NL8103286A

NL8103286A - Allofanoylpiperazine-verbindingen, werkwijze ter bereiding ervan alsmede farmaceutische preparaten, die de allofanoylpiperazine-verbindingen als werkzaam bestanddeel bevatten.

Info

Publication number: NL8103286A
Application number: NL8103286A
Authority: NL
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-07-14
Filing date: 1981-07-09
Publication date: 1983-02-01
Also published as: DE3127789A1; NL191368C; NL191368B; GB2101580A; FR2509304A1; CH648029A5; FR2509304B1; GB2101580B; US4666911A

Description

* t * N.O. 30.295

Allofanoylpiperazine-verbindingen, werkwijze ter bereiding ervan alsmede farmaceutische preparaten, die de allofanoylpiperazine-verbindingen als werkzaam bestanddeel bevatten_

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe allofanoylpiperazine-verbinding en op een analgetisch preparaat, dat deze verbinding als werkzaam bestanddeel bevat.

De allofanoylpiperazineverbinding van de onderhavig uitvin- 5 ding wordt voorgesteld door de algemene forraule 1, waarin R een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen of fenylgroep voor-2 3 stelt, R en R elk een waterstofatoom of een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen voorstellen en R^ een fenylgroep, een gesubstitueerde fenylgroep met als substituent een halogeenatoom 10 of methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, methyleendioxy, nitro of carboxy, een pyridylgroep, een pyrimidylgroep, een thia-zolylgroep, een benzylgroep, een cinnamylgroep, een cyclohexyl-, groep, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een gesubstitueerde alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen met 15 een chlooratoom of hydroxylgroep als substituent of een alkenyl-groep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt.

De verbinding van de onderhavige uitvinding is een nieuwe verbinding, die niet in de literatuur is beschreven en niet alleen een analgetische activiteit heeft en geschikt is als analgeticum, 20 maar 00k een anti-ontstekingsactiviteit heeft.

•Br is tot dusverre in het geheel geen rapport gepubliceerd over de verbinding met een structuur voorgesteld door de formule 10, zoals de allofanoylpiperazineverbinding voorgesteld door de formule 1. Aanvraagsters hebben uitgebreide onderzoekingen gedaan 25 over de allofanoylpiperazineverbindingen van het hiervoor vermelde type, gericht op de ontwikkeling van een verbinding met een analgetische activiteit. Als resultaat werd gevonden, dat de verbinding voorgesteld door de algemene formule 1 aan dit doel beant-woordt. Deze bevinding heeft geleid tot het bereiken van de onder-30 havige uitvinding.

De allofanoylpiperazineverbinding van de onderhavige uitvinding wordt bereid volgens een van de hierna vermelde methoden:

Methode A

Deze methode wordt gekenmerkt door reactie van een allofanoyl-35 chloride voorgesteld door de algemene formule 2 met een piperazine 81 03 286 κ' * 2 voorgesteld door de algemene formule 3 volgens het reactieschema met fig. 1. De reactie van het allofanoylchloride 2 en het piperazine met formule 3 volgens fig. 1 wordt in het algemeent in een oplosmiddel uitgevoerd. Hoewel elk oplosmiddel, dat niet aan de 5 reactie deelneemt, gebruikt kan worden, verdienen in het algeraeen ethers, zoals diethylether, dioxan en tetrahydrofuran, gehaloge-neerde koolwaterstoffen zoals dichloormethaan, chloroform en kool-stoftetrachloride en aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen en de xylenen, de voorkeur. Indien noodzakelijk voor de 10 reactie kunnen geschikte condensatie bevorderende middelen, zoals basische verbindingen, bijvoorbeeld trialkylaminen en pyridine worden gebruikt. Een doelmatige molverhouding van het allofanoyl-• chloride met formule 2 to het piperazine met formule 3 ligt in het algemeen in het traject van 1 tot 2, hoewel andere verhoudingen 15 gekozen kunnen worden om aan een bijzonder geval te voldoen. De reactietemperatuur kan eveneens op geschikte wijze worden gekozen, maar de reactie verloopt in het algemeen doelmatig bij een tempe-ratuur in het traject van -20° tot 50°C.

Methode B

20 Deze methode wordt gekenmerkt door reactie van een isocyanaat voorgesteld door de algemene formule k met een carbamoylpiperazine-verbinding voorgesteld door de algemene formule 5 volgens het reactieschema met fig. 2. Deze methode is echter alleen toepas- 2 baar in het geval dat R in de formule 1 een waterstofatoom is.

25 De reactie van het isocyanaat met formule if en de carbamoyl- piperazineverbinding met formule 5 wordt in het algemeen uitgevoerd in een oplosmiddel bij aanwezigheid van een katalysator. Geschikte katalysatoren zijn Lewis-zuren zoals watervrij alumi-niumchloride, watervrij tin(IV)chloride en titaantetrachloride.

30 Hoewel elk oplbsmiddel, dat aan de reactie niet deelneemt, ge- \ bruikt kan worden, zijn in het algemeen gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals dichloormethaan, chloroform en koolstoftetrachloride en aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen en de xylenen, geschikt. Hoewel de verhoudingen tussen het isocyanaat 35 met formule if, de carbamoylpiperazineverbinding met formule 5 en de katalysator op geschikte wijze kunnen worden gekozen, is het doelmatig de reagentia in ongeveer equimolaire hoeveelheden te gebruiken. De reactietemperatuur kan op geschikte wijze worden gekozen, maar de reactie verloopt in het algemeen doelmatig bij een IfO temperatuur van -20°C tot omgevingstemperatuur.

8103286 3 * i

Methods C

Deze methode wordt gekenmerkt door reactie van een allofanoyl-piperazine voorgesteld door de algemene formule 6 met een halogeen-verbinding voorgesteld door de algemene formule 7 [waarin X een 5 5 halogeenatoom voorstelt en R een pyridylgroep, een pyrimidylgroep, een thiazolylgroep, een benzylgroep, een cinnamylgroep, een cyclo-hexylgroep, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een gesubstitueerde alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen met een of meer chlooratomen of een of meer hydroxylgroepen als 10 substituent(en)] volgens het reactieschema met fig. 3· Deze methode is echter niet toepasbaar op het geval dat R^ in de algemene formule fenyl of een gesubstitueerde fenylgroep is.

