SE446334B - Acylderivat av karnitin, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande nemnda forening - Google Patents

Acylderivat av karnitin, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande nemnda forening

Info

Publication number
SE446334B
SE446334B SE7905593A SE7905593A SE446334B SE 446334 B SE446334 B SE 446334B SE 7905593 A SE7905593 A SE 7905593A SE 7905593 A SE7905593 A SE 7905593A SE 446334 B SE446334 B SE 446334B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
acid
monoester
phenylpropionic
car
carnitine
Prior art date
Application number
SE7905593A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7905593L (sv
Inventor
Witt P De
Original Assignee
Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma Tau Ind Farmaceuti filed Critical Sigma Tau Ind Farmaceuti
Publication of SE7905593L publication Critical patent/SE7905593L/sv
Publication of SE446334B publication Critical patent/SE446334B/sv

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C07C327/34—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups with amino groups bound to the same hydrocarbon radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

7995593-5 syra (monoester), a-metylensmörsyra, B-metylensmörsyra, m-tri- fluormetylkanelsyra, m-bromkanelsyra och 2-naftalenättiksyra samt farmaceutiskt godtagbara salter därav.
Uppfinningen omfattar såväl föreningarna med formeln I i sina optiskt aktiva former, dvs D- och L-isomererna, som i racemisk form (D, L) och även motsvarande farmaceutiskt godtag- bara salter såväl i optiskt aktiv form som racemisk form.
Föreningarna med formeln I kan framställas antingen som rena föreningar eller som salter med mineralsyror eller alifatis- ka och aromatiska, en- eller flerbasiska syror eller med sulfon- syror eller sulfaminsyror.
Föreningarna med formeln I och de farmaceutiskt godtag- bara salterna därav uppvisar intressanta kardiotropa, hyperli- poproteinemiska och hyperlipidemiska egenskaper.
Föreningarna med formeln I framställes normalt som hyd- roklorider. Man föredrar i själva verket att omsätta ß-hydroxi- -Y-butyrobetainhydroklorid med acylkloriderna, i vilka acylradi- kalen R har ovan angiven betydelse.
Reaktionen för framställningen av de nya acylderivaten äger rum vid en temperatur mellan 0 och 60°C under vattenfria betingelser och i närvaro av ett överskott av trifluorättiksy- ra.
När acylkloriden är fast och ej lättlöslig i trifluor- ättiksyra, är det möjligt att förbättra dess löslighet genom att frambringa en homogen fas genom att tillsätta liten mängd av ett klorhaltigt lösningsmedel, såsom vattenfri metylenklorid el- ler kloroform. Särskilda försiktighetsåtgärder bör vidtas för att hålla reaktionszonen under vattenfria betingelser genom att skärma av reakticæszonen med CaCl -haltiga rör.
Efter avslutad reaktion kšls den erhållna blandningen och behandlas vanligen med aceton. _ EventueÉ'? utfälld fast substans avlägsnas och den vid tiL.sats av.ety¿e:er bildade fällningen uppsamlas.
Den.utfällda produkten kan renas genom kristallisation med ytterligare etyleter."' f - __ 7 Vanligen räcker en eller två omkristallisationer för att få en produkt med hög renhetsgrad, vilket kan kontrolleras me- delst tunnskiktskromatografi med användning av kiseldioxidplat- 79Û5593~5 tor och olika elueringsmedel såsom CHCI3-MeOH-konc. NH4OH (50:30:8) eller n-BuOH-ättiksyra-H20 (60:20:20).
Reaktionsutbytet ligger vanligen mellan 60 och 85% oav- sett om eventuell sänkning därav kan ske vid rening genom kris- tallisationen.
Efterföljande exempel belyser förfarandet enligt upp- finningen utan att för den skull begränsa uppfinningens ram så- dan den framgår av efterföljande patentkrav.
Exempel 1 Dipropylacetylkarnitinhydroklorid Till en lösning av karnitinklorid (3,94 g, 0,02 mol) i trifluorättiksyra (9 ml) sattes kloriden av dipropylättiksyra (3,25 g, 0,02 mol).
Blandningen hölls under omröring vid rumstemperatur un- der 24 timmar. 70 ml aceton tillsattes därefter och blandningen hölls under omröring vid 5°C under 2 timmar. Utfälld karnitin frân- filtrerades.
Till lösningen sattes 70 ml etylester och blandningen hölls under omröring vid SOC under 30 minuter. Den sålunda bil- dade fasta fasen frånfiltrerades. Råprodukten kristalliserades fram ur isopropanol-etyleter och 4,5 g (utbyte 70%) erhölls. smäitpunkt 192°c.
NMR-spektrum (D20) 6: 5,5 (m, 1H, çg; 3,8 (d, 2H, N-CH2); (s, 9H, O CH ñ/C13 -1-3 H cfl 2,6 (a, 2H, -cnzco-); 2,u (m, 1H, cg >; 1,5 cm, \\cH2 /,-cnz -cng H/,cH2cH2cnâ sn, -cQ\ ); 0,9 (m, sn, C D; -ca? -CHZ cflzcfizcnâ 7905593-5 L* n IR-spektrum (nujol) \)c0= 1760 cm_' (C = 0 ester) Üco= 1700 cm_1 (C = O syra) Elementaranalys C15H30NOuCl ( m.v. = 323,5) Beräknat: c s5,ss%, H 9,33%, N u,a2%, cl 1o,e7% runner; c 56,002, H 9,12%, M u,ns%, C1 11,1e% Exempel 2 Pivaloylkarnitinhydroklørid 1,98 g (U,U1 mol) karnitinklorid löstes i 3 ml CF3COOH och till lösningen sattes ett överskott (7 ml,) av syra~ klorid. Lösningen hölls under omröring vid rumstemperatur under ca 48 timmar. Efter denna tid späddes blandningen med 20 ml aceton och en liten mängd eter tillsattes långsamt för fullstän- dig utfällníng. Blandningen fíltrerades därefter och fällningen, som hade en tendens att bli hygroskopisk, tvättades snabbt med eter och tcrkades under vakuum vid ca SOOC. Man erhöll 1,70 g motsvarande ett utbyte av 60% av en produkt med följande karakteristiska egenskaper: I snç. 130-as°c 1 IR-spektrum (nujol) *Qcc = 1718 cm_ (C = O syra) vco = 17UÛ cm_1 (C = O ester) KMR~spektrum (D2O)å :5,75 (m, 1H, -CH-); 3,85 (d, 21, É-CHÛ-); y 1- CH3 0 3,30 (s, QH, Ü-CH3)3 2,90 (C, 2H, -CH2COO); 1,20 (S, / Ch3 CH3 QH, C -CH3) CH3 Elementaranalys C12N2u04NCl (m.v. 281,83) Beräknat; C s1,1ss, H a,so%, N u,97%, cl 12,ss% runner: c so,ss%, H e,9o%, N 3,77%, cl 12,se% Emempel S Cinnamoylkarnitinklorid ' 4,55 g (0,G23 mol) karnitinklorid löstes i 6,9 ml CF3CO0H och till lösningen sattes ett överskott (16 ml) av cinnamoylklorid. Blandningen hölls under omröring vid 40~H3°C under 4-5 timmar. Efter denna tid späddes blandningen med öñ ml aceton och en liten mängd eter tillsattes långsamt för att full~ borda utfällningen. Blandningen filtrerades därefter_och fäll- ningen, som hade en tendens att bli hygroskopisk, tvättades snabbt med eter och torkades under vakuum vid en temperatur under 50°C¿ 5 7905593-5 Man erhöll 5,3 g (utbyte 70% av en produkt med följanèe karakteristiska egenskaper: smp. 207-o9°c IR-spektrum (nujol) Q co = 1710 cm_1 (syra) Qcc» = 17|+0 cmq (esrter) H H mRepek-tyufrl (Dzonsvnss (nn-cificfl- -H vin; 5,95 (n-ezn-ol-ieš; Û H H CH _ _ _ /' 3 s,9b ca, zu, L* ~cs2->; 3,31 cs, en, -Ü-cH3>; 3,05 CH3 (d, zs, -C52 »co-> Elementaranalys C16H22ClNOu (m.V. 327,85) Beräknat: C 58,61%, H 6,78%, N H,27%, Cl 1U,81% Funnet: C 