MX2007013176A - Derivados de 2-pirrolidona y sus usos para el tratamiento de condiciones inflamatorias y dolor. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se dirige a derivados de 2-pirrolidona de la formula (I); debido a su interaccion con canales del sodio dependientes del voltaje, estos compuestos son utiles para el tratamiento de condiciones inflamatorias y del dolor (ver formula (I)).

Description

DERIVAD . OS DE 2-PIRROLIDQNA Y SUS USOS PARA EL TRATAMIENTO j DE CONDICIONES BNFLAMATORIAS Y DOLOR CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos. En particular, ; esta invención se refiere a compuestos heterocíclicos que son bloquead res de los canales de sodio y por lo tanto son útiles en el tratamientp de enfermedades o condiciones mediadas por los canales de sodio, como por ejemplo el dolor, así como otras enfermedades y condiciones asociadaslcon la mediación de los canales de sodio.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los canales del sodio activos por el voltaje, las proteínas transmembrana que inician los potenciales de acción en células nerviosas, ! musculare's y otras células excitables eléctricamente, son un componente necesario j de las sensaciones, emociones, pensamientos y movimientos normales [Catterall, W.A., Nature (2001 ), Vol. 409, 988-990). Estos canales ! consisten ^n una subunidad alfa altamente procesada que está asociada con subunidades beta auxiliares. La subunidad alfa formadora del poro es suficiente ¡para la función del canal, pero la cinética y la dependencia del voltaje que tiene la activación del canal son modificadas en parte por las subunidades beta (Goldin et al., Neuron (2000), Vol. 28, 365-368). Cada subunidadj alfa contiene cuatro dominios homólogos, I a IV, cada uno con seis segmentos transmembrana predichos. La subunidad alfa del canal del sodio, formadora del poro conductor del ion y que contiene los sensores de voltaje que regulan la conducción del ion sodio tiene una masa molecular relativa de 260,000. El registro electrofisiológico, la purificación bioquímica y la clonación molecular |han identificado diez subunidades alfa y cuatro subunidades beta diferentes en el canal del sodio (Yu, F.H., et al., Sc/3 STKE (2004), 253; y Yu, F.H., et al.j Neurosci. (2003), 20:7577-85). ! Las características sobresalientes de los canales del sodio incluyen siii rápida activación e inactivación cuando se despolariza el voltaje a través de la membrana plasmática de una célula excitable (activación dependiente del voltaje), y la conducción eficiente y selectiva de iones sodio a través de los poros conductores intrínsecos a la estructura de la proteína (Sato, C, eí al., Nature (2001 ), 409:1047-1051 ). Con potenciales de membrana negativos o hiperpolarizados, los canales del sodio están cerrados. Después de la despolarización de la membrana, los canales del sodio se abren rápidamente y luego se inactivan. Los canales conducen corrientes solamente íen su estado abierto y, una vez inactivados, antes de poder volver a abrirse deben retornar al estado de reposo, favorecido por la hiperpolari?ación de la membrana. Los diferentes subtipos de canales del sodio varían en cuanto a los valores de voltaje con los que se activan e inactivan, y también en cuanto a sus cinéticas de activación e inactivación.

La familia de proteínas de los canales de sodio se ha estudiado ampliamente y se ha demostrado su participación en una cantidad de funciones ¡vitales del cuerpo. La investigación en este campo ha identificado variantes de las subunidades alfa que resultan en cambios importantes en la función y ¡actividades de los canales, lo que finalmente puede conducir a condiciones fisiopatológicas importantes. De manera implícita a la función, esta familia de proteínas se considera un punto importante para las intervenciones terapéuticas. Nai/ y Na-/1.2 tienen una elevada expresión en el cerebro! (Raymond, C.K., et al., J. Biol. Chem. (2004), 279(44):46234-41 ) y son vitales para la función cerebral normal. En los seres humanos, las i mutaciones en Na\J J y .2 resultan en estados epilépticos severos y en algunos casos declinación mental (Rhodes, T.H., et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA (2004), 101 (30):11147-52; Kamiya, K., et al., J. Biol. Chem. (2004), 24(11 ):269|0-8; Pereira, S., et al., Neurology (2004), 63(1 ):191-2). Así es como ambos canales han sido considerados como blancos validados para el tratamiento de la epilepsia (véase la Publicación de Patente PCT No. WO ¡ 01/38564P 1 Na 1.3 se expresa profusamente en todo el cuerpo (Raymond, C.K., et al.;, op. cit.). Se ha demostrado que su expresión se incrementa en neuronas Sensoriales del asta dorsal de ratas después de una lesión del sistema nervioso (Hains, B.D., et al., J. Neurosc. (2003), 23(26):8881-92). Muchos expertos en este campo han considerado al Nay1.3 como un blanco adecuado para la terapéutica del dolor (Lai, J., et al., Curr. Opin. Neurobiol. (2003), (3):291 -72003; Wood, J.N., et al., J. Neurobiol. (2004), 61(1 ):55-71 ; Chung, J.lyl., et al., Novartis Found Symp. (2004), 261 :19-27; discussion 27-31 , 47-54)1 La expresión del Na</I .4 está limitada esencialmente al músculo (Raymondl C.K., et al., op. cit.). Las mutaciones en este gen han demostrado tener profundos efectos sobre la función muscular, incluyendo la parálisis (Tamaoka J A., Intern. Med. (2003), (9):769-70). Por lo tanto, este canal se puede considerar un blanco para el tratamiento de la contractilidad muscular anormal, d¡e los espasmos o de la parálisis. El canal del sodio cardíaco, Na?/1.5, se expresa principalmente en los ventrículos y aurículas del corazón (Raymond, C.K., et al., op. cit.), y se lo puede encontrar en el nodulo sinovial, el nodulo ventricular y, posiblemente, en las células de Purkinje. La rápida elevación del potencial de acción cardíaco y la rápida conducción del impulso a través del tejido cardíaco se debe a la ¡ apertura del Na I .5. Por esta razón, el Nay1.5 ocupa un lugar central en ¡ la génesis de arritmias cardíacas. Las mutaciones en el Nay1 ,5 humano resultan en múltiples síndromes arrítmicos, incluyendo, por ejemplo, QT3 largo i(LQT3), síndrome de Brugada (BS), un defecto hereditario de la conducción cardiaca, síndrome de muerte súbita nocturna inesperada (SUNDS) y síndrome de muerte súbita de infante (SIDS) (Liu, H. et al., Am. J. Pharmacogenomics (2003), 3(3): 173-9). La terapia con bloqueadores del I canal del sodio se ha usado ampliamente en el tratamiento de arritmias cardíacas. El primer fármaco antiarrítmico, la quinidina, descubierto en 1914, está clasificado como bloqueador del canal del sodio. Nav1.6 codifica un canal del sodio activado por el voltaje abundante¡, ampliamente distribuido, que se encuentra en todo el sistema nervioso central y periférico, agrupado en los nodos de Ranvier de los axones neuronales (Caldwell, J.H., et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA (2000), 97(10): 5616-20). Si bien no se han detectado mutaciones en humanos, se considera que el NavJ -6 desempeña un papel en la manifestación de síntomas asociados ¡con la esclerosis múltiple, y ha sido considerado como un blanco para el tratamiento de esta enfermedad (Craner, M.J., et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA (¿004), 101 (21 ):8168-73). ' Nav 1.7 se clonó por primera vez de una línea celular de feocromocitoma PC12 (Toledo-Aral, J. J., et al., Proc. Natl.Acad. Sci. USA (1997), 94:1527 — 1532). Su presencia en altos niveles en los conos de crecimiento de neuronas de pequeño diámetro sugirió que podría desempeñar un papel en la transmisión de la ¡nformación nociceptiva. Si bien esta idea fue discutida pjor expertos en el campo, ya que el se expresa también en células ne?roendocrinas asociadas con el sistema autónomo (Klugbauer, N., et al., EMBO J. (1995), 14(6): 1084-90) y por lo tanto se lo ha relacionado en procesos autónomos. El papel implícito en funciones autónomas fue demostrado con la generación de mutantes nulos de Na I .7; la eliminación del Na?/1.7 en todas las neuronas sensoriales y simpáticas resultó en un fenotipo perinatal letal (Nassar, et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA (2004), 101(34):12706-11.). En contraste, con la eliminación de la expresión del Nav 1.7 en un subconjunto de neuronas sensoriales que son predominantemente nociceptivas, se demostró un papel en los mecanismos del dolor (Nassar, et al., op. cit.). El hallazgo de que en dos condiciones hereditarials humanas, la eritermialgia primaria y el dolor rectal familiar, han mostrado el mapeo al Nay1.7, representa otro respaldo a la actividad de los bloqueadores Nav1 ,7 en un subconjunto de neuronas (Yang, Y., et al., J. Med. Genet. (2?(j4), 41(3):171-4). La expresión del Nav1.8 está restringida esencialmente al DRG (Raymond, C.K., et al., op. cit.). No se han identificado mutaciones humanas para el N¡av1.8. Sin embargo, ratones mutantes con Na I .d nulo fueron viables, fértiles y en apariencia normales. Una pronunciada analgesia ante estímulos mecánicos dañinos, pequeños déficit en la termo recepción de daños y el ¡desarrollo retardado de la hiperalgesia inflamatoria sugirieron a los investigadores que el Nay1.8 tiene un importante papel en la señalización del dolor (Akop ian, A. N., et al., Nat. Neurosci. (1999), 2(6): 541-8). El bloqueo de este canal¡ está ampliamente aceptado como tratamiento potencial para el dolor (Lai, J, et al., op. c/'í.; Wood, J.N., et al., op. cit.; Chung, J.M., et al., op. cit.). La Publicación de Solicitud de Patente PCT No. WO03/037274A2 describe pirazol-amidas y sulfonamidas para el tratamiento de condiciones del sistema nervioso central o periférico, particularmente el dolor y el dolor crónico, por medio del bloqueo de los canales del sodio asociados con el comienzo ó la recurrencia de las condiciones señaladas. La Publicación de Solicitud de Patente PCT No. WO03/037890A2 describe piperidinas para el tratamientp de condiciones del sistema nervioso central o periférico, particularmente el dolor y el dolor crónico, por medio del bloqueo de los canales del sodio asociados con el comienzo o la recurrencia de las condiciones señaladas. Los compuestos, composiciones y métodos de estas invenciones son de uso particular para el tratamiento del dolor neuropático o inflamatorijo mediante la inhibición del flujo iónico a través de un canal que incluye una subunidad PN3 .8). Se ha demostrado que el canal del sodio Na>/1.9 periférico, insensible ¡a la tetrodotoxina, descrito por Dib-Hajj, S.D., et al. (ver Dib-Hajj, í S.D., et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA (1998), 95(15):8963-8), reside solamente! en los ganglios de raíz dorsal. Se ha demostrado que el está en la base de la despolarización y excitación evocada por neurotrofina (BDNF) y ¡ es el único miembro de la superfamilia de canales del sodio activados por el voltaje que se ha demostrado que está mediado por ligando (Blum, R. Kafitz, K.W., Konnerth, A., Nature (2002), 419 (6908):687-93). El limitado patrón de expresión de este canal lo ha convertido en un candidato meta para lel tratamiento del dolor (Lai, J, et al., op. cit.; Wood, J.N., et al., op. cit.; Chungí, J.M. et al., op. cit.). El NaX es un canal del sodio putativo, pero no se ha demostrado que esté activado por el voltaje. Además de su expresión en pulmón, corazón, ganglios die las raíces dorsales y células de Schwann del sistema nervioso periférico, él NaX se encuentra en neuronas y células ependimales en áreas limitadas del SNC, particularmente en los órganos circunventriculares, que están involucrados en la homeostasis de fluidos del organismo (Watanabe, E., et al., J. Neurosci. (2000), 20(20):7743-51 ). Los ratones con NaX nulo exhibieron ingesta anormal de solución salina hipertónica bajo condiciones de depleción ¡de agua y de depleción de sal. Estos hallazgos sugieren que el NaX juega un importante papel en la detección central del nivel de sodio en los fluidos del organismo y en la regulación de la conducta de ingesta de sal. Su patrón de expresión y funcionamiento sugiere que puede ser un blanco para el tratamiento de la fibrosis quística y de otras enfermedades relacionadas con la regulacióh de la sal.

Estudios realizados con el bloqueador del canal del sodio tetrodotoxina (TTX), usado para reducir la actividad neuronal en determinadas regiones del cerebro, indican su uso potencial en el tratamiento de la adicción. Los estímulos pareados con el fármaco despiertan ansia del fármaco y recaídas en adictos y conducta de búsqueda del fármaco en ratas. La integridad ! funcional de la amígdala basolateral (BLA) es necesaria para reconsolidjar la conducta de búsqueda de cocaína despertada por estímulos condicionados por la cocaína, pero no por la cocaína en sí. La BLA desempeña un papel similar en la reconsolidación de la conducta de búsqueda de heroína. La inactivación de la BLA inducida por TTX en un modelo de rata con condicionamiento y cebada con heroína llevó a la reconsolidlación de la conducta extinguida de búsqueda de heroína (Fuchs, i R.A. and See, R.E., Psychopharmacology (2002) 160(4):425-33).

' Esta familia de proteínas estrechamente relacionadas ha sido reconocidja hace tiempo como meta para la intervención terapéutica. Los canales del sodio son la meta de diversos conjuntos de agentes farmacológicos. Estos agentes incluyen neurotoxinas, antiarrítmicos, anticonvulsivos y anestésicos locales (Clare, J.J., et al., Drug Discovery Today (2000) 5:506-520). Todos los agentes farmacológicos actuales que actúan sobre los canales del sodio tienen sitios receptores en las subunidades alfa. Se han identificado al menos seis sitios receptores distintos para neurotoxinas y un sitio ¡receptor para anestésicos locales y fármacos relacionadas (Cestéle, S. et al., Biochimie (2000), Vol. 82, 883-892). ¡ La pequeña molécula de los bloqueadores del canal del sodio o I los anestésicos locales y los fármacos antiepilépticos y antiarrítmicos relacionados interactúan con sitios receptores superpuestos ubicados en la cavidad interna del poro del canal del sodio (Catterall, W.A., Neuron (2000), 26:13-25). Residuos aminoácidos en los segmentos S6 de por lo menos tres de los cuatro dominios, contribuyen a este complejo sitio receptor de fármaco, donde el ¡segmento IVS6 tiene el papel predominante. Estas regiones están altamente' conservadas, por lo que la mayoría de los bloqueadores del canal del sodio ¡hasta hoy conocidos interactúan con similar potencia con todos los subtipos de canales. Sin embargo, fue posible producir bloqueadores del canal del ¡ sodio con selectividad terapéutica y con una ventana terapéutica suficiente ¡ para el tratamiento de la epilepsia (p. ej., lamotrignina, fenitoína y carbamafpina) y de ciertas arritmias cardíacas (p. ej., lignocaína, tocainida y mexiletina). Sin embargo, la potencia y el índice terapéutico de estos bloqueadq'res no son óptimos y han limitado la utilidad de estos compuestos en una variedad de áreas terapéuticas para las que resultaría ideal un bloqueado¡r del canal del sodio.

Manejo del dolor agudo y crónico ¡ La terapia farmacológica es el pilar del manejo del dolor agudo y crónico en; todos los grupos de edades, incluyendo neonatos, infantes y niños. La Americ n Pain Society clasifica los fármacos para el dolor en tres grandes categorías': 1 ) analgésicos no opioides - acetaminofeno, y fármacos I antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs), incluyendo los salicilatos (p. ej., I aspirina), 2) analgésicos opioides y 3) coanalgésicos. Los analgésicos no opioides, como el acetaminofeno y los NSAIDs, s¡on útiles para el dolor agudo y crónico provocado por variedad de causas, incluyendo cirugía, traumatismos, artritis y cáncer. Los NSAIDs están indicados ¡para el dolor que incluye inflamación, ya que el acetaminofeno carece de actividad antiinflamatoria. Los opioides también carecen de actividad antiinflamatoria. Todos los NSAIDs inhiben la enzima ciclooxigenasa (COX), inhibiendo así la síntesis de prostaglandina y reduciendo la respuesta dolorosa inflamatoria. Existen por lo menos dos isoformas de la COX, COX-1 y COX-2. Los inhibidores comunes no selectivos de la COX incluyen ibuprofenoj y naproxeno. La inhibición de la COX-1 , que se encuentra en plaquetas,; tracto Gl, riñones y en la mayor parte del resto de los tejidos humanos, se considera asociada con efectos adversos, como la hemorragia gastrointestinal. El desarrollo de NSAIDs selectivos para la COX-2, como Celecoxib! Valdecoxib y Rofecoxib, tiene los beneficios de los NSAIDs no selectivos con perfiles reducidos de efectos adversos en intestino y riñon. No obstante, ja evidencia actual sugiere que el uso crónico de ciertos inhibidores selectivos de la COX-2 puede resultar en aumento del riesgo de accidente cerebrovascular.

La American Pain Society recomienda iniciar el uso de analgésicos opioides sobre la base de una historia del dolor y un examen físico que incluya la evaluación sistemática del dolor. En razón del extenso perfil de ejfectos adversos asociados al uso de opiato, la terapia debe incluir un diagnóstico, un plan de tratamiento interdisciplinario integral y un adecuado control permanente del paciente. Se recomienda además que en el manejo del dolor ¡agudo y del dolor por cáncer que no responde a no opioides solamente!, los opioides sean añadidos a los no opioides. Los analgésicos opioides actúan como agonistas de receptores específicos de los tipos mu y I kappa en ¡el sistema nervioso central y periférico. Dependiendo del opioide y su formulación o su vía de administración, puede ser de duración corta o prolongada. Todos los analgésicos opioides conllevan un riesgo de causar depresión ¡respiratoria, insuficiencia hepática, adicción y dependencia, por lo que no son ideales para el manejo del dolor a largo plazo o crónico.

Hay otras clases numerosas de fármacos que pueden aumentar los efectos de los opioides o de los NSAIDs, que tienen actividad analgésica independiente en determinadas situaciones o que contrarrestan los efectos secundarios de los analgésicos. Independientemente de cuál de éstas sea la acción del fármaco, se denominan colectivamente "coanalgésicos". Los antidepresivos tricíclicos, los fármacos antiepilépticos, los anestésicos locales, los glucocorticoides, los relajantes del músculo esquelético, los agentes antiespas iódicos, los antihistamínicos, las benzodiacepinas, la cafeína, los agentes tópicos (p. ej., capsaicina), la dextroanfetamina y las fenotiacinas se usan en lia clínica como terapias adyuvantes o en forma individual para el tratamiento i del dolor. En particular, los fármacos antiepilépticos han disfrutado de cierto éxito en el tratamiento de condiciones dolorosas. Por ejemplo, la i Gabapentina, cuya meta terapéutica no está confirmada, está indicada para el I dolor neuippático. Otros ensayos clínicos están tratando de establecer que el dolor neurppático central puede responder a bloqueadores de canales iónicos, tales comp bloqueadores de los canales del calcio, del sodio y/o del NMDA (N-metil-D-aspartato). Están actualmente en etapa de desarrollo agentes bloqueadqres de baja afinidad del canal NMDA para el tratamiento del dolor neuropático. La literatura proporciona evidencia electrofisiológica preclínica sustancial; en apoyo del uso de antagonistas del NMDA en el tratamiento del dolor neurppático. Esta clase de agentes también pueden encontrar uso en el control de¡l dolor después de que aparece la tolerancia a los analgésicos opioides, particularmente en pacientes con cáncer. : Los analgésicos sistémicos, como los NSAIDs y los opioides, deben distinguirse de los agentes terapéuticos que tienen utilidad únicamente como ana'lgésicos/anestésicos locales. Analgésicos locales muy conocidos, como la l docaína y la xilocaína, son bloqueadores no selectivos de canales iónicos que pueden resultar fatales si se los administra en forma sistémica. Se puede encontrar una buena descripción de los bloqueadores no selectivos del canal del sodio en Madge, D. et al., J. Med. Chem. (2001 ), 44(2):115-37. Se conocen varios moduladores del canal del sodio que se usan como anticonvulsivos o antidepresivos, como la carbamacepina, amitriptilina, lamotriginá y riluzola, todos los cuales tienen como meta los canales del sodio en el cerebro sensibles a la tetradotoxina (TTX-S). Estos agentes TTX-S sufren de! efectos secundarios limitantes de la dosis, incluyendo mareos, ataxia y somnolencia, principalmente debido a la acción sobre los canales TTX-S en el cerebro.

Papel de los canales del sodio en el dolor Los canales del sodio desempeñan una variedad de funciones en el mantenimiento de estados normales y patológicos, incluyendo el ya reconocido papel que los canales del sodio dependientes del voltaje tienen en la generación de actividad neuronal anormal y en el dolor neuropático o patológico ¡(Chung, J.M. et al.). La lesión de nervios periféricos consecuente a traumatismos o enfermedades puede resultar en cambios de la actividad de los canales del sodio y el desarrollo de actividad aferente anormal, incluyendo descargas ectópicas provenientes de los aferentes axotomizados y la actividad espontánea de nociceptores intactos sensibilizados. Estos cambios pueden producir hipersensibilidad duradera anormal ante estímulos normalmente inocuos, o alodinia. Ejemplos de dolor neuropático incluyen, sin limitación, neuralgia post-herpética, neuralgia del trigémino, neuropatía diabética, ¡lumbalgia crónica, dolor del miembro fantasma y el dolor resultante de cáncer y quimioterapia, dolor pélvico crónico, síndrome doloroso regional complejo y neuralgias relacionadas. Se ha logrado cierto éxito en el tratamiento de los síntomas de dolor neuropático usando medicaciones como la gabapentina y, más recientemente, la pregabalina, como tratamientos de primera línea y a corto plazo. Sinj embargo, la farmacoterapia del dolor neuropático generalmente tuvo un éx¡ito limitado, con escasa respuesta a fármacos comúnmente usados para reducir el dolor, como los NSAIDS y los opiatos. Por consiguiente, subsiste uha importante necesidad de explorar modalidades novedosas de tratamiento. Queda un limitado número de bloqueadores potentes efectivos del canal del sodio y con un mínimo de reacciones adversas en la clínica. Existe también una necesidad médica no satisfecha de tratar el dolor neuropáticP y otros estados patológicos asociados al canal del sodio en forma efectiva yí sin efectos secundarios adversos. La presente invención proporciona compuestos, métodos de uso y composiciones que incluyen estos compuestos para satisfacer las necesidades críticas señaladas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a compuestos heterocíclicos que son útiles para el tratamiento y/o prevención de enfermedades o condiciones mediadas por los canales de sodio, tales como el dolor. Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones mediadas por los canales de sodio, incluyendo, sin carácter limitativo, condiciones del sistema nervioso central tales como epilepsia, ¡ ansiedad, depresión y enfermedad bipolar; condiciones cardiovasculares tales como arritmias, fibrilación auricular y fibrilación ventricular;! condiciones neuromusculares tales como síndrome de la pierna inquieta, y¡ parálisis muscular o tétanos; neuroprotección contra apoplejía, trauma neurológico y esclerosis múltiple; y canalopatías tales como eritromialgüa y síndrome de dolor rectal familiar. De acuerdo con lo anterior, en un aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula (I): donde: p es O, 1 , 2, 3 o 4; A ¡/ es un anillo heteroarilo fusionado o un anillo heterociclilo fusionado;: R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, áralquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, - i R9-C(0)R6!, -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -R9-OR6, -R9-CN, -R10-P(O)(OR6)2 o -R10-O-R10-OR6; o R1 es aralquilo sustituido con -C(0)N(R7)R8, donde: R7 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y : R8 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -R10-CN, -R10-OR6, -R10- N(R5)R6, ¡ arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo; ¡ o R7 y R8, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclilp o heteroarilo; y donde cada grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilp, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilo para R7 y R8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, - R9-CN, -R^-OR6, heterociclilo y heteroarilo; I ¡ o R es aralquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de -R9-OR6, -R9-C(0)OR6, halo, haloalquilo¡, alquilo, nitro, ciano, arilo (opcionalmente sustituido con ciano), aralquilo (ppcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo), heterociclilo y heteroariio; ' o R1 es -R10-N(R11)R12, -R10-N(R13)C(O)R12 o -R10- N(R11)C(? N(R11)R12 donde: cada R11 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; cada R12 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarila¡lquilo, -R10-OC(O)R6, -R10-C(O)OR6, -R10-C(O)N(R5)R6, -R10- C(0)R6, -R10-OR6, o -R10-CN; R13 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o -C(0)R6; y donde cada uno de los grupos arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R11 y R12 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, nitro, -R9-CN, -R9-OR6, -R9-C(0)R6, heterociclilo y heteroarilo; o R1 es heterociclilalquilo o heteroarilalquilo donde el grupo heterociclilalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyenties seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, halo, i haloalquilo! -R9-?R6, -R9-C(0)OR6, arilo y aralquilo; cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilálquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6|, -N=C(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -C(S)R5, -C(R5)2C(0)R6, -R9-C(0)OR6, -C(S)OR5, -R9-C(0)N(R5)R6, -C(S)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, - N(R6)C(S)R5, -N(R6)C(0)OR6, -N(R6)C(S)OR5, -N(R6)C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(SJN(R5)R6, -N(R6)S(0)nR5, -N(R6)S(0)nN(R5)R6, -R9-S(0)nN(R5)R6, - N(R6)C(= JR6)N(R5)R6, y -N(R6)C(=N-CN)N(R5)R6, donde cada m es I independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; y donde cada uno de los grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arajquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, ; alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquil^lquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, I heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-CN, -R9-N02> -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, y -N(R6)S(0)t!R5, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; o dos grupos R2 adyacentes, junto con el anillo heteroarilo fusionado ¡o el anillo heterociclilo fusionado al cual están directamente unidos, pueden fohnar un anillo fusionado seleccionado de entre cicloalquilo, arilo, heterociclilb y heteroarilo, y los grupos R2 restantes, si están presentes, son como se han descrito arriba; R3 y R4 se seleccionan independientemente cada uno de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquen lo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo,! heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9- CN, -Ry-N02, -R -0RD, -Ra- C(0)X, -d(S)R5, -C(R5)2C(0)R6, -R9-OC(0)R6, -R9-C(0)OR6, -C(S)OR5, -R9- C(0)N(R5)R6, -C(S)N(R5)R6, -Si(R6)3, -N(R6)C(0)R5, -N(R6)C(S)R5, - N(R6)C(OjOR6, -N(R6)C(S)OR5, -N(R6)C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(S)N(R5)R6, - N(R6)S(?jnR5, -N(R6)S(0)nN(R5)R6, -R9-S(0)nN(R5)R6, -N(R6)C(=NR6)N(R5)R6, y -N(R6)C(N=C(R5)R6)N(R5)R6, ! donde X es bromo o cloro, cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada ri es independientemente 1 o 2; y ¡ donde cada uno de los grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arellquilo, aralquenilo, aralquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, I heteroarilo, y heteroarilalquilo para R y R está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, ajlquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilp, heteroarilalquilo, oxo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-0R6, -R9-N(R5)R6, - S(0)mR5, ¡-R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, y - I N(R6)S(0)'nR5, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; ; o R3 y R4 juntos pueden formar =NS(0)2R6, =N-R15, =N-0-R6 o =R9a -C(0)R6 (donde R9a es una cadena alquenileno lineal o ramificada donde la cadena ¡ alquenileno está unida al carbono al cual R3 y R4 están unidos a través de ¡un enlace doble y R15 es un heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo, haloalquilo o -R9-OR6); cada R5 y R6 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquijlo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o cuando R5 y R6 están unidos cada uno al mismo átomo de nitrógeno, ! entonces R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un N-heterociclilo o N-heteroarilo; ! cada R9 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificadaí opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o i I ramificada] opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificadajopcionalmente sustituida; y cada R10 es una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalménte sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida; i como un estereoisómero, enantiómero, tautómero de los mismos o mezclas ¡de los mismos; o una sal, solvato, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los misrjnos. En otro aspecto, la invención proporciona métodos para el tratamientp del dolor en un mamífero, preferiblemente un humano, donde los métodos comprenden administrar al mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se ha descrito arriba.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, condición o trastorno donde la activación o la hiperactividad de uno o más de Na I J , Na 1 -3, Nß J A Nav1.5, Nav1.6, Na I .7, Nav1.8, o Na I .9 están implicadas en el estado de enfermedad. i i ¡ En otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar una variedad de enfermedades o condiciones mediadas por canales de sodio, por ejemplo, dolor asociado con VIH, neuropatía inducida por el tratamiento del VIH, neuralgia trigeminal, neuralgia postherpética, eudinia, sensibilidad al calor, tosárcoidosis, síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, dolor asociado con esclerosis múltiple (MS), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), neuropatía diabética, neuropatía periférica, artritis, artritis reumatoide, osteoartriti!ß, aterosclerosis, distonía paroxística, síndromes miasténicos, miotonía, hipertermia maligna, fibrosis quística, seudoaldosteronismo, rabdomiólisis, hipotiroidismo, depresión bipolar, ansiedad, esquizofrenia, enfermedades relacionadas con toxinas de los canales de sodio, eritepmialgia familiar, éritermialgia primaria, dolor rectal familiar, cáncer, epilepsia, convulsionas tónicas parciales y generales, síndrome de la pierna inquieta, i arritmias, fjibromialgia, neuroprotección bajo condiciones isquémicas causadas por apoplejía, glaucoma o traumatismo neural, taquiarritmias, fibrilación auricular y¡ fibrilación ventricular. En otro aspecto, la ¡nvención proporciona métodos para tratar una variedad de enfermedades o condiciones mediados por canales de sodio por medio de la inhibición del flujo de ¡ones a través de un canal de sodio dependiente de voltaje en un mamífero, preferiblemente un humano, donde los métodos comprenden administrar al mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se ha descrito arriba. En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la ¡nvención, como se ha descrito arriba, y excipientes farmacéuticamente aceptables. En una modalidad) la presente invención hace referencia a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención en un portador farmacéuticamente aceptable y en una cantidad efectiva para tratar enfermedades o condiciones relacionadas con el dolor cuando se administra a un animal, ¡preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano. En otro aspecto, la ¡nvención proporciona terapia farmacéutica en combinación con uno o más compuestos adicionales de la ¡nvención o una o más terapias aceptadas adicionales o como cualquier combinación de los mismos paira aumentar la potencia de una terapia farmacológica existente o futura o para disminuir los efectos adversos asociados con la terapia aceptada. ¡En una modalidad, la presente ¡nvención hace referencia a una composición farmacéutica que combina compuestos de la presente invención con terapias establecidas o futuras para las indicaciones enumeradas en la ¡nvención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCOQN Definiciones Ciertos grupos químicos nombrados en la presente están precedidos por una notación abreviada que indica el número total de átomos de carbono que se encontrarán en el grupo químico indicado. Por ejemplo; alquilo de ¡C7-C-|2 describe un grupo alquilo, como se define abajo, que tiene un total de 7 a 12 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de C -C12 describe un grupo cicloalquilalquilo, como se define más adelante, con un total de 4 a 12 átomos¡ de carbono. El número total de carbonos en la notación abreviada no incluye carbonos que puedan existir en los sustituyentes del grupo descrito. Por lo tanto, según se utilizan en la especificación y en las reivindicaciones, salvo que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado: "Amino" hace referencia al radical -NH2. "Ciano" hace referencia al radical -CN. "Hidroxilo" hace referencia al radical -OH. "Imino" hace referencia al sustituyente =NH. "Nitro" hace referencia al radical -N02. "Oxo" hace referencia al sustituyente =0.

