NO762792L

NO762792L -

Info

Publication number: NO762792L
Application number: NO762792A
Authority: NO
Inventors: G Pifferi; M Pinza
Original assignee: Isf Spa
Priority date: 1975-08-13
Filing date: 1976-08-11
Publication date: 1977-02-15
Also published as: PT65460A; SU674671A3; NZ181727A; SE7608939L; CH602637A5; DE2635854A1; PT65459A; IN141326B; AU1679876A; PT65459B; JPS5223071A; FI762313A; BE845100A; DD126509A5; YU196576A; NL7608947A; FR2320742A1; AR211398Q; PT65460B; DK365276A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av pyrrolinderivater med farmakologisk aktivitet og med den generelle formel:

hvor R-^og R2er like eller forskjellige og er hydrogen, alkyl med 1-3 karbonatomer, cykloalkyl med 5 eller 6 karbonatomer,

eller R-^og R2danner sammen med det tilstøtende nitrogenatom en heterocyklisk ring som eventuelt inneholder et ytterligere heteroatom slik som oksygen og nitrogen, og hvor n er et helt tall fra 0-2 inklusive.

Betegnelsen alkyl og cykloalkyl omfatter blant

andre gruppene metyl, etyl, propyl, cyklopentyl og cykloheksyl. Substituentene R-^og R2kan sammen med det tilstøtende nitrogenatom danne en piperidin-, piperazin-, oksazolidin- og oksazin-ring.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles pyrrolinforbindel-

ser med formel I hvor n, R-^og R2har den ovenfor angitte betydning, ved dekarboalkoksylering av forbindelser med formel II for dannelse av 2,4-diketoforbindelsene med formel III som videre hydrogeneres for dannelse av 4-hydroksyforbindelser IV, hvilke deretter behandles med en egnet forbindelse som kan danne en lett fjernbar estergruppe i stilling 4, og suksessiv fjerning av syren med resulterende dannelse av dobbeltbinding,

og endelig ammonolyse for fremstilling av sluttforbindelsen I.

hvor R' er et alkylradikal med 1-3 karbonatomer, X er resten av en karboksylsyre eller sulfonsyre og hvor R^, R£og n har den ovenfor angitte betydning.

Dekarboalkoksyleringsreaksjonen a) av den nye forbindelse med formel II, som foreligger i equilibrium med sine keto/enol-former, forløper ved tilbakeløpskoking i et egnet oppløsningsmiddel i nærvær av vann, hvilket er nødvendig for å hydrolysere estergruppen i utgangsproduktet.

Forbindelsen som dannes og som har formel III underkastes hydrogenering i trinn b) med komplekse hydrider eller alternativt med hydrogen i nærvær av katalysatorer i egnede oppløsningsmidler.

I en foretrukken utførelse av foreliggende fremgangsmåte behandles forbindelse III i et eteroppløsningsmiddel eller tetrahydrofuran med omtrent den støkiometriske mengde av natriumborhydrid. Forestringsreaksjonen c) av forbindelse IV forløper under vannfrie betingelser i et egnet organisk oppløs-ningsmiddel, slik som et halogenert hydrokarbon, ved hjelp av kloridet av en passende syre slik som metansulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid, acetylklorid og benzoylklorid, ved en temperatur på fra -10°C til romtemperatur i nærvær av en egnet organisk base som kan binde syren som dannes. Mellomproduktet med formel V som dannes isoleres ikke og tilveiebringelsen av den dobbelte binding mellom karbonatomer 3-4 i trinn c'), oppnås ved oppvarming i nærvær av en egnet organisk base. Ammonolyse-reaksjonen i trinn d) av forbindelse VI forløper på kjent måte med ammoniakk eller et egnet amin med formel HNR^F^ hvor R-^og R2 har den ovenfor angitte betydning, med unntagelse av når R-^og R2 samtidig er hydrogen.

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen utviser aktivitet på CNS; og de ble testet i sammenligning med kontrollprøver og med det kjente produkt som har den nærmest beslektede struktur og lignende farmakologiske egenskaper, nemlig pyrazetan, dvs. 2-(pyrrolidin-2-on-l-yl)acetamid. Forbindelsene ble testet med hensyn til læring og hukommelse hvilket ble utført på følgende måte.

a) Stolpeklatreforsøk

Det ble benyttet Wistar han-albinorotter som var

60 dager gamle ved forsøkenes begynnelse. Den benyttede metode er beskrevet av Cook L., Weidley E.F. (Ann.N.Y. Acad.Sci., 66, 740, 1957). Den forventede betingede respons (CR2) som er beskrevet av Maffii G. (J.Pharm.Pharmacol., 11, 129, 1959) ble også studert. Etter at rottene var anbragt i kondisjonerings-rommet ble følgende forsøksrekke benyttet: 15 sek. uten stimu-lering, 15 sek. med akustisk stimulus og 30 sek. med akustisk stimulus pluss elektrisk sjokk i poten (1,3 m A). Klatring av stolpen i løpet av de første 15 sek. uten stimulus er forventet betinget respons CR2, mens klatring av stolpen under akustisk stimulus er betinget respons CR-, .

Forsøksdyrene ble behandlet intraperitonealt eller oralt hver dag i 3 etterfølgende dager, en time før hver forsøksrekke.. Hver dag ble to forsøksrekker utført, nemlig kl. 9 og kl. 16. Lærehastigheten for både CR2og CR-^ble studert.

b) Passiv unngåelse fulgt av maksimalt elektrosjokk

Det ble benyttet sveitsiske han-albinomus som var

25 dager gamle. Den benyttede metode og apparat er i det vesentlige som beskrevet av Essman W.B. i Psychopharmacologia (Berl.) 9, 426, 1966. Passasje fra et lyst rom til et mørkt rom ble straffet med elektrisk sjokk i poten. (1,3 m A - 5 sek.).

Umiddelbart etter forsøket ble et maksimalt elektro-konvulsivt sjokk (E.C.S.) 30 m A - 150 msek., 50 Hz, gitt til musene gjennom cornea-elektroder. Forbindelsene ble administrert intraperitonealt eller oralt 1 time før forsøket. Et nytt forsøk ble foretatt 24 timer etter E.C.S. Musene som ikke forflyttet seg fra det lyse rom til det mørke rom i løpet av 30 sek. ble betraktet som ikke-påvirket av den tilbakeholdende amnesiske effekt til E.C.S. Kontrolldyrene ble underkastet E.C.S, eller "shame E.C.S."

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

2,( Å 3- pyrrolin- 2- on- l- yl) acetamid

Til en blanding ved 0°C av 648 g etyliminodiacetat i 3600 ml vannfritt metylenklorid og 572 ml trietylamin, ble det dråpevis og under omrøring tilsatt en oppløsning av 619 g 2-karbetoksyacetylklorid i 1100 ml metylenklorid mens det ble sørget for at reaksjonstemperaturen ikke overskred 10-15°C.

Den resulterende blanding ble rystet i 2 timer ved romtemperatur, hensatt natten over, vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum. N-(2-karbetoksyacetyl)-etyliminodiazetatet som ble oppnådd i form av en olje, ble oppløst i vannfri benzen og tilsatt ved romtemperatur til en oppløsning av 7 5,6 g natrium i 2700 ml absolutt etanol. Produktet ble oppvarmet under tilbake-løp og omrøring i 6 timer, avkjølt til romtemperatur, ekstrahert gjentatte ganger med vann og de oppsamlede vandige ekstrakter ble surgjort til pH 1 med konsentrert saltsyre, hvilket ga et bunnfall av 2-(3-karbetoksy-4-hydroksy-^ -pyrrolin-2-on-l-yl)-etylacetat,"som etter rensing ved krystallisering smeltet ved 175-179°C.

20 g 2-(3-karbetoksy-4-hydroksy-A -pyrrolin-2-on-l-yl)-etylacetat ble tilsatt i varm tilstand til 200 ml vannfri acetonitril og 1,8 ml vann. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i omtrent 20 min. og deretter avkjølt på et isbad og

inndampet i vakuum, hvilket ga 2-(pyrrolidino-2,4-dion-l-yl)-etylacetat, smp. 87-91°C.

Til 22,25 g 2-(pyrrolidin-2,4-dion-l-yl)-etylacetat i 44 5 ml vannfri dimetoksyetan avkjølt til 0°C, ble det tilsatt 1,52 g natriumborhydrid. Blandingen ble hensatt i 10 min. i et isbad og deretter 30 min. ved romtemperatur. Oppløsningen ble surgjort med 20 % saltsyre, filtrert i vakuum, inndampet i vakuum, opptatt i metylenklorid og tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering og inndampning i vakuum og suksessiv kromato-grafi ble forbindelsen 2-(4-hydroksypyrrolidin-2-on-l-yl)-etylacetat med kokepunkt på 180°C (under dekomponering) utskilt.

En oppløsning av 15,82 g 2-(4-hydroksypyrrolidin-2-on-l-yl)-etylacetat i 306 ml vannfritt metylenklorid og 6,65 ml trietylamin ble behandlet ved -10°C med en oppløsning, som ble tilsatt dråpevis, av 6,65 ml metansulfonylklorid i 81 ml metylenklorid. Etter tilsetningen ble oppløsningen rystet i 1 time, hvoretter 6,65 ml trietylamin ble tilsatt, og det hele ble oppvarmet under tilbakeløp natten over og deretter ble ytterligere 3,82 ml trietylamin tilsatt og tilbakeløpskoking foretatt i 4 timer. Den oppnådde oppløsning ble deretter avkjølt, vasket med mettet natriumklorid, tørket, filtrert med trekull og deretter inndampet i vakuum. Resten ble opptatt i 500 ml metylalkohol og behandlet med gassformig ammoniakk ved 0°C i 3 timer. Etter henstand natten over, ble oppløsningsmidlet inndampet i vakuum og resten ga ved omkrystallisering 2-(A ■' 3-pyrrolin-2-on-l-yl)-acetamid, smp.- 149-151°C.

Eksempel 2

På samme måte som beskrevet ovenfor ble N-etyl-(A - pyrrolin-2-on-l-yl)-karboksyamid fremstilt, smp. 85-86°C.

Claims

i Fremgangsmåte til fremstilling av pyrrolin-2-on-derivater med den generelle formel:

hvor R1 og R2 er like eller forskjellige og er hydrogen, alkyl med 1-3 karbonatomer, cykloalkyl med 5 eller 6 karbonatomer, eller R^ og R2 danner sammen med det tilstøtende nitrogenatom en heterocyklisk ring som eventuelt inneholder et ytterligere heteroatom slik som oksygen og nitrogen, og hvor n er et helt tall fra 0-2 inklusive, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel:

hvor R <1> er et alkylradikal med 1-3 karbonatomer og n har den ovenfor angitte betydning, oppvarmes i et egnet oppløsnings-middel inneholdende passende mengder vann og at den tilsvarende dekarboalkoksylatforbindelse som dermed oppnås og som har formelen:

hvor R <1> og n har den ovenfor angitte betydning, hydrogeneres med komplekse hydrider i et egnet oppløsningsmiddel, den således oppnådde tilsvarende 4-hydroksyforbindelse med formelen:

hvor R' og n har den ovenfor angitte betydning, behandles under passende betingelser med et egnet acyleringsmiddel i nærvær av en egnet organisk base, det oppnådde tilsvarende 4-acyloksy-derivat omdannes til den umettede A 3-forbindelse ved oppvarming i nærvær av en egnet organisk base, og ved at denne forbindelse behandles med ammoniakk eller et mono- eller di-substituert amin, HNR-^ F^ hvor R-^ og R2 har den ovenfor angitte betydning, med unntagelse av det tilfelle hvor både R-^ og R2 er hydrogen, for oppnåelse av den ønskede forbindelse.