verbinding met formule 8 met een trans-ver-20 binding met formule 10 voor het geven van een verbinding met formule 9 wordt op geschikte wijze uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, in het bijzonder een aromatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen of xyleen. Het verdient de voorkeur deze reactie uit te voeren bij verhoogde temperatuur, doelmatig bij de temperatuur waarbij 25 het reactiemengsel onder terugvloeikoeling kookt. Desgewenst kan de reactie worden uitgevoerd onder de atmosfeer van een inert gas, zoals stikstof of argon.
5 2 Mol van het carbonzuur BH worden vervolgens geelimineerd uit een verbinding met formule 9 door verhitting of behandeling met een 30 base, waarbij een verbinding met formule 6 verkregen wordt. De verhitting van een verbinding met formule 9 wordt bij voorkeur uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel. Onder de oplosmiddelen, die voor dit doel gebruikt kunnen worden, verdienen aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen en xyleen de voorkeur. De verhit-35 ting wordt bij voorkeur uitgevoerd bij de temperatuur waarbij het mengsel onder terugvloeikoeling kookt. Desgewenst kan de verhitting worden uitgevoerd onder de atmosfeer van een inert gas, zoals stikstof of argon. Bij voorkeur wordt een verbinding met formule 9 in situ verhit; dat wil zeggen zonder afscheiding uit het milieu, waarin 40 de bereiding plaats heeft. De behandeling van een verbinding met for- 80 04 7 16 * * -5- mule 9 met een base kan worden uitgevoerd onder toepassing van een anorganische base of een organische base. Het verdient de voorkeur deze behandeling uit te voeren onder toepassing van een anorganische baset in het bijzonder een alkalinetaalhydroxide zoals natriumhy-5 droxide of kaliumhydroxidet in een alkanol met een klein aantal koolstofatomen (bijvoorbeeld methanol of ethanol). Deze behandeling wordt doelmatig uitgevoerd bij ongeveer omgevingstemperatuur.
De verbindingen met formule 7 kunnen op hun beurt bereid worden uit een cis/trans-verbinding met formule 7· Derhalve kan een derge-10 lijke cis/trans-verbinding behandeld worden met een aromatisch boor-zuur voor het geven van een mengsel van de cis-boorzuurester en onveranderd trans-diol. Dit mengsel kan worden gescheiden en de cis-boorzuurester kan worden omgezet tot het cis-diol. De behandeling met een aromatisch boorzuur, zoals één van de hiervoor vermelde, bij 15 voorkeur fenylboorzuur, wordt op geschikte wijze uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, zoals ethylacetaat, bij een verhoogde temperatuur, op geschikte wijze bij de temperatuur waarbij het mengsel onder terugvloeikoeling kookt, en desgewenst onder de atmosfeer van een inert gas, zoals stikstof of argon. De scheiding van de cis-20 boorzuurester en het trans-diol kan worden uitgevoerd door chromato-grafie, op geschikte wijze op silicagel. De cis-boorzuurester wordt doelmatig omgezet tot het cis-diol door behandeling met een zuur, bij voorkeur een organisch carbonzuur, zoals azijnzuur, bij aanwezigheid van een overmaat van een 1.3-diol, zoals 2-methyl-2.if-pentaandiol.
25 Deze behandeling wordt doelmatig uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, bij voorkeur een gehalogeneerde koolwaterstof, zoals di-chloormethaan, en bij omgevingstemperatuur.
Een trans-diol kan worden omgezet tot een overeenkomstige cis-boorzuurester, die op zijn beurt kan worden omgezet tot het cis-diol, 30 De omzetting van het trans-diol tot de cis-boorzuurester kan worden uitgevoerd door behandeling met een aromatisch boorzuur, zoals één van de hiervoor vermelde, bij voorkeur .. fenylboorzuur, bij aanwezigheid van een organisch sulfonzuur, bij voorkeur een aromatisch sul-fonzuur, zoals tolueen-4—sulfonzuur, Deze behandeling wordt doelma-35 tig uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, bij voorkeur een . aromatische koolwaterstof zoals benzeen, bij ongeveer omgevingstemperatuur. Deze verkregen cis-boorzuurester kan vervolgens worden omgezet tot het cis-diol op de hiervoor beschreven wijze.
Het reactieschema met fig. 2 licht de bereiding van cis/trans-^0 verbindingen toe, die overeenkomen met formule 7» waarin R een groep 80 0 4 7 16 -6- 2 3 met formule 27 voorstelt* waarin R en R^ tezamen een alkyleendioxy-groep voorstelt en X een waterstofatoom voorstelt. In deze figuur stellen R^ en R"^ tezamen een alkyleendioxygroep voor* in het bijzonder de ethyleendioxygroep* en stellen R^ en R? tezamen een alky-5 leendithiogroep* in het bijzonder de ethyleendithiogroep voor.
Het reactieschema met fig. 2 in aanmerking nemende wordt een verbinding met formule 9» bijvoorbeeld bereid zoals hierna beschreven, behandeld met een alkyleenglycol, bij voorkeur ethyleenglycol, bij aanwezigheid van tolueen-*»·-sulf onzuur * waarbij een verbinding 10 met formule 12 verkregen wordt. Deze behandeling kan onder dezelfde omstandigheden worden uitgevoerd zoals hierna beschreven in verband met de omzetting van een verbinding met formule 14 tot een verbinding met formule 15.
Een verbinding met formule 12 wordt vervolgens omgezet tot een 15 verbinding met formule 13 door behandeling met een mercuri-«out, bij voorkeur een mengsel van mercuróL-ohloride en mercuri—oxide. Deze behandeling wordt op geschikte wijze uitgevoerd in een met water mengbaar inert organisch oplosmiddel, zoals een alkanol (bijvoorbeeld methanol of ethanol), tetrahydrofuran of in een mengsel van derge-20 lijke oplosmiddel, die ook water kunnen bevatten. De behandeling wordt bij voorkeur uitgevoerd bij omgevingstemperatuur.
Een verbinding met formule 13 wordt vervolgens gereduceerd op een op zichzelf bekende wijze voor het verkrijgen van een verbinding met formule 7a. Deze reduktie wordt doelmatig uitgevoerd onder toe-25 passing van een alkalimetaalboorhydride, bij voorkeur lithiumboorhy-dride, in een gebruikelijk inert organisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran. Doelmatig wordt deze reduktie uitgevoerd bij omgevingstemperatuur. Desgewenst kan de reduktie worden uitgevoerd onder de atmosfeer van een inert gas, zoals stikstof of argon.
30 Verbindingen met formule 11 in het reactieschema met fig. 2 kun nen bereid worden zoals aangegeven in het reactieschema met fig. 3* 6 7 10 waarin R en R' de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, R een 6θ 70 veresterde carboxylgroep voorstelt en R en R' elk een alkyleendioxygroep, in het bijzonder de ethyleendioxygroep voorstellen.
35 Het reactieschema met fig, 3 in aanmerking nemende wordt een verbinding met formule 1*l·, die een bekende verbinding is of een analoog van een bekende verbinding, omgezet tot een verbinding met formule 15 volgens een op zichzelf bekende wijze voor de ketalisering van een oxogroep. Deze ketalisering kan bijvoorbeeld worden uitge-kO voerd onder toepassing van een geschikte alcohol bij aanwezigheid 80 0 4 7 16 • * -7- van tolueen-4-sulfonzuur en bij aanwezigheid van een geschikt inert organisch oplosmiddel, zoals een aromatische koolwaterstof (bijvoorbeeld benzeen of tolueen) bij een verhoogde temperatuur (bijvoorbeeld bij de temperatuur waarbij het reactiemengsel onder terugvloei-5 koeling kookt).
Een verbinding met formule 15 wordt omgezet tot een verbinding met formule 16 door eerst het lithiumenolaat van een verbinding met formule 15 te vormen en vervolgens het enolaat te behandelen met diperoxo-oxohexamethylfosforamidomolybdeen (VI) pyridine (MoO^.py.
10 HMPT) of met zuurstof bij aanwezigheid van een trialkylfosfiet.
De omzetting van een verbinding met formule 15 tot een lithiumenolaat wordt op een op zichzelf bekende wijze uitgevoerd; bijvoorbeeld onder toepassing van lithiumdiisopropylamide in een inert organisch oplosmiddel zoals tetrahydrofuran bij een lage temperatuur 15 (bijvoorbeeld -78°C).
Het lithiumenolaat wordt bij voorkeur in situ behandeld met het diperoxo-oxohexamethylfosforamidomolybdeen (VI) pyridine, op geschikte wijze bij een temperatuur tussen ongeveer omgevingstemperatuur en -78°C, of met zuurstof bij aanwezigheid van een trialkylfosfiet (bij-20 voorbeeld triëthylfosfiet) op geschikte wijze door zuurstofgas te leiden door een mengsel van het enolaat en het trialkylfosfiet in een inert organisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, bij een lage temperatuur (bijvoorbeeld -78°C).
Een verbinding met formule 16 wordt vervolgens omgezet tot een 25 verbinding met formule 17. Eerst wordt de alkyleendioxygroep, aangegeven door en tezamen in een verbinding met formule 16, vervangen door een alkyleendithiogroep, in het bijzonder de ethyleendi-thiogroep. Deze vervanging kan worden uitgevoerd door* de met alky-leendioxy gesubstitueerde verbinding te behandelen met een geschikt 30 alkaandithiol (bijvoorbeeld ethaandithiol) bij aanwezigheid van boor-trifluoride-etheraat. Deze behandeling wordt op geschikte wijze uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, zoals een gehalogeneerde koolwaterstof (bijvoorbeeld dichloormethaan) bij een temperatuur van ongeveer 0°C. De verkregen verbinding wordt vervolgens omgezet tot 35 een β-ketosulfoxide met formule 17 door behandeling met een alkalime-taalzout van dimethylsulfoxide. Deze behandeling wordt bij voorkeur uitgevoerd onder toepassing van het natriumzout van dimethylsulfoxi-de en in een inert organisch oplosmiddel (bijvoorbeeld tetrahydrofuran) bij ongeveer 0°C.
kO Een verbinding met formule 17 wordt vervolgens omgezet tot een 80 0 4 7 16 -8- verbinding met formule 11 door behandeling met aluminiumamalgaam.
Deze behandeling wordt op geschikte wijze uitgevoerd bij aanwezigheid van een inert oplosmiddel (bijvoorbeeld water bevattend tetrahy-drofuran) bij een temperatuur tussen ongeveer 10°C en 20 °C. Desge-5 wenst kan deze behandeling worden uitgevoerd onder de atmosfeer van een inert gas, zoals stikstof of argon.
Cis/trans-verbindingen overeenkomend met formule 7» waarin R een groep met formule 28 voorstelt, waarin n 1 voorstelt, kunnen, bijvoorbeeld bereid worden door reduktie van een verbinding met de alge- 67 10 10 mene formule 18, waarin R , R' en R de hiervoor gegeven betekenissen bezitten, op een op zichzelf bekende wijze, voor het verkrijgen van een verbinding met de algemene formule 19» waarin R en Rr de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, desgewenst door op geschikte wijze een verbinding met formule 19 te veretheren of te acyleren 15 voor het verkrijgen van een verbinding met de algemene formule 20, 6 7 waarin R en R' de hiervoor vermelde betekenissen bezitten en Y' een alkyl- of acylgroep voorstelt, behandeling van een verbinding met formule 19 of 20 met een mercuri-zout voor het verkrijgen van een verbinding met de algemene formule 20 21, waarin Y de hiervoor vermelde betekenissen bezit, en reduktie van een verbinding met formule 21.
De reduktie van een verbinding met formule 1ö, die zoals hiervoor beschreven bereid kan worden uit een verbinding met formule 16, kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd onder toepassing van een alkalime-25 taalboorhydride, zoals natriumboorhydride, in een inert organisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, enz.
De eventuele verethering van een verbinding met formule 19 kan op een op zichzelf bekende wijze worden uitgevoerd; bijvoorbeeld met een alkylhalogenide (bijvoorbeeld methyljodide) bij aanwezigheid van 30 een base (bijvoorbeeld natriumhydride) en in een inert organisch oplosmiddel zoals dioxan, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethaan, enz.
De eventuele acylering van een verbinding met formule 19 kan eveneens op een op zichzelf bekende wijze worden uitgevoerd·
De behandeling van een verbinding met formule 19 of 20 met een 35 mercurl-zout kan worden uitgevoerd op een analoge wijze aan die hiervoor beschreven in verband met de omzetting van een verbinding met formule 12 tot een verbinding met formule 13.
De reduktie van een verbinding met formule 21 kan op analoge wijze worden uitgevoerd als hiervoor beschreven in verband met de re-duktie van een verbinding met formule 13 ter bereiding van een ver- 80 0 4 7 16 -Si- binding met formule 7a.
Cis/trans-verbindingen, die overeenkomen met formule 7» waarin R een groep met formule 28 voorstelt, waarin n 2 voorstelt en Y een waterstofatoom voorstelt, kunnen bijvoorbeeld bereid worden door 5 eerst een verbinding met formule 19 om te zetten tot een verbinding 6 7 met de algemene formule 22, waarin R en W de hiervoor vermelde betekenissen bezitten en Z een alkylsulfonylgroep met een klein aantal koolstofatomen of een arylsulfonylgroep voorstelt.
Deze omzetting kan op een op zichzelf bekende wijze worden uit-10 gevoerd; bijvoorbeeld door omzetting met een alkylsulfonylchloride met een klein aantal koolstofatomen (bijvoorbeeld methaansulfonyl-chloride) of bij voorkeur met een arylsulfonylchloride (bijvoorbeeld tolueen-4-sulfonylchloride) bij aanwezigheid van een geschikte base (bijvoorbeeld een tertiair amine zoals pyridine, ^-dimethylaminopy-15 ridine, enz.) en bij een lage temperatuur (bijvoorbeeld 0 - 5°C).
In de volgende trap wordt een verbinding met formule 22 behandeld met een alkalimetaalcyanide voor het verkrijgen van een verbin- 6 7 ding met de algemene formule 23, waarin R en R' de hiervoor vermelde betekenissen bezitten.
20 Deze behandeling wordt op een op zichzelf bekende wijze uitge voerd? bijvoorbeeld onder toepassing van kaliumcyanide in water bevattend dimethylsulfoxide of dimethylformamide.
Ben verbinding met formule 23 wordt vervolgens gehydrolyseerd voor het verkrijgen van een verbinding met de algemene formule 2*f, 6 7 25 waarin R en R' de hiervoor vermelde betekenissen bezitten.
