JPH02138248A - インダン誘導体、その製法並びにその合成中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はトロンボキサンへ、拮抗作用を有する新規イン
ダン誘導体、その製法並びにその合成中間体に関する。

（従来の技術） トロンボキサンＡｚ（Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎ　Ａｚ、以
下ＴｘＡ。

と称する）は動物の各種臓器（例えば、肝臓、腎臓、肺
臓、脳等）に広く存在しているアラキドン酸が代謝され
て生成し、このＴｘＡ、が有する血小板凝集作用に起因
して、しばしば末梢動脈血栓症、肺塞栓症、冠動脈閉塞
症、心筋梗塞症、−過性脳虚血症等の各種血栓症が引き
起こされることが知られている。このため、ＴｘＡ、に
基づく血小板凝集を抑制する薬剤として４−（２−ベン
ゼンスルホニルアミノエチル）フェノキシ酢酸が報告さ
れている〔トロンボシス・リザーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓ
　１ｓＲｅｓｅａｒｃｈ）　、第３５巻、　３７９−３
９５頁（１９８４年）〕。

（発明の構成及び効果） 本発明は一般式 （但し、Ｒ１は置換もしくは非置換フェニル基、ナフチ
ル基又は含硫複素環式基、Ｒ２はヒドロキシメチル基又
は式−ＣＯＮ−Ｒ’で示される基、Ｒ３は水素源子又は
低級アルキル基であり、Ｒ４は（１）シクロアルキル！
、（２）低級アルコキシカルボニルフェニル基、（３）
カルボキシフェニル基、もしくは（４）含窒素複素環式
基であるか又は（５）低級アルコキシカルボニル基、カ
ルボキシル基、低級アルコキシカルボニルフェニル基、
カルボキシフェニル基、（ｌアルコキシカルボニルシク
ロアルキル基及びカルボキシシクロアルキル基から選ば
れる基で置換されていてもよい低級アルキル基を表す。

） で示されるインダン誘導体又はその薬理的に許容しうる
塩に関する。

本発明の目的化合物（１）及びその塩は上記公知化合物
に較べて一層優れたＴｘＡ、拮抗作用を有し、血小板凝
集抑制剤及び血栓症の予防・治療剤として、また冠・脳
血管などの平滑＃Ｊ彎縮及び喘息等の予防・治療剤とし
て有用な医薬化合物である。

本発明の目的化合物の具体例としては、−投銭（１）に
おいて、Ｒ１が低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハ
ロゲン原子、トリフルオロメチル基もしくはニトロ基で
置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、又はチ
エニル基の如き含硫複素環式基である化合物があげられ
る。

このうち好ましい化合物は、−投銭（１）において、Ｒ
４がカルボキシフェニル基、テトラゾリル基、低級アル
キル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基又は
カルボキシ低級アルキル基である化合物である。

より好ましい化合物は、−投銭（１）において、低級ア
ルキル基及び低級アルコキシ基が炭素数１〜５のアルキ
ル基及びアルコキシ基であり、シクロアルキル基が炭素
数３〜６のシクロアルキル基である化合物である。

さらに好ましい化合物は、−投銭（１）において、Ｒ１
がメチルフェニル基、メトキシフェニル基、ハロゲノフ
ェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ニトロフェ
ニル基又はナフチルＭ、Ｒ”が式−Ｃｏ−Ｎ−Ｒ’で示
される基、Ｒ３が水素原子、Ｒ４が力ルポキシフェニル
基、カルボキシメチル基、カルボキシプロピル基又はカ
ルボキシブチル基である化合物である。

本発明の目的化合物（Ｉ）は１ないし２個の不斉炭素原
子に基づく２ないし４種の光学異性体及びその混合物を
いずれも包含するものである。

本発明によれば、目的化合物（１）は、例えば、−投銭 （但し、Ｒ２は前記と同一意味を有する。）で示される
アミノインダン化合物又はその塩と一般式 ％式％） （但し、Ｒ１は前記と同一意味を有する。）で示される
スルホン酸化合物又はその反応性誘導体とを縮合反応さ
せることにより製造することができる。

目的化合物（Ｉ）のうち、Ｒ２がヒドロキシメチル基の
化合物は、 一般式 （但し、Ｒ１は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物を還元して製造することもできる。

また目的化合物（ｒ）　（７）うち、Ｒ２が式−ＣＯ−
Ｎ−Ｒ’で示される化合物は、化合物（ｒＶ）又はその
カルボキシル基における反応性誘導体と一般式％式％（
） （但し、Ｒ３及びＲ４は前記と同一意味を有する。）で
示されるアミン化合物又はその塩とを縮合反応させて製
造することもできる。

さらに目的化合物（１）のうち、Ｒ２が弐−Ｃｏ−Ｎ−
Ｒ’で示される基であり、Ｒ４がカルボキシフェニル基
、カルボキシ低級アルキル基、カルボキシフェニル低級
アルキル基又はカルボキシシクロアルキル低級アルキル
基である化合物は、当該カルボキシル基が低級アルキル
基で保護された対応目的化合物（Ｉ）（以下、目的化合
物（１−ａ）と称する）を加水分解して製造することも
できる。

アミノインダン化合物（Ｈ）又はその塩とスルホン酸化
合物（ＩＩ［）又はその反応性誘導体との縮合反応は脱
酸剤の存在又は非存在下に実施することができる。化合
物（１）の反応性誘導体としては、慣用の反応性誘導体
、例えば対応するスルホニルハライド化合物が好適にあ
げられる。脱酸剤としては、例えば炭酸アルカリ金属、
炭酸水素アルカリ金属、トリアルキルアミン、ピリジン
など慣用のものをいずれも用いることができる。またア
ミノインダン化合物（ｎ）の塩としては、鉱酸塩及び有
機酸塩を適宜用いることができる。本反応は適当な溶媒
（例えば、水、酢酸エチル）中冷却〜加温下で実施する
のが好ましい。

化合物（ＩＶ）の還元反応は還元剤で処理して実施する
ことができる。還元剤としては例えば、ボラン・１，４
−オキサチアンコンプレックスを用いることができる。

本還元反応は適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン
）中冷却〜加温下で実施するのが好ましい。

