JPH0557262B2 - - Google Patents

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JPH0557262B2
JPH0557262B2 JP28980188A JP28980188A JPH0557262B2 JP H0557262 B2 JPH0557262 B2 JP H0557262B2 JP 28980188 A JP28980188 A JP 28980188A JP 28980188 A JP28980188 A JP 28980188A JP H0557262 B2 JPH0557262 B2 JP H0557262B2
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JP
Japan
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lower alkyl
carboxyphenyl
phenyl
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JP28980188A
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Takeo Iwakuma
Haruyuki Kono
Yasuhiko Sasaki
Ichiro Ikezawa
Akio Odawara
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Tanabe Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
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Publication date
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野） 本発明はトロンボキサンA2拮抗作用を有する
新規インダン誘導体、その製法並びにその合成中
間体に関する。 （従来の技術） トロンボキサンA2（Thromboxan A2、以下
TxA2と称する）は動物の各種臓器（例えば、肝
臓、腎臓、肺臓、脳等）に広く存在しているアラ
キドン酸が代謝されて生成し、このTxA2が有す
る血小板凝集作用に起因して、しばしば末梢動脈
血栓症、肺塞栓症、冠動脈閉塞症、心筋梗塞症、
一過性脳虚血症等の各種血栓症が引き起こされる
ことが知られている。このため、TxA2に基づく
血小板凝集を抑制する薬剤として４−（２−ベン
ゼンスルホニルアミノエチル）フエノキシ酢酸が
報告されている〔トロンボシス・リサーチ
（Thrombosis Research），第35巻，379−395頁
（1984年）〕。 （発明の構成及び効果） 本発明は一般式 （但し、R1はフエニル基、低級アルキルフエ
ニル基、低級アルコキシフエニル基、ハロゲノフ
エニル基、トリフルオロメチルフエニル基、ニト
ロフエニル基、ナフチル基又はチエニル基、R2
はヒドロキシメチル基又は式
【式】で示 される基、R3は水素原子又は低級アルキル基で
あり、R4は(1)シクロアルキル基、(2)低級アルコ
キシカルボニルフエニル基、(3)カルボキシフエニ
ル基、もしくは(4)含窒素複素環式基であるか又は
(5)低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル
基、低級アルコキシカルボニルフエニル基、カル
ボキシフエニル基、低級アルコキシカルボニルシ
クロアルキル基及びカルボキシシクロアルキル基
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アル
キル基を表す。） で示されるインダン誘導体又はその薬理的に許容
しうる塩に関する。 本発明の目的化合物（）及びその塩は上記公
知化合物に較べて一層優れたTxA2拮抗作用を有
し、血小板凝集抑制剤及び血栓症の予防・治療剤
として、また冠・脳血管などの平滑筋攣縮及び喘
息等の予防・治療剤として有用な医薬化合物であ
る。 本発明の目的化合物の具体例としては、一般式
（）において、R1が低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基
もしくはニトロ基で置換されていてもよいフエニ
ル基、ナフチル基、又はチエニル基の如き含硫複
素環式基である化合物があげられる。 このうち好ましい化合物は、一般式（）にお
いて、R4がカルボキシフエニル基、テトラゾリ
ル基、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニ
ル低級アルキル基又はカルボキシ低級アルキル基
である化合物である。 より好ましい化合物は、一般式（）におい
て、低級アルキル基及び低級アルコキシ基が炭素
数１〜５のアルキル基及びアルコキシ基であり、
シクロアルキル基が炭素数３〜６のシクロアルキ
ル基である化合物である。 さらに好ましい化合物は、一般式（）におい
て、R1がメチルフエニル基、メトキシフエニル
基、ハロゲノフエニル基、トリフルオロメチルフ
エニル基、ニトロフエニル基又はナフチル基、
R2が式
【式】で示される基、R3が水素 原子、R4がカルボキシフエニル基、カルボキシ
メチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロ
ピル基又はカルボキシブチル基である化合物であ
る。 本発明の目的化合物（）は１ないし２個の不
斉炭素原子に基づく２ないし４種の光学異性体及
びその混合物をいずれも包含するものである。 本発明によれば、目的化合物（）は、例え
ば、一般式 （但し、R2は前記と同一意味を有する。） で示されるアミノインダン化合物又はその塩と一
般式 R1SO3Ｈ （） （但し、R1は前記と同一意味を有する。） で示されるスルホン酸化合物又はその反応性誘導
体とを縮合反応させることにより製造することが
できる。 目的化合物（）のうち、R2がヒドロキシメ
チル基の化合物は、 一般式 （但し、R1は前記と同一意味を有する。） で示される化合物を還元して製造することもで
き。 また目的化合物（）のうち、R2が式
【式】で示される化合物は、化合物 （）又はそのカルボキシル基における反応性誘
導体と一般式 R3−NH−R4 （） （但し、R3及びR4は前記と同一意味を有す
る。） で示されるアミン化合物又はその塩とを縮合反応
させて製造することもできる。 さらに目的化合物（）のうち、R2が式
【式】で示される基であり、R4がカル ボキシフエニル基、カルボキシ低級アルキル基、
