CH648029A5 - Allophanoylpiperazinverbindungen, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und analgetische mittel, welche diese verbindungen als wirkstoffe enthalten. - Google Patents

Allophanoylpiperazinverbindungen, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und analgetische mittel, welche diese verbindungen als wirkstoffe enthalten. Download PDF

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CH648029A5
CH648029A5 CH4609/81A CH460981A CH648029A5 CH 648029 A5 CH648029 A5 CH 648029A5 CH 4609/81 A CH4609/81 A CH 4609/81A CH 460981 A CH460981 A CH 460981A CH 648029 A5 CH648029 A5 CH 648029A5
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CH
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trimethylallophanoyl
piperazine
chs
general formula
compounds
Prior art date
Application number
CH4609/81A
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English (en)
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Hajime Fujimura
Yasuzo Hiramatu
Takahiro Yabuuchi
Masakatu Hisaki
Katsuo Takikawa
Takaji Honna
Hidekazu Miyake
Makoto Kajitani
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Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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Description

Die Erfindung betrifft Allophanoyl-piperazinverbin-dungen, Verfahren zu deren Herstellung und analgetische Mittel, welche diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten.
Die erfindungsgemässe Allophanoylverbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I:
(I)
R'
R-
-i I i '
R1 - N- C- N- C- N
II H V-
0 0
N-R
worin
R1 für eine Niedrigalkyl- oder Phenylgruppe steht,
R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellen; und
R4 eine Phenylgruppe oder eine mit einem Halogenatom oder einer Methyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Methy-lendioxy-, Nitro-, oder Carboxyl-Gruppe substituierte Phenylgruppe; eine Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thiazolyl-, Benzyl-, Cinnamyl-, Cyclohexyl oder Niedrigalkyl-gruppe, eine mit einem Chloratom oder einer Hydroxylgruppe substituierten Niedrigalkylgruppe; oder eine Niedrigalkenylgruppe, bedeutet.
Mit Niedrigalkyl- bzw. -alkenylgruppen sind hier Gruppen mit bis zu 8, vorzugsweise bis zu 5 C-Atomen, gemeint.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind neu und noch nicht in der Literatur beschrieben, sie haben nicht nur analgetische sondern auch anti-inflammatorische Wirkung.
Es wurde bis jetzt überhaupt keine Publikation über eine Verbindung mit dem Strukturgerüst:
ls Die Umsetzung des Allophanoylchlorids der allgemeinen Formel II und der Piperazinverbindung III nach dem obigen Schema erfolgt im allgemeinen in einem Lösungsmittel. Wenngleich jedes reaktionsinerte Lösungsmittel verwendet werden kann, so werden im allgemeinen doch Äther, wie 20 Äthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylole, bevorzugt. Falls nötig können geeignete Kondensationspromotoren, wie basische 25 Mittel, z.B. Trialkylamine und Pyridin, verwendet werden. Ein vorteilhaftes Molverhältnis von Allophanoylchlorid (II) zu Piperazin (III) liegt im allgemeinen im Bereich von 1:2, obgleich auch in besonderen Fällen andere Molverhältnisse gewählt werden können. Auch die Reaktionstemperatur 30 kann geeignet ausgewählt werden, vorteilhafterweise geht die Reaktion jedoch bei einer Temperatur im Bereich von —20°C bis 50°C gut voran.
Methode B
35 Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isocyanat der allgemeinen Formel IV mit einer Carbamoyl-piperazinverbindung der allgemeinen Formel V nach dem nachstehenden Reaktionsschema umsetzt. Dieses Verfahren ist jedoch nur anwendbar, wenn R2 in der allgemeinen 40 Formel I ein Wasserstoffatom bedeutet.
R-
45
Rx - NCO + H-N-C-N N-R
II ^
(IV) 0
N
/ V
C-N-C-N N-
0
II
0
\ /
50
H
veröffentlicht, ganz zu schweigen von den Allophanoyl-piper-azinverbindungen der allgemeinen Formel I. Es wurden umfangreiche Recherchen nach einem Analgetikum angestellt, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel I gefunden wurden, welche überraschend diese Wirkungen haben.
Die erfindungsgemässen Allophanoylpiperazinverbin-dungen werden nach einem der nachstehenden Verfahren hergestellt:
Methode A
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Allophanoylchlorid der allgemeinen Formel (II) mit einem Piperazin der allgemeinen Formel (III) nach folgendem Reaktionsschema umsetzt:
R (I')
N
55
- C -
II
0
R-
N - C - N
0
(V)
- R
Die Umsetzung des Isocyanats der allgemeinen Formel IV und der Carbmoylpiperazinverbindung V erfolgt im allgemeinen in einem Lösungsmittel in Anwesenheit eines Katalysators. Geeignete Katalysatoren sind Lewis Säuren, wie was-60 serfreies Aluminiumchlorid, wasserfreies Zinn-IV-chlorid und Titantetrachlorid. Wenngleich jedes reaktionsinerte Lösungsmittel verwendet werden kann, sind im allgemeinen halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, und aromatische 65 Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylole geeignet. Obwohl das Verhältnis von Isocyanat IV zur Piperazinverbindung V und dem Katalysator entsprechend gewählt werden kann, verwendet man die Reaktionsteilnehmer vor-
648029
4
teilhaft in etwa äquimolaren Mengen. Die Reaktionstemperatur kann ebenfalls geeignet gewählt werden, vorteilhaft läuft die Reaktion jedoch bei Temperaturen von — 20°C bis etwa Raumtemperatur ab.