化合物（ＩＶ）の遊離カルボン酸とアミン化合物（Ｖ）
との縮合反応は脱水剤の存在下に実施することができる
。脱水剤としては例えば、カルボニルジイミダゾール、
ジシクロへキシルカルボジイミドを適宜用いることがで
きる。一方、化合物（■）のカルボキシル基における反
応性誘導体とアミン化合物（Ｖ）との縮合反応は脱酸剤
の存在又は非存在下に実施することができる。化合物（
■）のカルボキシル基における反応性誘導体としては、
例えば対応する酸ハライド、活性エステルなどを好適に
使用することができる。脱酸剤としては、例えば炭酸ア
ルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、トリアルキルアミ
ン、ピリジンなどが好適にあげられる。これらの縮合反
応は、いずれも、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフ
ラン、塩化メチレン）中冷却〜加熱下で実施するのが好
ましい。

目的化合物（１−ａ）の加水分解は例えばアルカリ試薬
又は酸で処理することにより実施することができる。ア
ルカリ試薬としては例えば水酸化アルカリ金属を、酸と
しては例えば鉱酸を適宜用いることができる。本加水分
解は適当な溶媒（例えば、水、低級アルカノール）中冷
却〜加温下で実施するのが好ましい。

上記反応はすべてラセミ化を伴わずに進行するため、光
学活性な原料化合物からは光学活性な目的化合物（１）
を得ることができる。

かくして得られる本発明の目的化合物（１）は遊離の形
でも又その塩の形のいずれでも医薬用途に用いることが
できる。医薬用途に用いる場合、塩は薬理的に許容しう
る塩であるのが好ましく、このような塩としては、無機
又は有機塩基との塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩
の如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
の如きアルカリ土類金属塩、亜鉛塩の如き重金属塩、ア
ンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタ
ノールアミン塩、塩基性アミノ酸塩の如き有機アミン塩
があげられる。

目的化合物（１）又はその塩は経口的にも非経口的にも
投与することができ、常法により例えば錠剤、顆粒剤、
カプセル剤、散剤、注射剤のような適宜の医薬製剤とし
て用いる。

本発明の目的化合物（１）又はその塩は、前述の如く、
優れたＴｘＡ、拮抗作用を有するため、血小板凝集抑制
剤として有用であり、例えば脳血栓症、冠状動脈血栓症
、肺血栓症、肺塞栓症、末梢血管塞栓症、血栓脈管炎な
どの各種血栓症、塞栓症等の治療、緩和及び予防に用い
ることができる。また、目的化合物（１）又はその塩は
心筋虚血、不安定狭心症、冠動脈子線、クモ膜下出血後
の脳血管子線、脳溢血、喘息等の治療・緩和及び予防に
用いることもできる。さらに、従来公知のＴｘＡｚ拮抗
剤の中には、優れたＴｘＡ、拮抗作用を示す反面、一過
性のＴｘｌｈ様作用をも示し、血小板凝集誘起作用、気
管支収縮作用、血管収縮作用などの副作用を伴うものが
あるが、本発明の目的化合物（１）は経口投与及び非経
口投与のいずれの場合にもかかるＴｘＡ、様作用を全く
示さないという優れた特徴を有する。

なお、本発明の原料化合物（ＩＩ）の内、Ｒ２がヒドロ
キシメチル基の化合物は、例えば、アミノ基が保護され
た２−アミノインゲンと一般式％式％（） （但し、Ｒ５は低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子であ
り、Ｚは低級アルキルメルカプト基又は置換もしくは非
置換フェニルメルカプト基を表す。）で示される化合物
とを縮合反応させ、生成物から置換メルカプト基を除去
して（２−アミノインダン−５−イル）酢酸・低級アル
キルを得た後、加水分解し、かくして得たアミノ基の保
護された（２−アミノインダン−５−イル）酢酸を還元
し、アミノ基の保護基を除去して得ることができる。

一方、原料化合物（ＩＩ）の内、Ｒ２が弐−Ｇｏ−Ｎ−
Ｒ“で示される基である化合物は、例えば、（ａ）アミ
ノ基が保護された２−アミノインダンと一般式 （但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＺは前記と同一意味を有す
る。） で示される化合物とを縮合反応させ、生成物から置換メ
ルカプト基及びアミノ基の保ｉｉ！基を除去するか、又
は （ｂ）アミノ基が保護された（２−アミノインダン−５
−イル）酢酸又はその反応性誘導体とアミン化合物（Ｖ
）とを縮合反応させた後、アミノ基の保護基を除去して
製造することができる。

さらに、原料化合物（ＩＶ）は、例えば、アミノ基の保
護された（２−アミノインダン−５−イル）酢酸・低級
アルキルエステルから保護基を除去後、スルホン酸化合
物（ＩＩＩ）又はその反応性誘導体と縮合反応させ、つ
いで加水分解して製造することができる。

実験例 アラキドン　沃　　　　　　　　（ｉｎ　ｖｉｖｏ）−
夜絶食させたｄｄｙ系、雄性マウスに、検体のカルボキ
シメチルセルロース溶液を経口投与（２０ｍｌ／ｋｇ）
　シた。３時間後、アラキドン酸（１２５ｍｇ／２．５
ｍ１）溶液を尾静脈内に投与して肺塞栓を誘発させた。

アラキドン酸投与から、歩行運動が回復するまでの時間
（回復時間：分）を測定し、検体の代わりに０．２５χ
ＣＭＣを投与した検体非投与群のそれと比較して行った
。検体のアラキドン酸誘発肺塞栓抑制作用は、検体非投
与群に比べ上記回復時間を１５％以上短縮させた投与量
で表した。結果は下記第１表の通りである。

第　　１　　表 ＊）：実験に供した各検体の化学名は次の通り。

検体血 １　　３−（（２−（（４−クロロフェニル）スルホニ
ルアミノコインダン−５−イル〕アセチルアミノ）　−
ｎ−プロピオン酸ナトリウム ２　４−（［２−（（４−クロロフェニル）スルホニル
アミノコインダン−５−イル〕アセチルアミノ）−ｎ−
酪酸ナトリウム 対［４−（２−ベンゼンスルホニルアミノエチル）フェ
ノキシ酢酸〔トロンボシス・リサーチ、第３５巻、　３
７９−３９５頁、　（１９８４年）記載化合物〕 実施例１ （１）（２−ホルミルアミノインダン−５−イル）酢酸
２１９ｍｇとカルボニルジイミダゾール１６２■とをテ
トラヒドロフラン−塩化メチレンの混合溶媒中、氷水冷
下、混合し、室温にて１時間撹拌する。反応液に３−ア
ミノプロピオン酸メチルエステル・塩酸塩１４０■及び
トリエチルアミン１００■を加え、室温にて２時間撹拌
する。反応後、メタノールを加え、溶媒を減圧留去する
。残渣をシリカゲルカラムクロマト（溶媒：クロロホル
ム−メタノール＝１９　：　１）にて分離精製後、酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して３−［（２−
ホルミルアミノインダン−５−イル）アセチルアミノ］
−ｎ−プロピオン酸メチルエステル２３８　ｍｇを得る
。