Deze hydrolyse wordt op een op zichzelf bekende wijze voor de hydrolyse van nitrilen tot de overeenkomstige zuren uitgevoerd; bijvoorbeeld onder toepassing van een alkalimetaalhydroxide, zoals ka-liumhydroxide, in een water bevattende alkanol met een klein aantal 30 koolstofatomen, zoals water bevattende ethanol.
Een verbinding met formule 2*f wordt vervolgens gereduceerd tot 6 7 een verbinding met formule 25, waarin R en R' de hiervoor vermelde betekenissen bezitten.
Deze reduktie kan op een op zichzelf bekende wijze voor de re-35 duktie van carbonzuren tot de overeenkomstige alcoholen worden uitgevoerd. Zo kan bijvoorbeeld de reduktie worden uitgevoerd onder toepassing van een alkalimetaalaluminiumhydride (bijvoorbeeld lithium-aluminiumhydride) in een inert organisch oplosmiddel (bijvoorbeeld tetrahydrofuran, dioxan, enz.). Opnieuw kan bijvoorbeeld de reduktie kO worden uitgevoerd onder toepassing van diboraan. Onder bepaalde om- 80 0 4 7 16 -10- standigheden kan het doelmatig zijn een verbinding met formule Zk om te zetten tot een ester (bijvoorbeeld de methylester) voorafgaande aan de reduktie.
Een verbinding met formule 25 wordt vervolgens onderworpen aan 5 een eventuele verethering of acylering, behandeling met een mercuri— zout en reduktie op een wijze analoog aan die hiervoor beschreven voor het verkrijgen van een cis/trans-verbinding met formule 7» waar-
A
in R een groep met formule 28 voorstelt, waarin n het getal 2 voorstelt.
10 Cis/trans-verbindingen overeenkomend met formule 7» waarin R
een methylgroep voorstelt, kunnen bijvoorbeeld bereid worden door reduktie van een verbinding met formule 22 met een alkalimetaalalumi-niumhydride, zoals lithiumaluminiumhydride op een op zichzelf bekende wijze, gevolgd door behandeling met een mercuri^zout en reduktie 15 zoals hiervoor beschreven. Cis/trans-verbindingen overeenkomend met formule 7» waarin R^ een verschillende alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt, kunnen bereid worden op soortgelijke wijze uit overeenkomstige <U-(alkylsulfonyloxy of arylsulfonyloxy)-(alkyl)verbindingen. Bijvoorbeeld kan uit een alkylsulfonaat of aryl- 20 sulfonaat afgeleid van een verbinding met formule 25, een cis/trans- , 1 verbinding verkregen worden overeenkomend met formule 7, waarin R een ethylgroep voorstelt. Ook kan dit alkylsulfonaat of arylsulfo-naat in keten verlengd worden volgens de hiervoor beschreven werkwijze (dat wil zeggen via een nitrile, zuur en alcohol). Deze keten-25 verlenging kan vanzelfsprekend, indien vereist, herhaald worden.
Verbindingen met de formule 1, 2, 3» ^ 5 en 6 kunnen niet alleen in racemische vorm maar eveneens in optisch actieve vorm bestaan. Het zal duidelijk zijn, dat de uitvinding niet alleen de ra-cematen maar eveneens de optische isomeren omvat. Een racemaat kan 30 gesplitst worden tot de optische isomeren volgens op zichzelf beken- de methoden. Bijvoorbeeld kan een verbinding, waarin R een veres-terde carboxylgroep voorstelt, verzeept worden tot het overeenkomstige carbonzuur (bijvoorbeeld door behandeling met een alkalimetaalhy-droxide, zoals natriumhydroxide) en het zuur kan gesplitst worden 35 door zoutvorming met een geschikte base, zoals brucine. Een optisch actief zuur, dat aldus verkregen is, kan vervolgens veresterd worden voor het verkrijgen van de overeenkomstige optisch actieve ester.
Het zal duidelijk zijn, dat wanneer een optisch actief uitgangs-produkt gebruikt wordt bij de werkwijze van de onderhavige uitvinding, kO de optische configuratie tijdens de gehele reactievolgorde behouden 80 0 4 7 16 -11- blijft, waardoor het mogelijk wordt isomeren te bereiden met specifieke chiraliteit bij het aanwezige centrum (de aanwezige centra).
De verbindingen met formule 1 (op voorwaarde dat R en Ir tezamen een beschermde oxogroep voorstellen wanneer X een waterstofatoom 5 of een hydroxylgroep voorstelt) en de verbindingen met de formules 2, 3 en k vormen eveneens een deel van de onderhavige uitvinding.
De verbindingen met formule 1 zijn geschikt als chemische tus- senprodukten; bijvoorbeeld bij de bereiding van andere tetracycli- sche verbindingen met een antibiotische,activiteit of een antitumor- 10 activiteit. Zo kunnen bijvoorbeeld verbindingen met formule 1 worden omgezet tot verbindingen met de algemene formule 26» waarin R een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen of carboxylgroep» een 2 3 groep met formule 27» waarin R en R tezamen een oxogroep vormen en X een waterstofatoom of een hydroxylgroep voorstelt of een groep met 15 formule 28, waarin I een waterstofatoom of een alkylgroep voorstelt en R en R7 elk een waterstofatoom of één van de groepen R° en R7 een waterstofatoom en de andere een hydroxylgroep voorstellen» en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan.
De omzettingen van verbindingen met formule 1 tot verbindingen 20 met formule 26 en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, die ten dele bekend en ten dele nieuw zijn, kan worden uitgevoerd zoals beschreven in de volgende voorbeelden en op analoge wijze daaraan.
Voorbeeld I.
25 (A) Een oplossing van 760 mg (2 mmol) rac-cis-3-0.1-ethyleen- dioxyethyl)-1.2.3.^.5.12-hexahydro-5.12-dioxo-naftaceen-1.3-diol en 2^4 mg (2 mmol) fenylboorzuur in een mengsel van 150 ml benzeen en 0,5 ml ijsazijnzuur werd geroerd en één uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd gekoeld en het oplosmiddel werd door ver-30 damping verwijderd, waarbij een geel residu verkregen werd. Dit residu werd fijngewreven met 50 ml diêthylether en gefiltreerd, waarbij 830 mg (89¾) rac-cis-3-(l.1-ethyleendioxyethyl)-1,2,3.4.5.12-hexa-hydro-5.12-dioxo-1,3-naftaceendiylbenzeenboronaat in de vorm van een lichtgele vaste stof met een smeltpunt van 239 - 2*H°C, verkregen 35 werden.
(B) 830 mg (1,78 mmol) Rac-cis-3-(1.1-ethyleendioxyethyl)- 1,2.3.^.5.12-hexahydro-5.12-dioxo-1,3-naftaceendiylbenzeenboronaat werden opgelost in een mengsel van *f0 ml droge pyridine en 20 ml azijnzuuranhydride. 10# Palladium-op-kool werd toegevoegd en het meng-kO sel werd bij omgevingstemperatuur en atmosferische druk 30 minuten ge- 80 0 4 7 16 -12- hydrogeneerd. De katalysator werd door filtratie verwijderd en het filtraat werd met 160 ml dichloormethaan verdund. De verkregen oplossing werd driemaal met 200 ml water gewassen, met watervrij na-triumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en ingedampt· Het residu werd 5 fijngewreven met diëthylether en gefiltreerd, waarbij 970 mg (99$) rac-cis-5.12-diacetoxy-3-(l.1-ethyleendioxyethyl)-1.2.3.4-tetrahydro- 1.3- naftaceendiylbenzeenboronaat in de vorm van een lichtgele vaste stof met een smeltpunt van 282 - 283°C verkregen werden. Na herkris-tallisatie uit aceton nam het smeltpunt tot 287 - 292°C toe.
10 (C) 331 mg (0,6 mmol) Eac-cis-5.12-diacetoxy-3-(l.1-ethyleendi- oxyethyl)-1.2.3.4-tetrahydro-1.3-naftaceendiylbenzeenboronaat werden opgelost in een mengsel van 18 ml ijsazijnzuur en 6 ml azijnzuuran-hydride. 240 mg (2,4 mmol) Fijngemalen chroomtrioxide werden toegevoegd en het mengsel werd 16 uren bij omgevingstemperatuur geroerd.
15 Het mengsel werd vervolgens in 250 ml water gegoten en de verkregen suspensie werd tweemaal met 200 ml dichloormethaan geëxtraheerd. De gecombineerde dichloormethaanextrakten werden ingedampt en het residu werd fijngewreven met diëthylether en gefiltreerd, waarbij 110 mg rac-c is-5.12-diac et oxy-3-(1.1-ethyleendioxyethyl)-1.2.3.4.6.11-hexa- 20 hydro-6.11-dioxo-1.3-naftaceendiylbenzeenboronaat in de vorm van een lichtgele vaste stof met een smeltpunt van 210 - 220°C werden verkregen. Concentratie van de diëthylethermoederloog gaf een tweede produkt met een gewicht van 100 mg. De totale opbrengst aan produkt bedroeg 210 mg (60%).
25 (D) Een oplossing van 100 mg (0,17 mmol) rac-cis-5.12-diace- toxy-3-(1.1-ethyleendioxyethyl)-1.2.3.4.6.11-hexahydro-6,11-dioxo- 1.3- naftaceendiylbenzeenboronaat in 20 ml dichloormethaan werd geroerd en tot -78°C gekoeld. Een oplossing van 125 mg boortrichloride in 5 ml dichloormethaan werd toegevoegd en het mengsel werd geroerd 30 en in een periode van één uur tot een temperatuur van -10°C verhoogd. Het mengsel werd vervolgens in 20 ml ijskoud 2 M waterstofchloriüe gegoten en de lagen werden gescheiden. De organische laag werd met 20 ml water gewassen, met watervrij natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en het filtraat werd ingedampt. Het residu werd fijngewreven 35 met 5 ml diëthylether en gefiltreerd, waarbij 60 mg (7796) rac-cis- 3-acetyl-1.2.3.4.6.11-hexahydro-5.12-dihydroxy-6.11-dioxo-1.3-naftaceendiylbenzeenboronaat in de vorm van een helderrode vaste stof met een smeltpunt van 215 - 223°C werden verkregen.
(E) 45 mg (0,10 mmol) Eac-cis-3-acetyl-1,2.3.4.6.11-hexahydro- 40 5.12-dihydroxy-6.11-dioxo-1,3-naftaceendiylbenzeenboronaat werden op- 80 0 4 7 16 # « -13- gelost in 6 ml dichloormethaan. 1,5 ml 2-Methyl-2.4-pentaandiol en 0,25 ml ijsazijn werden toegevoegd en de verkregen oplossing werd 40 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. De oplossing werd vervolgens met driemaal 15 ml water gewassen, met watervrij natriumsulfaat <5 gedroogd, gefiltreerd en het oplosmiddel werd door verdamping verwijderd. Het olieachtige kristallijne residu werd fijngewreven met di-ethylether en gefiltreerd, waarbij 25 mg (6$%) rac-cis-3-acetyl-1.2.3*4.6.11 -hexahydro-1.3.5*12-1etrahydroxy-6.11 -dioxonaftaceen in de vorm van een helderrode vaste stof met een smeltpunt van 125 -10 130°C werden verkregen. Na herkristallisatie uit een mengsel van dichloormethaan en diethylether nam het smeltpunt toe tot 172 - 176°C.
Het rac-cis-3-(1*1-ethyleendioxyethyl)-1.2.3*4.5*12-hexahydro-5.12-dioxonaftaceen-1.3-diol, dat als uitgangsprodukt in deel (A) van dit voorbeeld werd gebruikt, kan als volgt bereid worden: 15 (i) 40 g Methyl rac-1,2.3*4-tetrahydro-5.8-dimethoxy-4-oxonaf- taleen-2-carboxylaat werden toegevoegd aan een mengsel van 800 ml tolueen, 800 ml hexaan, 30 ml ethyleenglycol en 0,65 g tolueen-4-sulfonzuur. Het mengsel werd onder toepassing van een Dean-Stark-val 24 uren onder terugvloeikoeling gekookt. De oplossing werd in. een ijs-20 bad gekoeld en met driemaal 124 ml van een 10-procentige kaliumwater-stofcarbonaatoplossing en 200 ml zoutoplossing gewassen, gedroogd en het oplosmiddel werd verdampt. Het residu werd opgenomen in 20 ml methanol bij 70°C en 0,5 g van een 50-procentige dispersie van na-triumhydride in minerale olie werd toegevoegd, De verkregen oplossing 25 werd tot omgevingstemperatuur gekoeld en vervolgens verder gekoeld gedurende 2 uren in een ijsbad. Het kristallijne produkt werd gefiltreerd, met koude methanol gewassen en onder een verminderde druk gedroogd. Verkregen werden 28,5 g (61$) methyl rac-4,4-ethyleendioxy-1.2.3*4-tetrahydro-5.8-dimethoxynaftaleen-2-carboxylaat in de vorm 30 van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 133 - 134°C.
(ii)(a) Aan een oplossing van 84 ml diisopropylamine in 250 ml droge tetrahydrofuran bij -78 C onder argon werd een oplossing van 39 ml (1,6 mol) n-butyllithium in hexaan toegevoegd. Het mengsel werd 10 minuten geroerd en vervolgens werd een oplossing van 12,32 g 35 methyl 4.4-ethyleendioxy-1.2.3*4-tetrahydro-5*8-dimethoxynaftaleen-2-carboxylaat in 75 ml droge tetrahydrofuran snel toegevoegd. Het mengsel werd 50 minuten onder roeren op -78°C gehouden en vervolgens werden 27,8 g fijngemalen diperoxo-oxohexamethylfosforamidomolybdeen-(Vl)pyridine toegevoegd. Na nog eens 80 minuten werd het mengsel tot 40 0°C verwarmd en 20 minuten geroerd voordat 400 ral water werden toe- 8 0 0 4 7 1 6 -1Α·- gevoegd. Na 10 minuten werd het grootste deel van het tetrahydrofu-ran onder een verminderde druk verdampt en werd het water bevattende residu geëxtraheerd met 5 x 200 ml ethylacetaat. De samengevoegde ethylacetaatextrakten werden met magnesiumsulfaat gedroogd, gefil-5 treerd en ingedampt, waarbij een olie werd verkregen, die gezuiverd werd door chromatografie op silicagel onder toepassing van ethylace-taat/hexaan (gelijke volumedelen) voor de elutie. Na de elutie van 1,57 g uitgangsprodukt werden 7i51 g (58#) methyl rac-^.Jf-ethyleen-dioxy-1.2.3.^-tetrahydro-2-hydroxy-5.8-dimethoxynaftaleen-2-carboxy-10 laat in de vorm van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 7^ -75°C verkregen.