"Tioxo" hace referencia al sustituyente =S. "Trifluorometilo" hace referencia al radical -CF3. "Alquilo" hace referencia a una cadena radical de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste solamente de átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene ninguna insaturación, que contiene entre uno y doce átomos de carbono, preferiblemente entre uno y ocho átomos de carbono o entre uno y seis átomos de carbono, y que está unida al resto de la molécula por un enlace simple, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (/so-propilo), n-butilo, /7-pentilo, 1 ,1 -dimetiletilo (í-butilo), 3-metilhexilo, 2-metilhexilo, y I similares, alvo que de manera específica se establezca lo contrario en la especificación, un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, cicloálquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, trimetilsilanilo, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C(0)OR14, -C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0)OR17, -N(R15)C(Ol)R17, -N(R15)S(0),R17 (donde t es entre 1 y 2), -S(0),OR17 (donde t es entre 1 ¡y 2), -S(0)tR17 (donde t es entre 0 y 2), y -S(0),N(R15)2 (donde t es entre 1 y 2) donde cada R15 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquiló, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo), aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroárilalquilo; y cada R17 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarila¡lquilo, y donde cada uno de los sustituyentes mencionados no está sustituido salvo que se indique lo contrario.

"Alquenilo" hace referencia a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste solamente de átomos de carbono e' hidrógeno, que contiene al menos un enlace doble, que tiene entre dos y doce átomos de carbono, preferiblemente entre uno y ocho átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula por un enlace simple, por ejemplo, etenilo, prop-1-enilo, but-1-enílo, pent-1-enilo, penta-1 ,4-dienilo, y similares. 'Salvo que de manera específica se establezca lo contrario en la especificación, un grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo] cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, trimetilsilanilo, -OR15, - I OC(0)-R15,, -N(R15)2, -C(0)R15, -C(0)OR15, -C(0)N(R15)2, -N(R15)C(0)OR17, -N(R15)C(0)R17, -N(R15)S(0),R17 (donde t es entre 1 y 2), -S(0),OR17 (donde t es entre 1 y 2), -S(0)tR17 (donde t es entre 0 y 2), y -S(0),N(R15)2 (donde t es entre 1 y 2) donde cada R15 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquiloi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo), aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R17 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquila¡lquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y donde cada uno de los sustituyentes mencionados no está sustituido salvo que se indique lo contrario. "Alquileno" o "cadena alquileno" hace referencia a una cadena de hidrocarburo divalente lineal o ramificada que une el resto de la molécula a un grupo ?adical, que consiste solamente de carbono e hidrógeno, que no contiene ninguna insaturación y que tiene entre uno y doce átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, y similares. La cadena alguileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace simple y al grupo radical a través de un enlace simple. Los puntos de unión de la cadena alquileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono o de dos carbonos cualesquiera dentro de la cadena. Salvo que se especifique lo contrario en la especificación, una cadena alquileno Puede estar opcionalmente sustituida con uno de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclijo, heteroarilo, oxo, trimetilsilanilo, -OR15, -OC(0)-R15, -N(R15)2, -C(0)R15, -C(0)OR15, -C(0)N(R15)2, -N(R 5)C(0)OR17, -N(R15)C(0)R17, -N(R15)S(0 ,R17 (donde t es entre 1 y 2), -S(0),OR17 (donde t es entre 1 y 2), -S(0),R17 (¿onde t es entre 0 y 2), y -S(0),N(R15)2 (donde t es entre 1 y 2) donde cada R15 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilp, cicloalquilalquilo, arilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos h¡alo), aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R17 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilálquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarila¡lquilo, y donde cada uno de los sustituyentes mencionados no está sustituido ?alvo que se indique lo contrario. "Alquenileno" o "cadena alquenileno" hace referencia a una cadena dé hidrocarburo divalente lineal o ramificada que une el resto de la molécula á un grupo radical, que consiste solamente de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un enlace doble y que tiene entre dos y doce átomos de carbono, por ejemplo, etenileno, propenileno, n-butenileno, y similares. La cadena alquenileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace ¡ simple y al grupo radical a través de un enlace doble o un enlace simple. Los puntos de¡ unión de la cadena alquenileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden encontrarse en un carbono o en dos carbonos cualesquiera dentro de la cadena. Salvo que se especifique lo contrario en la especificación, una cadena alquenileno puede estar opcionalmente sustituida con uno dé los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halo, haloalquenilo, ciano, I nitro, arilo¡ cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, trimetilsilanilo, -OR 15 , -OC(0)-R J -N(R15)2, -C(0)R15, -C(0)OR15, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(0)OR17, -N(R15)C(0¡)R17, -N(R15)S(0),R17 (donde t es entre 1 y 2), -S(0),OR17 (donde t es entre 1 y 2), -S(0),R17 (donde t es entre 0 y 2), y -S(0),N(R15)2 (donde t es entre 1 y 2) donde cada R15 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo1, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo (opcionalmente sustituido con uno o má^ grupos halo), aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroárilalquilo; y cada R17 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilálquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y donde cada uno de los sustituyentes mencionados no está sustituido salvo que se indique lo contrario. 1 "Alquinileno" o "cadena alquinileno" hace referencia a una cadena dé hidrocarburo divalente lineal o ramificada que une el resto de la molécula á un grupo radical, que consiste solamente de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un enlace triple y que tiene entre dos y doce átomos de carbono, por ejemplo, propinileno, n-butinileno, y similares. La cadena alquinileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace simple y al grupo radical a través de un enlace doble o un enlace simple. Los puntos de unión de la cadena alquinileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden encontrarse en un carbono o en dos carbonos cualesquiera dentro de la cadena; Salvo que se especifique lo contrario en la especificación, una cadena aljquinileno puede estar opcionalmente sustituida con uno de los siguientes I grupos: alquilo, alquenilo, halo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, ¡ cicloalquil?, heterociclilo, heteroarilo, oxo, trimetilsilanilo, -OR15, -OC(0)-R15, - N(R15)2, -C(0)R15, -C(0)OR15, -C(0)N(R15)2, -N(R15)C(O)OR17, - N(R15)C(O?)R17, -N(R15)S(0),R17 (donde t es entre 1 y 2), -S(0),OR17 (donde t es entre 1 y 2), -S(0),R17 (donde t es entre 0 y 2), y -S(0),N(R15)2 (donde t es entre 1 y 2) donde cada R15 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo), aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroárilalquilo; y cada R17 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y donde cada uno de los sustituyentes mencionados no está sustituido salvo que se indique lo contrario. "Alquinilo" hace referencia a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste solamente de átomos de carbono e ¡hidrógeno, que contiene al menos un enlace triple, que tiene entre dos y doce átomos de carbono, preferiblemente entre uno y ocho átomos de carbono y, que está unida al resto de la molécula por un enlace simple, por ejemplo, étinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, y similares. Salvo que se especifique lo contrario en la especificación, un grupo alquinilo puede estar opcionalmlente sustituido con uno de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halo, halóalquilo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilálquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR15, -OC(0)-R15, -N(R 5)2, -C(0)R15, -C(0)OR15, -C(0)N(R15)2, -N(R15)C(?|)OR17, -N(R15)C(0)R17, -N(R15)S(0)tR17 (donde t es entre 1 y 2), -S(0),OR17i (donde t es entre 1 y 2), -S(0),R17 (donde t es entre 0 y 2), y - S(0)tN(R15)2 (donde t es entre 1 y 2) donde cada R15 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R17 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterocicl lquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y donde cada uno de los sustituyentes mencionados no está sustituido. ¡ "Alcoxi" hace referencia a un radical de fórmula -ORa donde Ra es un radical alquilo como se ha definido arriba, que contiene entre uno y doce átomos dé carbono. La porción alquilo del radical alcoxi puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido arriba, para un radical alquilo. ¡ "Alcoxialquilo" hace referencia a un radical de fórmula -Ra-0-Ra ! donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se ha definido j arriba. El ¡átomo de oxígeno puede estar unido a cualquier carbono en cualquier radical alquilo. Cada porción alquilo del radical alcoxialquilo puede estar opciónalmente sustituida como se ha definido arriba para los grupos alquilo.

"Arilo" hace referencia a un sistema monocíclico o multicíclico aromático de anillos de hidrocarburo que consiste solamente de hidrógeno y carbono y que contiene entre 6 y 19 átomos de carbono, donde el sistema de anillos puede ser parcial o totalmente saturado. Los grupos arilo incluyen, sin limitarse a,' grupos como fluorenilo, fenilo y naftilo. Salvo que se especifique lo contrario én la especificación, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (como por ejemplo erii "aralquilo") incluye los radicales arilo opcionalmente sustituidos i con uno o ¡ más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R16-OR15, -R16-OC(0)-R15, -R16- N(R15)2, -RJ16-C(0)R15, -R16-C(0)OR15, -R16-C(0)N(R15)2, -R16-N(R15)C(O)0R17, -R16-N(R15jC(0)R17, -R16-N(R15)S(0)tR17 (donde t es entre 1 y 2), -R16- S(0),OR17 ¡(donde t es entre 1 y 2), -R16-S(0)tR17 (donde t es entre 0 y 2), y - R16-S(0),N(R15)2 (donde t es entre 1 y 2) donde cada R15 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquildlquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilajquilo; cada R16 es independientemente un enlace directo o un alquileno o¡ una cadena alquenileno lineal o ramificada; y cada R17 es alquilo, haloalquilo; cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilálquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y donde cada uno de los sustituyentes mencionados no está sustituido.

"Aralquilo" hace referencia a un radical de fórmula -RaRb donde Ra es un ¡ radical alquilo como se ha definido arriba y Rb es uno o más radicales arilo como se ha definido arriba, por ejemplo, bencilo, difenilmetilo y similares. El (los) radical(es) arilo puede(n) estar opcionalmente sustituido(s) como se ha descrito arriba.

"Ariloxi" hace referencia a un radical de fórmula -ORb donde Rb es un grupo arilo como se ha definido arriba. La porción arilo del radical ariloxi I puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido arriba.

¡ "Aralquenilo" hace referencia a un radical de fórmula -RcRb donde Rc es un radical alquenilo como se ha definido arriba y Rb es uno o más radicales arilo como se ha definido arriba, que pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha descrito. La porción arilo del radical aralquenilo puede estar opcibnalmente sustituida como se ha descrito con un grupo arilo. La ¡ porción al^uenilo del radical aralquenilo puede estar opcionalmente sustituida i como se h¡a definido arriba para un grupo alquenilo.

"Aralquiloxi" hace referencia a un radical de fórmula -ORb donde Rb es un grupo aralquilo como se ha definido arriba. La porción aralquilo del radical arálquiloxi puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido arriba.

"Cicloalquilo" hace referencia a un radical hidrocarburo monocíclic'o o policíclico no aromático estable que consiste solamente de átomos dé carbono e hidrógeno, que puede incluir sistemas de anillos fusionados o en puente, que tiene entre tres y quince átomos de carbono, preferiblemente tiene entre tres y diez átomos de carbono, y que es saturado i o insaturado y está unido al resto de la molécula por un enlace simple. Los radicales monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentil?, ciciohexilo, cicioheptilo, y ciclooctilo. Los radicales policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantina, norbomano, decalinilo, 7,7-dimetil- biciclo[2.2.1]heptanilo, y similares. Salvo que se especifique lo contrario en la especificación, el término "cicloalquilo" incluye radicales cicloalquilo que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, halo, haloalquild, haloalquenilo, ciano, nitro, oxo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilálquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R16-OR15, -R16-OC(0)-R15, -R16-N(R15)2, -R16-C(0)R15, -R16-C(0)OR15, -R16-C(0)N(R15)2, -R16-N(R15)C(0)OR17, -R16-N(R15)C(0)R17, -R16-N(R15)S(0),R17 (donde t e¿ entre 1 y 2), -R16-S(0),OR17 (donde t es entre 1 y 2), -R16-S(0),R17 (donde t es entre 0 y 2), y -R16-S(0),N(R15)2 (donde t es entre 1 y 2) donde cada R15 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R16 es independientemente un enlace directo o una cadena alquileno o alquenileno lineal o ramificada; y cada R17 es alquilo, haloalquilo; cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilálquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y donde cada uno de los sustituyenos mencionados no está sustituido.

"Cicloalquilalquilo" hace referencia a un radical de fórmula -RaRd donde Ra ¡es un radical alquilo como se ha definido arriba y Rd es un radical cicloalquilo como se ha definido arriba. El radical alquilo, y el radical cicloalquilo, pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha definido arriba. "Halo" hace referencia a bromo, cloro, flúor o yodo. "Haloalquilo" hace referencia a un radical alquilo, como se ha definido arriba, que está sustituido con uno o más radicales halo, como se ha definido aijriba, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 -fluorometil-2-fluoroet?lo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1-bromometil- i 2-bromoetilo, y similares. La porción alquilo del radical haloalquilo puede estar opcionalménte sustituida como se ha definido arriba para un grupo alquilo. "Fusionado" hace referencia a cualquier estructura de anillo descrita en la presente que esté fusionada a una estructura de anillo existente en los compuestos de la invención. Cuando el anillo fusionado es un anillo heterociclilp o un anillo heteroarilo, cualquier átomo de carbono en la estructura de anillo existente que pasa a formar parte del anillo heterociclilo fusionado ó del anillo heteroarilo fusionado puede reemplazarse por un átomo de nitrógeno. "Heterociclilo" o "anillo heterociclilo" hace referencia a un anillo radical no aromático estable de entre 3 y 18 miembros que consiste de entre dos y diecisiete átomos de carbono y de entre uno y diez heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre.

Salvo que se especifique lo contrario en la especificación, el radical heterociclilb puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo fusionados o en puente; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalménte oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede ser parcial o totalmente saturado. Los ejemplos de dichos radicales heterociclilo incluyen, sin limitarse a, dioxolanilo1, tienil[1 ,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidi ilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, I octahidrois¡oindolilo, 2-oxopiperacinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidini|o, piperidinilo, piperacinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, y 1 J-dioxo-tiomorfolinilo. Salvo que se especifique lo contrario en la especificación, el término "heterociclilo" incluye radicales heterociclilo como se han definido que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclil lquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R16-OR15, -R16-OC(0)-R15, -R16-N(R15)2, -R16-C(0)R15, -R16-C(0)OR15, -R16-C(0)N(R15)2, -R16-N(R15)C(?}?R17, -R16-N(R15)C(0)R17, -R16-N(R15)S(0)tR17 (donde t es entre 1 y 2), -R16-$(0),OR17 (donde t es entre 1 y 2), -R16-S(0)tR17 (donde t es entre 0 y 2), y -F^16-S(0)tN(R15)2 (donde t es entre 1 y 2) donde cada R15 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilálquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R16 es independientemente un enlace directo o una cadena alquileno o alquenileno lineal o ramificada; y cada R17 es alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilt», heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y donde cada uno de los!sustituyentes mencionados no está sustituido.

"N-heterociclilo" es un radical heterociclilo como se ha definido arriba que¡ contiene al menos uno nitrógeno y donde el punto de unión del i radical heterociclilo al resto de la molécula se da a través de un átomo de i nitrógeno én el radical heterociclilo. Un radical N-heterociclilo puede estar opcionalménte sustituido como se ha descrito arriba para radicales heterociclilb.

"Heterociclilalquilo" hace referencia a un radical de fórmula -RaRe donde Ra es un radical alquilo como se ha definido arriba y Re es un radical heterociclilp como se ha definido arriba, y si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo puede estar unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La porción alquilo del radical heterociclilalquilo puede estar opci nalmente sustituida como se ha definido arriba para un grupo alquilo. Lß porción heterociclilo del radical heterociclilalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido arriba para un grupo heterociclilb. "Heteroarilo" o "anillo heteroarilo" hace referencia a un anillo radical aromático de entre 5 y 18 miembros que consiste de entre tres y diecisiete átomos de carbono y entre uno y diez heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En el caso de esta inverjición, el radical heteroarilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos fusionados o en puente; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno p¡ uede estar opcionalmente cuaternizado. Los ejemplos incluyen, sin limitarse a¡, acepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, bencindolilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[ ][1 [4]dioxepinilo, 1 ,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazdlilo, benzo-1 ,3-dioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1 ,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, j indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolicinilo, isoxazolilo, naftilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoacepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 1-fenil-1 /-/-pirrolilo, fenacinilo, fenotiacinilo, fenoxacinilo, ftalacinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, piracinilo, pirimidiniloi piridacinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinjlo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, ¡triacinilo, y tiofenilo (es decir tienilo). Salvo que se especifique lo contrario én la especificación, el término "heteroarilo" incluye radicales heteroarilol como se ha definido arriba que están opcionalmente sustituidos con uno o¡ más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, oxo, I arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilol, heteroarilalquilo, -R16-OR15, -R16-OC(0)-R15, -R16-N(R15)2, -R16- C(0)R15, | -R16-C(0)OR15, -R16-C(0)N(R15)2, -R16-N(R15)C(0)OR17, -R16- N(R15)C(0ÍR17, -R16-N(R15)S(0)tR17 (donde t es entre 1 y 2), -R16-S(0),OR17 ¡ (donde t és entre 1 y 2), -R16-S(0)tR17 (donde t es entre 0 y 2), y -R16- S(0)tN(R15?)2 (donde t es entre 1 y 2) donde cada R15 es independientemente hidrógeno,! alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, I aralquilo, ijieterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R16 es independientemente un enlace directo o una cadena alquileno o alquenilenó lineal o ramificada; y cada R17 es alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilp, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilol o heteroarilalquilo, y donde cada uno de los sustituyentes mencionados no está sustituido. i 1 "N-heteroarilo" es un radical heteroarilo como se ha definido I arriba que¡ contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del radical hetéroarilo al resto de la molécula se da a través de un átomo de nitrógeno ¡en el radical heteroarilo. Un radical N-heteroarilo puede estar opcionalménte sustituido como se ha descrito arriba para radicales heteroarilo.

"Heteroarilalquilo" hace referencia a un radical de fórmula -RaRf donde Ra es un radical alquilo como se ha definido arriba y Rf es un radical heteroarilo como se ha definido arriba. La porción heteroarilo del radical heteroarilglquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido arriba para un grupo heteroarilo. La porción alquilo del radical heteroarilalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido arriba para los grupos alquilo. "Heteroarilalquenilo" hace referencia a un radical de fórmula -RbRf dondje Rb es un radical alquenilo como se ha definido arriba y Rf es un radical hejteroarilo como se ha definido arriba. La porción heteroarilo del radical heteroarilalquenilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido arriba para un grupo heteroarilo. La porción alquenilo del radical heteroarila¡lquenilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido arriba para los grupos alquenilo. "Trihaloalquilo" hace referencia a un radical alquilo, como se ha definido arriba, que está sustituido con tres radicales halo, como se ha definido arriba, por ejemplo, trifluorometilo. La porción alquilo del radical trihaloalqujlo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido arriba para los g?upos alquilo. ; "Trihaloalcoxi" hace referencia a un radical de fórmula -ORg donde Rg ¡es un grupo trihaloalquilo como se ha definido arriba. La porción trihaloalquilo del grupo trihaloalcoxi puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido arriba para un grupo trihaloalquilo. El término "analgesia" hace referencia a la ausencia de dolor en respuesta á un estímulo que normalmente sería doloroso.

El término "alodinia" hace referencia a una condición en la cual una sensación normalmente inocua, tal como la presión o un roce ligero, es percibida Como extremadamente dolorosa.

El término "profármacos" indica compuestos que se pueden convertir, bajo condiciones fisiológicas o por licuefacción, en los compuestos biológicamente activos de la invención. Por lo tanto, el término "profármaco" hace referencia a un precursor metabólico de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable. Una profármaco puede ser inactivo cuando se, le administra a un individuo que lo necesita, pero se convierte in I vivo en un' compuesto activo de la invención. Las profármacos habitualmente se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto madre de la invención, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. El compuesto de profármac? con frecuencia ofrece ventajas en cuanto a solubilidad, compatibilidad con los tejidos o liberación retardada en el organismo de un mamífero (véase, Bundgard, H., Desígn of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21 -24 (Elsevier, ¡ Amsterdam)). Una discusión acerca de los profármacos se proporciona en Higuchi, T., eí al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, los cuales son ambos incorporados en su totalidad a la presente a modo dej referencia.

El término "profármaco" también implica que comprende cualesquiera portadores unidos de manera covalente, que liberan el compuesto activo de la invención in vivo cuando el profármaco es administrado a un sujeto mamífero. Las profármacos de un compuesto de la invención pueden prepararse modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de la invención de forma tal que las modificaciones se desdoblan, ya sea por manipulación rutinaria o in vivo, al compuesto madre de la ¡nvención. ¡ Los profármacos incluyen a los compuestos de la invención en los que un grupo hidroxi, amino o mercapto está unido a cualquier grupo que, cuando el¡ profármaco del compuesto de la invención es administrado a un ¡ sujeto marjnífero, se desdobla para formar un grupo hidroxi libre, amino libre o I mercapto ¡ libre, respectivamente. Entre los ejemplos de profármacos se incluyen, ele manera no limitativa, derivados acetato, formiato y benzoato de alcohol o derivados amida de grupos funcionales amino en los compuestos de la invención y similares. La presente invención también abarca a todos los compuestos farmacéuticamente aceptables de la fórmula (I) que están isotópicamente marcados por tener uno o más átomos reemplazados por un átomo que tiene diferente masa atómica o número de masa. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos descritos, incluyen isótopos de hidrógeno,] carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro, y yodo, tales como 2H, i 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 31P, 32P, 35S, 18F, 36CI, 123l, y 125l, respectivamente. Estos compuestos radiomarcados podrían ser útiles para ayudar en la determinación o medición de la efectividad de los compuestos, al caracterizar, por ejemplo, el sitio o modo de acción en los canales de sodio, o la afinidad de unión a sitios de acción de importancia farmacológica en los canales de sodio. Ciertos compuestos marcados isotópicapjiente de la fórmula (I), por ejemplo, aquellos que incorporan un I isótopo radioactivo, son útiles en los estudios de distribución de fármaco y/o sustrato dé tejido. Los isótopos radioactivos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir 14C, son particularmente útiles para este propósito, en vista de su facilidad db incorporación y de sus fáciles medios de detección.

La sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio, es decir 2H, puede conferir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor vida media in vivo o menores requerimientos de dosis, y por ello pueden ser preferibles en ciertas circunstancias. i La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 150 y 13N, puede ser útil en estudios de Tomografía por Emisión de Positrones (PET, siglas en inglés) para examinar la ocupación del receptor del substrato.! Los compuestos marcados isotópicamente de la fórmula (I) se pueden prjeparar en general mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones como se indica más adelante, utilizando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleadoipreviamente.

La invención aquí descrita también comprende los productos metabólic(})s in vivo de los compuestos descritos. Tales productos pueden resultar de, por ejemplo, la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos. Por consiguiente, la presente invención incluye los compuestos producidos mediante un procedimiento que comprende poner en contacto un compuesto de la invención con un mamífero durante un periodo de tiempo1 suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Estos productos son típicamente identificados administrando un compuesto radiomarcado de la invención, en una dosis detectable, a un animal tal como una rata, un ratón, un conejillo de indias, un mono o un humano, permitiendo que transcurra un tiempo suficiente para que tenga lugar el metabolismo, y aislando sus productos de conversión de las muestras de orina, sangre u otras I muestras [biológicas. Las expresiones "compuesto estable" y "estructura estable" indican que el compuesto es suficientemente robusto para sobrevivir su aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y su formulación en un agente terapéutico eficaz. El término "mamífero" incluye a los humanos y a los animales tanto de laboratorio como domésticos y mascotas, (por ejemplo gatos, perros, cerdos, ganado vacuno, ovejas, cabras, caballos, y conejos), y animales no domésticos como los animales salvajes y similares. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o las circunstanóias que se describen a continuación pueden o no ocurrir, y que la descripción incluye instancias en las que dicho evento o circunstancia ocurre e instancias en las que no ocurre. Por ejemplo, la expresión "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede estar o no sustituido, y que la descripción comprende tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo no sustituidos. La expresión "portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables" comprende de manera no limitativa cualquier coadyuvante, portador, excipiente, deslizante, agente endulzante, diluyente, conservador, tinte/colorante, saborizante, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizante, agente isotónico, solvente o emulsifica?te que haya sido aprobado por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos como aceptable para utilizarse con humanos o animales domésticos. "Sal farmacéuticamente aceptable" incluye a ambas sales de adición acida y básica. "Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" hace referencia ¡ a aquellas sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de las bases libres, que no son indeseables desde el punto de vista biológico o de otra manera, y que se forman con ácidos inorgánicos tales como, de manera no limitativa, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como, de itianera no limitativa, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1 ,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láuribo, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido met^nosulfónico, ácido múcico, ácido naftaleno-1 ,5-disulfónico, ácido i naftaleno-2-sulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orático, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociánico, 'ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido undecilénico, y similares! "Sales de adición de base farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los ácidos libres, que no son indeseables desde el punto de vista biológico o de otra manera. Estas sales se preparan mediante la adición de una base inorgánica ¡o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánica^ incluyen, de manera no limitativa, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, de manera no limitativa, a las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, las aminas sustituidas incluyendo las aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como amoniaco, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciciohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilenodiamina, glucosamina, metiíglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperacina, píperidina, ¡ ?/-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Las bases ¡ orgánicas ¡ particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciciohexilamina, colina y cafeína. Con frecuencia las cristalizaciones producen un solvato del compuesto1 de la invención. Como se usa aquí, el término "solvato" se refiere a un agregado que comprende una o más moléculas de un compuesto de la invención con una o más moléculas de solvente. El solvente puede ser agua, en cuyo caso el solvato puede ser un hidrato. Alternativamente, el solvente puede ser! un solvente orgánico. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden existir como hidrato, incluyendo un, incluyendo un monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares, asi como las correspondientes formas solvatadas. El compuesto de la invenció i puede ser un solvato verdadero, mientras que en otros casos el compuesto¡ de la invención puede simplemente retener agua adventicia o ser una mezcla de agua más algún solvente adventicio. Una "composición farmacéutica" se refiere a una formulación de un compuesto de la invención y a un medio generalmente aceptado en la técnica para suministrar el compuesto biológicamente activo a mamíferos, por ej., a humanos. Dicho medio incluye a todos los portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables para ello. "Cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto de la invención que, al ser administrado a un mamífero, preferiblenjiente a un humano, es suficiente para efectivizar el tratamiento, como se define más adelante, de una enfermedad o condición mediada por canales dé sodio en el mamífero, preferiblemente un humano. La cantidad de un compu sto de la invención que constituye una "cantidad terapéuticamente efectiva" variará según el compuesto, la condición y su severidad, la forma de administración y la edad el mamífero a tratar, pero puede ser determinada rutinariamente por cualquier persona con experiencia normal en la técnica con relación a su propio conocimiento y a la presente descripción. "Tratar" o "tratamiento", como se usan aquí, cubren el tratamiento de la enfermedad o condición de interés en un mamífero, preferiblemente un humano, que tenga la enfermedad o condición de interés, e incluye: ¡ (i) evitar la ocurrencia de la enfermedad o condición en un mamífero, én particular cuando ese mamífero está predispuesto a la condición pero aún np se le ha diagnosticado la misma; (ii) inhibir la enfermedad o condición, es decir detener su desarrollo; (iii) aliviar la enfermedad o condición, es decir, conseguir la remisión d la enfermedad o condición; o (iv) aliviar los síntomas que resultan de la enfermedad o condición, es decir, aliviar el dolor sin enfocar la enfermedad o condición que lo causa. Como se usan aqui, los términos "enfermedad" y "condición" pueden utilizarse de manera intercambiable o pueden diferir en que la enfermedad o condición particular puede no tener un agente causal conocido (de manera que la etiología aún no haya sido determinada) y por lo tanto aún no sea reconocida como una enfermedad sino sólo como una condición o síndrome indeseable, del que los investigadores clínicos hayan identificado un conjunto más o menos específico de síntomas. Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables!, pueden contener uno o más centros de asimetría y por lo tanto pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que se pueden definir, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-, o como (D)- o (L)- para los aminoácidos. La presente invención incluye todos estos posibles isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos (+) y (-). (ft)- y! (S)-, o (D)- y (L)- pueden prepararse utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse utilizando técnicas convencionales, por ejemplo cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro apropiado o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) utilizando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC). Cuando los compuestos aquí descritos contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan a ambos isómeros geométricos E y Z. De igual modo, se pretende que todas las formas tautoméricas queden incluidas én la presente invención. El término "estereoisómero" hace referencia a un compuesto constituido por los mismos átomos unidos por los mismos enlaces, pero con diferentes ¡ estructuras tridimensionales, que no son intercambiables. La presente invención contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos, é incluye "enantiómeros", que se refieren a dos estereoisómeros cuyas moléculas no son imágenes especulares superponibles uno de otro. El término "tautómero" hace referencia a un desplazamiento de protón desde un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula.