ｍ、　　ｐ、　　１０８〜１１　ｏ’ｃ（２）本島２０
０■を５％塩化水素−メタノール溶液に溶かし、室温に
て２４時間反応後、溶媒を留去し、残渣をメタノール−
ジエチルエーテル混液から再結晶して３−［（２−アミ
ノインダン−５イル）アセチルアミノ）−ｎ−プロピオ
ン酸メチルエステル・塩酸塩１５２■を無色針状晶とし
て得る。

ｍ、Ｐ、１９５〜１９７℃ （３）本島の遊離塩基１３８■、４−クロロフェニルス
ルホニルクロリド１０６■、炭酸カリウム１３８■、酢
酸エチル１０Ｉｎ１及び水５　ｍｌの混合物を、室温に
て１時間撹拌する。反応後、有機層を分取し、洗浄、乾
燥後、溶媒を留去し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液か
ら再結晶して３−（（２−［（４−クロロフェニル）ス
ルホニルアミノコインダン−５−イル〕アセチルアミノ
）−ｎ−プロピオン酸メチルエステル２００■を得る。

ｍ、ｐ、　　１４７〜１５０℃ ＭＳ　（ｍ／ｅ）　　：　４５０　（Ｍ”　）実施例２ （１）（２−ホルミルアミノインダン−５−イル）酢酸
２．２０ｇの塩化メチレン２０ｄ溶液にカルボニルジイ
ミダゾール１．６３ｇを加え、室温にて３０分間撹拌す
る。反応液に４−アミノ醋酸メチルエステル・塩酸塩１
．５４ｇ及びトリエチルアミン１．０５ｇを加え、室温
にて２時間撹拌する。反応後、溶媒を減圧留去する。飽
和食塩水１５ｄ及びクロロホルム６０ｄを加え、有機層
を分取し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣を酢酸
エチルに溶解し、炭未濾過後、溶媒を留去し、さらに酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して４−（（２
−ホルミルアミノインダン−５イル）アセチルアミノ）
−ｎ−酪酸メチルエステル２．５７ｇを無色針状晶とし
て得る。

ｍ、ｐ、８９〜９３°Ｃ （２）本島１８７■をメタノール２．７０ｇに溶解し、
５％塩化水素−メタノール溶液を加え、室温にて３日間
攪拌する。反応後溶媒を留去し、残渣をエーテル−イソ
プロピルアルコール混液で結晶化し、さらにメタノール
−エーテル混液から再結晶して４−（（２−アミノイン
ダン−５−イル）アセチルアミノ）−ｎ−酪酸メチルエ
ステル・塩酸塩１６５■を無色針状晶として得る。

ｍ、ｐ、１９８〜２００°Ｃ （３）本島４２５■、４−クロロフェニルスルホニルク
ロリド２７６■、炭酸カリウム５４４■、酢酸エチル１
０ｍ！及び水１０ｍ１の混合物を、室温にて１５分間撹
拌する。反応後、有機層を分取し、洗浄、乾燥後、溶媒
を留去し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶し
て４−　（（２−（（４クロロフエニル）スルホニルア
ミンコインダン５−イル〕アセチルアミノ）−ｎ−ＦＪ
Ｆ酸メチルエステル５７１■を得る。

ｍ、２．１２８〜１２９°Ｃ ＭＳ　（ｍ／ｅ）　　：　４６４　（Ｍ・）ｌ　７２０
、１６５０ 実施例３ （１）（２−ベンジルオキシカルボニルアミノインダン
−５−イル）酢酸と４−アミノ酪酸メチルエステル・塩
酸塩とを実施例１−（１）と同様に処理して４−（（２
−ベンジルオキシカルボニルアミノインダン−５−イル
）アセチルアミノ）−ｎ−１％ｉ酸メチルエステルを得
る。

ｍ、Ｐ、１２８〜１３０°Ｃ （２）本島９１７■をテトラヒドロフラン−水混液に溶
かし、１０％パラジウム−炭素の存在下に、常温常圧下
、接触還元に付す。２時間後、更に触媒２００■を追加
して１時間反応させ、触媒を濾去したのち、濾液を留去
する。残渣を塩化水素メタノール溶液にて塩酸塩とし、
メタノール−イソプロピルアルコール−イソプロビルエ
ーテル液から再結晶して、４−（（２−アミノインダン
−５−イル）アセチルアミノ）−ｎ−醋酸メチルエステ
ル・塩酸塩５１８ｍｇを無色針状晶として得る。

ｍ．　　ｐ．　　２　０　０〜２　０　１’ｃ（３）本
島を実施例１−（３）と同様に処理して４−（（２−　
（　（４−１０ロフエニル）スルホニルアミノコインダ
ン−５−イル〕アセチルアミノ）　−ｎ−醋酸メチルエ
ステルを得る。

ｍ．ｐ．１２８　〜１２９°Ｃ（酢酸エチル−ｎヘキサ
ン混液から再結晶） 実施例４ （１）２−ホルミルアミノインダン３．２２ｇ及び３−
〔クロロ（フェニルチオ）アセチルアミノ〕ｎ−プロピ
オン酸メチルエステル６．０４ｇの塩化メチレン溶液に
−３〜−１“Ｃにて塩化第二スズ１５．６ｇの塩化メチ
レン溶液を滴下し、ついで、室温にて５時間撹拌する。

反応液を水に注ぎ、クロロホルムを加え、有機層を分取
し、洗浄、乾燥する。該有機層を減圧濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラム（溶媒；酢酸エチル）にて分離精製して
、３−（（２−ホルミルアミノインダン−５−イル）・
　（フェニルチオ）・アセチルアミノコ−ｎ−プロピオ
ン酸メチルエステル５．２１ｇを無色油状物として得る
。

（２）本島３．１ｇの酢酸溶液に亜鉛末９．８ｇを加え
、撹拌下、２時間還流する。冷後、亜鉛末を濾去し、溶
媒を留去した後、残渣をクロロホルムに溶解する。該溶
液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。残
渣をシリカゲルカラム（溶媒：クロロホルム：メタノー
ル＝１９１）にて分離精製し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン混液から再結晶して３−（（２−ホルミルアミノイン
ダン５−イル）アセチルアミノ）−ｎ−プロピオン酸メ
チルエステル１．５４ｇを無色結晶として得る。