(ii) (b) Een oplossing van het lithiumenolaat van methyl rac- ^.^f-ethyleendioxy-1,2.3.^-tetrahydro-5.8-dimethoxynaftaleen-2-carb-oxylaat werd in tetrahydrofuran bereid zoals beschreven in deel 15 (ii)(a) uit 9»8^ g methyl rac-4.4-ethyleendioxy-1.2.3.^-tetrahydro- 5.8-dimethoxynaftaleen-2-carboxylaat. Het enolaat werd in 5 minuten bij -78°C toegevoegd aan een geroerde oplossing van 11,2 ml droge triëthylfosfiet in 60 ml tetrahydrofuran, waardoor een snelle zuurstof stroom werd geleid. De passage van zuurstof werd 50 minuten ge-20 handhaafd en de temperatuur werd op -78°C gehouden. De reactie werd vervolgens afgeschrikt door de toevoeging van 8,8 ml azijnzuur. Het koelbad werd verwijderd en na 5 minuten werden 200 ml water toegevoegd. Na nog eens 20 minuten werd het grootste deel van het tetrahydrofuran verdampt en werd het produkt geëxtraheerd in 4 x 100 ml 25 ethylacetaat. De gecombineerde ethylacetaatextrakten werden met 200 ml van een 10-procentige oplossing van kaliumwaterstofcarbonaat in water gewassen, met magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en in-gedarapt, waarbij een gele olie werd verkregen, die werd opgelost in 130 ml ether en werd bewaard voor het kristalliseren. Verkregen wer-30 den 6,86 g (66#) methyl rac-4.lf-ethyleendioxy-1.2.3tzf-tetrahydro-2-hydroxy-5.8-dimethoxynaftaleen-2-carboxylaat in de vorm van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 7^ - 75°G.
(iii) 10 g Methyl rac-4.4-ethyleendioxy-1,2.3.^-tetrahydro-2-hydroxy-5.8-dimethoxynaftaleen-2-carboxylaat werden opgelost in 30 ml 35 dichloormethaan en de oplossing werd tot 0°C gekoeld. Aan de oplossing werden 4 ml ethaandiol toegevoegd, gevolgd door k ml boortri-fluoride-etheraat. Het mengsel werd 15 minuten bij 0°C geroerd en vervolgens in 200 ml diëthylether gegoten. De organische laag werd met driemaal 50 ml van een 5-proeentige natriumhydroxide-oploesing kO gewassen en ingedampt, waarbij een gele olie verkregen werd, die op- 80 0 4 7 16 -15- genomen werd in 200 ml methanol. 100 ml Van een 5-procentige natri-umhydroxide-oplossing werden toegevoegd en de verkregen oplossing werd 90 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd. Vervolgens werd het grootste deel van de methanol verdampt, het residu met 250 ml 5 water verdund en driemaal met 100 ml ether gewassen. De water bevattende laag werd met waterstofchloride aangezuurd en de neergeslagen olie werd bewaard voor het vast worden. Het produkt werd door filtratie verzameld, vrij van zuur gewassen onder toepassing van water en gedroogd. Het ongezuiverde zuur werd gezuiverd door suspenderen in 10 150 ml ethylacetaat en koken onder terugvloeikoeling gedurende 30 minuten. Het mengsel werd gekoeld en het produkt werd na 24 uren door filtratie verzameld. Verkregen werden 7,0 g (66,5$) Λ'.2'.3'*b'-t etrahydr 0-2' -hydroxy-51.8' -dimethoxyspiro[ 1.3-dithiolan-2.4' -naftaleen] -2' -carbonzuur in de vorm van kleurloze kristallen met een smelt-15 punt·van 189 - 189*5°C.
(iv) 20 g Rac-1'.2*.3’.4'-tetrahydro-2'-hydroxy-5'ï8'-dimethoxy-spiro[1.3-dithiolan-2.b'-naftaleen]-2'-carbonzuur werden gesuspendeerd in 200 ml methanol en bO ml boortrifluoride/methanol werden toegevoegd. Het mengsel werd 3»5 uren bij omgevingstemperatuur ge-20 roerd voor het verkrijgen van een doorzichtige oplossing. Ongeveer 80 ml methanol werden door verdamping verwijderd en de achterblijvende oplossing werd in 400 ml dichloormethaan gegoten. De organische oplossing werd met 500 ml water, 200 ml van een 10-procentige oplossing van kaliumwaterstofcarbonaat en 200 ml zoutoplossing gewassen, 25 Na drogen met magnesiumsulfaat werd het oplosmiddel verwijderd, waarbij 2b g van een gele gom werden verkregen. Kristallisatie van deze gom uit diëthylether/hexaan gaf 19*5 g (95*5$) methyl rac-1'.2'.3'.
4'-tetrahydro-2'-hydroxy-5’ .8' -dimethoxyspiro[l,3-dithiolan-2.4' -naf-taleen]-2'-carboxylaat met een smeltpunt van 103*5 - 104°C.
30 (v) 2,55 g Van een 50-procentige dispersie van natriumhydride in minerale olie werden toegevoegd aan 30 nil droog dimethylsulfoxide, waarbij onder stikstof werd geroerd. Het mengsel werd bij 70°C geroerd tot de ontwikkeling van waterstof ophield. Na koeling tot 0°C werden 30 ml droge tetrahydrofuran toegevoegd. 4,0 g Methyl rac-1’.
55 2’.3'.4’-tetrahydro-2'-hydroxy-5’.8'-dimethoxyspiro[l.3-dithiolan-2.4'-naftaleen]-2'-carboxylaat in 30 ml droge tetrahydrofuran werden druppelsgewijze in 10 minuten toegevoegd. Na 15 minuten roeren bij 0°C werd het mengsel in 200 ml water gegoten en met waterstofchloride op een pH van 3 gebracht. De oplossing werd met 5 x 100 ml di-40 chloormethaan geëxtraheerd. De samengevoegde dichloormethaanextrak- 80 0 4 7 16 -16- ten werden met 200 ml water gewassen, met magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt, waarbij een oranje vaste stof verkregen werd. Samenwrijven van deze vaste stof met een mengsel van ethylacetaat en di-ethylether gaf 3»5 g onzuiver β-ketosulfoxide in de vorm van een 5 buffelleerkleurige vaste stof, die zonder verdere zuivering werd gebruikt.
3,5 g Van het onzuivere β-ketosulfoxide, verkregen zoals beschreven in de voorafgaande paragraaf, werden opgelost in 150 ml tetrahydrofuran, die 15 ml water bevatten. De oplossing werd onder 10 stikstof geroerd en tot 12°C gekoeld. Aluminiumamalgaam (bereid uit 3,5 g aluminiumfoelie) werd toegevoegd en het mengsel werd 2 uren geroerd terwijl de temperatuur op 12 - 15°C werd gehouden. Vervolgens werd het mengsel gefiltreerd en werd het tetrahydrofuran verdampt. Het residu werd opgelost in ethylacetaat, met water gewassen, 15 gedroogd en verdampt,waarbij een crèmekleurige vaste stof verkregen werd. Herkristallisatie uit dichloormethaan/diëthylether gaf 2,5 g (66$) rac-3'-acetyl-11.2’ .3’ Λ'-tetrahydro-3'-hydroxy-5' ,8’-dimeth-oxyspiro[l,3-dithiolan-2.1'-naftaleen] in de vorm van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 152,5 - 153°C.
20 (vi) 2,0 g Rac-3'-acetyl-1’.2’ .3' .V-tetrahydro-3'-hydroxy-5'.
8*-dimethoxyspiro[1.3-dithiolan-2.1’-naftaleen] werden opgelost in 150 ml benzeen, die 15 ml ethyleenglycol bevatten, 80 mg tolueen-4-sulfonzuur en 5 ml aceton. Het mengsel werd 6 uren onder terugvloei-koeling gekookt onder toepassing van een Dean-Stark-waterscheider en 25 vervolgens tot omgevingstemperatuur gekoeld. Het mengsel werd met tweemaal 100 ml 10-procentig water bevattend kaliumwaterstofcarbo-naat en tweemaal 100 ml water gewassen, met magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt, waarbij een witte schuim verkregen werd. Fijnwrijven met diëthylether gaf rac-3'-(1,1-ethyleendioxyethyl)-1’.2'.3'Λ'-30 tetrahydro-3'-hydroxy-5'.8'-dimethoxyspiro[1.3-dithiolan-2.1·-naftaleen in de vorm van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 162,5 - 163°C.
(vii) 2,0 g Rac-3'-(1.1-ethyleendioxyethyl)-1,.2'.3,.it>,-tetra-hydro-3'-hydroxy-5'.8’-dimethoxyspiro[l,3-dithiolan-2.1’-naftaleen] 35 in 20 ml tetrahydrofuran werden in 10 minuten toegevoegd aan een suspensie van 6Λ g mercuri-y-oxide en 6,k g mercuri-chloride in 200 ml methanol en 18 ml water. De verkregen suspensie werd 1,25 uren bij omgevingstemperatuur geroerd en vervolgens werden ongeveer 100 ml oplosmiddel door verdamping onder een verminderde druk verwijderd.
*f0 300 ml Dichloormethaan werden toegevoegd en de verkregen suspensie 80 04 7 16 -17- werd gefiltreerd voor het verwijderen van onoplosbare kwikzouten. Het filtraat werd driemaal met 200 ml water gewassen, met magnesiumsul-faat gedroogd en ingedampt voor het verkrijgen van een vast residu, Fijnwrijven met diëthylether gaf 1,42 g (89$) rac-3-(1.1-ethyleendi-5 oxyethyl)-1.2.3.4-tetrahydro-3-hydroxy-5.8-dimethoxy-1-oxo-naftaleen in de vorm van een gebroken wit-kleurig poeder met een smeltpunt van 177*5 - 178°C.
(viii) 6,1 g Rac-3-(l.1-ethyleendioxyethyl)-1.2.3.4-tetrahydro- 3-hydroxy-5.8-dimethoxy-1-oxo-naftaleen werden opgelost in 32 ml dro-10 ge tetrahydrofuran en 1,2 g lithiumboorhydride werden toegevoegd. Het verkregen mengsel werd bij omgevingstemperatuur onder een stikstof-atmosfeer 3*5 uren geroerd en vervolgens werden nog eens 400 mg lithiumbo or hydride toegevoegd. Na 30 minuten werd het oplosmiddel verdampt en werd het residu opgenomen in 100 ml ethylacetaat en 100 ml 15 van een 5-procentig water bevattend ammoniumchloride, De water bevattende laag werd met driemaal 50 «1 ethylacetaat geëxtraheerd en de samengevoegde extrakten werden met een zoutoplossing gewassen, gedroogd en ingedampt. Het olieachtige residu werd opgelost in 200 ml droog ethylacetaat en 1,8 g fenylboorzuur en 10 druppels azijnzuur 20 werden toegevoegd. Het mengsel werd in een stikstofatmosfeer één uur onder terugvloeikoeling gekookt, gekoeld, gewassen met een 10-procen-tige oplossing van kaliumwaterstofcarbonaat, gedroogd en ingedampt. Het produkt werd gescheiden op een silicagelkolom (2,5 cm x 20 cm) onder toepassing van hexaan/ethylacetaat [(1:1), frakties van 75 ml] 25 voor de eerste 12 frakties en vervolgens van ethylacetaat, 4,3 g (55#) Kac-cis-3-O,1-ethyleendioxyethyl)-1.2.3.4-tetrahydro-5.8-di-methoxynaftaleen-1,3-diylbenzeenboronaat met een smeltpunt van 149 -149,5°C werden verkregen uit de frakties 2 - 8 en 1,8 g (29*5#) rac-trans-3-(1.1-ethyleendioxye thyl)-1.2.3.4-1etrahydro-5.8-dimethoxy-30 naftaleen-1,3-diol met een smeltpunt van 125*5 - 126°C werden verkregen uit de frakties 10 - 16, (ix) 62 mg Rac-trans-3-(1.1-ethyleendioxyethyl)-1.2.3.4-tetra-hydro-5.8-dimethoxynaftaleen-1,3-diol en 30 mg fenylboorzuur werden opgelost in 10 ml benzeen en 5 mg tolueen-4-sulfonzuur werden onder 35 roeren toegevoegd. Het verkregen mengsel werd bij omgevingstemperatuur één nacht bewaard en werd vervolgens gewassen met 5 ml van een 10-procentige oplossing van kaliumwaterstofcarbonaat. Na droging werd het oplosmiddel verdampt en werd het residu fijngewreven met diëthylether/hexaan, waarbij 63 mg (79*5#) rac-cis-3-O.1-ethyleen-40 dioxyethyl)-1,2.3.4-tetrahydro-5.8-dimethoxynaftaleen-1.3-diyl-ben- 80 0 4 7 16 -18- zeenboronaat verkregen werden» welk produkt identiek was met de verbinding verkregen volgens de voorafgaande paragraaf.
Cx) 4,3 g Rac-cis-3-(l ,1-ethyleendioxyethyl)-1.2.3.4-tetrahydro- 5.8-dimethoxynaftaleen-1.3-diylbenzeenboronaat werden opgelost in 5 22 ml dichloormethaan, die 1 ml azijnzuur bevatten. 22 ml 2-Methyl- 2.4-pentaandiol werden toegevoegd en de verkregen oplossing werd 30 uren bij omgevingstemperatuur bewaard. Het mengsel werd in 100 ml van een 5-procentige kaliumwaterstofcarbonaatoplossing gegoten en met viermaal 100 ml dichloormethaan geëxtraheerd. De samengevoegde 10 extrakten werden met magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt, waarbij een kleurloze olie werd verkregen, die werd opgelost in 100 ml hexaan. De oplossing werd geent en het produkt werd één nacht bij 4 C gekristalliseerd. Het produkt werd verzameld en onder een verminderde druk gedroogd, waarbij 2,65 g (79#) rac-cis-3-(l.1-ethyleendioxyethyl)-15 1.2.3.4-tetrahydro-5»8-dimethoxynaftaleen-1.3-diol met een smeltpunt van 127 - 127»5°C werden verkregen.
(xi) Een oplossing van 7*33 g ammoniumcerinitraat in 100 ml water werd in 5 minuten toegevoegd aan een geroerde oplossing van 2,06 g rac-cis-3-(1.1-ethyleendioxyethyl)-1.2.3.4-tetrahydr0-5.8- 20 dimethoxynaftaleen-1.3-diol in 100 ml acetonitrile. Na nog eens 5 minuten werd het mengsel in 500 ral water gegoten en werd het produkt geëxtraheerd met zesmaal 150 ml dichloormethaan. De gecombineerde dichloormethaanextrakten werden met magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt, waarbij 2,0 g rac-cis-3-(l.1-ethyleendioxyethyl)-1.2.3.4.5.
