DE3030612C2 - - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das in den Patentansprüchen gekennzeichnete Verfahren zur Herstellung von Hexahydronaphthacenderivaten.

Die erfindungsgemäßen erhältlichen Hexahydronaphthacenderivate sind Verbindungen der allgemeinen Formel I

worin R¹ nieder-Alkyl oder eine veresterte Carboxylgruppe oder eine Gruppe der Formel a)

bedeutet, wobei R² und R³ zusammen eine Oxogruppe oder eine geschützte Oxogruppe und X Wasserstoff, Hydroxy oder Acyloxy oder einen Rest b)

-(CH₂) _n -OY (b)

darstellt, n 1 oder 2 ist und Y Wasserstoff, Alkyl oder Acyl ist.

Der hier verwendete Ausdruck nieder-Alkyl bezieht sich auf geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit vorzugsweise 1-6 C-Atomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert. Butyl, Pentyl und Hexyl. Als geschützte Oxogruppen kommen alle konventionellen geschützten Oxogruppen in Betracht, beispielsweise Ketale oder Thioketale, insbesondere Alkylenketale und Alkylenthioketale. Eine verestere Carboxylgruppe kann eine Alkoxycarbonylgruppe, z. B. Methoxycarbonyl oder Aethoxycarbonyl, eine Aryloxycarbonylgruppe, z. B. Phenoxycarbonyl, oder eine Aralkoxycarbonylgruppe, z. B. Benzyloxycarbonyl, sein. Eine bevorzugte Alkoxycarbonylgruppe ist Methoxycarbonyl. Eine Acylgruppe oder der Acylrest einer Acyloxygruppe kann sich von einer Alkancarbonsäure, z. B. Essigsäure oder Propionsäure, einer aromatischen Carbonsäure, z. B. Benzoesäure, oder einer araliphatischen Carbonsäure, z. B. Phenylessigsäure, ableiten. Beispiele für Arylgruppen sind Phenyl, substituiertes Phenyl, wie Methoxyphenyl, und Pyridyl.

Die Umesterung von II mit einem 1,3-Diol wird zweckmäßig durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit überschüssigem 1,3- Diol in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Ein bevorzugtes 1,3-Diol ist 2-Methyl-2,4-pentadiol. Bevorzugte Säuren zur Verwendung bei der Umsetzung sind nieder- Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure. Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, wie Dichlormethan, und bei Raumtemperatur durchgeführt.

Die Deacylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel III wird mittels Bortrichlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, und bei niedrigen Temperaturen, z. B. bei etwa -10°C durchgeführt.

Ein bevorzugtes Chrom^VI-Oxydationsmittel für die Oxydation ist Chromtrioxid. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Oxydation in Gegenwart eines Gemisches einer geeigneten wasserfreien Carbonsäure und dem entsprechenden Säureanhydrid, z. B. einem Gemisch von Eisessig und Acetanhydrid, durchgeführt. Die Oxydation kann bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und etwa 60°C durchgeführt werden; vorzugsweise arbeitet man bei Raumtemperatur.

Geeignete Katalysatoren für die Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel V sind Edelmetallkatalysatoren, wie beispielsweise Palladium, Platin, Ruthenium und Rhodium. Der Katalysator kann auf einem geeigneten Träger aufgebracht sein, z. B. Palladiumkohle.

Die acylierenden Bedingungen werden dadurch geschaffen, daß man die Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Acylierungsmittels, beispielsweise eines Carbonsäureanhydrids, wie Acetanhydrid, durchführt. Zweckmäßig ist im Reaktionsgemisch eine tertiäre organische Base als säurebindendes Mittel, z. B. ein Tri(nieder-Alkyl)amin, wie Triäthylamin, oder Pyridin oder Collidin anwensend. Pyridin ist bevorzugt. Die katalytische Hydrierung wird vorteilhaft bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck ausgeführt.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer aromatischen Borsäure wird zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel vorgenommen. Bevorzugte Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol. Von den aromatischen Borsäuren, die in dieser Reaktion verwendet werden können, ist Benzolborsäure bevorzugt. Andere aromatische Borsäuren, wie Toluolborsäure, Xylolborsäure, Methoxybenzolborsäure, Nitrobenzolborsäure, Pyridinborsäure können ebenfalls verwendet werden. Zweckmäßig wird die Reaktion in Gegenwart katalytischer Mengen einer Carbonsäure, vorzugsweise einer nieder-Alkancarbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure, durchgeführt. Die Reaktion wird vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, zweckmäßig bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.

Je nachdem, welche Bedingungen bei der Durchführung der vorgenannten Verfahrensstufen vorliegen, können gewisse Substituenten verändert werden. Beispielsweise kann eine Acyloxygruppe zur Hydroxygruppe hydrolysiert, oder eine Hydroxygruppe zu einer Acyloxygruppe acyliert werden, oder eine geschützte Oxogruppe kann in eine Oxogruppe umgewandelt werden. Falls solche Umwandlungen auftreten und der ursprüngliche Substituent im Verfahrensprodukt gewünscht wird, kann dieser nach der Durchführung des Verfahrensschrittes oder auf einer passenden späteren Stufe des gesamten Verfahrens unter Anwendung an sich bekannter Methoden regeneriert werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können wie im Formelschema I angegeben hergestellt werden, wobei R¹ die obige Bedeutung hat und R⁵ eine Acyloxygruppe darstellt.

Formelschema I

Eine Verbindung der allgemeinen Formel VII kann in eine Verbindung der Formel VIII durch Behandlung mit Ammoniumcernitrat übergeführt werden. Diese Behandlung wird zweckmäßig in einem Gemisch von Wasser und einem wassermischbarem organischen Lösungsmittel, z. B. Acetonitril, ausgeführt werden. Vorteilhaft arbeitet man bei Raumtemperatur.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII kann in eine Verbindung der allgemeinen Formel IX durch Umsetzung mit einer trans-Verbindung der allgemeinen Formel X

worin R⁵ die obige Bedeutung hat übergeführt werden.

Diese Umsetzung wird zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol durchgeführt. Vorzugsweise führt man die Reaktion bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches aus. Gewünschtenfalls kann auch unter Inertgasatmosphäre, wie Stickstoff oder Argon gearbeitet werden.

Durch Erhitzen oder Behandlung mit einer Base werden aus einer Verbindung der allgemeinen Formel IX 2 Mole Carbonsäure R⁵H eliminiert, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI erhält. Das Erwärmen einer Verbindung der allgemeinen Formel IX wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol durchgeführt. Vorzugsweise erwärmt man bis zum Rückfluß des Reaktionsgemisches. Gewünschtenfalls kann unter Inertgas, wie Stickstoff oder Argon gearbeitet werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel IX wird vorzugsweise in situ erhitzt, d. h. ohne sie aus dem Reaktionsmedium, in dem sie hergestellt wird, zu isolieren. Die Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX mit einer Base kann unter Verwendung einer anorganischen oder organischen Base ausgeführt werden. Vorzugsweise verwendet man eine anorganische Base, besonders ein Alkalimetallhydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem niederen Alkanol, z. B. Methanol oder Aethanol. Die Behandlung wird zweckmäßig bei Raumtemperatur durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII können wiederum aus entsprechenden cis/trans-Verbindungen hergestellt werden. Eine solche cis/trans-Verbindung kann mit einer aromatischen Borsäure behandelt werden, wobei man ein Gemisch des cis-Borsäureesters mit unverändertem trans- Diol erhält. Dieses Gemisch kann aufgetrennt werden und der cis-Boronsäureester kann in das cis-Diol umgewandelt werden. Die Behandlung mit einer aromatischen Borsäure, vorzugsweise Benzolborsäure, wird am besten in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Aethylacetat, bei erhöhter Temperatur, zweckmäßig bei Rückflußtemperatur des Gemisches und gewünschtenfalls unter Inertgas ausgeführt. Die Trennung des cis-Borsäureesters und des trans-Diols kann durch Chromatographie, zweckmäßig an Kieselgel, ausgeführt werden. Die Umwandlung des cis- Borsäureesters in das cis-Diol kann durch Behandlung mit einer Säure, vorzugsweise einer organischen Carbonsäure, wie Essigsäure, in Gegenwart von überschüssigem 1,3-Diol, wie 2-Methyl-2,4-pentandiol bewerkstelligt werden. Die Behandlung wird zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan und bei Raumtemperatur durchgeführt.

Ein trans-Diol kann in den entsprechenden cis-Borsäureester und dieser wiederum in das cis-Diol umgewandelt werden. Die Überführung des trans-Diols in den cis-Ester kann durch Behandlung mit einer aromatischen Borsäure, wie den oben erwähnten, vorzugsweise mit Benzolborsäure, in Gegenwart einer organischen Sulfonsäure, vorzugsweise einer aromatischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, bewerkstelligt werden. Diese Behandlung wird vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol bei etwa Raumtemperatur durchgeführt. Der erhaltene cis-Borsäureester kann in das cis-Diol in der früher beschriebenen Weise übergeführt werden.

Das nachstehende Formelschema II illustriert die Herstellung von cis/trans-Verbindungen der allgemeinen Formel VII, wobei R¹ eine Gruppe der allgemeinen Formel (a) mit R² und R³=Alkylendioxy und X=Wasserstoff darstellt. R²⁰ und R³⁰ stellen zusammen eine Alkylendioxygruppe dar, insbesondere die Aethylendioxygruppe und R⁶ und R⁷ stellen Alkylendithio, insbesondere Aethylendithio, dar.

Formelschema II

Gemäß Formelschema II wird eine Verbindung der Formel XI mit einem Alkylenglykol, vorzugsweise Aethylenglykol, in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure zu einer Verbindung der Formel XII umgesetzt. Die Umsetzung kann unter den gleichen Bedingungen, wie nachstehend für die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XV beschrieben, durchgeführt werden.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel XII wird in eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII durch Behandlung mit einem Quecksilber-II- salz, vorzugsweise einem Gemisch von Quecksilber-II- chlorid und Quecksilber-II-oxid übergeführt. Die Behandlung wird zweckmäßig in einem mit Wasser mischbarem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z. B. Methanol oder Aethanol, in Tetrahydrofuran oder einem Gemisch derartiger Lösungsmittel, das auch Wasser enthalten kann, durchgeführt. Die Behandlung wird zweckmäßig bei Raumtemperatur durchgeführt.

