DE3874587T2

DE3874587T2 - 2-sulfinyl-acetyl-1,3-thiazolidine, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen.

Info

Publication number: DE3874587T2
Application number: DE8888105830T
Authority: DE
Inventors: Daniele Castoldi; Domenico Roberto Di; Carmelo A Gandolfi; Silvano Spinelli; Odoardo Tofanetti; Sergio Tognella
Original assignee: Boehringer Mannheim Italia SpA
Current assignee: Roche Diagnostics SpA
Priority date: 1987-04-17
Filing date: 1988-04-13
Publication date: 1993-04-29
Anticipated expiration: 2008-04-14
Also published as: US4849437A; EP0287042A1; ATE80623T1; IT8720179A0; EP0287042B1; ES2044998T3; DE3874587D1; CA1321593C; IT1203932B

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 3-Sulphinyl-acetyl-1,3- thiazolidine, eine Methode für deren Herstellung und Arzneimittelverbindungen, in denen sie enthalten sind.
Die Verbindungen der Erfindung haben folgende Formel I
worin
- R für Wasserstoff (H), C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Allyl oder Propargyl steht;
- X Sauerstoff (O), CH&sub2; oder S bedeutet;
- R&sub1; für C&sub1;-C&sub6;-geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Phenyl, Benzyl oder eine Gruppe der Formel CH&sub2;-CH&sub2;-O-(CH&sub2;-CH&sub2;-O)n-Ra steht
worin n 0 oder eine Zahl von 1 bis 3 bedeutet und Ra:
H, Benzyl oder C&sub1;-C&sub6;-geradkettiges oder verzweigtes Alkyl darstellt.
Gegenstand der Erfindung sind darüber hinaus die optischen Antipode, d. h. Enantiomere, racemische Mischungen, geometrische Isomere, Diastereoisomere und Mischungen davon, der Verbindungen der Formel I.
Der Thiazolidin-Ring der Verbindungen I enthält genauer gesagt ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, und ein weiteres Asymmetrie-Zentrum, das durch die Sulphinyl-Gruppe eingebracht wird.
Hier einige Beispiele für besonders präferierte Verbindungen der Erfindung:
- 3(R,S)Methylsulphinylacetyl-2-(R,S)(2-methoxyphenoxymethyl)- 1,3-thiazolidin;
- 3(R,S)Methylsulphinylacetyl-2-(R)(2-methoxyphenoxymethyl)- 1,3-thiazolidin;
- 3(R,S)Methylsulphinylacetyl-2-(S)(2-methoxyphenoxymethyl)- 1,3-thiazolidin;
- 3(R)Methylsulphinylacetyl-2-(S)(2-methoxyphenoxymethyl)-1,3- thiazolidin;
- 3(S)Methylsulphinylacetyl-2-(S)(2-methoxyphenoxymethyl)-1,3- thiazolidin;
- 3(R)Methylsulphinylacetyl-2-(R)(2-methoxyphenoxymethyl)-1,3- thiazolidin;
- 3(S)Methylsulphinylacetyl-2-(S)(2-methoxyphenoxymethyl)-1,3- thiazolidin;
- 3(R,S)[Methoxy-diethoxy-ethylsulphinylacetyl]-2-(R,S)-(2- methoxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidin;
- 3[(3', 6', 9'-Trioxa)decylsulphinylacetyl)]-2(R,S)(2-methoxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidin;
- 3(R,S)Ethylsulphinylacetyl-2-(R,S)(2-methoxyphenoxymethyl)- 1,3-thiazolidin.
Die Verbindungen der Erfindung werden durch ein Verfahren hergestellt, das die Reaktion einer Verbindung der Formel II
beinhaltet, worin X und R sich wie obenstehend definieren, mit einer aktivierten Form von Sulphinylacetylsäure der Formel III.
worin M aus der Gruppe von 1-Imidazolyl, Azid Rb = Alkyl oder Cycloalkyl)
oder dem Acyl-Rest eines gemischten Anhydrids bevorzugt wird.
Die Alkylierung der Verbindung II mit einem acylierenden Reagens III kann unter Verwendnung sowohl stoichiometrischer Mengen als auch eines leichten Überschusses an acylierendem Reagens in einem trägen Lösungsmittel fakultativ in Gegenwart einer Base erfolgen.
Jedes Reagens kann, falls gewünscht, in einer enantiomerisch reinen Form verwendet werden, um einzelne optische Antipode zu erzielen, oder aber es kann ein Reagens als racemische Mischung und das andere in einer enantiomerischen Form verwendet werden, wobei eine diastereoisomerische Mischung entsteht, die sich durch Kristallisation oder Chromatographie in die einzelnen Diastereoisomere aufspalten läßt.
Werden beide Spezies als Racemate in der Acelyierungsreaktion eingesetzt, so ist das hierbei erzielte Produkt eine diastereoisomerische, racemische Mischung.
Werden die Verbindungen II in ihrer optisch aktiven Form verwendet, so sollten sie vorzugsweise als Salze, in Gegenwart katalytischer und stoichiometrischer Mengen einer Base, wie beispielsweise Alkylamin, Imidazol, 4-Dimethylaminopyridin usw., verwendet werden.
Die präferierten Salze der Verbindungen II werden durch optisch aktive organische Säuren erzielt, die in der Regel zur Auflösung der Verbindung II selbst verwendet werden.
Besonders bevorzugte Salze sind D(+) oder L(-)-O,O'-Dibenzoyltartrat.