25 8-dioxonaftaleen-1.3-diol in de vorm van een oranje gom werden verkregen, die werd opgelost in 150 ml xyleen en direkt gebruikt werd bij de volgende trap.
(xii) 2,5 g Trans-1.2-diacetoxy-1.2-dihydrobenzocyclobuteen werden toegevoegd aan de oplossing van rac-cis-3-(l.1-ethyleendioxy- 30 ethyl)-1.2.3.4.5.8-hexahydro-5.8-dioxonaftaleen-1.3-diol in xyleen, bereid zoals beschreven in de voorafgaande paragraaf, en het mengsel werd onder een stikstofatmosfeer 1,75 uren tot 140°C verhit. De oplossing werd gekoeld en het oplosmiddel werd verdampt, waarbij een geel kristallijn produkt verkregen werd, dat met diëthylether werd 35 gewassen en werd gefiltreerd, waarbij 2,12 g (84#) rac-cis-3-(l.1-ethyleendioxyethyl)-1.2.3.4.5.12-hexahydro-5.12-dioxo-naftaceen- 1.3-diol in de vorm van gele kristallen met een smeltpunt van 217 -218°C werden verkregen. Herkristallisatie uit tetrahydrofuran/iso-propanol deed het smeltpunt stijgen tot 221 - 223°C.
40 80 0 4 7 16 -19-
Yoorbeeld II.
(A) Op een analoge wijze als beschreven in voorbeeld 1(A), werd uit (1R)-cis-3-acetyl-1.2.3.4.5·12-hexahydro-5.12-dioxonaftaceen-1.3-diol (lR)-cis-3-acetyl-1.2.3.4.5.12-hexahydro-5.12-dioxo-l,5-nafta- 5 ceendiylbenzeenboronaat in de vorm van een gele vaste stof met een smeltpunt van 245 - 246°C verkregen; [a]^ = -120,8° (c = 0,54 in dioxan).
(B) Op een analoge wijze als beschreven in voorbeeld I(B), werd uit (1R)-cis-3-acetyl-1 ,2.3.4.5.12-hexahydro-5.12-dioxo-1 .3-nafta- 10 ceendiylbenzeenboronaat (1R)-cis-5.12-diacetoxy-3-acetyl-1.2.3.4-tetrahydro-1.3-naftaceendiylbenzeenboronaat in de vorm van gebroken witkleurige kristallen met een smeltpunt van 276 - 278°C verkregen; [a]^° = -257,1° (c « 0,5# in dioxan).
(C) Oxydatie van (1R)-cis-5.12-diacetoxy-3-acetyl-1.2.3.4-te-15 trahydro-1.3-naftaceendiylbenzeenboronaat op een analoge wijze als beschreven in voorbeeld 1(C) gaf (lR)-cis-5.12-diacetoxy-3-acetyl- 1.2.3.4.6.11 -hexahydro-6.11 -dioxo-1.3-naf taceendiylbenzeenbor onaat in de vorm van gebroken witkleurige kristallen met een smeltpunt van 19^ _ 199°C; [a]^° = -175,3° (c = 0,5# in dioxan).
20 (D) (1R)-cis-5.12-diacetoxy-3-acetyl-1,2.3.4.6.11-hexahydro- 6.11-dioxo-1.3-naftaceendiylbenzeenboronaat werd met boortrichloride behandeld op een analoge wijze als beschreven in voorbeeld l(D), waarbij (1R)-cis-3-acetyl-1.2.3.4.6.11-hexahydro-5·12-dihydroxy-6.11-dioxo-1.3-naftaceendiylbenzeenboronaat in de vorm van oranje kristal-25 len met smeltpunt 223 - 224°C verkregen werd; [a]p^ = -350,4° (c = 0,1# in dioxan).
(E) Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld 1(E), werd uit (lR)-cis-3-acetyl-1.2.3.4.6.11-hexahydro-5.12-dihydroxy-6.11-dioxo-1.3-naftaceendiylbenzeenboronaat (lR)-cis-3-acetyl-1.2.3.4.6.
30 11-hexahydro-1,3.5.12-tetrahydroxy-6.11-dioxonaftaceen in de vorm van rode kristallen met smeltpunt 176,5 - 178,5°C verkregen; [a]^® = -161,5° (c = 0,1# in dioxan).
Het (1R)-cis-3-acetyl-1.2.3.4.5.12-hexahydro-5.12-dioxonaftaceen-1 .3-diol, dat als uitgangsprodukt in deel (A) van dit voorbeeld 35 werd gebruikt, kan als volgt bereid worden: (i) Een suspensie van 3,42 g rac-1».2'.3'.4,-tetrahydro-2,-hy-droxy-5 *.8*-dimethoxyspiro[1.3-dithiolan-2.41-naftaleen]-2'-carbon-zuur [bereid zoals beschreven in voorbeeld I(iii)] en 4,0 g brucine werd onder terugvloeikoeling gekookt tot een doorzichtige oplossing 40 werd verkregen. Na enten werd de oplossing langzaam tot omgevings- 80 0 4 7 16 -20- temperatuur gekoeld. Het kristallijne neerslag (3*6 g ) werd na twee dagen verzameld. Het neerslag werd opgelost in 1300 ml kokende ethyl-acetaat, de oplossing werd tot 600 ml geconcentreerd en langzaam gekoeld. Het kristallijne produkt [2,7 g [a]^ = -^6,6° , c = 0,5# in 5 dimethylformamide] werd in 150 ml ethylacetaat gesuspendeerd en driemaal met 10 ml 5 M waterstofchloride en tweemaal met 100 ml zoutoplossing geschud. Na drogen met magnesiumsulfaat werd het oplosmiddel verdampt, waarbij een kleurloze olie verkregen werd, die uit diethyl-ether werd gekristalliseerd, waarbij 1,22 g (R)-1' .2’ .3' .V-tetrahy-10 dro-2'-hydroxy-5'.8·-dimethoxyspiro[1.3-dithiolan-2 '-naftaleen]-2·-carbonzuur in de vorm van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 1^7 - 1^9°C verkregen werden; [a]^ = +13»8° (c = 0,5# in di-oxan).
(ii) Volgens de in voorbeeld I(iv) beschreven methode werd het 15 voorafgaande zuur omgezet tot methyl (R)-1'.2'.3'•-tetrahydro-H'- hydroxy-51.8'-dimethoxyspiro[1.3-dithiolan-2 *-naftaleen]-2'-carbox-ylaat in de vorm van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 118 - 120°C; [a]^ = +13*0° (ci = 0,5# in chloroform).
(iii) Volgens de in voorbeeld I(v) beschreven methode werd uit 20 de voorafgaande methylester (fi)-3f-acetyl-1’.2'.3*.V-tetrahydro-5'- hydroxy-5'.8'-dimethoxyspiro[l.3-dithiolan-2.1'-naftaleen] verkregen in een opbrengst van 53# in de vorm van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 178 - 180°C; [a]j^ = +23,7° (c = 0,5# in chloroform).
(iv) Door ketalisering van het voorafgaande methylketon op een 25 analoge wijze als beschreven in voorbeeld I(vi) werd (E)-3’-0.1- ethyleendioxyethyl)-11.2'.3'.V-tetrahydro-3'-hydroxy-5',8*-dimeth-oxyspiro[l,3-dithiolan-2.1'-naftaleen] verkregen met een smeltpunt van 1^3 - 145°C; [&]j^ = +^2,6° (c =-0,5# in chloroform).
(v) Het voorafgaande ketaal werd behandeld met een mengsel van 30 mercuri—oxide en mercuric-chloride op een analoge wijze als beschreven in voorbeeld I(vii), waarbij (R)-3-(1.1-ethyleendioxyethyl)- 1.2.3Λ-tetrahydro-3-hydroxy-5.8-dimethoxy-1-oxo-naftaleen verkregen werd met een smeltpunt van 183 - l8*f0C; [a]^ = -12,9° (c = 0,5# in chloroform).
35 (vi) Volgens de in voorbeeld I(viii) beschreven methode werd uit de verbinding bereid volgens de voorafgaande paragraaf (iR)-cis- 3-0.1-ethyleendioxyethyl)-1.2.3.^-tetrahydro-5.8-dimethoxynaftaleen- 1,3-diyl-benzeenboronaat verkregen met een smeltpunt van 12^ - 125°C; [a]^ = -37»7° (c = 0,5# in chloroform). kO ’ (vii) Volgens de in voorbeeld I(x) beschreven methode werd uit 80 0 4 7 16 -21- het voorafgaande benzeenboronaat (1B)-cis-3-(1.1-ethyleendioxyethyl)- 1.2.3.^-tetrahydro-5.8-dimethoxynaftaleen-1.3-diol verkregen met een smeltpunt van 143»5 - 1^»5°C; [α]^ = -5»7° (c = 0,5¾ in chloroform).
5 (viii) Volgens de in voorbeeld I(xi) en (xii) beschreven metho de werd uit het voorafgaande diol (lfi)-cis-3-(l.1-ethyleendioxy-ethyl)-1.2.3Λ.5.12-hexahydro-5.12-dioxonaftaceen-1.3-diol verkregen met een smeltpunt van 212 - 21^°C; [a]^° = -26,5° (c = 0,5¾ in di-oxan).
10 (ix) 0,5 g (lB)-cis-3-(l.1-ethyleendioxyethyl)-1.2.3.lf.5.12-hexa- hydro-5.12-dioxonaftaceen-1.3-diol werd opgelost in 1*f0 ml dioxan en *f0 ml geconcentreerd zoutzuur en kOO ml water werden toegevoegd. Het mengsel werd 5 uren bij omgevingstemperatuur geroerd en vervolgens in 400 ml water gegoten. Het produkt werd geëxtraheerd met driemaal 15 150 ml dichloormethaan, de gecombineerde dichloormethaanextrakten werden gewassen met een 10-procentige oplossing van kaliumwaterstof-carbonaat, gedroogd en ingedampt, waarbij oranjegele kristallen verkregen werden. Herkristallisatie uit dichloormethaan/diëthylether gaf 358 mg (81¾) (1B)-cis-3-acetyl-1.2.3*^.5.12-hexahydro-5.12-di-20 oxonaftaceen-1.3-diol in de vorm van gele kristallen met een smeltpunt van 190 - 191°C; [a]^ = -66,9° (c = 0,5¾ in dioxan).
Voorbeeld III.
(A) Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld 1(A) werd uit (1B)-cis-3-(1.1-ethyleendioxyethyl)-1.2.3.it-.5.12-hexahydro-5.12- 25 dioxonaftaceen-1.3-diol (1B)-cis-3-(1.1-ethyleendioxyethyl)-1.2,3.^.
5.12-hexahydro-5.12-dioxo-1.3-naftaceendiylbenzeenboronaat verkregen met een smeltpunt van 235 - 2*fO°C; [a].^ = -126,9° (c = 0,5¾ in chloroform).
(B) Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld 1(B) werd uit 30 (1B)-cis-(1,1-ethyleendioxyethyl)-1.2.3.4-.5. l2-hexahydro-5.12-dioxo- 1.3- naftaceendiylbenzeenboronaat (lB)-cis-5.12-diacetoxy-3-(l.1-ethyleendioxyethyl)-1.2.3.4—tetrahydro-1,3-naftaceendiylbenzeenboro-naat verkregen met een smeltpunt van 280 - 284-°C; [α]^0 = -227»4·° (c = 0,2¾ in chloroform).
35 (C) (lE)-cis-5.12-diacetoxy-3-(l.1-ethyleendioxyethyl)-1.2.3.- 4—tetrahydro-1.3-naftaceendiylbenzeenboronaat werd op analoge wijze als beschreven in voorbeeld 1(C) geoxydeerd tot (1E)-cis-5.12-diace-toxy-3-(1.1-ethyleendioxyethyl)-1.2.3.4-,6,11-hexahydro-6.11-dioxo- 1.3- naftaceendiylbenzeenboronaat, dat zonder verdere zuivering werd 4-0 gebruikt.
80 0 4 7 16 -22- (D) Behandeling van (1R)-cis-5.12-diacetoxy-3-(1.1-ethyleen-dioxyethyl)-1.2.3.^#6.11-hexahydro-6.11-dioxo-1.3-naftaceendiylben-zeenboronaat met boortrichloride op analoge wijze als beschreven in voorbeeld 1(D) gaf (1R,3R)-cis-3-acetyl-1,2.3.^*6.11-hexahydro-5.12-5 dihydroxy-6.11-dioxo-1.3-naftaceendiylbenzeenboronaat, dat identiek was met het produkt verkregen volgens voorbeeld 11(D) en dat werd omgezet tot (lR)-cis-3-acetyl-1 .R^.^.ó.H-hexahydro-IO^.IS-tetra-hydroxy-6.11-dioxonaftaceen op analoge wijze als beschreven in voorbeeld 1(E).
10 Het (lR)-cis-3-(1.1-ethyleendioxyethyl)-1.2.3Λ.5.12-hexahydro- 5.12-dioxonaftaceen-1.3-diol, dat als uitgangsprodukt in deel (A) van dit voorbeeld werd gebruikt , kan bereid worden zoals beschreven in voorbeeld 2(viii).
Voorbeeld IV, 15 (A) Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld 1(A), werd uit (1S)-cis-3-acetyl-1.2.3·^.5.12-hexahydro-5.12-dioxonaftaceen- 1,3-diol (1S)-cis-3-acetyl-1,2.3.^.5.12-hexahydro-5.12-dioxo-1.3-naftaceendiylbenzeenboronaat in de vorm van gele kristallen verkregen met een smeltpunt van 2k6 - 2^7°0; [α]^ - -120,7° (c = 0,5% in 20 dioxan).
(B) Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld 1(B), werd uit (1S)-cis-3-acetyl-1.2.3Λ, 5.12-hexahydro-5.12-dioxo-1.3-naf taceendiylbenzeenboronaat (1S)-cis-5.12-diacetoxy-3-acetyl-1.2.3.^-tetrahydro-1.3-naftaceendiylbenzeenboronaat verkregen in de vorm van 25 gebroken witkleurige kristallen met een smeltpunt van 271,5 - 272°C; [a]p° = +263,1° (c = 0,5% in dioxan).