Die Verbindung der allgemeinen Formel XIII wird danach in an sich bekannter Weise zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIa reduziert. Die Reduktion wird zweckmäßig mit einem Alkaliborhydrid, vorzugsweise Lithiumborhydrid in einem üblichen organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran durchgeführt. Zweckmäßig arbeitet man bei Raumtemperatur. Gewünschtenfalls kann die Reduktion unter Inertgas, z. B. unter Stickstoff oder Argon durchgeführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XI können wie nachstehend im Formelschema III beschrieben hergestellt werden. Dabei haben R⁶ und R⁷ die früher angegebene Bedeutung, R¹⁰ ist eine veresterte Carboxygruppe und R⁶⁰ und R⁷⁰ stellen eine Alkylendioxygruppe, insbesondere die Aethylendioxygruppe, dar.

Formelschema III

Gemäß Formelschema III wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV, die eine bekannte Verbindung oder ein analoges davon darstellt in eine Verbindung der allgemeinen Formel XV in an sich bekannter Weise durch Ketalisierung der Oxogruppe übergeführt. Die Ketalisierung kann z. B. mittels eines geeigneten Alkohols in Gegenwart von Paratoluolsulfonsäure und einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol bei erhöhter Temperatur, z. B. bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt werden.

Die Verbindung der allgemeinen Formel XV wird in eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI dadurch übergeführt, daß man zunächst das Lithiumenolat der Verbindung XV herstellt und diese dann entweder mit Diperoxo-oxo-hexamethylphosphoramidomolybdän- VI-pyridin (MoO₅ · py · HMPT) oder in Sauerstoff in Gegenwart eines Trialkylphosphits überführt.

Die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel XV in das Lithiumenolat kann in an sich bekannter Weise, z. B. mittels Lithiumdiisopropylamid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran bei niedriger Temperatur, z. B. bei -78°C ausgeführt werden.

Das Lithiumenolat wird dann vorzugsweise in situ entweder mit MoO₅ · py · HMPT, zweckmäßig bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und -78°C, oder mit Sauerstoff in Gegenwart eines Trialkylphosphits, z. B. Triäthylphosphit, zweckmäßig unter Durchleiten von Sauerstoff durch das Gemisch des Enolats und des Trialkylphosphits in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei niedriger Temperatur, z. B. -78°C, umgesetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI wird dann in eine Verbindung der allgemeinen Formel XVII umgewandelt. Zunächst wird die durch R⁶⁰ und R⁷⁰ dargestellte Alkylendioxygruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI durch eine Alkylendithiogruppe, insbesondere die Aethylendithiogruppe, ersetzt. Dieser Ersatz kann durch Behandlung des Ketals mit einem entsprechenden Alkandithiol, z. B. Aethandithiol in Gegenwart von Bortrifluoridätherat bewerkstelligt werden. Diese Umsetzung wird zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, bei Temperaturen von etwa 0°C durchgeführt. Die erhaltene Verbindung wird dann in ein β-Ketosulfoxid der Formel XVII durch Behandlung mit einem Alkalisalz von Dimethylsulfoxid umgewandelt. Diese Reaktion wird zweckmäßig mit dem sulfoxid-Natriumsalz in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, bei etwa 0°C durchgeführt.

Die Verbindung der allgemeinen Formel XVII wird dann in eine Verbindung der allgemeinen Formel XI durch Behandlung mit Aluminiumamalgam übergeführt. Diese Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. wäßrigem Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen etwa 10 und 20°C ausgeführt. Gewünschtenfalls kann die Behandlung unter Inertgas, wie Stickstoff oder Argon, durchgeführt werden.

Die cis/trans-Verbindung der allgemeinen Formel VII, in der R¹ eine Gruppe der allgemeinen Formel (b) darstellt, worin n=1 ist, kann z. B. durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel XVIII

in der R⁶, R⁷ und R¹⁰ die obige Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise in eine Verbindung der allgemeinen Formel XIX

in der R⁶ und R⁷ die obige Bedeutung haben, übergeführt werden, worauf man gewünschtenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel XIX in geeigneter Weise veräthert oder acyliert um eine Verbindung der allgemeinen Formel XX

worin R⁶ und R⁷ die obige Bedeutung haben und Y′ Alkyl oder Acyl darstellt, zu erhalten, worauf man die Verbindung der allgemeinen Formel XIX oder XX mit einem Quecksilber-II-Salz behandelt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XXI

worin Y die obige Bedeutung hat, reduziert.

Die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel XVIII, die wie früher beschrieben aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI hergestellt werden kann, kann z. B. mittels eines Alkaliborhydrids, wie Natriumborhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt werden.

Die fakultative Verätherung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise mit einem Alkylhalogenid, z. B. Methyljodid, in Gegenwart einer Base, z. B. Natriumhydrid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan. Die fakultative Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX kann ebenfalls in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.

Die Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel XX mit einem Quecksilber-II-Salz kann in analoger Weise ausgeführt werden wie früher in Verbindung mit der Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel XII in eine Verbindung der allgemeinen XIII beschrieben.

Die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel XXI kann in Analogie zu der für die früher beschriebene Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIa durchgeführt werden.

Cis/trans-Verbindungen der allgemeinen Formel VII in der R¹ eine Gruppe (b) darstellt, in der n=2 ist und Y Waserstoff ist, können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel XIX in eine Verbindung der allgemeinen Formel XXII

worin R⁶ und R⁷ die obige Bedeutung haben und Z nieder-Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl darstellt, umwandelt. Diese Umwandlung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem nieder-Alkylsulfonylchlorid, z. B. Methansulfonylchlorid, oder vorzugsweise mit einem Arylsulfonylchlorid, z. B. p-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart einer geeigneten Base, z. B. einem tertiären Amin, wie Pyridin oder 4- Dimethylaminopyridin, und bei niedriger Temperatur, z. B. bei 0-5°C.

Im nächsten Schritt wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XXII mit einem Alkalimetallcyanid behandelt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXIII

worin R⁶ und R⁷ die obige Bedeutung haben, erhält. Diese Behandlung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise mittels Kaliumcyanid in wäßrigem Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel XXIII wird dann zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIV

worin R⁶ und R⁷ die obige Bedeutung haben, hydrolysiert. Die Hydrolyse wird in für die Hydrolyse von Nitrilen zu den entsprechenden Säuren an sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise mittels eines Alkalihydroxids, wie Kaliumhydroxid in einem wäßrigen niederen Alkanol, wie wäßrigem Aethanol.

Die Verbindung der allgemeinen Formel XXIV wird dann zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXV

worin R⁶ und R⁷ die obige Bedeutung haben, reduziert. Die Reduktion kann in für die Reduktion von Carbonsäuren zu den entsprechenden Alkoholen an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Beispielsweise kann sie mittels Alkalialuminiumhydriden, z. B. Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan durchgeführt werden. Die Reduktion kann auch mit Diboran durchgeführt werden. Unter gewissen Umständen kann es vorteilhaft sein, eine Verbindung der allgemeinen Formel XXIV in einen Ester, z. B. den Methylester vor der Reduktion überzuführen.

Anschließend wird die Verbindung der allgemeinen Formel XXV gewünschtenfalls veräthert oder acyliert, sodann mit einem Quecksilber-II-Salz behandelt und reduziert, wie dies früher beschrieben wurde, wobei man eine cis/trans-Verbindung der allgemeinen VII erhält, in der R¹ eine Gruppe der Formel (b) enthält, in der n=2 ist.

Cis/trans-Verbindungen der Formel VII, in der R¹ Methyl ist, können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXII mit einem Alkalialuminiumhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid in an sich bekannter Weise reduziert und nachfolgend mit einem Quecksilber-II-Salz behandelt und wie früher beschrieben reduziert. Cic/trans-Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in denen R¹ eine andere nieder-Alkylgruppe darstellt, können in ähnlicher Weise aus entsprechenden -(nieder-Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy)- nieder-Alkylverbindungen erhalten werden. Beispielsweise kann aus einem von einer Verbindung der allgemeinen Formel XXV abgeleiteten nieder-Alkylsulfonat oder Arylsulfonat eine der allgemeinen Formel VII entsprechende cis/trans-Verbindung erhalten werden, in der R¹ Aethyl ist. Alternativ kann dieses nieder-Alkylsulfonat oder Arylsulfonat nach dem früher beschriebenen Verfahren (d. h. via Nitril, Säure und Alkohol) einer Kettenverlängerung unterworfen werden. Diese Kettenverlängerung kann natürlich nach Bedarf wiederholt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, II, III, IV, V und VI können nicht nur als Racemat sondern auch in optisch aktiver Form vorliegen, wobei alle diese Formen Gegenstand der Erfindung sind. Ein Racemat kann in die Enantiomeren mit an sich bekannten Methoden gespalten werden. Beispielsweise kann eine Verbindung, in der R¹ eine veresterte Carboxygruppe darstellt, zur entsprechenden Carbonsäure, z. B. durch Behandlung mit Alkalihydroxiden, wie Natriumhydroxid, verseift werden, worauf die Säure durch Salzbildung mit einer geeigneten Base, wie Brucin gespalten werden kann. Eine so erhaltene optisch aktive Säure kann anschließend zu einem entsprechenden optisch aktiven Ester verestert werden.

Wenn in dem erfindungsgemäßen Verfahren ein optisch aktives Ausgangsmaterial eingesetzt wird, wird die Konfiguration durch die gesamte Reaktionssequenz beibehalten, so daß es möglich ist, Isomere mit spezifischer Chiralität herzustellen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Zwischenprodukte, beispielsweise bei der Herstellung anderer tetracyclischer Verbindungen mit antibiotischer oder Antitumor-Aktivität. Beispielsweise können Verbindungen der allgemeinen Formel I in Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI

worin R nieder-Alkyl, Carboxy oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (a) darstellt, wobei R² und R³ zusammen eine Oxogruppe sind und X Wasserstoff oder Hydroxy ist oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (b) darstellen, in der Y Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist und R⁸ und R⁹ jeweils Wasserstoff darstellen oder ein Rest R⁸ oder R⁹ Wasserstoff und der andere Hydroxy ist und in pharmazeutisch verwertbare Säureadditionssalze davon umgewandelt werden.

Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI und deren pharmazeutisch verwertbare Säureadditionssalze, die zum Teil neu und zum Teil bekannt sind, kann wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben oder in Analogie dazu vorgenommen werden.

Beispiel 1

A) Eine Lösung von 760 mg rac-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)- 1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-naphthacen-1,3- diol und 244 mg Benzolborsäure in einem Gemisch von 150 ml Benzol und 0,5 ml Eisessig wurde unter Rühren 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abkühlen gelassen und das Lösungsmittel verdampft, wobei ein gelber Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde mit 50 ml Diäthyläther verrieben und filtriert und lieferte 830 mg rac-cis- 3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12- dioxo-1,3-naphthacendiyl-benzolborat in Form eines leuchtend gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 239-241°C.

B) 830 mg rac-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4,5,12- hexahydro-5,12-dioxo-1,3-naphthacendiyl-benzolborat wurden in einem Gemisch von 40 ml trockenem Pyridin und 20 ml Acetanhydrid gelöst. Nach Zusatz eines 10% Palladium auf Kohle-Katalysators wurde das Gemisch bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck ½ Stunde hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat mit 160 ml Dichlormethan verdünnt. Die erhaltene Lösung wurde dreimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben und filtriert und lieferte 970 mg rac-cis-5,12-Diacetoxy-3-(1,1-äthylendioxyäthyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-1,3-naphthacendiyl-benzolborat in Form eines mattgelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 282-283°C. Nach Umkristallisieren aus Aceton stieg der Schmelzpunkt auf 287-292°C.

C) 331 mg rac-cis-5,12-Diacetoxy-3-(1,1-äthylendioxyäthyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-1,3-naphthacendiyl-benzolborat wurden in einem Gemisch von 18 ml Eisessig und 6 ml Acetanhydrid gelöst. Nach Zusatz von 240 mg fein gemahlenem Chromtrioxid wurde das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann in 250 ml Wasser gegossen und die erhaltene Suspension mit zweimal 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther verrieben und filtriert, wobei 110 mg rac-cis-5,12-Diacetoxy-3- (1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4,6,11-hexahydro-6,11- dioxo-1,3-naphthacendiyl-benzolborat in Form eines mattgelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 210-220°C erhalten wurden. Einengen der Diäthyläther-Mutterlauge lieferte eine zweite Fraktion von 100 mg. Die gesamte Ausbeute betrug 210 mg.

D) Eine Lösung von 100 mg rac-cis-5,12-Diacetoxy-3- (1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4,6,11-hexahydro-6,11- dioxo-1,3-naphthacendiyl-benzolborat in 20 ml Dichlormethan wurde auf -78°C gekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 125 mg Bortrichlorid in 5 ml Dichlormethan versetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren auf -10°C im Laufe von 1 Stunde aufwärmen gelassen. Danach wurde das Gemisch in 20 ml eiskalte 2N-Salzsäure gegossen, die organische Schicht abgetrennt, mit 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit 5 ml Diäthyläther verrieben und filtriert und lieferte 60 mg rac-cis-3-Acetyl-1,2,3,4,6,11- hexahydro-5,12-dihydroxy-6,11-dioxo-1,3-naphthacendiyl- benzolborat in Form eines leuchtend roten Feststoffes vom Schmelzpunkt 215-223°C.

E) 45 mg rac-cis-3-Acetyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-5,12- dihydroxy-6,11-dioxo-1,3-naphthacendiyl-benzolborat wurden in 6 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit 1,5 ml 2-Methyl-2,4-pentanthiol und 0,25 ml Eisessig versetzt und 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Lösung dreimal mit 15 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölig-kristalline Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben und filtriert und lieferte 25 mg rac-cis-3- Acetyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-1,3,5,12-tetrahydroxy-6,11- dioxonaphthacen in Form eines leuchtend roten Feststoffes vom Schmelzpunkt 125-130°C. Nach Umkristallisieren aus Dichlormethan/Diäthyläther stieg der Schmelzpunkt auf 172-176°C.

Das als Ausgangsmaterial in Teil A) dieses Beispiels verwendete rac-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4,5,12- hexahydro-5,12-dioxo-naphthacen-1,3-diol kann wie folgt hergestellt werden:

1.) 40 g rac-1,2,3,4-Tetrahydro-5,8-dimethoxy-4-oxo- naphthalin-2-carbonsäuremethylester wurden zu einem Gemisch von 800 ml Toluol, 800 ml Hexan, 30 ml Aethylenglykol und 0,65 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt unter Verwendung eines Dean-Stark-Aufsatzes. Die Lösung wurde dann in einem Eisbad gekühlt, mit dreimal 124 ml 10%iger Kaliumhydrogencarbonatlösung und 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Methanol bei 70°C aufgenommen und mit 0,5 g einer 50%igen Natriumhydrid-Mineralöldispersion versetzt. Die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und 2 Stunden in einem Eisbad weiter gekühlt. Das Kristallisat wurde abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 28,5 g rac-4,4-Aethylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro- 5,8-dimethoxy-naphthalin-2-carbonsäuremethylester in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 133-134°C.

2.a) Zu einer Lösung von 84 ml Diisopropylamin in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden bei -78°C unter Argon eine Lösung von 39 ml N-Butyl-lithium in Hexan gegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt und sodann rasch mit einer Lösung von 12,32 g 4,4-Aethylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro- 5,8-dimethoxy-naphthalin-2-carbonsäuremethylester in 75 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren 50 Minuten bei -78°C gehalten und dann mit 27,8 g fein gemahlenem Diperoxo-oxo-hexamethyl-phosphoramido- molybdän^VI-pyridin versetzt. Nach weiteren 80 Minuten wurde das Gemisch auf 0°C aufgewärmt, 20 Minuten gerührt und dann mit 400 ml Wasser versetzt. Nach 10 Minuten wurde das meiste Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abgedampft und der wäßrige Rückstand fünfmal mit je 200 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Aethylacetatextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und lieferten ein Oel, das durch Chromatographie an Kieselgel mit Aethylacetat/Hexan (1 : 1 Volumteile) gereinigt wurde. Nach Elution von 1,57 g Ausgangsmaterial erhielt man 7,51 g rac-4,4-Aethylendioxy- 1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-5,8-dimethoxy-naphthalin- 2-carbonsäuremethylester in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 74-75°C.

2.b) Eine Lösung des Lithiumenolats von 9,84 g rac-4,4- Aethylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin- 2-carbonsäuremethylesters in Tetrahydrofuran wurde im Verlauf von 5 Minuten bei -78°C zu einer gerührten Lösung von 11,2 ml trockenem Triäthylphosphit in 60 ml Tetrahydrofuran gegeben, wobei ein rascher Sauerstoffstrom durch die Lösung geleitet wurde. Das Einleiten von Sauerstoff wurde 50 Minuten fortgesetzt und die Temperatur dabei bei -78°C gehalten. Die Reaktion wurde dann durch Zusatz von 8,8 ml Essigsäure abgebrochen. Das Kühlbad wurde entfernt und nach 5 Minuten wurden 200 ml Wasser zugesetzt. Nach weiteren 20 Minuten wurde das meiste Tetrahydrofuran abgedampft und das Produkt mit vier 100 ml-Portionen Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 200 ml 10%iger wäßriger Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das so erhaltene gelbe Oel wurde in 130 ml Aether gelöst und kristallisieren gelassen. Man erhielt 6,86 g rac-4,4-Aethylendioxy- 1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-5,8-dimethoxy-naphthalin- 2-carbonsäuremethylester in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 74-75°C.

3.) 10 g rac-4,4-Aethylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-2- hydroxy-5,8-dimethoxy-naphthalin-2-carbonsäuremethylester wurden in 30 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, mit 4 ml Aethandithiol und anschließend mit 4 ml Bortrifluoridätherat versetzt, 15 Minuten bei 0°C gerührt und dann in 200 ml Diäthyläther gegossen. Die organische Schicht wurde mit dreimal 50 ml 5%iger Natronlauge gewaschen und zu einem gelben Oel eingedampft das in 200 ml Methanol aufgenommen wurde. Danach wurden 100 ml 5%ige Natronlauge zugesetzt und die Lösung bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Das meiste Aethanol wurde dann abgedampft, der Rückstand mit 250 ml Wasser verdünnt und mit dreimal 100 ml Aether gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert und das ausgeschiedene Oel ließ man fest werden. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser säurefrei gewaschen und getrocknet. Die rohe Säure wurde durch Suspendieren in 150 ml Aethylacetat und 30 Minuten langes Erhitzen zum Rückfluß gereinigt. Das Gemisch wurde gekühlt, nach 24 Stunden abfiltriert und lieferte 7 g 1′,2′,3′,4′- Tetrahydro-2′-hydroxy-5′,8′-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan- 2,4′-naphthalin]2′-carbonsäure als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 189-189,5°C.

4.) 20 g rac-1′,2′,3′,4′-Tetrahydro-2′-hydroxy-5′,8′- dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-2,4′-naphthalin]2′-carbonsäure wurden in 200 ml Methanol suspendiert und mit 40 ml Bortrifluorid/Methanol versetzt. Das Gemisch wurde 3½ Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bis eine klare Lösung resultierte. Etwa 80 ml Methanol wurden abgedampft und die verbleibende Lösung wurde in 400 ml Dichlormethan gegossen. Die organische Lösung wurde mit 500 ml Wasser, 200 ml 10%iger Kaliumhydrogencarbonatlösung und 200 ml Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 24 g eines gelben Gummis. Kristallisation aus Diäthyläther/Hexan lieferte 19,5 g rac-1′-2′,3′,4′-Tetrahydro-2′-hydroxy- 5′,8′-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-2,4′-naphthalin]- 2′-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 103,5-104°C.