De reactie tussen het allofanoylpiperazine met formule 6 en de halogeenverbinding met formule 7 volgens het reactieschema met 15 fig. 3 wordt in het algemeen uitgevoerd in een oplosmiddel bi;J aan-wezigheid van een basische verbinding zoals bijvoorbeeld een trialky lamine, pyridine of een alkalimetaalcarbonaat. Oplosmiddelen! die in het algemeen gebruikt worden, zijn alcoholen met een klein aantal koolstofatomen zoals methanol, ethanol en propanol, gehalo-20 geneerde koolwaterstoffen zoals dichloormethaan, chloroform en koolstoftetrachloride en aromatische koolwaterstoffen zoals ben-zeen, tolueen en de xylenen, hoewel elk ander oplosmiddel, dat aan de reactie niet deelneemt, gebruikt kan worden. Hoewel de verhou-dingen tussen het allofanoylpiperazine met formule 6, de halogeen-25 verbinding met formule 7 en de basische verbinding op geschikte wijze kunnen worden gekozen, is het voor de reactie doelmatig deze reagentia in equimolaire hoeveelheden te gebruiken. De reactie-temperatuur kan op geschikte wijze worden gekozen, maar de reactie verloopt in het algemeen doelmatig bij een temperatuur van -20°C 30 tot het kookpunt van het oplosmiddel.

Het allofanoylpiperazine met formule 6, dat als reagens bij de voorafgaande reactie wordt gebruikt, is een nieuwe verbinding, die gemakkelijk bereid wordt door omzetting van het uitgangspro-dukt 1-formylpiperazine met formule 8 tot een verbinding met de 35 algemene formule 9 volgens de hiervoor vermelde methode A of B en deformylering van de verbinding met formule 9 volgens de bekende methode [Yakugaku Zasshi (Journal of the Pharmaceutical Society of Japan), 2it* (1952*) 102*9-1052]. (Zie reactievergelijking met fig. /*).

De allofanoylpiperazine-verbinding met formule 1 gevormd vol-2*0 gens de methoden A, B en C kan gemakkelijk geisoleerd worden vol- 81 03 286

> V

k ' gens de gebruikelijke scheidingsmethoden.

De dagelijkse dosering van het onderhavige analgeticum is 0,5 tot 1000 mg, bij voorkeur 1 tot 500 mg in termen van de allo-fanoylpiperazineverbinding met de algemene formule 1 voor volwasse-5 nen, die in 1 tot k afzonderlijke doseringen wordt toegediend. De dosering in bijzondere gevallen dient op geschikte wijze te worden ingesteld afhankelijk van de klinische kenmerken en de leeftijd van de patient. Toediening heeft plaats in verschillende vormen zo-als orale preparaten, injectie-preparaten, suppositoria voor recta-10 le toepassing en uitwendige preparaten.

Het analgeticum van de onderhavige uitvinding wordt voorge-schreven voor medische toepassing als een preparaat, dat versnij-dingsmiddelen bevat, die in het algemeen gebruikt worden zoals bij-voorbeeld calciumcarbonaat, calciumfosfaat, zetmeel, sucrose, lac-15 tose, talk, mafenesiumstearaat, gelatine, polyvinylpyrrolidon, arabische gom, sorbitol, microkristallijne cellulose, polyethyleen-glycol, carboxymethylcellulose, siliciumoxide, polyvinylacetaal-diethylaminoacetaat, hydroxypropylmethylcellulose en schellak. Tabletten kunnen bekleed worden volgens op zichzelf bekende tech-20 nieken.

Tot vloeibare preparaten voor orale toediening behoren suspen-sies, oplossingen, Biropen, elixers in water of olie, die op algemeen bekende wijze toegediend worden.

. Injectie-preparaten zijn suspensies of oplossingen in water 25 of olie of gevulde poeders of gelyofiliseerde poeders, die voor gebruik moeten worden opgelost. De injectie-preparaten worden op gebruikelijke wijze bereid.

Voor rectale toepassing wordt het onderhavige analgeticum aan-geboden als een suppositorium-preparaat, dat die farmaceutische 30 versnijdingsmiddelen kan bevatten, die bekend zijn zoals bijvoor-beeld polyethyleenglycol, lanoline, cacaoboter en yetzuurtrigly-ceriden.

Het uitwendige preparaat wordt bij voorkeur aangebracht in de vorm van een zalf of een creme, die bereid wordt door het werk-35 zame bestanddeel van de uitvinding in een zalfbasis of dergelijke op de gebruikelijke wijze op te nemen. De uitvinding wordt hierna gedetailleerd toegelicht onder verwijzing naarde voorbeelden van de synthese van allofanoylpiperazineverbindingen voorgesteld door de algemene formule 1, resultaten van proeven over de analgetisohe i+0 activiteit van de aldus verkregen verbindingen en voorbeelden van 8103286 / * 5 ' farmaceutische preparaten, die de nieuwe verbindingen bevatten.

Voorbeelden van de synthese van allofanoylpiperazineverbin-dingen met de algemene formule 1 volgens de methoden At B en C zijn hierna beschreven. De eigenschappen van de verbindingen ver-5 kregen in deze voorbeelden en in andere experimenten op soortge-lijke wijze uitgevoerd als die in deze voorbeelden, zijn in tabel A opgenomen.

Synthese-voorbeelden volgens methode A: '

Voorbeeld I

10 (Synthese van de verbinding no. 6 in tabel A).