(C) Oxydatie van (1S)-cis-5.12-diacetoxy-3-acetyl-1.2.3Λ-te-trahydro-1.3-naftaceendiylbenzeenboronaat op analoge wijze als beschreven in voorbeeld 1(C) gaf (1S)-cis-5.12-diacetoxy-3-acetyl- 30 1.2.3.^.6.11-hexahydro-6.11-dioxo-1.3-naftaceendiylbenzeenboronaat in de vorm van gebroken witkleurige kristallen met een smeltpunt van 191 - 200°C; [a]^ = +171 »3° (c =.0,5% in dioxan).
(D) (1S)-cis-5.12-diacetoxy-3-acetyl-1.2.3.^.6.11-hexahydro- 6.11-dioxo-1.3-naftaceendiylbenzeenboronaat werd behandeld met boor- 35 trichloride op een analoge wijze als beschreven in voorbeeld 1(D), waarbij (lS)-cis-3-acetyl-1.2.3.^.6.11-hexahydro-5.12-dihydroxy-6.11-dioxo-1.3-naftaceendiylbenzeenboronaat in de vorm van oranje kristallen verkregen werd met een smeltpunt van 220 - 222°C; [a]^® = +353,3^ (c = 0,1# in dioxan).
^0 (E) Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld 1(E) werd uit 80 0 4 7 16 -23- (lS)-cis-3-acetyl-1 .^^.V.é.H-hexahydro-S.^-dihydroxy-ö.ll-dioxo- 1.3-naftaceendiylbenzeenboronaat (1S)-cis-3-acetyl-1.2.3Λ.β.11-hexahydro-1,3.5.12-tetrahydroxy-6.11-dioxonaftaceen verkregen in de vorm van rode kristallen met een smeltpunt van 182 - 184-°C; [a]j^ = 5 +16^,5° (c = 0,1¾ in dioxan).
Het (1S)-cis-3-acetyl-1. 2.3 Λ. 5.12-hexahydro-5.12-dioxonafta-ceen-1.3-diol, dat als uitgangsprodukt in deel (A) van dit voorbeeld werd gebruikt» kan als volgt bereid wordeni (i) De ethylacetaatmoederlogen van de eerste kristallisatie van 10 de methode beschreven in voorbeeld II(i) werden geschud met driemaal 10 ml 5 M waterstofchloride en met tweemaal 100 ml zoutoplossing, gedroogd en ingedampt, waarbij 1,7 g van een vast residu verkregen werd. Dit residu werd gesuspendeerd in 50 ml ethylacetaat en 30 minuten onder terugvloeikoeling gekookt. Na koeling werd 0,6 g rac- 15 1'.2'.3'Λ'-tetrahydro-2'-hydroxy-5'.8'-dimethoxyspiro[l,3-dithio-lan-2.V-naftaleen]-2'-carbonzuur met een smeltpunt van 1Ö9 - 190OC verkregen. De moederlogen werden ingedampt en het residu werd opgenomen in diëthylether, gefiltreerd en het produkt werd gekristalliseerd, waarbij 1,12 g (S)-1'.2'.3'Λ'-tetrahydro-21-hydroxy-5'.8'- 20 dimethoxyspiro[l,3-dithiolan-2.^'-naftaleen]-2'-carbonzuur verkregen werden in de vorm van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 1%5 - 1^f8°C; [a]^ = -13i5° (c s 0,5¾ in dioxan).
(ii) Volgens de in voorbeeld I(iv) beschreven methode, werd het voorafgaande zuur omgezet tot methyl (S)-1'.2',3'*4'-tetrahydro-2'- 25 hydroxy-5'.81~dimethoxyspiro[l.3-dithiolan-2.*l·'-naftaleenj-2'-carb-oxylaat in de vorm van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 115 - 117°C; [a]^ * -12,7° (c = 0,5¾ in chloroform).
(iii) Volgens de in voorbeeld l(v) beschreven methode, werd uit de voorafgaande methylester (S)-3'-acetyl-11.2' .3' .V-tetrahydro-3'- 30 hydroxy-5'.8'-dimethoxyspiro[l,3-dithiolan-2.1'-naftaleen] verkregen in 52¾ opbrengst in de vorm van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 178 - 180°C; [a]^ = -23,8° (c = 0,5¾ in chloroform), (iv) Ketalisatie van het· voorgaande methylketon op analoge wijze als beschreven in voorbeeld I(vi) gaf (S)—3* — C1,1-ethyleendioxyethyl)- 35 1' .2' .3' .V-tetrahydro-3'-hydroxy-5' .8'-dimethoxyspiro[l .3-dithio- 20 lan-2.1'-naftaleen] met een smeltpunt van 1A4 - 1^6°C; [a]^ = -42,4° (c = 0,5¾ in chloroform).
(v) Het voorafgaande ketaal werd behandeld met een mengsel van mercuri—oxide en mercurixchloride op analoge wijze als beschreven bO in voorbeeld I(vii), waarbij (S)—3— (1.1-ethyleendioxyethyl)-1.2.3Λ- 80 04 7 16 -24- tetrahydro-3-hydroxy-5.8-dimethoxy-1-oxo-naftaleen verkregen werd met een smeltpunt van 182,5 - 184°C; [α]^ = +14,0° (c = 0,5¾ in chloroform).
(vi) Volgens de in voorbeeld I(viii) beschreven methode werd 5 uit de verbinding bereid volgens de voorafgaande paragraaf (1S)- cis-3-(1.1-ethyleendioxyethyl)-1,2.3.4-tetrahydro-5.8-dimethoxynaf-taleen-1,3-diylbenzeenboronaat verkregen met een smeltpunt van 124 - 126°C; [o.]^ = +36,7° (c = 0,5¾ in chloroform).
(vii) Volgens de in voorbeeld I(x) beschreven methode, werd 10 uit het voorafgaande benzeenboronaat (1S)-cis-3-(l.1-ethyleendioxy-ethyl)-1.2.3.4-tetrahydro-5.8-dimethoxynaftaleen-1.3-diol verkregen met een smeltpunt van 143 - 144°C; [aj^ = +6,3° (c = 0,5¾ in chloroform).
(viii) Volgens de in.voorbeeld I(xi) en (xii) beschreven metho-15 de werd uit het voorafgaande diol (1S)-cis-3-(1.1-ethyleendioxy- ethyl)-1.2.3.4.5.12-hexahydro-5.12-dioxonaftaceen-1.3-diol verkregen met een smeltpunt van 215 - 2l6°C»[a]^ = +27,6° (c = 0,5¾ in di-oxan).
(ix) Behandeling van het voorafgaande ketaal met verdund zout-20 zuur in dioxan op analoge wijze als beschreven in voorbeeld II(ix) gaf (lS)-cis-3-acetyl-1.2.3.4.5.12-hexahydro-5.12-dioxonaftaceen- 1.3- diol met een smeltpunt van 193 - 195°C; [a]^ = +67»6° (c = 0,5¾ in dioxan).
Voorbeeld V.
25 (A) Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld 1(A) werd uit rac-cis-3-acetoxymethyl-1.2.3.4.5.12-hexahydro-5.12-dioxonaftaceen- 1.3- diol rac-cis-3-acetoxymethyl-1.2.3.4.5.12-hexahydro-5.12-dioxo- 1.3- naftaceendiylbenzeenboronaat verkregen in de vorm van gele kristallen met een smeltpunt van 262 - 263°C.
30 (B) Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld 1(B) werd uit rac-cis-3-acetoxymethyl-1.2.3.4.5.12-hexahydro-5.12-dioxo-1,3-nafta-ceendiylbenzeenboronaat rac-cis-5.12-diacetoxy-3-acetoxymethyl- 1.2.3.4- tetrahydro-1,3-naftaceendiylbenzeenboronaat verkregen in de vorm van lichtgele kristallen met een smeltpunt van 236 - 238°C.
35 (C) Oxydatie van rac-cis-5.12-diacetoxy-3-acetoxymethyl-1.2.
3.4- tetrahydro-1.3-naftaceendiylbenzeenboronaat op analoge wijze als beschreven in voorbeeld 1(C) gaf rac-cis-5.l2-diacetoxy-3-acetoxy-methyl-1.2.3.4.6.11-hexahydro-6.11-dioxo-1.3-naftaceendiylbenzeen-boronaat in de vorm van lichtgele kristallen met een smeltpunt van 40 199 - 200°C.
80 0 4 7 16 -25- (D) Behandeling van rac-cis-5.12-diacetoxy-3-acetoxymethyl- 1.2.3.^.6.11-hexahydro-6.11-dioxo-1.3-naftaceendiylbenzeenboronaat met boortrichloride op analoge wijze als beschreven in voorbeeld 1(D) gaf rac-cis-3-acetoxymethyl-1.2.3.i»-.6.11-hexahydro-5.12-dihydroxy- 5 6.11-dioxo-1.3-naftaceendiylbenzeenboronaat in de vorm van rode kristallen met een smeltpunt van 200 - 202°C.
(E) Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld 1(E) werd uit rac-cis-3-acetoxymethyl-1.2.3.^.6.11-hexahydro-5.12-dihydroxy-6.11-dioxo-1.3-naftaceendiylbenzeenboronaat rac-cis-3-acetoxymethyl- 10 1.2.3.^.6.11-hexahydro-1.3.5.12-tetrahydroxy-6.11-dioxonaftaceen verkregen in de vorm van rode kristallen met een smeltpunt van 196 -- 197°C.
Het rac-cis-3-acetoxymethy1-1.2.3.^.5.12-hexahydro-5.12-dioxo-naftaceen-1.3-diol, dat als uitgangsprodukt in deel (A) van dit 15 voorbeeld werd gebruikt, kan als volgt bereid worden: (i) 2,0 g Methyl-rac-1·,2*.3',-tetrahydro-2,-hydroxy-5'.8»-dimethoxyspiro[1.3-dithiolan-2.k'-naftaleen]-21-carboxylaat, bereid zoals beschreven in voorbeeld l(iv), werden opgelost in 200 ml droge tetrahydrofuran en 2,0 g natriumboorhydride werden aan de oplossing 20 toegevoegd. Het verkregen mengsel werd 20 uren onder stikstof bij omgevingstemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd door verdamping verwijderd en 100 ml van een 10-procentige ammoniumchloride-oplossing werden toegevoegd. Het mengsel werd met driemaal 30 ml ethylacetaat geëxtraheerd. De extrakten werden gedroogd en verdampt, waarbij een 25 kleurloze olie werd verkregen. Kristallisatie van deze olie uit ethylaeetaat/petroleumether gaf 1,6 g (87%) rac-l'.RO'.^'-tetra-hydro-3’-hydroxy-3'-hydroxymethy1-5’.8'-dimethoxyspiro[l,3-dithio-lan-2.1'-naftaleen met een smeltpunt van 132,5 - 133»5°C» (ii) 1,6 g Rac-1'.2'.3*Λ*-tetrahydro-3*-hydroxy-3'-hydroxy-30 methyl-5’.8*-dimethoxyspiro[l.3-dithiolan-2.1’-naftaleen werden opgelost in 30 ml droge pyridine en 1,5 g azijnzuuranhydride werden aan de oplossing toegevoegd. Het mengsel werd 20 uren bij omgevingstemperatuur bewaard en vervolgens in ijskoud 5 M zwavelzuur gegoten. Het verkregen mengsel werd met ethylacetaat geëxtraheerd, de extrak- 35 ten werden met water en een oplossing van natriumwaterstofcarbonaat gewassen, gedroogd en ingedampt, waarbij 1,8 g rac-3’-acetoxymethyl-1' .2' .3' .V-tetrahydro-31 -hydroxy-5' .8*-dimethoxyspiro[l,3-dithio-lan-2.1'-naftaleen in de vorm van een kleurloze olie werd verkregen, die direkt bij de volgende trap werd gebruikt, kO (iii) 1,9 g Rac-3'-acetoxymethyl-1’.2’.3''-tetrahydro-3'- 80 04 7 16 -26- hydroxy-5’.8'-dimethoxyspiro[l.3-dithiolan-2.1'-naftaleen] in 40 ml tetrahydrofuran werden toegevoegd aan een geroerde suspensie van 6,4 g mercuri^-chloride en 6,k g mercuri-r-oxide in 200 ml methanol, die 18 ml water bevatten. Na één uur bewaren bij omgevingstempera-5 tuur werden ongeveer 150 ml oplosmiddel door verdamping onder verminderde druk verwijderd, werden 200 ml dichloormethaan toegevoegd en werd de verkregen suspensie gefiltreerd ter verwijdering van onoplosbaar produkt. Het filtraat werd driemaal met 200 ml water gewassen, met magnesiumsulfaat gedroogd en verdampt, waarbij een vast re-10 sidu verkregen werd. Fijnwrijven met diëthylether gaf 1,0 g (70$) rac-3-acetoxymethyl-1.2.3Λ-tetrahydro-3-hydr oxy-5.8-dimethoxy-1-oxo-naftaleen in de vorm van een gebroken witkleurig poeder met een smeltpunt van '\2k - 126°C.
(iv) 1,0 g Rac-3-acetoxymethyl-1.2.3.^-tetrahydro-3-hydroxy- 15 5»8-dimethoxy-1-οχο-naftaleen werd opgelost in 100 ml droge tetrahydrofuran en 750 mg natriumboorhydride werden toegevoegd. Het mengsel werd 2 uren bij omgevingstemperatuur geroerd en het oplosmiddel werd door verdamping verwijderd. 100 ml Van 10-procentig ammoniumchloride werden toegevoegd en het mengsel werd driemaal met 50 ml ethylace-20 taat geëxtraheerd. De samengevoegde ethylacetaatextrakten werden met een verzadigde oplossing van natriumchloride gewassen, met magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt, waarbij een doorzichtige kleurloze olie verkregen werd, die werd opgelost in 100 ml ethylacetaat. 500 mg Fenylboorzuur en 1 druppel azijnzuur werden toegevoegd en de verkre-25 gen oplossing werd één uur onder terugvloeikoeling gekookt. Na verdamping van het oplosmiddel kristalliseerden 500 mg rac-cis-3-ace-toxymethyl-1,2,3.^-tetrahydro-5.8-dimethoxynaftaleen-1.3-diylbenzeen-boronaat uit diëthylether in de vorm van kleurloze kristallen. De moederlogen werden ingedampt en het residu werd opgelost in 50 ml 30 benzeen. Na de toevoeging van 25 mg tolueen-*!—sulfonzuur werd de oplossing één nacht bij omgevingstemperatuur geroerd. De oplossing werd vervolgens gewassen met 10 ml van een 10-procentige oplossing van kaliumwaterstofcarbonaat, gedroogd en ingedampt. Kristallisatie uit diëthylether gaf nog eens 560 mg van het hiervoor vermelde ben-35 zeenboronaat. De totale opbrengst bedroeg 1,06 g (81,5$); smeltpunt 153 - 15^°C.
