KR20030045103A - 프로테아제 억제제로서의 아미노피리디닐-,아미노구아니디닐- 및 알콕시구아니디닐-치환된 페닐아세트아미드 - Google Patents

프로테아제 억제제로서의 아미노피리디닐-,아미노구아니디닐- 및 알콕시구아니디닐-치환된 페닐아세트아미드 Download PDF

Info

Publication number
KR20030045103A
KR20030045103A KR10-2003-7004831A KR20037004831A KR20030045103A KR 20030045103 A KR20030045103 A KR 20030045103A KR 20037004831 A KR20037004831 A KR 20037004831A KR 20030045103 A KR20030045103 A KR 20030045103A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
amino
aryl
mmol
Prior art date
Application number
KR10-2003-7004831A
Other languages
English (en)
Inventor
판웽지
루티안바오
마코탄토마스피
톰주크브루스이
Original Assignee
3-디멘져널 파마슈티칼즈 인코오포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3-디멘져널 파마슈티칼즈 인코오포레이티드 filed Critical 3-디멘져널 파마슈티칼즈 인코오포레이티드
Publication of KR20030045103A publication Critical patent/KR20030045103A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물(식중, R3∼R6, R11, B, Y 및 W는 명세서에 기재된 바와 같음)을 포함하는 페닐 아세트아미드 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 약학적 허용 염에 관하여 개시되어 있다. 본 발명의 화합물은 프로테아제, 특히 트립신 유사 세린 프로테아제 예컨대, 트롬빈 및 Xa 인자의 강력한 억제제이다. 본 발명은 또한 혈소판의 손실, 혈소판의 응고, 피브린, 혈전 및 색전의 형성을 억제하는 조성물에 관하여 개시되어 있다. 본 발명의 화합물의 다른 용도는 채혈, 혈액 소통 및 혈액 보관 장치 예컨대, 카테터, 혈액 투석기, 채혈 시린지 및 튜브, 인공 혈관 및 스텐트의 제조에 사용된 재료에 매립되어 있거나 또는 물리적으로 결합되어 있는 항응고제이다. 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물은 혈전의 생체내 이미지 형성을 위하여 검출 가능하도록 표지화되어 이에 사용될 수 있다.

Description

프로테아제 억제제로서의 아미노피리디닐-, 아미노구아니디닐- 및 알콕시구아니디닐-치환된 페닐 아세트아미드{AMINOPYRIDINYL-, AMINOGUANIDINYL- AND ALKOXYGUANIDINYL-SUBSTITUTED PHENYL ACETAMIDES AS PROTEASE INHIBITORS}
프로테아제는 단일의 특정 펩티드 결합을 분해하는 효소이다. 프로테아제는 일반적으로 4개의 부류(세린, 티올 또는 시스테이닐, 산 또는 아스파틸, 및 메탈로프로테아제)로 분류될 수 있다[Cuypers외 다수, J.Biol.Chem.257:7086(1982)]. 프로테아제는 다양한 생물학적 작용 예컨대, 소화, 혈병의 형성 및 분해, 생식 및 외래 세포 및 유기체에 대한 면역 반응에 필수적인 효소이다. 이상 단백 분해 작용은 인간 및 기타 포유동물의 다수의 병상와 관련되어 있다. 인간 호중구 프로테아제, 엘라스타제 및 카텝신 G는 조직 파괴를 특징으로 하는 병상에 기여하는 것으로 파악되어 왔다. 이러한 병상으로서는 기종, 류마티스성 관절염, 각막 궤양 및 사구체신염을 포함한다[Barret, Enzyme Inhibitors as Drugs, Sandler, ed., University Park Press, Baltimore(1980)]. 추가의 프로테아제 예컨대, 플라스민, C-1 에스테라제, C-3 컨버타제, 우로키나제, 플라스미노겐 활성제, 아크로신 및 칼리크레인은포유동물의 정상적인 생물학적 기능에 있어서 중요한 역할을 한다. 다수의 경우, 포유동물을 치료학적으로 처치하는데에 있어서는 1 이상의 단백 분해 효소의 기능을 파괴하는 것이 유리하다.
세린 프로테아제는 엘라스타제(인간 백혈구), 카텝신 G, 플라스민, C-1 에스테라제, C-3 컨버타제, 우로키나제, 플라스미노겐 활성제, 아크로신, 키모트립신, 트립신, 트롬빈, Xa 인자 및 칼리크레인과 같은 효소들을 포함한다.
인간 백혈구 엘라스타제는 염증 부위에서 다형핵 백혈구에 의하여 방출되어 다수의 병상을 유발시킨다. 카텝신 G는 또다른 인간 호중구 세린 프로테아제이다. 이러한 효소의 활성을 억제하는 능력을 보유하는 화합물들은 통풍, 류마티스성 관절염 및 기타 염증성 질병, 그리고 기종의 치료에 유용한 항염증 효과를 나타낼 것으로 기대된다. 키모트립신 및 트립신은 소화 효소이다. 이들 효소의 억제제는 췌장염의 치료에 유용하다. 우로키나제 및 플라스미노겐 활성제의 억제제는 과도한 세포 성장 병상 예컨대, 양성 전립선 비대증, 전립선 암종 및 건선의 치료에 유용하다.
세린 프로테아제 트롬빈은 울혈증 및 혈전증에 있어서 중요한 역할을 하는, 다인성 단백질로서 혈소판, 내피세포, 평활근 세포, 백혈구, 심장 및 신경 세포에 다양한 효과를 유발한다. 내인성 경로(접촉 활성화) 또는 외인성 경로(혈장의 비내피성 표면으로의 노출, 혈관벽 손상 또는 조직 인자 방출로 인한 활성화)를 통한 응고 작용 캐스캐이드의 활성화는 트롬빈으로 집결되는 일련의 생화학적 현상을 유도한다. 트롬빈은 피브리노겐을 절단하여 최종적으로 지혈성 플러그(혈병 형성)을유도하여, 세포 표면 트롬빈 수용체의 특이적인 단백 분해 절단을 통하여 혈소판을 강력하게 활성화시키고[Coughlin, Seminars in Hematology 31(4):270-277(1994)], 피드백 기작을 통하여 그 자체를 자가 증식시킨다. 그러므로, 트롬빈 기능의 억제제는 다수의 심혈관 및 비심혈관성 질환 환자에 있어서 치료적 잠재성을 보유한다.
Xa 인자는 응고 경로에 관여하는 또 다른 세린 프로테아제이다. Xa 인자는 인지질막 상에서 Ⅴa 인자 및 칼슘과 결합하여 프로트롬비나제 복합체를 형성한다. 상기 프로트롬비나제 착체는 이후 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환시킨다[Claeson, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5:411-436(1994) ; Harker, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5(Suppl 1):S47-S58(1994)]. 직접적인 트롬빈 억제제는 상당수의 신규 트롬빈을 생성시킬 수 있기 때문에, Xa 인자의 억제제는 트롬빈을 직접적으로 억제하는 제제에 비해 이점을 제공하는 것으로 생각된다[Lefkovits 및 Topol, Circulation 90(3):1522-1536(1994) ; Harker, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5(Suppl 1):S47-S58(1994)].
