DE3012123C2 - - Google Patents

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DE3012123C2
DE3012123C2 DE3012123A DE3012123A DE3012123C2 DE 3012123 C2 DE3012123 C2 DE 3012123C2 DE 3012123 A DE3012123 A DE 3012123A DE 3012123 A DE3012123 A DE 3012123A DE 3012123 C2 DE3012123 C2 DE 3012123C2
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phenyl
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Hajime Kyoto Jp Fujimura
Yasuzo Otsu Jp Hiramatsu
Takahiro Takarazuka Jp Yabuuchi
Masakatu Hikone Jp Hisaki
Katsuo Naruto Jp Takikawa
Takaji Honna
Hidekazu Miyake
Makoto Tokushima Jp Kajitani
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Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/58—Y being a hetero atom
    • C07C275/62—Y being a nitrogen atom, e.g. biuret

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Description

Die Erfindung betrifft ein analgetisches, entzündungshemmendes oder antipyretisches Mittel auf Basis von 1,1,3,5-substituierten Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1):
Einige 1,1,3,5-substituierte Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1) sind bereits bekannt. Ferner sind auch anders substituierte Biuretverbindungen mit der folgenden Grundstruktur:
bekannt.
Einige dieser bekannten Biuretverbindungen besitzen hypotensive, sedative oder anitkonvulsive Wirkungen. Der Stand der Technik lehrt jedoch nicht, daß derartige Biuretverbindungen analgetische, entzündungshemmende oder antipyretische Wirkung besitzen (vgl. GB-PS 10 96 006, US-PS 31 89 431 und J. Amer. Chem. Soc. 62, 1595 (1940)).
Es wurde nun überraschend gefunden, daß 1,1,3,5-substituierte Biuretverbindungen analgetische, entzündungshemmende und/oder antipyretische Wirkung haben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, analgetische, entzündungshemmende oder antipyretische Mittel auf Basis von 1,1,3,5-substituierten Biuretverbindungen bereitzustellen.
Gelöst wird diese Aufgabe durch ein analgetisches, entzündungshemmendes oder antipyretisches Mittel mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, daß dadurch gekennzeichnet ist, daß es eine 1,1,3,5-substituierte Biuretverbindung der allgemeinen Formel (1):
enthält, worin
  • R¹ einen C₁-C₄-Alkyl- oder Phenylrest bedeutet,
  • R₂ einen C₁-C₄-Alkylrest oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Chlor-, Methyl- oder Methoxysubstituenten substituiert ist, bedeutet, worin R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen einfachen Ring bilden können, der noch ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
  • R³ ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Alkyl- oder Phenylrest bedeutet, und
  • R⁴ einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogen-, Trifluormethyl-, Methyl-, Methoxy-, Dimethylamino-, Nitro-, Hydroxy-, Acetyl- oder Methyl- thiorest substituiert ist, oder einen Benzyl-, Cyclohexyl- oder C₁-C₄-Alkylrest bedeutet,
  • mit Ausnahme solcher Verbindungen, worin
  • R³ einen C₁-C₄-Alkylrest bedeutet,
  • R⁴ einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogen-, Trifluormethyl-, Methyl-, Methoxy-, Dimethylamino-, Nitro-, Acetyl- oder Methylthiorest substituiert ist, oder einen Cyclohexylrest bedeutet, und einer der Reste R¹ oder R² einen Methylrest und der andere einen C₁-C₄-Alkylrest bedeutet.
Der oben (und auch im Anspruch 1) aufgeführte Disclaimer dient zur Abgrenzung von der prioritätsgleichen DE-PS 30 12 123.