カルボキシフエニル低級アルキル基又はカルボキ
シシクロアルキル低級アルキル基である化合物
は、当該カルボキシル基が低級アルキル基で保護
された対応目的化合物（）（以下、目的化合物
（−ａ）と称する）を加水分解して製造するこ
ともできる。 アミノインダン化合物（）又はその塩とスル
ホン酸化合物（）又はその反応性誘導体との縮
合反応は脱酸剤の存在又は非存在下に実施するこ
とができる。化合物（）の反応性誘導体として
は、慣用の反応性誘導体、例えば対応するスルホ
ニルハライド化合物が好適にあげられる。脱酸剤
としては、例えば炭酸アルカリ金属、炭酸水素ア
ルカリ金属、トリアルキルアミン、ピリジンなど
慣用のものをいずれも用いることができる。ま
た、アミノインダン化合物（）の塩としては、
鉱酸塩及び有機酸塩を適宜用いることができる。
本反応は適当な溶媒（例えば、水、酢酸エチル）
中冷却〜加温下で実施するのが好ましい。 化合物（）の還元反応は還元剤で処理して実
施することができる。還元剤としては例えば、ボ
ラン・１，４−オキサチアンコンプレツクスを用
いることができる。本還元反応は適当な溶媒（例
えば、テトラヒドロフラン）中冷却〜加温下で実
施するのが好ましい。 化合物（）の遊離カルボン酸とアミン化合物
（）との縮合反応は脱水剤の存在下に実施する
ことができる。脱水剤としては例えば、カルボニ
ルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドを適宜用いることができる。一方、化合物
（）のカルボキシル基における反応性誘導体と
アミン化合物（）との縮合反応は脱酸剤の存在
又は非存在下に実施することができる。化合物
（）のカルボキシル基における反応性誘導体と
しては、例えば対応する酸ハライド、活性エステ
ルなどを好適に使用することができる。脱酸剤と
しては、例えば炭酸アルカリ金属、炭酸水素アル
カリ金属、トリアルキルアミン、ピリジンなどが
好適にあげられる。これらの縮合反応は、いずれ
も、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、
塩化メチレン）中冷却〜加熱下で実施するのが好
ましい。 目的化合物（１−ａ）の加水分解は例えばアル
カリ試薬又は酸で処理することにより実施するこ
とができる。アルカリ試薬としては例えば水酸化
アルカリ金属を、酸としては例えば鉱酸を適宜用
いることができる。本加水分解は適当な溶媒（例
えば、水、低級アルカノール）中冷却〜加温下で
実施するのが好ましい。 上記反応はすべてラセミ化を伴わずに進行する
ため、光学活性な原料化合物からは光学活性な目
的化合物（）を得ることができる。 かくして得られる本発明の目的化合物（）は
遊離の形でも又その塩の形のいずれでも医薬用途
に用いることができる。医薬用途に用いる場合、
塩は薬理的に許容しうる塩であるのが好ましく、
このような塩としては、無機又は有機塩基との
塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩の如きアル
カリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩の如
きアルカリ土類金属塩、亜鉛塩の如き重金属塩、
アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ピリジン
塩、エタノールアミン塩、塩基性アミノ酸塩の如
き有機アミン塩があげられる。 目的化合物（）又はその塩は経口的にも非経
口的にも投与することができ、常法により例えば
錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤のよう
な適宜の医薬製剤として用いる。 本発明の目的化合物（）又はその塩は、前述
の如く、優れたTxA2拮抗作用を有するため、血
小板凝集抑制剤として有用であり、例えば脳血栓
症、冠状動脈血栓症、肺血栓症、肺塞栓症、末梢
血管塞栓症、血栓脈管炎などの各種血栓症、塞栓
症等の治療、緩和及び予防に用いることができ
る。また、目的化合物（）又はその塩は心筋虚
血、不安定狭心症、冠動脈攣縮、クモ膜下出血後
の脳血管攣縮、脳溢血、喘息等の治療・緩和及び
予防に用いることもできる。さらに、従来公知の
TxA2拮抗剤の中には、優れたTxA2拮抗作用を
示す反面、一過性のTxA2様作用をも示し、血小
板凝集誘起作用、気管支収縮作用、血管収縮作用
などの副作用を伴うものがあるが、本発明の目的
化合物（）は経口投与及び非経口投与のいずれ
の場合にもかかるTxA2様作用を全く示さないと
いう優れた特徴を有する。 なお、本発明の原料化合物（）の内、R2が
ヒドロキシメチル基の化合物は、例えば、アミノ
基が保護された２−アミノインダンと一般式 Ｚ−CH（Ｘ）−C00R5 （） （但し、R5は低級アルキル基、Ｘはハロゲン
原子であり、Ｚは低級アルキルメルカプト基又は
置換もしくは非置換フエニルメルカプト基を表
す。）で示される化合物とを縮合反応させ、生成
物から置換メルカプト基を除去して（２−アミノ
インダン−５−イル）酢酸・低級アルキルを得た
後、加水分解し、かくして得たアミノ基の保護さ
れた（２−アミノインダン−５−イル）酢酸を還
元し、アミノ基の保護基を除去して得ることがで
きる。 一方、原料化合物（）の内、R2が式
【式】で示される基である化合物は、 例えば、 (a) アミノ基が保護された２−アミノインダンと
一般式 （但し、R3，R4，Ｘ及びＺは前記と同一意
味を有する。） で示される化合物とを縮合反応させ、生成物か
ら置換メルカプト基及びアミノ基の保護基を除
去するか、又は (b) アミノ基が保護された（２−アミノインダン
−５−イル）酢酸又はその反応性誘導体とアミ
ン化合物（）とを縮合反応させた後、アミノ
基の保護基を除去して製造することができる。 さらに、原料化合物（）は、例えば、アミノ
基の保護された（２−アミノインダン−５−イ
ル）酢酸・低級アルキルエステルから保護基を除
去後、スルホン酸化合物（）又はその反応性誘
導体と縮合反応させ、ついで加水分解して製造す
ることができる。 実施例 アラキドン酸誘発肺塞栓抑制作用（in vivo） 一夜絶食させたddy系、雄性マウス（５週齡、
一群８〜10匹）に、0.25％カルボキシメチルセル
ロース（CMC）溶液に懸濁または溶解させた検
体溶液を経口投与20ml／Kg）した。３時間後、ア
ラキドン酸（125mg／2.5ml）溶液を尾静脈内に投
与して肺塞栓を誘発させた。アラキドン酸投与か
ら、歩行運動が回復するまでの時間（回復時間：
分）を測定し、検体の代わりに0.25％CMCを投
与した検体非投与群のそれと比較して行つた。検