5.) 2,55 g einer 50%igen Natriumhydrid-Mineralöldispersion wurden unter Stickstoff und Rühren zu 30 ml trockenem Dimethylsulfoxid gegeben. Das Gemisch wurde bei 70°C gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte. Nach Kühlen auf 0°C wurden 30 ml trockenes Tetrahydrofuran zugesetzt. Danach wurden im Verlauf von 10 Minuten tropfenweise 4 g rac-1′,2′,3′,4′-Tetrahydro-2′-hydroxy-5′,8′- dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-2,4′-naphthalin]2-carbonsäuremethylest-er in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 15 Minuten Rühren bei 0°C wurde das Gemisch in 200 ml Wasser gegossen und mit Salzsäure auf pH 3 gestellt. Die Lösung wurde mit fünfmal 100 ml Dichlormethan extrahiert, die Extrakte mit 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der als Rückstand erhaltene organe Feststoff wurde mit einem Gemisch von Aethylacetat und Diäthyläther verrieben und lieferte 3,5 g rohes β-Keto-sulfoxid in Form eines braungelben Feststoffes, der ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.

3,5 g so erhaltenes rohes β-Keto-sulfoxid wurden in 150 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde unter Stickstoff gerührt und auf 12° gekühlt. Danach wurden aus 3,5 g Aluminiumfolie hergestelltes Aluminiumamalgam zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt, wobei die Temperatur bei 12-15° gehalten wurde. Danach wurde das Gemisch abfiltriert und das Tetrahydrofuran abgedampft. Der Rückstand wurde in Aethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem cremefarbenen Feststoff eingedampft. Umkristallisation aus Dichlormethan/Diäthyläther lieferte 2,5 g rac-3′-Acetyl-1′,2′,3′,4′-tetrahydro-3′-hydroxy- 5′,8′-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-2,1′-naphthalin] in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 152,5-153°C.

6.) 2,0 g rac-3′-Acetyl-1′,2′,3′,4′-tetrahydro-3′-hydroxy- 5′,8′-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-2,1′-naphthalin] wurden in 150 ml Benzol, 15 ml Aethylenglykol, 80 mg p-Toluolsulfonsäure und 5 ml Aceton gelöst. Das Gemisch wurde 6 Stunden unter einem Dean-Stark-Aufsatz zum Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Gemisch wurde mit zweimal 100 ml 10% wäßriger Kaliumhydrogencarbonatlösung und zweimal 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der als Rückstand erhaltene weiße Schaum wurde mit Diäthyläther verrieben und lieferte rac-3′-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-1′,2′,3′,4′-tetrahydro- 3′-hydroxy-5′,8′-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-2,1′- naphthalin] in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 162,5-163°C.

7.) 2,0 g rac-3′-(1,1-Aethylendioxyäthyl)1′,2′,3′,4′- tetrahydro-3′-hydroxy-5′,8′-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan- 2,1′-naphthalin] in 20 ml Tetrahydrofuran wurden im Verlauf von 10 Minuten zu einer Suspension von 6,4 g Quecksilber-II- Oxid, 6,4 g Quecksilber-II-chlorid in 200 ml Methanol und 18 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Suspension wurde bei Raumtemperatur 1,25 Stunden gerührt, worauf ca. 100 ml Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wurden. Danach wurden 300 ml Dichlormethan zugesetzt und die erhaltene Suspension filtriert, um unlösliche Quecksilbersalze zu entfernen. Das Filtrat wurde mit dreimal 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem festen Rückstand eingedampft. Verreiben mit Diäthyläther lieferte 1,42 g rac-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-5,8-dimethoxy-1-oxo- naphthalin als grauweißes Pulver vom Schmelzpunkt 177,5-178°C.

8.) 6,1 g rac-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 3-hydroxy-5,8-dimethoxy-1-oxo-naphthalin wurden in 32 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wurde mit 1,2 g Lithiumborhydrid versetzt. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 3½ Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit weiteren 400 mg Lithiumborhydrid versetzt. Nach 30 Minuten wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in 100 ml Aethylacetat und 100 ml 5%igen wäßrigen Ammoniumchlorid aufgenommen. Die wäßrige Phase wurde mit dreimal 50 ml Aethylacetat extrahiert und die Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 200 ml trockenem Aethylacetat gelöst und mit 1,8 g Benzolborsäure und 10 Tropfen Essigsäure versetzt. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, gekühlt, mit 10%iger wäßriger Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde an einer Kieselgel-Säule (2,5 × 20 cm) mit Hexan/ Aethylacetat (1 : 1) filtriert (12 Fraktionen zu 75 ml) und dann mit Aethylacetat chromatographiert. Von den Fraktionen 2-8 wurden 4,3 g rac-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin-1,3- diyl-benzolborat vom Schmelzpunkt 149-149,5°C erhalten. Von den Fraktionen 10-16 wurden 1,8 g rac-trans-3-(1,1- Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy- naphthalin-1,3-diol vom Schmelzpunkt 125,5-126°C erhalten.

9). 62 mg rac-trans-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4- tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin-1,3-diol und 30 mg Benzolborsäure wurden in 10 ml Benzol gelöst und unter Rühren mit 5 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann mit 5 ml 10%iger Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Diäthyläther/Hexan verrieben. Man erhielt 63 mg rac-cis-3-(1,1-Aethylen- dioxyäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin- 1,3-diyl-benzolborat, das mit dem gemäß vorstehendem Paragraph erhaltenen Präparat identisch war.

10.) 4,3 g rac-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4- tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin-1,3-diyl-benzolborat wurden in 22 ml Dichlormethan und 1 ml Essigsäure gelöst. Die Lösung wurde mit 22 ml 2-Methyl-2,4-pentandiol versetzt und 30 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen.

Das Gemisch wurde in 100 ml 5%ige Kaliumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit viermal 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und lieferten ein farbloses Oel, das in 100 ml Hexan gelöst wurde. Die Lösung wurde angeimpft und das Produkt bei 4°C über Nacht kristallisieren gelassen. Nach Trocknen unter vermindertem Druck erhielt man 2,65 g rac-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 5,8-dimethoxy-naphthalin-1,3-diol vom Schmelzpunkt 127-127,5°C.

11.) Eine Lösung von 7,33 g Ammoniumcernitrat in 100 ml Wasser wurde im Verlauf von 5 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 2,06 g rac-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin-1,3-diol in 100 ml Acetonitril gegeben. Nach weiteren 5 Minuten wurde das Gemisch in 500 ml Wasser gegossen und mit sechsmal 150 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferten 2 g rac-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)- 1,2,3,4,5,8-hexahydro-5,8-dioxo-naphthalin-1,3- diol als orangen Gummi, der in 150 ml Xylol gelöst und so direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.

12.) 2,5 g trans-1,2-Diacetoxy-1,2-dihydrobenzocyclobuten wurden zu einer Lösung von rac-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)- 1,2,3,4,5,8-hexahydro-5,8-dioxo-naphthalin-1,3- diol in Xylol gegeben, das wie im vorhergehenden Absatz hergestellt wurde. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 1,75 Stunden auf 140°C erwärmt, danach gekühlt und eingedampft. Man erhielt einen gelben kristallinen Stoff, der mit Diäthyläther gewaschen wurde und 2,12 g rac-cis-3- (1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12- dioxo-naphthacen-1,3-diol als hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 217-218°C lieferte. Umkristallisation aus Tetrahydrofuran-isopropanol erhöhte den Schmelzpunkt auf 221-223°C.

Beispiel 2

A) In Analogie zu Beispiel 1A) wurde aus (1R)-cis- 3-Acetyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-naphthacen- 1,3-diol das (IR)-cis-3-Acetyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro- 5,12-dioxo-1,3-naphthacen-diyl-benzolborat als gelber Feststoff vom Schmelzpunkt 245-246°C erhalten, (c=0,54% in Dioxan).

B) In Analogie zu Beispiel 1 B) wurde aus (1R)-cis- 3-Acetyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-1,3-naphthacen- diyl-benzolborat das (1R)-cis-5,12-Diacetoxy-3-acetyl- 1,2,3,4-tetrahydro-1,3-naphthacen-diyl-benzolborat als grauweiße Kristalle vom Schmelzpunkt 276-280°C erhalten, (c=0,5% in Dioxan).

C) Oxydation von (1R)-cis-5,12-Diacetoxy-3-acetyl- 1,2,3,4-tetrahydro-1,3-naphthacen-diyl-benzolborat in Analogie zu Beispiel 1 C) lieferte (1R)-cis-5,12- Diacetoxy-3-acetyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-6,11-dioxo- 1,3-naphthacen-diyl-benzolborat als grauweiße Kristalle vom Schmelzpunkt 194-199°C, (c=0,5% in Dioxan).

D) In Analogie zu Beispiel 1 D) wurde (1R)-cis-5,12- Diacetoxy-3-acetyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-6,11-dioxo- 1,3-naphthacen-diyl-benzolborat mit Bortrichlorid behandelt und lieferte (1R)-cis-3-Acetyl-1,2,3,4,6,11- hexahydro-5,12-dihydroxy-6,11-dioxo-1,3-naphthacen-diyl- benzolborat als orangefarbene Kristalle vom Schmelzpunkt 223-224°C, (c=0,1 in Dioxan).

E) In Analogie zu Beispiel 1 E) wurde aus (1R)-cis- 3-Acetyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-5,12-dihydroxy-6,11- dioxo-1,3-naphthacen-diyl-benzolborat das (1R)-cis- 3-Acetyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-1,3,5,12-tetrahydroxy- 6,11-dioxo-naphthacen in Form roter Kristalle vom Schmelzpunkt 176,5-178,5°C (c=0,1% in Dioxan) erhalten.

Das als Ausgangsmaterial im Teil A) dieses Beispiel verwendete 1,3-Diol kann wie folgt hergestellt werden:

1.) Eine Suspension von 3,42 g rac-1′,2′,3′,4′-Tetrahydro- 2′-hydroxy-5′,8′-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-2,4′- naphthalin]2′-carbonsäure und 4 g Brucin wurden zum Rückfluß erhitzt bis eine klare Lösung entstand. Nach Animpfen wurde die Lösung langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der kristalline Niederschlag (3,6 g) wurde nach 2 Tagen gesammelt. Der Niederschlag wurde in 1500 ml siedendem Aethylacetat gelöst, die Lösung auf 600 ml eingeengt und langsam abkühlen gelassen. Das kristalline Produkt (2,7 g), =-46,6 (c=0,5% in Dimethylformamid) wurde in 150 ml Aethylacetat suspendiert und mit drei 10 ml-Portionen 5N Salzsäure und zwei 100 ml- Portionen Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel entfernt und lieferte ein farbloses Oel, das aus Diäthyläther kristallisiert wurde. Man erhielt 1,22 g (R)-1′,2′,3′,4′-Tetrahydro- 2′-hydroxy-5′,8′-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-2,4′- naphthalin]2′-carbonsäure als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 147-149°C, =+13,8 (c=0,5% in Dioxan).