Von den 1,1,3,5-substituierten Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1) sind folgende Verbindungen neu:
  • 1,1-Dimethyl-5-(2-fluorphenyl)biuret,
  • 1,1-Dimethyl-5-(4-methoxyphenyl)biuret
  • 1,1,3-Trimethyl-5-(4-hydrophenyl)biuret,
  • 1,1,5-Trimethyl-3-phenylbiuret,
  • 1,1-Dimethyl-3-phenyl-5-n-propylbiuret,
  • 1,1-Dimethyl-3-phenyl-5-cyclohexylbiuret,
  • 1-Methyl-1-äthyl-5-phenylbiuret,
  • 1-Methyl-1-äthyl-5-benzylbiuret,
  • 1-Methyl-1-n-butyl-5-phenylbiuret,
  • 1,5-Dimethyl-1-phenylbiuret,
  • 1-Methyl-1-phenyl-5-äthylbiuret,
  • 1-Methyl-1-phenyl-5-n-propylbiuret,
  • 1-Methyl-1-phenyl-5-n-butylbiuret,
  • 1,3-Dimethyl-1-phenyl-5-äthylbiuret,
  • 1,3-Dimethyl-1-phenyl-5-n-propylbiuret,
  • 1,3-Dimethyl-1-phenyl-5-isopropylbiuret,
  • 1,1-Diäthyl-3-methyl-5-phenylbiuret,
  • 1-Äthyl-1-phenyl-3,5-dimethylbiuret,
  • 1-Äthyl-1-(2-chlorphenyl)-3,5-dimethylbiuret,
  • 1-Äthyl-1-(4-chlorphenyl)-3,5-dimethylbiuret,
  • 1-Äthyl-1-(4-methoxyphenyl)-3,5-dimethylbiuret,
  • 1-Äthyl-1-(4-methylphenyl)-3,5-dimethylbiuret,
  • 1-n-Propyl-1-phenyl-3,5-dimethylbiuret,
  • 1-n-Butyl-1-phenyl-3,5-dimethylbiuret,
  • 1,1-Diphenyl-3,5-dimethylbiuret,
  • 1,1-Äthylen-3-methyl-5-phenylbiuret,
  • 1,2-Tetramethylen-5-phenylbiuret,
  • 1,1-Tetramethylen-3-methyl-5-phenylbiuret,
  • 1,1-Pentamethylen-5-phenylbiuret,
  • 1,1-Pentamethylen-3-methyl-5-phenylbiuret,
  • 1,1-(3-Oxapentamethylen)-5-phenylbiuret,
  • 1,1-(3-Oxapentamethylen)-3,5-dimethylbiuret,
  • 1,1-(3-Oxapentamethylen)-3-methyl-5-phenylbiuret.
Die 1,1,3,5-substituierten Biuretverbindungen der Formel (1) können nach den unten beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Verfahren A
Umsetzung einer Harnstoffverbindung der Formel (2) mit einem Isocyanat der Formel (3) zur Herstellung einer 1,1,3,5-substituierten Biuretverbindung der Formel (1) wie folgt:
Dieses Verfahren A kann in den folgenden drei Varianten ausgeführt werden.
Verfahren A-1
Die Umsetzung der Harnstoffverbindung (2) mit der Isocyanatverbindung (3) erfolgt in Abwesenheit eines Lösungsmittels. Das in dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel unterliegt keiner bestimmten Beschränkung. Jedes bekannte inerte Lösungsmittel, welches keine nachteilige Wirkung auf die Umsetzung ausübt, kann verwendet werden. Beispielhafte Lösungsmittel sind Ätherverbindungen wie Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran und ähnliche; halogenierte Niedrigalkane wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und ähnliche; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche. Das Mengenverhältnis der Harnstoffverbindung (2) und der Isocyanatverbindung (3) unterliegt in dieser Umsetzung keiner bestimmten Beschränkung und kann geeigneterweise aus einem weiten Bereich ausgewählt werden, und üblicherweise ist es wünschenswert, daß sie in äquimolekularen Mengen verwendet werden. Die Reaktionstemperatur unterliegt ebenfalls keiner besonderen Einschränkung und kann geeigneterweise aus einem weiten Bereich ausgewählt werden, und üblicherweise kann die Umsetzung vorteilhaft bei Raumtemperatur und bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels ausgeführt werden. Die so erhaltene 1,1,3,5-substituierte Biuretverbindung kann auf übliche Weise isoliert werden.
Verfahren A-2
Die Umsetzung der Harnstoffverbindung (2) mit dem Isocyanat (3) erfolgt in Gegenwart eines Katalysators in einem Lösungsmittel. Als Katalysator können basische Katalysatoren wie Natriumhydrid, Natriumamid und ähnliche verwendet werden. Das Lösungsmittel unterliegt keiner bestimmten Beschränkung und jedes bekannte Lösungsmittel, welches keine nachteilige Wirkung auf die Umsetzung ausübt, kann verwendet werden. Verwendbare Lösungsmittel sind: Ätherverbindungen wie Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol. Das Mengenverhältnis der Harnstoffverbindung (2) zur Isocyanatverbindung (3) kann aus einem weiten Bereich ausgewählt werden. Üblicherweise ist es wünschenswert, daß sie in äquimolaren Mengen verwendet werden. Die Menge des Katalysators kann ebenfalls aus einem weiten Bereich ausgewählt werden. Die Reaktionstemperatur kann auch aus einem weiten Bereich ausgewählt werden. Üblicherweise kann die Reaktion vorteilhaft bei einer Temperatur von -20°C bis zu Raumtemperatur ausgeführt werden. Die so gebildete 1,1,3,5-substituierte Biuretverbindung (1) kann auf übliche Weise isoliert werden.