In ifO ml dichloormethaan werden 6,5 g 1-fenylpiperazine opge-lost. Aan de oplossing werden, terwijl werd geroerd en in ijs werd gekoeld, druppelsgewijze 3*0 g 2,4-dimethoxyallofsncylchloride toe-gevoegd. Na een reactieduur van 30 minuten bij omgevingstemperatuur 15 werd het reactiemengsel met water gewassen en boven watervrij na-triumsulfaat gedroogd* Het oplosmiddel werd door destillatie ver-wijderd en het residu werd herkristalliseerd uit een mengsel van ethanol en petroleumether, waarbij 4*0 g (opbrengst 72 %) 1-(2,4-dimethylallofanoyl)-4-fenylpiperazine met een smeltpunt van 79 -20 80°C verkregen werden.

Voorbeeld II

(Synthese van verbinding no. 19 in tabel A).

In 80 ml dichloormethaan werden 10,8 g 1-(p-fluorfenyl)pipe-razine en 6,1 g triethylamine opgelost. Aan de oplossing werden, 25 terwijl werd geroerd en in ijs werd gekoeld, druppelsgewijze 10,0 g 2,4*4-trimethylallofanoylchloride toegevoegd. Na een reactieduur van een uur bij omgevingstemperatuur werd het reactiemengsel met water gewassen en boven watervrij natriumsulfaat gedroogd.

Het oplosmiddel werd door destillatie verwijderd en het residu 30 werd herkristalliseerd uit een mengsel van ethanol en ether, waar-fcij 13,7 g (opbrengst 74 #)’ 1-(p-fluorfenyl)-4-(2,4,4-trimethyl-allofanoyl)piperazine met een smeltpunt van 83° - 84°C verkregen werden.

Synthese-voorbeelden volgens methode B: 35 Voorbeeld III , (Synthese van verbinding no. 1 in tabel A).

In 70 ml dichloormethaan werden 4*1 g 4-fenylpiperazine-1-carboxamide en 1,2 g nethylisocyanaat opgelost. Aan de oplossing werden, terwijl werd geroerd en in ijs werd gekoeld, druppelsge-40 wijze 5*2 g tin(IV)chloride toegevoegd. Na een reactieduur van 81 03 2 86 * * 6 15 uren. bij omgevingstemperatuur werd water toegevoegd om een or-ganische laag te doen afscheiden. De organische laag werd boven watervrij natriumsulfaat gedroogd en door destillatie van oplos-middel bevrijd. Het residu werd uit ethanol herkristalliseerd, 5 waarbij 2,7 g (opbrengst 51 %) 1-(4-methylallofanoyl)-4-fenylpipe-razine met een smeltpunt van 198 - 200°C werden verkregen.

Voorbeeld IV

(Synthese van verbinding no. 12 in tabel A).

In 70 Ml dichloormethaan werden 4*3 g 1-(methylcarbamoyl)-4-10 (m-trifluormethyl.fenyl)-piperazine en 0,9 g methylisocyanaat opge-lost. Aan de oplossing werden, terwijl werd geroerd en in ijs werd gekoeld, druppelsgewijze 3,9 g watervrij tin(IV)chloride toegevoegd. Na een reactieduur van 15 uren bij omgevingstemperatuur werd het neergeslagen produkt door filtratie verzameld en in een mengsel 15 van dichloormethaan en water geroerd. De organische laag werd af-gescheiden en boven watervrij natriumsulfaat gedroogd. Na verwijde-ring van het oplosmiddel door destillatie werd het residu herkris-^ talliseerd uit een mengsel van ethanol en petroleumeiher, waarbij 3,2 g (opbrengst 62 %) 1-(2,4-dimethylallofanoyl)-4-(m-trifluor-20 methylfenyl)piperazine werden verkregen.

Synthese-voorbeeld volgens methode C.

Voorbeeld V

(Synthese van verbinding no. 44 in tabel A).

Aan 20 ml ethanol werden 5»0 g 1-(2,4,4-trimethylallofanoyl)-25 piperazine-hydrochloride en 3,7 g natriumcarbonaat toegevoegd. Aan het verkregen mengsel werden druppelsgewijze onder roeren 2,5 g isopropylbromide toegevoegd. Het mengsel werd 8 uren onder terug-vloeiing omgezet en het neerslag werd door filtratie verwijderd.

Het fjltraat werd geconcentreerd en het residu werd gezuiverd met 30 een siiicagelkolom, waarbij een olie werd verkregen. Deze olie werd tot hydrochloride op de gebruikelijke wijze omgezet en uit ethanol herkristalliseerd, waarbij 3,8 g (opbrengst 65 %) 1-iso-propyl-4“(2,4,4-trimethylallofanoyl)piperazine-hydrochloride met een smeltpunt van 213 - 215°C werden verkregen.

55 Het in het hiervoor vermelde voorbeeld gebruikte 1-(2,4,4- trimethylallofanoyl)piperazine-hydrochloride werd zoals hierna beschreven bereid.

In 600 ml tetrahydrofuran werden 41 g 1-formylpiperazine en 54,5 g triethylamine opgelost. Aan de oplossing werden, terwijl 40 werd geroerd en in ijs werd gekoeld, druppelsgewijze 56 g 2,4,4- 8103286 ' % 7 trimethylallofanoylchloride toegevoegd. Het mengsel werd 6 uren bij oragevingstemperatuur omgezet en het neerslag werd door filtra-tie verwijderd. Het filtraat werd geconcentreerd en het residu werd uit tetrahydrofuran herkristalliseerd, waarbij 1f1 g 1-formyl-if-5 (2,if»Vtrimethylallofanoyl)piperazine verkregen werden. Deze ver-binding werd met 800 ml 6 N zoutzuur gemengd en het mengsel werd e£n uur bij 60°C onder roeren verwarmd. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en het residu werd uit ethanol herkristalliseerd, waarbij 35»2 g 1-(2,4»4-trimethylallofanoyl)piperazine-hydrochlori-10 de met een smeltpunt van 215°C werden verkregen.