혈관내 혈전에 대한 생체내 진단 이미지 형성법은 이미 보고된 바 있다. 상기 이미지 형성법은 방사성 원자 또는 상자성 원자로 검출 가능하도록 표지된 화합물을 사용한다. 예를 들어, 감마 방사체인 In-111로 표지된 혈소판은 혈전 검출용 이미지 형성제로서 사용될 수 있다[Thakur, M.L.외 다수, Thromb Res.9:345(1976) ; Powers외 다수, Neurology 32:938(1982)]. Tc-99m으로 표지된 혈전 용해 효소인 스트렙토키나제는 이미지 형성제로서 제안되어 왔다[Wong, 미국 특허 제4,418,052호(1983)]. 감마 방사체인 I-125 및 I-131로 표지된 단백질 A로부터 유래된 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)의 피브린 결합 도메인은 이미지 형성제로서 제안되었다[Pang, 미국 특허 제5,011,686호(1991)]. (피브노겐과는 대조적으로) 피브린에 대하여 특이성을 보유하며 Tc-99m으로 표지된 모노클로날 항체는 이미지 형성제로서 제안되었다[Berger외 다수, 미국 특허 제5,024,829호(1991) ; Dean외 다수, 미국 특허 제4,980,148호(1990)]. 상자성 콘트라스트제인 가돌리늄 디에틸렌트리아민펜타아세트산을 급성 심근 경색증에 대하여 혈전 용해 치료중인 환자의 자기 공명 이미지 형성에 사용하는 것에 관하여 보고되었다[De Roos, A 외 다수, Int.J.Card.Imaging 7:133(1991)]. 방사성 표지 및 상자성 원자 표지된 알파-케토아미드 유도체도 또한 이미지 형성제로서 제안되었다[Abelman외 다수, 미국 특허 제5,656,600호].
강력하고 선택적인 프로테아제 억제제이며, 현재 사용되고 있는 프로테아제 억제제보다 생체이용률이 더욱 크고, 부작용이 더욱 적은 비펩티드 화합물에 대한 필요성이 계속적으로 요구되고 있다. 따라서, 강력한 억제능과 포유동물 독성이 낮은 것을 특징으로 하는 강력한 프로테아제 억제제의 신규종은 다수의 포유동물 단백 분해 병상을 포함하는 다양한 증상에 대한 잠재적으로 가치 있는 치료제이다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 신규한 아미노피리디닐-, 아미노구아니디닐- 및 알콕시구아니디닐-치환된 페닐 아세트아미드에 관한 것이다. 또한 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 신규 화합물은 프로테아제 특히, 트립신 유사 세린 프로테아제 예컨대, 키모트립신, 트립신, 트롬빈, 플라스민및 Xa 인자의 강력한 억제제이다. 어떤 화합물은 트롬빈의 직접적이고 선택적인 억제를 통하여 항혈전 활성을 나타내거나, 또는 항혈전 활성을 보유하는 화합물의 제조에 유용한 중간체이다. 또한 본 발명은 포유동물에서의 이상 단백 분해 현상을 억제하거나 또는 치료하는 방법 및 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여함으로써 포유동물에서 혈전증, 국소 빈혈, 졸중, 재발협착증 또는 염증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 포유동물에서 혈소판 감소를 억제하고, 혈소판 응고체 형성을 억제하며, 피브린 형성을 억제하고, 혈전 형성을 억제하며, 색전 형성을 억제하는, 본 발명의 화합물과 약학적 허용 담체를 포함하는 조성물을 포함한다. 상기 조성물은 임의적으로 항응고제, 항혈소판제 및 혈전 용해제를 포함할 수도 있다. 이 조성물은 원하는 억제 효과를 나타내기 위하여 혈액, 혈액 제품 또는 포유동물 기관에 첨가될 수 있다.
뿐만 아니라, 본 발명은 포유동물에서 이상 단백 분해 현상을 억제 또는 치료하는 방법, 심근경색증, 불안정 협심증, 졸중, 재발협착증, 심정맥 혈전증, 외상, 패혈증 또는 종양 전이에 의해 유발된 산재성 혈관내 응고, 혈액 투석, 심폐 혈관 이식 수술, 성인 호흡기 통증 증후군, 내독소 쇼크, 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염, 경결, 전이, 화학요법에 있어서의 과잉 응고증, 알츠하이머병, 다운증후군, 안구에서의 피브린 형성증의 치료 방법 및 상처 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물의 다른 용도로서는 채혈, 혈액의 소통 및 혈액 보관에 사용되는 장치 예컨대, 카테터, 혈액 투석기, 채혈 시린지 및 튜브, 인공 혈관(blood line) 및스텐트(stent)의 제조에 사용되는 재료에 매립되거나 또는 물리적으로 결합되는 항응고제가 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 공유결합적으로 또는 비공유결합적으로 피부에 부착시킴으로써 포유동물의 피부에 혈전이 형성되는 것을 감소시키는 방법을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 체외에서 검출될 수 있는 본 발명의 화합물을 포함하는, 포유동물에서 혈전의 생체내 이미지 형성에 유용한 조성물을 포함한다. 이 조성물은 본 발명의 화합물 및 검출 가능한 표지 예컨대, 방사성 원자 또는 상자성 원자를 포함하는 것이 바람직하다.
다른 측면에서, 본 발명은 약학적 허용 담체 및 진단학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 포함하는, 포유동물에서 혈전의 생체내 이미지 형성에 유용한 진단 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 혈전의 생체내 이미지 형성에 유용한 방법을 포함한다.
본 발명은 단백 분해 효소 억제제의 기능을 하는 신규한 화합물, 특히 신규한 종류의 트롬빈 억제제에 관한다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 약학적 허용 염을 포함한다.