2.) Gemäß dem in Beispiel 1 (4.) beschriebenen Verfahren wurde die vorstehend erwähnte Säure in den (R)-1′,2′,3′,4′- Tetrahydro-2′-hydroxy-5′,8′-carbonsäuremethylester übergeführt. Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 118-120°C; =+13,0° (c=0,5% in Chloroform).

3.) Gemäß dem in Beispiel 1 (5.) beschriebenen Verfahren wurde aus dem vorstehend genannten Methylester das (R)- 3′-Acetyl-1′,2′,3′,4′-Tetrahydro-3′-hydroxy-5′,8′-dimethoxyspiro [1,3-dithiolan-2,1′-naphthalin] in 53% Ausbeute in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 178-180°C erhalten, =+23,7° (c=0,5% in Chloroform).

4.) Ketalisierung des vorstehend genannten Methylketons in Analogie zu dem in Beispiel 1 (6.) beschriebenen Verfahren lieferte das (R)-3′-(1,1-Aethylendioxyäthyl)- 1′,2′,3′,4′-tetrahydro-3′-hydroxy-5′,8′-dimethoxy-spiro- [1,3-dithiolan-2,1′-naphthalin] vom Schmelzpunkt 143-145°C, =+42,6 (c=0,5% in Chloroform).

5.) Das vorstehende Ketal wurde in Analogie zu Beispiel 1 (7.) mit einem Gemisch von Quecksilberoxid und Quecksilberchlorid behandelt und lieferte (R)-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-5,8-dimethoxy- 1-oxo-naphthalin vom Schmelzpunkt 183-184°C, =-12,9 (c=0,5% in Chloroform).

6.) Gemäß dem in Beispiel 1 (8.) beschriebenen Verfahren wurde aus der vorstehend erwähnten Oxoverbindung das (1R)-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 5,8-dimethoxy-naphthalin-1,3-diyl-benzolborat vom Schmelzpunkt 124-125°C erhalten. =-37,7 (c=0,5% in Chloroform).

7.) Gemäß dem in Beispiel 1 (10.) beschriebenen Verfahren wurde aus dem vorstehenden Benzolborat das (1R)-cis- 3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4,8-dimethoxynaphthali-n- 1,3-diol vom Schmelzpunkt 143,5-144,5°C erhalten, =-5,7 (c=0,5% in Chloroform).

8.) Gemäß dem Verfahren der Beispiele 1 (11. und 12.) wurde aus dem vorstehenden Diol das (1R)-cis-3-(1,1- Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-hexahydro-5,12-dioxo-- naphthacen-1,3-diol vom Schmelzpunkt 212-214°C erhalten, =-26,5 (c=0,5% in Dioxan).

9.) 0,5 g (1R)-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4,5,12- hexahydro-5,12-dioxo-naphthacen-1,3-diol wurden in 140 ml Dioxan und 40 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und mit 400 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in 400 ml Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit dreimal 150 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden mit 10%igem Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und lieferten orangegelbe Kristalle. Umkristallisation aus Dichlormethan/Diäthyläther lieferte 358 mg (1R)- cis-3-Acetyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-naphthacen- 1,3-diol in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 190-191°C, =-66,9° (c=0,5% in Dioxan).

Beispiel 3

A) In Analogie zu Beispiel 1 A) wurde aus (1R)-cis- 3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12- dioxo-naphthacen-1,3-diol das (1R)-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)- 1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-1,3-naphthacen- diyl-benzolborat vom Schmelzpunkt 235-240°C erhalten, =-126,9 (c=0,5% in Chloroform).

B) In Analogie zu Beispiel 1 B) wurde aus (1R)-cis- (1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12- dioxo-1,3-naphthacendiyl-benzolborat das (1R)-cis- 5,12-Diacetoxy-3-(1,1-aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 1,3-naphthacendiyl-benzolborat vom Schmelzpunkt 280-284°C erhalten, =-227,4° (c=0,2% in Chloroform).

C) (1R)-cis-5,12-Diacetoxy-3-(1,1-äthylendioxyäthyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-1,3-naphthacendiyl-benzolborat wurde in Analogie zu Beispiel 1 C) oxydiert und lieferte (1R)-cis-5,12-Diacetoxy-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)- 1,2,3,4,6,11-hexahydro-6,11-dioxo-1,3-naphthacendiyl- benzolborat das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.

D) Behandlung von (1R)-cis-5,12-Diacetoxy-3-(1,1-äthylendioxyäthyl)- 1,2,3,4,6,11-hexahydro-6,11-dioxo-1,3-naphthacendiyl- benzolborat mit Bortrichlorid in Analogie zu Beispiel 1 D) lieferte (1R)-(3R)-cis-3-Acetyl-1,2,3,46,11- hexahydro-5,12-dihydroxy-6,11-dioxo-1,3-naphthacendiyl- benzolborat, das mit dem gemäß Beispiel 2 D) erhaltenen Präparat identisch war und in Analogie zu Beispiel 1E) in (1R)-cis-3-Acetyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-1,3,5,12-tetrahydroxy- 6,11-dioxo-naphthacen übergeführt wurde.

Das (1R)-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4,5,12- hexahydroxy-5,12-dioxy-naphthacen-1,3-diol, das als Ausgangsmaterial im Abschnitt A) dieses Beispels verwendet wurde, kann wie in das Beispiel 2 (8.) hergestellt werden.

Beispiel 4

A) In Analogie zu Beispiel 1 A) wurde aus (1S)-cis- 3-Acetyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-naphthacen- 1,3-diol das (1S)-cis-3-Acetyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro- 5,12-dioxo-1,3-naphthacendiyl-benzolborat in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 246-247°C erhalten, =-120,7 (c=0,5% in Dioxan).

B) In Analogie zu Beispiel 1 B) wurde aus (1S)-cis- 3-Acetyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-1,3-naphthacen- diyl-benzolborat das (1S)-cis-5,12-Diacetoxy-3-acetyl- 1,2,3,4-tetrahydro-1,3-naphthacendiyl-benzolborat in Form grauweißer Kristalle vom Schmelzpunkt 271,5- 272°C erhalten, =+263,1° (c=0,5% in Dioxan).

C) Oxydation von (1S)-cis-5,12-Diacetoxy-3-acetyl- 1,2,3,4-tetrahydro-1,3-naphthacendiyl-benzolborat gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 C) lieferte (1S)-cis- 5,12-Diacetoxy-3-acetyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-6,11- dioxo-1,3-naphthacendiyl-benzolborat in Form grauweißer Kristalle vom Schmelzpunkt 192-200°C =+171,3° (c= 0,5% in Dioxan).

D) (1S)-cis-5,12-Diacetoxy-3-acetyl-1,2,3,4,6,11- hexahydro-6,11-dioxo-1,3-naphthacendiyl-benzolborat wurde in Analogie zu Beispiel 1 D) mit Bortrichlorid behandelt und lieferte (1S)-cis-3-Acetyl-1,2,3,4,6,11- hexahydro-5,12-dihydroxy-6,11-dioxo-1,3-naphthacendiyl- benzolborat in Form oranger Kristalle vom Schmelzpunkt 220-222°C, =+353,3° (c=0,1% in Dioxan).

E) In Analogie zu Beispiel 1 E) wurde aus (1S)-cis- 3-Acetyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-5,12-dihydroxy-6,11- dioxo-1,3-naphthacendiyl-benzolborat das (1S)-cis- 3-Acetyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-1,3-5,12-tetrahydroxy- 6,11-dioxo-naphthacen in Form roter Kristalle vom Schmelzpunkt 182-184°C erhalten, =+164,5° (c=0,1% in Dioxan).

Das als Ausgangsmaterial im Abschnitt A) dieses Beispiels eingesetzte (1S)-cis-3-Acetyl-1,2,3,4,5,12- hexahydro-5,12-dioxo-naphthacen-1,3-diol kann wie folgt hergestellt werden:

1.) Die Aethylacetat-Mutterlaugen aus der ersten Kristallisation des in Beispiel 2 1.) beschriebenen Verfahrens wurden mit dreimal 10 ml 5N-Salzsäure und zweimal 100 ml Kochsalzlösung ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft und lieferten 101,7 g eines festen Rückstandes. Dieser Rückstand wurde in 50 ml Aethylacetat suspendiert und ½ Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen wurden 0,6 g rac-1′,2′,3′,4′-Tetrahydro-2′-hydroxy- 5′,8′-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-2,4′-naphthalin]- 2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 189-190°C erhalten. Die Mutterlaugen wurden eingedampft und der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen, filtriert und kristallisiert. Man erhielt 1,12 g (S)-1′,2′,3′,4′-Tetrahydro-2′-hydroxy- 5′,8′-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-2,4′-naphthalin]2- carbonsäure in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 145-148°C, =-13,5° (c=0,5% in Dioxan).

2.) Gemäß dem in Beispiel 1 4.) beschriebenen Verfahren wurde die vorstehende Säure in den Methylester übergeführt:farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 115-117°C, =-12,7° (c=0,5% in Chloroform).

3.) Nach dem Verfahren von Beispiel 1 5.) wurde aus dem vorstehenden Methylester das (S)-3′-Acetyl-1′,2′,3′,4′- tetrahydro-3′-hydroxy-5′,8′-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan- 2,1′-naphthalin] in 52% Ausbeute erhalten. Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 178-180°C =-23,8° (c=0,5% in Chloroform).

4.) Ketalisierung des vorstehenden Methylketons gemäß Beispiel 1 6.) lieferte (S)-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)- 1′,2′,3′,4′-tetrahydro-3′-hydroxy-5′,8′-dimethoxy-spiro- [1,3-dithiolan-2,1′-naphthalin] vom Schmelzpunkt 144- 146°C, =-42,4° (c=0,5% in Chloroform).

5.) Das vorstehende Ketal wurde in Analogie zu Beispiel 1 7.) mit einem Gemisch von Quecksilberoxid und Quecksilberchlorid behandelt und lieferte (S)-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-5,8-dimethoxy-1-oxo- naphthalin vom Schmelzpunkt 182,5-184°C =14,0° (c=0,5% in Chloroform).