La presente invención incluye tautómeros de cualquiera de los compuestos mencionados. También dentro de la competencia de la presente invención, se encuentran los compuestos intermedios de la fórmula (I) y todos los polimorfos de las especies antes mencionadas y los hábitos de cristalización de los mismos.

El protocolo de denominación química y los diagramas estructurales utilizados en la presente invención son una forma modificada del sistema de nomenclatura I.U.P.A.O, utilizando el programa de software ACD/Namé Versión 9.07, en el cual los compuestos de la invención son denominados como derivados de la estructura nuclear central. Para los nombres químicos complejos utilizados en la presente invención, se nombra un grupo 'sustituyente antes del grupo al cual está unido. Por ejemplo, ciclopropil ¡tilo comprende un elemento principal de etilo con un sustituyente ciclopropilo. En los diagramas de estructura química, todas los enlaces i quedan identificados, excepto algunos átomos de carbono, que se asume que están unidlos con suficientes átomos de hidrógeno para saturar por completo la valencia. Por lo tanto, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I) donde p es 0, R1 es pentilo, R3 es hidroxi, R4 es benzo-1 ,3-dioxolilo; y es un anillo tienilo fusionado; se nombra aquí como 4-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-hidroxi-6-pentil- 4,6-dihidro!-5H-tieno[2,3-b]pirrol-5-ona.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCiON De diversos aspectos de la invención que se han descrito en la Descripción de la invención, se prefieren ciertas modalidades. Una modalidad es un compuesto de la fórmula (I), como se ha descrito arriba en la Descripción de la invención, donde: p es 0, 1 , 2, 3 o 4; es un anillo heteroarilo fusionado seleccionado de entre el grupo consistente! de pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo y piracinilo; R1 es -R9-C(0)R6, -R9-C(0)OR6, -R9-OR6, -R9-CN, -R10-P(0)(OR6)2, -R10-O-R10-OR6, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionacjos de entre el grupo consistente de halo y -R9-C(0)OR6), aralquilo (opcionalm nte sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de halo, haloalquilo, heteroarilo, -R9-OR6 y -R9-C(0)OR6), heteroarilo ¡ (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, halo, haloalquilo y -R9- i OR6), o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentés seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, halo, haloalquilo y -R9-OR6); cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilálquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilp, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5 y -N(R6)S(0)nR5, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; ¡ o dos grupos R2 adyacentes, junto con los átomos del anillo heteroariloj fusionado a los cuales están directamente unidos, pueden formar un anillo ¡fusionado seleccionado entre cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, y los grupos R2 restantes, de estar presentes, son como se ha descrito arriba; R3 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, halo, haloalquilo, -R9-OR6, -R9-OC(0)R6, -R9-CN, - R9-N(R5)R6, -R9-C(0)R5, -R9-C(0)X, -R9-C(0)OR6 y -N(R6)C(0)OR6, donde X es cloro o bromo; R4 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, arilo, aralquilo, aralquinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-C(0)R5, -N(R6)C(0)N(R5)R6, -R9-N02, -R9-N(R5)R6, -R9-C(0)OR6, -R9-N(R6)C(0)QR6 y -Si(R6)3, donde cada uno de los grupos arilo, aralquinilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, ¡ alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, i heteroariloj heteroarilalquilo, oxo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, y - N(R6)S(0)n¡R5, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; o R3 y R4 juntos pueden formar =NS(0)2R6, =N-R15, =N-0-R6 o =R9a -C(0)R6 (donde R9a es una cadena alquenileno lineal o ramificada donde la cadena álquenileno está unida al carbono al cual R3 y R4 están unidos a través de un enlace doble y R15 es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido i con alquilo; haloalquilo o -R9-OR6); cada R5 y R6 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmehte sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalménte sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalménte sustituido; o cuando R5 y R6 están cada uno unido al mismo átomo de nitrógeno, ntonces R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pu den formar un N-heterociclilo o N-heteroarilo; cada R9 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada ! opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada épcionalmente sustituida; y I cada R10 es una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalménte sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada opcionalme¡nte sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada opcionalmpnte sustituida. Otra modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula (I), como se ha descrito arriba en la Descripción de la invención, donde: p es 0, 1 , 2, 3 o 4; es un anillo heteroarilo fusionado seleccionado de entre el grupo consistente de pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo y piracinilo; ; R1 es alquilo, arilo o aralquilo, donde cada uno de los grupos arilo o aralquilo para R1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de halo, haloalquilo, heteroarilol, -R9-OR6 y -R9-C(0)OR6; cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, halo, arilo, heteroarilo y -R9-OR6, donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo para R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalqueriilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterocicl , heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-CN, -R9-N02, i -R9-0R6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(?)R5, y -N(R6)S(0)nR5, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; R3 es hidrógeno, halo, -R9-OR6 o -R9-OC(0)R6; R4 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, arilo, aralquinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9- i C(0)R5, -hJ(R6)C(0)N(R5)R6, -R9-N02, -R9-N(R5)R6, -R9-C(0)OR6 y -Si(R6)3, donde cada uno de los grupos arilo, aralquinilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo! heteroarilalquilo, oxo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, JR9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, y - N(R6)S(0)nR5, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; cada R5 y R6 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquiío, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalménte sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalménte sustituido; o cuando R5 y R6 están cada uno unido al mismo átomo de nitrógeno, entonces R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pu den formar un N-heterociclilo o N-heteroarilo; y cada R9 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada; opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada¡opcionalmente sustituida. Otra modalidad de la ¡nvención es un compuesto de la fórmula (I), como se ha descrito arriba en la Descripción de la invención, donde: : p es O, 1 , 2, 3 o 4; es un anillo heteroarilo fusionado seleccionado de entre el grupo consistente de pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo y piracinilo; ; R1 es alquilo, arilo o aralquilo, donde cada uno de los grupos arilo o aralquilo para R está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentés seleccionados de entre el grupo consistente de halo, haloalquilo, heteroarilol, -R9-OR6 y -R9-C(0)OR6; cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, halo, arilo, heteroarilo y -R9-OR6, donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo para R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalqueriilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilp, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(OI)R5, y -N(R6)S(0)nR5, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada njes independientemente 1 o 2, R3 es hidrógeno, halo, -R9-OR6 o -R9-OC(0)R6; R4 es -R9-C(0)R5; cada R5 y R6 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmjente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalménte sustituido; ¡ o cuando R5 y R6 están cada uno unido al mismo átomo de nitrógeno, i entonces R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pu¡eden formar un N-heterociclilo o N-heteroarilo; y cada R9 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada, opcionalmente sustituida.

Otra modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula (I), como se ha descrito arriba en la Descripción de la invención, donde: p es 0, 1 , 2, 3 o 4; es un anillo heteroarilo fusionado seleccionado de entre el grupo consistente de pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo y piracinilo; 1 R1 es aralquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de halo, haloalquilo, i heteroarilo., -R9-OR6 y -R9-C(0)OR6); cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, halo, arilo, heteroarilo y -R9-OR6, ! donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo para R2 está opcionalménte sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo ¡consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalqueriilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilb, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-CN, -R9-N02l -R9-0R6, - 9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)0R6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(OJR5 y -N(R6)S(0)nR5, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n s independientemente 1 o 2; R3 es hidrógeno, halo, -R9-OR6 o -R9-OC(0)R6; R4 es heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada uno opcionalménte sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo , consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterocíclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(Oj)R5 y -N(R6)S(0)nR5, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada njes independientemente 1 o 2; cada R5 y R6 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; 1 o cuando R5 y R6 están cada uno unido al mismo átomo de nitrógeno, ¡entonces R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un N-heterociclilo o N-heteroarilo; y cada R9 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada ¡ opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada¡ opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada ¡opcionalmente sustituida.

Otra modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula (I), como se ha descrito arriba en la Descripción de la invención, donde: p es O, 1 , 2, 3 o 4; es un anillo heteroarilo fusionado seleccionado de entre el grupo consistente de pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo y piracinilo; R1 es aralquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de halo, haloalquilo, heteroarilo ! -R9-OR6 y -R9-C(0)OR6; cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, halo, fenilo, benzodioxolilo y -R9-OR6, R3 es hidrógeno, halo, -R9-OR6 o -R9-OC(0)R6; R4 es heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada uno opcionalménte sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo cpnsistente de halo, heterociclilo, y -R9-OR6; i I R • cada R se selecciona independientemente de entre el grupo consistent de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalménte sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalménte sustituido; y cada R9 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada 1 opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada ! opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada ¡opcionalmente sustituida.

, Otra modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula (I), como se ha descrito arriba en la Descripción de la invención, donde: p es 0; es un anillo heteroarilo fusionado seleccionado de entre el grupo consistente de pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo y piracinilo; R1 es aralquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentbs seleccionados de entre el grupo consistente de halo, haloalquilo, heteroariloj -R9-OR6 y -R9-C(0)OR6; R3 es -R9-OR6; R4 es arilo, aralquilo o aralquinilo, donde cada uno de los grupos arilo, aralquilo y aralquinilo para R4 está oppionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados i de entre el¡ grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclil?, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, oxo, -R9-CN, -R9- N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9- C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, y -N(R6)S(0)nR5, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; cada R5 y R6 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalménte sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o cuando R5 y R6 están cada uno unido al mismo átomo de nitrógeno, entonces R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un N-heterociclilo o N-heteroarilo; y cada R9 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada ppcionalmente sustituida. Otra modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula (I), como se ha descrito arriba en la Descripción de la invención, donde: ! p es 0; ¡ es un anillo heteroarilo fusionado seleccionado de entre el grupo consistente de pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo y piracinilo; R1 es aralquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de halo, haloalquilo, heteroarilo ! -R9-OR6 y -R9-C(0)OR6; R3 es -R9-OR6; R4 es arilo, aralquilo o aralquinilo, donde cada uno de los grupos arilo, aralquilo y aralquinilo para R4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre eligrupo consistente de halo, oxo y -R9-OR6; cada R5 y R6 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalménte sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo i opcionalmente sustituido; o cuando R5 y R6 están cada uno unido al mismo átomo de nitrógeno, entonces R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un N-heterociclilo o N-heteroarilo; y cada R9 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada ¡opcionalmente sustituida.

Otra modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula (I), como sé ha descrito arriba en la Descripción de la invención, donde: p es O, 1 , 2, 3 o 4; es un anillo heteroarilo fusionado seleccionado de entre el grupo consistente de pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo y piracinilo; R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo o cicloalquilalquilo; cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -R -C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R2 ¡está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloálquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralqueniló, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-CN, -R9-NÓ2, -R9-0R6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, y -N(R6)S(0)nR5, donde cada m es independi ntemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; o dos grupos R2 adyacentes, junto con los átomos del anillo heteroarilo a los cuales están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado entre cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, y los grupos R2¡restantes, de estar presentes, son como se ha descrito arriba; R3 es hidrógeno, halo o -R9-OR6; R4 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, arilo, aralquinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-C(0)R5, -R9-N(R6)C(0)OR6, -N(R6)C(0)N(R5)R6, -R9-N02, -R9-N(R5)R6, -R9-C(0)OR6, ,y -Si(R6)3, i ¡ donde cada uno de los grupos arilo, aralquinilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, ¡ alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilajlquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilol heteroarilalquilo, oxo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, ^R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, y -N(R6)S(0)?R5, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; cada R5 y R6 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilp, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalménte sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o cuando R5 y R6 están cada uno unido al mismo átomo de nitrógeno, ¡entonces R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pu den formar un N-heterociclilo o N-heteroarilo; y cada R9 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada , opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada ¡ opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada ppcionalmente sustituida.

, Otra modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula (I), como se ha descrito arriba en la Descripción de la invención, donde: i : p es O, 1 , 2, 3 o 4; es un anillo heteroarilo fusionado seleccionado de entre el grupo consistente de pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo y piracinilo R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo o cicloalquilalquilo; ¡ cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, i cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9- C(0)N(R5)l 6, -N(R6)C(0)R5, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralq?uilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, ha c lquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, I q aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R - CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9- C(0)N(R5)lj?6, -N(R6)C(0)R5, y -N(R6)S(0)nR5, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; o dos grupos R2 adyacentes, junto con los átomos del anillo heteroarilo ¡ a los cuales están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado entre cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, y los grupos R2 ¡restantes, de estar presentes, son como se ha descrito arriba; R3 es hidrógeno o -R9-OR6; R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyenos seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilálquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroariloj, heteroarilalquilo, oxo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, j-R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, y -N(R i6\ )S(0)j,R )5 , donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independie i ntemente 1 o 2; 1 cada R5 y R6 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmjsnte sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmbnte sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmpnte sustituido; o cuando R5 y R6 están cada uno unido al mismo átomo de nitrógeno, ¡ entonces R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pupden formar un N-heterociclilo o N-heteroarilo; y cada R9 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada¡ opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada ¡ opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada ¡opcionalmente sustituida. Otra modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula (I), como se ha descrito arriba en la Descripción de la invención, donde: : p es 0, 1 , 2, 3 o 4; es un anillo heteroarilo fusionado seleccionado de entre el grupo consistente de pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo y piracinilo; ¡ R1 es alquilo; cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente' de alquilo, halo, haloalquilo y -R9-OR6; 1 R3 es hidrógeno o -R9-OR6; R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentés seleccionados de entre el grupo consistente de halo, -R9-OR6 y -N(R6)C(0) 5; cada R5 y R6 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, I alcoxialquílo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalme¡nte sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalme'nte sustituido; o cuando R5 y R6 están cada uno unido al mismo átomo de nitrógeno, ¡entonces R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un N-heterociclilo o N-heteroarilo; y cada R9 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada ! opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada ¡ opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada bpcionalmente sustituida.

¡ Otra modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula (I), como sé ha descrito arriba en la Descripción de la invención, donde: , p es O, 1 , 2, 3 o 4; 1 es un anillo heteroarilo fusionado seleccionado de entre el grupo consistente de pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo y piracinilo; R1 es alquilo; ¡ cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, halo, haloalquilo y -R9-OR6; ¡ R3 es hidrógeno o -R9-OR6; ¡ R4 es benzodioxolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentfs seleccionados de entre el grupo consistente de halo y -R9-OR6; I cada R se selecciona independientemente de entre el grupo consistente! de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilp, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalme¡nte sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalménte sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalménte sustituido; y cada R9 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada ! opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada ¡opcionalmente sustituida. 1 Otra modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula (I), con o sé ha descrito arriba en la Descripción de la invención, donde: 1 p es O, 1 , 2, 3 o 4; es un anillo heteroarilo fusionado seleccionado de entre el grupo consistente de pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo y piracinilo; R1 es alquilo; cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, halo, haloalquilo y -R9-OR6; R3 es hidrógeno, halo o -R9-OR6; R4 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de -R9-C(0)R5 y -R9-N(R6)C(0)OR6; cada R5 y R6 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquiío, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalménte sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalménte sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalménte sustituido; y cada R9 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada ¡ opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada ¡opcionalmente sustituida. Otra modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula (I), como sé ha descrito arriba en la Descripción de la invención, donde: , p es 0; es un anillo heteroarilo fusionado seleccionado de entre el grupo consistente de pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo y piracinilo; R1 es alquilo o aralquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de halo, haloalquilo, -R9-OR6, h^teroarilo y -R9-C(0)OR6; i R3 es -R9-C(0)X, -R9-C(0)OR6 y -R9-C(0)N(R5)R6 donde X es bromo o clo ¡ ro; 1 R4 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de -R9-C(0)R5 y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de halo y R9-OR6; cada R5 y R6 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalménte sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalménte sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalménte sustituido; o cuando R5 y R6 están cada uno unido al mismo átomo de nitrógeno, entonces R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un N-heterociclilo o N-heteroarilo; y cada R9 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada ' opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada > opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada bpcionalmente sustituida. Otra modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula (I), como se ha descrito arriba en la Descripción de la invención, donde: p es 0, 1 , 2, 3 o 4; ' es un anillo heteroarilo fusionado seleccionado de entre el grupo consistente de pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo y piracinilo; R1 es alquilo o aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de halo y -R9-C(0)OR6; , cada R2 se selecciona ¡ndependientemente de entre el grupo consistente, de alquilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilal¡quilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)P6, -N(R6)C(0)R5, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aral?ilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralqueniloj, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-CN, -R9-Nf2, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)l^6, -N(R6)C(0)R5 y -N(R6)S(0)nR5, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; o dos grupos R2 adyacentes, junto con los átomos del anillo heteroarilo a los cuales están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado entre cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, y los grupos R2 tjestantes, de estar presentes, son como se ha descrito arriba; : R3 y R4 juntos forman =NS(0)2R6, =N-R15, =N-0-R6 o =R9a -C(0)R6, donde R9a es una cadena alquenileno lineal o ramificada donde la cadena álquenileno está unida al carbono al cual R3 y R4 están unidos a través de un enlace doble y R15 es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo,! haloalquilo o -R9-OR6; cada R5 y R6 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilp, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmfnte sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o cuando R5 y R6 están cada uno unido al mismo átomo de nitrógeno, entonces R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un N-heterociclilo o N-heteroarilo; y cada R9 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida. Otra modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula (I), como se ha descrito arriba en la Descripción de la invención, donde: p es 0, 1 , 2, 3 o 4; es un anillo heteroarilo fusionado seleccionado de entre el grupo consistent de pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo y piracinilo; R1 es alquilo o aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentés seleccionados de entre el grupo consistente de halo y -R9-C(0)OR6; cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente! de alquilo, halo y haloalquilo; ¡ o dos grupos R2 adyacentes, junto con los átomos del anillo heteroarilo ¡ a los cuales están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado entre cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, y los grupos R2 restantes, de estar presentes, son como se ha descrito arriba; i R3 y R4 juntos forman =NS(0)2R6, =N-R15, =N-0-R6 o =R9a- C(0)R6, donde R9a es una cadena alquenileno lineal o ramificada donde la cadena álquenileno está unida al carbono al cual R3 y R4 están unidos a través de un enlace doble y R15 es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo] haloalquilo o -R9-OR6; i cada R6 se selecciona independientemente de entre el grupo consistent de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilb, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalménte sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmejnte sustituido; y I ; cada R9 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada ¡ opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada j opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada ppcionalmente sustituida. Otra modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula (I), como se ha descrito arriba en la Descripción de la invención, donde: : p es O, 1 , 2, 3 o 4; es un anillo heteroarilo fusionado seleccionado de entre el grupo consistente de piridinilo, pirimidinilo, tienilo y piracinilo; R1 es alquilo; cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, halo, haloalquilo y -R9-OR6; R3 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente! de halo, -R9-CN, -R9-N(R5)R6 y -N(R6)C(0)OR6; , R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, halo, haloalquilo, ¡ y -R9-OR6; cada R5 y R6 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquiló, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmehte sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmehte sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmehte sustituido; o cuando R5 y R6 están cada uno unido al mismo átomo de nitrógeno, entonces R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un N-heterociclilo o N-heteroarilo; y cada R9 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada ¡ opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida. Más adelante se describen las modalidades específicas de los compuesto¡s de la fórmula (I) con mayor detalle, en la Preparación de los compuestos de la invención.

Utilidad y ensayos de los compuestos de la invención La presente invención se refiere a compuestos, composiciones farmacéutipas y métodos para usar los compuestos y las composiciones I farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por el canal del sodio, preferiblemente enfermedades relacionadas con el dolor, condiciones del sistem nervioso central, tales como epilepsia, ansiedad, depresión y enfermedad bipolar; condiciones cardiovasculares, tales como arritmias, fibrilación auricular y fibrilación ventricular; condiciones neuromusculares, tales como¡ síndrome de la pierna inquieta y parálisis muscular o tétanos; neuroprotección contra la apoplejía, trauma neurológico y esclerosis múltiple; ¡ y canalopatías, tales como eritromialgia y síndrome familiar de dolor rectal, mediante lá administración a un paciente que necesita dicho tratamiento de una cantidad efectiva de un agente bloqueador del canal del sodio con acción moduladorá, especialmente inhibidora. En general, la presente invención proporciona un método para tratar a uri paciente de, o para protegerlo contra el desarrollo de, una enfermedad mediada por el canal del sodio, especialmente el dolor, que comprende; administrar a un animal, como un mamífero, especialmente a un paciente humano que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o de una composición farmacéutica que comprendé un compuesto de la invención, donde el compuesto modula la actividad dé uno o más canales del sodio dependientes del voltaje. El valor general de los compuestos de la invención para mediar, especialmente inhibir, el flujo iónico en el canal del sodio se puede determinar usando los¡ ensayos descritos más adelante en la sección Ensayos Biológicos.

Como alternativa, el valor general de los compuestos para el tratamiento de condiciones y enfermedades se puede establecer en modelos animales I estándares en la industria para demostrar la eficacia de los compuestos para el tratamiento del dolor. Se han desarrollado modelos animales de condiciones de dolor neuropático humano que resultan en déficit sensoriales reproductibles (alodinia, hiperalgesia y dolor espontáneo) a lo largo de un período dé tiempo sostenido, que se pueden evaluar mediante ensayos sensoriales. Al establecer el grado en que están presentes la alodinia e hiperalgesia inducidas por medios mecánicos, químicos y térmicos, se pueden modelar varias condiciones fisiopatológicas observadas en humanos que permiten evaluar las farmacoterapias. En modelos de lesión de nervios periféricos en rata, la actividad ectópica del nervio lesionado corresponde a los signos de conducta del dolor. En estos modelos, la aplicación intravenosa del bloqueador del canal del sodio y del anestésico local lidocaína suprime la actividad ectópica y revierte la alodinia táctil en concentraciones que no afectan la conducta general ni la función motora (Mao, J. and Chen, L.L, Pain (2000), 87:7-17). La escala alimétrica de las dosis efectivas en estos modelos de ratas, permite traducirla a dosis sinjiilares a las que demuestran eficacia en humanos (Tanelian, D.L. and Brosé, W.G., Anesthesiology (1991 ), 74(5):949-951 ). Además el Lidoderm®, lidocaína aplicada en forma de parche dérmico, es actualmente un tratamiento aprobado por la FDA para la neuralgia post-herpética (Devers, A. and Glalpr, B.S., Clin. J. Pain (2000), 16(3):205-8). . Los bloqueadores del canal del sodio tienen otros usos clínicos, además de¡l dolor. La epilepsia y las arritmias cardíacas son metas frecuentes de los bloqueadores del canal del sodio. Evidencias recientes con modelos animales sugieren que los bloqueadores del canal del sodio también pueden ser útiles para la neuroprotección en condiciones isquémicas causadas por apoplejía p trauma neurológico y en pacientes con esclerosis múltiple (MS) (Clare, J.J. ¡et al., op. cit. and Anger, T. et al., op. cit.). Los compuestos de la invención modulan, preferiblemente inhiben, el flujo iónico a través de un canal del sodio dependiente del voltaje en un mamífero, especialmente en un humano. Cualquier modulación así, ya sea la inhibición parcial o completa del flujo iónico o su prevención, se denomina a veces "bloqueo" y los compuestos correspondientes se denominan, "bloqueadores". En general, los compuestos de la invención modulan hacia abajo la actividad de un canal del sodio, inhiben la actividad dependiente del voltaje del canal del sodio y/o reducen o previenen el flujo de iones sodio a través de una membrana celular por medio de la prevención de la actividad del canal del sodio, como el flujo iónico. ; Los compuestos de la presente invención son bloqueadores del canal del ¡ sodio y, por lo tanto, son útiles para tratar enfermedades y condiciones en humanos y otros organismos, incluyendo todas las I enfermedajdes y condiciones humanas que son el resultado de la actividad biológica errante del canal del sodio dependiente del voltaje o que pueden ser mejorajdas por la modulación de la actividad biológica del canal del sodio ¡ Como se define aquí, una enfermedad o condición mediada por el canal del sodio se refiere a una enfermedad o condición que resulta mejorada ^on la modulación del canal del sodio e incluye, sin carácter limitativo, dolor, condiciones del sistema nervioso central tales como epilepsia, ansiedad, depresión y enfermedad bipolar; condiciones cardiovasculares tales como arritmias, fibrilación auricular y fibrilación ventricular; condiciones neuromusculares tales como el síndrome de la pierna inquieta y la parálisis muscular o el tétano; neuroprotección contra la apoplejía, trauma neurológico y esclerosis múltiple; y canalopatías, tales como eritromialgia y síndrome familiar de ¡dolor rectal. Una enfermedad o condición mediada por el canal del sodio incluye tanjibién dolor asociado con VIH, neuropatía inducida por tratamiento del VIH, neuralgia del trigémino, neuralgia glosofaríngea, neuropatía secundaria! a infiltración metastásica, adiposis dolorosa, lesiones talámicas, hipertensión, enfermedad autoinmune, asma, drogadicción (p. ej., opiáceos, benzodiacépina, anfetamina, cocaína, alcohol, inhalación de butano), i Alzheimer,¡ demencia, deterioro de la memoria relacionado con la edad, síndrome ; de Korsakoff, restenosis, disfunción urinaria, incontinencia, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebrovascular, neurosis, enfermedad gastrointestinal, anemia semilunar, rechazo a trasplante, insuficiencia cardiaca, ¡ infarto de miocardio, lesión por reperfusión, claudicación intermitentje, angina, convulsiones, trastornos respiratorios, isquemias cerebralesj o miocárdicas, síndrome de QT prolongado, taquicardia ventricular polimórfica catecoleminérgica, enfermedades oftálmicas, espasticidad, paraplejia ¡ espástica, miopatías, miastenia gravis, paramiotonía congénita, parálisis periódica hipercalémica, parálisis periódica hipocalémica, alopecia, trastornos ¡ de ansiedad, trastornos sicóticos, manía, paranoia, trastorno afectivo estacional, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo (OCD), fobias, aitismo, síndrome de Aspergers, síndrome de Retts, trastorno desintegrajdor, trastorno de déficit de atención, agresividad, trastornos del control de ¡impulsos, trombosis, preclampsia, insuficiencia cardiaca congestiva, i paro cardíaco, ataxia de Freidrich, ataxia espinocerebelar, mielopatía, radiculopatía, lupus eritematoso sistémico, enfermedad granulomatosa, atrofia olivo-pontp-cerebelar, ataxia espinocerebelar, ataxia episódica, mioquimia, atrofia palidal progresiva, parálisis y espasticidad supranuclear progresiva, lesión cerebral traumática, edema cerebral, lesión hidrocefálica, lesión de la médula spinal, anorexia nervosa, bulimia, síndrome de Prader-Willi, obesidad, neuritis óptica, cataratas, hemorragia retiniana, retinopatía isquémica, ! retinitis pigmentosa, glaucoma agudo y crónico, degeneración macular, oclusión de la arteria central de la retina, corea, corea de Huntington, edema cerebral, proctitis, neuralgia post herpética, eudinia, sensibilidad térmica, tosarcoidosis, síndrome del intestino irritable, síndrome de Tourette, i síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Brugado, síndrome de Liddle, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple y el dolor asociado a la esclerosis múltiple (MS), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), esclerosis diseminada, neuropatía [diabética, neuropatía periférica, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, ! artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, condrocalcinosis, aterosclerosis, distonía pároxística, síndromes miasténicos, miotonía, distrofia miotónica, distrofia muscular, hipertermia maligna, fibrosis quística, seudoaldosteronismo, rabdomiolisis, deficiencia mental, hipotiroidismo, depresión ¡ bipolar, ansiedad, esquizofrenia, enfermedades tóxicas relacionadas con el canal del sodio, eritermialgia familiar, eritermialgia primaria, dolor rectal, cáncer, adicción a narcóticos, epilepsia, convulsiones tónicas parciales y generalizadas, convulsiones febriles, crisis de ausencias i (pequeño ' mal), convulsiones mioclónicas, convulsiones atónicas, convulsiones clónicas, síndrome de Lennox Gastaut, West (espasmos infantiles), convulsiones multirresistentes, profilaxis anticonvulsiva (anti- epileptogénica), síndrome familiar de fiebre del Mediterráneo, gota, síndrome de la pierna inquieta, arritmias, fibromialgia, neuroprotección en condiciones isquémicas ! causadas por apoplejía o trauma neurológico, taquiarritmias, fibrilación auricular y fibrilación ventricular y como anestésico general o local. Como se usa en la presente, el término "dolor" se refiere a todas las categorías del dolor, y se reconoce que incluye, sin carácter limitativo, dolor neurppático, dolor inflamatorio, dolor nociceptivo, dolor idiopático, dolor neurálgico; dolor orofacial, dolor por quemaduras, síndrome de boca ardiente, dolor somático, dolor visceral, dolor miofacial, dolor dental, dolor por cáncer, dolor por ! quimioterapia, dolor por traumatismo, dolor quirúrgico, dolor posquirúrgi'po, dolor de parto, dolor de trabajo de parto, distrofia simpática refleja, desgarro del plexo braquial, vejiga neurogénica, dolor agudo (p. ej., dolor mús ulo-esquelético y dolor postoperatorio), dolor crónico, dolor persistentei dolor periféricamente mediado, dolor centralmente mediado, cefalea crónica, cefalea migrañosa, migraña hemipléjica familiar, condiciones asociadas ¡con dolor cefálico, cefalea sinusal, cefalea tensional, dolor del miembro fantasma, lesión del nervio periférico, dolor posterior a la apoplejía, lesiones tal¡ámicas, radiculopatías, dolor asociado a VIH, dolor post-herpético, dolor torácibo no cardíaco, síndrome del intestino irritable y dolor asociado con trastornos intestinales y dispepsia, dolor asociado con la abstinencia en la adicción a narcóticos y combinaciones de los mismos. Los compuestos identificados en la presente especificación inhiben el flujo iónico a través de un canal del sodio dependiente del voltaje. Preferiblem nte, los compuestos son modificadores de los canales del sodio dependientes del estado o de la frecuencia, con baja afinidad en el estado de reposo/cerrado y alta afinidad en el estado inactivo. Estos compuestos probablemente interactúan con sitios superpuestos localizados en la cavidad interna del poro conductor del sodio del canal, en forma similar a la descrita para otros ¡bloqueadores del canal del sodio dependientes del estado (Cestéle, S., et al., op. cit.). Estos compuestos probablemente interactúan también con sitios fuera de la cavidad interna y tienen efectos alostéricos en la conducción del ion sod,io a través del poro del canal.

