NO154837B - Fremgangsmaate ved fremstilling av 7-acylindolin-2-oner. - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av 7-acylindolin-2-oner. Download PDF

Info

Publication number
NO154837B
NO154837B NO800399A NO800399A NO154837B NO 154837 B NO154837 B NO 154837B NO 800399 A NO800399 A NO 800399A NO 800399 A NO800399 A NO 800399A NO 154837 B NO154837 B NO 154837B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
reaction
mol
methyl
mixture
acid
Prior art date
Application number
NO800399A
Other languages
English (en)
Other versions
NO800399L (no
NO154837C (no
Inventor
Young Sek Lo
David Allan Walsh
William John Welstead Jr
Original Assignee
Robins Co Inc A H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Robins Co Inc A H filed Critical Robins Co Inc A H
Publication of NO800399L publication Critical patent/NO800399L/no
Priority to NO86861360A priority Critical patent/NO166365C/no
Publication of NO154837B publication Critical patent/NO154837B/no
Publication of NO154837C publication Critical patent/NO154837C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte ved fremstilling av 7-acylindolin-2-oner med formelen:
hvor R er hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy eller trifluormethyl, R<1> er lavere alkyl, alkylfenyl, cycloalkyl eller aryl, og R 2er hydrogen, lavere alkyl eller benzyl.
7-acylindolin-2-oner er anvendelige for fremstilling
av terapeutisk virksomme 2-amino-3-acylfenyleddiksyrer og estere, salter og hydrater derav. 2-amino-3-benzoylfenyl eddik-syrer er kjent fra U.S. patentskrifter nr. 4 045 576 og 4 126 635. Disse forbindelser har verdifulle farmakologiske egenskaper og er nyttige som farmasøytiske midler. Spesielt oppviser de utmerket antiinflammatorisk aktivitet.
I U.S. patentskrifter 4 045 576 og 4 126 635 beskrives fremgangsmåter for fremstilling av 7-benzoylindolin-2-oner. Ved én fremgangsmåte omsettes l-aminoindolin-2-on med et fenyl-aceton for dannelse av et 1-(( K -methylf enethylindenimino )-indolin-2-on, som ringsluttes i ethanolisk hydrogenklorid til et ethyl-ft-(2-methyl-3-fenylindol-7-yl)-acetat. Denne indolyl-ester behandles med ozon i eddiksyreoppløsning for dannelse av et ethyl-2-acetamido-3-benzoylfenylacetat, som hydrolyseres og ringsluttes i fortynnet mineralsyre til et 7-benzoylindolin-2-on.
Som et alternativ angis det i disse patentskrifter
at et ethyl-Æ-(2-methyl-3-fenylindol-7-yl)-acetat kan hydrolyseres i vandig alkalisk oppløsning til enoc-(2-methyl-3-fe-nylindol-7-yl)-eddiksyre, som så behandles med ozon i eddiksy-reoppløsning for dannelse av en 2-acetamido-3-benzoylfenyled-diksyre. Syren hydrolyseres og ringsluttes i fortynnet syre til 7-benzoylindolin-2-onet.
Også i U.S. patentskrift nr. 3 897 451 beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av indolin-2-oner. Ved denne fremgangsmåte omsettes N-kloranilin med en p>-thiocarboxylsyre-ester for å danne et azasulfoniumsalt, som omsettes med en i det vesentlige vannfri base for å danne et ortho-£( thioal-kyl)-( alkylthiocarbonyl)-methyl]'-anilin . Dette orthosubsti-tuerte anilin oppvarmes eller surgjøres for å danne 3-thio-alkyl-indolin-2-on, som avsvovles for å danne indolin-2-onet.
I U.S. patentskrift nr. 3 975 531 beskrives fremstillingen av 7-benzoylindolin-2-oner ved (a) ringslutning av 2-ace-tamido-3-benzoylfenyleddiksyre eller ethyl-2-acetamido-3-ben-zoylfenylacetat eller (b) ved omsetning av aminobenzofenoner med alkyl-^-(methylthio )-acetater for å danne alkyl-2-amino-S-benzoyl-^-fmethylthio)-fenylacetater, som så ringsluttes for å danne 7-benzoylindolin-2-onet.
Disse tidligere kjente fremgangsmåter er egnet for anvendelse ved fremstilling av 7-benzoylindolin-2-oner. Disse metoder gir imidlertid enten lave utbytter eller må utføres ved lave temperaturer, hvilket gjør dem mindre egnede for produksjon i teknisk målestokk.
