JPH01186855A - フェノキシ酢酸誘導体 - Google Patents

フェノキシ酢酸誘導体

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JPH01186855A
JPH01186855A JP63009409A JP940988A JPH01186855A JP H01186855 A JPH01186855 A JP H01186855A JP 63009409 A JP63009409 A JP 63009409A JP 940988 A JP940988 A JP 940988A JP H01186855 A JPH01186855 A JP H01186855A
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豊春 山下
靖彦 佐々木
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は優れた血小板凝集抑制作用を有する新規フェノ
キシ酢酸誘導体またはその塩に関する。
（従来技術） トロンボキサンＡＨ（Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎ　Ａ！、以
下ＴｘＡ＝と略称する）は動物の各種臓器（例えば、肝
臓、腎臓、肺臓、脳等）に広く存在しているアラキドン
酸が代謝されて生成し、このＴＸＡｚが有する血小板凝
集作用に起因して−１しばしば末梢動脈血栓症、肺塞栓
症、冠動脈閉塞症、心筋梗塞症、−過“　性脳虚血症等
の各種血栓症が引き起こされることが知られている。こ
のため、ＴｘＡｇに基づく血小板凝集を抑制する薬荊と
して４−（２−ベンゼンスルホニルアミノエチル）フェ
ノキシ酢酸が報告されている〔トロンボシス・リサーチ
（Ｔｈｒｏｓ＋ｂｏｓｉｓ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、第３
５巻、　３７９−３９５頁（１９８４年）〕。
（発明の構成及び効果） 本発明は一般式 （但し、Ｒ１及びＲ８はいずれか一方が低級アルキル基
、フェニル基置換低級アルキル基またはフェニル基、他
方が水素原子を表し、Ｒ３は置換基を有することもある
フェニル基、ナフチル基または含硫５員複素単環式基、
Ｒ４は保護されていてもよいカルボキシル基、水酸基ま
たはジ（低級アルキル）アミノ基を表し、ｍは０または
１を表し、口はＯ〜５の整数を表す。但し、ｍ及びｎが
・０であって１．Ｒ４が保護されていてもよいカルボキ
シル基のときは、Ｒ′及びＲ８のいずれか一方はフェニ
ル基置換低級アルキル基もしくはフェニル基であるかま
たはＲ３がナフチル基もしくは含硫５員複素単環式基で
あることを表す。） で示されるフェノキシ酢酸誘導体またはその塩に関する
。
本発明の化合物（Ｉ）及びその塩は、前記公知化合物に
較べて一層優れたＴｘＡ、拮抗作用を有し、血小板凝集
抑制剤及び血栓症の予防・治療剤として、また冠・脳血
管などの平滑筋！！縮及び喘息等の予防・治療剤として
有用な医薬化合物である。
本発明の化合物の具体例としては、−数式（■）におい
てＲ１及゛びＨｐはいずれか一つが低級アルキル基、フ
ェニル基置換低級アルキル基またはフェニル基であり、
Ｒ３はフッ素顔子、塩素原子、臭素原子の如きハロゲン
原子で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基ま
たはチエニル基　Ｒ４は遊離のカルボキシル基、水酸基
またはジ（低級アルキル）アミノ基であるか、或いは低
級アルキル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、
ｐ−二トロベンジル基の如きフェニル基上にニトロ基ま
たは低級アルコキシ基を有することもあるフェニル基置
換低級アルキル基またはベンズヒドリル基などで保護さ
れたカルボキシル基である化合物があげられる。
また、上記具体例において、薬効上好ましい化合物はア
ルキル基がＣｌ−４アルキル基の化合物であり、更に好
ましい化合物は当該アルキル基がメチル基またはエチル
基であってハロゲン原子が塩素原子または臭素原子の化
合物である。
本発明の化合物（１）は１個の不斉炭素原子に基づく２
種の光学異性体が存在しうるが、本発明はこれら異性体
及びその混合物のいずれをも包含するものである。
本発明によれば、目的化合物（１）は、例えば、一般式 （但し、Ｒ１、Ｈｚ及びＲ３は前記と同一意味を有する
。）で示されるフェノール化合物またはその塩と一般式 ％式％（） （但し、ＸＩは反応性残基を表し、Ｒ４１は保護されて
いてもよいカルボキシル基、水酸基またはジ（低級アル
キル）アミノ基を表し、ｍ及びｎは前記と同一意味を有
する。） で示される化合物とを縮合反応させ、Ｒ４１が保護され
たカルボキシル基である場合は、所望により保護基を除
去して製造することができる。
また目的化合物（Ｉ）は−数式 （但し、Ｙは保護されていてもよいアミノ基または反応
性残基を表し、Ｒ’％　Ｒ”、　Ｒ”　、ｍ及びｎは前
記と同一意味を存する。） で示される化合物またはその塩と、−数式％式％（） （但し、２はＹが保護されていてもよいアミノ基である
場合は水酸基または反応性残基、Ｙが反応性残基である