상기 식중,
W는 수소, R1, R1OC(O), R1C(O), R1(CH2)SNHC(O), R1S(O)2, 또는 (R1)2CH(CH2)SNHC(O)이고(식중, S는 0∼4임) ;
R1은
R2,
R2(CH2)tC(R12)2(식중, t는 0∼3이고, 각 R12는 동일하거나 또는 상이할 수 있음),
(R2)(OR12)CH(CH2)p(식중, p는 1∼4임),
(R2)2(OR12)C(CH2)p(식중, p는 1∼4임),
R2C(R12)2(CH2)t(식중, t는 0∼3이고, 각 R12는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, (R12)2는 또한 C3∼9시클로알킬로 표시되는 C와 함께 고리를 형성할 수 있음),
R2CF2C(R12)2(CH2)q(식중, q는 0∼2이고, 각 R12는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, (R12)2는 또한 C3∼9시클로알킬로 표시되는 C와 함께 고리를 형성할 수 있음),
R2CH2C(R12)2(CH2)q(식중, q는 0∼2이고, 각 R12는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, (R12)2는 또한 C3∼9시클로알킬로 표시되는 C와 함께 고리를 형성할 수 있음),
(R2)2CH(CH2)r(식중, r은 0∼4이고, 각 R2는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, (R2)2는 또한 C3∼9시클로알킬, C7∼12비시클릭 알킬, C10∼16트리시클릭 알킬 또는 5원 ∼ 7원 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리로 표시되는 CH와 함께 고리를 형성할 수 있으며, 이때 상기 헤테로시클릭 고리는 포화 또는 불포화된 것일 수 있으며, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1∼3개의 헤테로원자를 함유함),
R2O(CH2)q(식중, p는 2∼4임),
(R2)2CF(CH2)r(식중, r은 0∼4이고, 각 R2는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, (R2)2는 또한 C3∼9시클로알킬, C7∼12비시클릭 알킬, C10∼16트리시클릭 알킬 또는 5원 ∼ 7원 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리로 표시되는 C와 함께 고리를 형성할 수 있으며, 이때 상기 헤테로시클릭 고리는 포화 또는 불포화된 것일 수 있으며, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1∼3개의 헤테로원자를 함유함),
(식중, s는 0 또는 1임),
R2CF2C(R12)2이고 ;
R2는
페닐, 나프틸 또는 비페닐 (이들 각각은 C1∼4알킬, C1∼4알콕시, 할로겐, 히드록시, CF3, OCF3, COOH, CONH2또는 SO2NH2중 1 이상의 것으로 치환되거나 또는 치환되지 않음),
포화되거나 또는 포화되지 않을 수 있는 5 ∼ 7원 모노- 또는 9 ∼ 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리 또는 비헤테로시클릭 고리 (상기 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로시클릭 또는 비헤테로시클릭 고리는 할로겐 또는 히드록시로 치환되거나 또는 치환되지 않음),
히드록시, COOH, 아미노, 임의적으로 C1∼3알킬 치환된 아릴, C3∼9시클로알킬, CF3, N(CH3)2, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬중 1 이상으로 치환되거나 또는 치환되지 않는 C1∼12알킬,
CF3,
아릴로 치환되거나 또는 치환되지 않는 C3∼9시클로알킬,
C7∼12비시클릭 알킬 또는
C10∼16트리시클릭 알킬이며 ;
Y는 -NH- 또는 -O-이고 ;
R3, R4, R5및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아랄킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, 할로알콕시, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, -CO2RX, -CH2ORX또는 -ORX
(식중, RX는 각각 독립적으로 수소, C1∼12알킬 또는 C3∼9시클로알킬중 하나임(상기 C1∼12알킬 또는 C3∼9시클로알킬 기는 임의적으로 1 이상의 불포화체를 보유할 수 있음)이며 ;
R11은 수소, 알킬, 또는 알케닐이고 ;
R12는
수소 또는 할로겐,
페닐, 나프틸, 또는 비페닐 (이들은 각각 C1∼4알킬, C1∼4알콕시, 할로겐, 히드록시, CF3, OCF3, COOH 또는 CONH2중 1 이상으로 치환되거나 또는 치환되지 않음),
포화 또는 불포화될 수 있는 5 ∼ 7원 모노- 또는 9 ∼ 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유함),
히드록시, COOH, 아미노, C6∼14아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬중 1 이상으로 치환되거나 또는 치환되지 않는 C1∼12알킬,
CF3,
C3∼9시클로알킬,
C7∼12비시클릭 알킬 또는
C10∼16트리시클릭 알킬이며 ;
B는
로 이루어진 군으로부터 선택되고
[상기 식중,
R7, R8, R9및 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 아랄킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 카르복시알킬이거나 ; 또는
R7및 R8은 함께 취하여져 -(CH2)u-를 형성하고(식중, u는 2∼7, 바람직하게는 2∼5임), R9및 R10은 상기 정의한 바와 같거나 ; 또는
R9및 R10은 함께 취하여져 -(CH2)v-를 형성하고(식중, v는 2∼7, 바람직하게는 2∼5임), R7및 R8은 상기 정의한 바와 같거나 ; 또는
R7및 R8은 함께 취하여져 -(CH2)y-를 형성하고(식중, y는 0(결합) 또는 1∼7, 바람직하게는 0∼4임), R8및 R10은 상기 정의한 바와 같고 ;
X는 -O-, -NR18- 또는 -CH=N-(식중, N은 NR13에 결합됨)
[식중, R18은 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고, 상기 알킬, 시클로알킬또는 아릴은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알랄콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 아실아미노, 시아노 또는 트리플루오로메틸로 임의 치환됨]이며 ;
Ra, Rb및 Rc는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 알콕시카르보닐옥시, 시아노 또는 -CO2RW[식중, RW는 C1∼12알킬, C3∼9시클로알킬, C6∼14아릴, C6∼14아르(C1∼12)알킬,(식중, Re및 Rf는 독립적으로 수소, C1∼6알킬, C2∼6알케닐 또는 C6∼14아릴이고, Rg는 수소, C1∼6알킬, C2∼6알케닐 또는 C6∼14아릴이며, Rh는 수소, C1∼6알킬, C2∼6알케닐 또는 C6∼14아릴이고, Ri는 C6∼14아르(C1∼12)알킬 또는 C1∼12알킬임)이고 ;
n은 0∼8이며 ;
m은 0∼6이고 ;
R13은 수소, 알킬, 알케닐, 아랄킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 카르복시알킬이며 ;
R14및 R15는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 할로겐 또는 알콕시이고 ;
R16및 R17은 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알콕시카르보닐, 시아노 또는 -CO2Rj이며(식중, Rj는 C1∼12알킬, C3∼9시클로알킬, C6∼14아릴, C6∼14아르(C1∼12)알킬, 할로(C1∼12)알킬 또는(식중, Re, Rf및 Rg는 독립적으로 수소 또는 C1∼12알킬임)이다.
본 발명의 범위내에 있는 화합물은
R3, R4, R5및 R6이 독립적으로 수소, C1∼12알킬, C3∼9시클로알킬, 할로겐, C2∼20알케닐, C2∼20알키닐, 임의 치환된 C6∼14아릴, 임의 치환된 C6∼14아르(C1∼12)알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 할로(C1∼12)알킬, C1∼12알콕시, C6∼14아릴옥시. 헤테로아릴옥시, 할로(C1∼20)알콕시 또는 히드록시(C1∼12)알킬이고 ;
R11은 수소, C1∼12알킬 또는 C2∼20알케닐이며 ;
R7, R8, R9및 R10은 독립적으로 수소, C1∼12알킬, C6∼14아르(C1∼12)알킬, C6∼14아릴, 히드록시(C1∼12)알킬, 아미노(C1∼12)알킬, 모노(C1∼12)알킬아미노(C1∼12)알킬, 디(C1∼12)알킬아미노(C1∼12)알킬 또는 카르복시(C1∼12)알킬이고 ;
R18은 C1∼12알킬, C3∼9시클로알킬 또는 C6∼14아릴이며, 이들은 각각 아미노, 모노(C1∼12)알킬아미노, 디(C1∼12)알킬아미노, C1∼20알콕시, 히드록시, 카르복시, C1∼20알콕시카르보닐, C6∼14아릴옥시카르보닐, C6∼14아르(C1∼20)알콕시카르보닐, C6∼14아릴, C5∼10헤테로아릴, 아실아미노, 시아노 또는 트리플루오로메틸이며 ;
Ra, Rb및 Rc는 독립적으로 C1∼12알킬, C1∼20알콕시, C6∼14아릴옥시, C6∼14아르(C1∼20)알콕시 또는 C1∼20알콕시카르보닐옥시이고 ;
R13은 C1∼12알킬, C1∼20알콕시, C6∼14아릴옥시 또는 C1∼20알콕시카르보닐이며 ;
R14및 R15는 독립적으로 C1∼12알킬, C3∼9시클로알킬 또는 C1∼20알콕시이고 ;
R16및 R17은 독립적으로 C1∼12알킬, C1∼20알콕시, C6∼14아릴옥시 또는 C1∼20알콕시카르보닐
인 것들을 포함한다.