Verfahren A-3
Die Umsetzung der Harnstoffverbindung (2) mit der Isocyanatverbindung (3) erfolgt in Gegenwart einer Lewis-Säure in einem Lösungsmittel. Als Lewis-Säure können verwendet werden: wasserfreies Aluminiumchlorid, wasserfreies Zinn-IV-Chlorid, Titan-tetrachlorid. Das Lösungsmittel unterliegt keiner bestimmten Beschränkung und jedes bekannte inerte Lösungsmittel, das keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion ausübt, kann verwendet werden. Als Lösungsmittel können beispielsweise verwendet werden: halogenierte Niedrigalkane wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol. Das Mengenverhältnis zwischen der Harnstoffverbindung (2), der Isocyanatverbindung (3) und der Lewis-Säure kann aus einem weiten Bereich ausgewählt werden. Für gewöhnlich ist es wünschenswert, daß sie in entsprechend äquimolaren Mengen verwendet werden. Die Reaktionstemperatur kann ebenfalls aus einem weiten Bereich ausgewählt werden. Gewöhnlich kann die Reaktion vorteilhaft bei Temperaturen zwischen -20°C bis zu Raumtemperatur durchgeführt werden. Die 1,1,3,5-substituierte Biuretverbindung (1) bildet sich als Komplex mit der Lewis-Säure. Die freie Form kann daraus leicht erhalten werden durch Behandlung des Komplexes unter Rühren mit verdünnter Mineralsäure, wie z. B. verdünnte Chlorwasserstoffsäure oder verdünnte Schwefelsäure bei Raumtemperatur.
Verfahren B
Die Umsetzung von Allophanoylchlorid der Formel (4) mit einem Amin der Formel (5) zur Herstellung einer 1,1,3,5-substituierten Biuretverbindung der Formel (1) verläuft wie folgt:
Die Umsetzung kann gewöhnlich in einem Lösungsmittel erfolgen. Das Lösungsmittel unterliegt keiner bestimmten Beschränkung und jedes bekannte inerte Lösungsmittel, das keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion ausübt, kann verwendet werden. Als Lösungsmittel können beispielsweise halogenierte Niedrigalkane wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol verwendet werden. Falls notwendig können als geeignete Kondensationsmittel basische Verbindungen wie Trialkylamine oder Pyridinbasen verwendet werden. Das Mengenverhältnis zwischen Allophanoylchlorid (4) und dem Amin (5) kann geeigneterweise aus einem weiten Bereich ausgewählt werden. Für gewöhnlich ist es wünschenswert, daß das Amin (5) in äquimolaren Mengen bis zweimal die molare Menge des Allophanoylchlorids (4) verwendet wird. Die Reaktionstemperatur kann ebenfalls aus einem weiten Bereich ausgewählt werden. Die Reaktion kann vorteilhaft in einem Bereich von -20°C bis +50°C erfolgen. Die so gebildete 1,1,3,5-substituierte Biuretverbindung (1) kann leicht auf übliche Weise isoliert werden.
Verfahren C
Die Umsetzung eines 1,3-Diazetidin-2,4-dions der Formel (6) mit einem Amin der Formel (7) zur Herstellung einer 1,1,3,5-substituierten Biuretverbindung der Formel (1) verläuft wie folgt:
Diese Umsetzung kann für gewöhnlich in einem Lösungsmittel ausgeführt werden. Das in dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel unterliegt keiner bestimmten Beschränkung und jedes bekannte inerte Lösungsmittel, das keine nachteilige Wirkung auf die Umsetzung ausübt, kann verwendet werden. Im allgemeinen können als Lösungsmittel Wasser, Aceton oder Acetonitril verwendet werden. Das Mengenverhältnis zwischen 1,3-Diazetidin-2,4-dion (6) und dem Amin (7) unterliegt in dieser Reaktion keiner bestimmten Einschränkung und kann geeigneterweise aus einem weiten Bereich ausgewählt werden. Gewöhnlich ist es wünschenswert, daß das Amin (7) in äquimolarer Menge bis zu zweimal die molare Menge von 1,3-Diazetidin-2,4-dion (6) verwendet wird. Die Reaktionstemperatur unterliegt ebenfalls keiner bestimmten Beschränkung. Die Reaktion kann vorteilhaft in einem Bereich von Raumtemperatur bis zu etwa 100°C ausgeführt werden. Die so bebildete 1,1,3,5-substituierte Biuretverbindung der Formel (1) kann auf übliche Weise isoliert werden.