Det er nu funnet frem til en ny fremgangsmåte for fremstilling av 7-acylindolin-2-oner som ikke er beheftet med de ovennevnte mangler, og som derfor er vesentlig bedre egnet for produksjon i teknisk målestokk.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes det således en fremgangsmåte for fremstilling av de innledningsvis angitte 7-acylindolin-2-oner, hvilken fremgangsmåte utmerker seg ved at et 7-acyl-3-halogenindol med formelen:
hvor R, R 1 og R 2 er som ovenfor angitt og X er halogen, hydrolyseres med fosforsyre.
Hydrolysereaksjonen med fosforsyre utføres i et oppløs-ningsmiddel, som 2-methoxy-ethanol eller eddiksyre, under tilbakeløpskokning i 4 - 24 timer, inntil reaksjonen er fullstendig .
I de ovennevnte patentskrifter beskrives mekanismen
for hydrolyse av 3-halogen-indoler til de tilsvarende indolin-2-oner. Anvendelse av saltsyre til å bevirke slik hydrolyse er omtalt i J.C. Powers, J. Org. Chem. 31, 2627 (1966), og bruk av svovelsyre til å bevirke slik hydrolyse er omtalt i W.B. Lawson et al., J. Amer. Chem. Soc. 82, 5918 (1960).
Bruk av fosforsyre ved slik hydrolyse var ikke kjent før dens anvendelse ved foreliggende fremgangsmåte. Forsøk på å fremstille 7-benzoylindolin-2-oner ut fra 7-benzoyl-3-halogen-indoler under anvendelse av svovelsyre eller saltsyre som foreslått i de tidligere publikasjoner omtalt ovenfor, førte til for lange reaksjonstider og produkter med meget høye tjæreinnhold.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er særlig nyttig
for fremstilling av 7-benzoylindolin-2-oner. Disse forbindelser er nyttige som utgangsmaterialer for fremstilling av 2-amino-3-benzoylfenyleddiksyrer og estere, salter og hydrater derav som har verdifulle farmasøytiske egenskaper.
I definisjonen av symbolene i formlene ovenfor, og hvor de ellers opptrer i beskrivelsen og kravene, har uttrykkene følgende betydning: Uttrykket "lavere alkyl" omfatter rettkjedede og forgre-nede radikaler med inntil 6 carbonatomer, fortrinnsvis ikke mer enn 4 carbonatomer, og kan illustreres ved grupper som methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, t-butyl, amyl isoamyl og hexyl. Uttrykket "lavere alkoxy" har formelen
-O-lavere-alkyl.
Fortrinnsvis vil metallkationet være lithium, natrium, kalium, kalsium, magnesium, aluminium, sink eller kobber. Helst vil metallkationet være natrium eller kalium.
Uttrykket "halogen" omfatter fluor, klor, brom og jod. Fortrinnsvis er det anvendte halogen klor eller brom.
Uttrykket "aryl" betegner et fenylradikal eller et fenylradikal substituert med hvilke som helst radikaler som ikke er reaktive eller ellers griper forstyrrende inn i reak-sj onsbetingelsene.
Uttrykket "cycloalkyl" betegner cycliske radikaler
med fra 3 til 7 carbonatomer og innbefatter cyclopropyl, cyclo-butyl, cyclopentyl, methylcyclopenyl, cyclohexyl, cyclohep-tyl og lignende.
Radikalet betegnet med R i formlene kan representere
én enkelt eller flere substitusjoner på ringen hvor det er angitt.
2-amino-3-acy1fenyleddiksyreforbindelsene som
er nevnt ovenfor, og for hvis fremstilling forbindelsene fremstilt ved den foreliggende fremgangsmåte er anvendelige, har formelen:
12 3
hvor R, R og R er som ovenfor angitt, og R er hydrogen, lavere alkyl eller et metallkation. Disse forbindelser kan fremstilles ved hydrolyse av 7-acylindolin-2-onene i vandig basisk oppløsning for dannelse av salter derav, som så surgjø-res for dannelse av syren. For å få de lavere alkylestere derav overføres syren til et metallsalt, som så omsettes i et passende oppløsningsmiddel med et alkylhalogenid for å
danne den ønskede ester.
Nedenfor vises fremstillingen av en slik sluttforbin-delse, nemlig natrium-2-amino-3-benzoylfenylacetat-hydrat,
ut fra én av forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, nemlig 7-benzoylindolin-2-on.