상기 화학식 Ⅰ의 바람직한 화합물은
Y가 -NH- 또는 -SO2NH-인 것들을 포함한다.
상기 화학식 Ⅰ의 바람직한 화합물의 하위 군으로는
B가
[식중, R7∼ R10, R13및 Ra∼Rc는 상기 정의된 바와 같음]
인 것들이 있다.
상기 화학식 Ⅰ의 화합물의 바람직한 하위 군으로는
B가
[식중, R9, R10및 R14∼R17은 상기 정의된 바와 같음]
인 것들이 있다.
상기 화학식 Ⅰ의 바람직한 화합물들은 W가 R1인 것(식중, R1은 R2이고, R2는 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 나프틸 또는 아릴로 치환된 C1∼7알킬임)들이 있다.
상기 화학식 Ⅰ의 바람직한 화합물은 R1이 R2CF2C(R12)2(CH2)q인 것들이 있다.
상기 화학식 Ⅰ의 바람직한 화합물들은 R6이 C1∼6알킬 또는 할로겐인 것들이있다. 제3의 바람직한 하위 군에 속하는 더욱 바람직한 화합물들은 R6이 클로로이고 R3이 플루오로인 화합물을 포함하여, R6이 메틸 또는 클로로인 것들이 있다.
상기 화학식 Ⅰ의 바람직한 화합물들은 R11이 수소인 것들이 있다.
화학식 Ⅰ중 Ra, Rb및 Rc의 바람직한 의미는 독립적으로 수소, 히드록시, C1∼6알킬, C1∼6알콕시, 시아노 또는 -CO2RW(식중, RW는 각각 C1∼4알킬, C4∼7시클로알킬 또는 벤질옥시카르보닐중 하나인 것이 바람직함)이다. Ra, Rb및 Rc의 적당한 의미는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 시아노, -CO2CH3, -CO2CH2CH3및 -CO2CH2CH2CH3를 포함한다. 가장 바람직한 구체예에서, Ra, Rb및 Rc는 각각 수소이다.
또한 Ra, Rb및 Rc가 -CO2RW기[식중, RW는(식중, Re∼Ri는 상기 정의한 바와 같음)중 하나임]인 것도 바람직하다. Ra, Rb및 Rc가 -CO2RW(식중, RW는 상기 부분들중 어느 하나임)인 경우, 생성되는 화합물은 바람직한 조성 및 생체이용률을 보유하는전구약물이다. 각각의 Re, Rf및 Rh에 대한 바람직한 의미는 수소이고, Rg는 메틸이며, Ri에 대한 바람직한 의미는 벤질 및 tert-부틸을 포함한다.
바람직한 화합물로서는 화학식 Ⅰ의 화합물[식중, R7, R8, R9및 R10은 독립적으로 수소, C1∼6알킬, C6∼10아르(C1∼6)알킬, C6∼10아릴, C2∼10히드록시알킬 또는 C2∼7카르복시알킬임]이 있다. R7, R8, R9및 R10의 유용한 의미로서는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 벤질, 페닐에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 2-카르복시메틸, 3-카르복시에틸 및 4-카르복시프로필을 포함한다. 추가의 바람직한 화합물들로서는 R7및 R8또는 R9및 R10이 함께 취하여져 -(CH2)y-(식중, y는 2임)를 형성하는 것들이 있다.
X가 NR18인 경우, 바람직한 화합물들로서는 R18이 수소 또는 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 히드록시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아랄콕시카르보닐, 카보알콕시, 페닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아세틸아미노, 피리딜, 티오페닐, 푸릴, 피롤릴 또는 이미다졸릴중 1개, 2개 또는 3개, 바람직하게는 1개로 임의 치환된 C1∼6알킬인 것들이 있다.
R18의 적당한 의미로서는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 벤질, 페닐에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 카르복시메틸 및 카르복시에틸을 포함한다.
가장 바람직한 화합물로서는 X가 산소인 것들이 있다.
R6은 수소, C1∼3알킬, 할로겐 또는 C1∼2알콕시를 나타낼 수 있다. R6은 바람직하게는 C1∼3알킬(예, 메틸) 또는 할로겐(예, 염소, 브롬 또는 플루오르)이다.
R3, R4, R5및 R6은 독립적으로 수소, 히드록시, C1∼3알킬, 할로겐 또는 C1∼2알콕시를 나타낼수 있다. 바람직하게 R3은 플루오르 및 히드록시이다.
화학식 Ⅰ중 n의 바람직한 의미는 0∼6, 더욱 바람직하게는 0∼4, 가장 바람직하게는 0, 1 또는 2이다. m의 바람직한 의미는 0∼4, 더욱 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물들중에서 선택된 화합물에 있어서 구조적으로 비대칭적이기 때문에 생성되는, 입체이성체 및 광학이성체 예컨대, 거울이성체의 혼합물 및 각각의 거울이성체 및 입체이성체를 포함하는 것으로 간주됨을 이해할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 다형성 결정형을 보유할 수 있으며, 모든 다형성 결정형은 본 발명에 포함된다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 또한 용매화 특히, 수화될 수 있다. 수화는 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물의 제조시에 발생할 수 있거나, 또는 화합물의 흡습성으로 인하여 경시적으로 발생할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 범위내에 속하는 특정 화합물로서는 전구 약물로서 칭하여지는유도체가 있다. "전구 약물"이라는 표현은 공지의 직접 작용성인 약물의 유도체를 의미하는데, 이 유도체는 상기 약물에 비하여 개선된 운반 특성 및 치료학적 가치를 보유하고, 효소적 또는 화학적 과정에 의하여 활성 약물로 변형된다. 유용한 전구 약물로서는 Ra, Rb, Rc및/또는 Rd가 -CO2RW(식중, RW는 상기 정의한 바와 같음)인 것들이 있다. 미국 특허 제5,466,811호 및 Saulnier외 다수, Bioorg.Med.Chem.Lett.4:1985-1990(1994)를 참조하시오.
임의의 성분 또는 화학식 Ⅰ의 화합물에 있어서 1회 이상 임의의 변형기가 생성될 때, 각각의 경우에 대한 이의 정의는 다른 변형기가 생성될 경우의 정의와는 독립적이다. 뿐만 아니라, 치환체 및/또는 변형기의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성시킬 경우에만 허용 가능하다.
다른 측면에서, 본 발명은 체외에서 검출될 수 있는 본 발명의 화합물을 포함하는, 포유동물에서 혈전의 생체내 이미지 형성에 유용한 조성물을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 검출 가능한 표지 예컨대, 방사성 또는 상자성 원자를 포함하는 조성물이 바람직하다.
다른 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 혈전의 생체내 이미지 형성에 사용되며, 약학적 허용 담체 및 진단학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 포함하는 진단 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 혈전의 생체내 이미지 형성에 유용한 방법을 포함한다.
바람직한 측면에 따라서, 유용한 화합물들로서는 R1치환기가 검출 가능한 표지 예컨대, 방사성 요오드 원자 예컨대, I-125, I-131 또는 I-123으로 치환된 것들이 있다. 이러한 측면에서, R1으로서는 파라 I-123, 파라 I-125 또는 파라 I-131로 치환된 페닐, 또는 메타 I-123, 메타 I-125 또는 메타 I-131로 치환된 벤질이 있다.