Die meisten der 1,1,3,5-substituierten Biuretverbindungen der Formel (1) der vorliegenden Erfindung (d. h., alle Verbindungen, außer jenen der Formel (1′) weiter unten) haben analgetische, entzündungshemmende und antipyretische Wirkungen. Nur entzündungshemmende Wirkung haben jedoch solche erfindungsgemäß umfaßten und beanspruchten Biuretverbindungen der Formel (1′):
worin
  • R1′ einen C₁-C₄-Alkylrest bedeutet,
  • R2′ einen C₁-C₄-Alkylrest oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Chlor- oder Methoxysubstituenten substituiert ist, bedeutet,
worin
  • R1′ und R2′ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen einfachen Ring bilden können, der noch ein weiteres Hereroatom enthalten kann,
  • R3′ ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Alkyl- oder Phenyl- rest bedeutet, und
  • R4′ einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogen-, Trifluormethyl-, Methyl-, Methoxy-, Dimethylamino-, Nitro- oder Acetylsubstituenten substituiert ist, oder einen Benzyl-, Cyclohexyl- oder C₁-C₄-Alkylrest bedeutet.
Die 1,1,3,5-substituierten Biuretverbindungen der Formel (1) der vorliegenden Erfindung können in einer Menge von 10 bis 2000 mg pro Tag, vorzugsweise von 50 bis 1000 mg pro Tag, an einen Erwachsenen verabreicht werden. Die oben erwähnte tägliche Dosis der Verbindung wird geteilt und in zwei bis drei Portionen verabreicht. Die genannte Dosis der Verbindung kann in bezug auf die klinischen Bedingungen und das Alter des Patienten angepaßt werden.
Die Verabreichtung kann in Form von oralen Mitteln, Injektionen, Suppositorien für rektale Verwendung, von topischen Mitteln und ähnlichen erfolgen.
Ein analgetisches, entzündungshemmendes oder antipyretisches Mittel, das die vorliegende 1,1,3,5-substituierte Biuretverbindung der Formel (1) enthält, wird hergestellt durch Formulierung mit herkömmlichen pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln nach üblichen Verfahren.
Die oralen Mittel wie Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, können übliche Arzneimittelträger enthalten. Solche Arzneimittelträger können beispielsweise sein: Calciumcarbonat, Calciumphosphate, Stärke, Sucrose, Lactose, Talk, Magnesiumstearat, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Gummiarabicum, Sorbitol, mikrokristalline Cellulose, Polyäthylenglykol, Carboxymethylcellulose, Silica, Polyvinylacetaldiäthylaminoacetat, Hydroxypropylmethylcellulose, Schellack. Weiterhin können die Tabletten mit geeigneten Mitteln nach bekannten Verfahren überzogen werden. Orale flüssige Mittel können wäßrige oder ölige Suspensionen, Sirups, Elixiere sein und werden nach gewöhnlichen Verfahren hergestellt. Die injizierbaren Mittel können wäßrige oder ölige Suspensionen sein oder Pulver oder lyophilisierte Mittel, die zur Verwendung gelöst werden. Diese Mittel werden nach üblichen Verfahren hergestellt.
Die vorliegende substituierte Biuretverbindung kann auch als Suppositorium verabreicht werden, das übliche pharmazeutisch annehmbare Träger enthält, wie Polyäthylenglykole, Lanolin, Kakaobutter, Fettsäureglyceride.