場合は遊離のアミノ基を表し、Ｒ３は前記と同一意味を
有する。） で示されるスルホン酸化合物とを縮合反応させ、Ｒ，４
１が保護されたカルボキシル基であるか及び／または基
Ｙが保護されたアミノ基である場合は、所望により当該
保護基を除去して製することもできる。
また、目的化合物（Ｉ）のうち−数式 （但し、Ｒ１、Ｒ１及びＲ３は前記と同一意味を有する
、） で示されるアルコール化合物は、−数式（但し、ｌｌｉ
は低級アルキル基または水素原子を表し、Ｒ１，Ｒｔ及
びＲ２は前記と同一意味を有する。）で示されるカルボ
ン酸化合物を還元反応に付すことによっても製造するこ
とができる。
さらに、目的化合物（１）のうちｍ−１の化合物は、カ
ルボン酸化合物（Ｉ−ａ）の内Ｉｓが水素原子の化合物
またはそのカルボキシル基における反応性誘導体と一般
式 ％式％（） （但し、Ｒ４１及びｎは前記と同一意味を有する。）で
示されるアミン化合物またはその塩とを縮合反応させ、
、ＲＪｌが保護されたカルボキシル基である場合は、所
望により当該保護基を除去して製することもできる。
原料化合物（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖｌ）に於ける
カルボキシル基の保護基としては加水分解、酸処理、還
元の如き通常の処理により容易に除去しうる保護基をい
ずれも用いることができ、このような保護基としては、
例えば低級アルキル基、置換もしくは非置換フェニル基
で置換された低級アルキル基（例えば、ベンジル基、ｐ
−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基等）、ベ
ンズヒドリル基などが挙げられる。また反応性残基（Ｘ
Ｉ及びＹまたはＺ）としては例えばハロゲン原子、低級
アルキルスルホニルオキシ基、置換または非置換フェニ
ルスルホニルオキシ基（例えば、ベンゼンスルホニルオ
キシ基、Ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等）を好適に
用いることができる。
フェノール化合物（ＩＩ）またはその塩と化合物（ＩＩ
Ｉ）との縮合反応は常法に従い、例えば溶媒中で好適に
実施することができる。フェノール化合物（ＩＩ）の塩
としては例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩な
どを用いることができる。本反応は脱酸剤、例えば炭酸
アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、重炭酸アルカリ金
属、ピリジン、トリ低級アルキルアミンなどの有機アミ
ンの存在下に実施するのが好ましい、溶媒としては、例
えばアセトン、クロロホルム、アルカノール、塩化メチ
レン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、またはこれらの混合溶媒などを好
適に使用することができる０本反応は室温〜加熱下で好
適に実施することができる。
化合物（ＩＶ）またはその塩とスルホン酸化合物（Ｖ）
との縮合反応は、脱酸剤の存在下または非存在下で適宜
実施することができる。脱酸剤としては前記したものを
同様に用いることができる。反応は溶媒中及び無溶媒の
いずれでも実施でき、かがる溶媒としては、エーテル、
ベンゼン、塩化メチレン、ジオキサン、エタノール、メ
タノール、水あるいはこれらの混合溶媒を適宜用いるこ
とができる。また、化合物（ＩＶ）は、基Ｖがアミノ基
である場合は、鉱酸塩、有機酸塩等の塩の形で反応に供
することもでき、基Ｙが保護されたアミノ基またはＲ４
１が遊離のカルボキシル基である場合は、例えばアルカ
リ金属塩、アルカリ土類金属塩等の塩の形で反応に供す
ることもできる。さらに、基Ｙが保護されたアミノ基で
ある場合、当該アミノ基の保護基としては低級アルカノ
イル基またはアリールオキシカルボニル基（例えば、ベ
ンジルオキシカルボニル基）などを用いるのが好ましい
。
本反応は加温〜加熱下で好適に実施することができる。
カルボン酸化合物（１−ａ）の還元反応は溶媒中還元剤
で処理することにより実施することができる。還元剤と
しては、例えばボラン・１，４−オキサチアンコンプレ
ックスの如き慣用のものをいずれも用いることができ、
また適当な溶媒としてはテトラヒドロフランがあげられ
る。本還元反応は冷却〜加温下で実施するのが好ましい
。
カルボン酸化合物（１−ａ）の内Ｈ％が水素原子である
化合物またはそのカルボキシル基における反応性誘導体
とアミン化合物（Ｖｌ）との縮合反応は常法に従って実
施することができる０例えば、遊離カルボン酸型化合物
（Ｉ−ａ）と化合物（■）との縮合反応は脱水剤の存在
下に実施することができ、脱水剤としては、例えば、カ
ルボニルジイミダゾール、ジシクロへキシルカルボジイ
ミドの如き慣用のものをいずれも用いることができる、
一方、Ｒ８が水素原子である化合物（１−ａ’）のカル
ボキシル基における反応性誘導体と化合物（■）との縮
合反応は脱酸剤の存在または非存在下に実施することが
できる。化合物（１−ａ）のカルボキシル基における反
応性誘導体としては、例えば対応する酸ハライド、混酸
無水物、活性エステルなどを好適に使用することができ
、脱酸剤としては、前記化合物（ｎ）の縮合反応で例示