Cualquiera de estas consecuencias puede ser finalmente la responsable del beneficio terapéutico global que proporcionan estos compuestas. La presente invención proporciona fácilmente muchos medios diferentes para identificar los agentes moduladores del canal del sodio que son útiles ¡como agentes terapéuticos. La identificación de moduladores del canal del s¡odio se puede hacer usando una variedad de ensayos in vitro e in vivo, p. ej! , medición de corriente, medición del potencial de membrana, medición del flujo de iones (p. ej., sodio o guanidinio), medición de la i concentración de sodio, medición de segundos mensajeros y de niveles de transcripción y usando, p. ej., colorantes sensibles al voltaje, trazadores I radioactivos y electrofisiología con técnica de parche-abrazadera (patch- clamp).

¡ Un protocolo de este tipo incluye la detección de agentes químicos dé acuerdo con su capacidad de modular la actividad del canal del sodio, identificándolo así como agente modulador.

Un ensayo típico, descrito en Bean et al., J. General Physiology (1983), 83:613-642, y Leuwer, M., et al., Br. J. Pharmacol (2004), 141 (1 ):47-54, usa técpicas de parche-abrazadera para estudiar el comportamiento de los canales. Esta clase de técnicas son conocidas por los expertos en la técnica y se pueden desarrollar, utilizando las tecnologías existentes, como ensayos de bajo o mediano rendimiento para evaluar compuestos de acuerdo con su capacidad de modular el comportamiento del canal del sodio. Un ensayo de unión por competencia con toxinas conocidas del canal del sodio, tales como tetrodotoxina, toxinas alfa de escorpión, aconitina, BTX y similares, puede ser adecuado para identificar potenciales agentes I terapéutico¡s con alta selectividad por un determinado canal del sodio. El uso de BTX en ese ensayo de unión es muy conocido, y se describe en McNeal, E.T., et al., J. Med. Chem. (1985), 28(3):381-8; y Creveling, C.R., et al., Methods i? Neuroscience, Vol, 8: Neurotoxins (Conn PM Ed) (1992), 25-37, Academic Press, New York. Estos ensayos se pueden realizar en células o en extractos de células o d¡e tejidos que expresen el canal de interés en forma endógena o en forma reco'mbinante. Los ensayos que se pueden usar incluyen ensayos en bandeja, que miden la entrada de Na+ con marcadores subrogados, como la entrada dé 14C-guanidina, o determinar la despolarización celular usando colorantes , fluorescentes, como el basado en FRET y otros ensayos fluorescentes o un ensayo radiomarcado de unión empleando aconitina, BTX, TTX o ST)¡< radiomarcadas. Se pueden hacer mediciones más directas con sistemas de electrofisiología manuales o automáticos. El ensayo de entrada de la guamidina se explica con mayor detalle abajo, en la sección Ensayos Biológicos. El rendimiento de los compuestos ensayados es una consideradión importante al elegir el ensayo de detección que se va a utilizar. En algunas estrategias, en las que se ensayan cientos de miles de compuestos, no es deseable usar medios con bajo rendimiento. En otros casos, sin ¡embargo, un bajo rendimiento resulta satisfactorio para identificar diferencias! importantes entre un número limitado de compuestos. Para identificar pompuestos específicos moduladores del canal del sodio, a menudo será necesario combinar tipos de ensayos. Los ensayos electrofisiológicos que usan técnicas de parche-abrazadera están aceptados como el estándar de oro para la caracterización detallada de interacciones de compuestos con el canal del sodio, y se describen en Bean et al., op. cit. y Leuwer, M., et al., op. cit. Hay un método manual de 'detección de bajo rendimiento (LTS) que permite comparar 2-10 compuestos por día; un sistema desarrollado recientemente para la detección automatizada con un rendimiento intermedio (MTS) en 20-50 parches (es decir, cor?puestos) por día, y una tecnología de Molecular Devices Corporation (Sunnyvale, CA) que permite la detección automatizada con alto rendimientp (HTS) en 1000-3000 parches (es decir, compuestos) por día. Un sistema automático con parche-abrazadera utiliza tecnología con electrodos planos para acelerar la velocidad de descubrimiento del fármaco. Los electrodos planos permiten alcanzar sellos de alta resistencia fijados a la¡s células, seguidos de registros estables con bajo nivel de ruido de célula entera que son comparables a los registros convencionales. Un instrumentó adecuado es el PatchXpress 7000A (Axon Instruments Ine, Union City, CA). Una variedad de líneas celulares y técnicas de cultivo, que incluyen células adljierentes así como células que se desarrollan espontáneamente en suspensión, se ordenan por tasa de éxito del sello y estabilidad. Células inmortalizadas (p. ej., HEK y CHO) que expresan establemente altos niveles del canal del ion sodio relevante se pueden adaptar en cultivos con ¡ suspensiones de alta densidad.

Se pueden elegir otros ensayos que permiten al investigador identificar compuestos que bloquean estados específicos del canal, como el estado abierto, el estado cerrado o el estado de reposo, o que bloquean la transición de abierto a cerrado, de cerrado a reposo o de reposo a abierto. Los expertos en la técnica generalmente están familiarizados con esta clase de ensayos. ; También están disponibles los ensayos de unión, pero tienen solamente valor funcional y contenido informativo limitados. Los diseños incluyen los tradicionales ensayos de unión basados en filtro radioactivo o el sistema basado en fluorescencia confocal disponible en el grupo de compañíasiEvotec OAI (Hamburgo, Alemania), ambos de tipo HTS.

: También se pueden usar ensayos con flujo radioactivo. En este ensayo, se ¡estimula la apertura de los canales con veratridina o aconitina y se los mantien en estado abierto estabilizado con una toxina, identificándose los bloqueadores de canales por su capacidad de prevenir la entrada de iones. El ensayo puede usar iones radioactivos 22[Na] y 1 [C] guanidinio como trazadores. Las bandejas FlashPlate & Cytostar-T en células vivas evitan los pasos de separación y son adecuadas para HTS. La tecnología en bandeja de cintilación también llevó este método al nivel de HTS. Gracias a los aspectos funcionales1 del ensayo, el contenido de ¡nformación es razonablemente bueno. Otro formato mide la redistribución del potencial de membrana usando el equipo de potencial de membrana con sistema FLIPR (HTS), disponible ¡en Molecular Dynamics (división de Amersham Biosciences, Piscataway, NJ). Este método está limitado a cambios lentos del potencial de membrana; Pueden surgir algunos problemas debido al fondo fluorescente de los compuestos. Los compuestos ensayados también pueden influir directamente sobre la fluidez de la membrana celular y conducir a un aumento de las conc ntraciones intracelulares del colorante. De todos modos, debido a los aspec s funcionales del ensayo, el contenido de información es razonablemente bueno. Se pueden usar colorantes de sodio para medir la velocidad o la cantidad de ingreso del ion sodio a través de un canal. Este tipo de ensayo proporciona un muy alto contenido de información respecto de potenciales bloqueadores del canal. El ensayo es funcional y mide directamente el ingreso de Na+. Pa¡ra medir el ingreso de Na se pueden usar CoroNa Red, SBFI y/o sodium green (Molecular Probes, Inc. Eugene OR); todos son colorantes sensibles al Na. Se pueden usar en combinación con el instrumento para la FLIPR. El uso de estos colorantes en una pantalla no fue descrito anteriormente en la literatura. Los colorantes de calcio también pueden tener algún potencial en este formato. En otro ensayo, se usan sensores de voltaje basados en FRET para medi'r la capacidad de un compuesto del ensayo para bloquear directamente el ingreso de Na. Sistemas HTS comerciales incluyen el sistema VIPR™ II FRET (Aurora Biosciences Corporation, San Diego, CA, división de Vértex Pharmaceuticals, Inc.), que se puede usar en conjunto con colorantes FRET, también disponibles en Aurora Biosciences. Este ensayo mide respuestas' a los cambios de voltaje en fracciones de segundo. No hay requerimiento de una función de modificador del canal. El ensayo mide la despolarización y las hiperpolarizaciones y proporciona resultados de relación para su cuántificación. Una versión MTS algo menos costosa de este ensayo emplea la i FLEXstation™ (Molecular Devices Corporation) en conjunto con colorantes ¡FRET de Aurora Biosciences. Otros métodos para el ensayo de los compuestojs aquí descritos, son conocidos y fácilmente accesibles para los expertos en la técnica. Estos resultados proporcionan la base para el análisis de la relación entre estructura y actividad (SAR) entre los compuestos ensayados y el canal del sodio. Algunos sustituyentes en la estructura nuclear del compuesto ensayado tienden a proporcionar compuestos inhibidores más potentes. El análisis SAR es una de las herramientas que los expertos en la técnica pueden emplear actualmente para identificar las modalidades preferibles ¡ de los compuestos de la invención para su uso como agentes terapéuticas.

Los agentes moduladores identificados con estos métodos se ensayan dpspués en una variedad de modelos in vivo para determinar si alivian el dolor, especialmente el dolor crónico, u otras condiciones, tales como arritijnias y epilepsia, con reacciones adversas mínimas. Los ensayos que se describen abajo, en la sección Ensayos Biológicos, son útiles para i evaluar la actividad biológica de los compuestos de la presente.

Típicamente, un agente terapéutico exitoso de la presente invención ¡cumplirá algunos o la totalidad de los siguientes criterios. La disponibilidad oral deberá ser del 20% o superior. La eficacia en modelo animal es ¡menos de aproximadamente OJ µg hasta aproximadamente 100 mg/kg de [beso y la dosis meta humana está OJ µg y aproximadamente 100 mg/kg de peso, si bien pueden ser aceptables dosis por fuera de estos límites ("mg/kg" sjgnifica miligramos de compuesto por kilogramo de masa corporal del sujeto al cual se le administra). El índice terapéutico (o relación entre dosis i tóxica y dosis terapéutica) deberá ser superior a 100. La potencia (expresada por el valor de la IC50) deberá ser inferior a 10 µM, preferiblemente inferior a 1 µM y más preferiblemente inferior a 50 nM. La IC50 ("Concentración Inhibidora-P 50%") es una medida de la cantidad de compuesto necesaria para alcanzar una inhibición del 50% del flujo del ion a través de un canal del sodio, durante un periodo específico de tiempo, en un ensayo de la invención.

Los compuestos de la presente invención en el ensayo de entrada de guanidina demostraron IC-50's de entre menos de una nanomol hasta menos de 10 micrómoles. En un uso alternativo de la ¡nvención, los compuestos de la invención Se pueden usar en estudios in vitro o in vivo como agentes de ejemplo para fines comparativos con el objeto de encontrar otros compuestos también útiles para el tratamiento de, o para la protección contra, las diversas enfermedades aquí descritas. Otro aspecto de la ¡nvención se refiere a inhibir la actividad de Nav1.1 , NávJ .2, Na I .3, Nav1.4, Na I .5, Na I .6, Nav 1.7, Na I .8 o Nav1.9 en una muestra biológica o en un paciente, donde el método comprende administrar al paciente, o poner en contacto la muestra biológica, con un compuesto de la fórmula I o con una composición que comprende a ese compuesto, El término "muestra biológica", como se usa aquí, incluye, sin carácter limitativo, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsias obtenido de un mamífero o extractos de dicho material; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos. La inhibición de la actividad de Nay1.1 , Nay1.2, Na? 1.3, Nay1.4, Nay1.5, Nav 1.6, Nay1.7, Nav 1.8 o NavJ .9 en una muestra biológica tiene utilidad para una variedad de propósitos que son conocidos por el experto en la técnica. ; Ejemplos de esos propósitos incluyen, sin carácter limitativo, el estudio de ¡los canales del ion sodio en fenómenos biológicos y patológicos; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores del canal del ion sodio. i Composiciones farmacéuticas de la invención y su administración La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención aquí descritos.

En una modalidad, la presente invención se refiere a una composición que comprende compuestos de la invención en un portador farmacéuticamente aceptable y en una cantidad efectiva para modular, preferiblemente inhibir, el flujo del ioh a través de un canal del sodio dependiente del voltaje para tratar enfermedades mediadas por el canal del sodio, como el dolor, cuando son administrados a un animal, preferiblemente a un mamífero, más preferibler?ente a un paciente humano. Las composiciones farmacéuticas útiles en la presente también contienen un portador farmacéuticamente aceptable, incluyendo cualquier diluyente p excipiente adecuado, que incluye cualquier agente farmacéutico que no inc|uzca por sí mismo la producción de anticuerpos dañinos para el individuo qµe recibe la composición, y que se pueda administrar sin toxicidad i perjudicial.1 Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, sin carácter limitativo, líquidos, tales como agua, solución salina, glicerol, etanol y similares. $e puede encontrar un tratamiento exhaustivo de los portadores, diluyentes y demás excipientes farmacéuticamente aceptables en REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. current edition).

El experto en la técnica conoce cómo se determinan las dosis adecuadas de los compuestos para su uso en el tratamiento de las enfermedades y condiciones contempladas en la presente. Las dosis terapéuticas generalmente se identifican en un estudio para la determinación de la dosis en humanos sobre la base de la evidencia preliminar derivada de los estudios en animales. Las dosis deben ser suficientes para resultar en un beneficio terapéutico deseado, sin causar efectos secundarios no deseados en el paci nte. Un régimen típico para el tratamiento de una enfermedad mediada pbr el canal del sodio comprende la administración de una cantidad efectiva a ¡lo largo de un período de uno o varios días, un período de hasta una semana o de entre una semana y aproximadamente seis meses, o bien en forma crónica. Queda entendido que la dosis de un compuesto o composición diagnóstica/farmacéutica de la invención administrada in vivo o in vitro dependerá de la edad, sexo, salud y peso del receptor, de la severidad de los síntomas, del tipo de tratamiento concomitante, si lo hubiera, de la frecuencia ¡del tratamiento, de la respuesta del individuo y de la naturaleza del i efecto diagnóstico/farmacéutico buscado. Los límites de las dosis efectivas que se proporcionan aquí no son limitativos y representan los límites preferidos de las dosis. De cualquier modo, la dosis más preferida será adaptada en forma individual, como conoce y puede determinar el experto en las técnica's pertinentes (ver, p. ej., Berkowet al., eds., The Merck Manual, 16,h edition, Merck and Co., Rahway, N.J., 1992; Goodmanetna., eds..Goodman and Gilmán's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10,h edition, Pergamon¡ Press, Inc., Elmsford, N.Y., (2001 ); Avery's Drug Treatment: Principies and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 3rd edition, ADIS Press, LTD., Williams and Wilkins, Baltimore, MD. (1987), Ebadi, Pharmacology, Little, Brown and Co., Boston, (1985); Osolci al., eds., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990); Katzung, Basic and Clinical Pharmacology, Appleton and Lange, Nohvalk, CT (1992)). La dosis total requerida para cada tratamiento se puede administrar si se desea en dosis múltiples o en una única dosis en el curso del día. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis menores, que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. Posteriormente, se aumenta la dosis en incrementos pequeños hasta alcanzar el efecto óptimo bajo las circunstancias. El compuesto o la composición diagnóstica farmacéutica se puede adrninistrar sola o en conjunto con otros elementos diagnósticos y/o farmacéuticos dirigidos a la patología o dirigidos a otros síntomas de la patología. Las cantidades efectivas de un compuesto o composición diagnóstico farmacéutico son de aproximadamente OJ µg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso, administradas con intervalos de 4-72 horas, durante un periodo de 2 horas a 1 año y/o cualquier proporción o valor comprendido dentro de los mismos, tales como 0.0001-0.001 ; 0.001 -0.01 ; 0.01-0.1 ; 0J-1.0; 1.0-10; 5-10; 10-20; 20-50 y 50-100 mg/kg, a intervalos de 1-4, 4-10, 10 I6, 16-24, 24-36, 36-48, 48-72 horas, durante un período de 1-14, 14-28 o 30-44 días, o de 1 -24 semanas, o cualquier proporción o valor comprendido dentro de los mismos. Los receptores de la administración de compuestas y/o composiciones de la invención pueden ser cualquier animal vertebrado; como los mamíferos. Entre los mamíferos, los receptores preferidos son mamíferos del orden de los primates (incluyendo humanos, simios y monos), artiodáctilos (incluyendo caballos, cabras, vacas, ovejas, cerdos), roedores (incluyendo ratones, ratas, conejos y hámsteres), y carnívoros¡ (incluyendo gatos y perros). Entre las aves, los receptores preferidos son pavos, pollos y otros miembros del mismo orden. Los receptores! más preferidos son humanos. Para aplicaciones tópicas, se prefiere administrar una cantidad efectiva dé una composición farmacéutica de acuerdo con la invención en el área meta; p. ej., superficies de la piel, membranas mucosas y similares, que están adyacentes a las neuronas periféricas a ser tratadas. Esta cantidad generalmente estará entre aproximadamente 0.0001 mg y aproximadamente 1 g de un compuesto de la invención por cada aplicación, dependiendo del área a ser trataba, si el uso es diagnóstico, profiláctico o terapéutico, la severidad de los sjntomas y la naturaleza del vehículo tópico empleado. Una preparacióin tópica preferible es un ungüento, en el cual se usa entre aproximadamente 0.001 y aproximadamente 50 mg de ingrediente activo por ce. de base del ungüento. La composición farmacéutica puede estar formulada ' como composiciones transdérmicas o como dispositivos para entrega tránsdérmica ("parches"). Estas composiciones incluyen, por ejemplo, una base, ,un recipiente con el compuesto activo, una membrana de control, revestimiento y adhesivo de contacto. Estos parches transdérmicos se pueden usar para proporcionar una administración continua pulsátil o por entrega sobre pedido de los compuestos de la presente invención, según se desee. La composición puede estar diseñada para la administración rectal, en la forma, p. ej., de un supositorio que se funde en el recto y libera el fármaco. Una formulación típica de supositorio generalmente consiste del ingrediente activo con un agente aglutinante y/o lubricante, tal como una gelatina o manteca de cacao u otra cera o grasa vegetal o sintética con bajo punto de fusión. Una formulación típica para administración intramuscular o intratecal consistirá en una suspensión o solución del ingrediente activo en un aceite, por; ejemplo, aceite de maní o aceite de ajonjolí. Una formulación típica para administración intravenosa o intratecal consistirá en una solución acuosa isotónica estéril que contenga, por ejemplo, el ingrediente activo y dextrosa o cloruro de ¡sodio o una mezcla de dextrosa y cloruro de sodio. Las composiciones de la invención se pueden formular para obtener liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después ¡de su administración al paciente mediante el empleo de procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de liberación controlada del fármaco incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen recipientes revestidos con polímero o formulaciones de matrices de fármaco-polímero. Los ejemplos de sistemas de liberación controlada se dan en las Patentes US Nos. 3,845,770 y 4,326,525 y en P. J. Kuzma et al, Regional Anesthesia 22 (6): 543-551 (1997), todos los cuales se incorporan aquí como referencia. Las composiciones de la invención también se pueden entregar a través de sistemas de administración intranasal de fármacos para terapias médicas lo ales, sistémicas y por vía nasal al cerebro. La tecnología de Controlled Particle Dispersión (CPD)™, los frascos tradicionales de vaporizadores nasales, inhaladores o nebulizadores son conocidos por los expertos en la técnica para proporcionar una entrega efectiva local y sistémica i de fármacos dirigidos a la región olfatoria y a los senos paranasales. La invención también se refiere a un dispositivo adecuado de entrega intnavaginal en forma de concha o de núcleo para la administración del fármaco a la hembra humana o animal. El dispositivo puede estar comprendido por el ingrediente farmacéutico activo en una matriz de polímero, envuelto en una vaina y capaz de liberar el compuesto en un patrón de orden sustancialmente cero en forma diaria, similar a los dispositivos usados para aplicar testosterona, como se describe en la Patente PCT No. WO 98/50016. • Los actuales métodos para administración oftálmica incluyen la administración tópica (gotas oftálmicas), inyecciones subconjuntivales, inyecciones perioculares, inyecciones intravítreas, implantes quirúrgicos e iontoforesis (el uso de una pequeña corriente eléctrica para transportar fármacos ionizados al interior de tejidos del organismo y a través de los mismos). Los expertos en la técnica combinarán los excipientes más adecuados; con el compuesto para una administración intraocular segura y efectiva. ¡ La vía más adecuada dependerá de la naturaleza y la severidad de la condición tratada. Los expertos en la técnica están también familiarizadps con la determinación de los métodos de administración (oral, intravenosa, por inhalación, subcutánea, rectal etc.), las formas de dosificación, los excipientes farmacéuticos adecuados y otros aspectos de relevancia para la entrega de los compuestos a un sujeto que los necesita.

Terapia combinada Los compuestos de la invención se pueden combinar en forma útil con uno o más otros compuestos de la invención o con uno o más de otros agentes terapéuticos o como cualquier combinación de los mismos, en el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por el canal del sodio. Por ejemplíj), un compuesto de la fórmula (I) se puede administrar en forma simultánea, ¡ secuencial o separada en combinación con otros agentes terapéuticos, incluyendo, sin carácter limitativo: - analgésicos opiáceos, p. ej., morfina, heroína, cocaína, oxímorfina, levorfanol, levalorfan, oxicodona, codeína, dihidrocodeína, propoxifeno;, nalmefeno, fentanil, hidrocodona, hidromorfona, meripidina, metadona, palorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina y pentazocina; - analgésicos no opiáceos, p. ej., acetominofeno, salicilatos (p. ej., aspirina); • - fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs), p. ej., ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, ketoprofeno, celecoxib, diclofenac, diflusinal, etodolac, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolac, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbipriofeno, olsalacina, oxaprocina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalaci?a, sulindac, tolmetina y zomepirac; - anticonvulsivos, p. ej., carbamacepina, oxcarbacepina, lamotrigina, valproato, topiramato, gabapentina y pregabalina; - antidepresivos, tales como los antidepresivos tricíclicos, p. ej., amitriptilina, clomipramina, despramina, imipramina y nortriptilina; - inhibidores selectivos de la COX-2, p. ej., celecoxib, rofecoxib, parecoxib, yaldecoxib, deracoxib, etoricoxib, y lumiracoxib; alfa-adrenérgicos, p. ej., doxazosina, tamsulosina, clonidina, guanfacina, dexmetatomidina, modafinil, y 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulf?namido-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina; - sedantes barbitúricos, p. ej., amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, talbutal, teamilal y tiopental; - antagonistas de taquiquinina (NK), particularmente un antagonista NK-3, NK-2 o un antagonista NK-1 , p. ej., (ccR,9R)-7-[3,5- bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11 -tetrahidro-9-metil-5 (4-metilfenil)-7H-[1 ,4] diazocino[2¡,1 -g] [1 ,7]-naftiridina-6-13-diona (TAK 637), 5-[[(2R,3S)-2-[( 1 R)-1- i [3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-moríolinil]-metil]-1 ,2-dihidro- 3H-1 ,2,4-tri zol-3-ona (MK 869), ap rep itant, lañe p itant, dapitant y 3-[[2- I metoxi-5 (tr¡ifluorometoxi)fen¡l]-metilamino]-2-fenilp¡peridina (2S, 3S); - analgésicos alquitrán de hulla, en particular paracetamol; - inhibidores de la reabsorción de serotonina, p. ej., paroxetina, sertralina, riorfluoxetina (metabolito desmetilado de la fluoxetina), metabolito i de demeti^sertralina, '3 fluvoxamina, paroxetina, citalopram, metabolito desmetilcitalopram de citalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina, femoxetina, I ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina, trazodona y fluoxetina; - inhibidores de la reabsorción de noradrenalina (norepinefrina), p. ej., m'aprotilina, lofepramina, mirtacepina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetinaj mianserina, buproprion, metabolito hidroxibuproprion de buproprionj nomifensina t viloxacina (Vivalan®)), especialmente un inhibidor selectivo de la reabsorción de noradrenalina tal como la reboxetina, en particular la (S,S)-reboxetina, y neurolépticos sedantes/ansiolíticos de venlafaxina! duloxetina; - inhibidores duales de la reabsorción de serotonina- noradrenaliha, como venlafaxina, metabolito O-desmetilvenlafaxina de venlafaxina¡, clomipramina, metabolito desmetilclomipramina de clomipramina, duloxetina, ¡milnacipran e imipramina; - inhibidores de la acetilcolinesterasa, como el donepecil; - antagonistas de la 5-HT3 como ondansetron; - antagonistas del receptor de glutamato metabotrópico (mGluR); - anestésicos locales, como mexiletina y lidocaína; - corticosteroides como dexametasona; - antiarrítmicos, p. ej., mexiletina y fenitoína; - antagonistas muscarínicos, p. ej., tolterodina, propiverina, cloruro de tropsio t , darifenacina, solifenacina, temiverina e ipratropio; - canabinoides; - antagonistas del receptor vainilloide (p. ej., resinferatoxina) o antagonistas (p. ej., capsacepina); - sedantes, p. ej., glutetimida, meprobamato, metacualona, y dicloralfenazona; - ansiolíticos, como las benzodiacepinas, - antidepresivos como mirtazapina, - agentes tópicos (p. ej., lidocaína, capsacina y resiniferotoxina); - relajantes musculares, como las benzodiacepinas, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol y orfrenadina; - antihistamínicos o antagonistas H1 ; - antagonistas del receptor NMDA; - agonistas/antagonistas del receptor 5-HT; - inhibidores de la PDEV; - Tramadol®; - analgésicos colinérgicos (nicotínicos); - ligandos alfa-2-delta; - antagonistas del subtipo E2 de prostaglandina; - antagonistas de leucotrieno B4; - inhibidores de la 5-lipooxigenasa; y - antagonistas de 5-HT3. Las enfermedades y condiciones mediadas por el canal del sodio que se pueden tratar y/o prevenir usando estas combinaciones incluyen, sin carácter limitativo, dolor, mediado central y periféricamente, agudo, crónico, neuropátic , así como otras enfermedades con dolor asociado y otros trastornos del sistema nervioso central, como epilepsia, ansiedad, depresión y enfermedad bipolar; o trastornos cardiovasculares tales como arritmias, fibrilación auricular y fibrilación ventricular; trastornos neuromusculares, tales como síndrome de la pierna inquieta y parálisis muscular o tétano; neuroprotección contra la apoplejía, trauma neurológico y esclerosis múltiple; y canalopatías, tales como eritromialgia y síndrome familiar de dolor rectal. Como se usa aquí, "combinación" se refiere a cualquier mezcla o permutación de uno o más compuestos de la invención y uno o más de otros compuestos de la invención o uno o más agentes terapéuticos adicionales. A menos qué el contexto indique claramente lo contrario, "combinación" puede incluir la administración simultánea o secuencial de un compuesto de la invención con uno o más agentes terapéuticos. A menos que el contexto aclare lo contrario, "combinación" puede incluir formas de dosificación de un compuesto! de la invención con otro agente terapéutico. A menos que el contexto aclare lo contrario, "combinación" puede incluir vías de administrabión de un compuesto de la invención con otro agente terapéutico. A menos que el contexto aclare lo contrario, "combinación" puede incluir formulaciones de un compuesto de la invención con otro agente terapéutico. Las formas de dosificación, las vías de administración y las composiciones farmacéuticas incluyen, sin carácter limitativo, las aquí descritas.