검출 가능한 표지는 또한 적당한 리간드(L)가 R1치환기에 직접적으로 또는 2가 결합기 A"를 통하여 부착된 방사성 또는 상자성 킬레이트일 수도 있다. 또는, -A"-L기는 화학식 Ⅰ의 W기를 대신한다. 적당한 리간드란 방사성 또는 상자성 금속 이온을 킬레이트화시킬 수 있는 유기 부분을 의미한다.
상기 화합물에 있어서, 2가 연결기 A"는 유리 아미노기 및 칼레이트화 수단과 공유적으로 결합할 수 있는 기들을 포함한다. 예를 들어, A"는 -C(=S)-, -C(=O)-, -C(=NH)-(CH2)6-C(=NH)-, -C(=O)-(CH2)6-C(=O)-,등 일 수 있다.
또한, 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물에 있어서, 킬레이트화 리간드 L로서는 방사성 원자 또는 상자성 원자에 공유적으로 결합시키거나 또는 비공유적으로 결합시킬 수 있는 기들을 포함한다. 상기 킬레이트화 수단으로서는 방사성 원자 또는 상자성 원자를 착화시키는데에 통상적으로 사용되는 것들을 포함한다. 이러한 킬레이트화 수단으로서는 질소 원자에 결합되어 있는 3∼12개, 바람직하게는 3∼8개의 메틸렌 포스폰산기, 메틸렌 카보히드록삼산기, 카르복시에틸리덴기 또는 특히 카르복시메틸렌기를 포함한다. 상기 산기들중 1개 또는 2개만이 질소 원자에 결합하면, 그 질소는 임의 치환된 에틸렌기 또는 질소, 산소 또는 황 원자에 의하여 분리된 4개 이하의 분리된 에틸렌 단위에 의하여 상기 기들을 보유하는 다른 질소 원자에 결합된다. 킬레이트화 수단으로서 바람직한 것으로는 디에틸렌트리민-N,N,N',N",N"-펜타아세트산(DTPA)이 있다. DTPA는 방사성 원자 인듐-111(In-111), 테크네튬-99m(Tc-99m) 및 상자성 원자 가돌리늄(Gd)에 대한 킬레이트화 수단으로서 당 업계에 널리 공지되어 있다[Khaw외 다수, Science209:295(1980) ; Paik C.H외 다수, 미국 특허 제4,652,440호(1987) ; Gries, H.외 다수, 미국 특허 제4,957,939호(1990)]. 바람직한 킬레이트화 리간드인, L은 1-(p-아미노벤질)-디에틸렌트리아민펜타아세트산이다. 킬레이트화 수단으로서는 설프히드릴 또는 아민 부분을 함유하는 화합물도 포함된다(이 경우, 임의의 조합중 상기 부분의 총 수는 4 이상임). 이들 설프히드릴 또는 아민 부분은 탄소, 질소, 산소 또는 황 중 어느 하나일 수 있는 2 이상의 원자들로 각각 분리된다. 킬레이트화 수단인, L로서는 당 업계에 Tc-99m에 대한 킬레이트화 수단으로서 널리 공지된 메탈로티오네인이 특히 바람직하다.
본원에 그 자체로서 또는 다른 기의 일부로서 사용된 "알킬"이란 용어는 탄소수 12개 이하인 직쇄형 및 분지쇄형 라디칼을 모두 포함하는 의미로서, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실,헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실이 있다. 바람직하게, 알킬은 1∼6개의 탄소 원자를 보유한다.
본원에 사용된 "알케닐"이란 용어는 탄소 원자수 2∼20개인 직쇄형 또는 분지쇄형 라디칼을 의미하는 것으로서, 사슬의 길이가 이것에 한정되지 않는 경우, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게, 상기 알케닐 사슬의 길이는 탄소 원자수 2∼10개, 더욱 바람직히게는 2∼8개, 가장 바람직하게는 2∼4개이다.
본원에 사용된 "알키닐"이란 용어는 탄소 원자수 2∼20개인 직쇄형 또는 분지쇄형 라디칼을 의미하는 것으로서, 사슬의 길이가 이것에 한정되지 않는 경우 사슬중 2개의 탄소 원자 사이에 1 이상의 삼중 결합이 존재하는, 아세틸렌, 1-프로필렌, 2-프로필렌 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게, 상기 알키닐 사슬의 길이는 탄소 원자 2∼10개, 더욱 바람직하게는 2∼8개, 가장 바람직하게는 2∼4개이다.
본원에 있어서 치환기로서 알케닐 또는 알키닐 부분이 존재하는 모든 경우, 불포화 결합 즉, 비닐렌 또는 아세틸렌 결합은 질소, 산소 또는 황 부분에 직접적으로 결합하지 않는 것이 바람직하다.
본원에 사용된 "알콕시"란 용어는 산소 원자에 결합된 탄소 원자수 1∼20개인 직쇄형 또는 분지쇄형 라디칼을 의미하는 것으로서, 사슬의 길이가 이것에 한정되지 않는 경우, 이의 예로서는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게 상기 알콕시 사슬의 길이는 탄소 원자 1∼10개, 더욱 바람직하게는 탄소 원자 1∼8개이다.
본원에 그 자체로서 또는 다른 기의 일부로서 사용된 "아릴"이란 용어는 고리 부분에 탄소 원자를 6∼14개, 바람직하게는 6∼10개 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향기 예컨대, 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 의미한다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"이란 용어는 5∼14개의 고리 원자 ; 시클릭 배열에 공유된 6, 10 또는 14 π전자를 보유하고 ; 탄소 원자 및 1개, 2개 또는 3개의 산소, 질소 또는 황 헤테로원자를 함유하는 기를 의미한다[여기서 상기 헤테로아릴기의 예로서는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4αH-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 푸라자닐 및 페녹사지닐 기가 있음].
본원에 그 자체로서 또는 다른 기의 일부로서 사용된 "아랄킬" 또는 "아릴알킬"이란 용어는, 상기 언급된 바와 같이 아릴 치환체 예컨대, 벤질, 페닐에틸 또는 2-나프틸메틸을 보유하는 C1∼12알킬, 바람직하게는 C1∼6알킬 기를 의미한다.
본원에서 그 자체로서 또는 다른 기의 일부로서 사용된 "시클로알킬"이란 용어는 탄소 원자를 3∼9개, 바람직하게는 3∼7개 함유하는 시클로알킬기를 의미한다. 통상의 예로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 시클로노닐이 있다.
"C7∼12비시클릭 알킬"이란 용어는 비시클로[2.2.1]헵틸(노르보닐), 비시클로[2.2.2]옥틸, 1,1,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵틸(보르닐) 등을 포함한다.
"C10∼16트리시클릭 알킬"이란 용어는 트리시클로[5,2,1,02,6]데실, 아다만틸 등을 포함한다.
본원에 그 자체로서 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 "할로겐" 또는 "할로"란 용어는 염소, 브롬, 플루오르 또는 요오드를 의미하는 것으로서, 이들중 염소 및 플루오르가 바람직하다.
본원에 그 지체로서 또는 다른 기의 일부로서 사용된 "모노알킬아민"이란 용어는 탄소 원자가 1∼12개, 바람직하게는 1∼6개인 하나의 알킬기로 치환된 아미노기를 의미한다.