したものを用いることができる。これらの縮合反応はい
ずれも適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、塩化
メチレン）中冷却〜加熱下で実施するのが好ましい。
かくして得られる生成物においてＲ４１が保護されたカ
ルボキシル基である場合及び／または基Ｙが保護された
アミノ基である場合は、所望により該保護基を除去して
もよく、該保護基の除去は、例えば加水分解、加溶媒分
解、酸処理、還元の如き常法により実施することができ
る。
尚、上記反応はすべてラセミ化を伴わずに進行するため
、原料化合物（ｎ）または（ＩＶ）として光学活性体を
用いれば、目的物（１）も光学活性体として得ることが
できる。
本発明の目的化合物（Ｉ）またはその塩は、前述の如（
、優れたＴｘＡ、拮抗作用を有するため、血小板凝集抑
制剤として有用であり、例えば脳血栓症、冠状動脈血栓
症、肺血栓症、肺塞栓症、末梢血管塞栓症、血栓脈管炎
などの各種血栓症、塞栓症等の治療、緩和及び予防に用
いることができる。また、目的化合物（１）またはその
塩は心筋虚血、不安定狭心症、冠動脈彎縮、クモ膜下出
血後の脳血管彎縮、脳溢血、喘息等の治療・緩和及び予
防に用いることもできる。さらに、従来公知のＴｘＡ、
拮抗剤の中には、優れたＴｘＡ、拮抗作用を示す反面、
一過性のＴｘＡ、様作用をも示し、血小板凝集誘起作用
、気管支収縮作用、血管収縮作用などの副作用を伴うも
のがあるが、目的化合物（りの内、とくにｍが１の化合
物は経口投与及び非経口投与のいずれの場合にもかかる
Ｔｘ、Ａｚ様作用を示さないという優れた特徴を有する
。
本発明の目的化合物（１）は遊離の形でもまたその塩の
形のいずれでも医薬用途に用いることができる。医薬用
途に用いる場合、塩は薬理的に許容しうる塩であるのが
好ましく、このような塩としては、無機あるいは有機塩
基との塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩の如きアル
カリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩の如きアル
カリ土類金属塩、亜鉛塩の如き重金属塩、アンモニウム
塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミ
ン塩、塩基性アミノ酸塩の如き有機アミン塩及び有機酸
付加塩、例えばギ酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸
塩、グルグロン酸塩が含まれる、これら塩は、例えば化
合物（１）を適当な溶媒中無機もしくは有機塩基または
有機酸で処理することにより容易に取得することができ
る。
目的化合物（Ｉ）またはその塩は経口的にも非経口的に
も投与することができ、経口もしくは非経口投与に適し
た賦形剤と混合し、医薬製剤として用いることができる
。また、医薬製剤は錠剤、カプセル剤、座剤の如き固形
製剤であってもよく、溶液、懸濁液剤、乳液剤の如き液
体製剤であってもよい、更に非経口的に投与する場合に
は、注射剤の形でも用いることができる。
尚、本発明の原料化合物（ＩＩ）及び（ＩＶ）は新規化
合物であり、この内原料化合物（ｎ）は、例えば、 一般式 （但し、Ｒ＆は保護されていてもよい水酸基、Ｙｌは保
護されていてもよいアミノ基または反応性残基を表し、
Ｒ１及びｙｐは前記と同一意味を有する。）で示される
化合物とスルホン酸化合物（Ｖ）を原料化合物（ＩＶ）
と（Ｖ）の縮合反応と同様の条件下に反応させて製造す
ることができる。或いはまた、原料化合物（ＩＩ）の内
、Ｒ２が低級アルキル基またはフェニル基であり、Ｒ１
が水素原子である化合物は、−数式 （但し、Ｈｈは前記と同一意味を有する。）で示される
化合物とスルホン酸化合物（Ｖ）（但し、２−ハロゲン
原子）とを溶媒中炭酸アルカリ金属の存在下に反応させ
た後、生成物を低級アルキルもしくはフェニル・マグネ
シウム・ハライドと反応させ、ついで該生成物をパラジ
ウム・カーボン触媒の存在下接触還元し、要すれば、水
酸基の保護基を更に除去して製することができる。−方
、原料化合物（ＩＶ）は例えば化合物（■）に於いてＲ
６が水酸基である化合物と化合物（ＩＩＩ）とを原料化
合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の縮合反応と同様の条件下に
反応させて製造することができる。
尚、本明細書中において”低級アルキル”、”低級アル
コキシ”及び”低級アルカノイル”はそれぞれ炭素数１
〜６の直鎖または分岐アルキル、炭素数１〜６のアルコ
キシ及び炭素数１〜４のフルカッイルを表すものである
。
実験例 アーキドン　　　　　　　　　　ｉｎ　ｖｉｖｏ）−夜
絶食させたマウス（ｄｄｙ系、雄性、５週齢、−群１０
匹）に、検体（等モル炭酸水素ナトリウム及び０．２５
χカルボキシメチルセルロース溶液に懸濁又は溶解）を
経口投与（２０ｍｌ／ｋｇ）　シた。３時間後、アラキ
ドン酸（１２５ｓ＋ｇ／２．５ｓｌ　１χＮａＨＣＯ３
溶液÷７．５■１０．９に食塩水／ｋｇ）を尾静脈内に
投与して肺塞栓を誘発させた。検体化合物の効力は、ア
ラキドン酸投与から、歩行運動が回復するまでの時間（