Methode C
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Allophanoylpiperazinverbindung der allgemeinen Formel VI mit einer Halogenverbindung der allgemeinen
Formel VII [worin X für ein Halogenatom steht und R5 eine Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thiazolyl-, Benzyl-, Cinnamyl-, Cyclohexyl, eine Niedrigalkyl-Gruppe, eine mit Chloratom(en) oder Hydroxygruppen) substituierte Niedrigalkylgruppe s bedeutet], nach dem folgenden Reaktionsschema umsetzt. Dieses Verfahren ist jedoch nicht anwendbar, wenn R4 in der allgemeinen Formel für Phenyl oder eine substituierte Phenylgruppe steht.
R-
(I")
Die Umsetzung der Allophanoylpiperazinverbindung VI und der Halogenverbindung VII nach dem obigen Schema erfolgt im allgemeinen in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung, wie beispielsweise Trialkyl-amin, Pyridin oder Alkalicarbonat. Die verwendeten Lösungsmittel sind im allgemeinen niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Propanol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylole, wenngleich auch andere reaktionsinerte Lösungsmittel verwendet werden können. Zwar können die Mengenverhältnisse zwischen Allophanoylpiper-azin (VI), Halogenverbindung (VII) und basischer Verbindung geeignet gewählt werden, vorzugsweise jedoch verwendet man bei dieser Reaktion die Reaktionsteilnehmer in äquimolaren Mengen. Auch die Reaktionstemperatur kann geeignet gewählt werden, die Reaktion läuft jedoch vorteilhaft bei Temperaturen von —20°C bis zum Siedepunkt des 30 Lösungsmittels ab.
Die in der obigen Reaktion verwendeten Allophanoylpiper-azinverbindungen sind neu und können leicht durch Umwandeln des Ausgangsmaterials 1-Formylpiperazin VIII 35 in Verbindungen der allgemeinen Formel IX nach den vorstehend beschriebenen Verfahren A oder B und Entformylie-rung der Verbindung IX nach dem bekannten Verfahren [Yakugaku Zasshi (Journal of the Pharmaceutical Society of Japan), 74,1049-1052 (1954)] hergestellt werden.
Rc
R-
HN N - CHO
R
(VIII)
2
1 1 7 R-N-C-N-C-N
II II V
0 0
R-
R.- N-C-N-C-N NH
II II ^
0 - 0
N - CHO (IX)
(VI)
Die nach einer der Methoden A, B oder C hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I können leicht nach herkömmlichen Methoden isoliert werden.
Die tägliche Dosis des erfindungsgemässen Analgetikums beträgt 0,5 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 500 mg, bezogen auf die Allophanoylpiperazinverbindung der allgemeinen Formel I, für einen Erwachsenen, und wird in 1 bis 4 Einzeldosen verabreicht. In einigen Fällen muss die Dosis abhängig vom klinischen Erscheinungsbild und dem Alter des Patienten eingestellt werden. Sie wird in verschiedenen Formen, wie als orale Präparate, Injektionen, Suppositorien zur rektalen Anwendung, und zur äusseren Anwendung verabreicht.
Das erfindungsgemässe Analgetikum wird zur medizinischen Anwendung als Mittel verabreicht, welches die nach dem Stand der Technik verwendeten Träger enthält, wie beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Stärke, Sac-carose, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatin, Polyvi-nylpyrrolidon, Gummi arabicum, Sorbit, mikrokristalline Cellulose, Polyäthylenglycol, Carboxymethylcellulose,
Silica, Polyvinylacetal-diäthylaminoacetat, Hydroxypropyl-methylcellulose und Schellack. Tabletten können nach dem Stand der Technik überzogen werden.
Zu den flüssigen Präparaten zur oralen Verabreichung gehören Suspensionen, Lösungen, Sirupe, Elixirein Wasser oder Öl, welche auf bekannte Weise dosiert werden.
60
65
5
648 029
Für Injektionen verwendet man Suspensionen oder Lösungen in Wasser oder Öl, oder vorgefüllte oder lyophilisierte Pulver, welche vor der Anwendung gelöst werden müssen. Die Injektionspräparate werden auf übliche Weise hergestellt.
Zur rektalen Anwendung wird das erfindungsgemässe Analgetikum als Suppositorium angeboten, welches die bekannten pharmazeutischen Bestandteile, wie beispielsweise Polyäthylenglycol, Lanonlin, Kakaobutter und Fett-säuretriglyceride enthält.