体のアラキドン酸誘発肺塞栓抑制作用は、検体非
投与群に比べ上記回復時間を15％以上短縮させた
投与量で表した。結果は下記第１表の通りであ
る。
【表】 り。
検体No. 化 学 名 １ ３−｛〔２−〔（４−クロロフエニル）スル
ホニルアミノ〕インダン−５−イル〕アセ
チルアミノ｝−ｎ−プロピオン酸ナトリウ
ム ２ ４−｛〔２−〔（４−クロロフエニル）スル
ホニルアミノ〕インダン−５−イル〕アセ
チルアミノ｝−ｎ−酪酸ナトリウム 対照 ４−（２−ベンゼンスルホニルアミノエ
チル（フエノキシ酢酸〔トロンボシス・リ
サーチ，第35巻，379−395頁，（1984年）
記載化合物〕 実施例 １ (1) （２−ホルミルアミノインダン−５−イル）
酢酸219mgとカルボニルジイミダゾール162mgと
をテトラヒドロフラン−塩化メチレンの混合溶
媒中、氷水冷下、混合し、室温にて１時間攪拌
する。反応液に３−アミノプロピオン酸メチル
エステル・塩酸塩140mg及びトリエチルアミン
100mgを加え、室温にて２時間攪拌する。反応
後、メタノールを加え、溶媒を減圧留去する。
残渣をシリカゲルカラムクロマト（溶媒：クロ
ロホルム−メタノール＝19：１）にて分離精製
後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶
して３−〔（２−ホルミルアミノインダン−５−
イル）アセチルアミノ〕−ｎ−プロピオン酸エ
チルエステル238mgを得る。 m.p.108〜110℃ (2) 本品200mgを５％塩化水素−メタノール溶液
に溶かし、室温にて24時間反応後、溶媒を留去
し、残渣をメタノール−ジエチルエーテル混液
から再結晶して３−〔（２−アミノインダン−５
−イル）アセチルアミノ〕−ｎ−プロピオン酸
メチルエステル・塩酸塩152mgを無色針状晶と
して得る。 m.p.195〜197℃ (3) 本品の遊離塩基138mg、４−クロロフエニル
スルホニルクロリド106mg、炭酸カリウム138
mg、酢酸エチル10ml及び水５mlの混合物を、室
温にて１時間攪拌する。反応後、有機層を分取
し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、酢酸エチル
−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して３−｛〔２−
（４−クロロフエニル）スルホニルアミノ〕イ
ンダン−５−イル〕アセチルアミノ｝−ｎ−プ
ロピオン酸メチルエステル200mgを得る。 m.p.147〜150℃ MS（ｍ／ｅ）：450（M+） IRνNujol Max（cm-1）：3380、1715、1650 実施例 ２ (1) （２−ホルミルアミノインダン−５−イル）
酢酸2.20ｇの塩化メチレン20ml溶液にカルボニ
ルジイミダゾール1.63ｇを加え、室温にて30分
間攪拌する。反応液に４−アミノ酪酸メチルエ
ステル・塩酸塩1.54g及びトリエチルアミン
1.05gを加え、室温にて２時間攪拌する。反応
後、培養を減圧留去する。飽和食塩水15ml及び
クロロホルム60mlを加え、有機層を分取し、洗
浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、炭末濾過後、溶媒を留去し、さら
に酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶し
て４−〔（２−ホルミルアミノインダン−５−イ
ル）アセチルアミノ〕−ｎ−酪酸メチルエステ
ル2.57gを無色針状晶として得る。 m.p.89〜93℃ (2) 本品187mgをメタノール2.70gに溶解し、５％
塩化水素−メタノール溶液を加え、室温にて３
日間攪拌する。反応後溶媒を留去し、残渣をエ
ーテル−イソプロピルアルコール混液で結晶化
し、さらにメタノール−エーテル混液から再結
晶して４−〔（２−アミノインダン−５−イル）
アセチルアミノ〕−ｎ−酪酸メチルエステル・
塩酸塩165mgを無色針状晶として得る。 m.p.198〜200℃ (3) 本品425mg、４−クロロフエニルスルホニル
クロリド276mg、炭酸カリウム544mg、酢酸エチ
ル10ml及び水10mlの混合物を、室温にして15分
間攪拌する。反応後、有機層を分取し、洗浄、
乾燥後、溶媒を留去し、酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン混液から再結晶して４−｛〔２−〔（４−クロ
ロフエニル）スルホニルアミノ〕インダン−５
−イル〕アセチルアミノ｝−ｎ−酪酸メチルエ
ステル571mgを得る。 m.p.128〜129℃ MS（ｍ／ｅ）：464（M+） IRνNujol Max（cm-1）：3360、3280、1735、1720、
1650 実施例 ３ (1) （２−ベンジルオキシカルボニルアミノイン
ダン−５−イル）酢酸と４−アミノ酪酸メチル
エステル・塩酸塩とを実施例１〜(1)と同様に処
理して４−〔（２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノインダン−５−イル）アセチルアミノ〕−
ｎ−酪酸メチルエステルを得る。 m.p.128〜130℃ (2) 本品917mgをテトラヒドロフラン−水混液に
溶かし、10％パラジウム−炭素の存在下に、常
温常圧下、接触還元に付す。２時間後、更に触
媒200mgを追加して１時間反応させ、触媒を濾
去したのち、濾液を留去する。残渣を塩化水素
−メタノール溶液にて塩酸塩とし、メタノール
−イソプロピルアルコール−イソプロピルエー
テル混液から再結晶して、４−〔（２−アミノイ
ンダン−５−イル）アセチルアミノ〕−ｎ−酪
酸メチルエステル・塩酸塩518mgを無色針状晶
として得る。 m.p.200〜201℃ (3) 本品を実施例１〜(3)と同様に処理して４−
｛〔２−〔（４−クロロフエニル）スルホニルアミ
ノ〕インダン−５−イル〕アセチルアミノ｝−
ｎ−酪酸メチルエステルを得る。 m.p.128〜129℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
混液から再結晶） 実施例 ４ (1) ２−ホルミルアミノインダン3.22ｇ及び３−
〔クロロ（フエニルチオ）アセチルアミノ〕−ｎ
−プロピオン酸メチルエステル6.04gの塩化メ
チレン溶液に−３〜−１℃にて塩化第二スズ
15.6gの塩化メチレン溶液を滴下し、ついで、
室温にて５時間攪拌する。反応液を水に注ぎ、
クロロホルムを加え、有機層を分取し、洗浄、
乾燥する。該有機層を減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラム（溶媒；酢酸エチル）にて分離精