回復時間：分）を測定し、検体の代わりに０．２５χＣ
ＭＣを投与した検体非投与群のそれと比較して行った。
検体化合物のアラキドン酸誘発肺塞栓抑制作用は、検体
非投与群に比べ上記回復時間を１５％以上短縮させた投
与量で表した。結果は第１表の通りである。
第１表 注）実験に供した各検体の化学名： 検体Ｎｏ、　１：　２−　（４−（２−（４−ブロモフ
ェニル）スルホニルアミノ−１−メ チルエチル〕フェノキシ）エ タノール 検体Ｎｏ、　２：　４−　（２−（４−クロロフェニル
）スルホニルアミノプロピル〕 フェノキシ酢酸・　（２−カル ボキシエチル）アミド 検体Ｎｏ、　３：　４−　（２−（４−クロロフェニル
）スルホニルアミノ−２−フェニ ルエチル〕−フェノキシ酢酸 対照検体：４−（２−ベンゼンスルホニルアミノエチル
）フェノキシ酢酸 （特公昭５７−３５９１０実施例１ 記載の化合物） 実施例１ （１）　マグネシウム５．８３ｇを乾燥テトラヒドロフ
ラン１００−に懸濁させ、１．２−ジブロモエタンを５
滴加え、室温で攪拌後、ヨウ化フェニル２８．３ｇのテ
トラヒドロフラン７〇−溶液を滴下する。ついで氷水冷
攪拌下、該混合物に２−ベンゼンスルホニルアミノ−１
−（４−ベンジルオキシフェニル）エタノン７．６５ｇ
のテトラヒドロフラン１００　ｄ溶液を滴下し、室温で
攪拌する０反応後着塩化アンモニウム水溶液を加えた後
、酢酸エチルにて抽出する。
該抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残金をシリカ
ゲルフランシェカラムクロマト（溶媒；クロロホルム）
で精製し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液より再結晶し
て２−ベンゼンスルホニルアミノ−１−（４−ベンジル
オキシフェニル）−１−フェニルエタノール５．３７ｇ
を無色結晶として得る。
Ｍ、ｐ、１４７．５〜１４９℃ （２）　本島４．９１ｇをテトラヒドロフラン１０〇−
及び水２０ｄの混液に溶解し、該溶液にシェラ酸３．８
５ｇを加え、１０χパラジウム炭素３．２ｇの存在下、
水素ガス加圧（３，５気圧）下５０−６０℃にて２．５
日間接触還元を行う０反応後触媒をろ去し、ろ液を濃縮
する。残金へ酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を
留去する。残金をシリカゲルカラムクロマト（溶媒；ク
ロロホルム：メタノール＝５０＝１）にて精製し、酢酸
エチル−トルエン−ｎ−ヘキサン混液より再結晶して４
−（１−フェニル−２−ベンゼンスルホニルアミノエチ
ル）フェノール３．２６ｇを無色針状晶として得る。
Ｍ、９．１２０〜１２４℃ （３）　本島３．１０ｇをアセトン２５−に溶解し、炭
酸カリウム１．３３ｇ及びブロモ酢酸エチル１．６１ｇ
を加え、室温にて２．５日かくはんする。溶媒を留去し
、水を加え酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留
去する。残渣をシリカゲルフラッシェカラムクロマト（
溶媒；トルエン：酢酸エチル−２０：１〜１０：１）に
て精製Ｌｒ４−（１−フェニル−２−ベンゼンスルホニ
ルアミノエチル）フェノキシ酢酸エチル１．８５ｇを無
色油状物として得る。
（４）　本島１．８１ｇをエタノール１６−に溶解し、
ＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液６．２−を加え、室温に
て２時間かくはんする。溶媒を留去し、残渣の水溶液を
非イオン性吸着樹脂（商品名：ダイヤイオンＨＰ−２０
：三菱化成社製）充填カラムクロマトにて精製後、改め
てＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液４−を加え、ジナトリ
ウム塩としイソプロピルアルコールから再結晶して４−
（１−フェニル−２−ベンゼンスルホニルアミノエチル
）フェノキシ酢酸ジナトリウム塩１．２２７ｇを無色針
状晶として得る。
収率　６９％ Ｍ、ｐ、＞３２０℃ 実施例２ （１）　　６０％水素化ナトリウム６ｇをｎ−ヘキサン
にて洗浄後、テトラヒドロフラン２０〇−を加え、氷水
冷下、マロン酸ジエチル３０．７ｇのテトラヒドロフラ
ン５〇−溶液を滴下する。ついで室温にて１時間かくは
ん後、４−ベンジルオキシベンジルクロリド２３．４ｇ
のテトラヒドロフラン５〇−溶液を滴下し、１２時間加
熱還流する。冷却後、エタノール２００−を加え、さら
に水酸化カリウム２２．４ｇの１００−水溶液を加え、
６時間加熱還流する。反応液を濃縮し、残渣へ水を加え
、酢酸エチル抽出する。水層を濃塩酸にて酸性とし、ク
ロロホルム抽出する。クロロホルム抽出液を乾燥後溶媒
を留去し、残渣を酢酸エチル−ローヘキサン混液から再
結晶してβ−（４−ペンジルオキシフェニル）−α−フ
ェニルプロピオン酸２１．７ｇを無色板状晶として得る
。
収率６６％ Ｍ、ｐ、１３３〜１３７℃ （２）　　本島３．３２ｇ、ジフェニルホスホリルアジ
ド３．３ｇ及びトリエチルアミン１．２１ｇをトルエン
４０−に溶解し、０．５時間加熱還流し、ついで、ベン
ジルアルコール２．１６ｇを加え、さらに、３時間加熱
還流する０反応後、酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥後溶