Die extern anzuwendenden Präparate werden bevorzugt als Salben oder Cremes angewandt, wobei der Wirkstoff bei der Herstellung auf übliche Weise in eine Salbengrundlage, etc. eingearbeitet wurde.
Die Erfindung wird nachstehend noch anhand von Synthesebeispielen für die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), von Testergebnissen für die analgetische Aktivität der so erhaltenen Verbindungen und von Beispielen für pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten beschrieben.
Synthesebeispiele für Allophanoylpiperazinverbindungen der allgemeinen Formel I nach den Verfahren A, B und C werden nachstehend gegeben. Die Charakteristika der nach diesen Beispielen und in weiteren auf ähnliche Weise durchgeführten Verfahren erhaltenen Verbindungen sind in der Tabelle I zusammengefasst.
Synthesebeispiele nach Methode A:
Beispiel 1
(Sythese von Verbindung 6 in Tabelle I)
In 40 ml Dichlormethan löst man 6,5 g 1-Phenylpiperazin, dann gibt man zu der Lösung unter Rühren und Kühlen in Eis tropfenweise 3,0 g 2,4-Dimethylallophanoyl-chlorid. Nach 0,5 Stunden Reaktion bei Raumtemperatur wäscht man die Reaktionsmischung mit Wasser und trocknet dann über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt und der Rückstand wird aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther kristallisiert, wobei man 4,0 g (72% Ausbeute) l-(2,4-Dimethylallophanoyl)-4-phenylpiperazin mit einem Schmelzpunkt von 79 bis 80°C erhält.
Beispiel 2
(Synthese von Verbindung 19 aus Tabelle I)
In 80 ml Dichlormethan löst man 10,8 g l-(p-Fluor-phenyl)-piperazin und 6,1 g Triäthylamin. Dann gibt man unter Rühren und Kühlen mit Eis tropfenweise 10,0 g 2,4,4-Trimethylallophanoylchlorid zur Lösung zu. Nach einstündiger Umsetzung bei Raumtemperatur wäscht man die Reaktionsmischung mit Wasser und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird durch Destillieren entfernt und der Rückstand wird aus einer Mischung von Äthanol und Äther kristallisiert, wobei man 13,7 g (74% Ausbeute) 1 -(p-Fluorphenyl)-4-(2,4,4-trimethylallophanoyl)-piperazin mit einem Schmelzpunkt von 83-84°C erhält.
Synthesebeispiele nach Methode B:
Beispiel 3
(Synthese von Verbindung Nr. 1 in Tabelle I)
In 70 ml Dichlormethan löst man 4,1 g 4-Phenylpiperazin-1-carboxamid und 1,2 g Methylisocyanat. Zu dieser Lösung gibt man dann, während man rührt und in Eis kühlt, tropfenweise 5,2 g Zinn-IV-chlorid. Nach 15 Stunden Umsetzung bei Raumtemperatur gibt man Wasser zu, wobei sich eine organische Schicht abtrennt. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthanol um, wobei man 2,7 g (51% Ausbeute) l-(Methyl-allophanoyl)-4-phenylpiperazin mit einem Schmelzpunkt von 198-200°C erhält.
Beispiel 4
(Synthese von Verbindung Nr. 12 in Tabelle I)
In 70 ml Dichlormethan löst man 4,3 g l-(Methylcarba-moyl)-4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazin und 0,9 g Methylisocyanat. Zu dieser Lösung gibt man, während man rührt und in Eis kühlt 3,9 g wasserfreies Zinn-IV-chlorid. Nach 15-stündiger Umsetzung bei Raumtemperatur wird der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und in einer Mischung von Dichlormethan und Wasser gerührt. Man trennt die organische Schicht ab und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation kristallisiert man den Rückstand aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther um, wobei man 3,2 g (62% Ausbeute) l-(2,4-Dimethylallophanoyl)-4-(m-trifluor-methylphenyl)-piperazin erhält.
Synthesebeispiele nach Methode C:
Beispiel 5
(Synthese von Verbindung 44 in Tabelle I)
Zu 20 ml Äthanol gibt man 5,0 g l-(2,4,4-trimethylaüopha-noyl)-piperazin-hydrochlorid und 3,7 g Natriumcarbonat. Zu der erhaltenen Mischung gibt man dann tropfenweise unter Rühren 2,5 g Isopropylbromid, lässt die Mischung 8 Stunden am Rückfluss reagieren und entfernt den Niederschlag durch Abfiltrieren. Man engt das Filtrat ein und reinigt den Rückstand auf einer Silicagel-Säule, wobei man ein Öl erhält. Dieses Öl führt man dann auf übliche Weise in das Hydrochlorid über und kristallisiert aus Äthanol um, wobei man 3,8 g (65% Ausbeute) l-(Isopropyl)-4-(2,4,4-trimethylal-lophanoyl)-piperazin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 213 bis 215 °C erhält.