製して、３−〔（２−ホルミルアミノインダン−
５−イル）・（フエニルチオ）・アセチルアミノ〕
−ｎ−プロピオン酸メチルエステル5.21gを無
色油状物として得る。 IRνNujol Max（cm-1）：3290、1735、1650 (2) 本品3.1gの酢酸溶液に亜鉛末9.8gを加え、攪
拌下、２時間還流する。冷後、亜鉛末を濾去
し、溶媒を留去した後、残渣をクロロホルムに
溶解する。該溶液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥
後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラム
（溶媒；クロロホルム；メタノール＝19：１）
にて分離精製し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混
液から再結晶して３−〔（２−ホルミルアミノイ
ンダン−５−イル）アセチルアミノ〕−ｎ−プ
ロピオン酸メチルエステル1.54ｇを無色結晶と
して得る。 m.p.108〜110℃ (3) 本品2gのメタノール溶液に５％塩化水素−
メタノール溶液を加え、室温にて24時間反応さ
せる。反応液より溶液を減圧留去し、残渣をイ
ソプロピルエーテル−ジエチルエーテル混液で
結晶化後、メタノール−ジエチルエーテル混液
から再結晶して３−〔（２−アミノインダン−５
−イル）アセチルアミノ〕−ｎ−プロピオン酸
メチルエステル・塩酸塩1.52gを無色針状晶と
して得る。 m.p.195〜197℃ (4) 本品の遊離塩基2.76gを酢酸エチル200ml及び
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mlの攪拌混
合物へ加え、さらに、４−クロロフエニルスル
ホニルクロリド2.11ｇを加えて、室温にて1.5
時間反応させる。酢酸エチル層を分取し、乾燥
後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン混液で結晶化して、３−｛〔２−〔（４
−クロロフエニル）スルホニルアミノ〕インダ
ン−５−イル〕アセチルアミノ｝−ｎ−プロピ
オン酸メチルエステル4.06gを無色針状晶とし
て得る。 m.p.147〜150℃ 実施例 ５ アルゴン気流下の４−〔（フエニルチオ）アセチ
ルアミノ〕−ｎ−酪酸メチルエステル6.42gの塩化
メチレン20ml溶液を氷冷し、スルフリクロリド
3.42gの塩化メチレン10ml溶液を10分間で滴下し、
同温度で１時間攪拌する。溶媒を留去し、残渣を
塩化メチレン40mlに溶解し、２−ホルミルアミノ
インダン3.22gを加え、さらに10℃以下で塩化第
二スズ11.5g及びニトロメタン2.75gの塩化メチレ
ン20ml溶液を15分間で滴下し、ついで、室温にて
８時間攪拌する。反応後、水30mlを注ぎ20分間攪
拌後、クロロホルム30mlを加え、10％塩酸で洗浄
後、乾燥する。溶媒を減圧濃縮し、残渣を酢酸50
mlに溶解し、還流下に亜鉛末1.3gを15分間隔で４
回加え、さらに15分間還流する。冷後、亜鉛末を
濾去し、溶媒を留去した後、残渣をクロロホルム
100mlに溶解する。該溶液を炭酸カリウム1gを含
む飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去す
る。残渣に酢酸エステル30mlを加え、水で抽出す
る。水を留去し、残渣に12.5％塩化水素−メタノ
ール溶液80mlを加え、17.5時間室温にて攪拌す
る。溶媒を留去し、水（30ml）−トルエン（25ml）
に溶解し、炭酸カリウム5.03gを加え、さらに、
４−クロロフエニルスルホニルクロリド3.39gを
加え、3.5時間攪拌する。反応後、酢酸エチル−
テトラヒドロフラン混液にて抽出し、洗浄、乾燥
後溶媒を留去する。メタノール−エーテル混液か
ら再結晶して、４−｛〔２−〔（４−クロロフエニ
ル）スルホニルアミノ〕インダン−５−イル〕ア
セチルアミノ｝−ｎ−酪酸メチルエステル4.53gを
無色粉末として得る。 m.p.126.5〜127.5℃ 実施例 ６〜23 対応原料化合物を実施例１〜５と同様に処理す
ることにより、下記第２〜４表記載の化合物を得
る。
【表】
【表】
【表】
【表】 実施例 24 (1) （２−アミノインダン−５−イル）酢酸メチ
ルエステル・塩酸塩2.43g、炭酸カリウム
5.52g、水60ml、酢酸エチル60ml及び４−クロ
ロフエニルスルホニルクロリド2.11ｇの混合物
を室温で１時間攪拌する。反応混合物から酢酸
エチル層を分取し、食塩水で洗浄、乾燥後減圧
下に溶媒を留去する。得られる粗製物を酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して｛２−
〔（４−クロロフエニル）スルホニルアミノ〕−
インダン−５−イル｝酢酸メチルエステル
3.02gを得る。 m.p.91〜92℃ MS（ｍ／ｅ）：381（M+＋２）、379（M+） IRνnujol Maxcm-1：3260、1725 (2) 本品3.0gのメタノール40ml溶液に1N水酸化
ナトリウム水溶液20mlを加え室温で１時間攪
拌、減圧下に溶媒を留去する。残査を水に溶解
し、10％塩酸で約PH１とした後酢酸エチルで抽
出する。抽出液を乾燥後減圧下に溶媒を留去す
る。得られる粗製物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン混液から再結晶して｛２−〔（４−クロロフエ
ニル）スルホニルアミノ〕−インダン−５−イ
ル｝酢酸2.82ｇを得る。 m.p.159−161℃ MS（ｍ／ｅ）：174（M+−191） IRνnujol Maxcm-1：3280、1700 (3) 本品915mg、塩化チオニル２ml、テトラヒド
ロフラン20ml、塩化メチレン20mlの混合物を２
時間加熱還流する。反応後減圧下に溶媒を留去
し、残査を塩化メチレン10mlに溶解する。この
溶液を３−アミノプロピオン酸メチルエステル
塩酸塩523mg、トリエチルアミン760mg及び塩化
メチレン10mlの混合物に氷浴上滴下する。混合
物を室温で３時間攪拌後、減圧下に溶媒を留去
する。残査を酢酸エチルで抽出し、抽出液を10
％塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水
で順次洗浄し、乾燥後減圧下に溶媒留去する。
得られる粗結晶を塩化メチレン−ｎ−ヘキサン
混液から再結晶して３−｛〔２−〔（４−クロロフ
エニル）スルホニルアミノ〕インダン−５−イ
ル〕アセチルアミノ｝−ｎ−プロピオン酸メチ