(v) 1,0g Eac-cis-3-acetoxymethyl-1.2.3.^-tetrahydro-5.8-dimeth-oxynaftaleen-1.3-diylbenzeenboronaat werd opgelost in 6 ml dichloormethaan, die 0,5 ml azijnzuur bevatten. 6 ml 2-Methyl-2.*l·-pentaan- *f0 diol werden toegevoegd en de verkregen oplossing werd 2k uren bij 80 0 4 7 16 -27- omgevingstemperatuur bewaard. Het mengsel werd in 50 ml van een 5-procentige oplossing van kaliumwaterstofcarbonaat gegoten en met driemaal 25 ml dichloormethaan geëxtraheerd, De samengevoegde extrakten werden met magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt» waarbij een kleur-5 loze olie werd verkregen» die in 50 ml hexaan werd opgelost. Het pro-dukt werd één nacht bij ^°C gekristalliseerd. Filtratie gaf 600 mg (77,5$) rac-cis-3-acetoxymethyl-1.2.3·^-tetrahydro-5.8-dimethoxynaf-taleen-1.3-diol in de vorm van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 106 - 107°C.
10 (vi) Een oplossing van 1»1 g ammoniumcerinitraat in 20 ml water werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 296 mg rac-cis-3-acetoxymethy1-1,2.3.1 etrahydro-5.8-dimethoxynaftaleen-1.3-diol in 20 ml acetonitrile. Na 5 minuten roeren bij omgevingstemperatuur werd het mengsel in 200 ml water gegoten en met zesmaal 50 ml di- 15 chloormethaan geëxtraheerd. De samengevoegde organische extrakten werden met magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt» waarbij rac-cis- 3-acetoxymethyl-1.2.3Λ.5·8-hexahydro-5.8-dioxonaftaleen-1.3-diol in de vorm van een oranje gom verkregen werd, die in 20 ml xyleen werd opgelost. Deze oplossing werd direkt bij de volgende trap gebruikt.
20 (vii) De oplossing, verkregen volgens de voorafgaande paragraaf, werd behandeld met 0,3 g trans-1.2-diacetoxy-1,2-dihydrobenzocyclo-buteen en het mengsel werd 2 uren tot 1^0°C verhit. Na koeling werd de oplossing gefiltreerd door silicagel en werd het oplosmiddel verwijderd door verdamping, waarbij een vast geel residu verkregen werd.
25 Fijnwrijven met ethylacetaat/diëthylether gaf 220 mg (60%) rac-cis- 3-acetoxymethyl-1.2.3.^.5*12-hexahydr0-5.12-dioxo-naftaceen-1.3-diol in de vorm van gele kristallen met een smeltpunt van 222 - 22^°C. Voorbeeld VI.
(A) Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld 1(A), werd 30 uit (lS)-cis-3-acetoxymethyl-1.2.3.^.5.12-hexahydro-5.12-dioxonafta-ceen-1.3-diol (1S)-cis-3-acetoxymethyl-1.2.3.^.5.12-hexahydro-5.12-dioxo-1.3-naftaceendiylbenzeenboronaat in de vorm van een gele olie verkregen, die zonder verdere zuivering werd gebruikt.
(B) Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld 1(B) werd uit 35 (lS)-cis-3-acetoxymethyl-1.2.3.if.5.12-hexahydro-5.12-dioxo-1.3-naf- taceendiylbenzeenboronaat (lS)-eis-5.12-diacetoxy-3-acetoxymethyl- 1.2.3.^,>*tetrahydro-1.3-naftaceendiylbenzeenboronaat verkregen in de vorm van lichtgele kristallen met een smeltpunt van 256 - 258°C; [a]^ = +251,3° (c = 0,1# in dioxan).
(C) Oxydatie van (lS)-cis-5.12-diacetoxy-3-acetoxymethyl-1.2, 80 0 4 7 16 -28- 3.^-tetrahydro-1.3-naftaceendiylbenzeenboronaat op analoge wijze als beschreven in voorbeeld 1(C) gaf (1S)-cis-5.12-diacetoxy-3-ace-toxymethyl-1,2.3.^.6.11-hexahydro-6.11-dioxo-1,3-naftaceendiylben-zeenboronaat in de vorm van lichtgele kristallen met een smeltpunt 5 van 20k - 205°C; [a]^* = +180,3° (c = 0,1¾ in dioxan).
(D) Behandeling van (lS)-cis-5.12-diacetoxy-3-acetoxymethyl-1 .2.3.^.6.11-hexahydro-6.11-dioxo-1 .3-naftaceendiylbenzeenboronaat met boortrichloride op analoge wijze als beschreven in voorbeeld 1(D) gaf (1S)-cis-3-acetoxymethyl-1.2.3.^.6.11-hexahydro-5.12-dihydroxy- 10 6.11-dioxo-1.3-naftaceendiylbenzeenboronaat in de vorm van een rode ten dele vaste stof, die zonder verdere zuivering werd gebruikt.
(E) Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld 1(E) werd uit (lS)-cis-3-acetoxymethyl-1.2.3.^.6.11-hexahydro-5.12-dihydroxy-6.11-dioxo-1.3-naftaceendiylbenzeenboronaat (iSj-cia-O-acetóxymethyl-l.2.
15 3.^.6.11-hexahydro-1.3.5.12-tetrahydro-6,11-dioxonaftaceen verkregen, dat, na zuivering door chromatografie over silicagel onder toepassing van 5¾ methanol in tolueen, rode kristallen vormde met een smeltpunt van 201 - 203°C; [a]j^ - +119*8° (c = 0,1¾ in dioxan).
Het (lS)-cis-3-acetoxymethyl-1.2.3.^.5.12-hexahydro-5.12-dioxo- 20 naftaceen-1.3-diol, dat als het uitgangsprodukt in deel (A) van dit voorbeeld werd gebruikt, kan als volgt bereid worden: (i) Reduktie van methyl (S)-1'.2'.3'.V-tetrahydro-2'-hydroxy-5'.8 r-dimethoxyspiro[1.3-dithiolan-2.V-naftaleen]-2'-carboxylaat [bereid zoals beschreven in voorbeeld IV(ii)] met-natriumboorhydride 25 in tetrahydrofuran op analoge wijze als beschreven in voorbeeld V(i) gaf (S)—1' .2' .3' .V-tetrahydro^'-hydroxy^'-hydroxyraethyl^' .8'-dimethoxyspiro-[l.3-dithiolan-2.11-naftaleen] in de vorm van een kleurloze gom, die direkt bij de volgende trap werd gebruikt.
(ii) De voorafgaande hydroxymethylverbinding werd behandeld met 30 azijnzuuranhydride in pyridine op analoge wijze als beschreven in voorbeeld V(ii), waarbij (S)-3'-acetoxymethyl-1' .2’ .3’.V-tetrahydro-3'-hydroxy-5'.8'-dimethoxyspiro-[l.3-dithiolan-2.1'-naftaleen] verkregen werd in de vorm van een kleurloze olie, die direkt bij de· volgende trap werd gebruikt, 35 (iii) De voorafgaande acetoxymethylverbinding werd behandeld met een mengsel van mercuri^chloride en mercuri—oxide op analoge wijze als beschreven in voorbeeld V(iii), waarbij (S)-3-acetoxymeth-yl-1.2.3.if-tetrahydro-3-hydroxy-5.8-dimethoxy-1-oxo-naftaleen verkregen werd in de vorm van een gebroken witkleurig poeder, dat zon- 40 der zuivering bij de volgende trap werd gebruikt.
80 0 4 7 16 -29- (iv) 2,37 g Van het voorafgaande keton werden opgelost in 100 ml tetrahydrofuran en 2,0 g natriumboorhydride werden toegevoegd. Na 2 uren roeren bij omgevingstemperatuur werd het oplosmiddel door verdamping verwijderd en werden 100 ml 10-procentig ammoniumchloride 5 toegevoegd. Het mengsel werd met driemaal 100 ml ethylacetaat geëxtraheerd, de extrakten werden met magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt, waarbij een kleurloze gom verkregen werd. Deze gom werd opgelost in 200 ml ethylacetaat en 2,0 g fenylboorzuur en drie druppels azijnzuur werden toegevoegd. Het mengsel werd één uur onder terug-10 vloeikoeling gekookt, het oplosmiddel werd door verdamping verwijderd en 200 ml tolueen werden toegevoegd. Na de toevoeging van 75 mg tolueen-4-sulfonzuur werd de oplossing *f,5 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. De oplossing werd met 50 ml van een 10-procentige oplossing van kaliumwaterstofcarbonaat gewassen, met magnesiumsulfaat 15 gedroogd en ingedampt, waarbij onzuiver (S)-3-acetoxymethyl-l.2.3Λ-tetrahydro-5.8-dimethoxynaftaleen-1.3-diylbenzeenboronaat verkregen werd in de vorm van een ten dele vast residu, dat behandeld werd met 2-methyl-2.4-pentaandiol op analoge wijze als beschreven in voorbeeld V(v), waarbij (S)-cis-3-acetoxymethyl-1.2.3.^-tetrahydro-5.8-dimeth-20 oxynaftaleen-1,3-diol verkregen werd in de vorm van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 97 - 98°C; [a]^ = -2,6° (c = 0,5# in chloroform).
(v) Het hiervoor vermelde diol werd op analoge wijze behandeld als in voorbeeld V(vi) en (vii), waarbij (lS)-cis-3-acetoxymethyl- 25 1.2.3.^.5.12-hexahydro-5.12-dioxonaftaceen-1.3-diol verkregen werd in de vorm van gele kristallen met een smeltpunt van 189 - 191°G; [a]^ = +40,3° (c = 0,5# in chloroform.
Voorbeeld VII.
(A) Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld 1(A) werd uit 30 rac-cis-1.2.3.^.5.12-hexahydro-3-methyl-5.12-dioxonaftaceen-1,3-diol rac-cis-1,2.3.if.5.12-hexahydro-3-methyl-5.12-dioxo-1,3-naftaceendiyl-benzeenboronaat verkregen in de vorm van gele kristallen met een smeltpunt van 267 - 270°C.
(B) Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld 1(B) werd uit 35 rac-cis-1.2.3.^.5.12-hexahydro-3-methyl-5.12-dioxo-1.3-naftaceendiyl- benzeenboronaat rac-cis-5.12-diacetoxy-1.2.3.^-tetrahydro-3-methyl- 1,3-naftaceendiylbenzeenboronaat verkregen in de vorm van lichtgele kristallen met een smeltpunt van 292 - 293»5°C.
(C) Oxydatie van rac-cis-5.12-diacetoxy-1.2.3.tetrahydro-3-^0 methyl-1.3-naftaceendiylbenzeenboronaat op analoge wijze als beschre- 80 04 7 16 -30- ven in voorbeeld 1(C) gaf rac-cis-5.12-diacetoxy-1.2.3.4.6.11-hexa-hydro-3-methyl-6.11-dioxo-1.3-naftaceendiylbenzeenboronaat in de vorm van gebroken witkleurige kristallen met een smeltpunt van 255 -259°C.
5 (D) Behandelingvanrac-cis-5.l2-diacetoxy-1.2.3.4.6.11-hexa- hydro-3-methyl-6.11-dioxo-1.3-naftaceendiylbenzeenboronaat met boor-trichloride op analoge wijze als beschreven in voorbeeld I(D) gaf rac-cis-1.2.3.4.6.11-hexahydro-5.12-dihydroxy-3-methyl-6.11-dioxo- 1.3- naftaceendiylbenzeenboronaat in de vorm van rode kristallen met 10 een smeltpunt van 200 - 217°C.
(E) Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld 1(E) werd uit rac-cis-1.2.3.4.6.11-hexahydro-5.12-dihydroxy-3-methyl-6.11-dioxo- 1.3- naftaceendiylbenzeenboronaat rac-cis-1.2.3.4.6.11-hexahydro-1.3· 5.12-tetrahydroxy-3-methyl-6,11-dioxonaftaceen verkregen in de vorm 15 van rode kristallen met een smeltpunt van 244 - 245°C.
Het rac-cis-1.2.3.4.5.12-hexahydro-3-methyl-5.12-dioxonaftaceen- 1.3- diol, dat als uitgangsprodukt in deel (A) van dit voorbeeld werd gebruikt» kan als volgt bereid worden: (i) 326 mg Hac-1'.2'.3'Λ’-tetrahydro-3'-hydroxy-3'-hydroxymeth-20 yl-5‘.8’-dimethoxyspiro[l.3-dithiolan-2.1'-naftaleen], bereid zoals beschreven in voorbeeld V(i), werden opgelost in 10 ml pyridine en de oplossing werd tot 0°C gekoeld. 400 mg Tolueen-*)·-sulfonylchloride werden toegevoegd en het mengsel werd 20 uren op 4°C gehouden, De oplossing werd op ijsstukjes gegoten» met 5 M zwavelzuur aangezuurd en 25 met ethylacetaat geëxtraheerd. Het ethylacetaatextrakt werd met water en vervolgens met een 5-procentige oplossing van kaliumwater-stofcarbonaat gewassen. Na droging werd het oplosmiddel door verdamping verwijderd, waarbij een witte vaste stof verkregen werd. Fijn-wrijven van deze vaste stof met diëthylether geeft 400 mg (83#) rac-30 1' .2'.3f Λ,-tetrahydro-3*-hydroxy-5' .e'-dimethoxyspirofl.3-dithiolan-2.1'-naftyl]-3'-methyl p-tolueensulfonaat in de vorm van kristallijn poeder met een smeltpunt van 124 - 126°C (ontleding).
(ii) 200 mg Bac-11.2'.3'.4,-tetrahydro-3,-hydroxy-5’.8’-dimeth-oxyspiro[l,3-dithiolan-2.1'-naftyl]-3'-methyl p-tolueensulfonaat wer- 35 den opgelost in 20 ml droge tetrahydrofuran, die 100 mg lithiumalu-miniumhydride bevatten. Het mengsel werd 3*5 uren onder een stikstof-atmosfeer onder terugvloeikoeling gekookt. De oplossing werd gekoeld en afgeschrikt door de toevoeging van een verzadigde oplossing van ammoniumchloride. Het oplosmiddel werd door verdamping verwijderd en 40 het residu werd opgenomen in verdund zoutzuur. De oplossing werd met 80 04 7 16 -31- ethylacetaat geëxtraheerd en de extrakten werden met water gewassen» gedroogd en ingedampt» waarbij een kleurloze olie verkregen werd» die uit diëthylether kristalliseerde. Verkregen werden 100 mg (77»5$) rac-1'.2'.3’.4'-tetrahydro-3,-hydroxy-3,-methyl-3'.8’-dimethoxyspi-5 ro[l.3-dithiolan-2.1'-naftaleen] in de vorm van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 163 - 165°C.