Das 1 -(2,4,4-TrimethyIallophanoyl)-piperazin-hydro-chlorid, das in dem obigen Verfahren verwendet wurde, wird wie folgt hergestellt:
In 600 ml Tetrahydrofuran löst man 41 g 1-Formylpiper-azin und 54,5 g Triäthylamin. Zu der Lösung gibt man dann, während man rührt und in Eis kühlt, tropfenweise 56 g 2,4,4-Trimethylallophanoylchlorid. Man lässt diese Mischung bei Raumtemperatur 6 Stunden reagieren und entfernt dann den Niederschlag durch Abfiltrieren. Man engt das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus Tetrahydrofuran um, wobei man 41 g l-Formyl-4-(2,4,4-trimethylallophanoyl)-piperazin erhält. Diese Verbindung mischt man mit 800 ml 6N Chlorwasserstoffsäure und erhitzt die Mischung unter Rühren eine Stunde lang auf 60°C. Man engt die Reaktionsmischung ein und kristallisiert aus Äthanol um, wobei man 35,2 g l-(2,4,4-Trimethylallophanoyl)-piperazin-hydro-chlorid mit einem Schmelzpunkt von 215°C erhält.
Analyse: CoHisN^tCh-HCl:
Ber.: C 43,11; H 7.64; N 22,35%
Gef.: C 42,92; H 7,90; N 22,11%
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
648 029
6
Tabelle I
R2 R3 i I I '—^ H
Verbindung R _J\J_C-N-C-N N-R
Nr' II » \_J
0 0 —
Synthese- Schmelz- Summenmethode punkt (°C) formel
Elementaranalyse (%)
R' R2 R3
R«
H
N
-CHs -H -H
-CHs-H -H
-CHs -H -H
-CH3 -H -H
-CHs -H -H
-CHs -H -CHs
CH.
/cf3
CA
-CHs -H -CHs -/ O
-CHs -H -CHs
CA
-CHs -H -CHs
-CHs -H -CHs
-CHs -H -CHs
-CHs -H -CHs
10
11
12
13
14
15
16
17 -CHs -CHs -CHs
-CA
-CH,
-CHs-H -CHs -CH
-CHs -CHs -CHs
-CHs -CHs -CHs
-(Ö)-och3
<öf3
r®
X°>
CA
CA
18
-CHs -CHs -CHs -^O
-<D-
CA
B
B
A A
198-200 C13H18N4O2
177-178 C14H20N4O2
156-157 C14H20N4O2
208-209 C14H20N4O2
160-161
79-80
97-98
95-96
-CHs -CHs -CHs
76-77
ber.: 59.53 gef.: 59.43
C14H17F3N4O2
C14H20N4O2
118-119 C14H19CIN4O2
114-115 C14H19CIN4O2
120-121 C14H19CIN4O2
111-112 C15H22N4O2
122-123 C15H22N4O3
C15H19F3N4O2
67-69 C15H22N4O2 210-100 C15H22N4O2 • HCl
98-100 C15H21CIN4O2
C15H21CIN4O2
102-104 C15H21CIN4O2
C15H21FN4O2
6.92 7.15
21.36 21.27
ber.:
60.85
7.30
20.28
gef.
60.74
7.20
20.35
ber.:
60.85
7.30
20.28
gef.:
60.95
7.30
20.35
ber.:
60.85
7.30
20.28
gef.:
60.75
7.28
20.19
ber.:
50.91
5.19
16.96
gef.:
50.89
5.21
20.16
ber.:
60.85
7.30
20.28
gef.:
60.83
7.49
20.16
ber.:
54.11
6.16
18.03
gef.:
54.14
6.12
17.90
ber.:
54.11
6.16
18.03
gef.:
53.84
6.37
17.85
ber.:
54.11
6.16
18.03
gef.:
53.99
5.96
17.99
ber.:
62.05
7.64
19.30
gef.:
62.05
7.67
19.05
ber.:
58.81
7.24
18.29
gef.:
58.65
7.22
18.08
ber.:
52.32
5.56
16.27
gef.:
52.10
5.78
16.08
ber.:
62.05
7.64
19.30
gef.:
61.76
7.67
19.12
ber.:
55.12
7.09
17.14
gef.:
54.81
6.97
16.98
ber.:
55.47
6.52
17.25
gef.:
55.38
6.77
17.02
ber.:
55.47
6.52
17.25
gef.:
55.26
6.70
17.07
ber.:
55.47
6.52
17.25
gef.:
55.37
6.36
17.15
ber.:
58.43
6.86
18.17
gef.:
58.55
6.78
18.31
648029
Tabelle I (Fortsetzung)
R2 R3
Verbindung R1 _/j _ C _ jlj _ g _ ^
0 0
N-R
\_y
4
Synthesemethode
Schmelzpunkt (°C)
Summenformel
Elementaranalyse
R2 R3
R4
H N
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
-CHs -CHa -CHs
-CHs -CHs -CHs -CHs -CHs -CHs
-CHs -CHs -CHs
-CHs -CHs -CHs
-CHs -CHs -CHs
-CHs -CHs -CHs
-CHs -CHs -CHs -CHs -CHs -CHs -CHs -CHs -CHs
-<Ö)-F A
-<Q>-Br A -<Ö)-CH3 A
CF-
0_
-{Ö)-CF
3 A
OCH.