Elementair analyse: (C^H^gN^O^.HCl) C% E% E%

Berekend: 7*&b 22,35

Gevonden: 1*2,92 7*90 22,11 8103286 . Λ 8 <L) ,

'ρ! CM

Η Ο

CM CM' OJ CM CM

Ο ο Ο Ο O 3 O

‘h =r -=r - -=r -=r co =r n 3 3 3 3 1¾ 3 H co ο ο o t- o

η rH CM CM CM rH CM

u 3 s a 3 3 κ P3. co =r sr =r . =r ' =r

Η Η rH Η Η H

O O O O O O

p S3 O CO t*— C7\ i—1.

ο o c— in o vo o

ft **—' CM i—I , t-H CM rH CO

H 0° II I II I

£ ^ CO C— VO CO O CT\ jS σν c— in ο vo t-

rH Η H CM H

I ' ' S e .33 3 3 3 < Φ Ό

< fii O

-Ρ A

H ?3 +>

fit ME' flj '

Eh --------- co co 3 co -(°) Ίο) φ Ίο) φ 3 Λ» -3____:______

CO

co 3

I 3 3 = = = = O

· ^ " i_____:____ o=o

co I

3—3 CM

I 3 3 = = = = =

0=0 I

CM I

3—3----:---:-L

H CO

3 H 3 3 O = = = = = i

S

•H

A bO

fnJ3· rH CM co =T m VO

Φ -Η O t> Ό fl 8103286 ο /~s / ' -* * '— Λ ^ vo c— co in coin con vo-=r oovo

rocvi CM on CM co CM r-i CJVCO CM H

12 K M · * »> <« ·> « ·»·» “ »

Οχ HH OO OO OO VO VO OO

CM CM CM CM CM CM CM CM HH CM CM

O r-% v-» w w . w ^ > ® fi Ϊ-1 IQ © © r>> --------'--- Ϊ» H «

Hi O

fi i> ^-S /—V ✓—N '—*> ^^ ^ - ns ® cm in "ο o oo o co o\ r—ι o o\ , . Q J? σ\Η co CM coco cocm rH cm co^r ffl « » « - - « · - * o . ns Ό vo c— t— c— c— c— c—t— in m t—Επί -pc ·—' -1- ^ ^ ^ w & S ©

© X

E ©-------- © ri ® ^ ^ w ·“ coco in-=r inin in in η σ\ in co in-=r co c— coo\ co c— σ\αο coco

ζ} n. Ik M ·*·. * ·· ^ ** ·* N

σ\σν oo oo oo oo oo in in vo vo vo vo vo vo in in vovo

Vm,/ n«/ %«✓ w s-/ ^ 8103286 1°

CM CM CVl CM

O O O O

=r .=r =r OJ co =r cm

2 2 2 0 0 2 O

o* o? 0¾ jg· -=r cn “ Ο Ο O 2 2 fe 2

ON ON ON CM CM ON CM

Η Η H CM CM H CM

KhrH *¥-# HH HH t-i—l *“T**

t-U NH l"M l-i-H

=r -=r -=r in lcn in in H r-i H r-l H H r-1

O O O O O O O

ON in H CM CO

Η H CM H CM CO * ON

Η Η Η Η H ON NO

I I III I I

co =r o h cm o· c>-

H Η H CM H CM ON NO

Ο Η Η H H i—I

>

U

<D __________ > , ** < < < CQ < CQ <

'S

E* CO λ οί K° O CO (p) . % kk> k % ¥ o .

CO

2 2 = = = = = =

CO

T*

[— 00 ON Ο H CM CO

Η Η Η H

8103286 * 11 * ^ /—< Λ Λ ^ Λ to mo mm mo\ om σ\αο t—co o cj η οσ\ o co om mo cm o cm o mn O x v ·>>> « — - «- <· » ·» ·* " - t* co c— co c— co c— σ\σ\ coco νονα o\o\

% H r-i i—I Η HH Η Η Η H HH (Η H

® w ^ '

P

> v-* ___ <

rH

Φ y-s rQ VO CM VO N VOVO -=T D— -=T CM VO 00 *=T ^

«f r-l f-j H m HO\ VOVO CM CM !ΛΝ VOVO

“ •v·'. ·«.·>. λ s * s ** x * “ 'x vovo vovo vo m t—t— c— c— mm c·— c ,_/ —/ · V_/ X—' v x—'

/-, /->. /->/—, ^-N

H-=r ri ·=τ (—ϊ σ\ mm H m cmo mvo Η H rlco HO\ OO CO VO m r-i O C— ^ ·» m ** ·»«“ »*·» ^ # ^ Λ ^

* sr^r ·=τ m m cm cm coco cm cm cm H

mm mm mm vovo mm mm vovo ^ W 'w' >»✓ W ^ 8103286 V ·. ' 12 ·% o? ο

K CM CM CM CM

. Ο Ο O OJ CM O

CM =r =r -=r Ο O -=r O 2 2 Z -=r -=r 2 ' .=r oi oi 2 2 tn

2 Ο Ο O 1¾ fr, CQ

CM tH rH i—I rH rH" r—I

CM C\J CM CM CM CM CM

K ffi . ffi ffi ffi ffi ffi in in in in in in in rH. Η H rH H t—l r-1

O O O O O O O

O O -=T' ο o vo o c— -=r ‘ m Η H CJN . H- ' t—· CO CT>

~ | II I I II

-if o co in cm vo on h ο η ον σ\ o t- co ov

> CM H

u

<B

> --------- >»/ < H <J < < < < < < ' <l) ,£3 ιΰ 0¾ φ j($) > φ το) φ φ o on ffi 0 = = = ===.

m ffi i on *-r* ♦-J-» * * * -=r in Ό - t— co o\ o

(—1 rH i—1 rH rH rH CM

8103286 13 « /-S Λ Λ ^ ^

OO LTV CM m fr— ITi LTv C— i—I c—CO C“~VO

_ r*i CPv CM O CM O CM H iHCO Η H HH

'J, ^ . ·. ·* ·<. ·· « ► · - ·* - - 3 c-vo t-f- c-t'- c— e— coco cooo inin

o r-1 H p|H HH HH HH HH HH

> v_X V_X «—' w '—' --- ---

U

> --------- ^ Λ Λ-Ν /-. Λ

λ CJ\C«- CM t— CM O CM VO VO CO VDOV COVO

(¾ O 0\ m E— LTv t— men CO N 03 O C-'-C—

Ei -V Λ Λ -V » Λ. * ·> ·> » " » «.·.

