CS215499B1 - Deriváty 2-fenyl-5-oxopentanových kyselin a způsob jejich výroby - Google Patents

Abstract

Předmětem vynálezu jsou deriváty 2-fenyl-5- oxopentanových kyselin a způsob jejich přípravy. Látky se připravují alkylací sodné soli řenylmalonanu etylnatého beta-chlórketony, alkalickou hydrolýzou surového 2,2-disubstituovaného malonanu etylnatého a dekarboxylací vzniklé surové dikarboxylové kyseliny za zvýšené teploty. U látek byla testována protizánětlivá účinnost a ve srovnávacích testech s preparátem Brufenem vykázaly některé z látek v kaolinovém i adjuvantním modelu experimentálního zánětu významnou účinnost.

Description

Vynález se týká derivátů 2-fenyl-5-oxopentanových kyselin obecného vzorce I

ve kterém

R značí skupinu terc.butylovou nebo fenylovou, substituovanou v poloze 4 η-propoxy-, n-butoxy- nebo metoxy- skupinou, atomem chlóru, fluóru, nebo značí skupinu 2-(6-metoxy)naftylovou.

Látky obecného vzorce I, které jsou nové, byly testovány na protizánětlivou účinnost ve srovnávacích testech se známým preparátem Brufenem a u některých byla zjištěna významná účinnost. Hodnocení bylo provedeno na krysách po podání dávek 25 a 100 mg/kg ve dvou modelech experimentálního zánětu (kaolinový a adjuvantní edém). Statisticky významná protizánětlivá účinnost byla nalezena u kyseliny 2-fenyl-5-oxo-6,6-dimetylheptanové, 2-fenyl-5-oxo-5-(4-isoproxy)fenylpentanové a 2-fenyl-5-oxo-5-(4-chlór)fenylpentanové. První z těchto tri kyselin tlumí kaolinový edém v obou dávkách, druhá inhibuje oba modelové typy zánětu v dávce 100 mg/kg a třetí tlumí adjuvantní edém v dávce 25 mg/kg. Akutní orální toxicita u myší vyjádřená jako LD₅₀ u všech testovaných látek je vyšší než 1 g/kg.

Vynález se týká také způsobu výroby těchto derivátů. Podle vynálezu se nové deriváty 2-fenyl5-oxopentanových kyselin obecného vzorce I připravují tak, že beta-chlórketon obecného vzorce II

RCOCH₂CH₂C1 (II), ve kterém

R značí totéž co ve vzorci I, reaguje se sodnou solí fenylmalonanu etylnatého za vzniku 2,2-disubstituovaného malonanu etylnatého, který se v surovém stavu hydrolýzuje a dekarboxyluje na žádanou kyselinu vzorce I.

Alkylace fenylmalonanu etýlnatého se provádí tak, že se z fenylmalonanu etylnatého metoxidem sodným v prostředí metanolu připraví sodná sůl, která po oddestilování metanolu reaguje pri 100 °C v prostředí dimetylformamidu s příslušným beta-chlórketonem. Získaný meziprodukt se v surovém stavu podrobí alkalické hydrolýze a 2,2-ďisubstituovaná malonová kyselina se po uvolnění ze sodné soli okyselením minerální kyselinou extrahuje do etheru. Surová dikarboxylová kyselina se dekarboxyluje na žádanou kyselinu zahřátím ha 130 až 140 °C.

Beta-chlórketony obecného vzorce II jsou vesměs známé nebo je lze snadno připravit známými postupy. (J. Colonge: Bull. Soc. Chim. Fr. (5)3, 2116 (1936), E. Profit a spol.: J. Prakt. Chem., 273, 57 (1955), R. E. Lutz a spol.: J. Org. Chem., 12, 96 (1947).