1 mol 7-benzoylindolin-2-on ble tilsatt under omrøring til et reaksjonskar inneholdende 0,711 1 toluen og 0,711 1 95%-ig ethanol. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 70°C under nitrogen inntil 7-benzoylindolin-2-onet var oppløst. Oppvarmningen ble avbrutt, og 1,2 mol 50%-ig natriumhydroxyd ble tilsatt til reaksjonblandingen. Efter at ca. 3/4 av natriumhydrox-ydet var tilsatt, kom natriumadduktet av 7-benzoylindolin-2-onet ut av oppløsning som en tung felning. Efter at natrium-hydroxydet var fullstendig tilsatt, ble reaksjonsblandingen brakt til tilbakeløpskokning. Denne hydrolysereaksjon var fullstendig i løpet av 4 - 5 timer.
Oppvarmningen ble avbrutt, og 14,7 g trekull ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble igjen brakt til tilbakeløpskokning i ca. 15 minutter. Blandingen ble så filtrert gjennom et passende filterlag. Det dannede mørkerøde filtrat ble overført til et krystallisasjonskar, og filtratet ble omrørt mens 1,422 1 diisopropylether ble tilsatt til filtratet. 2-amino-2-benzoylfenyleddiksyresaltet begynte straks å krystallisere. Oppslemningen ble avkjølt til 5°C og holdt ved denne temperatur i 7 - 8 timer. Produktet ble oppsamlet ved filtrering, og filterkaken ble langsomt vasket med 0,05 1 1,2-dimethoxyethan som var avkjølt til 5°C.
Natrium-2-amino-3-benzoylfenylacetat-hydratet ble vakuumtørret ved ca. 65°C. Dette produkt hadde et smeltepunkt mellom 235 og 245°C. Utbytte 86%.
De som utgangsmaterialer benyttede 7-acyl-3-halogen-indoler med formelen
hvor R, R 1 , R 2og X som ovenfor angitt, er nye forbindelser beskrevet i norsk søknad nr 861360 (avdelt ).
De fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter den følgende rekkefølge av trinn:
(1) acylering av et indolin med formelen:
hvor R er som ovenfor angitt, med et nitril med formelen: hvor R^" er som ovenfor angitt, i nærvær av bortriklorid og aluminiumtriklorid for å danne.et 7-acylindolin med formelen: hvor R og R er som ovenfor angitt, med det forbehold at nar R 2 er forskjellig fra hydrogen, alkyleres 7-acylindolinet for å få den ønskede substitusjon på nitrogenet, fortrinnsvis med natriumhydrid og lavere alkylhalogenid eller benzylhalogenid; (2) dehydrogenering av 7-acylindolinproduktet erholdt i trinn (1) for å danne et 7-acylindol med formelen: 1 2 hvor R, R og R er som ovenfor angitt; (3) halogenering av 7-acylindolproduktet erholdt i trinn (2).
Reaksjonsrekken for fremstilling av utgangsmaterialene med formel (II) kan illustreres som følger:
Trinn 1
Symbolene har de ovenfor angitte betydninger.
Indolin-utgangsmaterialet acyleres med et passende nitril i nærvær av bortriklorid og aluminiumtriklorid under vannfrie betingelser for å danne 7-acylindolin. Reaksjonen utføres i nærvær av et passende, inert oppløsningsmiddel som toluen, benzen, diklormethan, triklormethan, kloroform, carbontetraklorid, klorbenzen, tetraklorethan, xylen eller lignende. Tilnærmet ekvimolare mengder av reaktantene omsettes fortrinnsvis ved en temperatur på 80 - 200°C.
Når substituenten på nitrogenet ønskes å være lavere alkyl eller benzyl istedenfor hydrogen som vist ovenfor, alkyleres 7-acylindolinet, fortrinnsvis med natriumhydrid og et lavere alkylhalogenid eller benzylhalogenidii nærvær av et inert oppløsningsmiddel, som dimethylformamid eller dimethyl-sulfoxyd, for å få den ønskede substituent på nitrogenet.
Dannelsen av 2-aminofenylketoner ved omsetning av ani-liner og nitriler i nærvær av bortriklorid og aluminiumtriklorid er angitt og beskrevet i T. Sugasawa et al., J. Amer. Chem. Soc. 100, 4842 (1978).
Indolin-utgangsmaterialene kan bekvemt fremstilles
ved kjente metoder.
Trinn 2
Symbolene har de ovenfor angitte betydninger.