Die topisch anzuwendenden Mittel können in Form von Salben oder Cremes verabreicht werden, welche nach gewöhnlichen Verfahren durch Formulierung mit geeigneter Salbengrundlage und anderen Zusatzstoffen hergestellt werden.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. In der nachstehenden Tabelle 1 sind die physiko-chemischen Daten für die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen zusammengefaßt. Tabelle 2 gibt die Daten wieder, die mit Hilfe von Tests auf die analgetische Wirkung, auf die entzündungshemmende Wirkung und auf die antipyretische Wirkung erhalten wurden.
Beispiel 1 Synthese von 1-Äthyl-1-methyl-5-phenylbiuret (Verbindung Nr. 11 in Tabelle 1) mittels Verfahren A-1
Man löst 7,7 g (0,075 Mol) 1-Äthyl-1-methyl-harnstoff in 50 ml wasserfreiem Dioxan. In diese Lösung werden tropfenweise unter Rühren 8,9 g (0,075 Mol) Phenylisocyanat gegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur 15 Stunden lang fortgeführt. Dann filtriert man den erhaltenen Niederschlag. Nach Umkristallisierung aus Äthanol erhält man 10,8 g (Ausbeute 65%) von 1-Äthyl-1-methyl-5-phenylbiuret mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 159°C.
Beispiel 2 Synthese von 1,5-Dimethyl-1-phenylbiuret (Verbindung Nr. 14 in Tabelle 1) durch Verfahren A-3)
In 150 ml wasserfreiem Dichlormethan löst man 7,0 g (0,05 Mol) 1-Methyl-1-phenylharnstoff und gibt unter Kühlen mit Eiswasser und Rühren 2,9 g (0,05 Mol) Methylisocyanat dazu und weiter gibt man tropfenweise 13,0 g (0,05 Mol) Zinn-IV-Chlorid zu. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur 15 Stunden lang fortgeführt, wobei sich ein Niederschlag bildet. Der Niederschlag wird abfiltriert und dann unter Rühren mit 30 ml einer 20%igen Salzsäure und 60 ml Chloroform behandelt. Die Reaktion wird fortgeführt bis das Reaktionsgemisch klar wird, dann wird die Chlorformschicht separiert und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wird mittels wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, um so einen Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wird aus Äther-Petroleumäther umkristallisiert. Man erhält 8,3 g (Ausbeute 80%) 1,5-Dimethyl- 1-phenylbiuret mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 125°C.
Beispiel 3 Synthese von 1-Äthyl-3,5-dimethyl-1-phenylbiuret (Verbindung Nr. 22 in Tabelle 1) durch Verfahren B
In 30 ml wasserfreiem Äthyläther löst man 6,2 g (0,2 Mol) Methylamin und kühlt unter 0°C. Dann fügt man tropfenweise unter Rühren eine Lösung hinzu, die hergestellt wurde durch Lösen von 24,1 g (0,1 Mol) 4-Äthyl-2-methyl-4-phenylallophanoyl-chlorid in 80 ml wasserfreiem Dichloräthan. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur 1 Stunde fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt und man erhält einen Rückstand. Der Rückstand wird aus Äther-Petroleumäther umkristallisiert. Man erhält 17,6 g (Ausbeute 75%) 1-Äthyl-3,5-dimethyl-1-phenylbiuret mit einem Schmelzpunkt von 57 bis 58°C.
Beispiel 4 Synthese von 1,1-Dimethyl-3,5-diphenylbiuret (Verbindung Nr. 10 in Tabelle 1) mittels Verfahren C
Zu 30 ml Acetonitril gibt man 0,025 Mol 1,3-Diphenyl-1,3-diazetidin-2,4-dion. Dann gibt man unter Rühren tropfenweise 4,5 ml (0,05 Mol) Dimethylamin in 50%iger wäßriger Lösung hinzu. Die Reaktion wird bei 50°C 0,5 Stunden fortgeführt. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, um einen Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 5,4 g (Ausbeute 76%) 1,1-Dimethyl-3,5-diphenylbiuret mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 107°C. NMR(CDCl₃) δ:
0,91 (3 H, m, N₁-CH₂CH₂CH₂-CH-3), 1,05-1,68 (4 H, m, N₁-CH₂-CH-2CH-2-CH₃),
2,82 (6 H, s,
3,25 (2 H, q, J=6,0 Hz, N₁-CH-2-CH₂CH₂CH₃), 6,39 (1 H, breit, N₁-H), 7,15-7,56 (5 H, m, Ar-H), MS m/e: 263 (M⁺).