58,01%, H 6,38%, N H,07%, Cl 10,51% Exempel 4 o-metoxicinnamoylkarnitinklorid 7,12 g (0,036 mol) karnitinklorid löstes i 12 ml CFBCOOH och till lösningen sattes ett överskott (25 ml) av p- metoxicinnamoylklorid och blandningen hölls under omröring vid H0-SOOC under 4-5 timmar. Efter denna tidsperiod späddes blane- ningen med 30 ml aceton och en liten mhgd eter tillsattes lång- sanm för att fullborda utíällníngen. Jlandningen filtrerades och fällníngen, som hade en tendens att bli nygroskopísk, tvëttaaes snabbt med eter och torkades under vaknat vid en temperatur under SOOC. Man erhöll 9 g (utbyte ?O%) av en produkt mec följande karakteristiska egenskaper: smp. 217-2u°c IR~spektrum (nujol)'Q co 1710 cm_1 (syra) 1 \)co = 17H0 cmü (ester) H /H NMR-spektrum (D20) 6 :7,25 (m,-CH=CH-sggz 6H); 6,00 (n, H,-ÉH-); H E O 3,95 ca, NH, N*-cH2~>; a,ss (S, su, o~cn3>; 3,31 +,,cn3 (S, 911, "N---CP13); 3,051 (u, 2.91, ~C'L"I2CÛ'") cnâ Elementaranalys C17H2uO5NCl (m.v. 357,88) ?905593-5 ß Beräknat: c s7,o4z, H s,77%,'N 3,31%, cl a,9L% funnet: c s7,29%, H 7,02%, N 3,66%, cl 9,65% Exemnel 5 p-isobutylfenylacetylkarnitinklorid 5,5 g (0,028 mol) karnitinklorid löstes i 9 ml CFECOGE och till lösningen sattes ett överskott (20 nl) av syraåloridi och blandningen hölls under omröring vid 40-45OC under M~5 timmar.
Efter denna tidsperiod finfördelades blandningen i H2O~CHCl3, varefter den organiska fasen hälldes av och vattenfasen koncentrerades vid reducerat tryck vid en badtemperatur av ca SOOC. Ett gelartat råmaterial erhölls, som fick kristallisera ur isopropanol och den erhållna fällningen filtrerades, tvät"a~ des snabbt med eter på grund av sin hygroskopicítet och torkades under vakuum vid en temperatur under SGOC. Man erhöll 5,2 g (utbyte 65%) av en produkt med följande karakteristiska egenska- per: smp. 130-s2°c IR~spektrum (nujol)"9 co = 1710 cm_1 (syra) Vco = 1730 :m4 (ester) NHR-spektrum (D20) 6 :7,3Ü (m, HH, arom,); 5,85 (m, H, -çH~); C53 U s,s2 (d, za, N+~cH2-); 3,21 ts, sn, ü-ch3); CH, 2,91 (d, ZH, -CH2COO); 2,46 (d, ZH, -CH2~); CEi, 1'í _: u 1,83 (m, H, -Lh~\_ ); 0,92 (d, Ch ) CH3 Elementaranalys C19H3ÛClNOu (m.v. 371,96) ßeräknat: C 61,35%, H 8,06%, N 3,76%, Cl 9,53% Funnet: C 61,65%, H 7,76%, N 4,06%, Cl 9,23% Exempel 6 p-isobutylfenyl-a~metylacetylkarnitinklorid 4,95 g (0,025 mol) D,L-karnitinklorid löstes i 8 ml CF3COOH och till lösningen sattes ett överskott (16 ml) av syra- klorid och blandningen hölls under omröring vid en temperatur av 40-45°C under 4~5 timmar. Efter denna tidsperiod fínfördelades blandningen i H20-CHCI3, den organiska fasen hälldes av och vat- tenfasen koncentrerades vid reducerat tryck vid en badtemperatur av ca 50°C. Ett gelartat råmaterial erhölls, som fick kristalli- sera ur isopropanol. Den erhållna fällningen filtrerades, 7 7905593-5 tvättades snabbt med eter på grund av sin hygroskopicitet och torkades under vakuum vid en temperatur under b0°C. kan erhöll 5,3 g (utbyte 65%) av en produkt med följande karakteristiska egenskaper: smp. 190-s2°c IR-spektrum (nujol)'Q co = 1710 cm_1 (syra) "Qcc = 1735 cm_1 (ester) NMR-spektrum (D20) 6 :7,22 Cm, HH, arom.); 5,77 (m, H, -CH-); Y o 3,86 cd, 2H, N*-cH2~>; 2,60 (m, H, ocoén~); cs .+f' -3 3,30 (s, SH, N -Cfl3); 2,90 (d, 2H, -CH,COO); \\ M Clís 2,uo (a, zu, -cnz»/'>; 1,sa cm, 1n, -cn:::); - ÉIH 3 CH 3 1,50 (d, BH, -C-); 0,85 (d, SH, «<ï J CH 3 Elementaranalys C20H32OuNCl (m.v. 385,99) Beräknat: C 62, 22%, H 8,37%, N 3,62%, Cl 9,18% Funnet: C 62,77% , H 7,87%, N 3,42%, Cl 9,38% Exempel 7 Glutarylkarnitinklorid 3,9 g (0,02 mol) karnitinklorid löstes i 6,5 ml (Û,06 mol) trifluorättiksyra och fick därefter reagera med 8,0 g (0,02 mol) glutarylklorid i ett reaktionskärl forett men droppande kylare med ett rör innehållande CaCl2 omgivande kärlet samt magnetomrörare och placerat i ett bad, vars temperatur under hela reaktionsperioden (12 timmar) hölls vid en temperatur av uu-us°c.
Reaktionsblandningen behandlades sedan med 60 ml aceton under omæöring och den lilla mängd fast substans som fälldes ut frånfiltrerades. 130 ml etyleter tillsattes långsamt under omröring till begynnande utfällníng genom kylning på isbad.
Den något smälta råprodukten som uppsamlades genom filtrering (4,7 g) kristalliserades ytterligare en gång och 4,02 g (71%) av en produkt med följande karakteristiska egenskaper erhölls: 7905593-5 s J.
NMR-spektrum (D20) 5 : 5,7 (m, 1H, C-H); 3,9 (d, 25, N'-CH2); cH 0 -F/ 3 _ _ 3,2 (S, QH, -N-cH3); 2,7 (m, es, -cH2-cs -cfiz-J; CH3 ""' "' "' 1 IR-spektrum (nujol) 9 co = 1740 cm_ (ester} 1730 cm'1 (syra) co Elementaranalys C12H21NO6HCl (m.v. 311,5) Beräknat: C 46,23%, H 7,06%, N U,H9%, Cl 11,39% funnet: c us,9s%, H 7,05%, N u,uo%, C1 11,22% Exempel 8 Levulinylkarnitinkloid 7,2 g (0,D62 mol) levulinsyra förestrades med 8 ml koncentrerad H2SOu och 200 ml absolut etanol. Den erhållna etyl- estern (7,0 g, 0,048 mol) behandlades med 8,2 ml etylenglykol och 0,112 g p-toluensulfonsyra vid 170°C under 96 tinnar i vat- tenfri toluen. Efter avslutad reaktion tvättades den organiska fasen med en mättad vattenlösning av NaHCO3 och torkades där- efter över vattenfritt Na2S0u. Sedan lösningen torkats erhölls 5 g (55%) av ketalen av levulinsyraetylester. Den erhållna pro- dukten löstes i 40 ml metanol och 40 ml 1N NaOH och hölls vid rumstemperatur under 2 timmar. 4 g av ketalen av levulinsyra er- hölls och denna behandlades med 5 ml S0Cl2 vid 8Û°C under M tir- mar för erhållande av syrakloriden av ketalen av levulinsyran.
Ca 5 g av en svagt mörkfärgad syraklorid erhölls, som sattes till 4,5 g (0,G23 mol) karnitinklorid löst i 10 ml trifluorättik~ syra. Reaktionsblandningen hölls under omröring vid SÜOC under natten. Efter tillsats av 40 ml aceton bildades en svag fällníng, som frånfiltrerades. Till blandningen sattes 138 ml kall (000) etyleter och blandningen fick stå över natten under omröring.
Ur lösningen utfälldes 5,4 g av en vit produkt, som fick kristallisera ur etyleter. Den erhållna prodkten (4,7 g) upp- visade följande karakterisiska egenskaper: NMR-spektrum (D20) 6; 5,6 _ CH Û , _ +/f 3 _ _ 3,2 (s, QH, N -cH3>; 2,9 (d, zs, cH2co>; 2,7 tm, us, ' _ cH3;f “" cs2~cs2>; 2,2 (s, an, cocns) IR-spektrum (nujol) \) co = 1755 cm_1 (C=O ester) \!co = 1710 cm_1 (C=0 syra) __: 9 7905593-5 Elementaranalys C12H21O5N . H01 (m.v. 295,5) Beräknat: C 48,73%, H 7,4ä%, N u,73%, Cl 12,01% Funnet: C 49,01%, H 7,41%, N 4,9D%, Cl 12,35% Exempel S ß~ketoglutarylkarnitinklorid 6,4 g (0,0H3 mol) ß-ketoglutarsyra behandlades vid SÜOC urider L! timmar med 5 ml koncentrerad H2SOH och 'ZUD ml absclut etylalkohol. Den bildade etylestern (6,5 g, 0,G37 mol) fick reagera med 9 ml etylenglykol och 0,120 mg para-toluensul- fonsyra under återflöde under 72 timmar i vattenfri toluen.