ｍ、ｐ、１０８〜１１０°Ｃ （３）本島２ｇのメタノール溶液に５％塩化水素メタノ
ール溶液を加え、室温にて２４時間反応させる。反応液
より溶媒を減圧留去し、残渣をイソプロピルエーテル−
ジエチルエーテル混液で結晶化後、メタノール−ジエチ
ルエーテル混液から再結晶して１−（（２−アミノイン
ダン−５−イル）アセチルアミノ）−ｎ−プロピオン酸
メチルエステル・塩酸塩１．５２ｇを無色針状晶として
得る。

ｍ、　　ｐ、１９５〜１９７°Ｃ （４）本島の遊離塩基２．７６ｇを酢酸エチル２０Ｏｍ
ｌ及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｆの撹拌
混合物へ加え、さらに、４−クロロフェニルスルホニル
クロリド２．１１ｇを加えて、室温にて１．５時間反応
させる。酢酸エチル層を分取し、乾燥後、溶媒を減圧留
去し、残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液で結晶化し
て、３−（［２（（４−クロロフェニル）スルホニルア
ミノ］インダンー５−イル］アセチルアミノ）　−ｎ−
プロピオン酸メチルエステル４．０６ｇを無色針状晶と
して得る。

ｍ、ｐ、１４７〜１５０°Ｃ 実施例５ アルゴン気流下の４−〔（フェニルチオ）アセチルアミ
ノ）　−ｎ−酪酸メチルエステル６．４２ｇの塩化メチ
レン２０ｄ溶液を氷冷し、スルフリルクロリド３．４２
ｇの塩化メチレン１０ｍｆｔ溶液を１０分間で滴下し、
同温度で１時間攪拌する。

溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン４０ｍ１に溶解し、
２−ホルミルアミノインダン３．２２ｇを加え、さらに
１０°Ｃ以下で塩化第二スズ１１．５ｇ及びニトロメタ
ン２．７５ｇの塩化メチレン２〇−溶液を１５分間で滴
下し、ついで、室温にて８時間撹拌する。反応後、水３
０戚を注ぎ２０分間攪拌後、クロロホルム３０ｄを加え
、１０％塩酸で洗浄後、乾燥する。溶媒を減圧濃縮し、
残渣を酢酸５０ｄに溶解し、還流下に亜鉛末１．３ｇを
１５分間隔で４回加え、さらに１５分間還流する。冷後
、亜鉛末を濾去し、溶媒を留去した後、残渣をクロロホ
ルム１００ｄに溶解する。該溶液を炭酸カリウム１ｇを
含む飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。残
渣に酢酸エチル３０ｍ１を加え、水で抽出する。水を留
去し、残渣に１２５％塩化水素−メタノール溶液８０ｍ
２を加え、１７．５時間室温にて攪拌する。溶媒を留去
し、水（３０ｄ）−トルエン（２５ｄ）に溶解し、炭酸
カリウム５．０３ｇを加え、さらに、４−クロロフェニ
ルスルホニルクロリド３　、　３９　ｇ　ヲ加工、３．
５時間攪拌する。反応後、酢酸エチル−テトラヒドロフ
ラン混液にて抽出し、洗浄、乾燥後溶媒を留去する。メ
タノール−エーテル混液から再結晶して、４−（（２−
（（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］インダン
ー５−イル〕アセチルアミノ）−ｎ−酪酸メチルエステ
ル４．５３ｇを無色粉末として得る。

ｍ、ｐ、１２６．５〜１２７．５°Ｃ 実施例６〜２３ 対応原料化合物を実施例１〜５と同様に処理することに
より、下記第２〜４表記載の化合物を得る。

第２表 第 表 実施例２４ （１）（２−アミノインダン−５−イル）酢酸メチルエ
ステル・塩酸塩２．４３ｇ、炭酸カリウム５．５２ｇ、
水６０ｍ１、酢酸エチル６０ｍ１及び４−クロロフェニ
ルスルホニルクロリド２．１１ｇの混合物を室温で１時
間撹拌する。反応混合物から酢酸エチル層を分取し、食
塩水で洗浄、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。得られる
粗製物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して
（２−（（４−クロロフェニル）スルホニルアミノコ−
インダン−５−イル）酢酸メチルエステル３゜０２ｇを
得る。

ｍ、ｐ、　　９１〜９２°Ｃ ＭＳ　（ｎ＋／ｅ）：　３８１　（Ｍ”　＋２）　、　
　３７９　（Ｍ　”　）（２）本島３．０ｇのメタノー
ル４０ｍ１溶液にＩＮ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍ１
を加え室温で１時間撹拌後、減圧下に溶媒を留去する。

残香を水に溶解し、１０％塩酸で約ｐ１１１とした後酢
酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥後減圧下に溶媒を留
去する。得られる粗製物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混
液から再結晶して（２−（（４−クロロフェニル）スル
ホニルアミノコ−インダン−５−イル）酢酸２．８２ｇ
を得る。

ｍ、ｐ、１５９−１６１°Ｃ ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　１７４　（Ｍ”　−１９１）（３
）本島９１５１ｇ、塩化チオニル２ｍｌ、テトラヒドロ
フラン２０ｍ１、塩化メチレン２０ｄの混合物を２時間
加熱還流する。反応後減圧下に溶媒を留去し、残香を塩
化メチレン１０ｎ＋１に熔解する。この溶液を３−アミ
ノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩５２３　ｍｇ、ト
リエチルアミン７６０ｍｇ及び塩化メチレン１０ｍ１の
混合物に水浴上滴下する。混合物を室温で３時間撹拌後
、減圧下に溶媒を留去する。残香を酢酸エチルで抽出し
、抽出液を１０％塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液及び
食塩水で順次洗浄し、乾燥後減圧下に溶媒留去する、得
られる粗結晶を塩化メチレン−ｎ−’ヘートサン／ｌｉ
液から再結晶して３−　（（２−（（４−クロロフェニ
ル）スルホニルアミノコインダン−５−イル〕アセチル
アミノｌ　−ｎ−プロピオン酸メチルエステル９６２ｍ
ｇを得る。