O
OCH
3 A
OH
<3
-{o)-OH
NOo o.
_/CF3
-CHs-CHs-CHs _/oV0H
/cf3
-CHs-CHs-CHs -/oVcA A
83~84 C15H21FN4O2
91-93 106-107
CisH2iBrN402 C16H24N4O2
98-100 CidH2iFsN402
78-80 C16H21F3N4O2
102-104 Ci 6H24N4O3
101-103 CJ6H24N4O3
144-145 C15H22N4O3
175-177 C15H22N4O3
132-134 C15H21N5O4
203-205
C16H22N4O2 • V4H2O
81-83 C15H20CI2N4O2
-CHs -CH3 -CHs -<2> COOH A
Gl
-CHs-CHs CHs -/ÖVCÄ A
.CA
-CHs -CHs -CHs
CA CA
-CHs-CHs-CHs _/Qy.0H A 225-227 C15H21CIN4O3
ber.: 58.43 6.86 18.17 gef.: 58.60 7.09 18.13
108-110
•HCl
193-195 C16H21F3N4O3
•HCl ber.:
48.79
5.73
15.17
gef.:
48.66
5.76
15.16
ber.:
63.13
7.95
17.49
gef.:
63.03
7.82
17.22
ber.:
53.63
5.91
15.63
gef.:
53.57
5.88
15.61
ber.:
53.63
5.91
15.63
gef.:
53.64
6.05
15.71
ber.:
59.98
7.55
17.49
gef.:
60.06
7.28
17.46
ber.:
59.98
7.55
17.49
gef.:
59.79
7.73
17.22
ber.:
58.81
7.24
18.29
gef.:
58.77
7.40
18.49
ber.:
58.81
7.24
18.29
gef.:
59.05
7.36
18.13
ber.:
53.72
6.31
20.88
gef.:
53.96
6.68
20.77
ber.:
56.71
6.69
16.53
gef.:
56.75
6.83
16.52
ber.:
50.15
5.61
15.60
gef.:
50.09
5.65
15.58
ber.:
: 45.53
5.35
14.16
gef.:
45.70
5.22
14.14
ber.:
: 52.86
6.21
16.44
gef.:
52.81
6.23
16.21
ber.:
51.33
5.65
14.97
gef.:
51.77
5.90
14.93
ber.:
44.77
4.93
13.05
gef.:
44.76
5.09
12.93
648029
Tabelle I (Fortsetzung)
R'
R3
Verbindung R1_N_C_N_C_N
Nr- H Ii v_y o o —
Synthese- Schmelz- Summenmethode punkt (°C) formel
Elementaranalyse (%)
R2
R3
R4
H
N
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
/OCH3
-CH3-CH3-CH3 -^ÖyOCH^ A -CHs-CH3-CH3 _/Q\_O A
-Ö
-ch3 -ch3 -ch3 -ch3 -ch3 -ch3 -ch3 -ch3 -ch3
-CH3-CH3-CH3 -CH -CH3 -CH3 -CH3-ch2ch
-ch3 -ch3 -ch3 -ch3 -ch3 -ch3 -CHs a
-CH3 -CH3 -CH3 -CH(CHs)2 c -CH3 -CHs -CH3 -(CH2)3CH3 c -CH3 -CH3 -CH3 -CH2CH=c(c-h3)2 c -CH3 -CH3 -CH3 -CH2CH2OH a -CHs -CHs -CHs -CH2CH2CI a
Kô>-
-<2>-
H -H
-CHs
B
CF*
H -CHs -< O
177-180 Ci7H2oN404-HCl
136-137 C16H22N4O4
108-109 166-167 159-161 95-97 208-210
212-214 189-191
213-215
156-158
C14H21N5O2 C13H20N6O2 CnHlçNsChS C16H24N4O2
Ci 0H26N4O2 • HCl C15H26N4O2.HCI C10H20N4O2.HCI Cl2H24N402 • HCl
191-193 C13H26N4O2.HCI 199-200 CUH26N40Î-HC1 159-161 CHH22N40S-HC1
ber.: 52.78 7.03
ber.: gef.:
ber.: gef.:
ber.: gef.:
ber.: gef.:
ber.: gef.:
ber.: gef.:
ber.: gef.:
ber.: gef.:
ber.:
ber.: gef.:
ber.: gef.:
ber.: gef.:
C11H21CIN4O2 ber.: •HCl gef.:
184-187 C13H15N4O2
119-120 C20H21FN4O2
ber.: gef.:
ber.: gef.:
14.48
52.54
7.22
14.26
57.47
6.63
16.76
57.28
6.89
16.54
57.71
7.27
24.04
57.75
7.17
23.90
53.41
6.90
28.75
53.37
7.10
28.41
48.47
6.44
23.55
48.84
6.88
23.51
63.13
7.95
18.41
62.98
8.31
18.18
58.93
7.42
15.27
58.92
7.53
15.28
54.12
8.78
16.83
53.99
8.84
16.87
45.36
7.99
21.16
45.46
8.07
21.06
49.22
8.61
19.14
48.95
9.05
19.09
50.89
8.87
18.26
50.54
9.20
18.16
52.74
8.53
17.57
52.33
8.63
17.30
44.82
7.86
19.01
44.73
8.04
19.05
42.18
7.08
17.89
42.20
7.05
17.63
59.93
6.92
21.36
59.31
7.08
21.27
59.11
5.21
13.79
58.91
5.26
13.82
Pharmakologische Tests Analgetische Wirksamkeit
Die Methoden zur Untersuchung der analgetischen Wirk- 65 1) Essigsäure-induzierter Strecktest samkeit und der akuten Toxizität sind wie nachstehend Nach dem Verfahren von Koster el al. [Fed. Pro., 18,412 .