Equipos de componentes La presente invención también proporciona equipos que contienen una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de las fórmplas precedentes. El equipo incluye también instrucciones para el uso de la cpmposición farmacéutica para modular la actividad de los canales iónicos, para el tratamiento del dolor, así como otras utilidades que se describen en la presente. Preferiblemente, un empaque comercial contiene una o más¡ dosis unitarias de la composición farmacéutica. Por ejemplo, la dosis unitaijia puede ser una cantidad suficiente para la preparación de una inyección intravenosa. Resultará evidente para la persona con experiencia en la técnica que los compuestos que son sensibles a la luz y/o al aire pueden requerir empacado y/o formulaciones especiales. Por ejemplo, se puede usar un empacado opaco a la luz y/o sellado al contacto con el aire atmosférico y/o formulado Con recubrimientos o excipientes adecuados.

Preparación de los compuestos de la invención Los siguientes Esquemas de Reacción ilustran métodos para preparar compuestos de esta invención, es decir, compuestos de la fórmula como aquí se definen, como un estereoisómero, enantiómero, tautómero de los mismos o mezclas de los mismos; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se comprende que en la siguiente descripción, se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables de las fórmulas ilustradas, solamente si esas contribuciones resultan en compuestos estables. ' También será apreciado por los expertos en la técnica que en el procedimiento descrito abajo los grupos funcionales de los compuestos intermedios pueden necesitar protección utilizando grupos protectores adecuados! Esos grupos funcionales incluyen hidroxi, amino, mercapto y ácido carbpxílico. Los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen trialquilsililo! o diarilalquilsililo (por ejemplo, -butildimetilsililo, -butildifenilsililo o trimetilsililoj, tetrahidropiranilo, bencilo, y similares. Los grupos protectores adecuados para amino, amidino y guanidino incluyen f-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, y similares. Los grupos protectores adecuados para mercapto incluyen -C(0)-R" (donde R" es alquilo, arilo o arilalquilo), p-metoxibencilo, tritilo y similares. Los grupos protectores adecuados para ácido carboxílico incluyen esteres de alquilo, arilo o arilalquilo. Los grupos protectores pueden agregarse o eliminarse de acuerdo con técnicas estándar, que son conocidas por los expertos en la técnica, y como aquí se describe. El uso de grupos protectores se describe al detalle en Green, T.W. y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3ra Ed., Wiley. El grupo protector también puede ser una resina polimérica como por ejemplo una resina Wang o una resina 2-clorotritil-cloruro. También apreciarán los expertos en la técnica que a pesar de que los derivados protegidos de los compuestos de esta invención pueden no poseer acti idad farmacológica como tales, estos pueden administrarse a un mamífero ¡y a continuación metabolizarse en el cuerpo para formar compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Esos derivados pueden por lo tanto describirse como "profármacos'J Todos los profármacos de compuestos de esta invención están incluidos dentro de la competencia de la invención. Los siguientes Esquemas de Reacción ilustran métodos para preparar compuestos de esta invención. Se comprende que un experto en la técnica será capaz de preparar estos compuestos por métodos similares o por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Se comprende también que un experto; en la técnica será capaz de preparar, de manera similar a la abajo descrita, otros compuestos de la fórmula (I) que no estén específicamente ilustrados a continuación, utilizando los componentes de inicio apropiados y modificando los parámetros de la síntesis como sea necesario. En general, los componentes de inicio pueden obtenerse de fuentes como por ejemplo Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, y Fluorocherh USA, etc. o sintetizarse de acuerdo con fuentes conocidas por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Smith, M.B. y J. March, Advanced Organic C emistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5ta edición (Wiley, Diciembre de 2000)) o prepararse como se describe en esta invención. En los siguientes Esquemas de Reacción, R1, R2, R4 y p se definen cómo en la Descripción de la invención, salvo que se defina específicaphente lo contrario, y X es Cl o Br. En general, los compuestos de la fórmula (I) de la invención donde R3 ¡es -OH pueden sintetizarse siguiendo el procedimiento general descrito eniel Esquema de Reacción 1.

ESQUEMA DE REACCIÓN 1 (101) (102) (106) R1 X (105) R M (108) (109) Formula (I) El grupo R1 puede introducirse en un compuesto amino de la fórmula (101 ) por aminación reductiva, muy conocida por los expertos en la técnica, o por formación de una amida por reacción con un cloruro de acilo correspondi nte seguida por reducción, que es también muy conocida por los expertos eri la técnica, para formar un compuesto amino de alto orden de la fórmula (102). La reacción del compuesto de la fórmula (102) con cloruro de oxalilo da él compuesto de la fórmula (103). Alternativamente, el compuesto de la fórmula (103) puede obtenerse por alquilación del compuesto de la fórmula (104) con el compuesto de cloro o bromo de la fórmula (105). Alternativamente, la alquilación del compuesto de tipo pirrol de la fórmula (106) con el compuesto de cloro o bromo de la fórmula (105) proporciona el compuesto! de la fórmula (107). El tratamiento del compuesto de la fórmula (107) con ?/-bromosuccinimida en un solvente tal como, pero sin limitarse a, dimetilsulfó¡xido, proporciona el producto de la fórmula (103). El tratamiento del compuesto|de la fórmula (103) con un nucleófilo tal como, pero sin limitarse a, I un reactivó de Grignard o enolato de la fórmula (108), proporciona el compuestolde la fórmula (I) (109) de la invención, donde R3 es -OH. En general, los compuestos de la fórmula (I) de la invención donde R3 les -H pueden sintetizarse siguiendo el procedimiento general descrito abajo, en el Esquema de Reacción 2.

ESQUEMA DE REACCIÓN 2 ; (109) Formula (I) (201) Formula (l) i El compuesto de la fórmula (201 ) puede obtenerse después de la eliminación del grupo hidroxilo del compuesto heterocíclico de la fórmula (109), tratando el compuesto con un silano tal como trietilsilano. El compuesto de la fórmpla (201 ) también puede obtenerse tratando el compuesto de la fórmula (109) con SOCI2/NEt3 seguido por reducción con polvo de Zn. En general, los compuestos de la fórmula (I) de la invención donde R3 es — CH2OH pueden sintetizarse siguiendo el procedimiento general descrito más adelante en el Esquema de Reacción 3.

ESQUEMA DE REACCIÓN 3 (201) Formula (I) (301) Formula El compuesto (201 ) se trata con un compuesto de sililo, tal como, pero sin limitarse a, cloruro de trimetilsililo, para generar el intermedio éter de sililo, que se trata con trifluorometanosulfonato de iterbio (lll) y formaldehído para dar el compuesto de la fórmula (301 ). Alternativamente, un compuesto¡ de la fórmula (301 ) puede obtenerse tratando el compuesto de la fórmula (201 ) con una base, tal como, pero sin limitarse a, LiOH, iPr2NH, LDA, y haciéndole reaccionar subsecuentemente con formaldehído. , En general, los compuestos de la fórmula (I) de la invención donde R3 ¡es flúor pueden sintetizarse siguiendo el procedimiento general descrito abajo, en el Esquema de Reacción 4.

ESQUEMA DE REACCIÓN 4 (109) Formula (I) (401) Formula (I) El tratamiento del compuesto de la fórmula (109) con un reactivo de fluoracijón tal como, pero sin limitarse a, trifluoruro de azufre dietilamino (DAST), eri un solvente tal como, pero sin limitarse a, cloroformo, proporciona el compuesto de flúor de la fórmula (I) (401 ). En general, los compuestos de la fórmula (I) de la invención donde R3 és — CN o -N(R5)R6 pueden sintetizarse siguiendo el procedimiento general de?crito abajo, en el Esquema de Reacción 5. i ESQUEMA DE REACCIÓN 5 (109) Formula (I) (501) Formula (I) : El grupo hidroxilo del compuesto de la fórmula (109) puede convertirse! al grupo cloro correspondiente por reacción con un compuesto de cloruro tal bomo, pero sin limitarse a, cloruro de tionilo, en presencia de una base tal cómo, pero sin limitarse a, diisopropiletilamina o trietilamina, en un solvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano o cloroformo. El tratamientp del compuesto de cloruro generado con un nucleófilo tal como, pero sin limitarse a, cianuro de sodio o bencilamina, en un solvente tal como, pero sin limitarse a, tetrahidrofurano o dioxano, proporciona el compuesto de la fórmula (¡I) (501 ). , Las siguientes Preparaciones específicas (para la preparación de materiales Ide inicio e intermedios) y Ejemplos (para la preparación de los compuestos de la invención) y los Ejemplos Biológicos (para los ensayos usados paj-a demostrar la utilidad de los compuestos de la invención) se proporcionan como una guía para asistir a la práctica de la invención, y no constituyeb una limitación de la competencia de la invención.

PREPARACIÓN 1 Síntesis de 1-pentil-1H-pirrolof1.2-blpirazola°2,3°diona ; A. Síntesis de /V-[(1 )-pentilideno1-1 /-/-pirrol-1 -amina ¡ Una mezcla de 1 H-pirrol-1 -amina (4.0 g, 49.0 mmol), valeraldehído (4J 0 g, 49.0 mmol) y tamices moleculares (4 Á) en etanol (30.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el| filtrado se concentró bajo presión reducida a sequedad para dar el compuesto del título (inestable): MS (ES+) m/z 151.2 (M + 1 ).

B. Síntesis de A-pentil-1 H-pirrol-1 -amina A una solución de ?/-[(1 E)-pentilideno]-1 H-pirrol-1 -amina en THF (100 mL) se agregó LiAIH4 (3.80 g, 100 mmol) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y se neutralizó por adición de solución saturada de sulfato de sodio por goteo. La mezcla se ' filtró a través de celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de columna para dar el compuesto¡del título (3.65 g, 51 %): MS (ES+) m/z 153.2 (M + 1 ).

O Síntesis de 1-pentil-1 H-pirrolo[1 ,2-b1pirazola-2,3-diona A una solución de ?/-pentil-1 H-pirrol-1 -amina (7.00 g, 46.0 mmol) en dicloroetano (200 mL) se le agregó cloruro de oxalilo (7.50 g, 60.0 mmol) a -78 °C. La i mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se¡ neutralizó con agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de isodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de columna para dar el compuesto ¡del título (0.70 g, 7%): MS (ES+) m/z 229.3 (M + 23).

PREPARACIÓN 2 Síntesis de 6-pentil-4H-tienor2,3-blpirrola-4,5(6H)-diona A. Síntesis de A/-pentiltiofen-2-amina Una mezcla de 2-yodotiofeno (21.0 g, 100 mmol), n-pentilamina (13.5 g, 150 mmol), Cu metálico (0.64 g), K3P04 (42.4 g, 200 mmol) y agua (3.60 g) en 2-(dimetilamino)etanol (100 mL) se calentó a 60°C durante 16 horas. La ?¡nezcla de reacción se vertió sobre agua y se extrajo con éter. La I capa de éter se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio i anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío a sequedad para dar el compuesto del título (8.90 g, 53%): MS (ES+) m/z 170.3 (M + 1 ).

B. Síntesis de 6-pentil-4/-/-tienor2.3-b1pirrola-4,5(6/-/)-diona Una mezcla de ?/-pentiltiofen-2-amina (8.90 g, 53.0 mmol) y cloruro de bxalilo (11.0 g, 87.0 mmol) en cloroformo (200 mL) se calentó a 60 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía de columna para dar el compuesto del título (0.90 g, 8%): MS (ES+) m/z 246.3 (M + 23).

PREPARACIÓN 3 Síntesis de 4-pentil-4H-tienoí3,2-b1pip-ola-5,6-diona A. Sintesis de ?/-3-tienilpentanamida A una solución de tiofen-3-amina (Galvez, C, et al, J. Heterocicl.

Chem. (1984), 21 :393-5) (5.70 g, 57.0 mmol) y trietilamina (5.82 g, 58.0 mmol) en dicloroiinetano (100 mL) se agregó cloruro de pentanoilo (6.93 g, 57.0 mmol) por' goteo a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se neutralizó con agua (50.0 mL). La capa orgánica s¡e secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a' vacío a sequedad para dar el compuesto del título: MS (ES+) m/z 184.3 (M +J ).

B. Síntesis de ?/-pentiltiofen-3-amina ¡ A una solución de ?/-3-tienilpentanamida (13.4 g, 73.0 mmol) en THF (200 mL) se agregó LiAIH4 (3.50 g, 100 mmol) a temperatura ambiente.

La mezcla ¡resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y a 60°C durante 1 ¡ h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se I neutralizó por adición de sulfato de sodio saturado por goteo hasta que el color cambió de verde a blanco y se diluyó con THF (200 mL). La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío a sequedad. ¡ El residuo se sometió a cromatografía de columna para dar el compuesto! del título (9.70 g, 79%): MS (ES+) m/z 170.3 (M + 1 ).

C. Síntesis de 4-pentil-4/-/-tieno[3,2-¿)1pirrola-5,6-diona A una solución de ?/-pentiltiofen-3-amina (7.30 g, 4.30 mmol) en éter (50.0 mL) se agregó una solución de cloruro de oxalilo (6.00 mL, 42.0 mmol) en éter (50.0 mL) lentamente a -10 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se neutralizó con agua fría. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se ! concentró al vacío a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía de columna para dar el compuesto del título (5J0 g, 53%): MS (ES+) m/z 246.3 (M + 23).

PREPARACiON 4 Síntesis de 1-pentil-1 -pirrolof2,3-blpirídina°2,3°diona A. Síntesis de 1-pentil-1 H-pirroloí2,3-¿>1piridina A una suspensión de hidruro de sodio en A/,A/-d¡metilformamida anhidra (40¡0 mL) se agregó 1/-/-pirrolo[2,3-b]piridina (5.00 g, 42.4 mmol) a 0 °C. La mezbla de reacción se agitó durante 0.5 h, seguido por la adición de 1 -bromopentano (9.25 g, 61.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatur ambiente durante 3.5 h, se neutralizó con agua (20.0 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ¡agua (3 x 50.0 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío a sequedad para dar el compuesto del título (8.00 g, 100%) como un aceite color amarillo pálido: 1H NMR (300 MHz, CDC)3) d 8.29 (dd, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.02-6.98 (m, 1 H), 6.41 (d, 1 H), 4.25 (t, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 4H), 0.85 (t, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 147.4, 142.6, 128.6, 127.9, 120.6, 115.5, 99.2, 44.6, 30.1 , 29.0, 22.4, 13.9.

B. Síntesis de 1-pentil-1 H-p¡rrolof2,3-b1p¡ridina-2,3-diona Un frasco redondo de 2 cuellos (1 L) se cargó con 1-pentil-1 /-/-pirrolo[2,3-b]piridina (17.4 g, 92.6 mmol) en dimetiisulfóxido anhidro (300 mL) y se burbujeó con nitrógeno. A la solución de reacción se agregó N-bromosuccinimida (34.3 g, 193 mmol) en porciones a lo largo de 15 min a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 6 h y después a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 mL) y se agitó durante 0.5 h y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y s¡e filtraron. El filtrado se concentró al vacío a sequedad para dar el compuestojdel título como un sólido color amarillo, que se cristalizó a partir de éter como i un sólido color anaranjado (14.6 g, 72%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8. l (dd, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 3.79 (t, 2H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.34-1.29 (m, 4H), 0.85 (t, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 219.1 , 182.2, 164.0, 158.2, 155.8, 132.8, 119.4, 112.0, 39.3, 28.9, 27.2, 22.3, 13.9.

PREPARACIÓN 5 Síntesis de 1-pentil-1 -pirroiof3,2-folpirídina°2,3°d¡ona A. Síntesis de 1 -pentil-1 /-/-pirrolo[3,2-b1piridina Siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 4A, y realizando ¡variaciones no críticas utilizando 1 /-/-pirrolo[3,2- ]pirid¡na en lugar de 1/-/-pirro¡lo[2,3-D]piridina, se obtuvo el compuesto del título (75%) como un aceite color amarillo: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.39 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H¡), 7.05-7.01 (m, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 4.05-3.99 (m, 2H), 1.79-1 .72 (m, i 2H), 1.31JJ.45 (m, 4H), 0.81 (t, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 146.8, 142.9, 131.0, 128J9, 116.5, 116.1 , 102.0, 46.6, 30.0, 29.0, 22.2, 14.0; MS (ES+) m/z 189.3 (M + ;1 ).

B. Síntesis de 1-pentil-1 /-/-pirrolo[3,2-olpiridina-2,3-diona ; Siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 4B, y realizando ¡variaciones no críticas utilizando 1 -pentil- 7/-/-pirrolo[3,2-o]piridina en lugar de¡ 1-pentil-1 -/-pirrolo[2,3-b]piridina, se obtuvo el compuesto del título I (44%) como un sólido color amarillo: Rf = 0.22 (acetato de etilo/hexano, 30%).

PREPARACIÓN 6 Síntesis de 1-pentil-1 -p¡rroloí3,2-clpiridina-2,3-diona Siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 4A, y realizando variaciones no críticas utilizando 1 /-/-pirrolo[3,2-c]piridina-2,3-diona (Rivalle, C¡., et al, J. Heterocicl. Chem. (1997), 34:441 ) en lugar de 1 H-pirrolo[2,3-p]piridina, se obtuvo el compuesto del título (36%): 1H NMR (300 MHz, CDCÍ3) d 8.71-8.64 (m, 2H), 6.90 (d, 1 H), 3.71 (t, 2H), 1.74-1.62 (m, 2H), 1.41-1.27 (m, 4H), 0.89 (t, 3H); MS (ES+) m/z 219.3 (M + 1 ).

EJEMPLO 1 Síntesis de 3-(1 ,3-benzodioxol-5-¡l)-3-hidrox8-1-pent¡i-1H-pirrolop ,2° b1pirazol-2(3H)-ona A una solución de 1-pentil-1 /-/-pirrolo[1 ,2-b]pirazola-2,3-diona (0.70 g, , 3.40 mmol) en THF se agregó bromuro de 3,4-(metilenodipxi)fenilmagnesio (4.00 mL, solución 1.0 M en THF/tolueno, 4.00 mmol) a 10 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante do? horas y se neutralizó con solución saturada de cloruro de amonio. La capa oijgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se: concentró al vacío a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía de columna para dar el compuesto del título (0.09 g, 8%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3)d 7.00 (d, 1 H) , 6.89 (dd, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.28-6J8 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 3.89 (dt, 2H), 3.05 (br, 1 H), 1.80-1 .68 (m, 2H), 1.32 (dt, 4H), 0.86 (t, 3H); MS (ES+) m/z 351.3 (M + 23).

EJEMPLO 2 Síntesis de 4-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-hidroxB-6-pentil-4,6-dihidro-5H- tieno[2,3-b1pirrol-5-o?pa Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , y realizando variaciones! no críticas utilizando 6-pentil-4/-/-tieno[2,3-o]pirrola-4,5(6/-/)-diona en lugar de 1 -pentil-1 /-/-pirrolo[1 ,2-b]pirazola-2,3-diona, se obtuvo el compuesto del título (32%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 6.92-6.71 (m, 5H), 5.92 (s, 2H), 3.75-3.52 (m, 2H), 2.99 (br, 1 H), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.38-1 .28 (m, 4H), 0.87 (t, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 179.5, 147.9, 147.6, 146.9, 133.5, 128.1 , 121.8, 119.1 , 117.1 , 108.1 , 106.6, 101.2, 78.5, 42.7, 28.7, 27.3, 22.2, 13.9; MS (ES+) m/z 368.3 (M + 23).

EJEMPLO 3 Síntesis de 6-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-6-hidroxi-4-pentil-4,6-dih¡dro°5H- tienor3,2-.b1pirrol-5-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , y realizando variaciones; no críticas utilizando 4-pentil-4H-tieno[3,2-b]pirrola-5,6-diona en lugar de 1-¡pentil-1 /-/-pirrolo[1 ,2-b]pirazola-2,3-diona, se obtuvo el compuesto del título (21 %): 1H NMR (300 MHz, CDCI3.) d 7.39 (d, 1 H), 6.91-6.71 (m, 4H), 5.92 (s, 2H¡), 3.65 (m, 2H), 3.16 (br, 1 H), 1.68 (m, 2H), 1.31 (m, 4H), 0.87 (t, 3H); 13C NÍVIR (75 MHz, CDCI3) d 180.0, 147.8, 147.5, 146.1 , 134.2, 129.5, 122.9, 1 19.1 , 111.8, 108.0, 106.5, 101.2, 79.2, 41.9, 28.8, 27.8, 22.3, 14.0; MS (ES+) m/z 368.3 (M + 23).

EJEMPLO 4 Síntesis de 3-hidroxi-3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)°1-pentil-1 ,3- dihidro-2H-pirrolo[213-b1piridin-2°o?na A una solución de 1 ,3-benzodioxol-5-ol en THF (40.0 mL) se agregó una solución de cloruro de /so-propilmagnesio (7.90 mL, 15.9 mmol, 2.0 M en THF) por goteo a 0 °C a lo largo de 5 min. La mezcla de reacción se agitó durarjite 30 min y al cabo de este tiempo se formó un precipitado incoloro. Uha vez eliminado el solvente bajo presión reducida, el residuo se disolvió en diclorometano anhidro (40.0 mL) y se enfrió a 0 °C, seguido por la adición de una solución de 1-pentil-1 /-/-pirrolo[2,3-D]piridina-2,3-diona (1.84 g, 8.44 mmol) en diclorometano (10.0 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se neutralizó con solución saturada de cloruro de amonio (30.0 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (3 x 25.0 m¡L), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío a sequedad. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo y éter para dar el compuesto del título (2.20 g, 73%) como un sólido color beige: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.29 (dd, 1 H), 7.74 (dd, 1 H), 7-08 (dd, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 5.87 (dd, 2H), 3.78 (d, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 4H), 0.85 (d, 3H), 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 176.9, 157.7, 148.9, 147.3, 147.2, 139.7, 131.1 , 127.7, 119.3, 118.3, 107.1 , 101.1 , 97.8, 74.6, 40.7, 29.0, 27.0, 22.3, 14.4; MS(ES+) m/z 357 (M + 1 ).

EJEMPLO S Síntesis de 3-hidroxi-3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 -pemtil-1 ,3- dihidro-2H-pirrolof3,2-b1piridin-2-on?a Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, y realizando variaciones no críticas utilizando 1 -pentil-1 --pirrolo[3,2-D]piridina-2,3-diona en lugar de 1 -pentil-1 H-pirrolo[2,3-D]piridin-2,3-diona, se obtuvo el compuesto del título (71 °/o|) como un sólido color amarillo pálido: H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.17 (d, 1 H), 7.29-7.26 (m, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 5.82 (d, 2H), 3.86-3.76 (m, 1 H), 3.70-3.57 (m, 1 H), 1.68-1.63 (m, 2H), 1.33-1 .31 (m, 4H), 0.86 (t, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 174.8, 153.3, 151.0, 149.0, 141.8, 141.0, 137.0, 124.8, 116.3, 115.3, 106.8, 101.9, 101.4, 77.5, 40.3, 28.9, 26.8, 22.2, 13.9; MS (ES+) m/z 357.5 (M + 1 ), 339.5 (M - 17).

EJEMPLO S Síntesis de 3-hidroxi-3-(6°hidroxi-1,3-benzodioxol-5°ip°1-pentil-1.3- dihidro-2H-pirrolof3,2°clpiridin-2-ona ¡ A una solución de 1 ,3-benzodioxol-5-ol (0.27 g, 1.90 mmol) en THF (10.0 mL) se agregó cloruro de so-propilmagnesio (0.97 mL, solución 2 I M en THF, ¡1.90 mmol) lentamente a 0 °C. La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se agregó 1-pentil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina-2,3-diona (0.21 g, 0.96 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se neutralizó con cloruro de amonio saturado (20.0 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50.0 i mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y sé filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía de columna (acetato de etilo/hexano, 1/2) para dar el compuesto ¡del título (0.52 g, 40%) como un sólido blanco: pf 193-195°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.12 (s, 1 H), 8.30 (d, 1 H, 7.88 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 5.93-5.87 (m, 2H), 3.70-3.50 (m, 2H), 1.63-1 ¡48 (m, 2H), 1.36-1.23 (m, 4H), 0.84 (t, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-dß) 'd 177.0, 151.4, 150.6, 148.5, 147.3, 143.4, 140.0, 128.6, 1 19.6, 107.1 , 104.J6, 101.2, 97.8, 73.9, 28.9, 26.8, 22.4, 14.4; MS (ES+) m/z 357.2 (M EJEMPLO 7 Síntesi¡s de 6-hidrox¡-6-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxoi°5°il)°4-pentil°4,6° dihidro-5H-tienoP,2-b1pirrol-5-ona • Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, y realizando variaciones no críticas utilizando 4-pentil-4H-tieno[3,2-b]pirrola-5,6-diona en lugar de 1{-pentil-1 /-/-pirrolo[2,3-b]piridina-2,3-diona, se obtuvo el compuesto del título (2 %) como un sólido color verde: MS (ES+) m/z 384.4 (M + 23).

EJEMPLO 8 Síntesis de 3-(6-hidrox¡-1,3-benzodioxol-5-¡l)-1-pentil-1,3-dihidro-2H- pirrolo[2,3-lblpiridin-2-ona . A una solución de 3-hidroxi-3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 - pentil-1 ,3-d;ihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona (4.00 g, 11.2 mmol) en diclorometáno anhidro (80.0 mL) se agregó diisopropiletilamina (6.10 mL) y cloruro de ¡tionilo (2.77 g, 23.5 mmol) bajo nitrógeno a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en THF/ácido acético (7:3, 100 mL), seguido por la adición de polvo de Zn (3.08 g, 47.1 mmol), en una porción. La mezcla de reacción se agitó a terrjperatura ambiente durante 16 h, se filtró y el residuo se lavó con i acetato de 'etilo (30.0 mL). El filtrado se concentró al vacío a sequedad. El i residuo se disolvió en acetato de etilo (200 mL), se lavó con cloruro de amonio saturado (3¡ x 50.0 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se ¡ concentró al vacío a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía de columna para dar el compuesto del título (2.92 g, 76%) como un sólido: 1¡H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.64 (br, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 5.84 (d, 2H), 5.02 (s, 1 H), 3.86- 3.75 (m, 2lH), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 4H), 0.85 (t, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 178.5, 157.4, 150.9, 147.8, 147.5, 141.6, 133.2, 121.7, 118.7, 114.1 , 106.4, 101.2, 101.1 , 46.5, 39.8, 28.9, 27.3, 22.3, 13.9; MS (ES+) m/z 341 (M + 1 ).

EJEMPLO 9 Síntesis de 3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1-pent¡a-1,3-dihidro-2W- p¡rrolo[3,2-b1piridin-2-op?a Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8, y realizando variaciones no críticas utilizando 3-hidroxi-3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1- I pentil-1 ,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-¿)]piridín-2-ona en lugar de 3-hidroxi-3-(6- hidroxi-1 ,3-ibenzodioxol-5-il)-1 -pentil-1 ,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona, se obtuvo él compuesto del título (50%): MS (ES+) m/z 341.1 (M+1 ).

EJEMPLO 10 Síntesis de 3-(6-hidrox¡°1 ,3°benzodioxol-5-il)°1 -pentil-1 ,3-dihidro-2H- pirrolo[3,2-c1pirídin-2-ona Una mezcla de 3-hidroxi-3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 -pentil-1 ,3-díhidro-2 -/-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona (0.15 g, 0.42 mmol), trietilsilano (1.60 mL, 10.0 mmol) y ácido trifluroacético (0.74 mL, 10.0 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se trituró con dietiléter para dar el compuesto del título como un sólido blanco (no estable, se tornó rojo al aire): MS (ÉS+) m/z 341.4 (M + 1 ).

EJEMPLO 11 Síntesis¡ de 6-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-tl)°4-pentil-4,6-dihidro-5ft tieno[3,2-b1pirrol-5-ona , A una solución de 6-hidroxi-6-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-pentil-4,6-d?hidro-5/-/- tieno[3,2-b]pirrol-5-ona (1.71 g, 4.70 mmol) en CH2CI2 (30.0 mL) s¡e agregaron ácido trifluoroacético (6.00 g, 52.6 mmol) y trietilsilano (5.00 g, 43¡.0 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente dµrante 16 horas y se diluyó con CH2CI2 (50.0 mL). La mezcla se lavó con agua (2 x 50.0 mL), se secó sobre Na2S0 y se filtró. El filtrado se I evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de columna para dar el compuesto del título (0.80 g, 49%) como un sólido color verde: MS (¡ES+) m/z 346.4 (M + 1 ).