媒を留去する。
残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶してＮ
−ベンジルオキ、シー２−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）−１−フェニルエチルアミン３゜５４ｇを無色針状
晶として得る。
収率８１％ Ｍ、ｐ、１１１〜１１２℃ （３）　本島４．３７ｇをテトラヒドロフラン（４５ｍ
）−水（５−）混液に溶解し、１０％パラジウム・カー
ボン４５０■の存在下接触還元する。８時間後ｌＯ％パ
ラジウム・カーボン２５０■を追加し、さらに２．５時
間反応し、触媒をろ去する。ろ液へ濃塩酸２−１水５１
１１１及びエタノール５０−を加え、溶媒を留去する。
残渣をエタノール−エーテル混液から再結晶して４−（
２−アミノ−２−フェニルエチル）フェノール塩酸塩２
．１ｇを無色針状晶として得る。
収率８４％ Ｍ、９．２５５〜２５６℃ （４）　本島２ｇを酢酸エチル７０ｄ及び飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液５０−の混合溶液に加え、ついで４−
クロロフェニルスルホニルクロリド１．６９ｇを加え、
４時間室温にてかくはんする。有機層を分離し、乾燥後
、溶媒を留去する。
残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して４
−　（２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ−
２−フェニルエチル〕フェノール２゜６３ｇを無色プリ
ズム晶として得る。
収率８５％ Ｍ、ｐ、１７４〜１７８℃ （５）　本島２．５２ｇをアセトン４５−に溶解し、ブ
ロモ酢酸メチル１．２ｇ、炭酸カリウム１．８ｇを加え
、室温にて１５時間かくはんする、溶媒を留去し、水を
加え、クロロホルム抽出する。溶媒を留去し、残渣をメ
タノール１５−に溶解し１．１０％水酸化ナトリウム水
溶液５ｉｄを加え、室温にて１５分間放置する０反応混
合物を濃縮し、残渣を水に溶解し、非イオン性吸着樹脂
（商品名：ダイヤイオン）ＩＰ−２０；三菱化成社製）
充填カラムクロマトにて精製後、イソプロピルアルコー
ル−水−エーテル混液から再結晶して４−（２−（４−
クロロフェニル）スルホニルアミノ−２−フェニルエチ
ル〕フェノキシ酢酸ナトリウム塩１．４２ｇを無色プリ
ズム晶として得る。
Ｍ、ｐ、２１５−２１８℃ 遊離カルボン績；無色プリズム晶 Ｍ、ｐ、１８Ｇ−１８１℃（アセトン−ｎ−へキサンか
ら再結晶） 実施例３〜５ 対応原料化合物を実施例２−（４）及び（５）と同様に
処理して下記第２表記載化合物を得る。
実施例６ （１）　　ジイソプロピルアミン９．１１ｇを乾燥テト
ラヒドロフラン１２０ｍに溶解し、−１０〜０℃でｎ−
ブチルリチウムのヘキサン溶液（ｌＯｗ　／　ｖ％）５
４−を１５分かけて滴下する。１０分間攪拌後、同温に
て３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルエ
ステル１２．５ｇのテトラヒドロフラン６〇−溶液を４
５分かけて滴下する。２０分間攪拌後、−６０℃にてベ
ンジルプロミド１６．４ｇ及びヘキサメチルホスホリッ
クトリアミド９．２４ｇのテトラヒドロフラン５〇−溶
液を１０分かけて滴下する。同温にて２時間攪拌後、１
時間かけて室温に戻し、室温にて１時間攪拌する。冷却
下に、水及び１０％塩酸を加えて酢酸エチル抽出する。
洗浄、乾燥、濾過後、溶媒を留去する。フラッシュカラ
ムクロマト（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−３０：
１）にて精製して２−ベンジル−３−（４−メトキシフ
ェニル）プロピオン酸エチルエステル９．５ｇを無色油
状物として得る。
（２）　本島９．４９ｇをエタノール９５Ｈ１に溶解し
、１５％水酸化ナトリウム水溶液４２−を加え、室温で
１時間攪拌し、ついで１時間加熱還流する。溶媒を留去
し、冷却下に濃塩酸２（ｌｄを加えて酢酸エチル抽出す
る。乾燥、濾過後、溶媒を留去し、ｎ−へキサンから再
結晶して２−ベンジに−３−（４−メトキシフェニル）
プロピオン酸６．６８ｇを無色針状晶として得る。
（３）　本島６．６１ｇを乾燥トルエン７５−に溶解し
、トリエチルアミン２．９７ｇ及びジフェニルホスホリ
ルアジド８．０８ｇを加え、室温で２０分間、ついで８
０℃で３０分間攪拌する。
溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール８〇−を加
えて一晩加熱還流する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、洗浄、乾燥、濾過後溶媒を留去する。得ら
れた残渣をフラッシュカラムクロマト（溶媒；ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル−１０：１）にて精製し、ｎ−ヘキサ
ンから再結晶してＮ−（１−ベンジル−４”　−メトキ
シフェネチル）カルバミンｆｉｔｅｒｔ〜ブチルエステ
ル４゜８３ｇを無色プリズム晶として得る。
（４）　本島４．６８ｇに２５％臭化水素酢酸溶液２４