beschrieben und die Versuchsergebnisse sind in Tabelle II (1959)], werden männliche ddy-Mäuse (jeweils mit einem zusammengefasst. Körpergewicht von 20 bis 25 g) verwendet. Eine Stunde nach
9
648029
der oralen Verabreichung von 100 mg/kg der Testverbindung werden 0,35 ml einer 0,6%igen Essigsäurelösung intraperitoneal jeder Maus verabreicht, um das Strecksymptom zu beobachten und die Hemmwirkung zu berechnen (in %). In Tabelle II sind Zahlen mit einem Sternchen (*) mittlere wirksame Dosen, EDso (mg/kg), und NT steht für «nicht getestet».
2) Haffner-Methode
Der Test wurde nach der von Fujimura et al. [Bulletin of the Institute for Chemical Research, Kyoto University, 25.36 (1951)] modifizierten Methode durchgeführt unter Verwendung von männlichen ddy-Mäusen mit einem Körpergewicht von 20 bis 25 g. 30 Minuten nach der oralen Verabreichung von 100 mg/kg der Testverbindung wird eine Schwellenwert-Dosis (2,5 mg/kg) Morphinhydrochlorid subcutan verabreicht. Die Schmerzreaktion der Maus, welche durch die Klammern verursacht wird, wurde 1 Stunde lang beobachtet, um die Hemmwerte (in %) zu bestimmen. In Tabelle II sind die mit einem Sternchen (*) versehenen Zahlen mittlere wirksame Dosen, EDso (mg/kg), und NT steht für nicht getestet.
Akute Toxizität
Die akute Toxizität wird mit Hilfe von männlichen ddy-Mäusen mit einem durchschnittlichen Gewicht von 20 bis 25 g gemessen. Jede Maus wird nach Verabreichung der Testverbindung eine Woche lang auf allgemeine Symptome hin beobachtet. Die Dosis (mg/kg) und das entsprechende Verhältnis (Anzahl der toten Tiere) / (Anzahl der Testtiere in einer Gruppe), sind in Tabelle II zusammengefasst, worin die mit einem Sternchen (*) bezeichneten Zahlen mittlere letale Dosen, LDso (mg/kg) sind.
Bei den oben beschriebenen Versuchen werden die Medikamente als Lösung oder Suspension in einer 0,1 bis 0,25%igen Carboxymethylcellulose-Lösung verwendet.
Tabelle II
analgetische Wirksamkeit (%)
Tabelle II (Fortsetzung)
analgetische Wirksamkeit (%)
Verbindung
Akute Toxizität
Strecktest
Haffner-Test
Nr.
mit Essigsäure
l
2000-0/4
75
25
2
2000-0/4
37.5
25
3
2000-0/4
75
37.5
4
2000-0/4
37.5
62.5
5
2000-0/4
50
25
6
1000-0/4
62.5
50
2000-4/4
7
1000-0/4
75
25
2000-4/4
8
1000-0/4
75
37.5
2000-1/4
9
1000-2/4
87.5
50
2000-3/4
10
2000-1/4
75
50
11
1000-0/4
NT
37.5
2000-1/4
12
500-0/4
8.0*
75
1000-4/4
13
1000-0/4
37.5
50
2000-1/4
14
500-1/4
39*
20*
1000-4/4
15
500-1/4
100
50
1000-4/4
16
500-2/4
100
62.5
1000-4/4
Verbindung
Akute Toxizität
Strecktest
Haffner-Test sNr.