7-acylindolinproduktet erholdt i trinn (1), dehydrogeneres for å danne den tilsvarende 7-acylindolforbindelse. Disse
indolderivater som fremstilles her, er nye forbindelser. Denne reaksjon kan utføres ved dehydrogenering av det tilsvarende 7-acylindolin med mangandioxyd eller i nærvær av en passende katalysator som et edelmetall (dvs. palladium, ruthenium, rhodium, osmium, iridium og platina) på trekull, eller Raney-nikkel, i et inert oppløsningsmiddel, som toluen, benzen, klorbenzen eller lignende, med eller uten en hydrogenakseptor, som kanelsyre, idet reaksjonsblandingen holdes ved 100 - 200°C
i 1 - 100 timer. Fortrinnsvis blir i trinn (2) 7-acylindolinet dehydrogenert under anvendelse av fra 1 til 5 molekvivalenter mangandioxyd i nærvær av et inert oppløsningsmiddel under tilbakeløp i et tidsrom av fra 1 til 24 timer, avhengig av den anvendte temperatur.
Fremgangsmåter for dehydrogenering av indolinderivater for å danne indolderivater er beskrevet i "The Chemistry of Indoles" av Richard J. Sundberg, 1970 og "Indoles, Park I and Part II" redigert av William J. Houlihan, 1972.
Katalytisk dehydrogenering bevirket av en edelmetall-katalysator på trekull i et aromatisk oppløsningsmiddel med en hydrogenakseptor er beskrevet i S. Sugasawa et al.,
J. Pharm. Soc. Jap. 58, 139 (1938). Oxydasjon av indoliner for å danne de tilsvarende indoler under anvendelse av mangandioxyd er beskrevet i E. F. Pratt et al., J. Org. Chem. 29, 1540 (1964).
Trinn 3
Symbolene har de ovenfor angitte betydninger.
Det nye 7-acylindolprodukt erholdt i trin (2) halogeneres for å danne nye 7-acyl-3-halogen-indoler under anvendelse av et passende halogeneringsmiddel som N-klorsucchinimid, N-bromsuccinimid, klorgass, kalsiumhypokloritt, natriumhypo-kloritt, t-butylhypokloritt, triklorisocyanursyre og lignende. Det foretrukne middel er N-klorsuccinimid.
7-acylindolet oppløst i et organisk inert oppløsnings-middel som methylenklorid, omsettes med halogeneringsmidlet, fortrinnsvis N-klorsuccinimid, under en nitrogenatmosfære ved en temperatur holdt mellom 0° og 100°C i et tidsrom er ca. 3 timer inntil halogeneringsreaksjonen er fullstendig.
Sundberg- og Houlihan-publikasjonene nevnt ovenfor, angir og beskriver generelt halogeneringen av indolderivater under anvendelse av halogeneringsmidler. Disse publikasjoner angir imidlertid ikke halogeneringen av 7-acylindoler.
Nedenfor illustreres fremstillingen av noen av de nye utgangsmaterialer med formel (II).
A. 7-benzoyl-indolin fra indolin.
1 mol indolin, 1,2 mol benzonitril og 555 ml toluen forenes i et reaksjonskar og oppvarmes under tilbakeløp inntil 90 ml toluen er blitt avdestillert, i den hensikt å fjerne eventuell fuktighet.
I et separat reaksjonskar innføres 745 ml toluen. Toluenet avkjøles til 5°C, og 1,1 mol bortriklorid tilsettes til toluenet. Den dannede oppløsning holdes ved 5 - 10°C mens den tørrede indolin-benzonitriloppløsning tilsettes i løpet av 2,5 timer. Mens denne oppløsning holdes ved 5 - 10°C, tilsettes 1,1 mol aluminiumklorid i løpet av 45 minutter.
Reaksjonskaret inneholdende ovenstående oppløsning over-føres så til en varmekappe og oppvarmes langsomt til tilbake-løpskokning, mens det sørges for tilstrekkelig avlufting eller skrubbing av de dannede gasser. Oppløsningen tillates å koke under tilbakeløp i 16 timer, avkjøles så til 8°C, og 188 ml vann tilsettes for å spalte overskudd av aluminiumklorid. Reaksjonsblandingen tilsettes så 800 ml 2N saltsyre og oppvarmes under tilbakeløp i 2,5 timer. Under tilbakeløpskokingen går blandingen over til en lærfarvet, granulær suspensjon. Blandingen tillates å avkjøles over natten og filtreres så.