鴎、ｐ、　　１４７〜１５０°Ｃ 実施例２５〜３２ （１）　対応原料化合物を実施例２４−（１）と同様に
処理して下記第５表記載化合物を得る。

第５表 （３）　上記（２）の生成物と３−アミノプロピオン酸
メチルエステル（又は４−アミノ酪酸メ（２）上記（１
）の生成物を実施例２４−（２と同様に処理して下記第
６表記載化合物を得る。

第６表 チルエステル）とを実施例２４−（３）と同様に処理し
て実施例１６〜２３の生成物を得る。

実施例３３ ３−　（（２−（（４−クロロフェニル）スルホニルア
ミノコインダン−５−イル〕アセチルアミノ）−ｎ−プ
ロピオン酸メチルエステル７２０ｍｇＩＮ水酸化ナトリ
ウム水溶液３ｍｌ、メタノール１０ｍ１の混合物を室温
で３時間撹拌後、減圧下に溶媒を留去する。残香を水に
溶解し、１０％塩酸でｐｉｌｌとし、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を食塩水で洗浄、乾燥後減圧下に溶媒を留
去する。得られる粗結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混
液から再結晶して３−［（２−（（４−クロロフェニル
）スルホニルアミノコインダン−５−イル〕アセチルア
ミノ）−ｎ−プロピオン酸６５６ｍｇを無色結晶として
得る。

ｍ、ｐ、　　１５０〜１５３°Ｃ ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　２４５　（Ｍ”−１９１）ナトリ
ウ°ム塩のｍ、ｐ、　１８５〜１８７　’Ｃ実施例３４
〜４６ 実施例２．６．７及び１４〜２３の生成物を実施例３３
と同様に処理することにより、下記第７表記載の化合物
を得る。

第７表 第 表 実施例４７ （２−アミノインダン−５−イル）酢酸メチルエステル
塩酸塩、４−クロロフェニルスルボニルクロリド及びＮ
−メチル−３−アミツブ１コピオン酸メチルエステル塩
酸塩を実施例２４及び実施例３３と同様に処理して２−
　（Ｎ−（２−（（４クロロフエニル）スルホニルアミ
ノ〕インダンー５−イルコアセチル−Ｎ−メチルアミノ
）酢酸を得る。

ＭＳ　（ｍ／ｅ）　　：　４３６　（Ｍ”　）ナトリウ
ム塩のｍ、ｐ、２０４〜２０５°Ｃ（分解）実施例４８ （２−（（４−クロロフェニル）スルホニルアミノコイ
ンダン−５−イル）酢酸９８７ｍｇ、塩化チオニル２ｍ
ｌ、テトラヒドロフラン１０ｍ１及び塩化メチレン１０
ｍ１の混合物を２時間加熱還流する。反応後、減圧下に
溶媒を留去し、残香をテトラヒドロフラン８ｍｌに溶解
する（この溶液を゛溶液Ａ′”と称する）。一方、５−
アミノ吉草酸３２６ｍｇ、エーテル５ｍｌ、０．６Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液５ｍｌ及びエタノール２０ｍ１の
混合物に水冷・撹拌上溶液Ａと０．６Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液５ｍｌを同時に滴下し、室温で１夜撹拌する。

反応後、エーテル及び水を加え水層を分取する。水層を
１０％塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を食塩水で洗浄し、乾燥、ろ過後減圧下に溶媒を留去す
る。残香をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒、メタ
ノール：クロロホルム）で精製し、酢酸エチル−イソプ
ロピルエーテル混液で結晶化して５−　（（２−（（４
−クロロフェニル）スルホニルアミノコインダン−５−
イル〕アセチルアミノ）−ｎ−プロピオン酸６６１ｍｇ
を無色固体として得る。

ｍ、ｐ、　　１５６〜１５７．５°Ｃ ＭＳ　　（ｍ／ｅ）　二　４６４　　（Ｍ　　”　　）
実施例４９ 対応原料化合物を実施例４８と同様に処理することによ
り、６−　（（２−［（４−クロロフェニル）スルホニ
ルアミノコインダン−５−イル〕アセチルアミノ）−ｎ
−ヘキサン酸を得る。

ｍ、ｐ、　　１６３〜１６４°Ｃ ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　４７Ｂ　（Ｍ　”　）ＩＲｖｃｍ
　−’　：　３２８０．３１７０．１７１０．１６２０
実施例５０ （１）　　　（−）−（２−アミノインダン−５−イル
）酢酸メチルエステル・　（−）−ジベンゾイル−Ｌ−
酒石酸塩３．９４ｇを炭酸カリウム４゜８３ｇ、水５０
ｍ１ｌ及び酢酸エチル７０ｄの混合物に加工、ついで４
−クロロフェニルスルホニルクロリド１．４８ｇを加え
る。該混合物を室温にて１時間かくはんする。酢酸エチ
ル層を分離し、洗浄、乾燥後溶媒を留去する。残渣を酢
酸エチルｎ−ヘキサン混液で結晶化して（−）−（２−
［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］インダン
ー５−イル）酢酸メチルエステル２．４３ｇを無色結晶
として得る。

ｍ、ｐ、　　８０〜Ｂ２　　°Ｃ 〔α）　　　−４，５２°（ｃ＝１．０１７．　　クロ
ロホルム）（２）本島１．１４ｇのメタノールＬ５ｍｌ
溶液にＩＮ水酸化ナトリウム水溶液６ｄを加え、室温で
２時間かくはんする。反応後、溶媒を留去し、残渣を１
０％塩酸にて酸性とし、酢酸エチル抽出する。抽出液を
乾燥後溶媒を留去し、得られる粗結晶を酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン混液から再結晶して（−）−（２−（（４−
クロロフェニル）スルホニルアミノ）インダン−５−イ
ル）酢酸０．９４ｇを得る。

ｍ、ｐ、　　１５４〜１５５°Ｃ （α）　　　−８，０１°（ｃ＝０．５１２．　　メタ
ノール）（３）本島１．０９８ｇ、チオニルクロリド２
゜４ｄ、テトラヒドロフラン１５ｍ１及び塩化メチレン
１５ｍ１の混合物を３時間加熱還流する。反応後、溶媒
を留去し、残渣を塩化メチレン１５ｍ１に溶解する。該
溶液を３−アミノプロピオン酸メチルエステル・塩ｍ塩
８３７　ｍｇ、トリエチルアミン１００ｇ及び塩化メチ
レン３０ｄの混合物へ水冷下に滴下する。室温で３時間
かくはん後、溶媒を留去する。残渣に酢酸エチル及び水
を加え、酢酸エチル抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後溶
媒を留去する。残渣をメタノール−ｎ−ヘキサン−イソ
プロピルエーテル混液で結晶化して（−）−３（［２−
（（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］インダン
ー５−イル〕アセチルアミノ）ｎ−プロピオン酸メチル
エステル１．１３８ｇを得る。