−を加え、発泡、溶解後、エーテル４８０ｄを徐々に加
える。析出晶をろ取、乾燥して１−ベンジル−４゛−メ
トキシフェネチルアミン臭化水素酸３．７５ｇを無色プ
リズム晶として得る。
（５）　本島４．３１ｇに水５０−１炭酸水素ナトリウ
ム２．４８ｇ及び酢酸エチル１００ａｆを加え、該混合
物に室温で激しく攪拌下しなから４−クロロフェニルス
ルホニルクロリド３．４０ｇの酢酸エチル５〇−溶液を
滴下し、１時間かくはんする。有機層を分離し、洗浄、
乾燥、ろ過後、溶媒を留去して２−ベンジル−２−（４
−クロロフェニル）スルホニルアミノ−１−（４−メト
キシフェニル）エタン６．１４ｇを淡黄色油状物として
得る。これを乾燥塩化メチレン９０＋ｄに溶解し、−５
５〜−６０℃に冷却する。アルゴン気流中、攪拌下にボ
ロントリプロミド７．７２ｇの塩化メチレン９〇−溶液
を滴下する。該反応液を同温で２０分間攪拌後、１時間
かけて室温に戻す。
反応終了後、冷却下水を加え、有機層を分離し、洗浄、
乾燥、濾過後溶媒を留去する。残渣を酢酸エチル−ｎ−
ヘキサン混液から再結晶して４−〔２−ベンジル−２−
（４−クロロフェニル）スルホニルアミノエチル〕フェ
ノール４．６５ｇを無色プリズム晶として得る。
収率８６％ Ｍａｓａ（ｍ／ｅ）：４０１０１　　”　　）（６）本
島４．６５ｇを実施例２−　（４）及び（５）と同様に
処理して４−〔２−ベンジル−２−（４−クロロフェニ
ル）スルホニルアミノエチル〕フェノキシ酢酸２．８７
ｇを無色プリズム晶として得る。
Ｍ、ｐ、１４９．５〜１５１℃ 実施例７ ４−（２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノプ
ロピル〕フェノキシ酢酸７７５■をテトラヒドロフラン
ＩＱｓｉｆに溶解し、ボラン−１，４−オキサチアンコ
ンプレックス（７，８Ｍ）０゜７５−を水浴上滴下する
。室温にて１時間かくはん後、メタノールを加え、溶媒
を留去する。残渣を酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥後、
溶媒を留去する。粗結晶をトルエンから再結晶して、２
−（４−（２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミ
ノプロピル〕フェノキシ）エタノール６３２■を無色結
晶として得る。
収率　８５％ Ｍ、ｐ、１０８．５〜１１０．５℃ 実施例Ｂ〜９ 参考例３〜４の生成物を実施例７と同様に処理して下記
第３表記載化合物を得る。
（Ｒ’−１１） 実施例１０ ４−　（２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
プロピル〕フェノキシ酢酸１．３４ｇを塩化メチレン（
１０ａｄ）−テトラヒドロフラン（ｌＯａｄ）混液に溶
解し、チオニルクロリド２ａｄを加え、２時間加熱還流
する。溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン１０艷に溶解
する。該溶液を、Ｎ。
Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン３１２■及びト
リエチルアミン３５４■の塩化メチレン１５１１１溶液
へ滴下し、室温で終夜かくはんさせる。
反応後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル抽出する。洗
浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシュウ酸塩とする。
メタノール−水−イソプロピルアルコール混液から再結
晶して４−　（２−（４−クロロフェニル）スルホニル
アミノプロピル〕フェノキシ酢酸・　（Ｎ、Ｎ−ジメチ
ル−２−アミノエチル）アミド・シュウ酸塩１．４７ｇ
を無色プリズム晶として得る。
収率７７％ Ｍ、９．１５４〜１５７℃ 実施例１１〜１８ 実施例３及び参考例１〜４の生成物と対応するアミン化
合物とを実施例１０と同様に処理して下記第４表記載化
合物を得る。
（その１）（■露１．　Ｒ’＝Ｃ０ＯＣＨ３，Ｒ’＝Ｈ
。
実施例１１〜１２．１４〜１６においてれ−２゜実施例
１３．１７においてｎ！３） 実施例１９ ４−　（２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
プロピル〕フェノキシ酢酸１．１５ｇを塩化メチレン（
７−）−テトラヒドロフラン（７ｄ）の乾燥混合溶媒に
溶解し、チオニルクロリド２、：）ｄを加え、２時間加
熱還流する。溶媒を留去し、４−　（２−（４−クロロ
フェニル）スルホニルアミノプロピル）フェノキシアセ
チルクロリドを黄土色油状物として得る。氷晶のテトラ
ヒドロフラン１０１Ｒ１溶液及び０．６Ｎ−水酸化ナト
リウム水溶液６−をかくはん下、同時に、６−アミノヘ
キサン酸７８７■の０．６Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液
１１−、エタノール２０ｄ及びエーテル１０１Ｉｔ１の
均一溶液に滴下し、室温で一晩か（はんする。水５０ｍ
及びエーテル５０１ａｔを加えて分液し、水層を１０％
塩酸で酸性とし、酢酸エチル抽出する。洗浄、乾燥後、
ろ過し、溶媒を留去して得られる淡黄色カラメルをシリ