Det oppsamlede faste stoff vaskes flere ganger i isvann og trykkes sammen med gummiplater. Det erholdte fuktige faste stoff resuspenderes i 1100 ml vann som har en temperatur under 20°C og som er blitt gjort alkalisk med 25% natriumhydroxyd. Den dannede suspensjon forandres til en gul, granulær konsi-stens, og ved omrøring i 4 timer blir den melkeaktig og det faste stoff taper sitt granulære utseende. Det dannede gule, faste stoff oppsamles og trykkes sammen med gummiplater. Det fuktige, faste stoff resuspenderes i vann i 0,5 timer og filtreres. 7-benzoylindolinproduktet tørres ved 52°C/660 mm Hg vakuum (luftavtrekning), hvilket gir et produkt med et smelteområde på 121 - 125°C. Utbytte 80,0%.
B. 7-benzoylindol fra 7-benzoylindolin.
I et reaksjonskar innføres 2,33 1 methylenklorid som tilsettes 1 mol av 7-benzoylindolinet erholdt under punkt A ovenfor. Til denne blanding settes 3,0 mol aktivert mangandioxyd. Denne reaksjonsblanding omrøres og oppvarmes under tilbakeløp i' 24 timer for å danne 7-benzoylindol. Produktet filtreres så gjennom et filter som vil holde tilbake mangandioxydet. Reaksjonskaret skylles med 0,2 1 va ritt methylenklorid, og filterkaken vaskes med denne skyllevæske. Det erholdte 7-benzoyl-indolprodukt har et smeltepunkt på 100 - 104,5°C.
C. 7-benzoyl-3-klorindol fra 7-benzoyl-indol.
Ca. 0,87 mol av 7-benzoylindol-produktet i methylenklorid (reaksjonsblandingen erhold under punkt B ovenfor) omrøres og avkjøles til 15°C i en nitrogenatmosfære. 0,87 mol N-klorsuccinimid (NCS) deles i fire like store porsjoner og settes til 7-benzoylindol-methylenkloridblandingen med en halvtimes mellomrom, mens reaksjonstemperaturen holdes mellom 15 og 20°C. 1 time efter tilsetningen av den siste porsjon N-klorsuccinimid vaskes succinimidet fra reaksjonsblandingen ved at det settes ca. 2,5 1 vann til reaksjonsblandingen, hvoretter denne omrøres i ca. 15 minutter og de dannede lag tillates å skilles. Det nedre lag, methylenkloridlaget, trekkes over i et annet kar og vaskes igjen med ca. 2,5 1 vann. De to van-dige porsjoner forenes og ekstraheres med ca. 0,2 1 methylenklorid. Denne methylenkloridoppløsning vaskes med et like stort volum vann. De to methylenkloridoppløsninger forenes og destil-leres ved redusert trykk til en væsketemperatur på ca. 80°C. Det erholdte 7-benzoyl-3-klorindol-residuum har et smelteområde på 145 - 149°C. Utbytte 85%.
E?!: m5tillin^_a^_3-brom-7-benzoyl-indol •
Til en oppløsning av 22,1 g (0,1 mol) 7-benzoylindol
i 155 ml methylenklorid avkjølt og holdt ved en temperatur på ca. 20°C ble det satt 18,7 g (0,105 mol) N-bromsuccinimid i
fire like store porsjoner i løpet av 1 time. Blandingen ble så vasket med 2 x 200 ml vann. Den organiske fraksjon ble fra-skilt, tørret og inndampet, hvorved man fikk 28,7 g produkt.
En porsjon av dette produkt ble omkrystallisert fra 95%-ig ethanol, hvorved man fikk et produkt med smeltepunkt på
145 - 147°C. Utbytte 95%.
Analyse: Beregnet for C^H^NOBr: C 60,02; H 3,36; N 4,67
Funnet: C 59,71; H 3,45; N 4,66
Fremstilling av 3-klor-l-methyl-7-benzoylindol
A. l-methyl-7-benzoylindolin fra 7-benzoylindolin.
Til en omrørt oppslemning av 4,8 g (0,1 mol) 50%-ig natriumhydrid/olje i 100 ml dimethylformamid settes dråpevis en oppløsning av 22,3 g (0,1 mol) 7-benzoylindolin i 50 ml dimethylformamid. Efter at tilsetningen er avsluttet, oppvarmes blandingen ved 50°C/inntil alt faststoff er oppløst. Mens blandingen holdes ved 50°C, tilsettes 9,5 g (0,1 mol) methyl-jodid dråpevis til blandingen. Blandingen omrøres i 4 timer. Blandingen helles i 2 1 isvann og ekstraheres med 3 x 300 ml benzen. Benzenekstraktene forenes, vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes, hvorved man får l-methyl-7-benzoylindolin som et residuum.