o_vo νο M3 να νο νο vo vo vo vo c— mm ^ ^ V_^ v_^ W< y-s /% /-% ^ ^ cm i—i c^co c~-vo t—c— enm cno o\vo H co -=r cn =r cm -st cn — m ^=r vo c—vo e *\ ·* λ w «η ·ν *\ η ^ Λ ·* m-=r mm mm mm coco cooo cooo mm mm mm mm mm mm s»/ v-y v—/ ^ * 81 03 2 8 6 η

CM CM

Ο Ο cm .=r ar on on on on

O S 2 ο Ο Ο O

=r on on -=r =r=r 2 1¾ 2 2 2 2

-=T rH rH -=r -=r CM CM

CM CM CM CM CM CM CM

2 -2 2 2 2 2 2 Ό vo vo vo vo " in ' in

iH rH rH rH rH rH rH

O O O 0.0 O O

t— o -=r on in - ίο o 0 0 0 -ar c—

r—I rH CO rH rH rH rH

1 I I till vo co 00 cm H =r in <—> Ο σ\ . E— 00 =r t—

bO iH rH iH iH rH

H

O

t ' - Φ > dj < <£ «aj <5 <

rH

0) O_________;___ cd ~·

Eh on on on on 2 2 on fe 2 O 2

0 (¾ O g 02 O

φ φ ^. φ .Ίο) φ on 2 _ _ _ _ on 2 O = = == 3 = I 1 on 2 O. = = .= = .= = 8103286 H cm co =r in vo c—

CM CM CM CM CM CM CM

% 15 /—» ^ λ λ q ^ σ\αι γοη tnn σννο .α\αι σ\α\ crstn

bo ^J-CM VO MO VO -ΞΓ -=T JT CM CM -=T CM iH

r-ί » λ ·> η λ λ * ·> * * ^ Λ o >-t^. lt\ tr\ in in c—e— c^-t- coco coco

C* HH HH Η Η HH HH HH HH

J ___ W --' --- ^ >· N-rf'______________ _____^_ _ < H ^ ^ ^-s ^ ^ ® tncvi hco Hin inco tnm -=r o sr'f* € cj\co σ\οο onO in cm int- cm^t cm m w> ·«. ·»·>* «V. *. **· ·* *·» Λ ·** ·ν·ν w c«- ο— in ltv in vo c—c— ¢-1- t— fr- o-c— V_, ___ %_✓ —/ K_X w --- /-v /-\ /-\ ^ Λ ^ men m c~- m.=r oo vo ooo\ H c— h in ho vo in vovo cr\o cr\ c— cot— coo A « ·\ * ·Ν ·*Ί *-V Λ ·* ^ ^ ^ mm men mm ovo σ\σ\ coco oo σ\ vo vo in in in in invo in in in in in in s_, N_X Ν_» V_^ v-» ν-> 8103286 16 O? ο ο a

CM

Μ · CM CM

Η|=r Ο O CO on . -3* 3* Ο Ο 3* cm 2 2 -=r 3- ο O CM CM 2 2 LO 3* ©? o* 0¾ m .2-2 Ο Ο O [s«

,H CM Ο Ο Η H

CM CM . CM CM CM CM

a a a a -a a in vo in in in vo

Η Η , Η Η Η H

O 0.0 O O O

3· in o c*- in on o on H cm · σ\

H cm a H cm H

I I t I ! I

cm on h co in on * on o co o cm cn

^ i—I CM H CM H

. to

H

O--------:--- !>

U

Φ · ..

<5

H

0----------- A · . .

a o cm o a cn a o o o o? . c? o? o fe o > Φ V “'φ "φ on a . _ _ . _ on a l on a i ~ co σ\ ο H cm on cm cm on on on on 8103286 4 t 17 ^ ^ ^ . c? co c— oocm oco vo-=r -=r H f-m co t— m m vo m <—i <h -3· cm o\ o\ ~ ~ - - - - --^ oo" vo vo mm vovo —* —* {£ CM CM Hri rlrl r~i r-i HH Hrl H W w w w w w O > --------- <0

> I

^-n '' ^ ^r* ! < rHoo cn ro r-tm mcM h oo mo cnvo vo co vovo oo cm cm cm vo on h - - -- -- -- -- - * o vovo vovo mm mm vovo mm ,Ο S./ v./ sy » ^

flS

&f________________ cm vo r-i m men coo voh 7? E~" c—cn t— c- . ho me— coco one- >v — »s — — — — — — — — men vovo oo mm cm cm η h mm mm mm ·=τ·=τ mm mm ^ W ^ w 8103286 t4 18 * βί α Η-Ί H-t CM o? O O ,

=r W

2 ca on .=r .sr cm cm cm

(¾ O O O O O

e? sr -=r . in vo un o 2 2 2 2 2 σν o cm η o cr\

rH CM CM CM CM rH

H-i »-p4 h-4 i-r* . >-r* *~r* W-» ι-M . t-M H-* M«H Μ-» vo c— vo -^r m cm

rH Η Η Η Η H

O O O O O O

CM © ' t— CJ\ C- r-f H oo on a vo ' vo .

H rH rH rH rH rH

I I I I I l o c— ' vo oo vo σ\ h on o vo tn

rH iH iH rH iH rH

Μ

rH

o--:---;---- >

CD

^ < < < ' c3j <=£ < <! H .

Φ .

,o CCS '-----------

EH

on % % ^$9 on 2 I “ .

on 2 0 = == = = on 2 =r m vo - c— co σ\ on on on on on on 81 03 2 8 6 19 «f Λ /-v ^ Λ Λ ^

Li-sco coνο vo-=r 3-0 inn m<-i o o\ -3*0] t—m o on t'—=j* mm k , ^ λ <· » » λ η » « 'Tu mcvi 3*3· vo vo 3-co coco men

j? rlH r-i (H CM CM CM CM CM CM

O w w ‘ w w w w *» h <D.......... ...

> ' mon mcm coon c·—t— ο o 3*oo

ON Ο O CM VO CO CM rl ON ι—1 3* CO

Φ ·.«* ·*·* *1 ·“ · ·» ·.·» -Ν».

3-m - c-. c— vo vo c*— f- vo is vovo flj w S-X N-/ 'W' W’ > G* _____ . λ t—vo CO 3* C—co I—I m H C— C· ' t>_[>. >-m 3* cm c^c— 3* m 3*co

*, ft, *» *H ·* »\ V « ·> ^ \ V

cm cm c·— c*- c— c— mm coco mm mm mm mm 3-3* s*/ w ^ ^ 81 03 2 86 ‘ 20 < v 0¾ 0¾ e>i 0¾ o? 0¾ ο ο o 0 0 0 as as a - a as' as • · · · * *

CM CM CM CM CM CM CM

O O O O O O O

.=f -=r -3- ·=τ ·=τ -=r 3· 2: !S S 2: 2: . 2: 2; 3- vo vo 0 3- vo vo

CM CM CM CM CM CM CM

a a a a a a a VO VO in O CM CO 3* (H H 1—( Η H pH r-(

Ο ϋ O O O O O

ο 3Γ ih in co - 0 t— 1—I 1—1 o\ 1—1 ON ' 0

ON CM CM · H CM H CM

I I I I I I I

in CO CM ON CO r-l ON

ON Ο H CO iH ON ON

,-v CM CM H CM . Η H

ω

rH

0----------:--:--- >

Jn (1)

^ Ο < < Ο Ο O

«3________

H CM

I φ «n a cm a ^ 0 ^ 0 0

I O I II CO CO II

v^» w.,.,.. - as ~ X

Γ ' /V O CM O

CM CM I a I co w a CM

a as kJ a a 0 as .

0 0 1 0 0 ' 0 I I I I I l co , a _ _ . to co a

CO

a ο H cm co 3- in vo 3 3 3 -3 . 3 3 3 8103286 ' , 21 * , /“Ν /*Ν ^ ^ ^ γ-{οο t^-co m c— vovo -=r^ vovo >- ο

3Ή CM CM COCO HO HO CM H LTV OO

^ «S «*.««. *» Λ ·» ·*» Λ »* ^ λ ·* ^ coco imn vovo η η oncr\ coco c—c

_ HH HH HH CM CM HH HH HH

^ v-'V-"

H

0_________ > u 0) r* Λ ^ Λ Λ ^

w tf\H CM CO CO -=r ONE"- H LTV C—O COCO

. C3\CO in C·—CO σ\0 VO O CO CM in VO

«b *S K *i ·* »* ** ·* · K fc «w·*

t—cO c—t— COCO C'-CO CO ON CO CT\ CO CO

Φ S_/ V»/ >—< w 'w' ^ ^ & cS_________

/-N /-\ /-S X"'». ^ ' S

COCO CO CM CM C\ VOVO CM LTV ON .=7 CO

Η σ\ σ\ σ\ η σ\ co.=r cm on co la c-~ co « »b «> K K ^ Λ *. Λ * *\ Λ ·»

CO CM COCO =T CO LTUTi ONCO OO CM CM

vovo in ltv in in -=r ==- -=r-=r mm in in ^ V./ W s-/ . V-/ 8103286 ’ , 22 * Ο ®i ' Κ Ο a cm

* Ο CM

CO XT CM ' Ο O S Ο ·=τ· xr χτ 2 ζ ο . a 1¾ CM Η ΙΤΝ Η

CM CM rH CM

a · a a a

Η H CO O

rH iH rH CM

OOOO

H <30 C— O · .

VO UT\ OO CM

(H rH rH rH

I I I I

σ\ vo χτ σ\ .

in ΙΛ CO H

rH rH rH rH

r*> fcO------

H

O · £ <υ < a < > <$ — ......... -:—— .......... "

iH

<D

fO * pS a <=* co ^ 0.0 lx.

CM CM O

a a ν^ι ο o co [01 CM CM a a a 0 r 00 1

1 I

CO CO

a a a 0=10

I I

CO

a a O = I =

TTTI

t- co σ\ o xr xr -=r ir\ 8103286 23 ft

s, Λ /*N

i—i m cr\ m vo ¢- ct\cu

O, O O CO VO CO CM C“— CO

rP λ ·» ·»·» - - ··*

n CT\C\ t*— i—i i—! COCO

r—Ϊ i—t rl H C\1 CM i—IrH

^ w ^ '

<D

>_____ '—*· < , ^ , ^ ’φ VO-=r CO m CM CO r-fvo

COO OO 0\0 CM CM

A *, «V «V «*** ^ ·*>

H C*—CO £"— VO C"— LA LA

W V-/ w

/-s O X"N

CM CO COO COi—l i—1 i—i OO C-- H CM C3\ CO H o\

fc *% ·% ·* Λ K

xt cm cm σ\σ\ ctico ίΤ3- fl·^· mm m m >—✓ w v-/ 8103286 • ·< 2if 4 * ' Farmacologische proef.

De rnethoden voor het onderzoek van de analgetische activiteit en de acute toxiciteit zijn zoals hierna beschreven en de proef-resultaten zijn zoals in tabel B vermeld.

5 Analgetische activiteit.

1. Met azijnzuur opgewekte strekmethode:

Volgens de oethode van Koster c.s. [Fed. Pro., 1_8, (1959), 412] werden mannelijke muizen van de ddy stam (elk met een lichaamsgewicht van 20 tot 25 g) voor de proef gebruikt. Een uur na 10 de orale toediening van 100 mg/kg van het te onderzoeken geneesmid-del werd 0,35 ml van een 0,6-procents azijnzuur-oplossing intra-peritoneaal aan elke muis toegediend om het streksymptoom waar te nemen en de remmingsverhouding (in %) te berekenen. In tabel B zijn getallen gemerkt met een sterretje (*) gemiddelde werkzame 15 doseringen, ED^q (mg/kg) en NT staat voor uniet onderzocht".

2. Haffner-methodei

Be proef werd uitgevoerd volgens de gemodificeerde methode .

van Fujimura c.s. [Bulletin of the Institute for Chemical Research,

Kyoto University, 2£, (1951), 36] onder toepassing van mannelijke de 20 muizen van ddy stam (elk met een lichaamsgewicht van 20 tot 25 g)· Dertig minuten na de orale toediening van 100 mg/kg van het te onderzoeken geneesmiddel werd een drempeldosering (2,5 mg/kg) morfine-hydrochloride subcutaan toegediend. De pijnreactie van de muis ver-oorzaakt door afklemmen werd een uur waargenomen om de remmings-25 verhouding (in %) vast te stellen. In tabel B zijn getallen gemerkt met een sterretje (*) gemiddelde werkzame doseringen, ED„ (mg/kg) en staat NT voor "niet onderzocht".

Acute toxiciteit:

De acute toxiciteitsproef werd uitgevoerd onder toepassing van 30 mannelijke muizen van ddy stam (elk met een lichaamsgewicht van 20 tot 25 g). Elke muis werd waargenomen op algemene symptomen ge-durende een week na orale.toediening van het te onderzoeken geneesmiddel. De dosering (mg/kg) en de overeenkomstige verhouding (aan-tal dode dieren)/(aantal proefdieren in een groep) waren zoals aan-35 gegeven in tabel B, waarin de getallen gemerkt met een sterretje (*) gemiddelde lethale doseringen zijn, I^q (mg/kg).

Bij de voorafgaande proeven werden geneesmiddelen gebruikt als een oplossing of suspensie in een 0,1 - 0,25 procents carboxyme-thylcellulose-oplossing.

8103286 • 25 ♦,

Tab el B

„ . . ,, Analgetische activiteit (/Q

Verbxn- Acute _;_._ d3ns toxiciteit azijnzuur 'Haffner- no* strekmethode methode 1 2000 - 0/4 75 25 2 2000 - 0/4 37,5 25 3 2000 - 0/4 75 37,5 4 2000 - 0/4 37,5 62,5 5 2000 - 0/4 50 ’ 25 c 1000 - 0/4 _ ‘ ςη 6 2000 - 4/4 62'5 50 η 1000 — 0/4 ye pc ( 2000 - 4/4 ° 0

P 1000 — 0/4 rjc C

8 2000 - 1/4 75 37'5 Q ' 1000 - 2/4 p7 ς ςη 9 2000 - 3/4 87*5 50

10 . 2000 - 1/4 -75 50 J

11 1000 — 0/4 NT o<7 c 11 2000 - 1/4 500 - 0/4 *o 0 7c 12 1000 - 4/4 8,0 75 ! 1000 - 0/4 q ,- ςΠ ! 13 t 2000 - 1/4 37,5 50 f 14 500 — 1/4 *pq *20 14 1000 - 4/4 39 ις I 500 - 1/4 | ιηη ςη 15 J 1000 - 4/4 ! 100 50 j ip 500 ” Ϊ 100 62 5 | 1& | 1000-4/4 j loo · . o<i,s

* ‘ | 1 I

9103286 • 26 ^abel B (vervolg) i __I r 17 *546 *2,1 *15,1 18 *500. *2,5 *30 ' 19 *660 *3,0 *26 .... ·· 20 *432 *1,0 *6,2 21 1000 - 3/4 87,5 50 22 *715 *2,2 *8,2 23 *281 *11 60 24 *1012 *8,0 '60 25 500 “ ^/4 25 62 5 1000 - 4/4 25

26 2000 - 0/4 37,5 . NT

27 2000 - 0/4 37,5 NT

pQ 500 - 1/6 *3Π *OQ

2 V 1000 - 6/6 iU ^ 29 1000 - 0/6 *g0 *'4o

2000 - 1/6 ou : 4U

30 500 - 3/6 *25 »25 3 1000 - 6/6 0 0 31 * 500 — 0/6 *g-i £- Vtm

31 1000 - 2/6 61’5 NT

32 2000 - 0/4 37,5 NT

33 2000 - 0/4 37,5 NT

3¾ 5ool2/6 η“>6 *13·3 33 20S0:1/2 . *25 m 3< 500 “ 0/4 #pQ Qr> 36 1000 - 4/4 28 80 ! 37 1000 - 1/4 5q 25 I 37 2000 - 4/4 25 1 8103286 1 1 ,- j 27 % label B (vervolg) ____j___ ! 5Q 500 ~ 0/4 «c: ίο 5 3a 1000 - 4/4 1 •30 1000 — 0/4 /Tp £- (-n 39 2000 - 4/4 52·5 50 40 500 “ 0/4 cn 37 c 40 1000-4/4 3U 3/'5 h, 500 - 0/4 ρς ρς 41 1000 - 4/4 23 23 42 1000 - 3/4 *91 *64 .

43 2000 - 0/4 *74 ' *60 44 2000 - 0/4 75 50 45 2000 - 0/4 37,5 37,5 4β 1000 - 0/4 40 2000 - 3/4 -)U 3‘>5 47 2000 - 0/4 *82 *103 48 500 - 4/4 NT *62

49 500 "* 0/4 50 NT

^ 1000 - 2/4 5 50 1000 - 0/4 25 37,5

Amino-. *792 *45 60 bu?aS; ϊ689 · *120 37,5 | 8103286 28 ft

Tenslotte worden enkele voorbeelden van farmaceutische prepa-raten, die de allofanoylpiperazine-verbindingen van de onderhavige uitvinding bevatten, gegeven·

Preparaat-voorbeeld 1 5 Granules worden op de gebruikelijke wijze vervaardigd volgens de volgende receptuur: mg 1-(3-trifluormethyl£enyl)-4-(2,4»4-trimethyl-allofanoyl)piperazine (verbinding no. 22) 5 10 lactose 695 maiszetmeel 280 hydroxypropylcellulose 20 per granule 1000

Preparaat-voorbeeld 2 15 Tabletten worden op de gebruikelijke wijze vervaardigd volgens de volgende receptuur: mg 1 -(4-chloor f enyl) -4-(2, 4i 4-trimet?3ylallofa-noyl)piperazine (verbinding no. 17) 10 lactose 85 20 kristallijne cellulose 50 hydroxypropylzetmeel 5° talk 4 magnesiumstearaat 1 per tablet 180 25 Preparaat-voorbeeld 5

Capsules worden op de gebruikelijke wijze vervaardigd volgens de volgende receptuur mg 1-(3-nitrofenyl)-4-(2,4»4“trimethylallofanoyl)-piperazine (verbinding no. 28) 100 30 lactose 50 aardappelzetmeel 50 i kristallijn cellulose 109 magnesiumstearaat 1 per capsule 400 81 03 2 8 6 29 ^ Preparaat-voorbeeld if

Een suppositorium wordt op de gebruikelijke wijze vervaar-digd volgens de volgende receptuur: mg 1-(3-trifluormethylfenyl) -if-(2, if, if-trimethyl-5 allofanoyl)-piperazine (verbinding no. 22) 10

Witepzol W-35 (handelsmerk van Dynamit Nobel Co.) 990 per stuk 1000

Breparaat-voorbeeld 5 10 Een injectie-preparaat wordt op de gebruikelijke wijze ver- vaardigd volgens de volgende receptuur: mg 1-(2,4 ,if-trimethylallofanoyl) -if-fenylpiperazine (verbinding no. 1if) 5 natriumchloride 18 15 Gedestilleerd water voor injectie tot 2 ml/arapul

Preparaat-voorbeeld 6

Een zalf wordt op de gebruikelijke wijze bereid volgens de volgende receptuur: g 1-(3, if-dichloorf enyl) -4-(2, k, 4-trimethyl-20 allofanoyl)piperazine (verbinding no. 30) 2,0 kleurloze vaseline 23,0 stearylalcohol 22*0 propyleenglycol 12,0 natriumlaurylsulfaat 1,5 25 ethyl p-hydroxybenzoaat 0,025 propyl p-hydroxybenzoaat 0,015 gezuiverd water tot 100 81 03 2 86

Claims

22. Werkwijze ter bereiding van een allofanoylpiperazine-ver- 5 binding met de algemene formule 1, waarin R een alkylgroep met 2 3 een klein aantal koolstofatomen of een fenylgroep is, R en R elk een waterstofatoom' of een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen zijn en R^ een fenylgroep, een gesubstitueerde fenylgroep met een of meer halogeenatomen, methylgroepen, trifluorme-10 thylgroepen, hydroxylgroepen, methoxygroepen, methyleendioxygroe-pen, nitrogroepen of carboxygroepen als substituent(en), een pyri-dylgroep, een pyrimidinylgroep, een thiazolylgroep, een benzyl-groep, een cinnamylgroep, een cyclohexylgroep, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een gesubstitueerde alkylgroep met 15 een chlooratoom of hydroxylgroep als substituent of een alkenyl-groep met een klein aantal koolstofatomen is, m e t h e t k e n m e r k, dat men een allofanoylchloride met de algemene for-12 3 mule 2, waarin R , R en R zoals hiervoor gedefinierd zijn, om-zet met een piperazineverbinding met de algemene formule 3, waarin Λ 20. de hiervoor vermelde betekenissen heeft.
23· Werkwijze ter bereiding van een allofanoylpiperazine- 13 4 verbinding met de algemene formule 1', waarin R , R en R zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met het kenmerk, dat men een isocyanaatverbinding met de algemene formule 4« waarin 1 25. de hiervoor vermelde betekenissen heeft, omzet met een carba- moylpiperazineverbinding met de algemene formule 5» waarin R^ en R^ de hiervoor vermelde betekenissen bezitten.
24· Werkwijze ter bereiding van een allofanoylpiperazine- 12 3 verbinding met de algemene formule 1M, waarin H , R en R de 5 30 hiervoor vermelde betekenissen bezitten en R een pyridylgroep, een pyrimidylgroep, een thiazolylgroep, een benzylgroep, een cinnamylgroep, een cyclohexylgroep, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een gesubstitueerde alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen met een chlooratoom of hydroxylgroep 35 als substituent of een alkenylgroep met een klein aantal koolstofatomen is, met het kenmerk, dat men een allofanoyl- 1 2 piperazineverbinding met de algemene formule 6, waarin R , R en 3 R de hiervoor vermelde betekenissen hebben, omzet met een gehalo- 5 geneerde verbinding met de algemene formule 7, waarin R de hier-40 voor vermelde betekenissen heeft en X een halogeenatoom is. 81 03 2 86 * ο ts i \ 25. Farmaceutisch preparaat, in het bijzonder een analgetisch preparaat, gekenmerkt door de aanwezigheid als werkzaam bestanddeel van een allofanoylpiperazineverbinding met de algemene formule 1, waarin R een alkylgroep met een klein aantal 2 3 5 koolstofatomen of een fenylgroep voorstelt, R en R elk een water- ' stofatoom of een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen voorstellen en R^ een 'fenylgroep, een gesubstitueerde fenylgroep met als substituent een halogeenatoom of methyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, methyleendioxy, nitro of carboxy, een pyridyl-10 groep, een pyrimidylgroep, een thiazolylgroep, een benzylgroep, een cinnamylgroep, een cyclohexylgroep, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een gesubstitueerde alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen met een chlooratoom of hydroxyl-groep als substituent of een alkenylgroep met een klein aantal 15 koolstofatomen voorstelt, *********** i 8103286