カゲルカラムクロマト（溶媒；クロロホルムついでクロ
ロホルム：メタノール−９：１）にて精製して４−　（
２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノプロピル
〕フェノキシ酢酸・　（５−カルボキシペンチル）アミ
ド１．５０ｇを無色油状物として得る。
収率１００％ 実施例２０ ４−　（２−（４−１０ロフエニル）スルホニルアミノ
プロピル〕フェノキシ酢酸・　（３−メトキシカルボニ
ルプロピル）アミド９００■をメタノール５艷に溶解し
、ＩＮ＝水酸化ナトリウム水溶液５ｄを加え、室温で０
．５時間かくはんする。
溶媒を留去し、１０％塩酸にて酸性とし、クロロホルム
抽出する。乾燥後、溶媒を留去して４−〔２−（４−ク
ロロフェニル）スルホニルアミノプロピル〕フェノキシ
酢酸・　（３−カルボキシプロピル）アミド９００■を
無色油状物として得る。
収率１００％ 実施例２１〜２６ 実施例１１〜１２．１４〜１７の生成物を実施例２０と
同様に処理して下記第５表記載化合物を得る。
（ｍ＝ｉ＋　Ｒ’＝ＣＯＯＬ 参考例１ （１）　　１−（４−ベンジルオキシフェニル、）。−
２−クロロエタノン７８ｇ及びヘキサミン６３ｇをクロ
ロホルムに溶解し、室温にて終夜攪拌する。混合物を濃
縮後、攪拌上還流する。冷後析出晶を洗浄、乾燥し、エ
タノールと濃塩酸の混液に加え、還流する。冷却後析出
晶を洗浄、乾燥して２−アミノ−１−（４−ベンジルオ
キシフェニル）エタノン５５．６ｇを無色結晶として得
る。
収率　６７χ ■、ｐ、２２５℃（分解） （２）　本島１．１１ｇをテトラヒドロフラン−水温液
に溶解し、該溶液に４０℃にて炭酸カリウム１．１１ｇ
の水溶液及びベンゼンスルホニルクロリド１．４１ｇの
テトラ生ドロフラン溶液を同時に滴下する。ついで室温
で攪拌後酢酸エチルで抽出する。
抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残香を酢酸エチ
ルから再結晶して゛２−ベンゼンスルホニルアミノー１
−（４−ベンジルオキシフェニル）エタノン１゜３４ｇ
を無色針状晶として得る。
収率　８９χ ａ、ｐ、　１４Ｂ−１４９℃ （３）　本島を実施例１−（１）〜（４）と同様に処理
して４−（１−メチル−２−ベンゼンスルホニルアミノ
エチル）フェノキシ酢酸ナトリウム塩を無色粉末として
得る。
■、ｐ、　　１８０℃以上 Ｍａｓｓ（ｓ＋八）：　３９４０１”＋Ｎａ）、３７２
（Ｍ”＋Ｈ）遊離カルボン酸：無色カラメル Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　＝３４９（？１つ、１７９参考例
２ （１）　　　４−（２−アミノプロピル）フェノール臭
化水素酸塩２．３２ｇ、炭酸水素ナトリウム４．２ｇ、
水５Ｑｍｌ、酢酸エチル１００ｍ１及び４−クロロフェ
ニルスルホニルクロリド２．　１１ｇの混合物を室温で
３時間攪拌する０反応後酢酸エチル層を分離し、乾燥後
溶媒を留去して４−（２−（４−クロロフェニル）スル
ホニルアミノプロピル〕フェノール３．２５ｇを茶褐色
油状物として得る。
収率　１００％ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３２７（Ｍ＋２）”　　、３２５
（？ｌ”）（２）　本島１．６３ｇを実施例１−（３）
と同様処理して粗製の４−　（２−（４−クロロフェニ
ル）スルホニルアミノプロピル）フェノキシ酢酸メチル
エステルを得、これをメタノール１５−に溶解し、１０
％水酸化ナトリウム水溶液４−を加え、室温で１時間放
置する。１０％塩酸で酸性とし、クロロホルム抽出し、
乾燥後溶媒を留去する。残香をシリカゲルカラムクロマ
ト（溶媒：クロロホルムついでクロロホルム：メタノー
ル嵩１９：１で展開）にて分離精製することにより、４
−　（２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノプ
ロピル〕フェノキシ酢酸０．９６ｇを得る。
収率　５０％ ｔａ、ｐ、　　１３２−１３６℃（クロロホルム−ｎ−
ヘキサンから再結晶） なお、上記参考例の原料化合物として（Ｒ）−４−（２
−アミノプロピル）フェノール臭化水素酸塩を用い、同
様の処理をすることにより（Ｒ）−４−（２−（４−ク
ロロフェニル）スルホニルアミノプロピル〕フェノキシ
酢酸を得る。
ｍ、９．　１３２−１３３℃（酢酸エチル−ｆｉ　−ヘ
キサンから再結晶） （α）　−１７，３３°（Ｃ・１，０２７．メタノール
）■ 参考例３ （１）　　ｌ−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）
プロパン１９．８ｇと炭酸水素ナトリウム８４ｇの酢酸
エチル−水溶液を冷却し、アセチルクロリド１８．８ｇ
の酢酸エチル溶液を滴下する、反応後、酢酸エチル層を
分離し、洗浄、乾燥後溶媒を留去して１−アセチルアミ
ノ−２−（４−メトキシフェニル）プロパン２４．８ｇ
を油状物として得る。
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：　２０７（Ｍ”）（２）　本島の
塩化メチレン溶液に冷却・攪拌下ボロントリブロマイド
６９ｇの塩化メチレン溶液を滴下する。冷却下に反応後