B. l-methyl-7-benzoyl-indol fra l-methyl-7-benzoylindolin. En blanding av 2,4 g (0,01 mol) l-methyl-7-benzoylindolin og 8,7 g (0,1 mol) mangandioxyd i 25 ml methylenklorid ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble avkjølt og filtrert. Filtratet ble inndampet, og det erholdte residuum ble destillert, hvorved man fikk 2 g l-methyl-7-benzoylindol med kokepunkt 128°C/0,03 mm Hg. Utbytte 84%.
Analyse: Beregnet for C16H13N0: C 81,68; H 5,57; N 5,95
Funnet: C 81,40; H 5,70; N 6,08 C. 3-klor-l-methyl-7-benzoyl-indol fra l-methyl-7-benzoylindol.
Til en oppløsning av 11,7 g (0,05 mol) l-methyl-7-benzoyl-indol i 100 ml methylenklorid avkjølt til en temperatur på 15°C ble det satt 6,7 g (0,05 mol) N-klorsuccinimid i 4 like store porsjoner i løpet av 1 time. Blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter og ble derpå ekstrahert med 2 x 50 ml fortynnet natriumhydroxydoppløsning, hvoretter det ble fore-tatt en vaskning med vann. Den organiske oppløsning ble tørret med natriumsulfat og inndampet, hvorved man fikk 13,5 g produkt. En porsjon av produktet ble omkrystallisert fra 95%-ig ethylalkohol, hvorved man fikk 3-klor-l-methyl-7-benzoylin-
dol med smp. på 73 - 74,5°C. Utbytte 99%.
Analyse: Beregnet for C^H^NOCl: C 71,25; H 4,48; N 5,19
Funnet: C 71,01; H 4,52; N 5,16
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av 7- benzoyl- indolin- 2- on
0,87 mol 7-benzoyl-3-klorindol ble oppløst i 1,8 1 2-methoxy-ethanol og oppvarmet til 100°C under omrøring. Til denne reaksjonsblanding ble det satt 1,3 1 70%-ig fosforsyre-oppløsning i en jevn strøm. Det dannede indol-fosfatsalt ut-skilles på dette punkt. Omrøringen fortsettes, og reaksjonen bringes til tilbakeløpstemperatur. Denne hydrolysereaksjon tar 4-8 timer. Reaksjonsfarven er rød, og en liten mengde polymert residum er tilstede.
Da reaksjonen var fullført, ble reaksjonsblandingen behandlet med trekull og vakuum eller trykkfiltrert gjennom et passende filterlag. Det erholdte filtrat ble suget inn i et krystallisasjonskar, og temperaturen ble innstilt på
70°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 65 - 70°C, og 2,3
1 vann ble tilsastt. Produktet begynte å krystallisere under vanntilsetningen. Den dannede oppslemning ble langsomt avkjølt til ca. 5°C og holdt ved denne temperatur i ca. 12 timer. 7-benzoyl-indolin-2-on-produktet ble oppsamlet på et filter og tørret i en vakuumovn ved ca. 65°C. Dette produkt hadde et smelteområde på 146 - 151°C. Utbytte 84%.
Eksempel 2
Fremstilling av l- methyl- 7- benzoylindolin- 2- on.
En oppløsning av 46 g (0,17 mol) 3-klor-l-methyl-7-benzoylindol i 250 ml methoxy-ethanol og 60 ml 70%-ig fosforsyre ble oppvarmet under tilbakeløp under nitrogen i 5 timer. Opp-løsningen ble så avkjølt og fortynnet med 1,5 1 vann. De organiske materialer ble ekstrahert med methylenklorid og inndampet. Det konsentrerte ekstrakt ble kromatografert på silicagel, og produktet ble eluert med isopropylether. Det erholdte residuum krystalliserte ved henstand og ble omkrystallisert fra isopropylalkohol, hvorved man fikk 8,9 g 1-methyl-7-benzoylindolin-2-on med smp. 89 - 90,5°C. Utbytte 22%. Analyse: Beregnet for C16H13<N>02: c 76'48; H 5,22; N 5,57
Funnet: C 76,74; H 5,25; N 5,63

Claims (2)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av et 7-acylindolin-2-on med formelen: hvor R er hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy eller trifluormethyl, R i er lavere alkyl, alkylfenyl, cycloalkyl eller aryl, og R <2>er hydrogen, lavere alkyl eller benzyl, karakterisert ved at et 7-acyl-3-halogen-indol med formelen: 1 2 hvor R, R og R er som ovenfor angitt og X er halogen, hydrolyseres med fosforsyre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 7-benzoylindolin-2-on, karakterisert ved at 7-benzoyl-3-klor-indol hydrolyseres med fosforsyre i et oppløsningsmiddel ved tilbakeløpstemperaturen.