NMR(CDCl₃) δ:
1,12 (3 H, t, J=7,0 Hz, N₁-CH₂-CH₃), 2,54 (3 H, s, N₃-CH₃), 3,23 (3 H, s, N₅-CH₃), 3,27 (2 H, m J=7,0 Hz, N₁-CH-2-CH₃), 6,96-7,45 (5 H, m, Ar-H), 7,97 (1 H, breit, N₁-H). MS m/e: 235 (M⁺).
NMR(CDCl₃) δ:
0,91 (3 H, t, J=7,0 Hz, N₅-CH₂CH₂-CH-3), 1,52 (2 H, m, J=7,0 Hz, N₅-CH₂-CH-2-CH₃), 2,55 (3 H, s, N₃-CH₃), 3,24 (3 H, s, N₁-CH₃), 3,22 (2 H, q, J=7,0 Hz, N₅-CH-2-CH₂CH₃), 6,90-7,40 (5 H, m, Ar-H), 8,05 (1 H, breit, N₅-H). MS m/e: 249 (M⁺).
NMR(CDCl₃) δ:
1,14 (6 H, d, J=7,0 Hz, -HC(CH-3)₂), 2,54 (3H, s, N₃-CH₃), 3,22 (3 H, s, N₁-CH₃), 3,90 (1 H, m, J=7,0 Hz, N₅-CH-(CH₃)₂), 7,00-7,40 (5 H, m, Ar-H), 7,94 (1 H, breit d, N₅-H). MS m/e: 249 (M⁺).
NMR(CDCl₃) δ:
1,10 (3 H, t, J=7,0 Hz, N₁-CH₂-CH-3), 2,58 (3 H, s, N₃-CH₃), 2,82 (3 H, d, J=5,0 Hz, N₅-CH₃), 3,68 (2 H, q, J=7,0 Hz, N₁-CH-2-CH₃), 6,82-7,49 (4 H, m, Ar-H), 7,88 (1 H, breit, N₅-H). MS m/e: 269 (M⁺).
NMR(CDCL₃) δ:
1,10 (3 H, t, J=7,0 Hz, N₁-CH₂-CH-3), 2,53 (3 H, s, N₃-CH₃), 2,80 (3 H, d, J=5,0 Hz, N₅-CH₃), 3,64 (2 H, q, J=7,0 Hz, N₁-CH-2-CH₃). 3,75 (3 H, s, O-CH₃), 6,71-7,09 (4 H, m, Ar-H), 7,85 (1 H, breit, N₅-H). MS m/e: 265 (M⁺).
NMR(CDCL₃) δ:
1,10 (3 H, t, J=7,0 Hz, N₁-CH₂-CH-3), 2,30 (3 H, s, Ar-CH₃), 2,53 (3 H, s, N₃-CH₃), 2,81 (3 H, d, J=5,0 Hz, N₅-CH₃), 3,67 (2 H, q, J=7,0 Hz, N₁-CH-2-CH₃), 6,75-7,25 (4 H, m, Ar-H), 7,89 (1 H, breit, N₅-H). MS m/e: 249 (M⁺).
NMR(CDCl₃) δ:
0,85 (3 H, m, J=6,0 Hz, N₁-CH₂CH₂CH₂-CH-3), 1,02-1,85, (4 H, m, N₁-CH₂-CH-2CH-2-CH₃), 2,52 (3 H, s, N₃-CH₃), 2,81 (3 H, d, J=4,0 Hz, N₅-CH₃), 3,63 (2 H, t, J=6,0 H, N₁-CH-2-CH₂CH₂CH₃), 6,90-7,50 (5 H, m, Ar-H), 7,93 (1 H, breit, N₅-H). MS m/e: 263 (M⁺).
NMR(CDCl₃) δ:
2,76 (3 H, d, J=5,0 Hz, NH-CH-3),
3,20-3,78 (8 H, m, Morpholin-Ringprotonen), 7,18 (1 H, breit, NH-CH₃), MS m/e: 201 (M⁺).