(iii) Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld V(iii) werd uit rac-11.2’.3'.4'-tetrahydro-3'-methyl-5'.8'-dimethoxyspiro[l.3-dithiolan-2.1’-naftaleen] rac-1.2.3.4-tetrahydro-3-methyl-5.8-dimeth- 10 oxy-1-oxo-naftaleen verkregen» dat zonder zuivering werd gebruikt.
(iv) Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld V(iv) werd uit rac-1.2.3.4-tetrahydro-3-methyl-5.8-dimethoxy-1-oxo-naftaleen rac-cis-1.2.3*4-tetrahydro-3-methyl-5.8-diraethoxynaftaleen-1.3-diyl-benzeenboronaat verkregen in de vorm van kleurloze kristallen met 15 een smeltpunt van 138 - 139°C.
(v) Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld V(v) werd uit rac-cis-1.2.3.4-tetrahydro-3-methy 1-5.8-dimethoxynaf taleen-1.3-diyl-benzeenboronaat rac-cis-1.2.3.4-tetrahydro-3*-methyl-5.8-dimethoxy-naftaleen-1,3-diol verkregen in de vorm van kleurloze kristallen 20 met een smeltpunt van 142 - 144°C.
(vi) Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld V(vi) en (viii) werd uit rac-cis-1.2.3.4-tetrahydro-3-methyl-5.8-dimethoxynaf taleen- 1.3-diol rac-cis-1.2,3.4.5.12-hexahydro-3-methyl-5.12-di-oxonaftaceen-1.3-diol verkregen in de vorm van gele kristallen met 25 een smeltpunt van 223 - 224°C.
Voorbeeld VIII.
(A) Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld 1(A) werd uit (1S)-cis-1.2.3.4.5.12-hexahydro-3-methyl-5.12-dioxonaftaceen-1.3-diol (1S)-cis-1.2.3.4.5.12-hexahydro-3-methyl-5.12-dioxo-1.3-nafta- 30 ceendiylbenzeenboronaat verkregen, dat in de volgende trap zonder zuivering werd gebruikt.
(B) Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld 1(B) werd uit (lS)-cis-1.2.3.4.5.12-hexahydro-3-methyl-5.12-dioxo-1.3-naftaceen-diylbenzeenboronaat (lS)-cis-5.12-diacetoxy-1.2.3.4-tetrahydro-3- 35 methyl-1.3-naftaceendiylbenzeenboronaat verkregen, dat in de volgende trap zonder zuivering werd gebruikt.
(C) Oxydatie van (lS)-cis-5.12-diacetoxy-1,2.3.4-tetrahydro-3-methyl-1.3»uaftaceendiylbenzeenboronaat op analoge wijze als beschreven in voorbeeld 1(C) gaf (lS)-cis-5.12-diacetoxy-1.2.3.4.6.11-hexa- 40 hydro-3-methyl-6.11-dioxo-1.3-uaftaceendiylbenzeenboronaat, dat in «0 0 4 7 16 -32- de volgende trap zonder zuivering werd gebruikt.
(D) Behandeling van (lS)-cis-5.12-diacetoxy-1.2.3.^.6.11-hexa-hydro-3-methyl-6.11-dioxo-1.3-naftaceendiylbenzeenboronaat met boor-trichloride öp analoge wijze als beschreven in voorbeeld 1(D) gaf 5 (lS)-cis-1.2.3.^.6.11-hexahydro-5.12-dihydroxy-3-methyl-6.11-dioxo- 1.3-naftaceendiylbenzeenboronaat, dat bij de volgende trap zonder zuivering werd gebruikt.
(E) Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld l(E) werd uit (1S)-cis-1.2.3.if.6.11-hexahydro-5-12-dihydroxy-3-methyl-6.11-dioxo- 10 1.3-naftaceendiylbenzeenboronaat (1S)-cis-1.2.3*^*6.11-hexahydro-1,3*5.12-tetrahydroxy-3-methyl-6.11-dioxonaftaceen verkregen. Zuivering door kolomchromatografie over silicagel onder toepassing van 3% methanol in tolueen voor de elutie gaf rode kristallen met een smeltpunt van 21½ - 215°C; [a]^° = +152,5° (c = 0,1¾ in dioxan).
15 Het (lS)-cis-1.2.3#^.5.12-hexahydro-3“methyl-5.12-dioxonafta- ceen-1,3-diol dat als uitgangsprodukt in deel (A) van dit voorbeeld werd gebruikt, kan als volgt bereid worden: (i) Volgens de methode beschreven in voorbeeld VII(i), werd uit (lS)-cis-11.2'.3'Λ1-tetrahydro-3'-hydroxymethyl-5'.8’-dimethoxyspi- 20 ro[l.3-dithiolan-2.1'-naftaleen], bereid zoals beschreven in voorbeeld VI(i), (s)-1' .2' .3' .V-tetrahydro^'-hydroxy-S' .8' -dimethoxy-spiro[l,3-dithiolan-2.1'-naftyl]-3'-methyl p-tolueensulfonaat verkregen in de vorm van kleurloze kristallen met een smeltpunt boven 115°C (ontleding); [a]^ = -37,5° (c = 0,5¾ in chloroform).
25 (ii) Heduktie van het voorafgaande p-tolueensulfonaat met lithi- umaluminiumhydride volgens de methode beschreven in voorbeeld VI(ii) gaf (S)-1' .2' .3' .V-tetrahydro^'-hydroxy^’-methyl^' ,8'-dimethoxy-spirofl.3-dithiolan-2.1'-naftaleen] in de vorm van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 152 - 153°C; [a]^ = -^8,0° (c = 0,5¾ in 30 chloroform).
(iii) De voorafgaande verbinding werd achtereenvolgens behandeld volgens de methoden beschreven in voorbeeld V(iii), (iv) en (v), zonder zuivering van de verkregen produkten, voor het verkrijgen van (S)-cis-1.2.3.^-tetrahydro-3-methyl-5.8-dimethoxynaftaleen-1.3-diol 35 in de vorm van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 166 — 167°C; [a]^ = -7i8°. (c = 0,5¾ in chloroform).
(iv) -Het voorafgaande diol werd behandeld op analoge wijze als beschreven in voorbeeld V(vi) en V(vii) voor het verkrijgen van (1S)- cis-1.2.3.^.5.12-hexahydro-3-methyl-5.12-dioxo-naftaceen-1.3-diol in 20 ifO de vorm van gele kristallen met een smeltpunt van 209 - 211°C; [alp 80 0 4 7 16 -33- s +52,6°. (c = 0,5% in chloroform).
De volgende voorbeelden lichten de wijze toe, waarop de verbindingen met formule 1 kunnen worden omgezet tot glycosiden.
Voorbeeld IX, 5 (A) Een oplossing van 1,0 g (lS)-cis-3-acetoxymethyl-1.2.3.4.
6.11-hexahydr0-1.3.5*l2-tetrahydroxy-6.11-dioxonaftaceen [bereid zoals beschreven in voorbeeld VI(E)] in 100 ml tetrahydrofuran werd tot -5°C gekoeld en 1,0 g 2.3.6-trideoxy-4-0-p-nitrobenzoyl-3-tri-fluoraceetamido-a-L-lyxopyranosylchloride werd toegevoegd. Het meng-10 sel werd geroerd, terwijl een oplossing van 0,48 g zilvertrifluor-methaansulfonaat in 15 ml droge diëthylether in een periode van 20 minuten werd toegevoegd. Na voltooiing van de toevoeging werd nog eens 1,0 g van het hiervoor vermelde chloor-suiker toegevoegd en vervolgens werd een verdere hoeveelheid van 0,48 g zilvertrifluormethaan-15 sulfonaat in 15 ml droge diëthylether in een periode van 20minuten toegevoegd. Het mengsel werd 30 minuten bij -5°C geroerd, vervolgens in 30O ml van een 10-procentige kaliumwaterstofcarbonaatoplossing gegoten en viermaal met 100 ml dichloormethaan geëxtraheerd. De di-d&oormethaanextrakten werden met natriumsulfaat gedroogd en inge-20 dampt, waarbij een rode gom verkregen werd, die gezuiverd werd door kolomchromatografie over silicagel onder toepassing van hexaan/ethyl-acetaat (gelijke volumedelen) voor de elutie. Naast 132 mg niet omgezet dioxonaftaceen-uitgangsprodukt werden 1,4 g (lS)-cis-3-acetoxy-methyl-1-[(2.3.6-trideoxy-3-trifluoraceetamido-4-0-p-nitrobenzoyl-a-25 L-lyxohexopyranosy1)oxy]-1.2.3.4.6.11-hexahydro-3.5.12-trihydroxy- 6.11-dioxonaftaceen in de vorm van een rode gom verkregen, die zonder verdere zuivering gebruikt werd.
(B) 1.4 g (lS)-cis-3-acetoxymethyl-1-[(2.3.6-trideoxy-3-triflu-oraceetamido-4-0-p-nitrobenzoyl-a-L-lyxohexopyranosyl)-oxy]-1.2.3.4.
30 6.11-hexahydr0-3.5.12-trihydroxy-6.11-dioxonaftaceen werden opgelost in een mengsel van 40 ml dichloormethaan en 100 ml methanol en de verkregen oplossing werd tot 0°C gekoeld. 0,1 M water bevattende na-triumhydroxide-oplossing werd druppelsgewijze toegevoegd om een permanente bruinpaarse kleur voort te brengen. Na 10 minuten gaf dunne-35 laag-chromatografie aan, dat geen uitgangsprodukt achterbleef. De reactie werd afgeschrikt door de toevoeging van azijnzuur voor het voortbrengen van een oranjerood gekleurde oplossing. Het mengsel werd met 250 ml water verdund en met viermaal 100 ml dichloormethaan geëxtraheerd. De verenigde dichloormethaanextrakten werden op natrium-40 sulfaat gedroogd en ingedampt, waarbij een oranje gom verkregen werd, 80 04 7 16 -y*- die gezuiverd werd door kolomchromatografie onder toepassing van aceton/dichloormethaan (volumeverhouding 1:10) voor de elutie. Kristallisatie uit aceton/diëthylether gaf 0,9 g (lS)-cis-3-acetoxy-methyl-1-[(2,3.6-trideoxy-3-trifluoraceetamido-a-L-lyxohexopyrano-5 syl)oxy]1.2.3.^.6.11-hexahydro-3.5.12-trihydroxy-6.11-dioxonaftaceen in de vorm van oranjerode kristallen met een smeltpunt van 138 -1if1°C; [α]^ = +170,3° (c = 0,1# in chloroform).
(C) 0,8 g (lS)-cis-3-acetoxymethyl-1-[(2.5.6-trideoxy-3-triflu-orac eetamido-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-1.2.3.^.6.11-hexahydro-3.5.
10 12-trihydroxy-6.11-dioxonaftaceen werd- opgelost in een mengsel van 100 ml dichloormethaan en 50 ml methanol en de oplossing werd tot 0°C gekoeld. 0,1 M water bevattend natriumhydroxide werd toegevoegd voor het voortbrengen van een diep paarse kleur. De oplossing werd / op omgevingstemperatuur gebracht en werd ongeveer 2-2,5 uren ge-15 roerd tot dunne-laag-chromatografie aantoonde, dat geen uitgangspro-dukt meer aanwezig was. De reactie werd afgeschrikt door toevoeging van azijnzuur voor het herstellen van de oranjerode kleur, de verkregen oplossing werd met 250 ml water verdund en met viermaal 100 ml dichloormethaan geëxtraheerd. De samengevoegde dichloormethaanextrak-20 ten werden met natriumsulfaat gedroogd en ingedampt, waarbij een oranje vaste stof verkregen werd. Kristallisatie uit tetrahydrofuran/ diëthylether gaf 0,65 g (lS)-cis-1-[(2.3.6-trideoxy-3-trifluoraceet-amido-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-1.2.3 Λ.6.11-hexahydro-3.5.12-trx-hydroxy-3-hydroxymethyl-6.11-dioxonaftaceen in de vorm van oranjerode 25 kristallen met een smeltpunt van 239 - 2^0°0; [α]^ = +151,6° (c = 0,1# in chloroform).
(D) 500 mg (1S)-cis-1-[(2.3.6-trideoxy-3-trifluoraceetamido-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-1.2.3-^.6.11-hexahydro-3.5.12-trihydroxy-
3-hydroxymethyl-6.11-dioxonaftaceen werden opgelost in 50 ml 0,1 M
30 water bevattend natriumhydroxide en de oplossing werd k3 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd. De oplossing werd op een pH van 8-9 gebracht door de toevoeging van 0,1 M water bevattend waterstofchlo-ride en vervolgens herhaald geëxtraheerd met dichloormethaan, dat 10# ethanol bevat, tot dat de extrakten nagenoeg kleurloos waren. De 35 samengevoegde extrakten werden met water gewassen, met natriumsulfaat gedroogd en ingedampt, waarbij een rode vaste stof verkregen werd. Deze vaste stof werd opgelost in 10 ml dichloormethaan, dat 2 ml methanol bevatte en gefiltreerd, k ml 0,25 M methanolisch waterstof-chloride werden onder zwenken toegevoegd en de oplossing werd tot on-kQ geveer 5 ml geconcentreerd. Na precipitatie door de toevoeging van 80 0 4 7 16 -35- 50 ml watervrije diëthylether, filtratie, wassen van het filterresi-du met diëthylether en drogen onder een verminderde druk werden k$5 mg (1S)-cis-1-[(3-amino-2.3.6-trideoxy-a-L-lyxohexopyranosyl)-oxy]-1.2.3Λ.6.11-hexahydro-3.5.12-trihydroxy-3-hydroxymethyl-6.11-5 dioxonaftaceenhydrochloride in de vorm van een oranjerode vaste stof verkregen met een smeltpunt van 183 - 186°C (ontleding); [a]^ = +153i2° (c = 0,05% in methanol).
Voorbeeld X.