6.) Gemäß Beispiel 1 8.) wurde aus der gemäß vorstehendem Absatz erhaltenen Verbindung das (1S)-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin- 1,3-diyl-benzolborat vom Schmelzpunkt 124-126°C erhalten, =+36,7° (c=0,5% in Chloroform).

7.) Gemäß Beispiel 1 10.) wurde aus dem vorstehenden Benzolborat das (1S)-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin-1,3-diol vom Schmelzpunkt 143-144°C erhalten, =+6,3° (c=0,5% in Chloroform).

8.) Gemäß Beispiel 1 11. und 12.) wurde aus dem vorstehenden Diol das (1S)-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)- 1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxy-naphthacen-1,3-diol vom Schmelzpunkt 215-216°C erhalten, =+27,6° (c=0,5% in Dioxan).

9.) Behandlung des vorstehenden Ketals mit verdünnter Salzsäure in Dioxan in Analogie zu Beispiel 2 9.) lieferte (1S)-cis-3-Acetyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxonaphthacen- 1,3-diol vom Schmelzpunkt 193-195°C, =+67,6° (c=0,5% in Dioxan).

Beispiel 5

A) In Analogie zu Beispiel 1 A) wurde aus rac-cis-3- Acetoxymethyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxy-naphthacen- 1,3-diol das rac-cis-3-Acetoxymethyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro- 5,12-dioxo-1,3-naphthacendiyl-benzolborat in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 262-263°C erhalten.

B) In Analogie zu Beispiel 1 B) wurde aus dem vorstehenden Benzolboronat das rac-cis-5,12-Diacetoxy-3-acetoxymethyl- 1,2,3,4-tetrahydro-1,3-naphthacendiyl-benzolborat in Form hellgelber Kristalle vom Schmelzpunkt 236-238°C erhalten.

C) Oxydation des rac-cis-5,12-Diacetoxy-3-acetoxymethyl- 1,2,3,4-tetrahydro-1,3-naphthacendiyl-benzolborats in Analogie zu Beispiel 1 C) lieferte rac-cis-5,12- Diacetoxy-3-acetoxymethyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-6,11- dioxo-1,3-naphthacendiyl-benzolborat in Form hellgelber Kristalle vom Schmelzpunkt 199-200°C.

D) Behandlung von rac-cis-5,12-Diacetoxy-3-acetoxy- methyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-6,11-dioxo-1,3-naphthacen- diyl-benzolborat mit Bortrichlorid in Analogie zu Beispiel 1 E) lieferte rac-cis-3-Acetoxymethyl-1,2,3,4,6,11- hexahydro-5,12-dihydroxy-6,11-dioxo-1,3-naphthacendiyl- benzolborat in Form roter Kristalle vom Schmelzpunkt 200-202°C.

E) In Analogie zu Beispiel 1 E) wurde aus rac-cis-3- Acetoxymethyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-5,12-dihydroxy-6,11- dioxo-1,3-naphthacendiyl-benzolborat das rac-cis-3- Acetoxymethyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-1,3-5,12-tetrahydroxy- 6,11-dioxo-naphthacen in Form roter Kristalle vom Schmelzpunkt 196-197°C erhalten.

Das im Abschnitt A) dieses Beispiels als Ausgangsmaterial verwendete rac-cis-3-Acetoxymethyl-1,2,3,4,5,12- hexahydro-5,12-naphthacen-1,3-diol kann wie folgt hergestellt werden:

1.) 2 g rac-1′-2′,3′,4′-Tetrahydro-2′-hydroxy-5′,8′- dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-2,4′-naphthalin]2-carbonsäuremethylest-er (hergestellt gemäß Beispiel 1 4.)) wurden in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und mit 2 g Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und es wurden 100 ml 10%ige Ammonchloridlösung zugesetzt. Das Gemisch wurde mit dreimal 30 ml Aethylacetat extrahiert, die Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Kristalliation des zurückbleibenden farblosen Oels aus Aethylacetat/Petroläther lieferte 1,6 g rac-1′,2′,3′,4′-Tetrahydro-3′-hydroxy- 3′-hydroxymethyl-5′,8′-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan- 2,1′-naphthalin] vom Schmelzpunkt 132,5-133,5°C.

2.) 1,6 g rac-1′,2′,3′,4′-Tetrahydro-3′-hydroxy-3′- hydroxymethyl-5′,8′-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-2,1′- naphthalin] wurden in 30 ml trockenem Pyridin und 1,5 g Acetanhydrid gelöst. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann in eiskalte 5N-Schwefelsäure gegossen. Das Gemisch wurde mit Aethylacetat extrahiert, die Extrakte wurden mit Wasser und Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 1,8 g rac-3′-Acetoxymethyl- 1′,2′,3′,4′-tetrahydro-3′-hydroxy-5′,8′-dimethoxy-spiro- [1,3-dithiolan-2,1′-naphthalin] in Form eines farblosen Oels, das in dieser Form weiterverwendet wurde.

3.) 1,9 g rac-3′-Acetoxymethyl-1′,2′,3′,4′-tetrahydro- 3′-hydroxy-5′,8′-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-2,1′- naphthalin] in 40 ml Tetrahydrofuran wurden zu einer gerührten Suspension von 6,4 g Quecksilber-II-Chlorid und 6,4 g Quecksilber-II-Oxid in 200 ml Methanol, die 18 ml Wasser enthielten, gegeben. Nach 1 Stunde Stehen bei Raumtemperatur wurden etwa 150 ml Lösungsmittel abgedampft, danach wurden 200 ml Dichlormethan zugesetzt und die erhaltene Suspension wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit dreimal 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Verreiben des festen Rückstandes mit Diäthyläther lieferte 1 g rac-3-Acetoxymethyl- 1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-5,8-dimethoxy-1-oxo- naphthalin in Form eines grauweißen Pulvers vom Schmelzpunkt 124-126°C.

4.) 1 g rac-3-Acetoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy- 5,8-dimethoxy-1-oxo-naphthalin wurde in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wurde mit 750 mg Natriumborhydrid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, 100 ml 10%iger Amonchloridlösung wurden zugesetzt und das Gemisch wurde mit dreimal 50 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Aethylacetatextrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt ein klares farbloses Oel, das in 100 ml Aethylacetat gelöst wurde. Nach Zusatz von 500 mg Benzolborsäure und 1 Tropfen Essigsäure wurde die Lösung 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels kristallisierten 500 mg rac-cis-3-Acetoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy- naphthalin-1,3-diyl-benzolborat aus Diäthyläther in Form farbloser Kristalle. Die Mutterlaugen wurden eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Benzol gelöst. Nach Zusatz von 25 mg p-Toluolsulfonsäure wurde die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann mit 10 ml 10%iger Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation aus Diäthyläther lieferte weitere 560 mg des vorstehend erwähnten Benzolborats. Die gesamte Ausbeute betrug 1,06 g, Schmelzpunkt 153-154°C.

5.) 1 g rac-cis-3-Acetoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-5,8- dimethoxy-naphthalin-1,3-diyl-benzolborat wurden in 6 ml Dichlormethan und 0,5 ml Essigsäure gelöst. Die Lösung wurde mit 6 ml 2-Methyl-2,4-pentandiol versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wurde dann in 50 ml 5%ige Kaliumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit dreimal 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferten ein farbloses Oel, das in 50 ml Hexan gelöst wurde. Das Produkt wurde bei e^o über Nacht Kristallisieren gelassen. Filtration lieferte 600 mg rac-cis-3-Acetoxymethyl-1,2,3,4- tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin-1,3-diol in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 106-107°C.

6.) Eine Lösung von 1,1 g Ammoniumcernitrat in 20 ml Wasser wurde zu einer gerührten Lösung von 296 mg rac- cis-3-Acetoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxynaphthalin- 1,3-diol in 20 ml Acetonitril gegeben. Nach 5 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in 200 ml Wasser gegossen und mit sechsmal 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferten rac-cis-3-Acetoxymethyl-1,2,3,4,5,8-hexahydro- 5,8-dioxo-naphthalin-1,3-diol in Form eines orangefarbenen Gummis, der in 20 ml Xylol gelöst und in dieser Form im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt wurde.

7.) Die gemäß vorstehendem Abschnitt erhaltene Lösung wurde mit 0,3 g trans-1,2-Diacetoxy-1,2-dihydroxy-benzocyclobuten behandelt und das Gemisch wurde 2 Stunden auf 140° aufgewärmt. Nach Kühlen wurde die Lösung über Kieselgel filtriert und das Lösungsmittel eingedampft, wobei ein gelber fester Rückstand erhalten wurde. Verreiben mit Aethylacetat/Diäthyläther lieferte 220 mg rac-cis-3-Acetoxymethyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12- dioxy-naphthacen-1,3-diol in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 222-224°C.

Beispiel 6

A) In Analogie zu Beispiel 1 A) wurde aus (1)-cis-3- Acetoxymethyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-naphthacen- 1,3-diol das (1S)-cis-3-Acetoxymethyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro- 5,12-dioxo-1,3-naphthacendiyl-benzolborat in Form eines gelben Oels erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

B) In Analogie zu Beispiel 1 B) wurde aus (1S)-cis-3- Acetoxymethyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-1,3- naphthacendiyl-benzolborat des (1S)-cis-5,12-Diacetoxy- 3-acetoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-naphthacendiyl- benzolborat in Form hellgelber Kristalle vom Schmelzpunkt 256-258°C erhalten, =+251,3° (c=0,1% in Dioxan).

C) Oxydation von (1S)-cis-5,12-Diacetoxy-3-acetoxymethyl- 1,2,3,4-tetrahydro-1,3-naphthacendiyl-benzolborat in Analogie zu Beispiel 1 C) lieferte (1S)-cis-5,12- Diacetoxy-3-acetoxymethyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-6,11- dioxo-1,3-naphthacendiyl-benzolborat in Form hellgelber Kristalle vom Schmelzpunkt 204-205°C, =+180,3° (c=0,1% in Dioxan).