Es wurden mehrere Tests für die Bestimmung der pharmakologischen Eigenschaften, wie akute Toxizität, antipyretische Wirkung, analgetische Wirkung und entzündungshemmende Wirkung der vorliegenden 1,1,3,5-substituierten Biuretverbindungen der Formel (1) durchgeführt. Die Testergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. In diesen Tests wurde jede zu untersuchende Verbindung in einer Suspension von 0,25%iger Carboxymethylcelluloselösung verwendet. Die Testmethoden sind nachstehend erläutert:
1. Akute Toxizität
Als Testtiere wurden männliche Mäuse des ddy-Stammes (Körpergewicht 20 bis 25 g) verwendet. Die Mäuse wurden ungefüttert über Nacht gehalten. Die zu testende Verbindung wurde oral verabreicht. Die allgemeinen Symptome der Maus wurden nach der Verabreichung 7 Tage hindurch beobachtet. Die letale Dosis (mg/kg Körpergewicht) der Testverbindung wurde in Verbindung mit der Zahl der toten Mäuse/Zahl der getesteten Mäuse bestimmt. In Tabelle 2 bedeuten die mit ∆ markierten Werte die 50% letale Dosis, LD₅₀ (mg/kg Körpergewicht).
2. Antipyretische Wirkung
Als Testtiere wurden gemäß der von Tanabe berichteten Methode [Folia Pharmacologia Japonica, Vol. 73, Seite 803 (1977)] männliche Ratten des Wistar-Stammes verwendet. Die Ratten wurden über Nacht ungefüttert gehalten; dann wurde in den Rücken subkutan 1 ml/100 g (Körpergewicht) einer 10%igen Trockenhefesuspension injiziert. 5 Stunden nach der Injektion wurde die Testverbindung oral verabreicht und dann in Zeitabschnitten die Körpertemperatur der Ratten gemessen. Die antipyretische Wirkung der Testverbindung wurde als FI (Fieber-Index) durch Integration der pyrogenetischen Kurve bis zu 4 Stunden nach der Verabreichung der Testverbindung mit der Zeit bestimmt und als Hemmungsverhältnis (%) durch folgende Formel ausgedrückt:
3. Analgetische Wirkung (1) Essigsäure-induzierte Streckmethode
Als Testtiere wurden gemäß der von Koster et al, [Fed. Proc., Vol. 18, Seite 412 (1959)] berichteten Methode männliche Mäuse des ddy-Stammes verwendet (Körpergewicht 20 bis 25 g). Die Mäuse wurden über Nacht ungefüttert gehalten; dann wurden 100 mg der Testverbindung pro kg Körpergewicht oral verabreicht. 1 Stunde nach der Verabreichung wurden 0,2 ml einer 0,7%igen Essigsäurelösung intraperitoneal injiziert. Das Essigsäure-induzierte Strecksymptom der Maus wurde beobachtet. Die analgetische Wirkung der Testverbindung wurde als Hemmungsverhältnis (%) berechnet. In Tabelle 2 zeigen die Werte in Klammern jene Werte, die bei Verwendung anderer Dosen als 100 mg/kg Körpergewicht bei dem Test erhalten wurden. Weiterhin zeigen die mit ∆ markierten Werte die 50% effektive Dosis, ED₅₀ (mg/kg Körpergewicht) an.
(2) Haffner-Methode
Als Testtiere wurden männliche Mäuse (Körpergewicht 20 bis 25 g) des ddy-Stammes verwendet gemäß der modifizierten, von Fujimura et al, [Bulletin of the Institute for Chemical Research, Kyoto University, Nr. 25, Seite 36 (1951)] beschriebenen Methode. Die Mäuse wurden über Nacht ungefüttert gehalten, dann wurden 100 mg der Testverbindung pro kg Körpergewicht oral verabreicht. 45 Minuten nach der Verabreichung wurde subkutan die Schwellenmenge (1,5 bis 2,5 mg/kg Körpergewicht) von Morphinhydrochlorid injiziert. Dann wurde die durch eine Klammer verursachte 1-Stunden-Schmerzreaktion der Maus beobachtet. Die analgetische Wirkung der Testverbindung wurde als Hemmungsverhältnis (%) berechnet. In Tabelle 2 zeigen die Werte in Klammern jene Werte, die bei Tests bei Verwendung anderer Dosen als 100 mg/kg Körpergewicht erhalten wurden. Weiterhin zeigen die Werte mit ∆-Markierung die 50% effektive Dosis, ED₅₀ (mg/kg Körpergewicht).