(A) Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld IX(A) werd 10 uit (lS)-cis-1.2.3.^.6.11-hexahydro-1.3.5.12-tetrahydroxy-3-methyl- 6, 11-dioxonaftaceen [bereid zoals beschreven in voorbeeld VIII(E)], na kristallisatie uit tetrahydrofuran/hexaan (lS)-cis-[(2.3.5-tri-deoxy-3-trifluoraceetamido-if-0-p-nitrobenzoyl-a-L-lyxohexopyranosyl)-oxy] -1.2.3Λ.6.11 -hexahydr 0-3.5.12-tr ihydr oxy-3-me t hy 1-6.11 -di oxo-15 naftaceen verkregen in de vorm van oranjerode kristallen met een smeltpunt van 225 - 226°C; [a]j^ = -101»8° (c = 0,1# in chloroform).
(B) Het produkt verkregen volgens de voorafgaande paragraaf werd behandeld volgens de methode beschreven in voorbeeld IX(B) voor 20 het verkrijgen van (lS)-cis-1-[(2.3.6-trideoxy-3-trifluoraceetamido-α-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-1.2.3.^.6.11-hexahydro-3.5.12-trihydroxy- 3-methyl-6.11-dioxonaftaceen in de vorm van oranjerode kristallen met een smeltpunt van 253 - 25^°C; [a]^ = +180,9° (c = 0,1# in chloroform).
25 (C) Het produkt verkregen volgens de voorafgaande paragraaf werd behandeld volgens de methode beschreven in voorbeeld IX(D) voor het verkrijgen van (lS)-cis-1-[(3-amino-2.3.6-trideoxy-a-L-lyxohexo-pyr anosyl) oxy ]ΐ.2.3Λ.6.11 -hexahydro-3.5.12-tr ihy dr oxy-3-methy 1-6.
11-dioxonaftaceenhydrochloride in de vorm van oranjerode kristallen 30 met een smeltpunt van 17^ - 176°C (ontleding); [oc]^ = +160,1° (c = 0,05# in methanol).
80 04 7 16
Claims (12)
1. Werkwijze ter bereiding van naftaceenderivaten, met het kenmerk, dat men verbindingen met de algemene formule 1, waarin R een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een 5 veresterde carboxylgroep of een groep met de formule 27 voorstelt, 2 3 waarin R en R tezamen een oxogroep of een beschermde oxogroep vormen en X een waterstofatoom of een hydroxylgroep of een acyloxygroep voorstellen voorstelt, of een groep met formule Ro^waarin n 1 of 2 voorstelt en Y een waterstofatoom of een alkylgroep of een acylgroep voorstelt, 10 bereidt, doordat men een verbinding met de algemene formule 2, waar- Ί in R de hiervoor vermelde betekenissen bezit en Ar een arylgroep voorstelt, onderwerpt aan een esteruitwisseling met een 1.3-diol.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men als 1.3-diol 2-methyl-2.4-pentaandiol toepast.
3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men de verbinding met formule 2 bereidt door deacylering van een verbinding met de algemene formule 3» waarin R en Ar de bij conclu- ^ sie 1 vermelde betekenissen bezitten en R een acylgroep voorstelt. k, Werkwijze volgens conclusie 3» met het kenmerk, 20 dat men de deacylering uitvoert onder toepassing van boortrichloride in een inert organisch oplosmiddel bij een lage temperatuur.
5. Werkwijze volgens conclusie 3« met het kenmerk, dat men de verbinding met formule 3 bereidt door oxydatie van een verbinding met de algemene formule 4, waarin r"* en Ar de bij conclusie pyp ij. 25. vermelde betekenissen bezitfcair R de bij conclusie 3 vermelde betekenissen bezit, met een chroom(III)-oxyderend middel onder water-vrije omstandigheden.
6. Werkwijze volgens conclusie 5» met het kenmerk, dat men de verbinding met formule ^ bereidt door katalytische hydro- 30 genering van een verbinding met de algemene formule 5» waarin R en Ar de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, onder acyle-ringsomstandigheden.
7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat men de verbinding met formule 5 bereidt door omzetting van een 35 verbinding met de algemene formule 6, waarin R^ de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezit, met een aromatisch boorzuur»
8. Werkwijze volgens conclusies 1-7, met het ken- merk, dat R de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezit, met 2 3 dien verstande, dat in de groep met formule 27 R en R tezamen een 40 beschermde oxogroep vormen wanneer X een waterstofatoom of een hy- 80 0 4 7 16 -37- droxylgroep voorstelt.
9. Verbindingen met de algemene formule 1, waarin R een alkyl- groep met een klein aantal koolstofatomen of een veresterde carboxyl- 2 3 groep of een groep met de formule 27 voorstelt, waarin R en B- te-5 zamen een oxogroep of een beschermde oxogroep vormen en X een waterstofatoom of een hydroxylgroep of een acyloxygroep voorstelt, of een groep met de formule 28 voorstelt, waarin n 1 of 2 is en Y een waterstofatoom of een alkylgroep of een acylgroep voorstelt, met dien ver-2 3 stande, dat R en R tezamen een beschermde oxogroep vormen wanneer 10 X een waterstofatoom of een hydroxylgroep voorstelt.
10. Een verbinding zoals rac-cis-3-acetoxymethyl-T.2.3.4.6.11-hexahydro-1,3.5.12-tetrahydroxy-6.11-dioxo-naftaceen, (1S)-cis-3-ace toxymethyl-1.2.3.4.6.11-hexahydro-1.3.5.12-tetrahydroxy-6.11-dioxonaftaceen, rac-cis-1.2.3.4.6.11-hexahydro-1.3.5.12-tetrahydroxy- 15 6,11-dioxonaftaceen en (lS)-cis-1.2.3.4.6.11-hexahydro-1.3.5»12-tetrahydroxy-3-methyl-6.11-dioxonaftaceen.
11. Verbindingen met de algemene formule 2, waarin R een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen of een veresterde carboxyl- 2 3 groep of een groep met de formule 27 voorstelt, waarin R en R te- 20 zamen een oxogroep of een beschermde oxogroep vormen en X een water stofatoom of een hydroxylgroep of een acyloxygroep voorstelt, of een groep met formule 28 voorstelt, waarin n 1 of 2 en Y een waterstofatoom of een alkylgroep of een acylgroep voorstelt en Ar een aryl-groep voorstelt.
12. Verbindingen met de algemene formule 3» waarin R een alkyl groep met een klein aantal koolstofatomen of een veresterde carboxyl- 2 3 groep of een groep met de formule 27 voorstelt, waarin R en R tezamen een oxogroep of een beschermde oxogroep vormen en X een water stofatoom of een hydroxylgroep of een acyloxygroep voorstelt, of een 30 groep met formule 28 voorstelt, waarin n 1 of 2 is en Y een waterstofatoom of een alkylgroep of een acylgroep voorstelt, Ar een aryl- 4 groep voorstelt en R een acylgroep voorstelt.
13. Verbindingen met de algemene formule 4, waarin R een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen of een veresterde carboxyl-35 groep of een groep met de formule 27 voorstelt, waarin R en R-' tezamen een oxogroep of een beschermde oxogroep vormen en X een waterstofatoom of een hydroxylgroep of een acyloxygroep voorstelt, of een groep met formule 28 voorstelt, waarin n 1 of 2 is en Y een waterstofatoom of een alkylgroep of een acylgroep voorstelt, Ar een aryl- ij. 40 groep voorstelt en R een acylgroep voorstelt. 80 04 7 16
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB7928889 | 1979-08-20 | ||
GB7928889 | 1979-08-20 | ||
GB8023715 | 1980-07-21 | ||
GB8023715A GB2056443B (en) | 1979-08-20 | 1980-07-21 | Cyclic compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8004716A true NL8004716A (nl) | 1981-02-24 |
Family
ID=26272625
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8004716A NL8004716A (nl) | 1979-08-20 | 1980-08-20 | Werkwijze ter bereiding van hexahydronaftaceen- derivaten, de aldus verkregen produkten alsmede tussenprodukten. |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4302398A (nl) |
AT (1) | AT367387B (nl) |
CH (1) | CH646680A5 (nl) |
DE (1) | DE3030612A1 (nl) |
FR (1) | FR2463763A1 (nl) |
GB (1) | GB2056443B (nl) |
IT (1) | IT1132539B (nl) |
NL (1) | NL8004716A (nl) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4415498A (en) * | 1979-11-07 | 1983-11-15 | Research Corporation | Synthesis of daunomycinone and the derivatives thereof |
US4540695A (en) * | 1981-08-12 | 1985-09-10 | Sumitomo Chemical Co., Ltd. | Aminonaphthacene derivatives and their use |
GB2125030B (en) * | 1982-08-13 | 1986-11-26 | Erba Farmitalia | Naphthacenequinone synthesis |
FR2560876B1 (fr) * | 1984-03-09 | 1987-01-16 | Hoechst Lab | Nouvelles anthracyclinones, leur procede de preparation, nouveaux glycosides (anthracyclines) obtenus a partir de ces anthracyclinones, utilisation de ces glycosides en tant que medicaments |
DE3712350A1 (de) * | 1987-04-11 | 1988-10-20 | Behringwerke Ag | Semisynthetische rhodomycine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zytostatika |
DE3822220A1 (de) * | 1988-07-01 | 1990-01-04 | Behringwerke Ag | Modifizierte rhodomycine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB877874A (en) * | 1959-02-09 | 1961-09-20 | American Cyanamid Co | Method of producing polycyclic aromatic boron-containing compounds |
US3287270A (en) * | 1964-05-05 | 1966-11-22 | Mobil Oil Corp | Lubricants and fuels containing boroxarophenanthrene compounds |
GB1500421A (en) * | 1975-01-22 | 1978-02-08 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones |
GB1509875A (en) * | 1976-06-14 | 1978-05-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides |
GB1527050A (en) * | 1976-06-19 | 1978-10-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones |
US4316985A (en) * | 1979-01-16 | 1982-02-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cyclic compounds |
-
1980
- 1980-07-21 GB GB8023715A patent/GB2056443B/en not_active Expired
- 1980-07-31 CH CH584380A patent/CH646680A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-06 US US06/175,724 patent/US4302398A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-08-07 IT IT24048/80A patent/IT1132539B/it active
- 1980-08-13 DE DE19803030612 patent/DE3030612A1/de active Granted
- 1980-08-18 FR FR8018050A patent/FR2463763A1/fr active Granted
- 1980-08-19 AT AT0422580A patent/AT367387B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-20 NL NL8004716A patent/NL8004716A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH646680A5 (de) | 1984-12-14 |
FR2463763B1 (nl) | 1984-03-09 |
GB2056443A (en) | 1981-03-18 |
US4302398A (en) | 1981-11-24 |
GB2056443B (en) | 1984-01-18 |
IT1132539B (it) | 1986-07-02 |
AT367387B (de) | 1982-06-25 |
DE3030612C2 (nl) | 1990-06-21 |
DE3030612A1 (de) | 1981-03-12 |
IT8024048A0 (it) | 1980-08-07 |
ATA422580A (de) | 1981-11-15 |
FR2463763A1 (fr) | 1981-02-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Van Tamelen et al. | Total syntheses of dl-ajmalicine and emetine | |
NL8004716A (nl) | Werkwijze ter bereiding van hexahydronaftaceen- derivaten, de aldus verkregen produkten alsmede tussenprodukten. | |
Xiong et al. | An efficient asymmetric route to eudesmane acids. Total synthesis of (+)-12-hydroxy-α-cyperone,(+)-12-oxo-α-cyperone and (+)-3-oxoeudesma-4, 11 (13)-dien-12-oic acid | |
Kuehne et al. | Total syntheses of tubotaiwine and 19, 20-dihydro-20-epi-akuammicine | |
Lu et al. | Design, synthesis, and evaluation of an α-tocopherol analogue as a mitochondrial antioxidant | |
EP0013577B1 (en) | Process for the preparation of hexahydronaphthacene derivatives | |
FR2629821A1 (fr) | Procede stereospecifique pour la preparation des enantiomeres de la furo(3,4-c)pyridine et composes ainsi obtenus | |
Sammes et al. | Preparation and properties of some phytotoxic 2-benzyloxy-8-oxabicyclo [3.2. 1] octane derivatives | |
Puterbaugh et al. | Isolation of Intermediate Alkali Salt in ortho-Substitution Rearrangement of Benzyltrimethylammonium Ion as Benzophenone Adduct | |
Tian et al. | Novel isonucleoside analogues: synthesis of 2′-deoxy-2′-nucleobase-5′-deoxy-1′, 4′-anhydro-d-altritol | |
Proszenyák et al. | The first synthesis of ent-agelasine F | |
EP0106996B1 (de) | 3,5,12-Trihydroxy-6,11-dioxonaphthacene | |
Sasaki et al. | Synthesis of adamantane derivatives. 42. Novel synthesis of 5-methylene-4-azahomoadamantane derivatives from 2-methyl-2-hydroxyadamantane and their carbon-13 nuclear magnetic resonance spectra | |
Bahadur et al. | Reactions of 4, 5-dihydro-5-methylpyrano [4, 3-b] indole-1, 3-dione; a synthesis of N-methylisotryptophol | |
JP3338854B2 (ja) | 新しいアレノ〔e〕インドールの製造方法 | |
CA1326675C (fr) | Derives trieniques de structure chromenique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
Kalena et al. | Stereo-and regioselectivity of intramolecular 1, 2-arene-alkene photocycloaddition in 2-alkenyl-4-chromanones | |
Yazima et al. | Synthesis of furoquinolines | |
Eaborn et al. | Organosilicon compounds. Part XII. Substituted 9-fluorenyltrimethylsilanes | |
Gurskii et al. | Organoboron compounds: CDXCV. A regioselective reaction of hydride abstraction in the series of 3-alkyl-3-borabicyclo [4.3. 1] decane ate-complexes | |
Zaitsev et al. | Enantioconvergent synthesis of (−)‐(S)‐and (+)‐(R)‐2‐acetyl‐3, 6‐dihydroxycyclohex‐2‐enone starting from rac‐6‐hydroxy‐3‐methoxycyclohex‐2‐enone | |
Bradsher et al. | Synthesis of Benzo [a]-and Naphtho [2, 1-a] phenanthridizinium Salts*, 1 | |
Dmowski | Synthesis and intramolecular cyclisation of ortho-hydroxy-2, 3, 3, 3-tetrafluoropropiophenone. Formation of 3-fluoro-4-hydroxycoumarin | |
Jogdeo et al. | Total synthesis of heterocyclic steroids†, part II. synthesis of (±)-17-THIA-3-methoxy-8α, 14β-ESTRA-1, 3, 5 (10)-triene-17-dioxide | |
Kaban | Interaction of alkali metals with unsaturated heterocyclic compounds. The reductive metalation of 1, 4‐diphenylphthalazine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: HOFFMANN-LA ROCHE AG. F. - |
|
BV | The patent application has lapsed |