D) Behandlung der vorstehend genannten 5,12-Diacetoxyverbindung mit Bortrichlorid in Analogie zu Beispiel 1 D) lieferte (1S)-cis-3-Acetoxymethyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro- 5,12-dihydroxy-6,11-dioxo-1,3-naphthacendiyl-benzolborat in Form eines roten halbfesten Stoffes, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

E) In Analogie zu Beispiel 1 E) wurde aus der vorstehend genannten 5,12-Dihydroxyverbindung das (1S)-cis-3-Acetoxymethyl- 1,2,3,4,6,11-hexahydro-1,3-5,12-tetrahydroxy-6,11- dioxo-naphthacen erhalten, das nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel mit 5% Methanol in Toluol rote Kristalle vom Schmelzpunkt 201-203°C bildete. =+119,8° (=0,1% in Dioxan).

Das im Abschnitt A) dieses Beispiels als Ausgangsmaterial verwendete (1S)-cis-3-Acetoxymethyl-1,2,3,4,5,12- hexahydro-5,12-dioxo-naphthacen-1,3-diol kann wie folgt hergestellt werden:

1.) Reduktion von (S)-1′,2′,3′,4′-Tetrahydro-2′-hydroxy- 5′,8′-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-2,4′-naphthalin]2- carbonsäuremethylester mit Natriumborhydrid in Tetrahydrofuran lieferte in Analogie zu Beispiel 5 1.) das (S)-1′,2′,3′,4′-Tetrahydro-3′-hydroxy-3′-hydroxymethyl- 5′-8′-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-2,1′-naphthalin] in Form eines farblosen Gummis, der direkt weiterverwendet wurde.

2.) Die vorstehende Hydroxymethylverbindung wurde mit Acetanhydrid in Pyridin in Analogie zu Beispiel 5 2.) behandelt und lieferte (S)-3′-Acetoxymethyl-1′,2′,3′,4′- tetrahydro-3′-hydroxy-5′,8′-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan- 2,1′-naphthalin] in Form eines farblosen Oels, das direkt weiterverwendet wurde.

3.) Die vorstehende Acetoxymethylverbindung wurde mit einem Gemisch von Quecksilberchlorid und Quecksilberoxid in Analogie zu Beispiel 5 3.) behandelt und lieferte (S)-3-Acetoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-5,8- dimethoxy-1-oxy-naphthalin in Form eines grauweißen Pulvers, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

4.) 2,37 g des vorstehenden Ketons wurden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde mit 2 g Natriumborhydrid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel abgedampft und 100 ml 10%igem Ammoniumchloridlösung wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde mit dreimal 100 ml Aethylacetat extrahiert, die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferten einen farblosen Gummi. Dieser Gummi wurde in 200 ml Aethylacetat gelöst und die Lösung wurde mit 2 g Benzolborsäure und 3 Tropfen Essigsäure versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt und 200 ml Toluol wurden zugesetzt. Nach Zusatz von 75 mg p-Toluolsulfonsäure wurde die Lösung 4½ Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 50 ml 10%iger Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt rohes (S)-3-Acetoxymethyl- 1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin-1,3-diyl- benzolborat in Form eines halbfesten Rückstandes, der mit 2-Methyl-2,4-pentandiol in Analogie zu Beispiel 5 5.) behandelt wurde und (S)-cis-3-Acetoxymethyl-1,2,3,4- tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin-1,3-diol in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 97-98°C lieferte, =-2,6° (c=0,5% in Chloroform).

5.) Das vorstehende Diol wurde in Analogie zu Beispiel 5 6. und 7.) behandelt und lieferte (1S)-cis-3-Acetoxymethyl- 1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-naphthacen-1,3-diol in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 189-191°C, =+40,3° (c=0,5% in Chloroform).

Beispiel 7

A) In Analogie zu Beispiel 1 A) wurde aus rac-cis- 1,2,3,4,5,12-hexahydro-3-methyl-5,12-dioxo-naphthacen- 1,3-diol das rac-cis-1,2,3,4,5,12-Hexahydro-3-methyl- 5,12-dioxo-1,3-naphthacendiyl-benzolborat in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 267-270°C erhalten.

B) In Analogie zu Beispiel 1 B) wurde auf der vorstehenden 5,12-Dioxoverbindung das rac-cis-5,12-Diacetoxy-1,2,3,4- tetrahydro-3-methyl-1,3-naphthacendiyl-benzolborat in Form hellgelber Kristalle vom Schmelzpunkt 292-293,5°C erhalten.

C) Oxydation der gemäß Abschnitt B) hergestellten Verbindung in Analogie zu Beispiel 1 C) lieferte rac-cis- 5,12-Diacetoxy-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3-methyl-6,11- dioxo-1,3-naphthacendiyl-benzolborat in Form grauweißer Kristalle vom Schmelzpunkt 255-259°C.

D) Behandlung der gemäß Absatz C) hergestellten 5,12- Diacetoxyverbindung mit Bortrichlorid in Analogie zu Beispiel 1 D) lieferte rac-cis-1,2,3,4,6,11-Hexahydro- 5,12-dihydroxy-3-methyl-6,11-dioxo-1,3-naphthacendiyl- benzolborat in Form roter Kristalle vom Schmelzpunkt 200-217°C.

E) In Analogie zu Beispiel 1 E) wurde aus dem in Abschnitt D) erhaltenen Benzolboronat das rac-cis-1,2,3,4,6,11- Hexahydro-1,3-5,12-tetrahydroxy-3-methyl-6,11-dioxynaphthacen in Form roter Kristalle vom Schmelzpunkt 244-245°C erhalten.

Das als Ausgangsmaterial in Abschnitt A) dieses Beispiels verwendete rac-cis-1,2,3,4,5,12-Hexahydro- 3-methyl-5,12-dioxy-naphthacen-1,3-diol kann wie folgt hergestellt werden:

1.) 326 mg rac-1′,2′,3′,4′-Tetrahydro-3′-hydroxy-3′- hydroxymethyl-5′,8′-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-2,1′- naphthalin] wurden in 10 ml Pyridin gelöst und auf 0° gekühlt. Danach wurden 400 mg p-Toluolsulfochlorid zugesetzt und das Gemisch wurden 20 Stunden bei 4°C gehalten. Die Lösung wurde auf gestoßenes Eis gegossen, mit 5N- Schwefelsäure angesäuert und mit Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und danach mit 5%iger Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels wurde ein weißer Feststoff erhalten. Verreiben des Feststoffes mit Diäthyläther lieferte 400 mg rac-1′,2′,3′,4′-Tetrahydro-3′-hydroxy- 5′,8′-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-2,1′-naphthyl]3′- methyl-p-toluolsulfonat in Form eines kristallinen Pulvers vom Schmelzpunkt 124-126°C (Zersetzung).

2.) 200 mg des gemäß Absatz 1.) erhaltenen p-Toluolsulfonats wurden in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran welches 100 mg Lithiumaluminiumhydrid enthielt, gelöst. Das Gemisch wurde 3½ Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt, sodann gekühlt und mit gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen. Die Lösung wurde mit Aethylacetat extrahiert und die Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt ein farbloses Oel, das aus Diäthyläther kristallisierte: 100 mg rac-1′,2′,3′,4′- Tetrahydro-3′-hydroxy-3′-methyl-5′,8′-dimethoxy-spiro[1,3- dithiolan-2,1′-naphthalin], farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 163-165°C.

3.) In Analogie zu Beispiel 5 3.) wurde aus rac-1′, 2′, 3′, 4′- Tetrahydro-3′-methyl-5′,8′-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan- 2,1′-naphthalin] das rac-1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl- 5,8-dimethoxy-1-oxo-naphthalin erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

4.) In Analogie zu Beispiel 5 Absatz 4.) wurde aus rac- 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-5,8-dimethoxy-1-oxo-naphthalin das rac-cis-1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-5,8-dimethoxy- naphthalin-1,3-diyl-benzolborat in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 138-139°C erhalten.

5.) In Analogie zu Beispiel 5 5.) wurde aus dem gemäß Absatz 4.) hergestellten Benzolborat das rac-cis-1,2,3,4- Tetrahydro-3-methyl-5,8-dimethoxy-naphthalin-1,3-diol in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 142-144°C erhalten.

6.) In Analogie zu Beispiel 5 6. und 7.) wurde aus rac-cis-1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-5,8-dimethoxy-naphthalin- 1,3-diol das rac-cis-1,2,3,4,5,12-Hexahydro-3-methyl- 5,12-dioxo-naphthacen-1,3-diol in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 223-224°C erhalten.

Beispiel 8

A) In Analogie zu Beispiel 1 A) wurde aus (1S)-cis- 1,2,3,4,5,12-Hexahydro-3-methyl-5,12-dioxo-naphthacen- 1,3-diol das (1S)-cis-1,2,3,4,5,12-Hexahydro-3-methyl- 5,12-dioxo-1,3-naphthacendiyl-benzolborat erhalten, das ohne Reinigung weiterverwendet wurde.

B) In Analogie zu Beispiel 1 B) wurde aus dem gemäß Absatz A) erhaltenen Benzolborat das (1S)-cis-5,12- Diacetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1,3-naphthacendiyl- benzolborat erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

C) Oxydation des gemäß Absatz B) hergestellten 5,12- Dioxoverbindung gemäß Beispiel 1 C) lieferte (1S)-cis- 5,12-Diacetoxy-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3-methyl-6,11-dioxo- 1,3-naphthacendiyl-benzolborat, das ohne Reinigung weiterverwendet wurde.

D) Behandlung der gemäß Abschnitt C) erhaltenen 5,12- Diacetoxyverbindung mit Bortrichlorid in Analogie zu Beispiel 1 D) lieferte (1S)-cis-1,2,3,4,6,11-Hexahydro- 5,12-dihydroxy-3-methyl-6,11-dioxo-1,3-naphthacendiyl- benzolborat, das ohne Reinigung weiterverwendet wurde.

E) In Analogie zu Beispiel 1 E) wurde aus (1S)-cis- 1,2,3,4,6,11-Hexahydro-5,12-dihydroxy-3-methyl-6,11- dioxo-1,3-naphthacendiyl-benzolborat das (1S)-cis- 1,2,3,4,6,11-Hexahydro-1,3-5,12-tetrahydroxy-3-methyl- 6,11-dioxo-naphthacen erhalten. Reinigung durch Säulenchromatographie an Silicagel mit 5% Methanol in Toluol lieferte rote Kristalle vom Schmelzpunkt 214-215°C, =+152,5° (c=0,1% in Dioxan).