ルエステル962mgを得る。 m.p.147〜150℃ 実施例 25〜32 (1) 対応原料化合物を実施例24−(1)と同様に処理
して下記第５表記載化合物を得る。
【表】
【表】 (2) 上記(1)の生成物を実施例24−(2)と同様に処理
して下記第６表記載化合物を得る。
【表】
【表】 (3) 上記(2)の生成物と３−アミノプロピオン酸メ
チルエステル（又は４−アミノ酪酸メチルエス
テル）とを実施例24−(3)と同様に処理して下記
第７〜８表記載の化合物を得る。
【表】
【表】
【表】 実施例 33 ３−｛〔２−〔（４−クロロフエニル）スルホニル
アミノ〕インダン−５−イル〕アセチルアミノ｝
−ｎ−プロピオン酸メチルエステル720mg、1N水
酸化ナトリウム水溶液３ml、メタノール10mlの混
合物を室温で３時間攪拌後、減圧下に溶媒を留去
する。残査を水に溶解し、10％塩酸でPH１とし、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄、
乾燥後減圧下に溶媒を留去する。得られる粗結晶
を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して
３−｛〔２−〔（４−クロロフエニル）スルホニルア
ミノ〕インダン−５−イル〕アセチルアミノ｝−
ｎ−プロピオン酸656mgを無色結晶として得る。 m.p.150〜153℃ MS（ｍ／ｅ）：245（M+−191） IRνnujol Maxcm-1：3320、3270、1700、1650 ナトリウム塩のm.p.185〜187℃ 実施例 34〜46 実施例２、６、７及び14〜23の生成物を実施例
33と同様に処理することにより、下記第９〜11表
記載の化合物を得る。
【表】
【表】
【表】
【表】 実施例 47 （２−アミノインダン−５−イル）酢酸メチル
エステル塩酸塩、４−クロロフエニルスルホニル
クロリド及びＮ−メチルグリシンメチルエステル
塩酸塩を実施例24及び実施例33と同様に処理して
２−｛Ｎ−〔２−〔（４−クロロフエニル）スルホニ
ルアミノ〕インダン−５−イル〕アセチル−Ｎ−
メチルアミノ｝酢酸を得る。 MS（ｍ／ｅ）：436（M+） IRνnujol Max（cm-1）：3500、3200、1720、1630 ナトリウム塩のm.p.204〜205℃（分解） 実施例 48 ｛２−〔（４−クロロフエニル）スルホニルアミ
ノ〕インダン−５−イル〕酢酸987mg、塩化チオ
ニル２ml、テトラヒドロフラン10ml及び塩化メチ
レン10mlの混合物を２時間加熱還流する。反応
後、減圧下に溶媒を留去し、残査をテトラヒドロ
フラン８mlに溶解する（この溶液を“溶液Ａ”と
称する）。一方、５−アミノ吉草酸326mg、エーテ
ル５ml、0.6N水酸化ナトリウム水溶液５ml及び
エタノール20mlの混合物に氷冷・攪拌拡散下溶液
Ａと0.6N水酸化ナトリウム水溶液５mlを同時に
滴下し、室温で１夜攪拌する。反応後、エーテル
及び水を加え水層を分取する。水層を10％塩酸で
酸性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩
水で洗浄し、乾燥、ろ過後減圧下に溶媒を留去す
る。残査をシリカゲルクロマトフラフイー（溶
媒、メタノール：クロロホルム）で精製し、酢酸
エチル−イソプロピルエーテル混液で結合化して
５−｛〔２−〔（４−クロロフエニル）スルホニルア
ミノ〕インダン−５−イル〕アセチルアミノ｝−
ｎ−ペンタン酸661mgを無色固体として得る。 m.p.156〜157.5℃ MS（ｍ／ｅ）：464（M+） IRνnujol Maxcm-1：3320、3260、1690、1640 実施例 49 対応原料化合物を実施例48と同様に処理するこ
とにより、６−｛〔２−〔（４−クロロフエニル）ス
ルホニルアミノ〕インダン−５−イル〕アセチル
アミノ｝−ｎ−ヘキサン酸を得る。 m.p.163〜164℃ MS（ｍ／ｅ）：478（M+） IRνnujol Maxcm-1：3280、3170、1710、1620 実施例 50 (1) （−）−（２−アミノインダン−５−イル）酢
酸メチルエステル・（−）−ジベンゾイル−Ｌ−
酒石酸塩3.94ｇを炭酸カリウム4.83g、水50ml
及び酢酸エチル70mlの混合物に加え、ついで４
−クロロフエニルスルホニルクロリド1.48ｇが
加える。該混合物を室温にて１時間かくはんす
る。酢酸エチル層を分離し、洗浄、乾燥後溶媒
を留去する。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
混液で結晶化して（−）−｛２−〔４−クロロフ
エニル）スルホニルアミノ〕インダン−５−イ
ル）酢酸メチルエステル2.43ｇを無色結晶とし
て得る。 m.p.80〜82℃ IRνnujol Maxcm-1：3290、3260、1725 〔α〕20 D−4.52°（ｃ＝1.017、クロロホルム） (2) 本品1.14gのメタノール15ml溶液にIN水酸化
ナトリウム水溶液６mlを加え、室温で２時間か
くはんする。反応後、溶媒を留去し、残渣を10
％塩酸にて酸性とし、酢酸エチル抽出する。抽
出液を乾燥後溶媒を留去し、得られる粗結晶を
酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して
（−）−｛２−〔４−クロロフエニル）スルホニル
アミノ〕インダン−５−イル）酢酸0.94gを得
る。 m.p.154〜155℃ IRνnujol Maxcm-1：1700 〔α〕20 D−8.01°（ｃ＝0.152、メタノール） (3) 本品1.098g、チオニルクロリド2.4ml、テト
ラヒドロフラン15ml及び塩化メチレン15mlの混
合物を３時間加熱還流する。反応後、溶媒を留
去し、残渣を塩化メチレン15mlに溶解する。該
溶液を３−アミノプロピオン酸メチルエステ
ル・塩酸塩837mg、トリエチルアミン1.00g及び
塩化メチレン30mlの混合物へ氷冷下に滴下す
る。室温で３時間かくはん後、溶媒を留去す
る。残渣に酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチ
ル抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後溶媒を留去
する。残渣をメタノール−ｎ−ヘキサン−イソ
プロピルエーテル混液で結晶化して（−）−３
−｛〔２−〔（４−クロロフエニル）スルホニルア
ミノ〕インダン−５−イル〕アセチルアミノ｝
−ｎ−プロピオン酸メチルエステル1.138gを得