Podrobnosti způsobu provedení jsou uvedeny v následujících příkladech provedení. '

Příklad 1

Alkylace

0,87 g sodíku se rozpustí ve 20 ml metanolu a k takto připravenému roztoku metoxidu sodného se přidá 8,9 g fenylmalonanu etylnatého. Alkohol se oddestiluje za sníženého tlaku k suchu, k odparku se přidá 76 ml dimetylformamidu a 5,65 g 3-oxo-4,4-dimetylpentylchloridu. Směs se udržuje 8 h při 100 °C a 16 h při teplotě místnosti. Po oddestilování dimetylformamidu za sníženého tlaku téměř k suchu se směs zředí vodou a extrahuje etherem. Spojené etherické podíly se promyjí vodou, vysuší a ether se oddestiluje k suchu. Získá se 11 g meziproduktu, který se bez dalšího čištění použije k hydrolýze a dekarboxylaci.

Hydrolýza a dekarboxylace

Směs lig surového meziproduktu získaného popsaným způsobem, 25 ml etanolu, 2,5 ml vody a 5,2 g hydroxidu draselného se zahřívá 1 h k varu a ponechá 16 h za teploty místnosti. Alkohol se oddestiluje za sníženého tlaku, zbytek se zředí vodou a extrahuje etherem. Vodná vrstva se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se etherem, spojené etherické podíly se promyjí vodou a vysuší. Po oddestilování etheru se zbytek zahřívá 1,5 h na 130 až 140 °C, až ustane vývoj kysličníku uhličitého a surový produkt se překrystaluje z n-hexanu. Získají se 4,4 g 2-fenyl5-oxo-6,6-dimetylheptanové kyseliny, t. t. 86 až 87 °C.

Stejným způsobem jako v příkladu 1, se připraví kyseliny

2-fenyl-5-oxo-5-(4-n-propoxy) fenylpentanová, 1.1. 113 až 115 °C a 2-fenyl-5-oxo-5-(4-n-butoxy) -fenylpentanová, 1.1. 130 až 132 °C.

Pro obě kyseliny je rozpouštědlem cyklohexán.

Příklad 2

Z 1,06 g sodíku, 10,6 g fenylmalonanu etylnatého a 9,2 g 4-chlór-beta-chlórpropiofenonu se stejným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 1, připraví 16 g surového meziproduktu, který poskytne stejně provedenou hydrolýzou a dekarboxylací 10 g surové kyseliny. Surový reakční produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu a odparek získaný zahuštěním chloroformových eluátů se překrystaluje z nitrometanu. Získají se 3 g 2-fenyl-5-oxo-5-(4-chlor)fenylpentanové kyseliny, 1.1. 126 až 128 °C.

Stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 2, se připraví kyseliny

2-fenyl-5-oxo-5-(4-metoxy)fenylpentanová, t. t. 148 až 150 °C (etanol: voda), 2-fenyl-5-oxo-5-(4-fluor)fenylpentanová, 1.1.133 až 134 °C (toluen : hexan) a 2-fenyl-5-oxo-5-[2-(6-metoxy)naftyl]pentanová,

1.1. 196 až 198 °C (nitrometan).

Claims (2)

1. PŘEDMĚT

   1. Deriváty 2-fenyl-5-oxopentanových kyselin obecného vzorce I ye kterém

   R značí skupinu terc.butylovou nebo fenylovou, substituovanou v poloze 4 η-propoxy-, n-butoxy- nebo metoxyskupinou, atomem chlóru, fluóru, nebo značí skupinu 2-(6-metoxy)naftylovou.

   VYNÁLEZU
2. 2. Způsob výroby 2-fenyl-5-oxopentanových kyselin obecného vzorce I podle bodu 1, vyznačující se tím, že se beta-chlórketon obecného vzorce II

   RCOUH₂CH₂C1 (II), /

   ve kterém

   R značí totéž co ve vzorci I, nechá reagovat se solí fenylmalonanu etylnatého s alkalickým kovem, s výhodou solí sodnou, načež se vzniklý 2,2-disubstituovaný malonan etylnatý hydrolýzuje a dekarboxyluje.