Das im Abschnitt A) dieses Beispiels als Ausgangsmaterial verwendetes (1S)-cis-1,2,3,4,5,12-Hexahydro-3- methyl-5,12-dioxo-naphthacen-1,3-diol kann wie folgt hergestellt werden:

1.) Gemäß Beispiel 7 1.) erhält man aus (1S)-cis- 1′,2′,3′,4′-Tetrahydro-3′-hydroxy-methyl-5′,8′-dimethoxy- spiro[1,3-dithiolan-2,1′-naphthalin] das (S)-1′,2′,3′,4′- Tetrahydro-3′-hydroxy-5′,8′-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan- 2,1′-naphthyl]3′-methyl-p-toluolsulfonat in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt oberhalb 115°C (Zersetzung), =-37,5° (c=0,5% in Chloroform).

2.) Reduktion des vorstehenden p-Toluolsulfonats mit Lithiumaluminiumhydrid gemäß dem Verfahren von Beispiel 6 2.) lieferte (S)-1′,2′,3′,4′-Tetrahydro-3′- hydroxy-3′-methyl-5′,8′-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan- 2,1′-naphthalin] in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 152-153°C =-48,0° (c=0,5% in Chloroform).

3.) Die vorstehende Verbindung wurde nacheinander gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 3., 4. und 5.) behandelt, ohne Reinigung der erhaltenen Produkte. Man erhielt (S)-cis-1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-5,8-dimethoxy-naphthalin- 1,3-diol in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 166-167°C, =-7,8° (c=0,5% in Chloroform).

4.) Das vorstehende Diol wurde in Analogie zu Beispiel 5 6. und 7.) behandelt und lieferte (1S)-cis-1,2,3,4,5,12- Hexahydro-3-methyl-5,12-dioxo-naphthacen-1,3-diol in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 209-211°C, =+52,6° (c=0,5% in Chloroform).

Die folgenden Beispiele illustrieren die Umwandlung von Verbindungen der Formel I in Glykoside.

Beispiel 9

A) Eine Lösung von 1 g (1S)-cis-3-Acetoxymethyl-1,2,3,4,- 6,11-hexahydro-1,3,5,12-tetrahydroxy-6,11-dioxo-naphthacen (hergestellt gemäß Beispiel 6 E)) in 100 ml Tetrahydrofuran wurde auf -5° gekühlt und mit 1 g 2,3,6-Trideoxy- 4-O-p-nitrobenzoyl-3-trifluoro-acetamido-α-L-lyxopyranosylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren mit einer Lösung von 0,48 g Silbertrifluormethansulfonat in 15 ml trockenem Diäthyläther im Verlauf von 20 Minuten versetzt. Danach wurde noch 1 g des vorstehend genannten Chlor- Zuckers und weitere 0,48 g Silbertrifluormethansulfonat in 15 ml trockenem Diäthyläther im Verlauf von 20 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde dann ½ Stunde bei -5° gerührt, in 300 ml 10%ige Kaliumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit viermal 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferten einen roten Gummi, der durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Hexan/ aethylacetat (1 : 1 Volumenteile) gereinigt wurde. Neben 132 mg nicht umgesetztem Dioxonaphthacen-Ausgangsmaterial wurden 1,4 g (1S)-cis-3-Acetoxymethyl-1[(2,3,6-trideoxy- 3-trifluoro-acetamido-4-O-p-nitrobenzoyl-α-L-lyxohexopyranosyl) oxy]1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy- 6,11-dioxo-naphthacen in Form eines Gummis erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

B) 1,4 g des vorstehend erwähnten Nitrobenzoylderivates wurden in einem Gemisch von 40 ml Dichlormethan und 100 ml Methanol gelöst und auf 0°C gekühlt. Die Lösung wurde tropfenweise mit 0,1 N-Natronlauge versetzt bis eine Braun-Purpur-Färbung bestehen blieb. Nach 10 Minuten zeigte die Dünnschichtchromatographie, daß kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war. Die Reaktion wurde dann durch Zusatz von Essigsäure beendet, wobei sich die Lösung orangerot färbte. Das Gemisch wurde mit 250 ml Wasser verdünnt und mit viermal 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferten einen orangen Gummi, der durch Säulenchromatographie mit Aceton/Dichlormethan (1 : 10 Volumenteile) gereinigt wurde. Kristallisation aus Aceton/Diäthyläther lieferte 0,9 g (1S)-cis-3-Acetoxy- methyl-1[(2,3,6-trioxy-3-trifluoro-acetamido-α-L-lyxohexo- pyranosyl)oxyl]1,2,3,4,6,11-hexyhydro-3,5,12-trihydroxy- 6,11-dioxo-naphthacen in Form orangeroter Kristalle vom Schmelzpunkt 138-41°C, =-170,3° (c=0,1% in Chloroform).

C) 0,8 g der vorstehend genannten Acetoxyverbindung wurden in einem Gemisch von 100 ml Dichlormethan und 50 ml Methanol gelöst und auf 0°C gekühlt. Die Lösung wurde mit 0,1 N-Natronlauge versetzt, bis eine tiefe Purpurfärbung entstand. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und 2 bis 2½ Stunden gerührt, bis die Dünnschichtchromatographie kein Ausgangsmaterial mehr anzeigte.

Die Reaktion wurde dann durch Zusatz von Essigsäure beendet, wobei eine orangerote Färbung auftrat. Die erhaltene Lösung wurde mit 250 ml Wasser verdünnt und mit viermal 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und zu einem orangen Farbstoff eingedampft. Kristallisation aus Tetrahydrofuran/Diäthyläther lieferte 0,65 g (1S)- cis-1[(2,3,6-trioxy-3-trifluoro-acetamido-α-L-lyxohexopyranosyl) oxy]1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy- 3-hydroxymethyl-6,11-dioxo-naphthacen als orangerote Kristalle vom Schmelzpunkt 239-240°C, (c=0,1% in Chloroform).

D) 500 mg der vorstehend genannten Trifluoroacetamidoverbindung wurden in 50 ml 0,1 N-Natronlauge 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde durch Zusatz von 0,1 N-Salzsäure auf pH 8-9 eingestellt und dann mehrmals mit Dichlormethan, das 10% Aethanol enthielt, extrahiert, bis die Extrakte praktisch farblos waren. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem roten Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde in 10 ml Dichlormethan, das 2 ml Methanol enthielt, gelöst und filtriert. Danach wurden unter Umschwenken 4 ml 0,25 N-methanolische Salzsäure zugegeben und die Lösung auf ca. 5 ml eingeengt. Nach Ausfällen durch Zusatz von 50 ml wasserfreiem Diäthyläther, Filtrieren, Waschen des Filterrückstandes mit Diäthyläther und Trocknen wurden 455 mg (1S)-cis- 1[(3-Amino-2,3,6-trideoxy-α-L-lyxohexopyranosyl)oxy]- 1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-hydroxymethyl- 6,11-dioxo-naphthacen-hydrochlorid als orangeroter Feststoff vom Schmelzpunkt 183-186°C (Zersetzung) erhalten, =+153,2°C (c=0,05% in Methanol).

Beispiel 10

A) In Analogie zu Beispiel 9 A) wurde aus (1S)-cis- 1,2,3,4,6,11-Hexahydro-1,3,5,12-tetrahydroxy-3-methyl- 6,11-dioxo-naphthacen (hergestellt wie in Beispiel 8 E) beschrieben) das (1S)-cis-[(2,3,5-trideoxy-3-trifluoro- acetamido-4-op-nitrobenzoyl-α-L-lyxohexopyranosyl)oxy]- 1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-methyl-6,11- dioxo-naphthacen in Form orangeroter Kristalle vom Schmelzpunkt 225-226°C (aus Tetrahydrofuran/Hexan) erhalten. =-101,8° (c=0,1% in Chloroform).

B) Das im vorstehenden Absatz hergestellte Produkt wurde gemäß Beispiel 9 B) in (1S)-cis-1[(2,3,6-trideoxy- 3-trifluoro-acetamido-α-L-lyxohexo-pyranosyl)oxy]1,2,3,4,6,11- hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-methyl-6,11-dioxo-naphthacen übergeführt. Orangerote Kristalle vom Schmelzpunkt 253-254°C =+180,9° (c=0,1% in Chloroform).

C) Das im vorstehenden Absatz erhaltene Produkt wurde gemäß Beispiel 9 D) zu (1S)-cis-1[(3-Amino-2,3,6-trioxy- α-L-lyxohexoxypyranosyl)oxy]1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12- trihydroxy-3-methyl-6,11-dioxo-naphthacen-hydrochlorid umgesetzt. Orangerote Kristalle vom Schmelzpunkt 174-176°C (Zersetzung), =+160,1° (c=0,05% in Methanol).

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung von Hexahydronaphthacenderivaten der allgemeinen Formel worin R¹ nieder-Alkyl oder eine veresterte Carboxylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel bedeutet, wobei R² und R³ zusammen eine Oxogruppe oder eine geschützte Oxogruppe und X Wasserstoff, Hydroxy oder Acyloxy oder einen Rest-(CH₂) _n -OY (b)bedeutet, n 1 oder 2 bedeutet und Y Wasserstoff, Alkyl oder Acyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R¹ die vorstehend genannte Bedeutung hat, mit einer aromatischen Borsäure umsetzt,
die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel worin R¹ die vorstehend genannte Bedeutung hat und Ar eine Arylgruppe bedeutet unter acylierenden Bedingungen katalytisch hydriert,
die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel worin R¹ und Ar die vorstehend genannte Bedeutung haben und R⁴ Acyl bedeutet mit einem Chrom^VI-Oxydationsmittel unter wasserfreien Bedingungen oxydiert,
die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel worin R¹, R⁴ und Ar die vorstehend genannte Bedeutung haben, mittels Bortrichlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel bei niedriger Temperatur deacyliert und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel worin R¹ und Ar die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit einem 1,3-Diol umestert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung II des Anspruchs 1 mit 1,3-Diol 2- Methyl-2,4-pentandiol umestert.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß beim Substituenten R¹ in der Gruppe (a) R² und R³ der Verbindung I des Anspruch 1 eine geschützte Oxogruppe bedeuten, wenn X Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet.