DE1470380A1 - 1,3,4,5-Tetrahydro-5-oxo-benz[cd]indol-3-carbonsaeuren - Google Patents

1,3,4,5-Tetrahydro-5-oxo-benz[cd]indol-3-carbonsaeuren

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DE1470380A1
DE1470380A1 DE19621470380 DE1470380A DE1470380A1 DE 1470380 A1 DE1470380 A1 DE 1470380A1 DE 19621470380 DE19621470380 DE 19621470380 DE 1470380 A DE1470380 A DE 1470380A DE 1470380 A1 DE1470380 A1 DE 1470380A1
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Germany
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indole
radical
oxo
benz
tetrahydro
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DE19621470380
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Jacob Szumuszkovicz
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Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
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    • A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

  • 1,. 3,4,5-Tetrahydro-5-oxo-benz [ ed ]indol-3-carbonsäuren.
  • Gegenstand der Erfindung sind 1,3,4,5-Tetrahydro-5-oxo-ben [ cd ]indol-3-carbonsäuren una deren Derivate, sortie ein Verfahren zu deren Herstellung. Die neuen Verbindungen haben die Formel in der R, R1, R2, R3 die folgende Bedentung haben : R Wasserstoff oder ein niederer alkylrest, z. B. ein Methyl-, Athyl-, Propyl-, Butyl-, Hexvl.-oder Octerlre- Oder deren Isomere ; R1 Wasserstoff, ein Alkvlrest mit @ bis 4 C-Atomen, z.b. ein Methyl-,Äthyl-, Propyl-, Iso -propyl-, Butyl-, Iso@@tyl-, ein Phenyl- oder Hydroxy -phenylrest, z. b. ein p-Hydroxyphenyl-, @-@y@roxyphenil-, 2,3-Dihydroxyphenyl-, 3,4-Dinydroxyphenyl-, 2,3,4-Trihydroxyphenylrest, ein Akoxyphenylrest mit Alkoxygruppen mit 1 bis 4 C-Ato n, z. H. ein p-Methoxyphenyl-, p-Äthoxyphenyl-, 4-Triäthoxyphenvl-, 3, 4-Dimetnoxyphenyl-, 3,4,5-Trimethoxyphenylrest oder ein Halogenphenylrest, z. B. ein p-Cr@or -phenyl-, p-Bromiphenyl-, @Jodpthenyl-, p-Fluorp@enyl-, 3, 4-Dichlorphenyl-, 2,3,4-Tri@romphenylrest : R2 Wasserstoff, ein Alka@o@lrest mit 1 bis 4 C-Atomen, z. X. ein Acetyl-, Propion@l-, Butyrylrest, der benzyl-oder ein Halonbenzyirest, z. b. ein nhlor-, Brom-, Jod-oder Fluorbenzvlrest, aer durch AlKyl-oder Alkoxvres : e mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann, oder ein Alkxlrr t mit 1 bis 4 C-Atomen, z. b. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyi-, Isobutvlre6t und R3 Wasserstoff, aie Hydroxylgruppe, den Benzyloxyrest, ein alkvlrest mit 1 ois 4 C-Atcmen, HalS en, z. . Fluor, Chlor oder broum, oder ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen, z. B. ein Methoxy-Äthoxy-, Propoxy-, Butoxyrest.
  • Die neuen Verbindungen stellen wertvolle Zwischen-und Endprodkte dar. Ihre Carboxylgruppe kann verestert werden, z. B. nach der Verfahren der U. S.-Patentschrift 2.220. 521 und bildet dann ß-Canäthylester, die finir die dort genannten Zwecke, insbesondere als Insektizide verwendbar sind. Die neuen 1, 3,4,5-Tetrahydro-5-oxo-benz [ cd ] indol-3-carbonsäuren haben beruhigungswirkung und können zur Beruhigung von Yaugetieren und anderen Tieren gebrauent werden. Sie zeigen charakteristisene Absorptionsbanden im si eh tbaren W-und IR-Li cht und eignen sich daher in Losungen oder in Kunststoffolien dispergiert, al : Lichtfilter.
  • Die 1, 3,4,5-Tetrahydro-5-oxo-benz [cd ]indol-3-carbonsä@ren werden durch Cyklisierung @-substituierter Indol@l-(3)-bernsteinsäureanhydride (R2 = kein Wasserstoff) erhalten. Di ? Ringsehlußreaktion kann mit Aluminiu@chlorid vor @enommen werden. ### führt die Reaktion zweckmäßig in einem Friedel-Crafts-Lösungsmittel, z. H.
  • Äthvlenaichlorid. svm. Tetra (*hloräthan, Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff und dgl. aus. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur (24-30°) vorgeno@@en werden, gelegentlich kann auch schwach erwärmt werden. Es empfiehlt sich, die Reaktionteilnehmr bei Raumtemperatur mit oder onne Kiihlung zusammenzugeben und auf einem Dampfbad zu erw@rmon. ois aie Umsetzung beendet ist. Vorzugsweise wendet man einen Überschuß an Kondensationsmittel, z. B. 3 Mol Aluminiumchlorid pro Mol Anhydrid an. Die Menge an Kondensationsmittel kann innerhalb breiter Grenzen variiert werden, wodurch lediglich die wusbeute verandert . ird.
  • Im allgemeinen werden Mengen von mehr ls 5 iXlol ouer weniger als 2 Mol an Kondensationsmittel pro hol Anhydrid weder notwendig noch zweckmäßig sein. Das Umsetzungsprodukt wird aus dem Reaktlonsgemisch isoliert und auf Ublicne Weise umkristallisiert. Zweckmäßig wird das Reaktionsgemisch gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure behandelt, um eine wirksame Ausfällung des Produktes zu gewahrleisten ; man kann hierzu auch andere starke Säuren, wie Schwefelsäure oder PhosphorsSure verwenden.
  • . Es ist bereits vorgeschlagen worden (Plieninger und Suhr, Chem. Ber. 90, S. 1984-1987 [1957]), 1, 3, 4, 5-Tetrahydro-4-oxo-benz [cd ]indol-5-carbonsäuremethylester durch Cvklisierung von Indol- (3, 4)-diessigsäuredimethylester nach Dieckmann herzustellen ; das erstrebte Produkt wurde jedoch möglicherweise aufgrund der Tatsache, daß es sowo@l ein ß-Tetralon wie auch ein B-Ketoester wäre, nicht ernalten. Plieninger und mailler (Chem. Ber.93 S.2029 [1960],haben vielleicht den entsprechenden Athylester dargestellt. Diese Verbindung war jeaoch so instabil, daB sie unter Luftausschlub oder in ätherischer Lösung aufbewahrt werden mußte und auch denrl nur wenige'l'age haltbqr war. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgenidu erhältlichen Verbindungen sehr stabil, auch in Gegenwart so starker Reagenzien wie AlC13 sie kdnnen ferner leicht und rasch in stabile Derivate umgewandelt werden.
  • Die als Ausgangsmaterial verwendeten, in l-Stellung substituierten Indol- (3)-bernsteinsäureannydride können durch Umsetzen der entsprechenden 1-substituierten Indol- (3)-bernsteinskure mit dem IsoDropenylester einer niedrigen Alkansäure, z. B. Isopropenvlformiat,-acetat,-propionat oder-butyrat erhalten werden. Die [1-niedrig Alkanoyl-indol (3) ~/-bernsteinsäureanhydride können ferner durch Umsetzung des entsprechenden in 1-Stellung unsubstituierten Indol- (3)-bernsteinsäureanhydrids mit einem Isopropenylester einer niedrigen klkansäure erhalten werden.
  • Die Ausgangs-Hernsteinsäuren haben die Formel in der R1, R2 unu X3 die obige Bedeutung besitzen. die können auf 2 Arten erhalten werden, wobei die zu wählende Reaktion davon abhangt, ob R, Wasserstoff ist oder nicht. Ist R1 kein Wasserstoff, so kann man die Indolvl-(3)-bernsteinsäuren durch Kondensation des entsprechenden in 3-Stellung unsubstituierten Indols mit haleinsäureannydrid oder haieinsäure nach Diels, Alder, Ann.
  • 490, S. 277 herstellen.
  • Ist Itl Wasserstoff, so erhalt man die entsprechenden lndolvl- (3)-bernsteinsäuren nach dem Verfahren von Perron, Mitarb., J. Org. Chem. 24, S. 1165/'19597. das darin besteht, aß man einen Indolyl- (3)-carboxaldehyd mit Cyanessi säureäthylester oder DiCthvlmalonat kondensiert, das Kondensationsprodukt mit Kaliumcyamid in Xthanol umssetzt und das resultierende Oyanderivat mit wässriger Kalilauge hydrolysiert.
  • Die Indolyl- (3)-carboxaldehyde sind durch Umsetzung eines in 3-Stellung unsubstituierten Indols mit Dimethylformamid in Gegenwart von Phosphoroxychlorid nach dem Verfahren von Smith, J. Chem. Soc. 1954 3842 erhaltlich. Die zur Herstellung der Indolyl- (3)-bernsteinsäuren benötigten Indole können nach den Verfahren gemäß der U. S.-Patentschrift 2.825.734 erhalten werden.
  • Zur Herstellung von durch Hydroxyl substituierten Verbindunmen (R3 = Hydroxyl) sollte von den entsprechenden Benzyloxyverbindungen ausgegangen werden. Die Benzyloxygruppe kann durch Hydrogenolyse in die Hydroxylgruppe verwandelt werden, was man vorzugsweise in Gegenwart eines Palladiumkatalysators wie Palladiumschwarz, Palladium/Bariumsulfat, Palladium/Holzkohle und dgl., z. B. in der in der U. S.-Patentschrift 2.708.197 dargestellten Weise erreicht.
  • Enthält das als Ausgangsmaterial verwendete Indolderivat N-ständi@en Wasserstoff (R2 = Wasserstoff), so wira der Stickstoff bei der Umsetzung mit eineni der genannten Isopropenvlester durcn eiren niedriuen A1-kanoylrest acyliert. Ir den als Aussangsmaterial verwendeten Indolvl-(5)-bernsteinqäuren können leich. e oder verschiedene Acylgrupper. vorliegen. Falls erwünscht, können diese Aevlgruppen aus der 1,3,4,5-Tetrahydro-5-oxo-benz [cd]inuol-3-carbonsaure durch einfache Hydrolyse entfernt oder bei den weiteren Umsetzunger. beibehalten und gegebenenfalls später hydrolytisch abgespalten werden.
  • Die erfindungsgema. ß erhältlichen 1,3,4,5-Tetrahydro-5-oxo-benz [cd ]indol-3-carbonsäuren lassen. sich durch ReduKtion nach Huang-Hinion leicht in die entsprechenden 1, 3, 4, 5-Tetrahydro-benz [cd ]indol-3-carbonsäuren Uberführen, was jedoch in dieser Anmeldung nicht beansprucht wird.
  • Die erfindungsgema S erhaltlichen Sauren können in an sich bekannter Weise verestert werden, z. B. mit Diazomethan unter Bildung der Methylester ; man kann sie ferner in die Chloride überfUhren und in dieser Form mit niedrigen Alkoholen verestern. Die Saurehalogenide stellt man zweckmäßig durch Erhitzen der Sa. ure mit Oxalylhalogenid, vorzugsweise am Rückfluß in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, her.
  • Die Ester dienen denselben Verwendungszwecken wie die Säuren. Sie können t'erner zur Reirngung der Saurer herangezogen werden. So wird eine rohe Sciure durch Veresterung, Isolieren des'Esters una Hydrolyse gereinigt.
  • Nach demerfindungsgemäben Verfahren lassen sich z.B. herste-ittn : 1-Acetvl-2-methvl-1, 3, 4, 5-tetrahydro-5-oxobenz [ cd ]-indol-3-carbonsäure und2-Methyl-1,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-benz [cd ]-indol-3-carbonsäure, ferner 1, 2-Dimethyl-1,3,4,5-tetrahyaro-5-oxo-benz [cd ]-indol-@-carbonsäure, 1-Acetyl-2-(r-Anisyl-1,3,4,5-tetrahydro--oxo-benz/'cdJ/-inaol-3-ca. rbonsäure, 2- (p-Anisvl)-1,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-benz [cd ]-indol-3-carbonsäure, l-Methyl-2-(p-unis@l)-1,3,4,5-tetrahyaro-5-oxo-benz [cd ]-3-carbonsäure, 1-Acetyl-2-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-benz [cd ]-indol-3-carbonsäure, 2-(3, 4,5-Trinethoxv-phenyl)-1,3,4.5-tetrahvdro-5-oxo-benz L cd 7-indGl-3-carbonsaure, 1-Acetyl-2-(p-hydroxy-phenyl)-l,3,4,5-tetrahydro-5-oxobenz-[cd ]-indol-3-carbonsäure, 2- (p-Hydroxy-phenyl)-1, ß, 4, 5-tetrahydro-5-oxo-benz f cd J-indol-3-carbonsäure, l-Acetyl-2-(p-fluor-phenyl)-1,3, 4,5-tetrahydro-5-oxo-ben2 2-(p-Fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-benz [cd ]-indol-3-carbonsäure, l-Äthyl-2- (p-äthoxy-phenyl)-6-benzyloxy-1,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-benz [cd ]-indol-3-carbonsaure, l-Propyl-2-(p-propoxy-phenyl)-7-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-benz [cd ]-indol-3-carbonsäure, 1-Butyl-2-(p-butoxyphenyl)-8-benzyloxy-1,3, 4, 5-tetrahydro-5-oxo-benz [ cd7-indol-3-carbonsäure, 1, 2-Diäthyl-6-äthoxy-1, 3, 4,5-tetratiydro-5-oxo-benz z/'cd7-indol-3-carbonsäure, l-Acetyl-2-propyl-7-propoxy-1, 3, 4,5-tetrahvdro-5-oxo-benz E cd J-indol-3-carbonsäure, 2-Propvl-7-propoxy-l, 3, 4,5-tetrahydro-5-oxo-benz/cd 7-indol-3-carbonsäure, 1, 2-Dibutyl-6-butoxy-1, 3,4,5-tetrahydro-5-oxo-benz [cd ]-indol-3-carbonsäure,1-Acetyl-2-(3,4-diäthoxyphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-@-oxo-benz [cd ]-indol-3-carbonsäure, 2-(3,4-Diäthoxy-phenyl)-1, 3,4,5-tetranydro-5-oxo-benz [cd ]-indol-3-carbonsäure, 1- Methyl-2-(3,4-dipropoxy-phenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-ben ycd7-indol-3-carbonsäure, l-Acetyl-2- (3. i4-aibrom-ph&nyl)-l,3.4,5-tetrahyctro-b-oxo-benz/*cdj-indol-3-carbonsEure, 2-(3,4-Dibrom-phenyl)-1,3,4, 5-tetranydro-5-oxo-benz [cd ]-indol-3-carbonsäure, 1-Pronvl-2- (3, 4-dijod-phenyl)-i, 3, 4,5-tetrahvdro-5-oxobenz [cd ]-indol-3-carbonsäure, l-Äthyl-2-(3, 4-dihydroxy-phenyl)-1,3, 4, 5-tetrahydro-5-oxo-benz [cd ]-indol-3-carbonsäure, 1-Acetyl-2-pnenyl-1, 3,4.5-tetrahyaro-5-oxo-benz [cd ]-indol-3-carbonsäure,2-Phenyl-It3t4, 5-tetrahydro-5-oxo-benz/* cdj7-indol-3-carbonsaure, l-iiethyl-1, 3, d, 5-tetrehydro-5-oxo-benz f ed 1-inaol-3-carbonsäure, 1-Acetvl-6-benzyl-oxy-1, D, 4, 5-tetrahydro-5-oxo-benz [cd ]-indol-3-carbonsäure, 6-Benzyloxy-1,3,4,5-tetranydro-5-oxo-benz [cd ]-indol-3-carbonssure, l-Acetyl-2-methyl-@-be@zyloxy-l,3,4, 5-tetrahydro-5-oxo-henz [cd ]-indol-3-carbonsäure, 2-Fiethyl-6-benzyl-oxy-1, 3, 4,5-tetrahydro-5-oxo-benz/-cd 7-indol-3-carbonsäure, l-Acetyl-5'-cMlor-l, 3. 4,5-tetrahydro-5-oxo-eenz [cd ]-indol-3-carbonsäure, 5-Chlor-1, 3,4,5-tetrahydro-5-oxo-benz [cd ]-indol-3-carbonsäure.
  • Ersetzt man aie/'b-Chlor-indolyl-(37-bernBteinsäure durch 5-Methyl-, 5,7-Dichlor-2-methyl-, 5,6-Dimethoxy-, 5, 6-Dibrom-, 5-Äthoxy-oder 5-Fluor-2-methyl-indolyl-(3)-bernsteinsaure, so erhält man aie entsprechenden Derivate.
  • Beispiel 1 : Herstellung von 1-Acetyl-2-methyl-1,3,4, 5-tetrahydro-5-oxo-benz [cd ]-indol-3-carbonsäure und 2-Methyl-1,3, 4, 5-tetranydro-5-oxo-benz [cd ]-indol-3-carbonsäure.
  • Herstellung des Aus,an@sproduktes.
  • A. [l-Acetyl-2-methyl-in@olyl-(3)]-bernsteinsäureanhydrid.
  • Hin Gemisch aus 233 g (U, 945 Mol) [ 2-Methyl-indolyl-(3)]-bernsteinsäure (Herstellung nach A) 1880 ml Isopropenylacetat und 18, 8 g p-Toluolsulfonsäure-i'ionohyarat wurde 2U ricin. an Rückfluß gekocht. Dann wurde im Verlauf von 6 stunnen über eine mit Glaswenaeln gefiillte Kolonne langsam Aceton abdestilliert. Die Destillation wurde bis zu einem Siedepunkt von 95 fortgeführt. Dann wurde die Lösung zur Trockne eingedampft und der resultierende, dunkel gefärbte Feststoff aus 660 ml Essigsäure und 130 ml Acetanhvdrid kristallisiert. Nach 2 Tagen wuruen die dunklen Kristalle abfiltriert, zuerst mit Essigsäure und dann mit Ät@er gewaschen. iwan ernielt so 123, 9 g (52 Ausbeute)/"l-Acetvl-2-methvl-indolvl- (3) J-bernsteinsäureanhydrid von F. 185-186 (Zers.). lieuses Material konnte mit Aluminiumchlorid zyklisiert werden.
  • Eine Probe des ooigen ProatAts surde in benzol gelöst. Nach dem Abfiltrieren eines dunklen Pigments kristallisierten blaßgelbe Tafeln vom F. 189-191, 5° aus. 0,8 dieses Produktes wurden aus 2,5 ml Essirsaure und 0, 5 ml Acetanhyarid umkristallisiert und ergaben dabei reines [ 1-Acetyl-2-methyl-indolyl-(3) ]-bernsteinsäureanhydrid vom F. 192-193° (Sinterung bei 189°).
  • Analyse : Ber. für C15H13NO4: C : b6, 41 ; H : 4, 83 ; N : 5, lö ; gef. C : 66, o7 ; H : d, 77 ; N: 5,26.
  • U. V. : 244 (15450) ; B 264 (9750) ; B 272 (3700) ; B 276 (7950) ; 290 (5250): 298,5 (5250).
  • Bei den UV-Messun@en b ; ibt die erste Zahl die Wellenlängre in Millimikron, die zweite in Kla@mer die mol@-re Absorption an. "B"bedeutet eine Sie@ung. Als Lösungsmittel diente, falls nicht anuers angegeben, 95%-i@es Äthanol.
  • I. R. : Anhvdri1 : 1858, 8, 1775 ; j 1580, 147b Scfi ; C-O/C-N: 1305, 1260, 1242, 122@, 1210, lobs, 1035, 1025, 1005, 995: Ring : 842, 763, 750, 727, @80.
  • Die IR-Messungen wurden in Mineralöl aus@efü@rt.
  • "Sch"bedeu@et eine Schulter.
  • B. l-cetyl-2-metn, 4,--tetrahyiro-5-oxo-benz [cd ]-indol-3-carbonsäure.
  • 9,57 g (u, 0353 Mol) des Anhyarids wurden in 176 ml heißem Äthylen@ichlorid gelöst. Die Lösung wurde sodann unter Bilaung einer feinen Dispersion unter @ühren auf Raumtemperatur abgekühlt. 23,5 g (0,177.,. Mol) Aluminiumchlorid wurden alf einma@ Zugesetzt: das Gemisch erwärmte sicn leicht und wurde 5 Min. nach der Zugabe noch 2 Stunden auf dem DamDfbad erhitzt. Dann wurje in Eis gekünit una zuerst Eis und danach eine Lösung von 27 ml konzentrierter Salzsäure in 142 ml Wasser z-eyeben.
  • Das Gemisen wurde filtriert, der Filterkuchen Wasser gewaschen und in niemAcetonelö".DieLöunMirde mit Entfärbungskohl- behandelt, filtriert, abgekühlt un dzur Kristallisation gebracht. Man erhielt 5,6 @ 1-Acetyl-2-methyl-5-oxo-benz [cd ]-indol-3-carbonsäure In Forvi,, seller Hadelr. vom F. 215-217° (Zern.). Die zweite Fraktion betrug l.6 g, F. 205-207°. Gesamtausbeute = 75 4.
  • Eine ans Aceton umkristallisierte analysenreine Probe natte einen Schmelzpunkt von 212-216° (Zers., Sinterung bei 20'1 0 Analyse : Ber. für C iio C : 66, 41: H : 4, 83; N: 5,16: N.E. 271 : gef. C : b6, 37 ; H : 4,74 ; N : 5,00: N.E.263.
  • Il. V. : 2 6, 5 (17d5U) ; 259 (15250) ; B 292 (8700) ; B 503 (10500) ; 341 (415C) ; in 0,01 m-KOH in 95 %-i@em ÄtOH: B 220 (16500): 251 (17500) : B 272 (3300) ; 309 (4500) ; 360 (4050).
  • I.R.: OH (Säure) : 3090 Sch, 3020 Sch, 2700, 26@0, 251U, 2340 ; C=0 : 1715, 1700, 1680 ; C = C : 1655 Sch, 1647, 1608, 1587,1483 ; C-0 : 1320 ; Ring : 790, 756.
  • Das Dinitrophenvlhyarazon der Ketosäure kristallisierte aus Äthanol in Form oranger Nadeln vom F. 243-244° (Zers.) nach Sinterung bei240°.
  • Analyse : Ber. für C21H17N5C7: C : 55,87 ; H : 3,80 ; N : 15,52 ; @@@.: : ) C: 55,65; 65 ; H : 3,74 ; N : 15,73.
  • U. V. : (in CHC'1) : 264,5 (20950) ; 307 (1060u) ; 394 (30250).
  • C. 2-Methyl-1,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-benz [cd]-indol-3-carbonsäure.
  • 0,251 g (1 hillimol) aer gemaF B hergestellten N-Acetvl-ketosäure wurden in einer 0,56 g Kaliumhydroxyd in 10, 7 ml Wasser enthaltenden Lösung gelöst. Nach 1 Stunde 50 Min. wurde die L6sung in Eis gakUhlt und mit konzentrierter Salzsaure angesäuert. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 0, 23 g eines gelben Pulvers vom F. 230-232° (Zers.). Das aus 2-Methyl-1,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-benz, [cd]-indol-3-carbonsäure bestehende Pulver wurde aus verdünnter Essigsäure umkristallisiert und fiel in 2 Formen, nämlich als gelbe Prismen (F. 238°, Zers.) und hellbraune Nadeln (F. 235-239°. Zers.) an. Der Mischschmelzpunkt lag bei 23de.
  • Analyse : Ber. fiir C13HllNO 3 C : 68,11 ; H : 4,84 ; N : 6,11 ; gef. : C : 67,91 ; Hs 4,77 ; N : 5, 57.
  • U. V. : 246 (17950) ; 322 (4140) ; 369 (4900) ; in 0, 01 m-KOH in 95 % ÄtOH : 251 (19250) ; 322 (3800) ; 374 (4500).
  • I. R. : NH : 3310 ; OH (Säure) : 3020 Soh, 2760 Soh,.
  • 2660, 2540, 2480 Sch; ; 0=0 : 1698 Seh, 1690.
  • Beispiel 2 : Ersetzt man die 2-Methyl-3-indolbernsteinsäure des Beispiels 1 durch 1-Henzyl-3-indolbernsteinsaure so erhält man die l-Benzy-1,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-benz r ed~7-indol-3-carbonsaure. Diese hat aus Athylacetat auskristallisiert einen Schmelzpunkt von 141-142 und zeigt die folgenden Analysenergebnisse.
  • Ber. für C20H17NO3: C : 75, 22 ; H : 5,37 ; N : 4, 39 ; gent. : C : 75, 31 ; 75,11 ; H : 5,46 ; 5,34 ; N : 4, 77.
  • Beispiel 3 : Herstellung von 1-Acetyl-1, J, 4, 5-tetrahydro-5-oxo-benz [cd]-indol-3-carbonsäure.
  • A. Herstellung des Vorprodukts.
  • [1-Acetyl-indolyl-(3)]-bernsteinsäureanhydrid.
  • Ein mit einem KUhler versehener 3 1-Rundkolben wurde mit 187 g (0,8 Mol) Indolyl- (3)-bernsteinsäure (aus Wasser umkristallisiert, F. 195°, Zers.), 1500 ml frisch destilliertem Isopropenylaoetat und 15 g p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Gemisch wurde 10 Min. in einem Ölbad am Rückfluß gekocht. Der RUckfluBkUhler wurde dann durch eine 20 an lange GlasfUllkörper-Kolonne und einen absteigenden KUhler ersetzt. Bs wurde 3 Stunden lang destilliert, wobei in der letsten halben Stunde die Temperatur des 01-bads von 120° auf 128° erhöht wurde und die Destillattemperatur von 55-65° aut 0° stieg. Man erhielt ca.
  • 300 ml Destillat. Las dunkel gefärbte ReaKtionsgemisch wurde im Vakuum (Wasserstranl) bei 40-50° zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 400 ml Essigsäure und 50 ml Acetanhydrid gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur zur Kristallisation gebracht (Impfkristall).
  • Der abfiltrierte Feststoff wurde mit 100 ml Essigsäure und zweimal mit je 100 ml Äther gewaschen und in 2 1 Benzol am Rückfluß geKocht. Das unlösliche Itaterial wurde abfiltriert und ergab 21,5 g vom F. 169-170° (erste Fraktion). Das benzolische Filtrat wurde alif etwa 1500 ml eingeengt, wobei die Kristallisation bereits in der hitze begann. und über Nacht Dei Rawntemperatur stenen gelasse.
  • Nach der Filtration wurde der Feststoff mit benzol gewaschen. Man erhielt so eine 2. Fraktion von 62, 7 g vom F. 170-171°. Eine dritte Fraktion von 4,84 g wurde beim Eindampfen. der Mutterlauge erhalten ; F. 169-170°. Die Gesamtausbeute betrug 89,04 g oder 43,5 %.
  • Analyse : Ber. pipi. : C14H11NO4: C : 65,36 ; H : 4,31 ; N : 5,45 ; gef. : C : 65,62 ; H : 4,17 ; N : 5, 56.
  • B. 1-lcetyl-1, 3, 4,5-tetrahydro-5-oxo-benz 'cd/-indol-3-carbonsäure-und 1,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-benz [cd]-indol-3-carbonsäure.
  • In einen mit lltihrer und RlickfluBktihler versehenen 5 1-Dreihalskolben wurden 88 g (0, 342 Mol)/"l-Acetylindolyl -(3)]-bernsteinsäureanhydrid aus vorstehendem Verfa@ren A gegeben. Die nach Zugabe von 1370 ml Athylendichlorid ernaltene Suspension wurde auf dem mpfbad in Lösung gebracht und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. 1 : 36 g (1, 02 Miol) AlC13 wurden im Verlau'von 5-10 Min. mittels eines Gooch-Trichters zugesetzt.
  • Dabei erwärmte sich das Reantionsgemisch und eine olive Substanz schied sich ab. Das Gemisch wurde 15 Brin. auf dem Dampfbad am Ruckfluß gekocht, wobei das FdJhren gegen Ende schwierig wurde. Anschließend wurde in einem Eiabad gekiihlt und mit 3oU g Eis sowie einer Lösung von 260 ml konzentrierter HC1 in 137U ml Wasser versetzt.
  • Die resultierende Suspension wurde dann unter weiterem Kühlen mittels eines Eisbads 1 Std, gerUhrt (dabei wurden die öligen hlsimpohen in einen feinen Niederschlag. verwandelt). Die Suspension wurde abgesaugt und der Filterkuchen in 1 1 Aceton gelöst. Die Lösung wurde mit 10 g Entfärbungskohle behandelt, filtriert ur, d auf etwa 100 ml eingeengt. Nach Zugabe von 250 ml Methylenchlorid wurde nochmals auf ca. 100 ml eingeengt. Die Kristallisation begann bereits in der W§rme und wurde bei Raumtemperatur über einige Stunden fortgesetzt. Dann wurden die Kristalle abgesaugt, mit Methylenchlorid gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 59,5 g 1-Acetyl-1, 4,5,6-tetrahydro-5-oxo-benz red~/-indol-3-carbonsure vom F. 172-173° (67, 6 % Ausbeute). Die Verbindung besitzt eine dem Chlorpromazin ähnliche Wirkung und eignet sich als Beruhigungsmittel fUr Tiere.
  • Analyse : Ber. für C14H11NO4: C : 65, 36 ; H : 4,31 ; N : 5,45 ; gef. : C : 65,64 ; H : 4, 48 ; N : 5,53.
  • U. V. : 226 (15100) ; 257 (16800) ; 292 Sch (8700) ; 302,5 (10750) ; 326 (3800).
  • I. R. : OH : 3600,3470,3080,2720,2600 ; 0=0 : 1725, 1715, 1680, 1670, 1655, Sch ; C=0; 1503, 1575, 1498 ; OH-Deformation : 900 ; aromatisch 860, 790,782, 760, 713, 686.
  • Durch Hydrolyse erhält man daraus 1,3,4,5-Tetrahydro-5-oxo-benz [cd]-indol-3-carbonsäure.
  • Beispiel 4 : Herstellung von 1-Acetyl-1, 3,4,5-tetrahydro-5-oxo-benz r cd 7-indol-3-carbonsäuremethylester.
  • A. Mit Diazomethan.
  • Eine Lösung von 5,14 g (0,02 Mol) 1-Acetyl-1, 3,4,5-tetrahydro-5-oxo-benz wurde einer aus 8 g (0,057 Mol) N-Methyl-N-nitroso-N'-nitroguanidin hergestellten Ctherischen Diazomethanlösung unter EiskUhlung zugesetzt. Gegen Ende der Zugabe verschwand die gelbe Farbe, was auf eine unzureichende Menge an Diazomethan hindeutete. Eine weitere Portion (aus 3 g Guanidin) wurde daher zugesetzt und nun blieb die FErbung bestehen. Die Lösung wurde auf etwa 30 ml eingeengt und über Nacht kristallisieren gelassen. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Ather gewaschen. Man erhielt 2,26 g 1-Acetyl-1, 3,4, 5-tetrahydro-5-oxo-benz [cd]-indol-3-carbonsäuremethyleeter vom F. 121-123°. Aas dem Filtrat wurde eine zweite Fraktion gewonnen, die die Gesamtausbeute auf 55% erhöhte.
  • Eine analysenreine Probe (aus Methanol) schmolz bei 123-124°.
  • Analyse : Ber. fUr C,, Hl3NO4 1 C : 66,41 ; H : 4,83 ; Ns 5,16 ; gef. : C : 66,15 ; H : 4,39 ; N : 4,84.
  • U. V. : 226 (15650) ; 256 (17350) ; Sch 292 (9250) ; 302 (11200) ; Sch 328 (3900).
  • B. Mit Oxalylchlorid.
  • 40 ml Oxalylchlorid (0,47 Mol) wurden im Verlauf von 15 Min. einer Suspension aus 10, 30 g (0,04 Mol) der vorstehenden Säure in 400 ml Benzol unter RUhren und Kochen am RUckfluß zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 15 Min. gekocht und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wurde im Vakuum bei 50-60° zur Trockne eingedampft. Der RUckatand wurde zweimal mit je 50 ml Benzol überspült und dann in 600 ml Methanol suspendiert und 15 Min. am Rückfluß gekocht. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum auf etwa 50 ml eingeengt. Dann filtrerte man die resultierende Suspension und wusch das Produkt mit kaltem Methanol. Man erhielt 7, 1 g eines Materials vom F. 121-122°, das mit dem Produkt gemlB Verfahren A identisch war. Bine zweite Fraktion belief sich auf 1,09 g, 'P 120-121 ; Ausbeute 75,5 %.
  • Arbeitet man gemäß vorstehendem Verfahren, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch die 1,3,4,5-Tetrahydrobenz [cd]-indol-5-carbonsäure, so erhält man den Methylester der 1, 3,4,5-Tetrahydro-5-oxo-benz [cd]-indol-3-carbonsäure. Ersetzt man ferner das Methanol durch andere Alkanole, wie z. B. Äthanol, 1-Butanol, 1-Hexanol oder 1-Octanol, so erhält man die Äthvl-, Butyl-, HexYl-bzw. Octylester der 1-Acetyl-1,3,4,5-tetra-...
  • Beispiel 5 : Herstellung von 2-Dimethyl-ind (3) 2-bernateinsäure.
  • Ein Gemisch aus 29,0 g 1,2-Dimethyl-indol und 23, 2 g Maleinsäure wurde bis zum Einsetzen der Reaktion auf einem Dampfbad erwxmt. Der resultierende Feststoff wurde abgekuhlt urd mit einer Lösurg von 16,0 g Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser geeehUttelt. Dann wurde mit Äther extraniert ; die wassrige Schicht wurde angesäuert, gekühlt una filtriert. Der Filterkuchen wurde in 1500 ml 30 i em Äthanel gelöst und mit Sntfkrbungskohle behandelt. Aus der filtrierten Lösung erhielt man beim Abkühlen 21,2 g [1,2-Dimethyl-indolyl-(3)]-bernsteinsäure.
  • Mit dieser Säure erhält man beim Arbeiten gemäß Beispiel l/'l, 2-Dimethyl-indolyl- (3) 7-bernsteinsäureanhydrid, 1,2-Dimethyl-1,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-benz [cd] lndol-3-carbonsOure und 1,2-Dimethyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz/'cd7-indol-3-carbonaäurw. Nach Beispiel 4 werden die entsprechenden Alkyleater dieser Shuren erhalten.
  • Beispiel 6 : Herstellung von (p-Anisyl)-indolyl-(3)]-bernsteinsäureanhydrid.
  • Ein Gemiseh aus 90,3 g 2- (p-Aniyl)-indol, 198,0 g Maleinsäureanhydrid und 810 ml Easigsäure wurde 30 Min. am Rückflu@ gekocht. Beim Abkühlen der Lösung fiel [2-(p-Anisvl)-indolyl-(3) J-bern9teinsEureanhvdrid aus, das abfiltriert, nacheinander mit Easigsäure und Äther gewaschen und getrocknet wurde. F. 236,5 - 238°. Ausbeute 93, 9 g.
  • Arbeitet man gemäß Beispiel 1 mit [2-(p-Anisyl)-indolyl-(3)]-bernsteinsäureanhydrid als Ausgangsmaterial, so erhält man [1-Acetyl-2-(p-anisyl)-indolyl-(3)]-bernsteinsäureanhvdrid, 1-Acetyl-2-(p-anisyl)-1, 3,4,5-tetrahydro-5-oxo-benz 2- (p-Anisyl)-1, 3, 4, 5-tetrahydro-5-oxo-benz [cd]-indol-3-carbonsäure und 2-(p-Anisyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenz"cd/indol-3-carbonsSure.
  • Nach Beispiel 4 werden die entsprechenden Alkvlester dieser Säuren erhalten.
  • Beispiel 7 : Herstellung von [1-Methyl-2-(p-anisyl)-indolyl- (3) J-bernsteinsäureanhydrid.
  • Gemä dem Verfahren von Beispiel 6 erhält man aus 1-Methyl-2-(p-anisyl)-indol das [1-Methyl-2-(p-anisyl)-indolyl- (5) J-bernsteinsäureanhydrid vom F. 235,5-237°.
  • Ersetzt man ferner in Beispiel 1 das Ausgarigsmaterial durch (p-anisyl)-indolyl- (3)/-bernateinsäureanhydrid, so erhält man 1-Methyl-2-(p-anisyl)-1, 3,4,5-tetrahydro-5-oxo-benz t cd J-indol-3-carbonsäure und 1-Plethvl-2- (p-anisyl)-1,3,4,5-tetrahydro-benz[cd]-indol-3-carbohsäure. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 werden daraus die entsprechenden Alkylester erhalten.
  • Beispiel 8 : Herstellung von [2-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl)-indolvl- (3) 7-bern8teinaäure.
  • Ein frein gemahlenes Gemisen aus 17,4 g 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-indol und 7,14 g Maleinsäure wurde auf dem Olbad erhitzt. Die Reaktion setzte bei 140° ein, worauf die Temperatur im Verlauf von 15 Min. auf 175° erhöht wurde. Das dunkelgrüne, feste Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit einer Lösung von 13,5 g Kaliumhydroxyd in 155 ml Wasser versetzt und 2 Stunden auf dem Deimpfbad unter RWhren erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und des Filtrat mit Entfärbungskohle behandelt, in Eis gekühlt und mit 36 ml konzentrierter Salzsäure angesEuert. Die resultierende Suspension wurde zweimal mit je 200 ml Athylacetat extraniert. Die Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Behandeln mit Entfärbungskohle wurde die tiefgelbe Lösung zur Trockne eingedampft und ergab 15,6 g [2-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl)-indolyl- (3) 7-bernsteinsäure.
  • Arbeitet man gemäß Beispiel 1 unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch [2-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl)-indolyl- (3) 7-bernsteinsäure, so erhält man/*l-Acetyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-indolyl-(3)]-bernsteinsäureanhydrid, l-Aceta1-2-(3, 4, 5-trimethoxy-phenyl)-1, 3,4,5-tetrahydro-5-oxo-benz/cd7-indol-3-carbonaäure, 2-(3. 4,5-Trimethoxyphenyl)-1,3,4, 5-tetrahydro-5-oxo-beng f und 2- (3, 4, 5-Trimethoxyphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-benz [cd]-indol-3-carbonsäure.
  • Gemab dem Verfahren des Beispiels 4 werden die entsprechenden Alkylester der Säuren erhalten.
  • Beispiel 9 : Vertahren zur Herstellung von [2-(phydroxyphenyl)-indolyl-(3)]-bernsteinsaure.
  • Ein feingemahlenes Gemisch aus 16,5 g 2- (p-Hydroxv-phenyl)-indol und 9 aleinsäure wurde auf einem Ölbad erhitzt. Die Reaktion setzte bei 143 ein und die Temperatur wurde unter Ruhren mit einem Glasstab im Verlauf von 15 Min. auf 178 erhöht und ca. 3 Min. auf dieser Höhe belassen. Nach dem Abktinlen wurde eine Lösung von 15 g Kaliumhydroxvd in 30U ml Wasser zugesetzt, die resultierende braune Lösung uit Kohle behandelt, filtriert und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, wonach ein gummiartiger Feststoff ausfiel. Das Gemisch wurde dreimal mit Athylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit ge9§ttigter maseriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt und bei vermindertem Druck und 25° eingedampft, wobei 25, 65 g f 2-(p-Hydroxyphenyl)-indolyl-(3)]-bernsteinsäure erhalten wurden.
  • Arbeitet man gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch [2-(p-Hydroxyphenyl)-indolyl- (3) 7-bernsteinskure, so erhlt man/*l-Aoetyl-2- (p-hydroxyphnyl)-indolyl- (3) 7-bernsteinswureanhydrid, 1-Acetyl-2- (p-hydroxy-phenyl)-l, 3, 4, 5-tetrahydro-5-oxo-benz [cd]-indol-3-carbonsäure, 2-(p-Hydroxyphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-benz [cd]-indol-3-carbonsäure und 2-(p-Hydroxyphenyl)-1, 3,4,5-tetrahydro-bens [cd]-indol-3-carbonsäure. Gemäß dem Verfahren von beisuiel 4 werden die entsprechenden Alkvlester dieser Säuren erhalten. beispiel 10 : Herstellung von [2-(p-fluorphenyl)-indolyl-(3)]-bernsteinsäure.
  • Ein feingemahlenes Gemisch aus 4,65 g 2-(p-Fluorphenyl)-indol und 2,55 g @aleinsäure wurde auf dem Ölbad erhitzt, wobei die Reaktion bei 145° begann: die Temperatur wurde aann im Verlauf von 15 Minuten auf 160 gesteigert. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit einer Losung von 4, 85 g Kaliumhyuroxyu in 55 ml nasser versetzt und 1 Stunde uf dem Dampfbad erhitzt. Dann w'irde filtriert una das Filtrat mit Entfärbungsiomle behandelt, in Eis gekuhlt und mit 10 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert.
  • Die resultierende Suspension wurde zweimal mit Äthylacetat extreniert9 der Extrakt mit Wasser unu gesättigter wäaariger NaCl-Lösung oewaschen, iiter Natriumsulfat getrocknet, mit EntfarbungsKohle benandelt und unter vermindertem Druck bei 25 eingedampft, wobei man 4,0 g r2-(p-Fluorphenyl)-indolyl-(3)]-bernsteinsäure erhielt.
  • Arbeitet man gemäß Beispiel 1, jeooch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch [2-(p-Fluorphenyl)-indolyl-(3)]-bernsteinsäure, so erhält man/*l-Acetyl-2-(p-fluorphenyl)-indolyl-(3)]-bernsteinsäureanhydrid, l-Acetyl-2- (p-fluorphenyl)-1, 3,4,5-tetrahydro-5-oxo-benz [cd]-indol-3-carbonsäure, 2-(p-Fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-benz [cd]-indol-3-carbonsäure und 2-(p-Fluorphenyl)-1, 3,4,5-tetrahydro-benz E cd 7-indol-5-oarbonOure. Nach dem Verfahren geaaa Beispiel 4 werden die entsprechenden Ester dieser Slurcn erhalten.

Claims (2)

  1. Patentansprüche : l.l,3t4,5-Tetrahydro-5-oxo-benz-/*cd/-indol-3-carbonsäuren der Formel in der R Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest ; R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, 1 einen Phenyl-, Hydroxyphenyl-oder Alkoxyphenylrest mit Alkoxvgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen oder einen Halogenphenvlrest ; R2 Wasserstoff, einen Alkanoylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Benzyl-oder Halogenbenzylrest, der durch Alkyl-oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann, oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ; R3 Wasserstoff, die Hydroxylgruppe, den benzvloxyrest, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, ein Halogen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Benzindolcarbonsäuren der Formel : und deren Estern, in der R Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest ; Rl Wasserstoff, einen Alkvlrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Phenyl-, Hydroxyphenyl-oder Alkoxyphenylrest mit blkoxyyruppen mit 1 bis 4 C-.
    Atomen oder einen Halogenphenylrest ; R2 Wasserstoff, einen Alkanoylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Benzyl-oder Halogenbenzylrest, der durch Alkyl-oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann, oder einen alkvlrest mit 1 bis 4 C-stolon ; R, Wasserstoff, die Hydroxylgruppe, den Benzyloxyrest, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Ato:nen,einHaJoen oder einen AI-koxyrest mit 1 bis 4 C-Atwaen bedeuten, daaurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel mit Aluminiumchlorid a. yklisiert, wobei man aia erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls verestert.
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