NO800399A 1979-02-16 1980-02-14 Fremgangsmaate ved fremstilling av 7-acylindolin-2-oner. NO154837C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO86861360A NO166365C (no) 1979-02-16 1986-04-08 Nye 7-acyl-3-halogenindoler som er anvendbare som mellomprodukter ved fremstilling av 7-acylindolin-2-oner.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/012,698 US4221716A (en) 1979-02-16 1979-02-16 Intermediate and process for the preparation of 7-acylindolin-2-ones

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO800399L NO800399L (no) 1980-08-18
NO154837B true NO154837B (no) 1986-09-22
NO154837C NO154837C (no) 1987-01-07

Family

ID=21756265

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO800399A NO154837C (no) 1979-02-16 1980-02-14 Fremgangsmaate ved fremstilling av 7-acylindolin-2-oner.
NO86861360A NO166365C (no) 1979-02-16 1986-04-08 Nye 7-acyl-3-halogenindoler som er anvendbare som mellomprodukter ved fremstilling av 7-acylindolin-2-oner.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO86861360A NO166365C (no) 1979-02-16 1986-04-08 Nye 7-acyl-3-halogenindoler som er anvendbare som mellomprodukter ved fremstilling av 7-acylindolin-2-oner.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4221716A (no)
JP (2) JPS55111464A (no)
KR (1) KR840001211B1 (no)
AT (2) AT375914B (no)
AU (2) AU538598B2 (no)
BE (1) BE881632A (no)
CA (1) CA1128529A (no)
CH (1) CH648828A5 (no)
DE (1) DE3005709A1 (no)
DK (1) DK157850C (no)
ES (2) ES8103040A1 (no)
FI (1) FI75805C (no)
FR (1) FR2449083A1 (no)
GB (2) GB2042541B (no)
IE (1) IE49384B1 (no)
IL (1) IL59143A (no)
IT (1) IT1128362B (no)
MX (1) MX6151E (no)
NL (1) NL190283C (no)
NO (2) NO154837C (no)
NZ (1) NZ192886A (no)
PH (1) PH15317A (no)
SE (3) SE447824B (no)
ZA (1) ZA80889B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4016580A (en) * 1975-04-21 1977-04-05 Polaroid Corporation Folding viewfinding and flash mounting assembly
IN163263B (no) * 1984-02-07 1988-08-27 Pfizer
US4569942A (en) * 1984-05-04 1986-02-11 Pfizer Inc. N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
US4690943A (en) * 1984-09-19 1987-09-01 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
CH687764A5 (de) * 1992-07-02 1997-02-14 Lonza Ag Gampel Wallis Geschof Verfahren zur Herstellung von 7-Acylindolen.