EJEMPLO 12 Síntesis de 3-(6-hidroxi-1,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil)-1-pen?til-1 ,3- dihidro-2H-pirrolof2,3-blpirídin-2-oma A una solución de 3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1-pentil-1 ,3-dihidro-2 -/-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona (2.75 g, 8.08 mmol) en diclorometano anhidro (40.0 mL) se agregaron trietilamina (4.91 g, 48.5 mmol) y clorotrimetiléilano (3.51 g, 32.3 mmol) bajo nitrógeno a 0 °C. La mezcla de reacción sé agitó a 0 °C durante 2 h y se diluyó con diclorometano anhidro (50.0 mL). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 25.0 mL), se secó sobre sulfato de njiagnesio y se filtró. El filtrado se concentró al vacío a sequedad. El residuo gorjnoso marrón se disolvió en THF (40.0 mL) y luego se agregó solución de¡ formaldehído (2.20 mL, 80.8 mmol, 37% por peso en agua) y trifluorometanosulfonato de iterbio (lll) (1.25 g, 2.02 mmol). La mezcla de i reacción sé agitó a temperatura ambiente durante 36 h y se diluyó con diclorometaho (100 mL). La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado (50.0 mL), cloruro de amonio saturado (50.0 mL) y agua (50.0 mL), se secó sobre sulfaté de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío a sequedad para dar el compuesto del título (2.85 g, 98%): H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.02 (s, 1 H), 8.29 (dd, 1 H), 7.72 (dd, 1 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 5.86 (dd, 2H), 4.37 (dd, 2H), 3.77-3.84 (m, 2H), 3.25 (br, 1 H), 1.63-1J.77 (m, 2H), 1.36-1.22 (m, 4H), 0.85 (t, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 179.9, 156.6, 152.3, 148.4, 147.5, 141.5, 133.8, 124.3, 118.7, 111.3, 107.9, 101.¡9, 101.4, 64.3, 59J , 39.9, 31.6, 27.2, 22.3, 13.9; MS (ES+) m/z 371.1 (M + ,1 ).

EJEMPLO 13 Síntesis de 3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil)-1 -penffl-1 ,3- I dihidro-2H-p¡rrolor3,2°o1piridin°2-ona ; A una solución de 3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1-pentil-1 ,3- anhidro (3(¡).0 mL) se agregó una solución de diisopropilamida de litio preparada previamente (10.3 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30.0 mL) a -78 °C. La n¡?ezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 0.5 h seguido por la adición de ^ara-formaldehído (0.85 g, 28.2 mmol) en una porción. La reacción se agitó a -¡78 °C durante 2 h y se neutralizó con cloruro de amonio saturado (20.0 mL). Una vez eliminado el solvente orgánico bajo presión reducida, el residuo se diluyó con acetato de etilo (50.0 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (30.0 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se poncentró al vacío a sequedad para dar el compuesto del título (1.95 g, 100%): H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.22 (dd, 1 H), 7.22-7.12 (m, 2H), 6.51 (s, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 5.83 (d, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.83-3.61 (m, 2H), 1.75-1.61 (m, 2H), 1.39-1.29 (m, 4H), 0.89 (t, 3H).

EJEMPLO 14 Síntesis dé 3-(6-h¡drox¡-1,3-benzodioxofl-5-il)-3-(hidroxi eftál)-1-penftil-1 ,3- dihidro-2H-p¡rrolof3,2-clpirid¡n-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, y realizando variaciones no críticas utilizando 3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1-pentil-1 ,3 dihidro-2/-/-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona en lugar de 3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 -pentil-1 ,3-dihidro-2/-/-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona, se obtuvo el compuesto del título: MS (ES+) m/z 371.4 (M + 1 ).

EJEMPLO 15 Síntesis dé 6-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-8°(hidroximefr¡l)°4-pentiI°4,6- dihidro-5H-tienof3,2°b1pirrol-5-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 12, y realizando variaciones no críticas utilizando 6-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)- 4-pentil-4,6-dihidro-5H-tieno[3,2-P]pirrol-5-ona en lugar de 3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 -pentil-1 ,3-dihidro-2/-/-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona, se obtuvo el compuesto del título (10%): MS (ES+) m/z 376.1 (M + 1 ), 398.5 (M + 23).

EJEMPL0 16 Síntesis! de 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-hidroxi-1-pent¡I-1,3-d¡hidro-2M- pirrolof2,3-fo1piridin-2-ona A una solución de 1 -pentil- 7/-/-pirrolo[2,3-b]piridina-2,3-diona (0.32 g, 1.45 mmol) en THF anhidro (20.0 mL) se agregó por goteo una solución de bromuro de (3,4-metilenodioxi)fenilo (2.20 mL, solución 1.0 M en THF/tolueno, 2J 7 mmol) a -78 °C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a ter peratura ambiente durante la noche y se neutralizó con solución saturada de NH CI (15.0 mL). La mezcla se concentró al vacío. El residuo acuoso se ¡extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró al vacío a sequedad El residuo se sometió a cromatografía de columna para dar el compuesto del título (0.46 g, 93%): pf 104-105 °C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.18 (dd, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 6.93 I (dd, 1 H), 6.¡89 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 5.92 (s, 2H), 4.04 (br, 1 H), 3.78 (dt, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.36-1.27 (m, 4H), 0.86 (t, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCIb) d 177.3, 156.7, 148.6, 148.1 , 147.9, 133.3, 132.3, 126.3, 118.8, 118.8, 108.3, 106.1 , 101.3, 77.2, 39.5, 29.0, 27.3, 22.3, 14.0; MS (ES+) m/z 341 (M + 1 ).

EJEMPLO 17 Síntesis tie 3-(1.3-benzodioxol-5-il)-1-pentil-1 ,3°dihidro°2H-pirroloI2,3° folpiridin-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8, y realizando variaciones no críticas utilizando 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-hidroxi-1 -pentil-1 ,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-jb]piridin-2-ona en lugar de 3-hidroxi-3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1-pentil-1 ,3-dihidro-2/-/-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona, se obtuvo el compuesto del título (75%): pf 75-77 °C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.19 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.64 (dd, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 5.90 (s, 2H), 4.48 (s, 1 H), 3.85-3.76 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.36-1 .27 (m, 4H), 0.85 (t, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 175.4, 157.6, 148.2, 147.4, 132.2, 129,1 , 123.6, 121.8, 118.2, 108.7, 108.5, 101.2, 50.9, 39.5, 29.0, 27.4, 22.4, 14.0; ¡MS (ES+) m/z 326 (M + 1 ).

EJEMPLO 18 Síntesis de 3-hidroxi-3-í2-oxo-2-(2-tienil)etill-1-penti¡-1,3-dihidro-2H- pirroloí2,3-blpiridin-2-ona A una mezcla de 1-pentil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2,3-diona (0.62 g, 2.82 mmol) en etanol (12.0 mL) se agregó diisopropiletilamina (OJ O mL) y 1-tiofen-2-il;etanona (0.53 g, 4.23 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccióf amarilla se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se mantuvo en agitación durante 17 h y al cabo de este tiempo se formó un precipitado. El sólido se colectó por filtración, se lavó con metanol y éter para dar el compuesto del título (0.63 g, 64%) como un sólido incoloro: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.18 (dd, 1 H), 7.68-7.61 (m, 3H), 7.08 (dd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 4.¡89 (s, 1 H), 3.78-3.71 (m, 3H), 3.43 (d, 1 H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.36-1.28 (m, 4H), 0.85 (t, 3H); 3C NMR (75 MHz, CDCI3) d 190.2, 176.0, 156.9, 148.5, 143.3, 135.1 , 133.2, 131.9, 128.4, 124.5, 118.5, 73.9, 44.9, 39.5, 29.0, 27.2, 22.4, ¡14.0; MS (ES+) m/z 345 (M + 1 ).

EJEMPLO 19 Síntesfe de 3-r2-(2-furil)-2-oxoet¡n-3-h¡droxi-1-pent¡l-1,3°d¡hidro°2W- piprolor2.3-J?1piridin-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 18, realizando variaciones; no críticas utilizando 1-furan-2-iletanona en lugar de 1-tiofen-2-¡letanona, sé obtuvo el compuesto del título (71 %) como un sólido incoloro: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.14 (dd, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.50 (dd, 1 H), 4.82 (s, 1 H), 3.74 (t, 2H), 3.49 (ABq, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.34-1.28 (m, 4H), 0.84 (t, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 186.1 , 176.1 , 156.9, 152.0, 148.5, 147.3, 131.9, 124.4, 118.5, 112.7, 73.9, 44.0, 39.4, 29.0, 27.1 , 22.3, 14.0; MS (ES+) m/z 330 (M + 2).

EJEMPLO 20 Síntesis de 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-3°fluoro°1°pentil°1 ,3°dihidro-2Jhr- Una solución de 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-hidroxi-1-pentil-1 ,3-d¡hidro-2H-pirrolo[2,3-/ ]pirid¡n-2-ona (0.26 g, 0.76 mmol) en cloroformo anhidro (2.00 mL) se agregó por goteo a una solución de trifluoruro de azufre dietilamino ¡(DAST) (0.18 g, 1.14 mmol) en cloroformo anhidro (7.00 mL) a lo largo de 45: min bajo nitrógeno a 0 °C. La mezcla de reacción amarilla se agitó a 0 X durante 4 h y se diluyó con éter (10.0 mL). La mezcla se lavó con agua (2 x 5.00 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía de columna para dar el compuesto del título (0.17 g, 64%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.31 (dt, 1 H), 7.67 (dt, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.77-6.73 (m, 1 H), 5.98 (d, 2H), 3.73 (t, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.35-1 .19 (m, 4H), 0.83 (it, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 171.9, 171.6, 157.7, 157.6, 150.3, 150J3, 148.9, 148.8, 148.3, 133.7, 128.9, 128.5, 121.2, 120.9, 119.8, 119.1 , 119.1 , 117.3, 108.1 , 106.3, 106.2, 102.0, 39.1 , 28.6, 26.8, 22.0, 13.2; MS (ES+) m/z 343 (M + 1 ), 323 (M - F).

EJEMPLO 21 Síntesis de 3-(1,3-benzod¡oxol-5-il)°2-oxo-1-pentil-2,3°dihidro-1 - pirrolof2,3-¿>lpirídin°3-carbonitrílo A una solución de 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-hidroxi-1-pentil-1 ,3-dihidro-2 -/-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona (0.68 g, 2.00 mmol) en diclorometano anhidro (2Q.0 mL) se agregó diisopropiletilamina (0.78 g, 6.00 mmol) seguido por la adición de cloruro de tionilo (0.47 g, 4.00 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción sé agitó durante 0.5 h y se concentró bajo presión reducida. El residuo gomoso se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (20.0 mL) seguido por la adición de cianuro de sodio (0.20 g, 4.00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se diluyó con agua (20.0 mL) y se extrajo con ¡acetato de etilo (3 x 50.0 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20.0 mL), cloruro de amonio saturado (30.0 mL), y salmuera (20.0 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Él filtrado se concentró al vacío a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía de columna para dar el compuesto del título (0.46 g, 65%): MS i (ES+) m/z 350 (M + 1 ).

EJEMPLO 22 Síntesis de 3-(1 ,3-benzodioxo¡°5°il)-3-(bencilamino)°1°pe?p?til°1,3-dilhidiO- 2H-p8rrolof2,3-frlpiridin-2-ona A una solución de 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-hidroxi-1-pentil-1 ,3-dihidro-2/-/-¡pirrolo[2,3-¿)]piridin-2-ona (0.68 g, 2.00 mmol) en diclorometano anhidro (20.0 mL) se agregó diisopropiletilamina (0.78 g, 6.00 mmol) y cloruro I de tionilo (0.47 g, 4.00 mmol) a 0 X. La mezcla de reacción se agitó durante 0.5 h, y se ¡concentró bajo presión reducida. El residuo gomoso se disolvió en dioxano anhidro (20.0 mL) seguido por la adición de bencilamina (0.43 g, 4.00 mmol). La ¡mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20.0 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50.0 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20.0 mL), ¡cloruro de amonio saturado (30.0 mL), y salmuera (20.0 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró ál vacío a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía de columna para dar el compuesto del título (0.63 g, 73%) como un material gomoso: MS (ES+) m/z 430 (M + 1 ).

Ensayos biológicos En la técnica se conocen diversas técnicas para analizar la actividad dé los compuestos de la invención. Para comprender más fácilmente la invención aquí descrita, se incluyen los siguientes ensayos biológicos. Debe entenderse! que estos ejemplos se incluyen sólo con fines ilustrativos y que no deben interpretarse como limitantes de la invención, de manera alguna.

EJEMPLO BIOLÓGICO 1 Ensayo de flujo entrante de guanidina (ensayo in vitro) Este ejemplo describe un ensayo in vitro para analizar y determinar él perfil de agentes de ensayo contra canales del sodio humanos o de rata expresados en forma estable en células de origen endógeno o de origen recombinante. El ensayo también es útil para determinar la IC50 de un compuesto bloqueador de canales del sodio. El ensayo se basa en el ensayo de flujo de guanidina descrito por Reddy, N.L., et al., J. Med. Chem. (1998), 41(17):3298-302. El ensayo de flujo entrante de guanidina es un ensayo de flujo con radiotrazador que se usa para determinar la actividad del flujo iónico de los canale? del sodio en un formato de microplacas de alto rendimiento. El ensayo usa clorhidrato de 4C-guanidina en combinación con diversos moduladores conocidos de los canales del sodio, para evaluar la potencia de los agentes ensayados. La potencia se determina mediante el cálculo de IC50.

La selectividad se determina comparando la potencia del compuesto para el canal de interés contra otros canales del sodio (también llamada 'perfil de selectividad'). Cada uno de los agentes de ensayo es evaluado contra células que expresan los canales de interés. Los canales del sodio dependientes del voltaje, son, sensibles o insensibles a TTX. Esta propiedad es útil para evaluar i las actividades de un canal de interés cuando reside en una población, mezclado pon otros canales de sodio. En el siguiente Cuadro 1 se resumen las líneas celulares útiles para identificar una determinada actividad de los canales en presencia o ausencia de TTX.

CUADRO 1 LINEA CELULAR Expresión de ARNm Caracterización funcional CHO-K1 (Ovario de - La expresión de NaJ 4 se El aumento de 18-20 veces hámster chino, línea demuestra por RT-PCR en flujo entrante d •4e~ r r14'c] celular huésped Guanidma se bloqueó -No se detectó ninguna otra recomendada) número de completamente usando expresión de Nav acceso ATTC CCL-61 TTX. (Nav1.4 es un canal sensible a TTX) L6 (células ¡ de mioblasto Expresión de Nav1 .4 y 1 5 El aumento de 10-15 veces de rata) ATTC Número en el flujo entrante de [14C] CRL- "1458 Guanidina se bloqueó sólo parcialmente usando TTX (NaJ .5 es resistente a TTX SH-SY5Y (Neuroblastoma Expresión publicada de - El aumento de 10-16 humano) AfTTC Número NaJ .9 y Nav1 7 (Blum et al) veces en el flujo entrante de CRL-2266 ' [14C] Guanidina por encima del entorno, - se bloqueó parcialmente usando TTX (Nav1.9 resistente a TTX SK-N-BE2C ¡ (una línea Expresión de NaV1.8 - Estimulación de células celular de euroblastoma BE2C con piretroides da humano ATCC Número como resultado un aumento CRL-2268) de 6 veces el flujo entrante de [14C] Guanidina por encima del entorno - TTX bloqueó el flujo entrante parcialmente (NaV1.8 es resistente a TTX) PC12 (feocromocitoma de Expresión de NaJ .2 - El aumento de 8-12- veces rata) ATTC ¡Número CRL- en el flujo entrante de [1 C] 1721 Guanidma se bloqueó totalmente usando TTX. (NaJ .2 es un canal sensible a TTX) También es posible emplear células recombinantes que expresan éstos canales de sodio. La clonación y propagación de células recombinantes son conocidas para los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Klugbauer, N, et al., EMBO J. (1995), 14(6):1084-90; y Lossin, C, et al., Neuroríi (2002), 34, 877-884). Las células que expresan el canal de interés se desarrollan de acuerdo con el proveedor o en el caso de una célula recombinante en presencia de medios de cultivo selectivos tales como G418 (Gibco/Invitrogen). Las célulafe se disocian de los recipientes de cultivo con una solución enzimática (1 X) Tripsina/EDTA (Gibco/Invitrogen) y se analiza su densidad y viabilidad usando un hemocitómetro (Neubauer). Las células disociadas se lavan y vuelven a suspender en su medio de cultivo y luego se colocan en charolas sobre Scintiplates (Beckman Coulter Inc.) (aproximadamente 100,000 células/pozo) y se incuban a 37°C / 5% de C02 durante 20-24 horas. Después dé lavar extensivamente con una solución salina con bajo contenido de sodio re'gulada con HEPES (LNHBSS) (cloruro de colina 150 mM, HEPES 20 nM (Sigma), cloruro de calcio 1 mM, cloruro de potasio 5 mM, cloruro de magnesio 1 mM, glucosa 10 mM) se agregan agentes diluidos con LNHBSS en cada pozo. (Se pueden usar concentraciones variables del agente de prueba). La mezcla de activación/radiomarcado contiene aconitina (Sigma) y clorhidrato de 14C-guanidina (ARC). Después de cargar las células con agente de prueba y la mezcla de activación/radiomarcado, las Scintiplates se incuban a temperatura ambiente. ' Después de la incubación, las Scintplates se lavan exhaustivamente con LNHBSS suplementado con guanidina (Sigma). Las Scintiplates se secan y luego se cuentan usando un Wallac MicroBeta TriLux (Perkin-EInier Life Sciences). La capacidad del agente ensayado para bloquear la¡ actividad del canal del sodio se determina comparando la cantidad de 1 C-gua;nidina presente dentro de las células que expresan los distintos canales de, sodio. Con base en estos datos, tal como se describe en otra sección de ¡esta especificación, se pueden usar una variedad de cálculos para determinar si un agente ensayado es selectivo para un canal de sodio en particular. El valor de IC50 de un agente de ensayo para un canal de sodio específico se puede determinar usando el método general precedente. Se puede determinar el valor de la IC50 usando una curva de 3, 8, 10, 12 o 16 puntos por duplicado o triplicado con una concentración inicial de 1 , 5 o 10 µM diluida en serie con una concentración final que alcanza los niveles subnanomplar, nanomolar y micromolar inferior. Típicamente, la concentración correspondiente al punto medio del agente de prueba se fija en 1 µM, y se aplican concentraciones secuenciales mayores o menores de media dilución (por ej. 0.5 ¡µM; 5 µM y 0.25 µM; 10 µM y 0.125 µM; 20 µM etc.). La curva de IC50 se calcula usando el Modelo Logístico de 4 parámetros o la fórmula del Modelo Si^moidal de Dosis-Respuesta (ajuste = (A+((B-A)/(1 +((C/x)?D)))). La cantidad de aumentos de selectividad, el factor de selectividad! o múltiplo de selectividad se calculan dividiendo el valor de IC50 del canal del sodio evaluado por el canal de sodio de referencia, por ejemplo EJEMPLO BIOLÓGICO 2 Ensayo electrofisiológico (ensayo in vitro) Se cultivaron células que expresan el canal de interés en un medio de cultivo DMEM (Gibco) con 0.5 mg/ml de G418, +/- 1 % de PSG y suero fetal) bovino inactivado por calor 10% a 37C° y C02 al 5%. Para los registros e¡lectrofisiológicos, las células se colocaron sobre bandejas de 10 mm. ; ! Los registros de células completas se examinaron según los métodos establecidos de fijación de voltaje para célula completa (Bean et al., op. cit.) usando un amplificador Axopatch 200B y software Clampex (Axon Instruments, Union City, CA). Todos los experimentos se condujeron a temperatura ambiente. Los electrodos se pulieron al fuego hasta resistencias i de 2-4 Móhms. Los errores de voltaje y artefactos de capacitancia se i minimizaron mediante compensación de resistencia en serie y compensación de capacitancia, respectivamente. Los datos se adquirieron a 40 kHz y se filtraron a 5 kHz. La solución externa (baño) consistía de: NaCI (140 mM), KCl (5 mM), C¡aCI2 (2 mM), MgCI2 (1 mM), HEPES (10 mM) a pH de 7.4. La solución inferna (pipeta) consistía de (en mM): NaCI (5), CaCI2 (0.1 ) MgCI2 (2), CsCl (10), J3sF (120), HEPES (10), EGTA (10), a pH de 7.2.

Para estimar la afinidad en estado estacionario de los compuestos para los estados de reposo e inactivado del canal (Kr y K„ respectivarhente), se utilizaron pulsos prueba de 12.5 ms para despolarizar los voltajes de! -60 a +90 mV a partir de un potencial de retención de -110 mV que se usó para construir las relaciones corriente-voltaje (curvas \-V). Se usó un voltaje cerca del pico de la curva IV (-30 a 0 vnV) como el pulso de prueba durante el resto del experimento. Luego se construyeron las curvas de inactivación en estado estacionario (disponibilidad) midiendo la corriente activada durante un pulso de prueba de 8.75 ms después de pulsos de acondicionamiento de 1 segundo a potenciales en una escala de entre -1 10 y -10 mV. Con el fin de monitorear los canales en el estado estacionario, se creó un protocolo de "diario" único con un potencial de retención de -1 10 mV para registrar la corriente en estado de reposo (pulso de prueba de 10 ms), la corriente después de una desactivación rápida (prepulso de 5 ms de -80 a -50 mV seguido por un pulso de prueba de 10 ms) y la corriente durante varios I potenciales de retención (rampa de 35 ms para probar los niveles de pulso). Los compuestos se aplicaron durante el protocolo "diario" y el bloqueo se monitoreó a intervalos de 15 s. Una vez equilibrados los compuestos, se determinó la dependencia del voltaje de la inactivación en estado estacionario en la presencia del compuesto. Los compuestos que bloquean el estado de reposo del canal disminuyeron la corriente producida durante los pulsos de prueba de todos los potenciales de retención, mientras que los compuestos que primariamente bloqueaban el estado inactivado disminuyeron la corriente producida idurante los pulsos de prueba a potenciales más despolarizados.

Las corrientes en el estado de reposo (lreposo) y las corrientes durante el estado inactivado (l¡nact?vado) se usaron para calcular la afinidad con el estado estacionario de los compuestos. Con base en el modelo de inhibición de Michaelis-Menton, se calcularon los valores de Kr y K¡ como la concentración de compuesto necesario para causar un 50% de inhibición del lrep0so o del Imactivado, respectivamente.

] . ¡Fármaco % _ de _ inhibición = v ™" l [Fármaco] ' + ] ' Vmáx es el índice de inhibición, h es el coeficiente de Hill (para sitios de interacción), Km es la constante de Michaelis-Menten y [Fármaco] es la concentración del compuesto evaluado. A una inhibición del 50% (/2Vmá)<) del Ireposo o ¡l¡nact¡vado, la concentración del fármaco es numéricamente igual a Km y se aproxima a Kr y K¡, respectivamente.

EJEMPLO BIOLÓGICO 3 Analgesia inducida por bloqueadores de líos canales de sodio Ensayo de latencia del coletazo inducido por calor En este ensayo, se observó el efecto analgésico producido por la administración de un compuesto de la invención a través del coletazo inducido por calor pn ratones. La prueba incluye una fuente de calor que consiste en una lámpara proyectora con un haz de luz enfocado y dirigido hacia un punto de la cola del ratón bajo ensayo. Los tiempos de latencia del coletazo, que se evaluaron ¡antes del tratamiento con el fármaco y como respuesta a un estímulo térmico nocivo, es decir, el tiempo de respuesta entre la aplicación de calor radiante sobre la superficie dorsal de la cola, y el movimiento de la cola, se midió y registró a los 40, 80, 120 y 160 minutos. Para la primera parte de este estudio, se sometió a 65 animales a una evaluación de la línea base de la latencia del coletazo una vez por día durante dos días consecutivos. Estos animales fueron asignados luego aleatoriamente a uno de los 11 grupos de tratamiento distintos que incluían un control de vehículo, un control de morfina y se administraron 9 compuestos a 30 mg/kg por vía intramuscular. Después de administrar la dosis, los animales eran monitoreados cuidadosamente para detectar signos de toxicidad, incluyendo ¡temblor o convulsión, hiperactividad, respiración superficial, rápida o deprimida e incapacidad para acicalarse. El tiempo de incubación óptimo para cada compuesto se determinó por análisis regresivo. La actividad analgésica ¡de los compuestos evaluados se expresó como un porcentaje del efecto máxÜmo posible (%MPE) y se calculó usando la siguiente fórmula: Latencia posfármaco • Latencia prefármaco % MPE = 100% Tiempo de corte (10 s) • Latencia prefármaco donde: , Latencia posfármaco = el tiempo de latencia de cada animal individual tomado antes de que retire la cola (coletazo) de la fuente de calor después dé recibir el fármaco. , Latencia prefármaco = el tiempo de latencia de cada animal individual tomado antes de que retire la cola (coletazo) de la fuente de calor antes de r cibir el fármaco. Tiempo de corte (10 s) = es la exposición máxima a la fuente de calor.

Dolor agudo (prueba de formalina) i La prueba de formalina se utiliza como modelo animal de dolor agudo. En ¡la prueba de formalina, los animales se habituaron brevemente a la cámara dé ensayo de plexiglás el día previo al experimento durante 20 minutos. El día de la prueba, los animales recibieron al azar inyecciones con los artículos de ensayo. Treinta minutos después de la administración del fármaco, se inyectaron 50 µl de formalina al 10% por vía subcutánea en la superficie ¡plantar de la pata trasera izquierda de de las ratas. La adquisición de datos ! de video comenzó inmediatamente después de administrar la formalina, ¡con una duración de 90 minutos. Las imágenes fueron capturadas usando el software Actimetrix Limelight que guarda archivos con la extensión Mlü, y luego los convierte en el código MPEG-4. Los videos fueron después analizados usando el software para análisis del comportamiento "The Observer 5,1", (Versión 5.0, Noldus Information Technology, Wageningen, Países Bajos). El análisis del video se efectuó observando el comportamiento de los animales y calificando cada uno según el ¡tipo, y definiendo la extensión del comportamiento (Dubuisson y Dennis, 1977). Los comportamientos calificados incluyen: (1 ) comportamiento normal, (2) sin apoyo sobre la pata, (3) elevación de la pata, (4) lamido/mordida o rascado de la pata. La elevación, predilección o lamida, mordida y1 rascado excesivos de la pata inyectada son indicativos de una respuesta ¡al dolor. La respuesta o protección analgésica de los compuestos está indicada si ambas patas están en reposo sobre el suelo sin una predilecció'n, lamida, mordida o rascado excesivos de la pata inyectada. • El análisis de los datos de la prueba de formalina se efectúa teniendo én cuenta dos factores: (1 ) Efecto inhibidor máximo potencial porcentual i (%MPIE) y (2) calificación del dolor. Los %MPIE se calcularon en una serie de pasos, donde el primero comprende la suma de la extensión de los compo amientos no normales (comportamientos 1 ,2,3) de cada animal. Se obtuvo ¡un valor único para el grupo de vehículo de control promediando todas las palificaciones dentro del grupo de tratamiento con vehículo. El siguiente cálculo permite obtener el valor MPIE para cada animal: MPIE (%) ± 100 - [(suma de tratamiento/valor promedio del vehículo) x 100%] La calificación del dolor se calcula a partir de una escala pesada como se describió arriba. La duración del comportamiento se multiplica por el peso (puntaje de severidad de la respuesta) y se divide por la extensión total de la observación para determinar un puntaje de dolor para cada animal. El cálculo se representa con la siguiente fórmula: Puntaje de dolor = [0(To) + 1 (T1 ) + 2(T2) + 3(T3)] / (To + T1 + T2 + T3).

Los compuestos de la presente invención demostraron ser eficaces dentro de una escala de entre 30 mg/kg y OJ mg/kg.

Dolor inflamatorio crónico inducido por CFA Después de una semana completa de aclimatación a las instalaciones del vivero, 150 µl de la emulsión del "adyuvante completo de Freund" (CFA) (CFA suspendido en una emulsión de aceite/salina (1 :1 ) a una concentración de 0.5 mg/ml) se inyectaron por vía subcutánea en la superficie plantar de ¡la pata trasera izquierda de las ratas bajo una anestesia ligera de isofluranoJ Se dejó que los animales se recuperaran de la anestesia y se evaluaron ¡los umbrales térmicos básales y nociceptivos mecánicos de todos los animales, una semana después de administrar CFA. Todos los animales fueron aclimatados al equipo experimental durante 20 minutos el día previo al inicio del experimento. Los artículos de prueba y control fueron administrados a los animales, y se midieron los umbrales nociceptivos en momentos de tiempo definidos después de administrar el fármaco, para determinar las respuestas analgésicas a cada uno de los seis tratamientos disponibles. Los momentos de tiempo usados fueron determinados previamente para mostrar el mayor efecto analgésico para cada compuesto de prueba. Los umbrales nociceptivos térmicos de los animales fueron evaluados usando la prueba de Hargreaves. Los animales se colocaron en un gabinete de plexiglás colocado sobre una plataforma de vidrio elevada con unidades de calentamiento. La plataforma de vidrio se controla mediante termostato a una temperatura de aproximadamente 30°C para todos los ensayos de prueba. Se dejó que los animales se adaptaran durante 20 minutos después de colocarlos en el gabinete hasta que cesa por completo el comportamiento de exploración. Se usó el medidor de estímulos de analgesia plantar/de cola modelo 226 (IITC, Woodland Hills, CA) para aplicar un haz de calor radiante desde abajo de la plataforma de vidrio a la superficie plantar de las patas traseras. Durante todos los ensayos de prueba, la intensidad inactiva y la intensidad activa de la fuente de calor se establecieron en 1 y 45, respectivamente, y se empleó un tiempo de corte de 20 segundos para evitar el daño tis?lar. . Los umbrales de respuesta de los animales a los estímulos táctiles se ¡ midieron usando un anestesiómetro Electrovonfrey Modelo 2290 (IITC Life Science, Woodland Hills, CA) enseguida de la prueba de Hargreave?. Los animales se colocaron en un gabinete de plexiglás elevado colocado sobre una superficie de rejilla. Después de 10 minutos de adaptación, se aplicaron filamentos de Von Frey precalibrados perpendicúlarmente a la superficie plantar de ambas patas de los animales en orden ascendente comenzando con filamentos de OJ g, con fuerza suficiente como para causar un ligero doblamiento del filamento contra la pata. La prueba continúa hasta que se determina el filamento de menor fuerza que induce una retirada rápida de la pata o cuando se alcanza una fuerza de corte de aproximadamente 20 g. Se usó esta fuerza de corte porque representa aproximadamente un 10% del peso corporal de los animales y sirve para impedir que levanten la pata completa debido al uso de filamentos más duros, lo que capiibiaría la naturaleza del estímulo. Los compuestos de la presente invención demostraron ser eficaces dentro de una escala de entre 30 mg/kg y OJ mg/kg.