4. Entzündungshemmende Wirkung
Als Testtiere wurden männliche Ratten des Wistar-Stammes (Körpergewicht 150 bis 180 g) für den durch Carraghenin-induzierten Entzündungstest [Folia Pharmacologia Japonica, Vol. 56, Seite 575 (1960)] verwendet. Die Ratten wurden über Nacht ungefüttert gehalten; dann wurden 100 mg der Testverbindung/kg Körpergewicht oral verabreicht. 1 Stunde nach der Verabreichung wurden 0,1 ml einer 1%igen Carragheninlösung, als entzündungs-induzierendes Mittel, subkutan in die Hinterpfote der Ratte injiziert und dann das Volumen der Hinterpfote in Zeitabschnitten gemessen. Die entzündungshemmende Wirkung der Testverbindung wurde als entzündungshemmendes Verhältnis (%) 3 Stunden nach der Injizierung des entzündungs-induzierenden Mittels berechnet.
Tabelle 2
Es folgen Herstellungsbeispiele für analgetische, antipyretische oder entzündungshemmende Mittel auf Basis von 1,1,3,5-substituierten Biuretverbindungen der Formel (1) als aktiven Bestandteil.
Präparat 1
BestandteileMenge (g) 1,3,5-Trimethyl-1-phenylbiuret (Verbindung Nr. 18)  2,0 weißes Vaselin 23,0 Stearylalkohol 22,0 Propylenglykol 12,0 Natriumlaurylsulfat  1,5 Äthyl-p-oxybenzoat  0,025 Propyl-p-oxybenzoat  0,015 gereinigtes Wasserq.s. Gesamtmenge100
Daraus wird eine Salbe hergestellt.
Präparat 2
BestandteileMenge (mg) 1,3,5-Trimethyl-1-phenylbiuret (Verbindung Nr. 18)200 Lactose100 kristalline Cellulose 98 Magnesiumstearat  2 Eine Kapsel enthält400
Daraus wird eine Kapsel hergestellt.
Präparat 3
BestandteileMenge (mg) 1,3-Dimethyl-5-äthyl-1-phenylbiuret (Verbindung Nr. 19) 250 Witepzol W-35 (Handelsname für ein Suppositorien-rohmaterial,
hergestellt und verkauft von der Dynamit Nobel Company) 750 Ein Zäpfchen enthält1000
Daraus wird ein Suppositorium hergestellt.
Präparat 4
BestandteileMenge (mg) 1,3-Dimethyl-5-n-propyl-1-phenylbiuret (Verbindung Nr. 20)100 Natriumchlorid 16 destilliertes Wasser für Injektionenq.s. Eine Ampulle enthält2 ml
Daraus wird eine Ampulle für Injektionen hergestellt.
Präparat 5
BestandteileMenge (g) 1-Äthyl-3,5-dimethyl-1-(4-methoxy-phenyl)biuret (Verbindung Nr. 26)  2,0 weiße Vaseline 23,0 Stearylalkohol 22,0 Propylenglykol 12,0 Natriumlaurylsulfat  1,5 Äthyl-p-oxybenzoat  0,025 Propyl-p-oxybenzoat  0,015 gereinigtes Wasserq.s. Gesamtmenge100
Daraus wird eine Salbe hergestellt.

Claims (2)

  1. Analgetisches, entzündungshemmendes oder antipyretisches Mittel mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, dadurch gekennzeichnet, daß es eine 1,1,3,5-substituierte Biuretverbindung der allgemeinen Formel (1): enthält, worin
    • R¹ einen C₁-C₄-Alkyl- oder Phenylrest bedeutet,
    • R² einen C₁-C₄-Alkylrest oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Chlor-, Methyl- oder Methoxysubstituenten substituiert ist, bedeutet, wobei R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen einfachen Ring bilden können, der noch ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
    • R³ ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Alkyl- oder Phenylrest bedeutet, und
    • R⁴ einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogen-, Trifluormethyl-, Methyl-, Methoxy-, Dimethylamino-, Nitro-, Hydroxy-, Acetyl- oder Methyl- thiorest substituiert ist, oder einen Benzyl-, Cyclohexyl- oder C₁-C₄-Alkylrest bedeutet,
  2. mit Ausnahme solcher Verbindungen, worin
    • R³ einen C₁-C₄-Alkylrest bedeutet,
    • R⁴ einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogen-, Trifluormethyl-, Methyl-, Methoxy-, Dimethylamino-, Nitro-, Acetyl- oder Methylthiorest substituiert ist, oder einen Cyclohexylrest bedeutet, und
    • einer der Reste R¹ oder R² einen Methylrest und der andere einen C₁-C₄-Alkylrest bedeutet.
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