Reaktionsblanåningen tvättades därefter med en mättad vattenlösning av NaHCO3 och med vatten och koncentrerades efter torkning över vattenfritt Na2SO4 till torrhet under vakuum.
Sedan lösningen torkats erhölls H,8 g (65%) av ketalen av ß- ketoglutarsyraetylestern. Den erhållna fasta substansen löstes i 45 ml metylalkohol och #0 ml 1N NaOH och hölls vid rumstençera- tur under 2 timmar under omröring. 3,8 g (0,02 mol) (90%) av den erhållna ketalen av ß- ketoglutarsyran behandlades med 5 ml tionylklorid vid SOOC under 6 timmar för erhållande av motsurande syraklorid. Den erhållna syrakloriden sattes långsamt till 4,2 g (0,022 mol) karnitinkloríd löst i trifluorättiksyra och blandningen hölls under omröring under 12 timmar vid 8000 och kyldes därefter till OOC. H0 ml aceton tillsattes. En svag fällning bildades, vilken eliminera- des genom centrifugering. Till den centrifugerade lösningen sattes 130 ml etyleter vid OOC. En vit fällning bildades, som fick kristallísera ur etyleter. Man erhöll 6,3 g av en produkt med följande karakteristiska egenskaper: NMR-spektrum (D20) 6 =s,a (m, 1H, eH); 3,8 (d, 2H, N* -cn2>; +/,CH3 O 3,3 (S, QH, N\:TCH3); 2,9 (d, 2H, CH2-CÜ); 2,7 (S, CH 3 un, cH2~co-cH2-) IR-spektrum (nujol)'V co = 17H0 cmf1 (ester) *Qcc = 1718 cm_1 (syra) Elementaranalys C12H2007N . HCl (m.V. 326,5) Beräknat: C HU,1Û%, H 6,43%, N 4,28%, Cl 10,87% Funnet: C 44,Û6%, H 6,29%, N H,20%, Cl 1Û,60% Q 7905595-5 1,, Exempel 10 Fumarylkarnitinklorid Till 4,5 g (0,023 mol) karnitínklorid löst i 10 ml trifluorättiksyra och upphettad till 4000 sattes långsamt under kraftig omröring 3,09 g (0,023 mol) av kloriden av fumarsyran.
Reaktionsblandningen hölls under omöring under 12 timmar under iakttagande av att temperaturen ej överskred 40°C och reaktions- kärlet avskärmades med ett rör innehållande CaCl2. Blandningen kyldes därefter till 0°C på isbad och 60 ml aceton tillsattes långsamt. Lösningen blev grumlig och centrifugerades därefter.
Till den klara lösningen sattes långsamt 120 ml av en blandning 1:1 av etyleter och hexan. En råprodukt (5,4 g) erhölls i form av en olja, som långsamt stelnade. Efter kristallisation ur ytterligare blandning eter-hexan (1:1) erhölls H,65 g av en pro- dukt med följande karakteristiska egenskaper: NMR-spektrum (D20) 6 :6,7 Cs, 2H, -C§=C§7); 5,8 (m, 1H, çH); /cna o 3,8 (a, 2H, N*-cH2>; 3,1 (S, sn, N*-cH3); 2,8 (a, \\*cH3 2H, CH2-CO) 1730 cm_1 (ester) 1725 cm_1 (syra) IR-spektrum (nujol)'Y co \)co Elemenaranalys C11H18O6N . HCl (m.v. 295,7) Beräknat: C 44,64%, H 6,42%, N 4,73%, Cl 12,00% Punnet: C ä#,38%, H 6,59%, N 4,91%, Cl 11,83% Exempel 11 IN~acetylglutamylkarnitinklorid Inz g (o,o21 mol) karnifinklorid löstes i 1-zmrçri- fluorättiksyra och därefter tillsattes droppvis vid 359C ocn under kraftig omröring 20 ml av en lösning_av vattenfri kloroform, i vilken ca 4,36 g 40,021 mol) av kloriden av N-acetylglutamin- syra löste. Reaktionen fick fortgå under ca 14¿timmar-vid 3500 och därefter vid 5006 under ytterligare 2 timmar? Reaktionsbland- ningen kyldes därefter. Vid tillsats av aoeton (40 ml) bildades ingen fällning även om blandningen kyldes till under 0°C. 100 ml etyleter tillsattes därefter och efter att ha stått vid 8°C över natten erhölls ur blandningen 6,2 g av en fast vit produkt, som fick kristallisera ur etyleter. Efter 2 kristallisationer erhölls 5,4 g (68%) av den önskade produkten med följande karakteristiska egenskaper: J M _ 79Û5593*5 :xmßspekrruafl (D20) ö :s,ß (m, m, cm; 3,8 (n, m, Nflcfig; I l- G CH. . f') ° 3,2 (t, 1H, çH); 3,0 (S, QH, Nf-CH3); 2,5 (Ö, ÉH, N \c:-:3 CH2CU); 2,0 (m, 7H, CH2-CH2, CO-CH3) IR-spektrum (nujol) V co = 1705 cm”1 (ester) V co = 1725 cm"1 (syra) Elementaranalys C1uH2uN2O7 . HCI (m.v. 367,3) Beräknat: C H5,7u%, H 6,53%, N 7,62%, Cl 9,66% Funnet= c u5,so%, H s,u1%, N 7,90%, cl 9,99% Exempel 12 N,S~diacetylcysteinylkarnitinklorid Till en lösning av karnitinklorid (1,58 g, 0,008 mol) i trifluorättiksyra (5 ml) sattes syrakloriden av N,S-diacetyl- cystein (1,78 g, 0,008 mol) i trifluorättiksyra(8 ml). Bland- níngen hölls vid rumstemperatur över natten. Aceton (50 ml) till- sattes och blandníngen fick stå i kyla under H timmar, varefter den bildade fällningen av karnitin fränfiltrerades och lösningen försattes med etyleter (50 ml). Blandníngen hölls under onmöríng vid rumstemperatur under 1 timme och en smetig fasa fällning av~ skildes genom dekantering och fick kristallisera ur ísopropanol- aceton. Man erhöll 1,54 g (utbyte 50%) av en produkt med följande karakteristiska egenskaper: smp. 154-1ss°c NMR-spektrum (D20) 6 :8,2 (d, ZH, CÜN§); 5,5 (m, 1H, ç§); 0 0,0 (m, 1H, eg), 3,8 (d, 2H, ficH2); 3,1 (S, sn, | __- +,cH3 NH N -cH3); 2,85 cd, zn, cazsn, 2,6 cd, cH¿co>; CH3 d/,s~cocÉâ 1,9 (s, BH, ) N-coca 3 IR-spektrum (nujol) \/co 1750 cm-1 (ester) -1 \Jco = 1710 cm (syra) ll Elementaranalys c1HH25N2o6sc1 Beräknat: C 43,68%, H 6,55%, N 7,28% Funnet: c us,1a%, H s,so%, N 7,15% 79Û5593~5 12 Exempel 13 N-acetylvalylkarnitinklorid Till 2,8 g (0,01k mol) karnitinklorid löst i 2 ml trifluorättiksyra sattes långsamt under konstant omröring 2,08 g (0,014 mol) acetylvalinklorid. Acetylvalinkloriden hade erhållits genom att omsätta acetylvalin med ett överskott av tionylklorid.
Blandningen fick reagera över natten under kraftig omröring i 1 ett termostatiskt bad vid 4000 under noggrant uteslutande av fukt med användning av ett omgivande rör innehållande CaCl2.
Den svaga fällníng som bildades vid tillsats av H0 ml aceton frånfiltrerades. Till den kvarvarande blandningen sattes 120 ml etyleter. Efter 4 timmar vid 0°C erhölls 3,46 g av en hygrosko- pisk, fast produkt, som eflr ytterligare kristallisation erhölls i en mängd av 3,12 g (63%). Denna produkt uppvisade följande karakteristiska egenskaper: NHR-spektrum (D20) 6 :5,6 (m, 1H, çH); 4,0 (d, 1H, ç§); 3,3 Cd, O H NH za, N* ~cH2); 3,0 (S, QH, N*1::H:); 2,6 (2, 2H, CH3 CH3 CÉšsCO); 2,3(m, C§\\ ); 2,0 (S, BH, C0CH3); CH3 1,1 (s, 3H, CH3); 1,0 (s, SH, CH3) IR-spektrum (nujcl) »leo = 1740 cm'1 (ester) Vco = 1718 om* (syra) Elementaranalys c14H27N206 . Hcl (m.v. 354,85) Beräknat: c 47,21%, H 7,87%, N 6,7n%, cl 9,s7% Punnet= c 4s,s2%, H 7,63%, N s,71%_ cl 3,83% Exempel 14 Pyruvylkarnitinhydroklorid0 Den i rubriken angivna föreningen~framställdes enligt följande två metoder: _' Metod (a): Enligt denna metod framställdes först kloriden av pyrodruvsyra (CH3C0C0Cl), som därefter fick reagera ned karnitin~ hydroklorid.
Till en blandning av vattenfritt natriumkarbonat (10,6 g, 0,1 mel), vattenfri dimetylformamid (0,1 ml) och pyre- druvsyra (13,9 ml, 0,2 mol) i vattenfri etyleter (125 ml) hållen vid 000 sattes droppvis oxalylklorid i 25 ml vattenfri eter i en mängd ekvimolär med pyrodruvsyran (17,1 ml, 0,2 mol). Den resulterande blandningen fick stå under omröring under 24 timmar. 13 7905593-5 Reaktionsblandnigen filtrerades därefter och filtratet deatillera~ des, varvid fraktionen som avgick vid S3°C/126 torr uppsanlades.