mit Essigsäure
17
546*
2.1*
15.1*
18
500*
2.5*
30*
19
660*
3.0*
26*
io 20
432*
1.0*
6.2*
21
1000-3/4
87.5
50
22
715*
2.2*
8.2*
23
281*
11*
60
24
1012*
8.0*
60
15 25
500-0/4 1000-4/4
25
62.5
26
2000-0/4
37.5
NT
27
2000-0/4
37.5
NT
28
20
500-1/6 1000-6/6
30*
30*
29
1000-0/6 2000-1/6
60*
40*
30
500-3/6 1000-6/6
15*
15*
25 31
500-0/6 1000-2/6
61.5*
NT
32
2000-0/4
37.5
NT
33
2000-0/4
37.5
NT
34
30
250-0/6 500-2/6
14.6*
13.3*
35
1000-0/4 2000-4/4
25*
NT
36
500-0/4 1000-4/4
28*
80
35 37
1000-1/4 2000-4/4
50
25
38
500-0/4 1000-4/4
25
12.5
39
40
1000-0/4 2000-4/4
62.5
50
40
500-0/4 1000-4/4
50
37.5
41
500-0/4 1000-4/4
25
25
45 42
1000-3/4
91*
64*
43
2000-0/4
74*
60*
44
2000-0/4
75
50
45
2000-0/4
37.5
37.5
46
50
1000-0/4 2000-3/4
50
37.5
47
2000-0/4
82*
103*
48
500-4/4
NT
62*
49
500-0/4 1000-2/4
50
NT
55 50
1000-0/4
25
37.5
Aminopyrin
792*
45*
60
Phenylbutazon
689*
120*
37.5
60
65
Schliesslich werden noch einige Beispiele für pharmazeutische Präparate aufgeführt, welche die erfindungsgemässen Allophanoylpiperazine enthalten.
Präparat-Beispiel 1
Granulat wird auf übliche Weise nach der folgenden Formulierung hergestellt:
648029
mg l-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(2,4,4-trimethylalIo-
phanoyl)-piperazin (Verbindung Nr. 22) 5
Lactose 695
Maisstärke 280
Hydroxypropylcellulose 20
pro Packung 1000
Präparat-Beispiel 2
Tabletten werden auf übliche Weise nach der folgenden Formulierung hergestellt:
Präparat-Beispiel 4
Auf übliche Weise werden Suppositorien nach der folgenden Formulierung hergestellt:
l-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(2,4,4-trimethylallo-phanoyl)-piperazin (Verbindung Nr. 22) io Witepzol W-35 (Handelsbezeichnung von Dynamit Nobel Co.)
pro Stück mg
10
990
1000
mg
Präparat-Beispiel 5 15 Auf übliche Weise wird ein Injektionspräparat folgender Formulierung hergestellt:
1 -(4-Chlorphenyl)-4-(2,4,4-trimethylallophanoyl)- mg piperazin (Verbindung Nr. 17) 10 20
Lactose 85 l-(2,4,4-Trimethylallophanoyl)-4-phenyl-
kristalline Cellulose " 50 piperazin (Verbindung Nr. 14) 5
Hydroxypropylstärke 30 Natriumchlorid 18
Talkum 4 destilliertes Wasser für Injektionen bis zu 2 ml/ Ampulle
Magnesiumstearat 1 25
pro Tablette 180 Präparat-Beispiel 6
Eine Salbe wird auf übliche Weise nach folgender Formu-Präparat-Beispiel 3 lierung hergestellt:
Auf übliche Weise werden Kapseln nach folgender Formulierung hergestellt: 30
mg 1 -(3,4-Dichlorphenyl)-4-(2,4,4-trimethylallo-
phanoyl)-piperazin (Verbindung Nr. 30) 2,0
l-(3-Nitrophenyl)-4-(2,4,4,-trimethylallophanoyl)- 35 weisses Petrolatum 23,0
piperazin (Verbindung Nr. 28) 100 Stearylalkohol 22,0
Lactose 50 Propylenglycol 12,0
Kartoffelstärke 50 Natriumlaurylsulfat 1,5
kristalline Cellulose 109 Äthyl-p-hydroxybenzoat 0,025
Magnesiumstearat 1 40 Propyl-p-hydroxybenzoat 0,015
pro Kapsel 400 mit gereinigtem Wasser auffüllen auf 100
B

Claims (24)

  1. 648029
    PATENTANSPRÜCHE 1. Allophanoylpiperazinverbindungen der allgemeinen Formel:
    R2 R3
    1 ' ' 4
    R -N-C-N-C-N N-R
    \ /
    0 O
    worin
    R1 für eine Niedrigalkyl- oder Phenylgruppe steht,
    R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niedrig-alkylgruppe bedeuten, und
    R4 für eine Phenylgruppe oder eine durch ein Halogenatom oder Methyl, Trifluormethyl, Hydr.oxyl, Methoxy, Methylen-dioxy, Nitro- oder Carboxylgruppe substituierte Phenylgruppe; eine Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thiazolyl-, Benzyl-, Cin-namyl-, Cyclohexyl-, Niedrigalkylgruppe eine substituierte Niedrigalkylgruppe, die durch ein Chloratom oder eine Hydroxylgruppe substituiert ist; oder eine Niedrigalkenyl-gruppe, steht.
  2. 2. l-(2,4-Dimethylallophanoyl)-4-phenylpiperazin nach Anspruch 1.
  3. 3. l-(2,4,4-Trimethylallophanoyl)-4-(3-fluorphenyl)-piperazin nach Anspruch 1.