ｍ、ｐ、　　１１０〜１１３°Ｃ （ｃｘ　）　　　−８，５２°（ｃ＝０．５６３．　メ
タノール）また３−アミノプロピオン酸メチルエステル
の代わりに４−アミノ酪酸メチルエステルを用いて（−
）−４−（（２−（（４−クロロフェニル）スルホニル
アミノコインダン−５−イル〕アセチルアミノ）　−ｎ
−酪酸メチルエステルを得る。

ｍ、ｐ、　　１２９．５〜１３０°Ｃ 〔α）　　　−８，５６°（ｃ＝０．５３７．　メタノ
ール）（４）（−）　−３−（（２−（（４−クロロフ
ェニル）スルホニルアミノコインダン−５−イル］アセ
チルアミノ）　−ｎ−プロピオン酸メチルエステル９９
２ｍｇ、メタノール８．８ｍｌ及びＩＮ水酸化ナトリウ
ム水溶液４．４ｍｌの混合物を室温で２時間かくはんす
る。混合物を１０％塩酸で酸性とし、酢酸エチル抽出す
る。抽出液を洗浄、乾燥後溶媒を留去する。得られた粗
結晶を酢酸エチルｎ−ヘキサン混液から再結晶して（ｉ
−３−（（２−（（４−クロロフェニル）スルホニルア
ミノ）インダン−５−イルコアセチルアミノ）　−ｎプ
ロピオン酸８２１■を無色針状晶として得る。

ｍ、ｐ、　　１４１　＝１４２°Ｃ （α）　　　−８，４５°（ｃ＝０．２０１．メタノー
ル）また（−）−４−（（２−（（４−クロロフェニル
）スルホニルアミノコインダン−５−イル〕アセチルア
ミノ）−ｎ−酪酸メチルエステルを同様に処理して（−
）　−４−（（２−（（４−クロロフェニル）スルホニ
ルアミノコインダン−５イル〕アセチルアミノ）　−ｎ
−酪酸を得る。

ｍ、ｐ、　　　１２９．５　〜１３１　　°Ｃ〔α）　
　　−９，３°（ｃ＝０．４７３．テトラヒドロフラン
）実施例５１ （１）　　　（＋）−（２−アミノインダン−５−イル
）酢酸メチルエステル・　（＋）−ジベンゾイ／ｌ／−
Ｄ−酒石酸塩と４−クロロフェニルスルホニルクロリド
とを実施例５Ｏ−（１）と同様に処理して（十）−（２
−（（４−クロロフェニル）スルホニルアミノコインダ
ン−５−イル）酢酸メチルエステルを得る。

ｍ、ｐ、　　８０〜８２　　°Ｃ （ｔｘ　）　　　＋４．７６°（ｃ＝１．０４９．　ク
ロロホルム）（２）本島を実施例５Ｏ−（２）と同様に
処理して（＋）−（２−（（４−クロロフェニル）スル
ホニルアミノコインダン−５−イル）酢酸を得る。

ｍ、ｐ、　　１５４〜１５５°Ｃ 〔α）　　　＋９．１６°（ｃ＝０．５１３．　　メタ
ノール）（３）（＋）−（２−（（４−クロロフェニル
）スルホニルアミノ）インダン−５−イル）酢酸と３−
アミノロピオン酸メチルエステル又は４−アミノ酪酸メ
チルエステルとを実施例５０−　（３）と同様に処理し
て下記化合物を得る。

（ｉ）　　（＋）　−３−（（２−（（４−クロロフェ
ニル）スルホニルアミノコインダン−５イル〕アセチル
アミノ）−ｎ−プロピオン酸メチルエステル ｍ、ｐ、　　１１０〜１１３°Ｃ 〔α）　　　＋８．６５”（ｃ＝０．５６６、　メタノ
ール）（ｉｉ）　　（＋）　−４−（（２−（（４−ク
ロロフェニル）スルホニルアミノ）インダン−５イル〕
アセチルアミノ）−ｎ−酪酸メチルエステル ｍ、ｐ、　　１２９．５〜１３０°Ｃ 〔α）　　　＋８．４７°（ｃ−０゜５３１．メタノー
ル）（４）　上記（３）の生成物を実施例５Ｏ−（４）
と同様に処理して下記化合物を得る。

（ｉ）　　Ｈ−）　−３−ｔ　（２−［（４−クロロフ
ェニル）スルホニルアミノ］インダンー５イル〕アセチ
ルアミノ）−ｎ〜プロピオン酸 ｍ、ｐ、　　１４１　〜１４２　　°ＣＩＲｖ　　　　
ｃｍ　−’　　：　　３３２０．３２６０，１６９５．
１６５０〔α）　　　＋８．４５°（Ｃ・０．２０１．
　メタノール）（ｉｉ）　　（＋）　−４−（（２−（
（４−クロロフェニル）スルホニルアミノコインダン−
５イル〕アセチルアミノ）−ｎ−酪酸 ｍ、ｐ、　　１２９．５〜１３１″Ｃ 実施例５２ （２−（（４−クロロフェニル）スルホニルアミノコイ
ンダン−５−イル）酢酸６００ｍｇをテトラヒドロフラ
ン２０ｍ１に２容解し、７．８Ｍボラン−１，４−オキ
サチアン・コンプレックス１ｍｌを滴下する。混合物を
室温で１時間撹拌後、メタノールを加えて反応を終結さ
ゼ、減圧下に溶媒を留去する。残香を酢酸エチルに溶解
し、炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾
燥後減圧上溶媒を留去する。残香をシリカゲルカラムク
コマドグラフィー（溶媒、クロロホルム）で精製するこ
とにより、２−　（２−（（４−クロロフェニル）スル
ホニルアミノ）インダン−５−イル）エタノール５４２
ｔｎｇを無色結晶として得る。