Modelos de nocicepción postoperatoria En este modelo, se mide la hiperalgesia causada por una incisión intraplanar en la pata por aplicación de un estímulo táctil incrementado a la pata, hasta que el animal retira su pata del estímulo aplicado. Mientras los animales estaban anestesiados con isofluorano al 3.5%, i administrado a través de un cono nasal, se efectuó una incisión de longitudinal de 1 cm usando una hoja de bisturí número 10 en la parte plantar de la pata trasera izquierda, atravesando piel y fascia, comenzando a 0.5 cm del borde proximal déj talón y extendiéndose hacia los dedos de la pata. Después de la incisión, la piel se superpuso usando suturas de seda esterilizadas 2, 3-0. El sitio de la ¡ lesión se cubrió con polisporina y betadina. Los animales se devolvieron a sus jaulas para su recuperación durante la noche. Los umbrales de retirada de animales para los estímulos táctiles para ambas patas, operada (ipsilateral) y no operada (contralateral), se i pueden mjgdir usando el anestesiómetro Electrovonfrey Modelo 2290 (IITC Life Science, Woodland Hills, CA). Los animales se colocaron en un gabinete de plexiglás elevado colocado sobre una superficie de rejilla. Después de al menos 10! minutos de adaptación, se aplicaron filamentos de Von Frey precalibrados perpendicularmente a la superficie plantar de ambas patas de i los animal s en orden ascendente comenzando con filamentos de 10 g, con fuerza suficiente como para causar un ligero doblamiento del filamento contra la pata. La prueba continúa hasta que se determina el filamento de menor fuerza qué induce una retirada rápida de la pata o cuando se alcanza una fuerza de corte de aproximadamente 20 g. Se usó esta fuerza de corte porque representa; aproximadamente un 10% del peso corporal de los animales y sirve para ¡impedir que levanten la pata completa debido al uso de filamentos más duros; lo que cambiaría la naturaleza del estímulo. 1 Los compuestos de la presente invención demostraron ser eficaces dentro de una escala de entre 30 mg/kg y 0J mg/kg.

Modelo de dolor neuropático; lesión por constricción crónica ¡ En resumen, se efectuó una incisión de aproximadamente 3 cm i a través de la piel y la fascia a nivel de la mitad del muslo de la pata trasera izquierda de los animales usando una hoja de bisturí N° 10. El nervio ciático izquierdo ¡se expuso por disección a través del músculo bíceps femoris, cuidando ele minimizar la hemorragia. Se realizaron cuatro ligaduras sueltas a lo largo del nervio ciático usando suturas de seda esterilizadas no degradablés 4-0 a intervalos de 1 a 2 mm de separación. La tensión de las ligaduras sueltas era suficientemente fuerte como para inducir una ligera constricción del nervio ciático cuando se visualizaba bajo un microscopio de disección con un aumento de 4X. En el animal operado simulado, se expuso el nervio c¡iático izquierdo sin manipulación adicional. Se aplicó un ungüento antibacterfno directamente en la herida, y el músculo se cerró usando suturas es'tériles. Se aplicó betadina sobre el músculo y área circundante, seguido d l cierre de la piel con sujetadores quirúrgicos. Los umbrales de respuesta de los animales a los estímulos táctiles se midieron usando el anestesiómetro Electrovonfrey Modelo 2290 (IITC Life Science, Woodland Hills, CA). Los animales se colocaron en un gabinete de plexiglás elevado colocado sobre una superficie de rejilla.

Después d¡e 10 minutos de adaptación, se aplicaron filamentos de Von Frey precalibrados perpendicularmente a la superficie plantar de ambas patas de i los animales en orden ascendente comenzando con filamentos de OJ g, con fuerza sufidente como para causar un ligero doblamiento del filamento contra la pata. La prueba continúa hasta que se determina el filamento de menor fuerza que¡ induce una retirada rápida de la pata o cuando se alcanza una fuerza de corte de aproximadamente 20 g. Se usó esta fuerza de corte porque representa ¡ aproximadamente un 10% del peso corporal de los animales y sirve para ¡impedir que levanten la pata completa debido al uso de filamentos más duros! lo que cambiaría la naturaleza del estímulo. Los compuestos de la presente invención demostraron ser eficaces dentro de una escala de entre 30 mg/kg y 0.^ mg/kg. Los umbrales nociceptivos térmicos de los animales fueron evaluados ¡usando la prueba de Hargreaves. Después de medir los umbrales táctiles, los animales se colocaron en un gabinete de plexiglás colocado sobre una plataforma de vidrio elevada con unidades de calentamiento. La plataforma ¡de vidrio se controla mediante termostato a una temperatura entre I aproximadamente 24 y 26 °C para todos los ensayos de prueba. Se dejó que los animales se adaptaran durante 10 minutos después de colocarlos en el gabinete hasta que cesa por completo el comportamiento de exploración. Se usó el medidor de estímulos de analgesia plantar/de cola modelo 226 (IITC, Woodland Hills, CA) para aplicar un haz de calor radiante desde abajo de la plataforma i de vidrio a la superficie plantar de las patas traseras. Durante todos los ensayos de prueba, la intensidad inactiva y la intensidad activa de la fuente de calor se establecieron en 1 y 55, respectivamente, y se empleó un i tiempo de corte de 20 segundos para prevenir el daño tisular.

EJEMPLO BIOLÓGICO 4 Prueba de arritmia inducida por aconitina La actividad antiarrítmica de los compuestos de la invención se demostró utilizando la siguiente prueba. Se provocó arritmia mediante administración por vía intravenosa de aconitina (2.0 µg/kg) disuelta en solución salina fisiológica. Los fármacos de prueba fueron administrados por vía intravenosa 5 minutos después de la administración de aconitina. La i evaluación! de la actividad antiarrítmica se realizó midiendo el tiempo desde la administración de aconitina hasta la aparición de extrasístoles (ES) y el tiempo desde la ¡administración de aconitina hasta la aparición de taquicardia ventricular (VT).

A ratas bajo anestesia con isoflurano (1/4 a 1/3 de 2%), se les realizó una traqueotomía efectuando primero una incisión en el área del cuello, aislando luego la tráquea y haciendo luego una incisión de 2 mm para insertar uní tubo traqueal de 2 cm dentro de la tráquea de modo que la abertura del tubo quedara justo sobre la boca. Los tubos se aseguraron con suturas y se unieron a un ventilador por toda la duración del experimento.

Se efectuaron incisiones (2.5 cm) en las áreas femorales y usando una sonda de disección roma, se aislaron los vasos femorales. Se canularon ambas venas femorales, una para mantener la anestesia con pentobarbital (0.02-0.05 ml) y una para la infusión e inyección de fármaco y vehículo. La arteria femoral se canuló con el catéter de gel de la presión sanguínea del transmisor. Los electrodos para el ECG se unieron al músculo torácico en la posición del Electrodo II (derecho superior/encima del corazón: electrodo blanco e izquierdo inferior/debajo del corazón: electrodo rojo). Los electrodos fueron asegurados con suturas. Todas las áreas quirúrgicas se cubrieron con gasa humedecida en salina al 0.9%. Se suministró salina (1-1.5 ml de una solución al 0.9%) para humedecer las áreas después de la cirugía. Se dejó que los ECG y la ventilación , de los animales alcanzaran el equilibrio durante al menos 30 minutos. La arritmia se indujo con una infusión de aconitina 2 µg/kg/min durante 5 rninutos. Durante este tiempo se registró el ECG y se realizó un monitoreo continuo. Una inyección de bolo por vía intravenosa del compuesto de prueba ¡(10, 30 o 100 µg/kg) dio como resultado un retorno completo al nivel basal normal del ECG.

EJEMPLO BIOLÓGICO 5 Prueba de arritmia inducida por isquemia Se emplearon los modelos en roedores de arritmias ventriculares, en ambos paradigmas de cardioversión aguda y de prevención para evaluar el potencial terapéutico para arritmias auriculares y ventriculares en humanos. La isquemia cardiaca que conduce a un infarto de miocardio es una causa¡común de morbilidad y mortalidad. La capacidad de un compuesto para prev nir la taquicardia y fibrilación ventriculares inducidas por isquemia es un modelo aceptado para determinar la eficacia de un compuesto en un ensayo clínico para la taquicardia y fibrilación auricular y ventricular. Se aplica primero anestesia con pentobarbital (i.p.) y se mantiene con una infusión de bolo i.v.. Se canulan las tráqueas de ratas SD macho para una ventilación artificial con aire ambiental a un volumen de latido i de 10 ml/kg, 60 latidos/minuto. Se canularon la arteria y vena femorales derecha con tubos PE50 para registrar la presión sanguínea arterial media (MAP) y para la administración intravenosa de compuestos, respectivamente. Se abrió la caja torácica entre la 4a y 5a costillas para crear una abertura dé 1.5 cm de modo que el corazón era visible. Cada rata se colocó sobre una ¡plataforma muescada y se fijaron separadores en la abertura para mantener Reparadas las costillas en la cavidad torácica. Se usó una aguja de sutura para penetrar el ventrículo justo debajo de la aurícula levantada y salir por el ventrículo en dirección diagonal descendente de modo que se obtenía I una zona oclusión (OZ) de entre >30% y <50%. La posición de salida se encontraba -0.5 cm debajo de donde la aorta se conecta con el ventrículo izquierdo. l¡.a sutura se ajustó de modo que se formó un bucle suelto (oclusor) alrededor de una rama de la arteria. Luego se cerró el tórax con el extremo del oclusor qup se podía manejar desde afuera del tórax.

Los electrodos se colocaron en la posición de Electrodo II (aurícula cjerecha hacia el ápice) para la medición del ECG de la siguiente manera: µn electrodo se insertó en la pata delantera derecha y el otro electrodo se insertó en la pata trasera. La temperatura corporal, MAP, ECG y frecuencia cardiaca fueron registrados constantemente durante todo el experimento. Una vez que se habían estabilizado los parámetros críticos, se tomó un registro de 1-2 minutos para establecer los valores básales. La infusión del compuesto o de las sustancias de control se inició una vez que se habían establecido los valores básales. Después de 5 minutos de infusión del compuesto o del control, se¡ ajustó la sutura para ligar la LCA y crear una isquemia en el ventrículo 'izquierdo. Los parámetros críticos eran registrados de forma continua durante 20 minutos después del ligamiento, a menos que el valor de MAP alcanzara el nivel crítico de 20-30 mm Hg por al menos 3 minutos, en cuyo caso ée detenía el registro porque el animal sería declarado muerto y se le sacrificaría. Se calificó la capacidad del compuesto para prevenir arritmias y mantener una MAP y HR casi normales y el HR se comparó con el control. 1 Todas las Patentes de EE.UU., publicaciones de Solicitudes de Patentes dé EE.UU., Solicitudes de Patentes de EE.UU., patentes extranjeras, solicitudes de patentes extranjeras y publicaciones no de patentes a los cuales se hace referencia en esta especificación y/o que son enumeradas en la Hoja de Datos de la Solicitud se incorporan por completo en la presente, a modo de referencia.

A partir de la descripción anterior se podrá apreciar que, aunque se han descrito aquí modalidades específicas de la invención para efectos ilustrativos^ es posible efectuar diversas modificaciones sin apartarse del espíritu y éompetencia de la invención. Por consiguiente, la invención no está limitada a excepción de lo indicado en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (27)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula (I): donde: p es 0, 1 , 2, 3 o 4; es un anillo heteroarilo fusionado o un anillo heterociclilo fusionado; R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, - R9-C(0)R6j -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -R9-OR6, -R9-CN, -R10-P(O)(OR6)2 o -R10-O-R!10-OR6; o R1 es aralquilo sustituido con -C(0)N(R7)R8 donde: R7 es i hidrógeno; alquilo, arilo o aralquilo; y R8 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, - R10-CN, -R¡10-OR6, -R10-N(R5)R6, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo; o R7 y R8, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclilo o heteroarilo; y donde cada grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilo para R7 y R8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, -R9-CN, -R9-OR6, héterociclilo y heteroarilo; o R1 es aralquilo sustituido con uno o más sustituyentés seleccionados de entre el grupo consistente de -R9-OR6, -R9-C(0)OR6, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, ciano, arilo (opcionalmente sustituido con ciano), aralquilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo), heterociclilb y heteroarilo; o R1 es -R10-N(R11)R12, -R10-N(R13)C(O)R12 o -R10-N(R11)C(0)N(R11)R12 donde: cada R11 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; cada R12 eis hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R10-OC(O)R6, -R10-C(O)OR6, -R10-C(O)N(R5)R6, -R10-C(O)R6, -R10-OR6, o -R10-CN; R13 es hidrlágeno, alquilo, arilo, aralquilo o -C(O)R6; y donde cada grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R11 y R12 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, ciclpalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, nitro, -R9-CN, -R9-OR6, -R9-C(0)R6, heterociclilo y heteroarilo; o R1 es heterociclilalquilo o heteroarilaljquilo donde el grupo heterociclilalquilo o heteroarilo está opcionalme¡nte sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, halo, haloalquilo, -R9-OR6, -R9-C(0)OR6, arilo y aralquilo; cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente! de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, - R9-N(R5)R?, -N=C(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -C(S)R5, -C(R5)2C(0)R6, -R9- I C(0)OR6, -C(S)OR5, -R9-C(0)N(R5)R6, -C(S)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, - I N(R6)C(S) 5, -N(R6)C(0)OR6, -N(R6)C(S)OR5, -N(R6)C(0)N(R5)R6, - N(R6)C(S)r>l(R5)R6, -N(R6)S(0)nR5, -N(R6)S(0)nN(R5)R6, -R9-S(0)nN(R5)R6, - N(R6)C(=NR6)N(R5)R6, y -N(R6)C(=N-CN)N(R5)R6, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; y donde cada uno ¡ de los grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo¡, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el' grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, ¡ haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilp, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, y -N(R6)S(0)nR5, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n¡ es independientemente 1 o 2; o dos grupos R2 adyacentes, junto con los át Iomos del anillo heteroarilo fusionado o del anillo heterociclilo fusionado ¡al cual están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado Seleccionado entre cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, y los grupos R2 r stantes, de estar presentes, son como se ha descrito arriba; R3 y R4 se selecbionan independientemente cada uno de entre el grupo consistente ¡ de hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo,! cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heterociclilp, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, ^R9-N(R5)R6, -N=C(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(O)R5; -R9-C(0)X, -C(S)R5, C(R5)2C(0)R6, -R9-OC(0)R6, -R9-C(O)OR6, -C(S)OR5, -R9-C(0)N(R5)fj*6, -C(S)N(R5)R6, -Si(R6)3, -N(R6)C(0)R5, -N(R6)C(S)R5, -N(R6)C(0)OR6, -N(R6)C(S)OR5, -N(R6)C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(S)N(R5)R6, -N(R6)S(0)nR5, -N(R6)S(0)nN(R5)R6, -R9-S(0)nN(R5)R6, -N(R6)C(=NR6)N(R5)R6, y -N(R6)C(N=C(R5)R6)N(R5)R6, donde X es bromo o cloro, cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; y donde cada uno de los grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo!, aralquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo para R3 y R4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo,. heteroarilalquilo, oxo, -R9-CN, -R9-NO2, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, JR9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, y -N(R6)S(0)n¡R5, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; o R3 y R4 juntos pueden formar =NS(0)2R6, =N-R15, =N-0-R6 o =R9a -C(0)R6 (donde R9a es una cadena alquenileno lineal o ramificada donde la cadena alquenileno está unida al carbono al cual R3 y R4 están unidos a través de un enlace doble y R15 es un heterociclilo opcionalménte sustituido con alquilo, haloalquilo o -R9-OR6); cada R5 y R6 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo ! opcionalménte sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o cuando R5 y R6 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces R5 y R6, junto con el áto¡mo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un N- heterociclilo o N-heteroarilo; cada R9 es un enlace directo o una cadena alquileno l¡ineal o ramificada opcionalmente sustituida, o una cadena alquenilenp lineal o ramificada opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno ¡lineal o ramificada opcionalmente sustituida; y cada R10 es una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena ¡ alquenilenoi lineal o ramificada opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida; como un estereoisóppero, enantiómero, tautómero del mismo o mezclas de los mismos; o una sal, ¡solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo.

¡ 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: p es 0, 1 , 2, 3 o 4; (i A / es un anillo heteroarilo fusionado seleccionado de entre el grupo consistente de pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo y piracinilo; R¡1 es -R9-C(0)R6, -R9-C(0)OR6, -R9-OR6, -R9-CN, -R10-P(O)(OR6)2,

-R10-O-R10-TR6, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionadlos de entre el grupo consistente de halo y -R9-C(O)OR6), aralquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de halo, haloalquilo, heteroarilo, -R9-OR6 y -R9-C(O)0R6), heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, halo, haloalquilo y -R9-OR6), o ¡ heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentés seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, halo, haloalquilo y -R9-OR6); cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cícloalquilajlquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilaíquilo, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(O)R5, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, : alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, ¡ cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo,! heteroarilalquilo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, - S(0)mR5, |R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R )R6, -N(R6)C(0)R5 y - N(R6)S(0)?ÍR5, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; o dos grupos R2 adyacentes, junto con los átomos del anillo heteroarilo fusionado a los cuales están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado de entre cicloalquilo, arilo, heterocicliló y heteroarilo, y los grupos R2 restantes, de estar presentes, son como se ha descrito arriba; R3 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, halo, haloalquilo, -R9-OR6, -R9-OC(0)R6, -R9-CN, -R9-N¡(R5)R6, -R9-C(0)R5, -R9-C(0)X, -R9-C(0)OR6 y -N(R6)C(O)0R6, donde X es cloro o bromo; R4 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, arilo, aralquilo, aralquinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-C(0)R5, -N(R6)C(0)N(R5)R6, -R9-N02, -R9-N(R5)R6, -R9-C(O)OR6, -R9-N(R6)C(O)OR6 y -Si(R6)3, donde cada uno de los grupos arilo, aralquinilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R4 está opcionalmente sustituido ¡con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilp, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, oxo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, y -N(R6)S(0)nR5, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n e'ß independientemente 1 o 2; o R3 y R4 juntos pueden formar =NS(0)2R6, =N-R15, =N-0-R6 o =R9a -C(0)R6 (donde R9a es una cadena alquenilenó lineal o ramificada donde la cadena alquenileno está unida al carbono al cual R3 y R4 están unidos a través de un enlace doble y R15 es un N-heteroci!clilo opcionalmente sustituido con alquilo, haloalquilo o -R9-OR6); cada R5 y¡R6 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo opcionalménte sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalménte sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o cuando R5 y R6 están cada uno unido al mismo átomo de nitrógeno, entonces R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un N-heterociclilo o N-heteroarilo; cada R9 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida; y cada R10 es una cadena alquileno lineal o ramifica'da opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, leccionado de entre el grupo consistente de pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo y piracinilo; R1 es alquilo, arilo o aralquilo, donde cada uno de los grupos arilo o aralquilo para

R1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de halo, haloalquilo, heteroarilo, -R9-OR6 y -R9-C(0)OR ; cada R se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, halo, arilo, heteroarilo y -R9-OR6, donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo para R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustijuyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, i alquenilo, ¡ alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo,, heteroarilalquilo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, '-R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, y -N(R6)S(0),JR5, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; R3 es hidrógeno, halo, -R9-OR6 o -R9-OC(0)R6; R4 se seleccifna independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, arilo, aralqµinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-C(0)R5, -N(R6)C(0)N(R5)R6, -R9-N02, -R9-N(R5)R6, -R9-C(O)OR6 y -Si(R6)3, donde cada uno de los grupos arilo, aralquinilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R4 está opcionalmente sustituido bon uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilol, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, oxo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, y -N(R6)S(0)nR5, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; cada R5 y R6 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, 'alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, ¡ cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ' aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o cuando R5 y R6 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un N-heterociclilo o N-heteroarilo; y cada R9 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificadaj opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramifícadal opcionalmente sustituida. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque: p es 0, 1 , 2, 3 o 4; es un anillo heteroarilo fusionado seleccionado de entre el grupo consistente de pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo y piracinilo; R1 es alquilo, ¡arilo o aralquilo, donde cada uno de los grupos arilo o aralquílo para R1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de halo, haloalquilo, heteroarilo, -R9-OR6 y -R9-C(0)OR6; cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, halo, arilo, heteroarilo y -R9-OR6, donde cada uno de los grupos ¡arilo y heteroarilo para R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo,

I cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroariloj heteroarilalquilo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, ^R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, y -N(R6)S(0)^R5, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independi ntemente 1 o 2; R3 es hidrógeno, halo, -R9-OR6 o -R9-OC(0)R6; R4 es -R9-C(0¡)R5; cada R5 y R6 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalrrjente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalménte sustituido; o cuando R5 y R6 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un N-heterociclilo o N-heteroarilo; y cada R9 es un enlacel directo o una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida ! o una cadena alquinileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida.' 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque se selecciona entre el grupo consistente de los siguientes!: 3-hidroxi-3-[2-oxo-2-(2-tienil)etil]-1 -pentil-1 ,3-dihidro-2/-/-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona; y 3-[2-(2-furil)-2-oxoetil]-3-hidroxi-1-pentil-1 ,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3j-o]piridin-2-ona. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque: p es 0, 1 , 2, 3 o 4; es un anillo heteroarilo fusionado seleccionado de entre el grupo consistente de pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo y piracinilo; R1 es aralq ilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de halo, haloalquilo, heteroarilo, - R9-OR6 y ^-CÍOJOR6); cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, halo, arilo, heteroarilo y -R9-OR6, donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo para R2 está opcionalmente sustituido con uno o má¡s sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilálquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo., heteroarilalquilo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(O)R5; -R9-C(O)OR6, -R9-C(O)N(R5)R6, -N(R6)C(O)R5 y -N(R6)S(0),j,R5, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; R3 es hidrógeno, halo, -R9-OR6 o -R9-OC(0)R6; R4 es heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquiló, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R^, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5 y -N(R6)S(O)nR5, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; cada R5 y R6 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcíonalmente sustituido; o cuando R5 y R6 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces R y RJ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un N-heterociclilo o

N-heteroanlo; y cada R9 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada ' opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada ¡opcionalmente sustituida.

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque: p es 0, 1 , 2, 3 o 4; un anillo heteroarilo fusionado seleccionado de entre el grupo consi pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo y piracinilo; R1 es aralquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de halo, haloalquilo, heteroarilo, -R9-OR6 y -;R9-C(0)OR6); cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, halo, fenilo, b UCeInIz.UoUdIiUo?xUolMilIUo y y --R~ -OR , R es hidrógeno,; halo, -R -ORD o -R -OC(0)R , R4 es heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyent'es seleccionados de entre el grupo consistente de halo, heterociclilb, y -R9-OR6; cada R6 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmpnte sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalm nte sustituido; y cada R9 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada; opcionalmente sustituida.

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque: p es 0; es un anillo heteroarilo fusionado seleccionado de entre el grupo consisten de pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo y piracinilo; R1 es araiquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de halo, haloalquilo, heteroarilo, -R9-OR6 y ¡ -R9-C(0)OR6; R3 es -R9-OR6; R4 es arilo, aralquilo o aralquinilo, donde cada uno de los grupos arilo, aralquilo y aralquinilo para R4 está opcionalménte sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo ¡ consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquílo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclijo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, oxo, -R9-CN, -R9-N02, -R9¡-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, y -N(R6)S(0)nR5, donde cada m es independi ntemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; cada R5 y R6 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno,, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o cuando R >5 y R6 están cada uno unido al mismo átomo de nitrógeno, entonces R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un N- heterociclil'o o N-heteroarilo; y cada R9 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada ¡opcionalmente sustituida.

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque: p es 0;

V~V ( A / \ — J es un anillo heteroarilo fusionado seleccionado de entre el grupo consistente de pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo y piracinilo; R es aralquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de halo, haloalquilo, heteroarilo, - R9-OR6 y -R9-C(0)OR6); R3 es -R9-OR6; R4 es arilo, aralquilo o aralquinilo, donde cada uno de los grupos arilo, aralquilo y aralquinilo para R4 está opcionalménte sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo cpnsistente de halo, oxo y -R9-OR6; cada R5 y R6 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, ; alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, ¡ cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o cuando R5 y R6 están cada uno unido al mismo átomo de nitrógeno, entonces R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un N-heterociclilo o N-heteroarilo; y cada R9 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada ¡opcionalmente sustituida. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque: p es 0, 1 , 2, 3 o 4; es un anillo heteroarilo fusionado seleccionado de entre el grupo consistente de pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo y piracinilo; R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo o cicloalquilalquilo; cada R2 se selecciona independiejntemente de entre el grupo consistente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -R9- C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil^lquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo; cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6; -S(O)mR5, -R9-C(O)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, y -N(R6)S(0)nR5, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; o dos grupos R2 adyacentes, junto con los átomos del anillo heteroarilo a los cuales están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado entre cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, y los grupos R2 restantes, de estar presentes, son como se ha descrito arriba; R3 es hidrógeno, halo o -R9-OR6; R4 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, arilo, aralquinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-C(0)R5, -R9-N(R6)C(0)OR6, N(R6)C(0)^l(R5)R6, -R9-NO2, -R9-N(R5)R6, -R9-C(O)OR6, y -Si(R6)3, donde cada uno de los grupos arilo, aralquinilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R4 está opcio?almente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grµpo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenílo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilp, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, oxo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(O)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, y -N(R6)S(0)nR5, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; cada R5 y R6 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmehte sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmehte sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmehte sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o cuando R5 y R6 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces R5 y R6, junto con el áto?¡r?o de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un N-heterociclilo o N-heteroarilo; y cada R9 es un enlace directo o una cadena alquileno linjeal o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada ópcionalmente sustituida. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque: p es 0, 1 , 2, 3 o 4; ( /: es un anillo heteroarilo fusionado seleccionado de entre el grupo consistente ¡de pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo y piracinilo; R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo o cicloalquilalquilo; cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilajquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -R9-C(O)R5; -R9rC(O)OR6, -R9-C(O)N(R5)R6, -N(R6)C(O)R5, donde cada uno de los grupos¡ cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R2 está opcionalmente sustituido cpn uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente ¡de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilaiquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, - I R9-N(R5)R6, ¡ -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, - y -N(R6)S(0)nR5, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es ¡independientemente 1 o 2; o dos grupos R2 adyacentes, junto con los átomos ¡ del anillo heteroarilo a los cuales están directamente unidos, pueden forrnar un anillo fusionado seleccionado entre cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, y los grupos R2 restantes, de estar presentes, son como se h descrito arriba; R3 es hidrógeno o -R9-OR6; R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, oxo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-QR6, -R9-N(R5)R6, -S(O)mR5, -R9-C(O)R5; -R9-C(O)OR6, -R9-C(0)N(R5) 6, -N(R6)C(0)R5, y -N(R6)S(0)nR5, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; cada R5 y R6 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmpnte sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o cuando R5 y R6 están cada uno unido al mismo átomo de nitrógeno, entonces R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un N-heterociclilp o N-heteroarilo; y cada R9 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque: p es 0, 1 , 2, 3 o 4; es un anillo heteroarilo fusionado seleccionado de entre el grupo consistente de pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo y piracinilo; R1 es alquilo; cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente! de alquilo, halo, haloalquilo y -R9-OR6; R3 es hidrógeno o -R9-OR6; R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de halo, -R9-OR6 y -N(R6)C(0)R5; cada R -. y R P se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo opcionalme¡nte sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalme¡nte sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo

I opcionalmepte sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o cuando R5 y R6 están cada uno unido al mismo átomo de nitrógeno, entonces R5 y R6, junto con e¡l átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un N-heterociclilo o N-heteroarilo; y cada R9 es un enlace directo o una cadena alquileno lirieal o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada ópcionalmente sustituida. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque: p es 0, 1 , 2, 3 o 4; ( A / es un anillo heteroarilo fusionado seleccionado de entre el grupo consistente ¡de pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo y piracinilo; R1

I es alquilo; !cada R2 se selecciona ¡ndependientemente de entre el grupo consistente de alquilo, halo, haloalquilo y -R9-OR6; R3 es hidrógeno o -R9-OR6;

R4 es benzodioxolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de halo y -R9-OR6; cada R6 se selecciona ¡independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo opcionalménte sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalménte sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y cada R9 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, ' una cadena alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida ? una cadena alquinileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque se selecciona entre el grupo consistente de los siguientes:' 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-hidroxi-1-pentil-1 /-/-pirrolo[1 ,2-o]pirazol- 2(3H)-ona; 4-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-hidroxi-6-pentil-4,6-dihidro-5/-/-tieno[2,3-£>]pirrol-5-óna; 6-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-6-hidroxi-4-pentíl-4,6-dihidro-5H- tieno[3,2-¿j]pirrol-5-ona; 3-hidroxi-3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 -pentil- 1 ,3-dihidrd-2/-/-pirrolo[2,3-o]piridin-2-ona; 3-hidroxi-3-(6-hidroxi-1 ,3- i benzodioxbl-5-il)-1 -pentil-1 ,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona; 3-hidroxi-3- (6-hidroxi- ,3-benzodioxol-5-il)-1 -pentil-1 ,3-dihidro-2/-/-pirrolo[3,2-c]piridin-2- ona; 6-hidroxi-6-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-4-pentil-4,6-dihidro-5/-/- tieno[3,2-6]p¡rrol-5-ona; 3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1-pentil-1 ,3-dihidro- 2/- -pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona; 3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 -pentil-1 ,3- dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona; 3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 - pentil-1 ,3-d¡ihidro-2/-/-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona; 6-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5- il)-4-pentil-4,6-dihidro-5H-tieno[3,2-b]pirrol-5-ona; 3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol- 5-il)-3-(hidrpximetil)-1 -pentil-1 ,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona; 3-(6- hidroxi-1 ,3-¡benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil)-1 -pentil-1 ,3-dihidro-2/-/-pirrolo[3,2- b]piridin-2-pna; 3-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil)-1 -pentil-1 ,3- dihidro-2/-/-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona; 6-(6-hidroxi-1 ,3-benzodioxol-5-il)-6- (hidroximet?l)-4-pentil-4,6-dihidro-5H-tieno[3,2-b]pirrol-5-ona; 3-(1 ,3- benzodioxo¡l-5-il)-3-hidroxi-1 -pentil-1 ,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-D]piridin-2-ona; y 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-1-pentil-1 ,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona. i ¡ 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque: p es 0, 1 , 2, 3 o 4; es un anillo heteroarilo fusionado seleccionado de entre el grupo consistente: de pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo y piracinilo; R1 es alquilo; cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente u dce c aplqquuiiiluo,, n haail?o,, es hidrógeno, halo o

R j9 - ?ORD6. ; D R4 i se selecciona independientemente de entre el grupo consistente i de -R9-C(p)R5 y -R9-N(R6)C(0)OR6; cada R5 y R6 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, ¡alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, ¡ cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ¡ aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y cada R9 es un enlace

I directo o u a cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque: p es 0; í A es un anillo heteroarilo fusionado seleccionado de entre el grupo consistente de pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo y piracinilo; R1 es alquilo b aralquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes

I seleccionados de entre el grupo consistente de halo, haloalquilo, -R9-OR6, heteroarilo y -R9-C(O)OR6); R3 es -R9-C(O)X, -R9-C(0)OR6 y -R9-C(0)N(R5)R6 i donde X e bromo o cloro; R4 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de -R9-C(0)R5 y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más ¡sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de halo y R9-OR6; cada R5 y R6 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, i i alcoxialquilb, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo i opcionalménte sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo i opcionalménte sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalménte sustituido; o cuando R5 y R6 están cada uno unido al mismo ! •, fi átomo de nitrogeno, entonces R y R , junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidas, pueden formar un N-heterociclilo o N-heteroarilo; y cada R9 es un enlace ¡directo o una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, ,una cadena alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida.