る。 m.p.110〜113℃ IRνnujol Maxcm-1：3390、3170、1725、1650 〔α〕20 D−8.52°（ｃ＝0.563、メタノール） また３−アミノプロピオン酸メチルエステル
の代わりに４−アミノ酪酸メチルエステルを用
いて（−）−４−｛〔２−〔（４−クロロフエニル）
スルホニルアミノ〕インダン−５−イル〕アセ
チルアミノ｝−ｎ−酪酸メチルエステルを得る。 m.p.129.5〜130℃ IRνnujol Maxcm-1：3300、1730、1640 〔α〕20 D−8.56°（ｃ＝0.537、メタノール） (4) （−）−３−｛〔２−〔（４−クロロフエニル）
スルホニルアミノ〕インダン−５−イル〕アセ
チルアミノ｝−ｎ−プロピオン酸メチルエステ
ル992mg、メタノール8.8ml及び1N水酸化ナト
リウム水溶液4.4mlの混合物を室温で２時間か
くはんする。混合物を10％塩酸で酸性とし、酢
酸エチル抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後溶媒
を留去する。得られた粗結晶を酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン混液から再結晶して（−）−３−
｛〔２−〔（４−クロロフエニル）スルホニルアミ
ノ〕インダン−５−イル〕アセチルアミノ｝−
ｎ−プロピオン酸821mgを無色針状晶として得
る。 m.p.141〜142℃ IRνnujol Maxcm-1：3320、3260、1695、1650 〔α〕20 D−8.45°（ｃ＝0.201、メタノール） また（−）−４−｛〔２−〔（４−クロロフエニル）
スルホニルアミノ〕インダン−５−イル〕アセチ
ルアミノ｝−ｎ−酪酸メチルエステルを同様に処
理して（−）−４−｛〔２−〔（４−クロロフエニル）
スルホニルアミノ〕インダン−５−イル〕アセチ
ルアミノ｝−ｎ−酢酸を得る。 m.p.129.5〜131℃ IRνnujol Maxcm-1：3350、3290、1720 〔α〕20 D−9.3°（ｃ＝0.473、テトラヒドロフラ
ン） 実施例 51 (1) （＋）−（２−アミノインダン−５−イル）酢
酸メチルエステル・（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−
酒石酸塩と４−クロロフエニルスルホニルクロ
リドとを実施例50−(1)と同様に処理して（＋）
−｛２−〔（４−クロロフエニル）スルホニルア
ミノ〕インダン−５−イル｝酢酸メチルエステ
ルを得る。 m.p.80〜82℃ IRνnujol Maxcm-1：3290、3260、1725 〔α〕20 D＋4.76°（ｃ＝1.049、クロロホルム） (2) 本品を実施例50−(2)と同様に処理して（＋）
−｛２−〔（４−クロロフエニル）スルホニルア
ミノ〕インダン−５−イル｝酢酸を得る。 m.p.154〜155℃ IRνnujol Maxcm-1：1700 〔α〕20 D＋9.16°（ｃ＝0.513，メタノール） (3) （＋）−｛２−〔（４−クロロフエニル）スルホ
ニルアミノ〕インダン−５−イル｝酢酸と３−
アミノロピオン酸メチルエステル又は４−アミ
ノ酪酸メチルエステルとを実施例50−(3)と同様
に処理して下記化合物を得る。 （） （＋）−３−｛〔２−〔（４−クロロフエ
ニル）スルホニルアミノ〕インダン−５−イ
ル〕アセチルアミノ｝−ｎ−プロピオン酸メ
チルエステル m.p.110〜113℃ IRνnujol Maxcm-1：3390、3170、1725、1650 〔α〕20 D＋8.65°（ｃ＝0.566、メタノール） （） （＋）−４−｛〔２−〔（４−クロロフエ
ニル）スルホニルアミノ〕インダン−５−イ
ル｝アセチルアミノ｝−ｎ−酪酸メチルエス
テル m.p.129.5〜130℃ IRνnujol Maxcm-1：3300、1730、1640 〔α〕20 D＋8.47°（ｃ＝0.531、メタノール） (4) 上記(3)の生成物を実施例50−(4)と同様に処理
して下記化合物を得る。 （） （＋）−３−｛〔２−〔（４−クロロフエ
ニル）スルホニルアミノ〕インダン−５−イ
ル〕アセチルアミノ｝−ｎ−プロピオン酸 m.p.141〜142℃ IRνnujol Maxcm-1：3320、3260、1695、1650 〔α〕20 D＋8.45°（ｃ＝0.201、メタノール） （） （＋）−４−｛〔２−〔（４−クロロフエニ
ル）スルホニルアミノ〕インダン−５−イ
ル〕アセチルアミノ｝−ｎ−酪酸 m.p.129.5〜131℃ IRνnujol Maxcm-1：3350、3290、1720 〔α〕20 D＋9.33°（ｃ＝0.418、テトラヒドロフ
ラン） 実施例 52 ｛２−〔（４−クロロフエニル）スルホニルアミ
ノ〕インダン−５−イル｝酢酸600mgをテトラヒ
ドロフラン20mlに溶解し、7.8Mボラン−１，４
−オキサチアン・コンプレツクス１mlを滴下す
る。混合物を室温で１時間攪拌後、メタノールを
加えて反応を終結させ、減圧下に溶媒を留去す
る。残査を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥後減圧下溶
媒を留去する。残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（溶媒、クロロホルム）で精製するこ
とにより、２−｛２−〔（４−クロロフエニル）ス
ルホニルアミノ〕インダン−５−イル｝エタノー
ル542mgを無色結晶として得る。 m.p.71〜76℃ MS（ｍ／ｅ）：351（M+） IRνnujol Maxcm-1：3500、3150（broad） 参考例 １ (1) ２−アミノインダン19.95gのテトラヒドロフ
ラン溶液に氷水冷下、2M酢酸−ギ酸無水物の
テトラヒドロフラン溶液を加え、室温で反応
後、水を加え、溶媒を留去して、酢酸エチル抽
出する。溶媒を留去し、酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン混液から再結晶して、２−ホルミルアミノ
インダン19.02gを得る。本品3.22g及びクロロ
（メチルチオ）酢酸メチルエステル3.58gの塩化
メチレン溶液に、冷却下塩化第二スズの塩化メ
チレン溶液を滴下し、室温で反応後、水を加
え、クロロホルム抽出する。有機層から溶媒を
留去し、残渣に酢酸及び亜鉛末を加え還流す
る。亜鉛末を濾去後、溶媒を留去し、酢酸エチ
ル抽出した後、再び溶媒を留去して（２−ホル
ミルアミノインダン−５−イル｝酢酸メチルエ
ステル4.31gを無色油状物として得る。 IRνnujol Maxcm-1：3300、1730、1660 (2) 本品2.33gのメタノール溶液に1N−水酸化ナ
トリウム水溶液を加え、室温にて反応させた