ｍ、ｐ、　　７１〜７６°Ｃ ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　３５１　（Ｍ”）〔α）　　　＋
９．３３°（ｃｍ０．４１８．テトラヒドロフラン） 参考例１ （１）２−アミノインダン１９．９５ｇのテトラヒドロ
フラン溶液に氷水６下、２Ｍ酢酸−ギ酸無水物のテトラ
ヒドロフラン溶液を加え、室温で反応後、水を加え、溶
媒を留去して、酢酸エチル抽出する。溶媒を留去し、酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して、２−ホル
ミルアミノインダン１９．０２ｇを得る。本島３．２２
ｇ及びクロロ（メチルチオ）酢酸メチルエステル３．５
８ｇの塩化メチレン溶液に、冷却下塩化第二スズの塩化
メチレン溶液を滴下し、室温で反応後、水を加え、クロ
ロホルム抽出する。有機層から溶媒を留去し、残渣に酢
酸及び亜鉛末を加え還流する。亜鉛末を濾去後、溶媒を
留去し、酢酸エチル抽出した後、再び溶媒を留去して（
２−ホルミルアミノインダン−５−イル）酢酸エチルエ
ステル４．３１ｇを無色油状物として得る。

（２）本島２．３３ｇのメタノール溶液にＩＮ−水酸化
ナトリウム水溶液を加え、室温にて反応させた後、塩酸
で中和し、酢酸エチル抽出する。溶媒を留去し、酢酸エ
チルから再結晶して、″（２−ホルミルアミノインダン
−５−イル）酢酸１．５０ｇを得る。

ｍ、　　２．１６４〜１６６’ｃ 参考例２ （２−アミノインダン−５−イル）酢酸とベンジルオキ
シカルボニルクロリドとを参考例１と同様に処理して（
２−ベンジルオキシカルボニルアミノインダン−５−イ
ル）酢酸を得る。

ｍ、ｐ、１５７．５〜１５８．５°Ｃ 参考例３ （１）フェニルチオ酢酸８．１４ｇの塩化メチレンテト
ラヒドロフラン混液に氷水６下、カルボニルジイミダゾ
ールを加え、撹拌後、３−アミノプロピオン酸メチルエ
ステル・塩酸塩６．９８ｇ及びトリエチルアミンを加え
、反応させる。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル抽
出する。抽出液から溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン混液から再結晶して、３−〔（フェニルチ
オ）アセチルアミノ）　−ｎ−プロピオン酸メチルエス
チル１０．９５ｇを得る。

ｍ、ｐ、　６２〜６３°Ｃ （２）本島６．３５ｇの塩化メチレン溶液に、Ｎ−クロ
ロコハク酸イミド３．５０ｇを加え、反応させる。反応
液より溶媒を留去し、残渣に四塩化炭素を加え、濾過す
る。濾液を濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンから再結晶して
、３−〔クロロ（フェニルチオ）アセチルアミノ）−ｎ
−プロピオン酸メチルエステル７．１２ｇを得る。

ｍ、ｐ、４９〜５２℃ 参考例４ ４−アミノ醋酸メチルエステル・塩酸塩を参考例３−（
１）と同様に処理して４−〔クロロ（フェニルチオ）ア
セチルアミノコ−ｎ−酪酸メチルエステルを無色結晶と
して得る。

ｍ、ｐ、３１３〜４０°Ｃ 参考例５ （１）　２−アミノインダン塩酸塩１０．４０ｇ、炭酸
カリウム３４．２ｇ、水１００ｍ１及び酢酸エチル１５
０ｍ１の混合物に水冷上塩化アセチル９６８ｇを滴下す
る。混合物をＯ″Ｃで１．５時間撹拌した後酢酸エチル
層を分取し、洗浄、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残
香を酢酸エチル−ｎヘキサン混液から再結晶して２−＝
アセチルアミノインダン９．５ｇを無色結晶として得る
。

ｍ、ｐ、　　１２６．５〜１２７．５°Ｃ（２）　本島
１３．０６ｇ、クロロ（メチルチオ）酢酸エチルエステ
ル１３．３５ｇ及び塩化メチレン１００ｍ１の混合物に
塩化第二スズ４０．０ｇの塩化メチレン５０ｍ１溶液を
水冷上滴下する。混合物を０゛Ｃ〜室温で２時間撹拌後
、氷に注加し酢酸エチルで抽出する。抽出液を１０％塩
酸、炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄し
、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残香（２４，３ｇ）
を酢酸１５０ｍ１に溶解し、亜鉛末１００ｇを加え２時
間加熱還流する。６後、混合物をろ過し、ろ液を減圧下
に濃縮して酢酸を留去する。残香に水と酢酸エチルを加
え、酢酸エチル層を分取する。酢酸エチル液を炭酸水素
ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥後減圧下に
溶媒を留去する。得られる粗結晶をエーテル−ｎ−ヘキ
サン混液から再結晶して（２−アセチルアミノインダン
−５−イル）酢酸エチルエステル１５．６１ｇ’！ｒ無
色結晶として得る。

ｍ、ｐ、　　８２〜８４°Ｃ （３）　本島１６．６９ｇ及び２Ｎ塩酸１００ｍ１の混
合物を１８時間加熱還流する。反応後、減圧下に溶媒を
留去し、残香にメタノール１００ｍ１を加え１時間加熱
還流する。６後、減圧下に溶媒を留去し、得られる粗結
晶をメタノ〜ルーイソプロピルアルコールーイソロピル
エーテル混液から再結晶して（２−アミノインダン−５
−イル）酢酸メチルエステル塩酸塩１５．１４ｇを無色
結晶として得る。

ｍ、ｐ、　　１４５〜１４８°Ｃ （４）本島１０．８９ｇをＩＮ炭酸水素ナトリウム水溶
液２００ｄに加え、該混合溶液をクロロホルム抽出する
。抽出液を乾燥後、溶媒を留去する。残渣を９０％メタ
ノール−水３００ｄ溶液に溶解し、（−）−ジベンゾイ
ル−Ｌ−酒石酸ｌ水和物１６．９３ｇの９０％メタノー
ル−水２００　ｍｌ混液を加える。混合物を２日間放置
し、得られる粗結晶を９０％メタノール−水混液から再
結晶して（−）−（２−アミノインダン−５−イル）酢
酸メチルエステル・　（−）−ジベンゾイル〜Ｌ酒石酸
塩４．７１ｇを得る。

ｍ、ｐ、　　１８４〜１８４．５°Ｃ 〔α）　　−７９，２’　（ｃ＝０．２０２，５０χメ
タノール）（５）上記で得られる母液から溶媒を留去し
、水２００ｄ及び炭酸カリウム１１．７５ｇを加え、該
混合溶液をクロロホルム抽出する。抽出液を乾燥後、溶
媒を留去する。残渣を９０％メタノール水混液に溶解し
、（＋）−ジヘンゾイルーＤ酒石酸１水和物１０．６０
ｇの９０％メタノール水混液を加える。混合物を２日間
放置し、得られる粗結晶を９０％メタノール−水混液か
ら再結晶して（＋）−（２−アミノインダン−５−イル
）酢酸メチルエステル・　（十）−ジベンゾイル−Ｄ−
酒石酸塩５．１２ｇを得る。