Präferierte träge Lösungsmittel sind chlorinierte Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichloromethan, 1,2-Dichloroethan, Chloroform; Ester, wie beispielsweise Ethylacetat und Ethylformat; Ether wie beispielsweise Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethylal, Tetrahydrofuran, Dioxan und Mischungen davon.
Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -10ºC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise jedoch zwischen -10ºC und Raumtemperatur, während die Reaktionszeit von einigen zehntel Minuten bis zu zwei Tagen dauern kann, normalerweise jedoch 1 bis 5 Stunden.
Verbindungen der Formel II wurden in den Patentanmeldungen GB 84-19254 (27.07.1984) und GB 85-17553 (11.07.1985) beschrieben, entsprechend EP-A-0 169 581.
Die Säuern der Formel IV
sind bekannte Verbindungen oder werden unter Verwendung weithin bekannter Methoden hergestellt, z. B. die Reaktion einer Haloverbindung oder eines Alkyltosylates
mit einem alkalischen oder erdalkalischen Thiolat, das aus einem Thiol der Formel R&sub1;SH mit einer α-Halogenessigsäure oder Estern davon hergestellt wird, die ein Sulfid der Formel V
R&sub1;-SCH&sub2;-CO&sub2;P V
ergeben, worin R&sub1; wie oben spezifiziert ist und P für Wasserstoff oder ein niedrigeres Alkyl steht: wenn P ein niedrigeres Alkyl ist, so erfolgt eine Verseifung und die dabei erhaltenen freien Säuren V (P = H) werden anhand wissenschaftlich etablierter Methoden (NaIO&sub4;, equimolekulare Mengen von H&sub2;O&sub2;, Methoden der mikrobiologischen Oxidation, Methoden nach Sharpless) selektiv oxidiert, so daß Sulphinylessigsäuren der Formel IV entstehen, die anschließend einer optischen Auflösung unter Verwendung konventioneller Methoden unterworfen werden, wie beispielsweise Kristallisation der Salze mit chiralen Aminen und/bzw. chromatographische Auftrennung an chiralen Phasen.
Säuren der Formel IV werden anschließend in die aktivierten acylierenden Formen der Formel III unter Verwendung herkömmlicher Methoden überführt. Racemische und optisch aktive Dicyclohexylammonium-Alkylsulphinylacetate und Lösungsmittel zu deren Kristallisierung (in denen das Alkyl für Methyl, Ethyl, Propyl steht) wurden beispielsweise von E.A. Barnsley (Tetrahedron 24, 3747, 1968) beschrieben. Beschreibungen von Methoden zur Herstellung von Sulphinylessigsäuren und deren optischer Trennung sind in der französischen Patentanmeldung Nr. 7719166 unter dem Namen von Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha enthalten. In dieser Patentanmelding wird auch die Herstellung der aktivierten Formen besagter Säuren der Formel III beschrieben.
Die Verbindungen der Erfindung können als Antitussiva oder Mukolytica zur Schleimlösung in den Bronchien sowie als antiinflammatorische Mittel eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Erfindung eignen sich insbesondere zur Behandlung der bronchialen Hyperreaktivität, die als Folge entzündlicher Zustände in Trachea und Atemwegen aufzutreten scheint.
Die wichtigsten entzündlichen Veränderungen sind Infiltrationen der Eosinophilen, Desquamation weiter Bereiche der die Atemwege auskleidenden Epithelien, einhergehend mit einer übermäßigen Sekretion von Schleim und Hyperplasien der glatten Bronchialmuskulatur.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich ganz besonders zur Verhütung dieser experimentell erzeugten Symptome. Für den vorgesehenen therapeutischen Anwendungsbereich ist die Formulierung der Verbindungen vorliegender Erfindung für Arzneimittelverbindungen unter Verwendung konventioneller Verfahren und Hilfsstoffe ausgelegt, wie sie in "Remington's Pharmaceutical Science Handbook", Hack Publishing Co., New York, USA, beschrieben sind. Beispiele für besagte Zubereitungen sind unter anderem Kapseln, Tabletten, Beutel, Sirup, Lösungen, Suppositorien, Ampullenflaschen für parenterale zur inhalatorischen Gabe, fakultativ Retard-Formen usw.
Die Dosierung ist von mehreren Faktoren abhängig, wie beispielsweise Schwere der Erkrankung und Zustand des Patienten (Geschlecht, Körpergewicht und Alter): Die Dosis liegt normalerweise zwischen 100 und 2000 mg/Tag und kann wahlweise auch auf mehrere Dosen verteilt werden. Höhere Dosierungen können selbst über längere Zeiträume verabreicht werden angesichts der begrenzten Toxizität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
Nachfolgende Beispiele sollen der besseren Veranschaulichung der Erfindung dienen, ohne sie jedoch zu stark einzugrenzen. Die Beispiele 1 bis 7 besiehen sich auf die Herstellung von Zwischenprodukten.