後、塩酸で中和し、酢酸エチル抽出する。溶媒
を留去し、酢酸エチルから再結晶して、（２−
ホルミルアミノインダン−５−イル）酢酸
1.50gを得る。 m.p.164〜166℃ 参考例 ２ （２−アミノインダン−５−イル）酢酸とベン
ジルオキシカルボニルクロリドとを参考例１と同
様に処理して（２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノインダン−５−イル）酢酸を得る。 m.p.157.5〜158.5℃ 参考例 ３ (1) フエニルチオ酢酸8.14gの塩化メチレン−テ
トラヒドロフラン混液に氷水冷下、カルボニル
ジイミダゾールを加え、攪拌後、３−アミノプ
ロピオン酸メチルエステル・塩酸塩6.98g及び
トリエチルアミンを加え、反応させる。溶媒を
減圧留去し、残渣を酢酸エチル抽出する。抽出
液から溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ｎ−
ヘキサン混液から再結晶して、３−〔（フエニル
チオ）アセチルアミノ〕−ｎ−プロピオン酸メ
チルエステル10.95gを得る。 m.p.62〜63℃ (2) 本品6.35gの塩化メチレン溶液に、Ｎ−クロ
ロコハク酸イミド3.50gを加え、反応させる。
反応液より溶媒を留去し、残に四塩化炭素を加
え、濾過する。濾液を濃縮し、残渣をｎ−ヘキ
サンから再結晶して、３−〔クロロ（フエニル
チオ）アセチルアミノ〕−ｎ−プロピオン酸メ
チルエステル7.12gを得る。 m.p.49〜52℃ 参考例 ４ (1) ４−アミノ酪酸メチルエステル・塩酸塩を参
考例３−(1)と同様に処理して４−〔（フエニルチ
オ）アセチルアミノ〕−ｎ−酪酸メチルエステ
ルを無色結晶として得る。 m.p.38〜40℃ (2) 本品を参考例３−(2)と同様に処理して４−
〔クロロ（フエニルチオ）アセチルアミノ〕−ｎ
−酪酸メチルエステルを無色結晶として得る。 m.p.50〜54℃ 参考例 ５ (1) ２−アミノインダン塩酸塩10.40g、炭酸カリ
ウム34.2g、水100ml及び酢酸エチル150mlの混
合物に氷冷下塩化アセチル9.68gを滴下する。
混合物を０℃で1.5時間攪拌した後酢酸エチル
層を分取し、洗浄、乾燥後減圧下に溶媒を留去
する。残査を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液か
ら再結晶して２−アセチルアミノインダン9.5g
を無色結晶として得る。 m.p.126.5〜127.5℃ (2) 本品13.06g、クロロ（メチルチオ）酢酸エチ
ルエステル13.35g及び塩化メチレン100mlの混
合物に塩化第二スズ40.0ｇの塩化メチレン50ml
溶液を氷冷下滴下する。混合物を０℃〜室温で
２時間攪拌後、氷に注加し酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を10％塩酸、炭酸水素ナトリウム水
溶液及び食塩水で順次洗浄し、乾燥後減圧下に
溶媒を留去する。残査（24.3g）を酢酸150mlに
溶解し、亜鉛末100gを加え２時間加熱還流す
る。冷後、混合物をろ過し、ろ液を減圧下に濃
縮して酢酸を留去する。残査に水と酢酸エチル
を加え、酢酸エチル層を分取する。酢酸エチル
液を炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗
浄し、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。得られ
る粗結晶をエーテル−ｎ−ヘキサン混液から再
結晶して（２−アセチルアミノインダン−５−
イル）酢酸エチルエステル15.67gを無色結晶と
して得る。 m.p.82〜84℃ (3) 本品16.69g及び2N塩酸100mlの混合物を18時
間加熱還流する。反応後、減圧下に溶媒を留去
し、残渣にメタノール100mlを加え１時間加熱
還流する。冷後、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れる粗結晶をメタノール−イソプロピルアルコ
ール−イソロピルエーテル混液から再結晶して
（２−アミノインダン−５−イル）酢酸メチル
エステル塩酸塩15.14gを無色結晶として得る。 m.p.145〜148℃ (4) 本品10.89gを1N炭酸水素ナトリウム水溶液
200mlに加え、該混合溶液をクロロホルム抽出
する。抽出液を乾燥後、溶媒を留去する。残渣
を90％メタノール−水300ml混液に溶解し、
（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸１水和物
16.93gの90％メタノール−水200ml混液を加え
る。混合物を２日間放置し、得られる粗結晶を
90％メタノール−水混液から再結晶して（−）
−（２−アミノインダン−５−イル）酢酸メチ
ルエステル・（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸
塩4.17gを得る。 m.p.184〜184.5℃ 〔α〕20 D−79.2°（ｃ＝0.202、50％メタノール） (5) 上記で得られる母液から溶媒を留去し、水
200ml及び炭酸カリウム11.75gを加え、該混合
溶液をクロロホルム抽出する。抽出液を乾燥
後、溶媒を留去する。残渣を90％メタノール−
水混液に溶解し、（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒
石酸１水和物10.60gの90％メタノール−水混液
を加える。混合物を２日間放置し、得られる粗
結晶を90％メタノール−水混液から再結晶して
（＋）−（２−アミノインダン−５−イル）酢酸
メチルエステル・（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒
石酸塩5.12gを得る。 m.p.184〜184.5℃ 〔α〕20 D＋79.51°（ｃ＝0.205、50％メタノール）
。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （但し、R1はフエニル基、低級アルキルフエ
    ニル基、低級アルコキシフエニル基、ハロゲノフ
    エニル基、トリフルオロメチルフエニル基、ニト
    ロフエニル基、ナフチル基又はチエニル基、R2
    はヒドロキシメチル基又は式【式】で示 される基、R3は水素原子又は低級アルキル基で
    あり、R4は(1)シクロアルキル基、(2)低級アルコ
    キシカルボニルフエニル基、(3)カルボキシフエニ
    ル基、もしくは(4)含窒素複素環式基であるか又は