본원에 그 자체로서 또는 다른 기의 일부로서 사용된 "디알킬아민"이란 용어는 2개의 알킬기로 치환된 아미노기를 의미하며, 이들은 각각 탄소 원자를 1∼12개, 바람직하게는 1∼6개 보유한다.
본원에 사용된 "히드록시알킬"이란 용어는 1 이상의 히드록실 부분으로 치환된 상기 알킬기중 임의의 것을 의미한다.
본원에 사용된 "카르복시알킬"이란 용어는 1 이상의 카르복실산 부분으로 치환된 상기 알킬기중 임의의 것을 의미한다.
별도의 언급이 없는한, 본원에 사용된 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭 고리"란 용어는 안정한 5∼7원의 모노- 또는 비시클릭 또는 안정한 7∼10원의 비시클릭 헤테로시클릭 고리계를 의미하고, 이들중 임의의 고리는 포화 또는 불포화될 수 있으며, 이들은 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1∼3개의 헤테로원자로 이루어져 있고, 상기 질소 및 황 헤테로원자들은 임의로 산화될 수 있으며, 상기 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있고, 상기 정의된 헤테로시클릭 고리중 임의의 것이 벤젠 고리에 융합된 임의의 비시클릭기를 포함한다. 1개의 산소 또는 황, 1∼3개의 질소 원자, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자와 결합된 1개의 산소 또는 황을 함유하는 고리가 특히 유용하다. 상기 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 형성할 수 있는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 이러한 헤테로시클릭기의 예들로서는 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아디아조일, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭시드, 티아모르폴리닐 설폰 및 옥사디아졸릴을 포함한다. 모르폴리노는모르폴리닐과 동일한 것이다.
본원에 사용된 "헤테로원자"라는 용어는 산소 원자("O"), 황 원자("S") 또는 질소 원자("N")를 의미한다. 헤테로원자가 질소일 경우, NRaRb부분(식중, Ra및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1∼C8알킬임)을 형성하거나, 또는 이들이 결합한 질소와 함께 포화 또는 불포화 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있다.
하기 반응식 1∼8은 화학식 Ⅰ의 화합물의 합성 경로를 개략적으로 나타낸 것이다.
반응식 1에서, 아세트산 측쇄는 적당한 용매 예컨대, 테트라히드로푸란(THF)중에서, 플루오르화된 니트로벤젠(1) 예컨대, 1,2,3-트리플루오로-4-니트로벤젠과, 치환된 또는 치환되지 않은 말로네이트 에스테르의 금속염 예컨대, 디에틸 말로네이트를 반응시켜 벤젠 고리로 도입된후, 산 가수분해시키고, 이를 가열하여 카르복시 이탈 반응시켜, 화합물(2)을 생성한다[Yokomoto, M,W.외 다수, EP 출원공개공보 제0 470 578 A1(1991)]. 통상의 환원 조건 [예, 보란(BH3)-THF 착체 및 나트륨 보로하이드라이드(NaBH4)] 및 적당한 용매 예컨대, THF 중에서, 화합물(2)의 카르복실기는 히드록실기로 전환되어, 알코올(3)이 생성된다[Yokomoto, M,W.,외 다수, 상동]. 고리중 니트로기에 대하여 파라 위치로의 적당한 관능기의 도입은 적당한 친핵성 물질 예컨대, tert-부틸아민을 이용하여 적당한 용매 예컨대, 디메틸 설폭시드(DMSO) 및 톨루엔중에서의 환류하에서 화합물(3)중 플루오르화물의 방향성 친핵 치환에 의해 수행되며, 그 결과 화합물(4)이 생성된다[Yokomoto, M,W.,외 다수, 상동]. 화합물(4)중 질소 보호기 예컨대, tert-부틸은 표준적인 조건[예, 진한 염산(HCl)의 환류하]에서 제거되어 화합물(5)이 생성된다[Yokomoto, M,W.,외 다수, 상동]. 화합물(5)의 히드록실기는 적당한 보호기 예컨대, 아세틸기에 의하여 당 업계에 널리 공지된 표준적인 조건[예, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민(DIEA)과 같은 염기의 존재하에 디클로로메탄(DCM)중 염화아세틸][Greene, T.W. 및 Wuts, P.G.M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 제2판, John Wiley and Sons, Inc., New York(1991)]하에서 차폐되며, 그 결과 화합물(6)이 생성된다. 적당한 용매 예컨대, DCM중에서 활성화된 카르보닐 화합물 ACOCl과 화합물(6)을 커플링시킨 결과, 화합물(7)이 생성된다.
반응식 2에서, 통상의 조건 예컨대, 활성탄상 팔라듐의 존재하에 에탄올 또는 메탄올중에서 수소를 사용하는 촉매적 수소화에 있어서 아릴니트로 화합물(7)을 환원시킨 결과, 아릴아민(8)이 생성된다. (아미노기 조작 이전에 화합물의 용해도를 증가시키기 위하여) 화합물(8)의 아세틸 보호기는 염기성 조건하 예컨대, 메탄올중 탄산칼륨(K2CO3) 수용액의 가수 분해에 의하여 제거되어, 보호된 히드록실기가해리되고, 그 결과 화합물(9)이 생성된다. 바람직한 R6은 적당한 시약 예컨대, 아질산나트륨(NaNO2) 및 HCl를 사용하고, 이후 염화제1구리(CuCl)를 사용하는 샌드마이어형 반응[(a)Gunstone, F.D.외 다수, Org.Syn.Collect Vol.1, Wiley, New York, N.Y.(1941), p.170 ; (b) Yokomoto, M,W.외 다수, EP 출원공개공보 제0 470 578 A1(1991)]에 의해서, 또는 적당한 시약 예컨대, tert-부틸니트리트(t-BuONO) 및 염화제2구리(CuCl2)를 사용하는 치환 탈아민 반응[Doyle, M.P.외 다수, J.Org.Chem.42:2426(1977)]에 의하여 화합물(9)의 중심 스캐폴드(center scaffold)로 도입되어, 그 결과 화합물(10)이 생성된다. 팔라듐 촉매의 존재하에 탄소-탄소 커플링 조건하에서 아릴아민(9)의 아미노기는 아렌디아조늄 염 중간체를 통하여 메틸기로 전환될 수 있다[Kikukawa, K.외 다수, J.Org.Chem.48:1333(1983)]. 그후, 화합물(10)은 적당한 환원제 예컨대, BH3를 이용하여 환원되며, 그 결과 화합물(11)의 WY(식중, Y는 -NH-임)의 바람직한 단편을 생성한다. 산화제 예컨대, 황 트리옥시드 피리딘 착체(SO3피리딘)에 의한 화합물(11)의 DCM중에서의 산화는 알데히드(12)를 생성한다. 최종적으로 표적 화합물의 중심부 및 좌측 단편의 구성은 적당한 산화 조건 예컨대, 나트륨 디하이드로겐포스페이트(NaH2PO4) 및 DMSO의 존재하에 아염소산나트륨(NaClO2)중에서, 알데히드(12)의 카르복실산(13)으로의 추가적인 산화에 의하여 수행된다[Dalcanale, E외 다수, J.Org.Chem.51:567(1986)].