Beispiel 1

Eine Lösung aus D(+)-0,0'-Dibenzoyltartarsäure.H&sub2;O (76,7 g) in Ethylacetat (560 ml) wird mit einer Lösung aus 2(±)-(2-Methoxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidin (45 g) in Ethylacetat (560 ml) versetzt.
Ein Niederschlag wird abgetrennt und filtriert (55 g) und aus Ethylacetat (600 ml) bei 40ºC rekristallisiert, so daß nach Abkühlung, Filtration und Vakuum-Trocknung (3 Stunden bei 45ºC, 15 mmHg) 49,5 g (+)2-(2-Methoxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidinium- D-(+)-0,0'-dibenzoylmonotartrat, Schmelzpunkt 127 - 129ºC, [α]D = + 77ºC (C = 3 % in Ethanol) entstehen.

Beispiel 2

Unter Verwendung des Verfahrens unter Beispiel 1 erhält man L(-)0,0'-Dibenzoyltartrasäure.H&sub2;O, ein (-)2-(2-Methoxyphenoxymethyl)- 1,3-thiazolidinium-L(-)-0,0'-dibenzoylmonotartrat, Schmelzpunkt 126 bis 128ºC [α]D = - 76ºC (C = 3 % in Ethanol).
In ähnlicher Weise werden die folgenden Verbindungen einer optischen Auflösung unterworfen:
- 2(±)-(2-Hydroxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidin;
- 2(±)-(2-Allyloxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidin;
- 2(±)-(2-Propargyloxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidin;
- 2(±)-(2-Methoxyphenylthiomethyl)-1,3-thiazolidin;
- 2(±)-(2-Hydroxyphenethyl)-1,3-thiazolidin;
- 2(±)-(2-Methoxyphenethyl)-1,3-thiazolidin;
wobei man die entsprechenden Thiazolidin-Salze mit (+) und (-)Dibenzoyltartarsäuren erhält.

Beispiel 3

Eine im externen Wasserbad bei 10 - 20ºC abgekühlte Lösung aus Kohlenstofftetrapromid (4,74 g) und Triethylenglycol-Monoethylether (2,14 g) in Dichloromethan (15 ml) wird unter Rühren über 30 Minuten mit kleinen Mengen (3,7 g) von Triphenylphosphin versetzt.
Das Rühren wird wietere 60 Minuten fortgesetzt, danach wird die Reaktionsmischung im Vakuumapparat evaporiert. Der Rest wird in einer Mischung aus Hexan und Diethylether (50:50, 30 ml) suspendiert; das leicht lösliche Triphenylphosphoxid wird filtriert und die organische Lösung im Vakuumapparat evaporiert (11 mmHg bei 60ºC), so daß man 3,6,9-Trioxa-decylbromid (2,3 g) als farbloses Öl erhält.
Eine Lösung dieser Verbindung in Ethanol (30 ml) wird mit Thioharnstoff (0,8 g) versetzt und die Mischung über 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuumapparat evaporiert, so daß ein fester Rest zurückbleibt (3, 6, 9-Trioxadecyl-isothiouroniumbromid), der in entlüftetem N NaOH (10,5 ml) suspendiert wird.
In Stickstoffatmosphäre wird die Suspension unter Rückfluß vollständig gelöst. Die warme Lösung wird filtriert, gekühlt, mit 1 g NaCl versetzt und schließlich durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Lösung von NaH&sub2;PO&sub4; auf einen pH von 4,5 - 5 angesäuert.
Die Reaktionsmischung wird dann mit Ethylacetat extrahiert: die organischen Extrakte werden gesammelt, auf Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel evaporiert, so daß man 3,6,9-Trioxa-decylmercaptan (1,26 g) als farbloses Öl erhält. Eine Lösung dieser Verbindung in Methanol (3 ml) wird mit einer Lösung aus Natriummethylat (0,42 g) in Methanol (6 ml) versetzt und auf 0 - 5ºC abgekühlt. Nun werden innerhalb von 15 Minuten unter Rühren 0,7 g Methyl-α- Chloroacetat zugesetzt.
Die Mischung wird dann in einer Stunde auf 40ºC erhitzt, bis die Reaktion abgeschlossen ist und man Methyl-3,6,9-trioxa-decyl-mercaptoacetat erhält. Die Reaktionsmischung wird dann mit wäßrigem NaOH (7 ml) verdünnt und für eine Stunde weitererhitzt.
Das überschüssige Methanol wird dann im Vakuumapparat evaporiert und der wäßrige Überstand durch Zusatz von 2N Schwefelsäure auf einen pH von 1 angesäuert. Nach Zusatz von NaCl im Überschuß wird die wäßrige Phase mehrmals mit Etylacetat extrahiert, bis nach dem üblichen Durcharbeiten ein Überstand von 3,6,9-Trioxa-decylmercaptoessigsäure als farbloses Öl zurückbleibt.

Beispiel 4

In einer Stunde wird eine Lösung von 9,2 g Thioglykolsäure in 1N NaOH (120 - 200 ml) mit 8,1 g 2-Chloroethanol versetzt. Die Mischung wird 4 Stunden lang gerührt, anschließend mit 4N Schwefelsäure auf einen pH von 3 angesäuert und die Lösung nach Zusatz von Salz gründlich mit Ethylacetat extrahiert.
Die organische Phase wird nach dem üblichen Aufarbeiten getrocknet, das Lösungsmittel evaporiert und der Überstand im Vakuumapparat getrocknet, so daß eine (2-Hydroxyethyl)mercaptoessigsäure entsteht.
Unter Verwendung dieses Verfahrens erhält man 3,6-Dioxaheptylbromid bzw. 10-Phenyl-3,6,9-trioxa-decylbromid, 3,6-Dioxa-heptylmercaptoessigsäure und 10-Phenyl-3,6,9-trioxa-decylmercaptoessigsäure.

Beispiel 5

Eine Lösung aus Methyl 3,6-Dioxa-heptylmercaptoacetat (2 g), das man durch Veresterung der entsprechenden Säure erhält, wird gemäß den Beispielen 4 und 3 hergestellt, bei Raumtemperatur in Methanol (20 ml) gehalten und 2,1 g Natriumperiodat portionsweise zugesetzt und die Mischung über Nacht gerührt wird.
Der Niederschlag wird filtriert, die alkoholische Lösung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert.
Die organischen Phasen werden gesammelt und nach der üblichen Aufarbeitung entstehen daraus 1,82 g Methyl(R,S)-3,6-dioxa-heptyl- sulphinylacetat, das durch Zugabe von LiOH (0,4 g) in 6 Stunden bei Raumtemperatur in 10 ml H&sub2;O hydrolysiert wird.
Die wäßrige Phase wird mit Diethylether extrahiert, um etwaige Reste von nicht-hydrolysiertem Ester zu entfernen, im Vakuumapparat konzentriert, mit NaH&sub2;PO&sub4;-gesättigter Lösung im Überschuß angesäuert und mit Tetrahydrofuran extrahiert.
Die organischen Extrakte werden gemischt, getrocknet und der Überstand mit Aceton-Hexan verrieben, was 1,14 g (R,S)-3,6-Dioxaheptyl-sulphinylessigsäure ergibt.

Beispiel 6

Eine Lösung aus Methylmercaptoessigsäure (50 g) in Aceton wird unter Rühren bei einer Temperatur unter 30ºC, die mit Hilfe eines externen Eiswasserbades niedrig gehalten wird, tropfenweise mit 36 % Wasserstoffperoxid (p/V) (50 ml) versetzt. Es wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach wird das überschüssige Wasserstoffperoxid durch Zusatz von 5 % Pd/C (0,5 g) zersetzt. Die Zersetzung des Reagenzes ist nach mehrstündigem Rühren bei Raumtemperatur vollständig vollzogen, und bei Bedarf kann die Zersetzung selbst durch 15minütiges Erhitzen der Reaktionsmischung auf 40ºC beschleunigt werden.
Der Katalysator wird abfiltriert und wiederholt mit Aceton gewaschen, die Eluate werden gesammelt, und das Lösungsmittel wird anschließend im Vakuumapparat evaporiert, so daß ein öliger Überstand zurückbleibt, der in warmem Aceton gelöst wird (70 ml). Durch Abkühlen kristallisiert die R,S-Methylsulphinylessigsäure, Schmelzpunkt 85 - 87 ºC (siehe auch Tanager, Ark. Kemi 24A No. 10 (1947) 4, Chem. Abstracts 1948, 8786; N.K. Sklan und E. A. Barnsley, Biochem. J., 107, 217, 1968).

Beispiel 7

Unter Verwendung des Verfahrens in Beispiel 6 werden aus den Säuren (2-Hydroxyethyl)mercaptoessigsäure; 3,6-Dioxa-hepty-mercaptoessigsäure, 3,6,9-Trioxa-decyl-mercaptoessigsäure; 10-Phenyl- 3,6,9-trioxa-decyl-mercaptoessigsäure als Ersatz für Methylmercaptoessigsäure, folgende (R,S)-Sulphinylessigsäuren hergestellt:
- 2-Hydroxyethyl-sulphinylessigsäure;
- 3,6-Dioxa-heptyl-sulphinylessigsäure;
- 3,6,9-Trioxa-decyl-sulphinylessigsäure;
- 10-Phenyl-3,6,9-trioxa-decyl-sulphinylessigsäure.

Beispiel 8

Eine Lösung aus N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid (10,1 g) in trockenem 1,2-Dimethoxyethan (20 ml) wird mit einer Lösung aus (R,S)- Methylsulphinylessigsäure (6 g) und 2-(R,S)-(2-Methoxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidin (10 g) in trockenem 1,2-Dimethoxyethan (200 ml) unter Rühren in etwa 30 Minuten versetzt. Das Rühren wird weitere 2 Stunden fortgesetzt und anschließend das überschüssige Carbodiimid durch Zusatz einer 5%igen Oxalsäurelösung (5 ml) zersetzt.
Das Rühren wird noch eine Stunde fortgesetzt und danach der Niederschlag von Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Die filtrierte Lösung wird zur Trockne eingedampft. Der feste Überstand wird in Ethylacetat (150 ml) gelöst.
Nach dem Abkühlen wird ein kristalliner Niederschlag abgespalten, das nach Rekristallisierung aus Ethylacetat 12 g 3(R,S)-Methylsulphonyl-acetyl-2-(R,S)-(2-methoxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidine, Schmelzpunkt 94 - 102 ºC, ergibt.

Beispiel 9

Gemäß dem Verfahren in Beispiel 8 erhält man folgende Thiazolidine:
- 2-(R,S)-(2-Hydroxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidin;
- 2-(R,S)-(2-Propargyloxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidin;
- 2-(R,S)-(2-Allyloxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidin;
- 2-(R,S)-(2-Methoxyphenylthiomethyl)-1,3-thiazolidin;
- 2-(R,S)-(2-Methoxyphenethyl)-1,3-thiazolidin;
- 2-(R,S)-(2-Hydroxyphenethyl)-1,3-thiazolidin;
Folgende Substanzen wurden hergestellt:
- 3-(R,S)-Methylsulphinyl-acetyl-2-(R,S)-(2-hydroxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidin;
- 3-(R,S)-Methylsulphinyl-acetyl-2-(R,S)-(2-propargyloxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidin;
- 3-(R,S)-Methylsulphinyl-acetyl-2-(R,S)-(2-allyloxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidin;
- 3-(R,S)-Methylsulphinyl-acetyl-2-(R,S)-(2-methoxyphenylthiomethyl)-1,3-thiazolidin;
- 3-(R,S)-Methylsulphinyl-acetyl-2-(R,S)-(2-methoxyphenethyl)- 1,3-thiazolidin;
- 3-(R,S)-Methylsulphinyl-acetyl-2-(R,S)-(2-hydroxyphenethyl)- 1,3-thiazolidin;

Beispiel 10

1,1-Carbonyl-diimidazol (1,6 g) wird in 30 Minuten einer Suspension von (R)-Methyl-sulphinylessigsäure (1,2 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) portionsweise zugesetzt. Man erhält eine klare Lösung von R-Methylsulphinyl-acetyl-imidazolid, die mit einer gemäß Beispiel 1 hergestellten Suspension in wasserfreiem Tetrahydrofuran (40 ml) aus 2(R)(2-Methoxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidin, D(+)-0,0'-Dibenzoylmonotartrat versetzt, gründlich gerührt und auf 5 - 15 ºC abgekühlt wird.
Das Rühren wird eine weitere Stunde fortgesetzt, danach wird die Lösung im Vakuumapparat evaporiert und der Überstand mit Wasser und Dichloromethan geschüttelt.
Die organische Phase wird mit einer wäßrigen 5%igen NaHCO&sub3;-Lösung und Wasser gewaschen, auf Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Überstand wird aus Isopropylether/Ethylacetat kristallisiert, so daß 1,9 g 3-(R)-Methylsulphinyl-Acetyl-2-(R)-(2- Methoxyphenoxymethyl)-1,3-Thiazolidin; Schmelzpunkt 120 -121ºC, enstehen.
In gleicher Weise werden folgende Verbindungen unter Verwendung geeigneter optischer Antipode gewonnen:
- 3(R)Methylsulphinylacetyl-2(S)-(2-methoxyphenoxymethyl)-1,3- thiazolidin;
- 3(S)Methylsulphinylacetyl-2(S)-(2-methoxyphenoxymethyl)-1,3- thiazolidin;
- 3(S)Methylsulphinylacetyl-2(R)-(2-methoxyphenoxymethyl)-1,3- thiazolidin;

Beispiel 11

Ethylchloroformat (1,1 g) wird tropfenweise einer gekühlten und gerührten Lösung auf Triethylamin (1 g) und (R,S)-Methylsulphinylessigsäure (1,2 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 30 Minuten zugesetzt.
Das Rühren wird weitere 30 Minuten fortgesetzt, damit das gemischte Anhydrid sich vollständig bilden kann, das anschließend unter starkem Rühren einer gekühlten Lösung (- 10 ºC) aus Triethylamin (1 g) und 2(R)-(2-Methoxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidin-D(+)-0,0'- dibenzoylmonotartrat (5,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) zugesetzt wird. Das Rühren wird weitere 30 Minuten bei - 10 ºC fortgesetzt, danach wird das Kältebad entfernt und weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Evaporation des Lösungsmittels im Vakuumapparat wird der Überstand mit Wasser und Ethylacetat geschüttelt, die organische Phase abgetrennt, mit 5 % NaHCO&sub3; und Wasser gewaschen und anschließend getrocknet.
3-(R,S)-Methyl-sulphinylacetyl-2(R)-(2-methoxyphenoxymethyl)-1,3- thiazolidin, Schmelzpunkt 113 - 115 ºC; [α] = + 76 ºC (C = 1 % ETOH) kristallisiert nach Einengung des Lösungsmittels.
In gleicher Weise erhält man bei Verwendung eines 2 (S)-(2-Methoxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidin-L(-)-0,0'-dibenzoyltartrat im obigen Verfahren das 3(R,S)-Methylsulphinylacetyl-2-(S)-2-methoxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidin, Schmelzpunkt 111 - 114 ºC, [α]D = - 72 ºC (C = 1 % ETOH).

Beispiel 12

Mit den Verfahren der Beispiele 8, 10 und 11 wurden unter Verwendung von 2(R,S)-(2-Methoxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidin, 2(R)(2- Methoxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidin-D(+ )-0,0'-dibenzoylmono-tartrat oder 2(S)(2-Methoxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidin-L(-)-0,0'- dibenzoylmonotartrat und einer Sulphinylessigsaure, vorzugsweise aus der Gruppe
(R,S)-Ethylsulphinylessigsäure
(R)-Ethylsulphinylessigsäure
(S)-Ethylsulphinylessigsäure
(R,S)-Propylsulphinylessigsäure
(R)-Propylsulphinylessigsäure
(S)-Propylsulphinylessigsäure
(R,S)-(2-Hydroxyethyl)sulphinylessigsäure
(R,S)-3,6-Dioxa-heptyl-sulphinylessigsäure
(R,S)-3,6,9-Trioxa-decylsulphinylessigsäure
(R,S)-10-Phenyl-3,6,9-trioxa-decylsulphinylessigsäure,
folgende 3-Sulphinylacetyl-1,3-thiazolidine hergestellt:
- 3-(R,S)-Ethylsulphinylacetyl-2-(R,S)-(2-methoxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidin;
- 3-(R,S)-Ethylsulphinylacetyl-2-(R)-(2-methoxyphenoxymethyl)- 1,3-thiazolidin;
- 3-(R)-Ethylsulphinylacetyl-2-(R)-(2-methoxyphenoxymethyl)- 1,3-thiazolidin;
- 3-(S)-Ethylsulphinylacetyl-2-(R)-(2-methoxyphenoxymethyl)- 1,3-thiazolidin;
- 3-(R,S)-Propylsulphinylacetyl-2-(R,S)-(2-methoxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidin;
- 3-(R,S)-Propylsulphinylacetyl-2-(R)-(2-methoxyphenoxymethyl)- 1,3-thiazolidin;
- 3-(R)-Propylsulphinylacetyl-2-(R)-(2-methoxyphenoxymethyl)- 1,3-thiazolidin;
- 3-(S)-Propylsulphinylacetyl-2-(R)-(2-methoxyphenoxymethyl)- 1,3-thiazolidin;
- 3-(R,S)-(2-Hydroxyethylsulphinylacetyl)-2-(R,S)-(2-methoxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidin;
- 3-(R,S)-(2-Hydroxyethylsulphinylacetyl)-2-(R)-(2-methoxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidin;
- 3-(R,S)-(3,6-Dioxyheptylsulphinylacetyl)-2-(R,S)-(2-methoxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidin;
- 3-(R,S)-(3,6-Dioxyheptylsulphinylacetyl)-2-(R)-(2-methoxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidin;
- 3-(R,S)-(3,6,9-Trioxadecylsulphinylacetyl)-2-(R,S)-(2-methoxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidin;
- 3-(R,S)-(3,6,9-Trioxadecylsulphinylacetyl)-2-(R)-(2-methoxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidin;
- 3-(R,S)-(10-Phenyl-3,6,9-trioxadecylsulphinylacetyl)-2-(R,S)- (2-methoxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidin;
- 3-(R,S)-(10-Phenyl-3,6,9-trioxadecylsulphinylacetyl)-2-(R)- (2-methoxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidin;

Beispiel 13

Eine Lösung aus Natriumthiophenat (13,2 g) in Methanol läßt man mit 10,9 g Methyl α-Chloroacetat reagieren, so daß man nach Esterhydrolyse mit wäßrigem 0,5 N NaOH 14,8 g Phenylthioessigsäure erhält, die dann durch Reaktion mit Wasserstoffperoxid in Aceton zu (R,S)-Phenyl-sulphinylessigsäure (13 g) umgewandelt wird.
In ähnlicher Weise erhält man aus Benzylchlorid und Thioglycolsäure und anschließender Oxidation mit Wasserstoffperoxid eine (R,S)- Phenyl-methyl-sulphinylessigsäure. Unter Verwendung besagter Säure gemäß dem Verfahren im Beispiel 11 werden folgende Verbindungen hergestellt:
- 3-(R,S)-Phenylsulphinylacetyl)-2-(R)-(2-methoxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidin; [α]D = + 68º (c = 2 % in Ethanol);
- 3-(R,S)-Phenylsulphinylacetyl)-2-(R)-(2-methoxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidin; [α]D = + 69º (c = 2 % in Ethanol);

Claims

1. Verbindungen der Formel I

in der

- R H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Allyl oder Propargyl bedeutet,

- X O, CH&sub2; oder S bedeutet,

- R&sub1; C&sub1;-C&sub6;-geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Phenyl, Benzyl oder eine Gruppe der Formel CH&sub2;-CH&sub2;-O-(CH&sub2;-CH&sub2;-O)-Ra bedeutet, in der n O oder eine Zahl von 1 bis 3 und Ra H, Benzyl oder C&sub1;-C&sub6;-geradkettiges oder verzweigtes Alkyl darstellen,

deren Enantiomere, Diastereoisomere und Mischungen davon.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin X Sauerstoff bedeutet.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

- 3(R,S)-Methylsulohinylacetyl-2-(R,S)-(2-methoxyphenoxymethyl)- 1,3-thiazolidin;

- 3(R,S)-Methylsulphinylacetyl-2-(R)-(2-methoxyphenoxymethyl)- 1,3-thiazolidin;

- 3(R,S)-Methoxysulphinylacetyl-2-(S)-(2-methoxyphenoxymethyl)- 1,3-thiazolidin;

- 3(R)-Methylsulphinylacetyl-2-(S)-(2-methoxyphenoxymethyl)- 1,3-thiazolidin;

- 3(S)-Methylsulphinylacetyl-2-(S)-(2-methoxyphenoxymethyl)- 1,3-thiazolidin;

- 3(R)-Methylsulphinylacetyl-2-(R)-(2-methoxyphenoxymethxl)- 1,3-thiazolidin;

- 3(S)-Methylsulphinylacetyl-2-(S)-(2-methoxyphenoxymethyl)- 1,3-thiazolidin;

- 3(R,S)-[Methoxy-diethoxy-ethylsulphinylacetyl]-2-(R,S)- (2-methoxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidin;

- 3[(3',6',9'-Trioxa)-decylsulphinylacetyl)]-2-(R,S)- (2-methoxyphenoxymethyl)-1,3-thiazolidin;

- 3(R,S)-Ethylsulphinylacetyl-2-(R,S)-(2-methoxyphenoxymethyl)- 1,3-thiazolidin.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

in der X und R die oben angegebene Bedeutung haben,

mit einer Verbindung der Formel III

in der R&sub1; die oben angegebene Bedeutung hat und M eine Gruppe darstellt, ausgewählt aus 1-Imidazolyl, Azid (Rb = Alkyl oder Cycloalkyl)

oder dem Acyl-Rest eines gemischten Anhydrides.

5. Arzneimittel, enthaltend als aktiven Wirkstoff eine Verbindung gemäß Ansprüche 1 bis 3 zusammen mit einem akzeptablen Hilfsstoff.

6. Eine Verbindung gemäß Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung als Arzneimittel.

7. Die Verwendung einer Verbindung gemäß Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln mit antitussiven, mucus-lösenden, anti-inflammatorischen Eigenschaften.