但・ｐ・ 〜１Ｂ４．５ ℃ 〔α〕 ７９．５１ （Ｃ ０，２０５ ５０χ メタノール）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＾１は置換もしくは非置換フェニル基、ナフ
   チル基又は含硫複素環式基、Ｒ＾２はヒドロキシメチル
   基又は式▲数式、化学式、表等があります▼で示される
   基、Ｒ＾３は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ＾
   ４は（１）シクロアルキル基、（２）低級アルコキシカ
   ルボニルフェニル基、（３）カルボキシフェニル基、も
   しくは（４）含窒素複素環式基であるか又は（５）低級
   アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコ
   キシカルボニルフェニル基、カルボキシフェニル基、低
   級アルコキシカルボニルシクロアルキル基及びカルボキ
   シシクロアルキル基から選ばれる基で置換されていても
   よい低級アルキル基を表す。） で示されるインダン誘導体又はその薬理的に許容しうる
   塩。 ２、Ｒ＾１がフェニル基、低級アルキルフェニル基、低
   級アルコキシフェニル基、ハロゲノフェニル基、トリフ
   ルオロメチルフェニル基、ニトロフェニル基、ナフチル
   基又はチエニル基である請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＾４がカルボキシフェニル基、テトラゾリル基、
   低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキ
   ル基、又はカルボキシ低級アルキル基である請求項１又
   は２記載の化合物。 ４、Ｒ＾１がメチルフェニル基、メトキシフェニル基、
   クロロフェニル基、ブロモフェニル基、トリフルオロメ
   チルフェニル基、ニトロフェニル基、ナフチル基、Ｒ＾
   ２が式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基
   、Ｒ＾３が水素原子、Ｒ＾４がカルボキシフェニル基又
   はカルボキシ低級アルキル基である請求項３記載の化合
   物。 ５、Ｒ＾１がクロロフェニル基、Ｒ＾４がカルボキシフ
   ェニル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、
   カルボキシプロピル基又はカルボキシブチル基である請
   求項４記載の化合物。 ６、３−｛〔２−〔（４−クロロフェニル）スルホニル
   アミノ〕インダン−５−イル〕アセチルアミノ｝−ｎ−
   プロピオン酸又はその薬理的に許容しうる塩。 ７、４−｛〔２−〔（４−クロロフェニル）スルホニル
   アミノ〕インダン−５−イル〕アセチルアミノ｝−ｎ−
   酪酸又はその薬理的に許容しうる塩。 ８、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （但し、Ｒ＾２はヒドロキシメチル基又は式▲数式、化
   学式、表等があります▼で示される基、Ｒ＾３は水素原
   子又は低級アルキル基であり、Ｒ＾４は（１）シクロア
   ルキル基、（２）低級アルコキシカルボニルフェニル基
   、（３）カルボキシフェニル基、もしくは（４）含窒素
   複素環式基であるか又は（５）低級アルコキシカルボニ
   ル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニルフェ
   ニル基、カルボキシフェニル基、低級アルコキシカルボ
   ニルシクロアルキル基及びカルボキシシクロアルキル基
   から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基
   を表す。） で示されるアミノインダン化合物又はその塩。 ９、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （但し、Ｒ＾２はヒドロキシメチル基又は式▲数式、化
   学式、表等があります▼で示される基、Ｒ＾３は水素原
   子又は低級アルキル基であり、Ｒ＾４は（１）シクロア
   ルキル基、（２）低級アルコキシカルボニルフェニル基
   、（３）カルボキシフェニル基、もしくは（４）含窒素
   複素環式基であるか又は（５）低級アルコキシカルボニ
   ル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニルフェ
   ニル基、カルボキシフェニル基、低級アルコキシカルボ
   ニルシクロアルキル基及びカルボキシシクロアルキル基
   から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基
   を表す。） で示されるアミノインダン化合物又はその塩と一般式 Ｒ＾１ＳＯ＿３Ｈ（III） （但し、Ｒ＾１は置換もしくは非置換フェニル基、ナフ
   チル基又は含硫複素環式基を表す。） で示されるスルホン酸化合物又はその反応性誘導体とを
   縮合反応させ、要すれば、生成物を薬理的に許容しうる
   塩とすることを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等
   があります▼（ I ） （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
   インダン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩の製法。 １０、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （但し、Ｒ＾１は置換もしくは非置換フェニル基、ナフ
   チル基又は含硫複素環式基を表す。） で示される化合物又はそのカルボキシル基における反応
   性誘導体と一般式 Ｒ＾３−ＮＨ−Ｒ＾４（Ｖ） （但し、Ｒ＾３は水素原子又は低級アルキル基であり、
   Ｒ＾４は（１）シクロアルキル基、（２）低級アルコキ
   シカルボニルフェニル基、（３）カルボキシフェニル基
   、もしくは（４）含窒素複素環式基であるか又は（５）
   低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、低級ア
   ルコキシカルボニルフェニル基、カルボキシフェニル基
   、低級アルコキシカルボニルシクロアルキル基及びカル
   ボキシシクロアルキル基から選ばれる基で置換されてい
   てもよい低級アルキル基を表す。） で示されるアミン化合物又はその塩とを縮合反応させ、
   要すれば、生成物を薬理的に許容しうる塩とすることを
   特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
   インダン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩の製法。 １１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１は置換もしくは非置換フェニル基、ナフ
   チル基又は含硫複素環式基、Ｒ＾３は水素原子又は低級
   アルキル基であり、Ｒ＾４＾２は低級アルコキシカルボ
   ニルフェニル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキ
   ル基、低級アルコキシカルボニルフェニル低級アルキル
   基及び低級アルコキシカルボニルシクロアルキル低級ア
   ルキル基を表す。）で示されるインダン誘導体又はその
   塩を加水分解し、要すれば、生成物を薬理的に許容しう
   る塩とすることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾４＾１はカルボキシフェニル基、カルボキ
   シ低級アルキル基、カルボキシフェニル低級アルキル基
   及びカルボキシシクロアルキル低級アルキル基を表し、
   Ｒ＾１及びＲ＾３は前記と同一意味を有する。）で示さ
   れるインダン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩の製
   法。