  4. 4. l-(4-Methylallophanoyl)-4-phenylpiperazin nach Anspruch 1.
  5. 5. 1 -(2,4-Dimethylallophanoyl)-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-piperazin nach Anspruch 1.
  6. 6. 1 -(2,4,4-Trimethylallophanoyl)-4-isopropyl-piper-azin-hydrochlorid nach Anspruch 1.
  7. 7. l-(2,4,4-Trimethylallophanoyl)-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-piperazin nach Anspruch 1.
  8. 8. 1 -(2,4,4-Trimethylallophanoyl)-4-(4-chlorphenyl)-piperazin nach Anspruch 1.
  9. 9. 1 -(2,4,4-Trimethylallophanoyl)-4-(3-nitrophenyl)-piperazin nach Anspruch 1.
  10. 10. 1 -(2,4,4-Trimethylallophanoyl)-4-phenyl-piperazin nach Anspruch 1.
  11. 11. 1 -(2,4,4-Trimethylallophanoyl)-4-(3,4-dichlorphenyl)-piperazin nach Anspruch 1.
  12. 12. 1 -(2,4,4-Trimethylallophanoyl)-4-(4-fluorphenyl)-piperazin nach Anspruch 1.
  13. 13. l-(2,4,4-Trimethylallophanoyl)-4-(4-bromphenyl)-piperazin nach Anspruch 1.
  14. 14. 1 -(2,4,4-Trimethylallophanoyl)-4-(3-methoxyphenyl)-piperazin nach Anspruch 1.
  15. 15. 1 -(2,4,4-Trimethylallophanoyl)-4-(4-carboxyphenyl)-piperazin nach Anspruch 1.
  16. 16. 1 -(2,4,4-Trimethylallophanoyl)-4-(4-chlor-3-trifluor-methylphenyl)-piperazin nach Anspruch 1.
  17. 17. 1 -(2,4,4-Trimethylallophanoyl)-4-(3,4-dimethoxy-phenyl)-piperazin nach Anspruch 1.
  18. 18. 1 -(2,4,4-Trimethylallophanoyl)-4-(3,4-methylendioxy-phenyl)-piperazin nach Anspruch 1.
  19. 19. 1 -(2,4,4-Trimethylallophanoyl)-4-cyclohexyl-piper-azin nach Anspruch 1.
  20. 20. 1 -(2,4,4-Trimethylallophanoyl)-4-methylpiperazin nach Anspruch 1.
  21. 21. l-(2,4,4-Trimethylallophanoyl)-4-(ß-hydroxyäthyl)-piperazin nach Anspruch 1.
  22. 22. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Allophanoylchlorid der allgemeinen Formel II:
    R2 R3 Ri-N-C-N-C-Cl
    II II o o
    (II)
    worin R1, R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Piperazinverbindung der allgemeinen Formel III:
    10
    HN
    r v
    ^ 4 N-R
    J
    ls worin R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.
  23. 23. Verfahren zur Herstellung der Allophanoylpiperazin-verbindungen der allgemeinen Formel I'
    20
    R
    H
    I
    - N -
    R~
    I
    25
    C-N-C-N N h » \ /
    o o
    R'
    (I')
    worin R1, R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Iso-cyanatverbindung der allgemeinen Formel (IV'):
    30
    R'-NCO
    (IV')
    worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Carbamoylpiperazinverbindung der allgemeinen 35 Formel V:
    R"
    i r~\
    H-N-C-N N-R'
    40 <1 \ /
    o worin R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
    45 24. Verfahren zur Herstellung von Allophanoylpiperazin-verbindungen der allgemeinen Formel I":
    R ■
    R-■
    (I")
    50 R
    N-C-N-C-N N-R" » " \ /
    O
    O
    worin Rl, R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeu-55 tungen besitzen, und
    R5 für eine Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thiazolyl-, Benzyl-, Cin-namyl-, Cyclohexyl-, Niedrigalkyl-Gruppe, mit einem Chloratom oder einer Hydroxygruppe substituierte Niedrigalkylgruppe oder für eine niedere Alkenylgruppe steht, dadurch 60 gekennzeichnet, dass man eine Allophanoyl-piperazinver-bindung der allgemeinen Formel VI:
    R
    t
    R~
    I
    65 R1 - N- C- N- C- N
    r~\
    NH
    (VI)
    O
    0
    3
    648 029
    worin R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer halogenierten Verbindung der allgemeinen Formel VII:
    X-R5
    R'
    R-
    R -N-C-N-C-Cl +
    (VII) 5
    worin R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein Halogenatom ist, umsetzt.
  24. 25. Analgetisches Mittel, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21.
    0
    (II)
    C
    II
    0 R*
    (III)
    R-
    Rx- N- C- N- C- N N-R (I)
    0
    0
CH4609/81A 1981-07-14 1981-07-14 Allophanoylpiperazinverbindungen, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und analgetische mittel, welche diese verbindungen als wirkstoffe enthalten. CH648029A5 (de)

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