반응식 3에서, 산(13)은 통상의 펩티드 커플링제 예컨대, 카스트로 시약(BOP), 및 염기 예컨대, DIEA의 존재하에, 적당한 용매 예컨대, N,N-디메틸포름아미드(DMF)중에서 적당한 아민(14) 예컨대, 보호된 O-구아니딜 아민[Tianbao Lu외 다수, WO 99/26926(1999)] 또는 아미노피리디닐 아민[Sanderson, P.E.외 다수, WO 97/01338(1997)]과 커플링되어 아미드(15)를 생성한다. 필요에 따라, 상기 반응식 3중 B가 O-구아니딘인 경우, 보호기 예컨대, tert-(부톡시)카르보닐(Boc)은 통상의 탈보호 조건하 예컨대, DCM중 트리플루오로아세트산(TFA) 용액에서 제거되거나, 또는 B가 아미노피리딘인 경우 1,4-디옥산중 HCl 용액에서 제거되어, 각각 O-구아니딘 또는 아미노피리딘을 유리시킬 수 있다.
반응식 4에서, 표준적인 조건 예컨대, 진한 황산중 96% 질산을 사용하여 페닐아세트산 유도체(16)는 벤젠 고리의 메타 위치에서 니트로화되어[Sindelar외 다수, Coll.Czechoslov.Chem.Commun.42:2231(1977)], 니트로 화합물(17)을 생성한다. 이후 화합물(17)의 카르복실산기는 당 업계에 널리 공지된 표준적인 조건[Greene, T.W. 및 Wuts,P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 제2판, John Wiley and Sons, New York(1991)] 예컨대, 염화옥살릴 및 알코올 POH와 의 순차적 반응에 의한 에스테르로의 전환을 사용하여 보호되며, 그 결과 에스테르(18)[식중, P는 통상의 카르복실산 보호기임]가 생성된다. 니트로기의 환원은 적당한 용매 예컨대, 에탄올중에서 적당한 시약 예컨대, 염화제2주석을 사용하여 수행되며, 생성된 아민(19)은 용매 예컨대, DCM중에서 아실화제(W=R1C(O)) 또는 설포닐화제(W=R1S(O)2) 예컨대, 염화벤질설포닐 및, 적당한 염기 예컨대, N-메틸모르폴린과 반응하여, 그 결과 N-치환-아미노페닐아세테이트(20)(Y=-NH-)를 제공한다. 카르복실산기는 당 업계에 널리 공지된 표준적인 조건[Greene, T.W. 및 Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 제2판, John Wiley and Sons, New York(1991)] 예컨대, 수성 수산화물을 사용하는 가수분해를 이용하여 탈보호되며, 그 결과 산(13)(Y=-NH-)이 생성된다. 이후 이 산은 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 아민(14)과 커플링된 후 탈보호되며, 그 결과 페닐아세트아미드(15)(Y=NH)가 생성된다.
반응식 5에서, 니트로페닐아세트산(17)은 표준적인 펩티드 커플링 방법 예컨대, 반응식 3의 방법을 사용하여 아미노알코올(21) 예컨대, 에탄올아민에 커플링되며, 그 결과 알코올(22)이 생성된다. 상기 알코올은 적당한 용매 예컨대, THF중에서 표준적인 시약[Mitsunobu, O., Synthesis 1:1 (1981)] 예컨대, 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트를 사용하여 N-히드록시프탈이미드에 커플링되어 보호 알콕시아민으로 전환되며, 그 결과 화합물(23)이 생성되며, 이후 이 화합물(23)은 통상적인 환원 조건하에서(예, 적당한 용매 예컨대, 에탄올중 탄소상 팔라듐(0)에서의 수소화) 아닐린(24)으로 전환된다. 상기 아민은 이후 반응식 4에서와 같이 아실화되거나 또는 설포닐화되어 중간체(25)를 생성하고, 알콕시아민은 당 업계에 널리 공지된 표준적인 조건(예, 에탄올/THF중 수성 메틸아민)[Greene, T.W. 및 Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 제2판, John Wiley and Sons, New York(1991)]을 사용하여 탈보호된다. 생성된 알콕시아민(26)의 구아니딜화는 표준적인 구아니딜화 시약 예컨대, N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)-S-메틸티오우레아[Bergeron, R.J. 및 McManis, J.S., J.Org.Chem.52:1700(1987)] 또는 N-Ra-N'-Rb,Rc-1H-피라졸-1-카르복사미딘[Bernatowicz, M.S.외 다수, Tetrahedron Lett.34:3389(1993)]을 사용하여 수행되며, 구아니딘은 반응식 3에서와 같이 임의로 탈보호되어 최종 생성물(27)을 제공한다.
반응식 6에서, 케톤, 알데히드(R11=H), 또는 카르복실산(R11=OH) 출발 물질(28)은 적당한 시약 예컨대, 보란-THF를 사용하여 환원되어, 알코올(29)을 생성하게 되며, 이후 이 알코올(29)은 적당한 용매 예컨대, DCM중에서 염화설포닐 예컨대, 염화메탄설포닐과 반응하여 더욱 우수한 이탈기로 전환되어, 화합물(30)을 생성한다. 이 설포네이트는 표준적인 조건(예, 환류 아세토니트릴중 시안화칼륨)하에서 시아나이드에 의하여 치환되어, 니트릴(31)을 생성하며, 이 니트릴(31)은 이후 통상적인 시약 예컨대, 수성 수산화물에 의하여 가수 분해된다. 생성된 산(17)과 아민(14)의 커플링은 반응식 3과 같이 수행되어 중간체(32)를 생성하고, 니트로기는 반응식 4 또는 5에서와 같이 환원되어 아닐린(33)을 생성한다. 이후 이는 반응식 4에서와 같이 아실화 또는 설포닐화되며, 구아니딘은 반응식 3에서와 같이 임의적으로 탈보호되어 최종 표적 생성물(15)(Y=NH)을 생성한다.
반응식 7에서, 니트로페놀(34)은 극성 반양성자성 용매 예컨대, DMF중에서 알릴 할라이드(35) 및 적당한 염기 예컨대, 탄산세슘을 이용하여 알킬화되어 중간체(36)를 생성하게 되며, 이후 이 중간체는 가열에 의하여 방향성 클라이센 재배열에 의하여 화합물(37)로 전환된다. 상기 페놀은 용매 예컨대, DMF중에서 통상적인 시약 예컨대, 브롬화벤질 및 탄산세슘을 사용하여 보호되어 화합물(38)(식중 P는 통상적인 히드록실 보호기임)을 생성하며, 반응식 4 또는 5에서와 같이 니트로기는 환원되어 아닐린(39)이 생성된다. 아닐린(39)은 반응식 4에서와 같이 중간체(40)로 전환되고, 알켄은 표준적인 조건(예, 디옥산/물 중 과요드화나트륨 및 사산화오스뮴 →존스 시약)을 사용하여 산화적으로 분해되어, 산(41)을 제공한다. 이후 이는 아민(14)과 커플링되고, 임의적으로 구아니딘은 반응식 3에서와 같이 탈보호되며, 페놀기는 표준적인 조건(예, 적당한 용매 예컨대, 에탄올중 탄소상 팔라듐(0)에 대한 수소화)을 사용하여 임의적으로 탈보호되어, 표적 화합물(42)을 생성한다.