Utbyte: 20%, Alternativt framställdes också pyrodruvsyraklorid 9%* nom att droppvis och under omröring vid rumstemperatur till pyre- druvsyra (7 ml, ca 0,1 nal) sätta metyldiklormetyleter (9 ml, ca 0,1 mol). Efter avslutad tillsats upphettades reaktionsbland- ningen till 50°C och hölls vid denna temperatur under 30 minuter.
Blandningen destillerades därefter och fraktionen som avgick vid 5300/126 torr uppsamlades.
Den pyruvylklorid, som erhållits enligt endera av ovan angivna metoder, sattes till en lösning av karnitinhydro~ klorid (10 g) löst i trifluorättiksyra (25 ml). Den resulterande blandningen fick stå vid HOOC över natten. Blandningen kyldes där- efter med is och 40 ml aceton tillsattes. Efter 2 timmar fràn~ filtrerades den bildade fällningen.
Till filtratet sattes droppvis 100 ml etyleter under bildning av en olja. Denna olja renades genom att den löstes upp i en blandning 5:1 av etylalkohol och aceton och genom tillsats av etyleter, vilket förcrsakade bildning av en fällning, som vid anays visade sig vara den i rubriken angivna föreningen.
C10 H18 ClNO5 (m.v. 267,71 Elementaranalys C = 4H,87%, H=5,78%, ä=5,23%, C1=fl3,24; NMR~spektrum: (D70) ,G (m, 1H, CH2 -§§~CH2) 5 3,8 (d, 2H, EN-CH2) 3,3 (S, 9H, N (CH3) 3) 2,8 (Ö, 2H, -CH2 -CÛ-) 2,1 (S, SH, CH3) Metod (b): Enligt denna metod bereddes först den blandade an- hydriden av pyrodruvsyran, som därefter omsattes med karnitin- perklorat under bildning av den i rubriken angivna föreningen (isolerad som pyruvylkarnitinperklorat). Pyrodruvsyra (8,8 g, 0,1 mol) löstes i 100 ml acetonitril och ekvimolära mängder (med avseende på pyrodruvsyran) trietylamin (10,1 g, 0,1 mel) och etyl- eller isobutylklorformiat (0,1 mol) tillsattes vid en temperatur mellan -10°C och OOC.
Den resulterande reaktionsblandningen hölls vid OOC under 1 timme. Trietylaminohydrokloriden frånfiltrerades och filtratet innehållande den blandade anhydriden sattes till en 7905593-5 11» lösning av karnitinperklorat framställt genom att suspendera 16 g karnitinhydroklorid i 1É0 ml CH3CN och tillsätta 12 g silverper- klorat. Blandningen fick stå i mörker under omröring under ca 33 minuter, 'varefter utfälld silverklorid frånfiltrerades.
Reaktionsblandningen hölls vid 4000 över natten.
Blandningen kyldes därefter och filtrerades. Till filtratet sat- tes etyleter under bildning av en olja,som renades genom upplös- ning i en blandning 5:1 av etylalkohol och aceton, varefter företogs utfällning med eter. En förening med följande karakteristiska egenskaper erhölls: css css-__ fiï-cnz -cH-cH2_cøoH c1 Û H18 c1 N 09 cna/ cio' ocococna m.v. 331,71 L» Elementaranalys C = 36,21%, H = 5,H?%, Cl = 10,69%, N = 4,22% NMR: identiskt med föreningens erhållen enligt metod (a).
Terapeutiska data för acylkarnitinderivat med formeln (I) Toleransen hos acylkarnitiner med formeln I och salterna därav administrerade intraperitonealt undersöktes på möss med användning av Weils metod (1). Såsom framgår av de i nedanstående tabell 1 angivna LDSÛ-värdena uppvisade samtliga aoylderivat av karnitin god tolerans.
Den kardiokinetiska effekten på isolerat hjärta undersöktes också. Kaninhjärtan isolerades enligt Langendorffs metod och underkastades perfusion med syresatt Ringerš lösning vid 38,2°C. De isometriska kontraktionerna, elektrokardiogrammet och flödet genom hjärtat upptecknades med användning av en poly- graf "Battaglia-Rangoni“. Genom att ta bort syret från perfe- sionsvätskan inducerades metabolisk skada i hjärtmuskeln upp till en 80%-ig reduktion ííhfiartats kontraktionskraft. fünder dessa betingelser av förlöngd anoxi avtog den aeroba glykolysen i hjärtmuskelnfloch upplagrades sura kataboliter på grund av såväl ackumulering av pyrodruvsyra som omvandling därav till mjölksyra, som ej kan brytas ned på grund av den re- ducerade halten pyridineniymer, såsom LDH llaktodehydrogenas).
Detta âterverkar på den anaeroba glykolysen och medför ettáallt- mer ökande antal enzymer åtföljt av en tilltagande och ökande kritisk utmattning av hjärtmuskeln. En hel serie utmattnings- tendenser i hjärtmuskeln kunde sålunda iakttas med ledning av-; »ut ' 15 79Ü5593-5 de undersökta parametrarna, dvs. kontraktionskraften, koronar- flödet, pulsen och hjärtrytmen. Så snart kontraktionskraften reducerats med 80% syresattes perfusionsvätskan på nytt antingen utan att tillsätta andra föreningar (kontrollprov) eller under tillsats av de föreningar som skulle testas.
I nedanstående tabell 2 anges de procentuella värdena för hjärtats kontraktionskraft visande en positiv inotrop effekt beräknad efter 10 minuter efter det att den anoxa perioden av~ brutits (myokardial restoration).
Resultaten, som utvärderades med användning av Students "t" test, visar att vid lika koncentrationer i perfu- sionsvätskan inducerar trifluormetylcinnamoyl, cinnamoyl, piva- loyl, bronçropionyl, dipropylacetyl och piruvyl en större positiv inotrop effekt än andra undersökta föreningar med statistiskt signifikanta skillnader i jämförelse med kontrollproven.
Den kärlvidgande effekten undersöktes också med nedan angivna resultat. Samtliga föreningar med formeln I som testades âstadkom i jämförelse med kontrollprovet en liten men statis- tiskt nonsignifikant ökning av hjärtflödet.
Den kronctropa effekten undersöktes och samtliga föreningar med formeln I som.testades ändrade inte på något på- tagligt sätt hastighetsgraden av hjärtrytmen gentemot kontroll~ prover.
Antiarytmieffekten undersöktes också och det visade sig att med användning av ventrikelmetoden på isolerad råtta beskriven av H. Libonati och G. Segre (Z) bland de undersökta föreningarna med formeln I pyruvyl, trifluormetylcinnumoyl, pivaloyl, klorbutyryl och dipropylacetyl är särskilt användbara, eftersom de uppvisar den tydligaste effekten mot antíarytmi.
Dessa resultat framgår av nedanstående tabell III.
Antiarytáeffekten hos föreningarna undersöktes också på möss enligt metoden beskriven av P.w. Nwangwu, T. Holuslow (4). Med användning av akonitin (5 E7ml) som arytmogent medel upptecknades förändringarna i djurens hjärtrytm och tidpunkten för återgång till ursprunglig arytmi och/eller ventrikeltakykardi användes som ändpunkt. Antiarytmimedel medför en förlängning av tiden för påbörjad EKG-förändring.
De i nedanstående tabell IV angivna resultaten visar att föreningarna enligt uppfinningen har antiarytmieffekt, som är _ Farmaceutiska preparat 7905593-5 1s särskik påtaglig hos dipropylacetvl-, eyklohexylpropionyl-2 trifluormetylcinnamoyl-, metoxicinnamoyl och pyruvylderivaten.
Effekten mot adrenalininducerad toxicitet undersöktes också. Grupper om tio albinomöss av hankön injícerades med adrenalin (tartràt) intraperitonealt med logaritmiskt ëkande doser. Andra likadana grupper av djur injicerades med 150 mg/kg av de testade föreningarna på samma sätt 30 minuter före administreringen av adrenalin. Mortaliteten bestämdes med ledfl ning av Litchfield och Wilcoxons metod (33 36 timmar efter adrenalinadministreringen. Resultaten framgår av nedanstående tabell V.
Samtliga ovannämnda föreningar och deras farmaceu- tiskt godtagbara salter är de mest lämpliga för behandling av hjärtsjukdomar av typen anoxi, ischemi och arytmi samt kardio- toxiska sjukdomar samt i sådana fall när hjärtats energibehov ökar.
Den antilipoemiska effekten av någraanylderivat med formeln I studerades under två olika experimentbetingelser.
Hos råttor som fått fasta under 17 timmar injicerades intrapez-iteneair ned sno mg kg” a, l-dipropyi Acznz (Acfm = aeetylkarnítin), l-dipropyl ACAR, d,l,-hexanoyl CAR (CAR = karnitin) och d,l-pyruvyl CAR. Minskningen av halten icke fett= syror i blodplasman uppgick, i jämförelse med obehandlade djur; till -35%, -29%, -41% respektive -65%.
Hos rätterna återupprättades lipoproteinmönstret, som förändrats genom tillförsel av en olja, efter en enda be- handling med d,l-dipropyl ACAR, d,l-etylhexanoyl CAR, d,l-3” brompropionyl CAR och d,l-pyruvyl CAR.
Den mest markanta effekten, pâvisad genom ökning av fraktionen av lipoprotein med hög densitet (HDL) och minskningen av fraktionerna av lipoprotein med låg densitet och mycket låg densitet (LDL och VLDL), åstadkoms med d,l-pyruvylderivatet, som visade sig vara verksamt mot triglycerid- och kolesterolhalterna i blodplasman, som ökade efter oljeinsprutningen. Resultaten är sammanfattade i'nedanstående tabell VI. 1 1. Lösningar och sterila _vattenlösningar innehållan- de aeylkarnitiner i koncentrationer från 25 mg till 500 mg/ml. 11 7905593~5 a) Bäraren för injicerbara ampuller/medicinflaskcr framställdes enligt följande icke begränsande receptsammansättning: natriumkarboximetylcellulosa (låg viskositet) 10 mg/ml polysorbat a0 0 mg/ml propylparaben 0,0 mg/ml vatten för injektioner i tillräcklig mängd för 1 ml, 2 ml, 5 ml och 10 ml ampuller/medicinllaskor. b) Bärare :ör fleboklysisflaskor innehållande 50 ml, 100 ml, 250 ml, 500 ml och 1000 ml framställdes enligt följande icke begränsande sammansättningsrecept: Nasi 8,6 g/1 Kcl 0,3 g/1 caclz 0,33 g/1 vatten för injektioner upp till 1 liter. c) Bärare för flaskor för oral användning innehållande från 5 till 100 ml framställdes enligt följande ickebegränsande sammansätt- ningsrecept: mannitol 11 mg/ml sorbitol 000 mg/ml natriunbensoat 3 ng/ml apelsinextrakt 200 mg/ml Blng/ml vitamin B12 renat vatten 2. Tabletter innehållande från 20 mg till 500 mg acylkarnitin eller någon av de undersökta derivaten. bäraren framställdes enligt följande icke begränsande sammansättninge- recept: stårkelse 05% avicol 05% talk 10% 3. Kapslar innehållande från 20 mg till 500 mg acylkarnitin eller någon av de undersökta derivaten användes utan bärare i icke begränsande syfte.
H. Aerosol- och spraypreparat innehållande från 50 mg till 10 g acylkarnitin eller någon av de undersökta derívaten.
Bäraren framställdes enligt följande icke begränsande sammansätt- ningsrecept: etanol 30% renat vatten 30% J freon 12/114 (50 delar/50 delar). (1) (2) (3) (4) 7905593-5 18 Testmetoder Weil C.S., Biometr. J. §, 249, 1952 M. Libonati och G. Segre, Archivio Italiano di Scienze Farmacologiche. Serie XIII, Vol. X, sid. 3, (1960) Litchfield S.I., Wílcoxon P., J. Pharmacolog. Exp. Ther. gå, 99, (1949) P.W. Nwangwu, T.L. Holcslow, Arch. Int. Pharmacodyn. ägg, 219 (1977) -J 7905595-5 Tabell I LD50 (mg kg_1 i.p.) hos möss för nâgra acylderivat med formel (I).
Weils metod (N = 5, K = 4) Derivat LDSÛ och ref§rensgränser (mg kgul i.p.) d,l,~dietyl ACAR 1200 (9Ü0~15U0) d,l-dipropyl ACAR 1700 (1450*195U) l-dipropyl ACAR 294 (242-357) d-diprøpyl ACAR 1600 1840-1360) d,l-3-Br-propionyl CAR 950 (780~1120) l 3-Br-propionyl CAR 960 (775-1125) d,l~4-Cl~buïyryl CAR 850 (69Û~1Û10) d,l-pivaloyl CAR 855 (745-965) 1-pivaloyl CAR 618 (232-720) d,l-cyklohexyl CAR 850 (690-1010) d,l~cyk1ohexylpr0pionyl CAR 955 (755-1125) d,l-2~ety1hexanoyl CAR 950 (770-1120) d,l-cinnamoyl CAR 1120 (980-1260) d,l-p~metylcinnamoyl CAR 620 (550~690) d,1-trifluormetylcinnamoyl CAR 845 (785-910) 1-trifluormetylcinnamoyl CAR 540 (5OD-580) d,1~p-klorcinnamoyl CAR 935 (870~995) d,1-p-metoxicínnamoyl CAR HUD (H00-480) d,l-m-bromcinnamoyl CAR 650 (590~71ü) d,l*naftalen ACAR 880 (75Û-1010) d,1~p-isobutylfenyl ACAR 378 (293-Hßë) a,l~pyruvy1 CAR 3906 (3?ë0~4H50) ACAR = acetylkarnitin karnitín CAR 7905593-5 20 Tabell II Några acylderivatsmed formel (I) effekt på kontraktionskraften i hjärtmuskeln hos kaniner.
Derivat Koncentration Kontraktion kraft P g l'1 medelvärde - SLM Krebs lösning (kontroll) 27,45É5,28 dJ-diefyl AcAR 1-1o'5 us ,2s 50,115 d,l-dipropyl ACAR " 70,12 50,01 1-dipropyl ACAR " 55,46 30,05 d-dipropyl ACAR " 45,34 50,05 d,l-3~Br-propionyl CAR " 65,64 30,01 1-3-Br-propionyl CAR " 70,26 50,01 d,l-4-Cl-butyryl CAR “ 40,12 n.s. d,l-pivaloyl CAR " 65,15 <0,05 1-pivaloyl CAR “' 88,26 <0,01 d,l-cyklohexyl CAR " 40,42 n.s. d,l-cyklohexylpropionyl CAR " 54,23 n.s. d,l-2-etylhexanøyl CAR " 23,12 n.s. d,l-cinnamoyl CAR " 60,65 30,01 d ,1~p-mety1cinnamoy1 CAR " 44,16 rus. d,l-trifluormetylcinna~ moyl CAR " 84,26 50,001 1-trifluormetylcinnamoyl CAR " 51,12 50,91 d,l-p-klorocinnamoyl CAR " 45,14 40,05 d,l-p-metoxicínnamoyl CAR " 40,26 n.s. d,l-nvbromocinnamoyl CAR " 50,14 n.s. d,l-naftalen ACAR " 63,48 50,01 d,l-p~isobutylfenyl ACAR " 57,57 50,05 d,l-pyruvyl CAR " 88,61 50,0G1 ACAR = acetylkarnítin CAR = karnitín SBM = medelstandardavvikelse 21 79Ü5593“5 Tabell III Antiarrythmíeffekt av några acylderivat (koncentration 1-10"b M.) med formel (I) vid försök på råttor. (% variation gentemot basvärdet) Derivat maximerad refraktär fullständig frekvens fas retbarnet reobas (- %) (+ %) (- 91) (+ 96) kinidin 72,H5 57,H3 191,15 51,23 -chl-dietyl ACAR 25,15 31,17 27,118 20,61 d,l-dipropyl ACAR 23,18 3u,26 50,65 2u,19 1-dipropyl ACAR 25,29 39,12 50,25 55,12 d~dipropy1 ACAR 22,H5 38,26 25,U8 21,71 d,l-3~Br-propionyl CAR 17,29 HU,25 39,68 26,15 l-3-Br~propionyl CAR 50,45 45,12 60,25 42,38 2,1-u-cl-butyryl CAR 50,25 33,25 55,12 1 35,21 d,1~piva1oy1 CAR 58,35 10,55 05,03 00,25 1-pivaloyl CAR 30,01 33,27 13,12 35,12 a,1~cyk1ohexy1 cAR 22,12 15,70 25,25 13,23 d,l~cyklohexylpropiony1 CAR 45,26 12,H8 25,k6 22,H5 d,l-2~etylhexanoy1 CAR 25,50 22,84 40,26 21,78 5,1-cinnamoyl CAR 29,75 00,12 , 75,20 09,55 0,1-p-metylcinnamoyl CAR 38,64 H5,26 71,12 32,uu d,l~trifluorometylcinna- moyl CAR 01,25 25,72 20,32 13,17 l~trifluorometylcinna~ moyl CAR 32,71 00,12 00,03 30,10 á,l-p-klorocinnamoyl CAR 25,12 22,34 22,17 2G,U5 d,l-p-metoxicinnamoyl CAR 22,17 36,14 31,H6 22,22 a,1-m-bromocinnamoyl cAR 2 25,51 05,15 50,03 32,12 4,1-naffalen ACAR 01,17 30,23 u0,15 01,15 a,1~p-isobutylfenyl ACAR 33,25 22,u7 35,15 22,10 dflrpyruvyl CAR 80,15 50,17 95,116 168,18 ACAR = acetylkarnítin CAR = karnitin 7905593-5 22 n.
. Tabell IV Några acylderívats med fonmel (I) effekt på arytmi hos möss inducerade med akonitin (Sf/ml). % ökning av tiden till återgång till påbörjad hjärtarytmi uppmätt hos kontrollgruppen.
Derivat koncentration latenstidsökning (% av (mg kg'1 i.v.) kontrollprov) arytmi takykqgg¿ kinidin 8,9 50 01,7 :Ll-dietyl ACAR 300 25 32 a,1-aipropyl ACAR 1so ss ss i-aipropyl AcAR uo so no d-diprópyl ACAR 40 50 30 d,l-3-Br-propionyl CAR 150 20 ¶ 10 1-3-Br-propionyl CAR 150 > 25 12 Chl-ll-Cl-butyryl CAR 300 20 10 d,1-pivaloyl CAR 300 20 10- 1-pivaloyl CAR 300 25 15 dJ-cyklohexyl CAR 300 50 38 d,l-cyklohexylpropionyl CAR 150 70 55 d,l-2-etylhexanoyl CAR 300 20 10 d fl-cínnamoyl CAR 150 2 0 8 d,l-p-mdylcínnamoyl CAR 150 20 9 d,l-trífluorometyl- cinnamoyl CAR H0 50 30 l-triflucrometyl- cinnamoyl CAR H0 80 45 d,1-p-klorocinnamoyl CAR 400 25 10 d,1-p-metoxicinnamoyl CAR 150 ¶ 70 _ 56 d,1-m-bromccinnamoyl CAR 150 ¶ Ü H0 I 28 d,l-naftalen ACAR C 75 ~ 25 10 , d,lfD-isobutylfenyl ACAR 300 20 10. d,l1pyrnvyl CAR 40 80 A 60' ACAR = acetylkarnitin CAR karnitin .J za 7905593-5 Tabell V Några acylderívats med formel (I) effekt på möss inducerade kardiotoxiskt med adrenalin Derivat LD50 och referensgränser (mg dg-1 e.v.) koksaltlösning + adrenalin 5,50 (4,35-6,15) d,l-dietyl ACAR + adrenalin 10,26 (8,12-12,00) d,1-dipropyl ACAR + adrenalin 12,58 (9,47-15,69) l-dipropyl ACAR + adrenalin 11,25 (8,45-14,00) d-dipropyl ACAR 9,48 (6,12-12,80) d,l-3-Br-propionyl CAR 10,12 (8,45-11,89) l-3-Br-propionyl CAR 15,27 (11,12-19,02) d,l-H~Cl-butyryl CAR 10,83 (12,58-17,08) d,l-pivaloyl CAR 5,08 (#,35~6,61) 1-pivaloyl CAR 5,25 (H,1M~6,36) d,l-cyklohexyl CAR 10,24 (8,12-12,36) d,1-cyklohexylpropionyl CAR 11,23 (9,05-13,41) d,l-2-etylhexanoyl CAR 7,14 (4,89-9,39) d,l-cinnamoyl CAR 6,3H (5,02-7,66) d,l-p-metylcinnamoyl CAR 6,88 (5,20-8,52) d,l-trifluorometylcinnamoy1 CAR 7,12 (5,98-8,26) 1-trifluormetylcinnamoyl CAR 7,28 (5,H4~9,12) d,l-p-klorocinnamoyl CAR 10,15 (8,32~12,06) d,l-p-metøxicinnamoyl CAR 6,80 (5,12-8,56) d,l-m-bromocinnamøyl CAR 7,18 (5,28-9,08) d,l-naftalen ACAR 7,03 (5,14-9,72) d,l-p-isobutylfenyl ACAR 8,75 (6,H5-11,05) d,l-pyruvyl CAR 14,07 (11,12-17,02) ACAR = acetylkarnitin CAR = karnitin z+ Pwnvwv wmfl Umë nwwvoümomflfi Uwä :Ofivxmàm Pwsvmu. mmfi Pøxomë mmä cfiwvonmomfifi wmë :ofivxmfim umšumw mms wmñ øwwvofimomfifl um... nowvxmnm . ll Ang AnA> > Anm ll .'ll m n z m x _. v m .mmwh dä. v m vmcfififlxw »wav Pnmvflflmflnwflwfloc .nßum 4 Auo 4 . U "wwmv =u= Pflmvøum <~N.ßH=f.mæ = m>=u»m|H,w w.NHm=.om m~o.m«æF.@> nw«.~««@1.w~f _. m=o«mon@|nm«m|H.w ¶ _ nnww whmm~fl:«.~m ma mw.Pflwm.~« mc æm.Nfl>m.w~ mn =wfimflQ«.@> ma m=.~«flm+“w>f øfiflo macmxwaH>pw«u|H.w wvøflwnmnwn ~.m«m«.m~ n««.mflmP.w> nm«.«vHQm,«Nv mwflo mmonmfiu|H.w m~.~Hæm.>m wm.~H:@.m« m«.~flm«.:~ m@.«flmm.wæ ww.w~Hmm.m«~ mfiflo 1 mmsnw lflfiouvaox .~fi~«.m= <@«“vflm~.@f @@.~flw>.mm x nnfiu Magne: Ana qnw> Anm Ha QQf\ws Ha @°«\ws Jo Qwafi .Hofiwvmmflox .Hmwfifiwumflwwfiv nä" Twx må Pmfinfimn 70 ånfofimomflq oz nu nu Mm :mm M nwunw>Hwuwz 7 _ .uflmfio Tmx d: mv .mfiflnšwfio nä: mcwfiwcmsmn fimvum .novvmh mo: Qmcflmvonmomfifi #00 I fiwwflfimohflmflhv .Hofimvmmfløx >m vann mcflcmmamvofin wa vxmmwm AHV .fiwšfiom umE mømïwàmflahom .mwmwz flf I H> .HfiwAmH :Q _ va w:| @~ .^Hu«mummu««mu| .E .mwv o.~|~.~ Mw .^|~:uooo nä .moou~mu« .mm .m«. m.~;w.~ W/ _ .^+zm^mmu. .w .mm. m.m . ..~uN:u«.~mum T .E .m«v m.m|w.~ m wflnofix gfiflflflumx ..|mu|.E .arv ß.m uom~ F U _ |H>»>@sn|o»oHx|« |fi»H>~øn|ø»oH1|« FP ..»x@;oHx»u .E .:ff. @.r|w., ä .^|~mu~nuouo .E .www ~.~|>.~ .^moou mo: .u .æ~. w.~ .^+zm.mm@, .m .mm. m.m ..»@:u|+z 4 .e .m~. w.m Q ©fiuOHxfl>c0fim cfluficumxfiænoflm ..|mu| .E .m,. @.m uomm N n F 1o»mA>xwnoHx>u |oH@H>xmnoHM>@|m @_ .ñmoouwmu .w .zwv w.~ ïßffö. .w .Es ä...
.Alwmuouo .Nmu|a T .E .mqv m.m o .finmul e .mfv w.m vfiuofix cfipfichmx ~^uxw«ßmEOum .E.m>v m.ß|w Uøom m “ P lfiäuwumcmfimuwmc lflæumumcwflmuwmc mf m ^0Nnv .m.S.Z .mäwß møcmaamsuflmfioâ fiwvmëmmcfinmfiæom mcficmußm Hmmâmxm Hwwmå ummcfluwflæom ncfluflcumx 26 7905593-5 .^ \ .w.E .z_F. @.P 1|¶r “^|ou~mu .v .m~. >.~ .^+zm^mmu. .w .æmv ~.m .^|Nmu|+z T .E .ENV @.~ m wE~oHEH> EH»HEHmEH> .^|Eu| .E .mF. >.m uoow E E F |xon»mEH>xwEoHx>o |xon~mEH>x@EoHE>u m. .^~. muwmuv .u .mw. >.o _ mmu~mw ..mmu~mu~mu~mumu .E .mmv o.P|w.. .^|mwou .E .mF. ~.~ .^mooo~mu| .w .www w.~ ..+zm^mmu. .w .wav m.m .^N:u+z T .E .mwv m.m w wfluofix Eflpflnflmx .^|mu| .E .arv w.m uomw N E E |H>o=ßxm;H>~w|~ |H>øEmxwEH»»m|N mf Q ^o~Q, .m.z.z .mEwa wu=mEHmEHm«fioE fiw@wEm@EEEmH>u« wEfiawE@m ~wmEwxm Hmwmë |wm:flHwH>0ø ucfiuflcumx 7905595-5 .A|ou~:o _w .www ß>.~ “.+zm^wmu. \w .wav ~.m W ~^|~mu»+z w w _mNV o.« O ~^«mu| _e _mfv w.m J. «1»« wfiwofix cfiufiaumx AL mUumU|, . .E .mmv N~ß Uomv m N F 1H>0Emc:flo0uOflxtm xamøšmücfloüuøflxlm PN ¶ / . ...,,. m' _ ~ ~ y .,| mo w mmv m N “^|ou~mu .w .mwv mm_N N^+zm.mmuv \m ~mmv m.m «A|ßmu|+z 1 _w .mmv wm.m O H M^|mu| .B _mfV m~m « \ wfiuoax :Huflcumx "^|mUumu| ._/ _E _mwv m.ß Uomw m " P nflæoämccfloflævwëlm Iflæošmccflofiæumåum om Yw» w ^owQ. .m.2.z .mEmB mflcmaflmnummaoš Hwwmâwwcflumflæom mcficmnßm Hmmëmxm amømš xwwcfluwaæum “GHUHCHMVM 8 2 7905593-5 ._|ou~=u .w .amy ß_~ “^wzm^mmu. .m .mm. m__~ “A1 mo:+z T .u _mNv mæ_m o _ “^«mu| .s .mf. w_m nfifißflfiämfi ufinoax cfluficumx . ~^mu|mux ^@¥V| .E .mwv w_ß uoow m . P xfiæoëmccfiooäonnnš nfiæoñmdcflooâounxfi wm wfiuoax cfluflcumx uaæoâmccfloflæumë |Hm0Emc:fluH>uwE H cm>o Eom mšämm omw m n f |0nø:Hmfluu|E.A |ouo:Hmfiuu|E.q mw .A|ou~=u .w _mNv ~o.m ~^+zm^mæu. _m .wav m«_m ~.|~mu|+z 1 u ~m~. ~_« @ m^|:u| .E _m~. f_w / øfiuoflxfiæoëmccflo cfiuficumxflæoëmccflu M^muumu| m@w 1 .E \mw. m_> uomw m 0 f uflæumšonosaufiuunñ nfimuwâouosfiwfluunfi Nm w AONQV .m.2.z .mšma wwcmfiflmsuwwfloë amwwëmmcfluwflæum mcficmnmm flwmšmxm fiwøwå nmmcflnmfiæum 79055934 29 flmuawmux .mil N \mu .E ~m@v m_o mun mu\ -flm/ “A ul mv: _a _m«v @.f |~mu\\ Hm/ I f: ~ \ N^@m \mu w mfv « N M^-ou~mu| .Q _m~V @_~ ~^«+zm.mmUV ~m .mw. ~_~ “A+ +z~mo- .w .m~. w_m |OU@ Ufiuoflx :fluflcumx ~^|:u| .E _m«. >_m uoom m Ü F |H>ßwu«fi>pmHw 1H»uwumH>uwflø ßm Q| I ^ONm wfv wF 1 u ß wP\ wfluoflx cfiuficumxflmc :m>o Eom määmm uoom m n P uaæcoflmoumoëounum |oflm0um0Eoun|m.q QN .^|ou°mm|mu| .w .mwv w.N “^«~mu1 muou .«mm.mmu. _uxuwu E _w .m-, m.m N^~m~mu|~æ~mu- .s _m«v «.m|w_m |oUw wfiuøflx :H»HcHmxH>= ~^|:O| ~E .mwv >.m Uoom m H f |H>coHm0HmoE0Hn|m |0fl@Onm0E0nn1m|q.o m~ w ^OwQ. .m.S.z .mëmß møcmaamsumwaoñ fimwmëmmcfiumaæum mcficwnnm Hwmëwxm fimwmë nmmflflnmflæom ”Gfluflcumm

Claims (5)

30 7905595-5 Patentkrav
1. Acylderivat av karnitin med den allmänna formeln CH3 m3- fš-cn -cH-cn -coo° / 2 , 2 cn3 on i vilken R är den envärda radikalen av någon av de organiska syrorna Bfpronpropionsyra, cyklohexylkarboxylsyra, cyklo- -É hexylpropionšyra, dietylätriksyra, dipropylättiksyra, di- butyrylättiksyra, 4-klorsmörsyra, 2-etylkapronsyra, piva- linsyra, kanelsyra, p~metylkanelsyra, p-klorkanelsyra, p~metoxikanelsyra, fenylättiksyra, p-isobutylfenylättiksyra, p-metylfenylättiksyra, p-etylfenylättiksyra, p-cyklohexyl- fenylättiksyra, p-cyklopropylfenylättiksyra, p-isobutyl-m- -klorfenylättiksyra, a-fenylpropionsyra, p-isobutyl-u-fenyl- propionsyra, p~metyl-u-fenylpropionsyra. P~etyl-a-fenyl- propionsyra, p-cyklohexyl-u-fenylpropionsyra, p-cyk1opropyl- -u-fenylpropionsyra, p-isobutyl-a-fenylpropionsyra, malon- syra (monoester), glutarsyra (monoester), adipinsyra (mono- ester), pimelinsyra (monoester), suberinsyra (monoester), azelainsyra (monoester), sebacinsyra (monoester), fumarsyra (monoester), citronsyra (monoester), isocitronsyra (mono- ester), Y-acetylaminosmörsyra, e-acetylaminokapronsyra, N-acetylasparaginsyra (monoester), N-acetylglutaminsyra (monoester), N~acety1-5~amidoglutaminsyra (monoester), N- -acetylcystein; S,N-diacetylcystein, N-acetylleucin, N» -acetylisoleucin, N-acetylmetionin, N-acetylvalin, a-metyl- glutarsyra (monoester), a-metyl-u-nydroxiglutarsyra (mono- ester), u-metylensmörsyra, 8-metylensmörsyra, m-trifluor- metylkanelsyra, m-bromkanelsyra och 2-naftalenättiksyra samt farmaceutiskt godtagbara salter därav.
2. Acylderivat av karnitin enligt krav 14 k ä n n e- t e c k n a t av att det föreligger i sina optiskt aktiva former.
3. Acylderivat av karnitin enligt krav 1, k ä n n e- t e c k n a t av att det föreligger i racemisk form. 31 7905593-5
4. Farmaceutisk komposition för behandling av hjärtsjukdomar, hyperlipoproteinemi och hyperlipemi, k ä n n e t e c k - n a d av att den innefattar såsom aktiv komponent en effek- tiv mängd av ett acylderivat av karnitin enligt krav 1 med den allmänna formeln CH 3 + _ CH3--N*CH2“CH-CH2-C00 /// ' CH3 OR i vilken R är den envärda radikalen av någon av de organiska syrorna 3-brompropionsyra, cyklohexylkarboxylsyra, cyklo- hexylpropionsyra, dietylättiksyra, dipropylättiksyra, di- butyrylättiksyra, 4-klorsmörsyra, 2-etylkapronsyra, piva- linsyra, kanelsyra, p-metylkanelsyra, p-klorkanelsyra, p-metoxikanelsyra, fenylättiksyra, p-isobutylfenylättiksyra, p-metylfenylâttiksyra, p-etylfenylättiksyra, p-cyklohexyl- fenylättiksyra, p-cyklopropylfenylättiksyra, p-isobutyl-mf -klorfenylättiksyra, a-fenylpropionsyra, p-isobutyl-u-fenyl~ propionsyra, p-mety1-a-fenylpropionsyra, p-etyl-a-fenyl- propionsyra, p-cyk1ohexyl-u-fenylpropionsyra, p-cyklopropyl- -a-fenylpropionsyra, p-isobutyl-u-fenylpropionsyra, malon- syra (monoester), glutarsyra (monoester), adipinsyra (mono- ester), pimelinsyra (monoester), suberinšyra (monoester), azelainsyra (monoester), sebacinsyra (monoester), fumarsyra (monoester), citronsyra (monoester), isocitronsyra (mono- ester), Y-acetylaminosmörsyra, e-acetylaminokapronsyra, N-acetylasparaginsyra (monoester), N-acetylglutaminsyra (monoester), N-acetyl-5-amidoglutaminsyra (monoester), N- ~acetylcystein, S,N~diacety1cystein, N-acetylleucin, N- -acetylisoleucin, N-acetylmetionín, N-acetylvalin, u~metyl- glutarsyra (monoester), a-metyl-u-hydroxiglutarsyra (mono- ester), a-metylensmörsyra, 8~mety1ensmörsyra, m-trifluor- metylkanelsyra, m-bromkanelsyra och 2-naftalenättiksyra samt farmaceutiskt godtagbara salter därav tillsammans med en bä- rare.
5. Förfarande för framställning av ett acylderivat av kar- nitin enligt krav 1, med den allmänna formeln 7905593-5 32 CH\ 3\ + _ CH3--N-CH2'CÜ*Cfl2*COO // ' CH3 ÛR i vilken R är den envârda radikalen av någon av de organiska syrorna 3-brompropionsyra, cyklohexylkarboxylsyra, cykle- hexylpropionsyra, dietylättiksyra, dípropylättiksyra, di* butyrylättiksyra, 4-klorsmörsyra, 2~etylkapronsyra, piva- Linsyra, kanelsyra, p-metylkanelsyra, p-klorkanelsyra, p-metoxikanelsyra, fenylättiksyra, p-isobutylfenylättikeyra, p-metylfenylättiksyra, p-etylfenylättiksyra, p-cyklohexyl- fenylättiksyra, p-cyklopropylfenylättiksyra, p-isobutyl-mr -klorfenylättiksyra, u-fenylpropionsyra, p-isobutyl-a-fenyl- propionsyra, p-metyl-u-fenylpropionsyra, p-ety1-a-fenyl- propionsyra, p-cyklohexy1-a-fenylpropionsyra, p-cyklopropyl- -a-fenylpropiensyra, p-isobutyl-a-fenylpropionsyra, maløn- syra (menoester), glutarsyra (monoester), adipinsyra (mono- ester), pimelinsyra (monoester), suberinsyra (monoester), azelainsyra (monoester), sebacinsyra (monoester), fumarsyra (monoester), citronsyra (monoester), isocitronsyra (mono- ester), Y-acetylaminosmörsyra, e-acetylaminokapronsyra, N-acetylasparaginsyra (monoester), N-acetylglutaminsyra (monoester), N-acetylf5-amidoglutaminsyra (monoester), N- -acetylcystein, S,N-diacetylcystein, N-acetylleucin, N- -acetylisoleucin, N-acetylmetionin, N-acetylvalin, a-metyl~ glutarsyra (monoester), a-metyl-a-hydroxiglutarsyra imono- ester), a-metylensmörsyra, B-metylensmörsyra, m-trifluor- metylkanelsyra, m-bromkanelsyra och 2-naftalenättiksyra samt farmaceutiskt gcdtagbara salter därav k ä n n e t e c k- n a t av att man (1) bereder kloriden av motsvarande syra och (2) omsätter kloriden från steg (1) med karnitinhydro- klorid i närvaro av trifluorättiksyra vid en temperatur mellan ca rumstemperatur och ca 60°C.
SE7905593A 1978-06-27 1979-06-26 Acylderivat av karnitin, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande nemnda forening SE446334B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT50065/78A IT1156840B (it) 1978-06-27 1978-06-27 Acil derivati della carnitina

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7905593L SE7905593L (sv) 1979-12-28
SE446334B true SE446334B (sv) 1986-09-01

Family

ID=11272207

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7905593A SE446334B (sv) 1978-06-27 1979-06-26 Acylderivat av karnitin, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande nemnda forening

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4401827A (sv)
JP (1) JPS5543065A (sv)
AT (1) AT375335B (sv)
AU (1) AU526995B2 (sv)
BE (1) BE877310A (sv)
CA (1) CA1145765A (sv)
CH (1) CH640824A5 (sv)
DE (1) DE2925945A1 (sv)
DK (1) DK148300C (sv)
ES (1) ES482097A1 (sv)
FR (1) FR2429776A1 (sv)
GB (1) GB2028826B (sv)
GR (1) GR67648B (sv)
IE (1) IE48652B1 (sv)
IL (1) IL57662A (sv)
IT (1) IT1156840B (sv)
LU (1) LU81428A1 (sv)
NL (1) NL7905015A (sv)
NO (1) NO149733C (sv)
SE (1) SE446334B (sv)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1145362B (it) * 1980-03-06 1986-11-05 Sigma Tau Ind Farmaceuti Classe di acil-derivati della carnitina procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico
IT1147079B (it) * 1980-05-30 1986-11-19 Sigma Tau Ind Farmacuetiche Ri Esteri di alcossi-acil derivati della carnitina procedimento per la loro preparatione e composizioni farmaceutiche che li contengono
IT1145371B (it) * 1980-05-30 1986-11-05 Sigma Tau Ind Farmaceuti Alcossi-acil carnitine procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
IT1170862B (it) * 1981-03-31 1987-06-03 Sigma Tau Ind Farmaceuti Mercaptoacil-carnitine procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico
IT8322185V0 (it) * 1983-06-22 1983-06-22 Victor Wassilieff Dispositivo di chiusura per contenitori di fluidi.
IT1209564B (it) * 1984-06-29 1989-08-30 Magis Farmaceutici Derivati della l-carnitina o di l-acil carnitina.
US4742081A (en) * 1986-01-06 1988-05-03 Alfred Stracher Carnitine coupled pharmaceutical agents
US4866040A (en) * 1986-01-06 1989-09-12 Alfred Stracher Aminocarnitine directed pharmaceutical agents
US5008288A (en) * 1986-01-06 1991-04-16 Alfred Stracher Carnitine directed pharmaceutical agents
IT1208753B (it) * 1986-07-02 1989-07-10 Sigma Tau Ind Farmaceuti L-amminoacil derivati della l-carnitina, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche ad attivita' epatoprotettrice che li contengono
JPH0662521B2 (ja) * 1988-02-24 1994-08-17 日東紡績株式会社 新規コリン誘導体及びそれを用いた血清コリンエステラーゼ活性測定法
IT1240790B (it) * 1990-03-06 1993-12-17 Sigma Tau Ind Farmaceuti Alfa-ammino-omega-alchiltioacilcarnitine e composizioni farmaceutiche contenenti tali composti ad attivita' sul sistema cardiovascolare.
CH679856A5 (sv) * 1990-07-04 1992-04-30 Lonza Ag
US20040034091A1 (en) * 1991-01-29 2004-02-19 Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Derivative of dicarboxylic acids having six to twelve carbon atoms and use of these derivatives and dicarboxylic acids alone in the preparation of pharmaceutical compositions for enteral and parenteral nutrition
IT1261688B (it) * 1993-05-28 1996-05-29 Avantgarde Spa Uso di esteri sull'ossidrile della l-carnitina per produrre composizioni farmaceutiche per il trattamento di affezioni cutanee.
IT1274156B (it) * 1994-09-08 1997-07-15 Avantgarde Spa "sale della l-carnitina e composizioni farmaceutiche che lo contengonoper il trattamento di affezioni cutanee"
US6417231B1 (en) 1996-12-23 2002-07-09 Frank L. Greenway Method and composition for delivering therapeutically effective amounts of pyruvate to a mammal
US6562869B1 (en) 1999-09-23 2003-05-13 Juvenon, Inc. Nutritional supplement for increased energy and stamina
AU7828200A (en) 1999-09-23 2001-04-24 Juvenon Corporation Nutritional supplement for increased energy and stamina
EP1248609A4 (en) 1999-11-03 2007-08-01 Juvenon Inc METHOD FOR TREATING THE GOOD MEMORY TROUBLESHOOTING
DE10133200A1 (de) * 2001-07-07 2003-01-23 Beiersdorf Ag Carnitin enthaltende kosmetische und dermatologische Zubereitungen zur Behandlung und aktiven Prävention trockener Haut und anderer negativer Veränderungen der physiologischen Homöostase der gesunden Haut
JP5047507B2 (ja) * 2005-09-30 2012-10-10 昭和電工株式会社 カルニチン誘導体及びその塩、皮膚外用剤ならびに化粧料
US7842726B2 (en) 2005-09-30 2010-11-30 Showa Denko K.K. Carnitine derivative, salt thereof, external skin preparation and cosmetic material
JP6473352B2 (ja) * 2015-03-10 2019-02-20 利幸 糸井 虚血性疾患治療薬

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE277963C (sv) *
DE719891C (de) * 1938-12-08 1942-04-21 Dr Erich Strack Verfahren zur Herstellung des Methyl- bzw. AEthylesters des acetylierten Carnitins
FR1108125A (fr) * 1953-05-08 1956-01-09 Laboratoires Labaz Soc D Procédé de préparation d'un dérivé stable de la carnitine
BE700864A (sv) * 1967-07-03 1967-12-18
US3624887A (en) * 1970-03-02 1971-12-07 Bunker Ramo Pin and socket removal tool
JPS531812B2 (sv) * 1972-12-07 1978-01-23
AU518617B2 (en) * 1977-04-29 1981-10-08 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Therapeutic application of acetyl-d, 1-carnitine

Also Published As

Publication number Publication date
ES482097A1 (es) 1980-08-01
DK148300B (da) 1985-06-03
BE877310A (fr) 1979-10-15
AU526995B2 (en) 1983-02-10
DE2925945C2 (sv) 1991-06-27
NO149733B (no) 1984-03-05
AT375335B (de) 1984-07-25
JPS5543065A (en) 1980-03-26
FR2429776A1 (fr) 1980-01-25
GB2028826A (en) 1980-03-12
GR67648B (sv) 1981-09-01
NO149733C (no) 1984-06-13
ATA449679A (de) 1983-12-15
FR2429776B1 (sv) 1982-11-12
US4401827A (en) 1983-08-30
DK148300C (da) 1985-11-11
DE2925945A1 (de) 1980-01-10
LU81428A1 (fr) 1979-09-12
IT1156840B (it) 1987-02-04
NL7905015A (nl) 1980-01-02
SE7905593L (sv) 1979-12-28
IL57662A (en) 1983-12-30
CA1145765A (en) 1983-05-03
IE48652B1 (en) 1985-04-03
IE791235L (en) 1979-12-27
GB2028826B (en) 1982-11-03
IL57662A0 (en) 1979-10-31
IT7850065A0 (it) 1978-06-27
JPH0211579B2 (sv) 1990-03-14
AU4838479A (en) 1980-01-03
CH640824A5 (it) 1984-01-31
NO792137L (no) 1979-12-28
DK270079A (da) 1979-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE446334B (sv) Acylderivat av karnitin, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande nemnda forening
US5128367A (en) Divalent metal salts of 2-[N-N-di(carboxymethyl)amino]-3-cyano-4-carboxymethylthiophene-5-carboxylic acid
SE447244B (sv) Acylkarnitinamider, sett att framstella desamma samt farmaceutiska kompositioner innehallande desamma
PT94305B (pt) Processo para a preparacao de compostos tendo um ou mais radicais aminossulfoniloxi uteis como produtos farmaceuticos
FI84476C (sv) Förfarande för framställning av nya farmaceutiskt användbara 1H-imidaz ol-1-etanolestrar
US4115648A (en) 2,5-Dihydroxy benzene sulfonic acid mono esters
CS219944B2 (en) Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexen-1-alkylamine
EP0384320A1 (en) Antihyperlipidemic and anti-atherosclerotic trisubstituted urea compounds
FI115054B (sv) Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara oxetanoner
DE3785104T2 (de) Pharmazeutisch nuetzliche thiazolidin-4-karbonsaeure-derivate.
IE57702B1 (en) P-oxybenzoic acid derivatives,methods for preparing them and their use for the preparation of medicaments with hypolipemic activity
EP0515995A2 (en) N-(5-thioxo-L-prolyl)-L-cysteine, derivatives thereof, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPH0692385B2 (ja) 新規なチオフェン誘導体
SU1333235A3 (ru) Способ получени S @ -/-3-(3-ацетил-4-4-)3-трет -бутил-амино-2-гидроксипропокси/-фенил @ -1,1-диэтилмочевины
SE452005B (sv) Estrar av alkoxi-acylderivat av karnitin och farmaceutiska kompositioner innehallande desamma
Ponpipom et al. Glycolipids as potential immunologic adjuvants
EP0587430A1 (en) Substituted acetamide derivatives for treatment of hypocholesterolaemia, hyperlipaemia and arteriosclerosis
KR820001459B1 (ko) 카르니틴의 아실유도체의 제조방법
KR910010081B1 (ko) 니트로아포빈카민산 유도체의 제조방법
CS247083B2 (en) Production method of the new derivatives of bicyclo(3,2,1) octan-3-carboxyl acid
DE3718765C2 (sv)
DE3874587T2 (de) 2-sulfinyl-acetyl-1,3-thiazolidine, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen.
DE2410307C2 (de) 2-(2-Thioäthyl)-4-carboxy-thiazolidin-Derivate
FI58119C (fi) Foerfarande foer framstaellning av dibensylglykolsyraderivat med terapeutisk verkan
EP0091078B1 (en) A process for the preparation of derivatives of 2-diethylamino-1-methyl ethyl cis-1-hydroxy-(bicyclohexyl)-2-carboxylate

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 7905593-5

Format of ref document f/p: F