US7186745B2 (en) 2001-03-06 2007-03-06 Astrazeneca Ab Indolone derivatives having vascular damaging activity

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3597503A (en) * 1967-12-06 1971-08-03 Hooker Chemical Corp Cyclic phosphoroamidates and process for making same
US3975521A (en) * 1969-06-30 1976-08-17 Dow Corning Corporation Prostate carcinoma treatment
NL90149C (no) * 1972-05-17
US3897451A (en) * 1973-04-27 1975-07-29 Univ Ohio State Res Found Synthesis of oxindoles from anilines and intermediates therein
US3975531A (en) * 1973-10-02 1976-08-17 A. H. Robins Company, Incorporated 4-(5- And 7-)benzoylindolin-2-ones and pharmaceutical uses thereof
CH577461A5 (no) * 1975-08-13 1976-07-15 Robins Co Inc A H
AT339294B (de) * 1975-12-22 1977-10-10 Robins Co Inc A H Verfahren zur herstellung von 4-(5- oder 7-)-benzoylindolin-2-onen

Also Published As

Publication number Publication date
ES491847A0 (es) 1981-08-01
US4221716A (en) 1980-09-09
IT1128362B (it) 1986-05-28
SE451720B (sv) 1987-10-26
IL59143A (en) 1983-12-30
NZ192886A (en) 1982-09-14
MX6151E (es) 1984-11-28
ES488622A0 (es) 1981-02-16
IE49384B1 (en) 1985-10-02
DK157850C (da) 1990-07-30
GB2098208B (en) 1983-10-26
JPH01265074A (ja) 1989-10-23
NL190283B (nl) 1993-08-02
ATA80080A (de) 1984-02-15
FI75805C (fi) 1988-08-08
DK67380A (da) 1980-08-17
JPS55111464A (en) 1980-08-28
KR840001211B1 (ko) 1984-08-21
SE8001009L (sv) 1980-08-17
DE3005709C2 (no) 1988-03-10
FR2449083A1 (fr) 1980-09-12
ES8106703A1 (es) 1981-08-01
DE3005709A1 (de) 1980-08-28
IT8067232A0 (it) 1980-02-15
CH648828A5 (fr) 1985-04-15
NO800399L (no) 1980-08-18
IL59143A0 (en) 1980-05-30
NO166365B (no) 1991-04-02
AT380235B (de) 1986-04-25
ES8103040A1 (es) 1981-02-16
NL190283C (nl) 1994-01-03
PH15317A (en) 1982-11-18
DK157850B (da) 1990-02-26
IE800234L (en) 1980-08-16
GB2098208A (en) 1982-11-17
FR2449083B1 (no) 1983-07-29
GB2042541A (en) 1980-09-24
AU564500B2 (en) 1987-08-13
SE8405429L (sv) 1984-10-30
AT375914B (de) 1984-09-25
NO166365C (no) 1991-07-10
SE447824B (sv) 1986-12-15
JPH0325423B2 (no) 1991-04-05
NO861360L (no) 1980-08-18
AU5487380A (en) 1980-08-21
KR830001889A (ko) 1983-05-19
AU538598B2 (en) 1984-08-23
FI75805B (fi) 1988-04-29
ATA286983A (de) 1985-09-15
SE8405430D0 (sv) 1984-10-30
SE8405429D0 (sv) 1984-10-30
ZA80889B (en) 1981-05-27
FI800464A (fi) 1980-08-17
SE8405430L (sv) 1984-10-30
BE881632A (fr) 1980-05-30
CA1128529A (en) 1982-07-27
NL8000968A (nl) 1980-08-19
NO154837C (no) 1987-01-07
GB2042541B (en) 1983-03-09
JPH0379347B2 (no) 1991-12-18
AU2930984A (en) 1984-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4736043A (en) Process for the preparation of indole derivatives
CA1189859A (en) 1-phenyl-2-aminocarbonylindole compounds, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US3790596A (en) Method of producing indole and substitution products of the same
NO154837B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 7-acylindolin-2-oner.
NO168639B (no) Nye n-klorsulfonyl-2-oksindal-1-karboksamider.
AU2010270050B2 (en) Intermediates and processes for the preparation of 4- (acetylamino) ) -3- [ (4-chloro-phenyl) thio] -2-methyl-1H-indole-1-acetic acid
US4550165A (en) Process for producing 1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-quinolin-4-one
US5578728A (en) Process for the preparation of a benzo(a)quinolizione derivative
US4454337A (en) Semicarbazide intermediates for preparing 4-substituted indoles
US4595755A (en) 5-halo-1,2,3-(1,2-dihydropyrrolo)-4-quinolones
EP0093590A1 (en) Process for the preparation of sulfonylamino benzophenones
RU1811529C (ru) Способ получени 3-изопропил-бензо-2-тио-1,3-диазинон-(4)-2,2-диоксида
US4178289A (en) Carbazole acetic acid derivatives
CA1133493A (en) Air oxidation of oxindoles to isatins
GB1605064A (en) Isatin process intermediates therefor and products obtained therefrom
IE45364B1 (en) Novel malonic acid esters and their use in the manufactureof isoindole derivatives
CS252499B2 (cs) Způsob výroby 3-substituovaných 2-oxindolů
JPS63196589A (ja) Ｎ−アルキルキノロンカルボン酸誘導体の製造方法
NO122423B (no)
IE57742B1 (en) 2-oxindole intermediates
NO159490B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive beta-karbolin-3-karboksylsyrederivater.
JPS63196588A (ja) Ｎ−アルキルキノロンカルボン酸誘導体の製造法