17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque: p es 0, 1 , 2, 3 o 4; es un anillo heteroarilo fusionado seleccionado de entre el grupo consistente ¡de pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo y piracinilo; R1 es alquilo o¡ aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes i seleccionados de entre el grupo consistente de halo y -R9-C(0)OR6; cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(O)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilp, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5 y -N(R6)S(0)nR5, donde cada m es ¡ndependientemente 0, 1 , o 2 y cada n¡es ¡ndependientemente 1 o 2; o dos grupos R2 adyacentes, junto con los átomos del anillo heteroarilo a los cuales están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado entre cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, y los grupos R restantes, de estar presentes, son como se hk descrito arriba; R3 y R4 juntos forman =NS(0)2R6, =N-R15, =N-0-R6 o =R9a ÍC(0)R6, donde R9a es una cadena alquenileno lineal o ramificada donde la cadena alquenileno está unida al carbono al cual R3 y R4 están unidos a través de un enlace doble y R15 es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo, haloalquilo o -R9-OR6; cada R5 y R6 se selecciona i independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, i alquenilo, ¡ alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmente ! sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o cuando R5 y R6 están cada uno unido al mismo átomo de nitrógeno, entonces R5 y R6, junto con el átomo de nítrógei o al cual están unidos, pueden formar un N-heterociclilo o N-heteroariloí y cada R9 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada bpcionalmente sustituida. ,

18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque: p es 0, 1 , 2, 3 o 4; es un anillo heteroarilo fusionado seleccionado de entre el grupo consistente de pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo y piracinilo; R1 es alquilo o aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de halo y -R9-C(0)OR6; ,cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, halo y haloalquilo; o dos grupos R2 adyacentes, junto con los áto I mos del anillo heteroarilo a los cuales están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado entre cicloalquilo, arilo, heterociclil¡o y heteroarilo, y los grupos R2 restantes, de estar presentes, son como se h'a descrito arriba; R3 y R4 juntos forman =NS(O)2R6, =N-R15, =N-O-R6 o =R9£MC(O)R6, donde R9a es una cadena alquenileno lineal o ramificada donde la cadena alquenileno está unida al carbono al cual R3 y R4 están unidos a trfavés de un enlace doble y R15 es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido ¡ con alquilo, haloalquilo o -R9-OR6; cada R6 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquílo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y cada R9 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida.

19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque: p es 0, 1 , 2, 3 o 4; es un anillo heteroarilo fusionado seleccionado de entre el grupo consistente de piridinilo, pirimidinilo, tienilo y piracinilo; R1 es alquilo; cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, halo, haloalquilo y -R9-OR6; R3 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de halo, -R9-CN, -R9-N(R5)R6 y -N(R6)C(0)OR6; R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, halo, haloalquilo, y - R9-OR6; cada R5 y R6 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalménte sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalménte sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalménte sustituido; o cuando R5 y R6 están cada uno unido al mismo átomo de nitrógeno, entonces R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un N-heterociclilo o N-heteroarilo; y cada R9 es un enlace; directo o una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida ¡ o una cadena alquinileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida. ¡

20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque: p es 0, 1 , 2, 3 o 4; es un anillo heteroarilo fusionado seleccionado de entre el grupo consistente de piridinilo, pirimidinilo, tienilo y piracinilo; R1 es alquilo; cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, halo, haloálquilo y -R9-OR6; R3 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de halo, -R9-CN, -R9-N(R5)R6 y -N(R6)C(0)OR6; R4 es benzodioxólilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, halo, haloalquilo, y - R9-OR6; cada R5 y R6 se selecciona ¡ndependientemente de entre el grupo consistent de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, i alcoxialquilb, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o cuando R5 y R6 están cada uno unido al mismo átomo de nitrógeno, entonces R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidfs, pueden formar un N-heterociclilo o N-heteroarilo; y cada R9 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada opcíonalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida.

21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque se selecciona entre el grupo consistente de los siguientes: 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-fluoro-1-pentil-1 ,3-dihidro-2/-/-pirrolo[2,3- ¿>]piridin-2-éna; 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-2-oxo-1-pentil-2,3-dihidro-1 /-/-pirrolo[2,3-o]pirid¡na-3-carbonitrilo; y 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-(bencilamino)-1-pentil-1 ,3¡-dihidro-2H-pirrolo[2,3-6]piridin-2-ona. 22. El uso de un compuesto de la fórmula (I): donde: p es 0, 1 , 2, 3 o 4; es un an'"° heteroarilo fusionado o un anillo heterociclilo fusio 1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, a^alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, -R9-C(0)R6, -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -R9-OR6, -R9-CN, -R10-P(O)(OR6)2 o -R10-O-R1ó-OR6; o R1 es aralquilo sustituido con -C(0)N(R7)R8 donde: R7 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y R8 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -R10-CN, -R p-OR6, -R10-N(R5)R6, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo; heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo; o R7 y R8, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclilo o heteroarilo; y donde cada grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilálquilo, heteroarilo y heteroarilo para R7 y R8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, -R9-CN, -R9-OR6, heiterociclilo y heteroarilo; o R1 es aralquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de -R9-OR6, -R9-C(0)OR6, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, ciano, arilo (opcionalmente sustituido con ciano), ¡aralquilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo), heterociclilp y heteroarilo; o R1 es -R10-N(R11)R12, -R 0-N(R13)C(O)R12 o -R10-N(R11)C(0)N(R11)R12 donde: cada R11 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; cada R12 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R10-OC(O)R6, -R10-C(O)OR6, -R10-C(O)N(R5)R6, -R10-C(O)R6, -R10-OR6, o -R10-CN; R13 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o -C(0)R6; y donde cada grupo arilo, aralquilo, ¡cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R11 y R12 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, nitro, -R9-CN, -R9-OR6, -R9-C(0)R6, ¡ heterociclilo y heteroarilo; o R1 es heterociclilalquilo o heteroarilalquilo donde el grupo heterociclilalquilo o heteroarilo está opcionalmehte sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, halo, haloalquílo, -R9-OR6, -R9-C(0)OR6, arilo y aralquilo; , cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo consistent de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilálquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -N=C(R5)R6, -S(O)mR5, -R9-C(0)R5; -C(S)R5, -C(R5)2C(0)R6, -R9-C(0)OR6, -C(S)OR5, -R9-C(0)N(R5)R6, -C(S)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, -N(R6)C(S)R5, -N(R6)C(0)OR6, -N(R6)C(S)OR5, -N(R6)C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(S)N(R5)R6, -N(R6)S(O)nR5, -N(R6)S(O)nN(R5)R6, -R9-S(0)nN(R5)R6, -N(R6)C(=N¡R6)N(R5)R6, y -N(R6)C(=N-CN)N(R5)R6, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; y donde cada uno de los grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilp, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R2 está op'cionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilb, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, y -N(R6)S(0)nR5, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; o dos grupos R2 adyacentes, junto con los átomos del anillo heteroarilo fusionado o del anillo heterociclilo fusionado ; al cual están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado entre cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, y los grupos R2 restantes, de estar presentes, son como se ha descrito arriba; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo consistente de hidróg no, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquiló, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -N=C(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)X, -C(S)R5, -C(R5)2C(0)R6, -R9-OC(0)R6, -R9-C(0)OR6, -C(S)OR5, -R9-C(0)N(R5)R6, -C(S)N(R5)R6, -Si(R6)3, -N(R6)C(0)R5, -N(R6)C(S)R5, -N(R6)C(0)¡OR6, -N(R6)C(S)OR5, -N(R6)C(O)N(R5)R6, -N(R6)C(S)N(R5)R6, -N(R6)S(0)¡,R5, -N(R6)S(O)nN(R5)R6, -R9-S(0)nN(R5)R6, -N(R6)C(=NR6)N(R5)R6, y -N(R6)O(N=C(R5)R6)N(R5)R6, donde X es bromo o cloro, cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; y donde cada uno' de los grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilb, aralquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo para R3 y R4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo;, heteroarilalquilo, oxo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, ¡-R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, y -N(R6)S(0)¿R5, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es 1 o 2; o R3 y R4 juntos pueden formar =NS(0)2R6, =N- -C(0)R6 (donde R9a es una cadena alquenileno lineal o ramificada ¡donde la cadena alquenileno está unida al carbono al cual R3 y R4 están unkjios a través de un enlace doble y R15 es un heterociclilo opcionalménte sustituido con alquilo, haloalquilo o -R9-OR6); cada R5 y R6 se selecciona} independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, álquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalménte sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o cuando R5 y

R6 están dada uno unido al mismo átomo de nitrógeno, entonces R5 y R6, junto con él átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un N- heterocicli j) o N-heteroarilo; cada R9 es un enlace directo o una cadena alquileno liijieal o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno I lineal o ramificada opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida; y cada R10 es una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada ¡ opcionalmente sustituida; como estereoisómero, enantiómero, tautómero ¡del mismo o mezclas de los mismos; o una sal, solvato o profármaco; farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la elaboración de un medicamento útil para tratar, prevenir o mejorar una enfermedad o una condición de un mamífero, seleccionada de entre el grupo consistente de dolor, depr sión, enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias, y enfermedades psiquiátricas, y combinaciones de los mismos.

23. El uso como el que se reclama en la reivindicación 22, en donde la enfermedad o condición se selecciona de entre el grupo consistente de dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor por cáncer, dolor por quimioterapia, dolor por traumatismo, dolor quirúrgico, dolor posquirúrgico, dolor de p rto, dolor de trabajo de parto, vejiga neurogénica, colitis ulcerativa, dolor crónico, dolor persistente, dolor periféricamente mediado, dolor centralmente mediado, dolor de cabeza crónico, migraña, dolor de cabeza sinusal, dolor de cabeza por tensión, dolor de miembro fantasma, lesión del nervio periférico, dolor asociado con abstinencia de adicción a fármacos de narcóticos ¡y combinaciones de los mismos.

24. El uso como el que se reclama en la reivindicación 22, en donde la enfermedad o condición se selecciona entre el grupo consistente de dolor asociado con VIH, neuropatía inducida por el tratamiento del VIH, neuralgia trigeminal, neuralgia postherpética, eudinia, sensibilidad al calor, sarcoidosis, síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, dolor asociado con esclerosis múltiple (MS), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), neuropatía, diabética, neuropatía periférica, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, aterosclerosis, distonía paroxística, síndromes miasténicos, miotonía, , hipertermia maligna, fibrosis quística, seudoaldosteronismo, rabdomiólisis, hipotiroidismo, depresión bipolar, ansiedad, esquizofrenia, enfermedades relacionadas con toxinas de los canales de sodio, eritermialgia familiar, eritermialgia primaria, dolor rectal familiar, cáncer, adicción a fármacos • de narcóticos, epilepsia, convulsiones tónicas parciales y generalizadas, síndrome de la pierna inquieta, arritmias, fibromialgia, neuroprotécción bajo condiciones isquémicas causadas por apoplejía o trauma neurológico, taquiarritmias, fibrilación auricular y fibrilación ventricular.

25. El uso de un compuesto de la fórmula (I): donde: p és 0, 1 , 2, 3 o 4; es un anillo heteroarilo fusionado o un anillo heterociclilo fusionado;1 R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, -R9-C(0)R6, -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -R9-OR6, -R9-CN, -R10-P(O)(OR6)2 o -R10-O-R10-OR6; o R1 es aralquilo sustituido con -C(0)N(R7)R8 donde: R7 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y R8 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -R10-CN, -R10-OR6, -R10-N(R5)R6, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo; o R7 y R8, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclilo o heteroarilo; y donde cada grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilo para R7 y R8 está opcionalmente sustituido ¡con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistent de alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, -R9-CN, -R9-OR6, heterociclilo y heteroarilo; o R1 es aralquilo sustituido con uno o más sustituyentés seleccionados de entre el grupo consistente de -R9-OR6, -R9- C(0)OR6, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, ciano, arilo (opcionalmente sustituido ¡ con ciano)! aralquilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo), heterociclil^ y heteroarilo; o R1 es -R10-N(R 1)R12, -R10-N(R13)C(O)R12 o -R10-N(R11)C(0 N(R11)R12 donde: cada R11 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; cada R12 e¡s hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R10- OC(O)RD, -DR1?0?-C(rOw)oRD, -R )1?0?- ?OnR6D, ? o -R > 110U-CN R13 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o -C(0)R6; y donde cada grupo arilo aralquilo, i cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo heteroarilo y heteroarilalquilo para R11 y R12 está opcionalmente sustituido con I uno o má¡s sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, ciploalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, nitro, -R9-CN, -R9-OR6, -R9-C(0)R6!, heterociclilo y heteroarilo; o R1 es heterociclilalquilo o heteroarila'lquilo donde el grupo heterociclilalquilo o heteroarilo está opcionalménte sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, halo, haloalquilo, -R9-OR6, -R9-C(0)OR6, arilo I y aralquild; cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquiló, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterocicliíalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)Rf, -N=C(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -C(S)R5, -C(R5)2C(0)R6, -R9-C(0)OR6, ¡ -C(S)OR5, -R9-C(0)N(R5)R6, -C(S)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, - N(R6)C(S)f^5, -N(R6)C(0)OR6, -N(R6)C(S)OR5, -N(R6)C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(S)Ñ(R5)R6, -N(R6)S(0)nR5, -N(R6)S(O)nN(R5)R6, -R9-S(0)nN(R5)R6, -N(R6)C(=N¡R6)N(R5)R6, y -N(R6)C(=N-CN)N(R5)R6, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; y donde cada uno de los grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R2 está op'cionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalqueriilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilp, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(O)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, y -N(R6)S(O)nR5, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; o dos grupos R2 adyacentes, junto con el anillo heteroarilo fusionado o el anillo heterociclilo fusionado al cual están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado de entre cicloálquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, y los grupos R2 restantes, de estar presientes, son como se ha descrito arriba; R3 y R4 se seleccionan independientemente cada uno de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilálquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -N=C(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)X, -C(S)R5, -C(R5)2C(Q)R6, -R9-OC(0)R6, -R9-C(0)OR6, -C(S)OR5, -R9-C(O)N(R5)R6, - C(S)N(R 553x)0R6D, -Si(RD)3, -N(RD)C(0)RJ -N(R°)C(S)RJ -N(RD)C(0)OR N(R6)C(S)fR5, -N(R6)C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(S)N(R5)R6, -N(R6)S(0)nR5, -NÍR^SÍO^NÍR^R6, -R9-S(0)nN(R5)R6, -N(R6)C(=NR6)N(R5)R6, y -N(R6)C(N=C(R5)R6)N(R5)R6, donde X es bromo o cloro, cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; y donde cada uno de los grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo;, aralquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilaíquilo para R3 y R4 está opcionalmente sustituido con uno o más i sustituyentés seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, ¡ alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroariloj heteroarilalquilo, oxo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, - S(0)mR5, -R9-C(O)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(O)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, y - N(R6)S(0)rjR5, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; o R3 y R4 juntos pueden formar =NS(0)2R6, =N- R15, =N-0-R6 o =R9a -C(0)R6 (donde R9a es una cadena alquenileno lineal o ramificada donde la cadena alquenileno está unida al carbono al cual R3 y R4 están unidos a través de un enlace doble y R15 es un heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo, haloalquilo o -R9-OR6); cada R5 y R6 se selecciona ¡ independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, álquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo opcionalménte sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalménte sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalménte sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o cuando R5 y R6 están armóos unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un N- heterocicliló o N-heteroarilo; cada R9 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada ¡opcionalmente sustituida; y cada R10 es una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada ' opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o I ramificada ¡opcionalmente sustituida; como un estereoisómero, enantiómero, tautómero del mismo o mezclas de los mismos; o una sal, solvato o profármacó farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la elaboración de un medicamento útil para tratar el dolor por medio de la inhibición del flujo de ¡ones a través de un canal de sodio dependiente de voltaje.

26. Un método para disminuir el flujo de ¡ones a través de un canal de ¿odio dependiente de voltaje en una célula en un mamífero, en donde el método comprende poner en contacto la célula con un compuesto de la fórmula (I): donde: p es 0, 1 , 2, 3 o 4; es un anillo heteroarilo fusionado o un anillo heterociclilo fusionado; , R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, -R9-C(0)R6, -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -R9-OR6, -R9-CN, -R10-P(O)(OR6)2 o -R10-O-R¡°-OR6; o R1 es aralquilo sustituido con -C(0)N(R7)R8 donde: R7 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y R8 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -R10-CN, -R^0-OR6, -R10-N(R5)R6, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicliló, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo; o R7 y R8, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclilo o heteroarilo; y donde cad¿ grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, I 7 -heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilo para R y R está opcionalmente sustituido ton uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, -R9-CN, - R9-OR6, he¡terociclilo y heteroarilo; o R1 es aralquilo sustituido con uno o más sustituyenos seleccionados de entre el grupo consistente de -R9-OR6, -R9-C(0)OR6, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, ciano, arilo (opcionalmente sustituido con ciano), aralquilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo), heterociclilf y heteroarilo; o R1 es -R10-N(R1 )R12, -R10-N(R13)C(O)R12 o -R10-N(R11)C(0)¡N(R11)R12 donde: cada R1 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; cada R12 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R10-OC(0)R6, -R10-C(O)OR6, -R10-C(O)N(R5)R6, -R 0-C(O)R6, -R10-OR6, o -R10-CN; R13 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o -C(0)R6; y donde cada grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R 1 y R12 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, cicl alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, nitro, -R9-CN, -R9-OR6, -R9-C(0)R6, heterociclilo y heteroarilo; o R1 es heterociclilalquilo o heteroarilalquilo donde el grupo heterociclilalquilo o heteroarilo está opcionalménte sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, halo, haloalquilo, -R9-OR6, -R9-C(0)OR6, arilo y aralquiloí cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo i consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo;, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)Rß¡, -N=C(R5)R6, -S(O)mR5, -R9-C(0)R5; -C(S)R5, -C(R5)2C(O)R6, -R9-C(0)OR6, -C(S)OR5, -R9-C(0)N(R5)R6, -C(S)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, -N(R6)C(S)R5, -N(R6)C(0)OR6, -N(R6)C(S)OR5, -N(R6)C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(S)IÍI(R5)R6, -N(R6)S(O)nR5, -N(R6)S(0)nN(R5)R6, -R9-S(0)nN(R5)R6, -N(R6)C(=N¡R6)N(R5)R6, y -N(R6)C(=N-CN)N(R5)R6, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; y donde cada uno de los grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalqueriilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilf, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, y -N(R6)S(0)nR5, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; o dos grupos R2 adyacentes, junto con el anillo heteroarilo fusionado o el anillo heterociclilo fusionado al cual están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado entre cicloálquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, y los grupos R2 restantes, de t estar presantes, son como se ha descrito arriba; R3 y R4 se seleccionan independientemente cada uno de entre el grupo consistente de hidrógeno, i alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heterociclilo, heterociclilálquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-CN, -R9-NO2, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6; -N=C(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(O)R5; -R9-C(O)X, -C(S)R5, -C(R5)2C(0)R6, -R9-OC(0)R6, -R9-C(0)OR6, -C(S)OR5, -R9-C(0)N(R5)R6, -C(S)N(R5)R6, -Si(R6)3, -N(R6)C(0)R5, -N(R6)C(S)R5, -N(R6)C(0)OR6, -N(R6)C(S)OR5, -N(R6)C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(S)N(R5)R6, -N(R6)S(0)nR5, -N(R6)S(0)nN(R5)R6, -R9-S(0)nN(R5)R6, -N(R6)C(=NR6)N(R5)R6, y -N(R6)C(N=C(R5)R6)N(R5)R6, donde X es bromo o cloro, cada m es independie temente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; y donde cada uno , de los grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo,¡ aralquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo para R3 y R4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentés seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, ' alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo,¡ heteroarilalquilo, oxo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, - S(0)mR5, ^R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, y - N(R6)S(0)nR5, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; o R3 y R4 juntos pueden formar =NS(0)2R6, =N- R15, =N-0-R6 o =R9a -C(0)R6 (donde R9a es una cadena alquenileno lineal o I ramificada donde la cadena alquenileno está unida al carbono al cual R3 y R4 i están unidlos a través de un enlace doble y R15 es un . heterociclilo i opcionalme¡nte sustituido con alquilo, haloalquilo o -R9-OR6); cada R5 y R6 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, álquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo I opcionalme'nte sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o cuando R5 y R6 están c da uno unido al mismo átomo de nitrógeno, entonces R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un N- heterociclilo o N-heteroarilo; cada R9 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o I ramificada pcionalmente sustituida; y cada R10 es una cadena alquileno lineal o ramificacja opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada ¡opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada bpcionalmente sustituida; como un estereoisómero, enantiómero, tautómero ¡del mismo o mezclas de los mismos; o una sal, solvato o i profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos.

27. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la fórmula (I): donde: un anillo heterociclilo fusionado; ¡R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, -R9-C(0)R6, ¡-R9-C(0)OR6, -R9-C(O)N(R5)R6, -R9-OR6, -R9-CN, -R10-P(O)(OR6)2 i o -R1°-0-R ¡°-0R6; o R1 es aralquilo sustituido con -C(0)N(R7)R8 donde: R7 es hidrógeno, ¡alquilo, arilo o aralquilo; y R8 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, - R10-CN, -Rj°-0R6, -R10-N(R5)R6, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilb, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo; o R7 y R8, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclilo o heteroarilo; y donde cada grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilo para R7 y R8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquílo, -R9-CN, -R9-OR6, heterociclilo y heteroarilo; o R1 es aralquilo sustituido con uno o más sustituyentés seleccionados de entre el grupo consistente de -R9-OR6, -R9-C(0)OR6, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, ciano, arilo (opcionalmente sustituido con ciano), aralquilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo), heterociclilo y heteroarilo; o R1 es -R10-N(R11)R12, -R 0-N(R13)C(O)R12 o -R10-N(R 1)C(?JN(R11)R12 donde: cada R11 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; cada R12 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, feterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R10-OC(0)R6, -¡R10-C(O)OR6, -R10-C(O)N(R5)R6, -R10-C(O)R6, -R10-OR6, O -R10-CN; R13 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o -C(0)R6; y donde cada grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo !y heteroarilalquilo para R11 y R12 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, nitro, -R9-CN, -R9-0R6, -R9-C(0)R6; heterociclilo y heteroarilo; o R1 es heterociclilalquílo o heteroarilalquilo donde el grupo heterociclilalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, halo, haloalquilo, -R9-OR6, -R9-C(0)OR6, arilo y aralquilo; cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo1, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, - R9-N(R5)R8, -N=C(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -C(S)R5, -C(R5)2C(0)R6, -R9-C(0)OR6, -C(S)OR5, -R9-C(0)N(R5)R6, -C(S)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, -N(R6)C(S)F^5, -N(R6)C(0)OR6, -N(R6)C(S)OR5, -N(R6)C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(S)r l(R5)R6, -N(R6)S(0)nR5, -N(R6)S(0)nN(R5)R6, -R9-S(0)nN(R5)R6, -N(R6)C(=NR6)N(R5)R6, y -N(R6)C(=N-CN)N(R5)R6, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; y donde cada uno de los grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo;, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R2 está opjcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el¡ grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterocicliló, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, y -N(R6)S(0)nR5, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada ri es independientemente 1 o 2; o dos grupos R2 adyacentes, junto con los átomos del anillo heteroarilo fusionado o del anillo heterociclilo fusionado al cual están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado entre cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, y los grupos R2 restantes, de estar presentes, son como se ha descrito arriba; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heterocicliló, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -N=C(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)X, -C(S)R5, -C(R5)2C(0)R6, -R9-OC(0)R6, -R9-C(0)OR6, -C(S)OR5, -R9-C(0)N(R5)R6, -C(S)N(R5)R6, -Si(R6)3, -N(R6)C(0)R5, -N(R6)C(S)R5, -N(R6)C(0)OR6, -N(R6)C(S)OR5, -N(R6)C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(S)N(R5)R6, -N(R6)S(0)nR5, -N(R6)S(0)nN(R5)R6, -R9-S(0)nN(R5)R6, -N(R6)C(=NR6)N(R5)R6, y -N(R6)C(N=C(R5)R6)N(R5)R6, donde X es bromo o cloro, cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; y donde cada uno de los grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y i ! -. 4 heteroarilalquilo para R y R está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentés seleccionados de entre el grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, oxo, -R9-CN, -R9-N02, -R9-OR6, -R9-N(R5)R6, -S(0)mR5, -R9-C(0)R5; -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R5)R6, -N(R6)C(0)R5, y - N(R6)S(0)nR5, donde cada m es independientemente 0, 1 , o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; o R3 y R4 juntos pueden formar =NS(0)2R6, =N-R15, =N-0-R6 o =R9a -C(0)R6 (donde R9a es una cadena alquenileno lineal o ramificada donde la cadena alquenileno está unida al carbono al cual R3 y R4 están unidos a través de un enlace doble y R15 es un heterociclilo opcionalménte sustituido con alquilo, haloalquilo o -R9-OR6); cada R5 y R6 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquílo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o cuando R5 y R6 están cada uno unido al mismo átomo de nitrógeno, entonces R5 y R6, junto con él átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un N-heterociclilo o N-heteroarilo; cada R9 es un enlace directo o una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida; y cada R10 es una cadena alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, una cadena alquenileno lineal o ramificada ¡ opcionalmente sustituida o una cadena alquinileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida; como un estereoisómero, enantiómero, tautómero del mismo o mezclas de los mismos; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos.