JPH02169562A - グリシン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は優れた血小板凝集抑制作用を有する新規グリシ
ン誘導体及びその製法に関する。

（従来の技術） Ｎ−（４−（２−ベンゼンスルホニルアミノエチル）フ
ヱニル〕グリシンが血小板凝集抑制作用を有することは
知られている（西ドイツ国特許出願公開第３６２２８６
５号）。

（発明の構成及び効果） 本発明は上記公知化合物よりさらに優れた薬効を奏し、
下記一般式（１）で示されるグリシン誘導体またはその
薬理的に許容しうる塩に関する。

（但し、Ｒ１は置換基を有することもあるフェニル基、
Ｐ及びＲ寝はいずれか一方が低級アルキル基、他方が水
素原子、Ｒ４は保護されていてもよいカルボキシル基、
Ｑは低級アルキレン基、ｍはＯまたは１を表す、） 本発明のグリシン誘導体（１）及びその薬理的に許容し
うる塩は、優れたＴｘＡｔ拮抗作用を有し、血小板凝集
抑制剤及び血栓症の予防・治療剤として、また冠・脳血
管などの平滑筋重縮及び喘息等の予防・治療剤として有
用な医薬化合物である。

本発明のグリシン誘導体の具体例としては、−１１ｎ式
（１）においてＲ１がフェニル基またはハロゲノフェニ
ル基であり、Ｒ４が遊離のカルボキシル基であるか、ま
たは、例えば、低級アルキル基、フェニル低級アルキル
基、低級アルコキシ基置換フェニル低級アルキル基、ニ
トロ基置換フェニル低級アルキル基またはベンズヒドリ
ル基などの保護基で保護されたカルボキシル基である化
合物があげられる。

このうち、治療上好ましい化合物は、Ｒ４が遊離のカル
ボキシル基または低級アルコキシカルボニル基である化
合物である。より好ましい化合物は、低級アルキル基、
低級アルコキシ基及び低級アルキレン基がそれぞれ炭素
数１〜３のアルキル基、アルコキシ基及びアルキレン基
の化合物である。さらに好ましい化合物は、Ｒ′がクロ
ロフェニル基であり、Ｒ８及びＲ３のいずれか一方がメ
チル基、他方が水素原子であり、Ｒ４が遊離のカルボキ
シル基の化合物である。

本発明のグリシン誘導体（１）は１個の不斉炭素原子に
基づく２種の光学異性体が存在しうるが、本発明はこれ
ら異性体及びその混合物のいずれをも包含するものであ
る。

本発明のグリシンｍ４体（Ｉ）は、例えば、（１）−数
式 （但し、Ｒ１、ｅ及びＲ８は前記と同一意味を有する、
） で示される化合物またはその塩と一般式％式％（） （但し、Ｘは反応性残基、Ｒ４１は保護されていてもよ
いカルボキシル基、Ｑ及びｍは前記と同一意味を有する
。） で示される化合物とを縮合反応させるか、または（２）
−数式 （但し、ｎｔ、　ｎ２、Ｒ４Ｉ、　Ｑ及びｍは前記と同
一意味を有する。） で示される化合物と一般式 ％式％（） （但し、Ｒ１は前記と同一意味を有する。）で示される
スルホン酸化合物またはその反応性誘導体とを縮合反応
させ、 ＋３）Ｒ”が保護されたカルボキシル基である場合は、
所望により保護基を除去して製造することができる。

また、グリシン誘導体（１）のうちｍ−１の化金物は、
−数式 （但し、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は前記と同一意味を有する
、） で示される化合物またはそのカルボキシル基における反
応性誘導体と一般式 ％式％） （但し、Ｒ４１及びＱは前記と同一意味を有する。）で
示されるアミン化合物またはその塩とを縮合反応させ、
Ｒ４１が保護されたカルボキシル基である場合は、所望
により当該保護基を除去して製造することもできる。

原料化合９Ｊ（ｍ）、（ＴＶ）及び（Ｖ［）に於けるカ
ルボキシル基の保護基としては加水分解、還元、加溶媒
分解、酸処理の如き通常の処理により容易に除去しろる
保護基をいずれも用いることができ、このような保護基
としては、例えば低級アルキル基、置換もしくは非置換
フェニル基で置換された低級アルキル基（例えば、ベン
ジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−二Ｉ・ロベンジ
ル基等）、ベンズヒドリル基などが挙げられる。また反
応性残基Ｘとしては、例えばハロゲン原子、低級アルキ
ルスルホニルオキシ基、置換または非置換フェニルスル
ホニルオキシ基（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基
、Ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等）を適宜用いるこ
とができる。さらに、化合物（■）の反応性誘導体とし
ては対応スルホニルハライド化合物を好適に用いること
ができる。

化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との縮合反応及び化
合物（ＴＶ）と化合物（Ｖ）またはその反応性誘導体と
の縮合反応は常法に従い実施することができる。本反応
は縮合剤の存在下で実施するのが好ましい。縮合剤とし
ては、脱水剤（例えば、カルボニルジイミダゾール、ジ
シクロへキシルカルボジイミド等）あるいは脱酸剤（例
えば、炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、重炭酸
アルカリ金属、ピリジン、トリ低級アルキルアミン等の
有機アミン）など、慣用のものを適宜使用することがで
きる。本反応は適当な溶媒（アセトン、クロロホルム、
アルカノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルボルムアミド、ヘキサメ
チルホスホリックトリアミド等）中、冷時でも加熱下で
も実施することができる。

化合物Ｎ−ａ）またはそのカルボキシル基における反応
性誘導体とアミン化合物（Ｖｌ）との縮合反応は常法に
従い、縮合剤の存在または非存在下に実施することがで
きる。化合物（１−ａ）のカルボキシル基における反応
性誘導体としては、例えば対応する酸ハライド、活性エ
ステルなどを適宜使用することができる。縮合剤として
は、前記の縮合反応で例示したような慣用のものを用い
ることができる。これらの縮合反応はいずれも適当な溶
媒（例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン）中、
冷却下でも加熱下でも実施することができる。

このようにして得られる生成物においてＲ４１が保護さ
れたカルボキシル基である場合は、所望により該保護基
を除去してもよく、該保護基の除去は、例えば加水分解
、還元、加溶媒分解、酸処理の如き常法により実施する
ことができる。

なお、上記反応はすべてラセミ化を伴わずに進行するた
め、原料化合物（ｎ）または（ｒＶ）として光学活性体
を用いれば、グリシン誘導体（１）も光学活性体として
得ることができる。

本発明のグリシン誘導体（１）またはその塩は、前述の
如く、優れたＴｘΔ２拮抗作用を有するため、血小板凝
集抑制剤として有用であり、例えば脳血栓症、冠状動脈
血栓症、肺血栓症、肺塞栓症、末梢血管塞栓症、血栓脈
管炎などの各種血栓症、塞栓症等の治療、緩和及び予防
に用いることができる。

本発明のグリシン誘導体（１）は遊離の形でも、またそ
の薬理的に許容しうる塩の形でも医薬用途に用いること
ができる。薬理的に許容しうる塩としては、無機あるい
は有機塩基との塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩の
如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩の
如きアルカリ土類金属塩、亜鉛塩の如き重金属塩、アン
モニラ１１塩、１−リエチルアミン塩、ピリジン塩、エ
タノールアミン塩、塩基性アミノ酸塩の如き有機アミン
塩が含まれる。

本発明のグリシン誘導体ＣＩ）またはその塩は経口的に
も非経口的にも投与することができ、また、常法により
例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤のような適宜の
医薬製剤として用いることができる。

本発明のグリシン誘導体（１）またはその塩の投与量は
投与方法、患者の年齢、体重、状態及び治療すべき疾患
の種類によっても異なるが、通常１日当たり約０．０１
〜５０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０５〜２０ｍｇ　／　
ｋｇ程度とするのが好ましい。

なお、本発明の原料化合物（ｎ）は、例えば−数式 （但し、Ｙはニトロ基またはアミノ基を表し、Ｉ？２及
び１は前記と同一意味を有する。） で示される化合物と化合物（Ｖ）またはその反応性誘導
体とを縮合反応させて一般式 （但し、Ｙ、　Ｒ’、Ｒ２及びＩ？３は前記と同一意味
を有する。） で示される化合物とし、Ｙがニトロ基である場合にはさ
らに還元してアミノ基に変換することにより製造するこ
とができる。

また、原料化合物（ＩＶ）は、−数式 （但し、Ｚは保護されていてもよいアミノ基を表し、ｎ
ｔ及びＲ３は前記と同一意味を有する。）で示される化
合物と化合物（Ｉ［［）とを縮合反応させ、Ｚが保護さ
れたアミノ基である場合には当該保護基を除去して製造
することができる。

実験例 一キ　　ン　　”　　　　　　　　　　　　　　　　ｉ
ｎ　　ｖｉｖ。

−夜絶食させたｄｄｙ系、雄性マウスに、検体のカルボ
キシメチルセルロース溶液を経口投与（２０ｄ／ｋｇ　
）　シた。３時間後、アラキドン酸（１２５ｍｇ／１０
ｄ／　ｋｇ）溶液を尾静脈内に投与して肺塞栓を誘発さ
せた。アラキドン酸投与から、歩行運動が回復するまで
の時間（回復時間：分）を測定し、検体の代わりに０．
２５χＣＭＧを投与した検体非投与群のそれと比較して
行った。検体のアラキドン酸誘発肺塞栓抑制作用は、検
体非投与群に比べ上記回復時間を１５％以上短縮させた
投与量で表した。

結果は第１表の通りである。

第１表 注）実験に供した各検体の化合物基は次の通り。

ｉ本」虹　　　　　　Ａ Ｉ　　　　Ｎ−（４−（２−（（４−クロロフェニル）
スルホニルアミノ）−１−メチ ルエチル）フェニル）クリシン・ナト リウム塩 ２　　　　Ｎ−（４−（２−（（４−クロロフェニル）
スルホニルアミノ〕ゾロピル〕 フェニル〕グリシン・ナトリウム塩 ３　　　３−（（（４−（２−（４−クロロフェニル）
スルホニルアミノ−１−メチ ルエチル〕フェニル〕アミノ〕アセチ ルアミノ）−ｎ−プロピオン酸・す［・リウム塩 ４　　　４−　（（（４−（２−（４−クロロフェニル
）スルホニルアミノ−１−メチ ルエチル）フェニル）アミノコアセチ ルアミノ）−ｎ−酪酸・ナトリウム塩 対照り体：　Ｎ−（４−（２−ベンゼンスルホニルアミ
ノエチル）フェニルコグリシン・ ナトリウム塩 実施例１ ｌ−（４−アミノフェニル）−２−ベンゼンスルホニル
アミノ−１−メチルエタン２．５ｇ、炭酸水素ナトリウ
ム１．０９ｇ、ヘキザメチルボスホリックトリアミド１
５ｍ１の混合物に、水冷下にブロモ酢酸エチル１．５１
ｇを滴下し、水冷下で１時間、さらに室温で３０分間撹
拌する。反応混合物に水を加え、酢酸エチル抽出する。

抽出液を乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマｌ−グラフィー（溶出液；クロロボルム：エ
タノール＝２０　：　Ｉ）にて分離精製し、さらに酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶してＮ−（４−（
２−ベンゼンスルホニルアミノ−１−メチルエチル）フ
ェニルコグリシンエチル１．８９ｇを得る。

収率　５８％ Ｍ、ｐ、７０−７１℃ 実施例２〜１２ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理して、上記第２
及び３表記載の化合物を得る。

第２表 第３表 実施例１３ Ｎ−（４−（２−（４−クロロフェニル）スルホニルア
ミノ−１−メチルエチル〕フェニル）グリシンエチル１
．８ｇのエタノール３０ｄ？８液にＩＮ−水酸化ナトリ
ウム水溶液５．３１Ｒ１を加え、室温で１７時間撹拌す
る。反応後溶媒を留去し、残渣をイソプロピルアルコー
ル−水混液から再結晶してＮ−（４−（２−（４−クロ
ロフェニル）スルホニルアミノ−１−メチルエチル）フ
ェニル）グリシン・ナトリウム塩１．１１ｇを無色結晶
として得る。

収率　６３％ Ｍ、ｐ、２４２−２４４℃（分解） 第４表 遊離カルボン酸： 実施例１４〜１６ 対応原料化合物を実施例１３と同様に処理して、下記第
４表記載の化合物を得る。

実施例１７ Ｎ−（４−（２−（４−クロロフェニル）スルホニルア
ミノ−１−メチルエチル〕フェニル）グリシン　１．９
６ｇを塩化メチレン３０ｒｎ！及びテトラヒドロフラン
３０ｍ！の乾燥混合溶媒に溶解し、水冷下カルボニルジ
イミダゾール０．８３ｇを加え、室温で１．５時間撹拌
する０次いで３−アミノプロピオン酸メチル塩酸塩７１
４Ｎ及びトリエチルアミン５２０■を加え、室温で１時
間反応させた後、メタノール１−を加え、溶媒を留去す
る。残渣を酢酸エチル抽出し、抽出液を洗浄、乾燥後、
溶媒を留去し、さらに残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液；クロロホルム：酢酸エチル−４：
１）にて分離精製して３−］（（４−（２−（４−クロ
ロフェニル）スルホニルアミノ−１−メチルエチル）フ
ェニル〕アミノ〕アセチルアミノ）−ｎ−プロピオン酸
メチルを得る。

本島の物理恒数は実施例５の目的物のそれと一致した。

なお、実施例６〜１２記載の化合物は、実施例１３〜１
６で得られた遊離カルボン酸化合物と対応するアミノ酸
エステル化合物とを上記と同様に処理して得ることもで
きる。

実施例５〜１２の生成物を実施例１３と同様に処理して
下記第５表記載化合物を得る。

実施例１８〜２５ （原料化合物の製造） 参考例１ （１）２−アミノ−１−メチル−１−（４−ニトロフェ
ニル）エタン・塩酸塩３．０ｇを炭酸水素ナトリウム３
．４８ｇ、水２〇−及び酢酸エチル３０　ｍｌの混合物
に水冷撹拌下で加え、ついでベンゼンスルホニルクロリ
ド２．６９ｇを加える。水冷下で２０分間、さらに室温
で４０分間撹拌した後、酢酸エチル層を分取し、洗浄後
乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液；クロロホルム：ｎ−ヘキサン
：酢酸エチル＝７　：　２　：　１）にて分離精製し、
さらにクロロホルム−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して
２−ベンゼンスルホニルアミノ−１−メチル−１−（４
−ニトロフェニル）エタン３．５４ｇを得る。

ＴＲｙ□、　　（ｃｍ−’）　　：　　　３３００，３
２８０．１５９０（２）　　本島３．５ｇのエタノール
１５０ｍ溶液に１０％パラジウム−炭素０．３５ｇを加
え、常温常圧下、接触還元する。反応終了後、触媒をろ
去し、溶媒を留去する。残渣をクロロホルム−ｎ−ヘキ
サン混液から再結晶して、１−（４−アミノフェニル）
−２−ベンゼンスルホニルアミノ−１−メチルエタン２
．６２ｇを得る。

Ｍ、９．１３８−１４１℃ 参考例２ （１）対応原料化合物を参考例１−（１１と同様に処理
して１−（４−ニトロフェニル）−２−（４−クロロフ
ェニル）スルホニルアミノ−１〜メチルエタンを得る。

Ｍ、ｐ、１１４−１１６℃（クロロホルム−ｎ−ヘキサ
ン混液から再結晶） （２）本島３．１ｇをエタノール２０−に加え、ついで
攪拌下７０℃で塩化第二スズ２水和物９．８６ｇを５分
間かけて加える。同温で３時間攪拌後、氷１００ｇに反
応混合物を注ぐ。１０％水酸化ナトリウム水溶液でアル
カリ性にし、析出物をろ別する。ろ液を塩化メチレン抽
出し、抽出液を乾燥後、溶媒を留去し、残渣をクロロホ
ルム−ｎ−ヘキサン混液で結晶化して１−（４−アミノ
フェニル）−２−（４−クロロフェニル）スルホニルア
ミノ−１−メチルエタン２．０６ｇを得る。

Ｍ、ｐ、１８２−１８３℃ 参考例３ ２−アミノ−１−（４−アミノフェニル）プロパン・２
塩酸塩６．６９ｇ、ピリジン５０ＪＩＩｆｆｉ及び塩化
メチレン３０−の懸濁液に室温下ジアザビシクロ（５，
４，０）ウンデカ−７−エン１８ｍを加える。ついで−
５０℃にてベンゼンスルホニルクロリド５．５６ｇの塩
化メチレン４０ｍｆｆ１溶液を滴下し、同温で２時間撹
拌する。反応混合物を室温にもどし、溶媒を留去し、残
渣を酢酸エチル抽出する。抽出液を洗浄後乾燥し、溶媒
を留去する、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液；クロロホルム：酢酸エチル−４：１）にて
分離精製し、ジエチルエーテルで結晶化して１−（４−
アミノフェニル）−２−ベンゼンスルホニルアミノプロ
パン４．６６ｇを淡黄色結晶として得る。　　　　　　
・・ Ｍ、ｐ、８９−９１℃ 参考例４ 対応原料化合物を参考例３と同様に処理して１−（４−
アミノフェニル）−２−（４−クロロフェニル）スルホ
ニルアミノブロバンヲ得ル。

Ｍ、ｐ、１２９−１３０℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＾１は置換基を有することもあるフェニル基
   、Ｒ＾２及びＲ＾３はいずれか一方が低級アルキル基、
   他方が水素原子、Ｒ＾４は保護されていてもよいカルボ
   キシル基、Ｑは低級アルキレン基、ｍは０または１を表
   す。） で示されるグリシン誘導体またはその薬理的に許容しう
   る塩。 ２、Ｒ＾１がフェニル基またはハロゲノフェニル基であ
   る請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＾４が遊離のカルボキシル基または低級アルコキ
   シカルボニル基である請求項２記載の化合物。 ４、Ｒ＾１がクロロフェニル基であり、Ｒ＾２及びＲ＾
   ３のいずれか一方がメチル基、他方が水素原子であり、
   Ｒ＾４が遊離のカルボキシル基である請求項３記載の化
   合物。 ５、（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （但し、Ｒ＾１は置換基を有することもあるフェニル基
   、Ｒ＾２及びＲ＾３はいずれか一方が低級アルキル基、
   他方が水素原子、Ｒ＾４は保護されていてもよいカルボ
   キシル基を表す。） で示される化合物またはその塩と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （但し、Ｘは反応性残基、Ｒ＾４＾１は保護されていて
   もよいカルボキシル基、Ｑは低級アルキレン基、ｍは０
   または１を表す。） で示される化合物とを縮合反応させるか、または（２）
   一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （但し、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４＾１、Ｑ及びｍは前記
   と同一意味を有する。） で示される化合物と一般式 Ｒ＾１ＳＯ＿３Ｈ（Ｖ） （但し、Ｒ＾１は前記と同一意味を有する。）で示され
   るスルホン酸化合物またはその反応性誘導体とを縮合反
   応させ、 （３）Ｒ＾４＾１が保護されたカルボキシル基である場
   合は、所望により、保護基を除去する ことを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ｍ及びＱは前記と同
   一意味を有し、Ｒ＾４は保護されていてもよいカルボキ
   シル基を表す。） で示されるグリシン誘導体またはその薬理的に許容しう
   る塩の製法。 ６、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ） （但し、Ｒ＾１は置換基を有することもあるフェニル基
   、Ｒ＾２及びＲ＾３はいずれか一方が低級アルキル基、
   他方が水素原子を表す。） で示される化合物またはそのカルボキシル基における反
   応性誘導体と一般式 ＮＨ＿２−Ｑ−Ｒ＾４＾１（VI） （但し、Ｒ＾４＾１は保護されていてもよいカルボキシ
   ル基、Ｑは低級アルキレン基を表す。） で示されるアミン化合物またはその塩とを縮合反応させ
   、さらにＲ＾４＾１が保護されたカルボキシル基である
   場合は、所望により、当該保護基を除去することを特徴
   とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＱは前記と同一意
   味を有し、Ｒ＾４は保護されていてもよいカルボキシル
   基を表す。） で示されるグリシン誘導体またはその薬理的に許容しう
   る塩の製法。