    (5)低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル
    基、低級アルコキシカルボニルフエニル基、カル
    ボキシフエニル基、低級アルコキシカルボニルシ
    クロアルキル基及びカルボキシシクロアルキル基
    から選ばれる基で置換されていてもよい低級アル
    キル基を表す。） で示されるインダン誘導体又はその薬理的に許容
    しうる塩。 ２ R4がカルボキシフエニル基、テトラゾリル
    基、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル
    低級アルキル基、又はカルボキシ低級アルキル基
    である請求項１記載の化合物。 ３ R1がメチルフエニル基、メトキシフエニル
    基、クロロフエニル基、ブロモフエニル基、トリ
    フルオロメチルフエニル基、ニトロフエニル基、
    ナフチル基、R2が式【式】で示される 基、R3が水素原子、R4がカルボキシフエニル基
    又はカルボキシ低級アルキル基である請求項２記
    載の化合物。 ４ R1がクロロフエニル基、R4がカルボキシフ
    エニル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチ
    ル基、カルボキシプロピル基又はカルボキシブチ
    ル基である請求項３記載の化合物。 ５ ３−｛〔２−〔（４−クロロフエニル）スルホニ
    ルアミノ〕インダン−５−イル〕アセチルアミ
    ノ〕−ｎ−プロピオン酸又はその薬理的に許容し
    うる塩。 ６ ４−｛〔２−〔（４−クロロフエニル）スルホニ
    ルアミノ〕インダン−５−イル〕アセチルアミ
    ノ〕−ｎ−酪酸又はその薬理的に許容しうる塩。 ７ 一般式 （但し、R2はヒドロキシメチル基又は式
    【式】で示される基、R3は水素原子又は 低級アルキル基であり、R4は(1)シクロアルキル
    基、(2)低級アルコキシカルボニルフエニル基、(3)
    カルボキシフエニル基、もしくは(4)含窒素複素環
    式基であるか又は(5)低級アルコキシカルボニル
    基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
    フエニル基、カルボキシフエニル基、低級アルコ
    キシカルボニルシクロアルキル基及びカルボキシ
    シクロアルキル基から選ばれる基で置換されてい
    てもよい低級アルキル基を表す。） で示されるアミノインダン化合物又はその塩。 ８ 一般式 （但し、R2はヒドロキシメチル基又は式
    【式】で示される基、R3は水素原子又 は低級アルキル基であり、R4は(1)シクロアルキ
    ル基、(2)低級アルコキシカルボニルフエニル基、
    (3)カルボキシフエニル基、もしくは(4)含窒素複素
    環式基であるか又は(5)低級アルコキシカルボニル
    基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
    フエニル基、カルボキシフエニル基、低級アルコ
    キシカルボニルシクロアルキル基及びカルボキシ
    シクロアルキル基から選ばれる基で置換されてい
    てもよい低級アルキル基を表す。） で示されるアミノインダン化合物又はその塩と一
    般式 R1SO3Ｈ （） （但し、R1はフエニル基、低級アルキルフエ
    ニル基、低級アルコキシフエニル基、ハロゲノフ
    エニル基、トリフルオロメチルフエニル基、ニト
    ロフエニル基、ナフチル基又はチエニル基を表
    す。） で示されるスルホン酸化合物又はその反応性誘導
    体とを縮合反応させ、要すれば、生成物を薬理的
    に許容しうる塩とすることを特徴とする一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるインダン誘導体又はその薬理的に許容
    しうる塩の製法。 ９ 一般式 （但し、R1はフエニル基、低級アルキルフエ
    ニル基、低級アルコキシフエニル基、ハロゲノフ
    エニル基、トリフルオロメチルフエニル基、ニト
    ロフエニル基、ナフチル基又はチエニル基を表
    す。） で示される化合物又はそのカルボキシル基におけ
    る反応性誘導体と一般式 R3−NH−R4 （） （但し、R3は水素原子又は低級アルキル基で
    あり、R4は(1)シクロアルキル基、(2)低級アルコ
    キシカルボニルフエニル基、(3)カルボキシフエニ
    ル基、もしくは(4)含窒素複素環式基であるか又は
    (5)低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル
    基、低級アルコキシカルボニルフエニル基、カル
    ボキシフエニル基、低級アルコキシカルボニルシ
    クロアルキル基及びカルボキシシクロアルキル基
    から選ばれる基で置換されていてもよい低級アル
    キル基を表す。） で示されるアミン化合物又はその塩とを縮合反応
    させ、要すれば、生成物を薬理的に許容しうる塩
    とすることを特徴とする一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるインダン誘導体又はその薬理的に許容
    しうる塩の製法。 １０ 一般式 （但し、R1はフエニル基、低級アルキルフエ
    ニル基、低級アルコキシフエニル基、ハロゲノフ
    エニル基、トリフルオロメチルフエニル基、ニト
    ロフエニル基、ナフチル基又はチエニル基、R3
    は水素原子又は低級アルキル基であり、R42は低
    級アルコキシカルボニルフエニル基、低級アルコ
    キシカルボニル低級アルキル基、低級アルコキシ
    カルボニルフエニル低級アルキル基又は低級アル
    コキシカルボニルシクロアルキル低級アルキル基
    を表す。） で示されるインダン誘導体又はその塩を加水分解
    し、要すれば、生成物を薬理的に許容しうる塩と
    することを特徴とする一般式 （但し、R41はカルボキシフエニル基、カルボ
    キシ低級アルキル基、カルボキシフエニル低級ア
    ルキル基又はカルボキシシクロアルキル低級アル
    キル基を表し、R1及びR3は前記と同一意味を有
    する。） で示されるインダン誘導体又はその薬理的に許容
    しうる塩の製法。
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