、水で分解し、クロロホルムを加える。ついで有機層を
分離し、洗浄、乾燥後溶媒を留去して４−（２−アセチ
ルアミノ−１−メチルエチル）フェノール２３．１ｇを
油状物として得る。
収率　１００％ Ｍａｓｓ（＊／ｅ）：　１９３（Ｍ”）（３）　本島を
アセトン４００ｍ１に溶解し、ブロモ酢酸メチル１９．
９ｇ及び炭酸カリウム１８ｇを加え、終夜攪拌する。さ
らにブロモ酢酸メチル７．９６ｇ及び炭酸カリウム７．
２ｇを追加し、３日間攪拌する０反応後溶媒を留去し、
残香に水を加え酢酸エチル抽出する。洗浄、乾燥後、溶
媒及び過剰のブロモ酢酸メチルを留去して４−（２−ア
セチルアミノ−１−メチルエチル）フェノキシ酢酸メチ
ル３１．６ｇを黄色油状物として得る。
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：　　２６５０１つ（４）　本島を
６Ｎ−塩酸２００ｍ１に加え、７．５時間加熱還流する
。反応後、溶媒を留去し、残香をテトラヒドロフランか
ら結晶化させることにより４−（２−アミノ−１−メチ
ルエチル）フェノキシ酢酸の塩酸塩１９ｇを無色の固体
として得る。
騰、ｐ、　　２２０．５−２２３℃（分解）Ｍａｓｓ（
ｍ／ｅ）：　　２０９（Ｍ”）、１７９（５）　本島２
．９−５ｇ、炭酸カリウム３．６５ｇ、　水３０ｍ１及
び４−クロロフェニルスルホニルクロリド２．７１ｇの
混合物を８０℃で２時間攪拌する。冷却後、６Ｎ−塩酸
で　ｐＨ１に調整し、酢酸エチル抽出する。溶媒を留去
して４−（２−（４−クロロツーニル）スルホニルアミ
ノ−１−メチルエチル〕フェノキシ酢酸２．５３ｇを得
る。
一、ｐ、　１１Ｂ−１１９，５℃（分解、酢酸エチル−
ｎ−ヘキサンから再結晶） 参考例４ 対応原料化合物を参考例３と同様に処理して４−　（２
−（４−ブロモフェニル）スルホニルアミノ−１−メチ
ルエチル〕フェノキシ酢酸を得る。
ａ、ｐ、　１３１−１３３℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンから再結晶）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１及びＲ＾２はいずれか一方が低級アルキ
    ル基、フェニル基置換低級アルキル基またはフェニル基
    、他方が水素原子を表し、Ｒ＾３は置換基を有すること
    もあるフェニル基、ナフチル基または含硫５員複素単環
    式基、Ｒ＾４は保護されていてもよいカルボキシル基、
    水酸基またはジ（低級アルキル）アミノ基を表し、ｍは
    ０または１を表し、ｎは０〜５の整数を表す。但し、ｍ
    及びｎが０であって、Ｒ＾４が保護されていてもよいカ
    ルボキシル基のとき、Ｒ＾１及びＲ＾２のいずれか一方
    がフェニル基置換低級アルキル基もしくはフェニル基で
    あるかまたはＲ＾３がナフチル基もしくは含硫５員複素
    単環式基であることを表す。） で示されるフェノキシ酢酸誘導体またはその塩。 ２、Ｒ＾１及びＲ＾２のいずれか一つがＣ＿１＿−＿４
    アルキル基、フェニル基置換Ｃ＿１＿−＿４アルキル基
    またはフェニル基、他方が水素原子を表し、Ｒ＾３がハ
    ロゲノフェニル基、フェニル基、ナフチル基またはチエ
    ニル基、Ｒ＾４が遊離のカルボキシル基、水酸基または
    ジ（Ｃ＿１＿−＿４アルキル）アミノ基であるか、或い
    はＣ＿１＿−＿４アルキル基、フェニル基上にニトロ基
    もしくはＣ＿１＿−＿４アルコキシ基を有することもあ
    るフェニル基置換Ｃ＿１＿−＿４アルキル基またはベン
    ズヒドリル基で保護されたカルボキシル基である特許請
    求の範囲第１項記載のフェノキシ酢酸誘導体またはその
    塩。 ３、Ｒ＾１及びＲ＾２のいずれか一つがメチル基、ベン
    ジル基またはフェニル基、他方が水素原子を表し、Ｒ＾
    ３はフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基
    、ナフチル基またはチエニル基であり、Ｒ＾４は遊離の
    カルボキシル基、水酸基またはジメチルアミノ基である
    か、メチル基もしくはエチル基で保護されたカルボキシ
    ル基である特許請求の範囲第２項記載のフェノキシ酢酸
    誘導体またはその塩。 ４、２−｛４−〔２−（４−ブロモフェニル）スルホニ
    ルアミノ−１−メチルエチル〕フェノキシ｝エタノール
    である特許請求の範囲第３項記載のフェノキシ酢酸誘導
    体またはその塩。 ５、４−〔２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミ
    ノプロピル〕フェノキシ酢酸・（２−カルボキシエチル
    ）アミドである特許請求の範囲第３項記載のフェノキシ
    酢酸誘導体またはその塩。 ６、４−〔２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミ
    ノ−２−フェニルエチル〕フェノキシ酢酸である特許請
    求の範囲第３項記載のフェノキシ酢酸誘導体またはその
    塩。
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