반응식 8에서, 모노-보호된 카테콜(43)은 염기 예컨대, 트리에틸아민의 존재하에 용매 예컨대, DCM중에서 시약 W-Cl 예컨대, 염화메타-톨루엔설포닐에 의하여 설포닐화되어, 화합물(44)을 생성한다. 보호기는 표준적인 조건(예, DCM중 삼브롬화붕소)을 사용하여 제거되고, 생성된 페놀(45)은 알릴 할라이드(35)를 이용하여 알킬화되어 화합물(46)을 생성하며, 이 화합물(46)은 페놀(47)로 재배열되고, 반응식 7에서와 같이 보호되어 중간체(48)를 생성한다. 알켄은 표준적인 조건(예, 아세토니트릴/물 중 과요드화나트륨 및 염화루테늄(Ⅲ))[Ashby, E.C. 및 Goel, A.B.,J.Org.Chem.46:3936(1981)]을 사용한후 존스 시약을 사용하여 산화적으로 분해되어, 산(49)을 생성하며, 이후 이 산(49)은 반응식 3 및 7에서와 같이 아민(14)과 커플링되고 임의적으로 탈보호되는 결과 표적 화합물(50)을 생성하게 된다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 약학적 허용 염(물 또는 오일 용해성 또는 분산성 생성물)으로서는 예를 들어, 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성된 통상적인 비독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 이러한 산 부가염의 예로서는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 염산염, 하이드로브로마이드, 하이드로요다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 설페이트, 타타레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 염기염으로서는 암모늄 염, 알칼리 금속 염 예컨대, 나트륨 및 칼륨 염, 알칼리토금속염 예컨대, 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기를 보유하는 염 예컨대, 디시클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민, 및 아미노산 예컨대, 아르기닌, 리신 등을 보유하는 염 및 구아니딜 부분을 보유하는 염을 포함하는 염을 포함한다. 또한 염기성 질소 함유 기로서는 저급 알킬 할라이드 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 염화물,브롬화물 및 요드화물 ; 디알킬 셀페이트 예컨대, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트 ; 장쇄 할라이드 예컨대, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 염화물, 브롬화물 및 요드화물 ; 아랄킬 할라이드 예컨대, 벤질 및 페네틸 브롬화물 등과 같은 제제를 사용하여 4차화될 수 있다. 산 부가 염을 형성하기 위한 바람직한 산으로서는 HCl, 아세트산 및 트리플루오로아세트산을 포함한다.
본 발명의 화합물은 메탈로, 산, 티올 및 세린 프로테아제의 강력한 억제제의 신규한 군을 나타낸다. 본 발명의 범위내에 포함되는 화합물에 의하여 억제되는 세린 프로테아제의 예로서는 기종의 발병에 연루된 단백 분해 효소인 백혈구 호중구 엘라스타제 ; 소화 효소인 키모트립신 및 트립신 ; 백혈구와도 관련된 키모트립신 유사 프로테아제인 췌장 엘라스타제 및 카텝신 G ; 혈액 응고 경로에 관련된 단백 분해 효소인 트롬빈 및 Xa 인자를 포함한다. 서모라이신, 메탈로프로테아제, 펩신 및 산 프로테아제의 억제에 본 발명의 화합물을 사용하는 것도 고려된다. 본 발명의 화합물들은 바람직하게는 트립신 유사 프로테아제를 억제하는 데에 사용된다.
이들의 최종 용도에 관하여, 본 발명의 화합물의 효소 억제 특성의 효능 및 기타 생화학적 매개변수들은 당업자에 공지된 표준적인 생화학적 기법에 의하여 용이하게 검출된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 키모트립신 및 트립신을 억제하는 최종 용도는 췌장염의 치료이다. 이들의 특이적 최종 용도에 대한 실제 투여 범위는 물론 진단자의 진료에 의하여 결정되는 것으로서, 치료될 환자 또는 동물의 병상의 특성 및 심각성에 따라서 달라질 것이다. 유효한 치료 효과를 나타내기 위한 유용한 투여 범위는 1일당 약 0.01 ∼ 10 ㎎/㎏일 것으로 예상된다.
트롬빈을 억제하는 능력에 의하여 구별되는 본 발명의 화합물은 다수의 치료 목적으로 사용될 수 있다. 트롬빈 억제제인, 본 발명의 화합물은 트롬빈 생성을 억제한다. 따라서, 이 화합물은, 트롬빈의 생성 또는 작용과 관련된 비정상적인 정맥 또는 동맥 혈전증을 특징으로 하는 병상의 치료 또는 예방에 유용하다. 이러한 병상으로서는 심정맥 혈전증 ; 패혈증성 쇼크, 바이러스 감염 및 암 발생시 유발되는 산재성 혈관내 응고증 ; 심근 경색 ; 졸중 ; 관상 동맥 바이패스 ; 안구의 피브린 형성증 ; 고관절 치환(dislocation) ; 및 혈전용해 요법 또는 경피 경관 관상 혈관성형술(PCTA)로 인한 혈전 형성을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 용도로서는, 채혈 장치, 혈액 소통 장치 및 혈액 보관 장치 예컨대, 카테터, 혈액 투석기, 채혈 시린지 및 튜브, 및 인공 혈관 제조시 사용된 재료에 매립되었거나 또는 물리적으로 연결된 항응고제로서 트롬빈 억제제를 사용하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 체외 혈관계(blood circuit)에서의 항응고제로서 사용될 수도 있다.
스텐트는 재발협착증을 감소시키는 것으로 보이나, 혈전이 생성된다. 스텐트의 혈전 생성성을 감소시키기 위한 기법은 상기 스텐트 표면에 트롬빈 억제제를 피복, 매립, 흡착 또는 공유 부착시키는 것이 있다. 본 발명의 화합물은 이러한 목적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 가용성 및/또는 생체분해성 중합체에 부착될 수 있거나, 또는 이에 매립될 수 있으며, 이후 스텐트 재료상에 피복될 수 있다. 이러한 중합체로서는 폴리비닐피롤리돈, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸-아스파타미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체를 포함할 수 있다. 유럽 특허 출원 제761,251호, 유럽 특허 출원 제604,022호, 캐나다 특허 제2,164,684호 및 PCT 출원공개공보 WO 96/11668, WO 96/32143 및 WO 96/38136을 참조하시오.
다수의 세포 유형 예컨대, 평활근 세포, 내피 세포 및 호중구에서의 트롬빈의 효과에 의하여, 본 발명의 화합물은 성인 호흡기 통증 증후군 ; 염증 반응 ; 상처 치료 ; 재관류 손상 ; 죽상경화증 ; 및 풍선 혈관성형술, 관절 절제술 및 동맥 스텐트 삽입시의 상처로 인하여 발생하는 재발협착증의 치료 또는 예방에 있어서의 부가적 용도를 보유한다는 사실을 발견하게 되었다.
본 발명의 화합물은 종양 형성 및 전이 뿐만 아니라 신경퇴행성 질병 예컨대, 알츠하이머병 및 파킨슨씨병의 치료에 유용할 수 있다.
트롬빈 억제제로서 사용될때, 본 발명의 화합물은 1일 1회 투여 또는 2∼4회 분할 투여 방식으로, 체중 1㎏당 약 0.1∼약 500 ㎎, 바람직하게는 0.1∼10 ㎎의 투여량 범위내에서 유효량으로 투여될 수 있다.
트롬빈 억제제로서 사용될때, 본 발명의 화합물은 혈전 용해제 예컨대, 조직 플라스미노겐 활성화제, 스트렙토키나제 및 우로키나제와 함께 사용될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 다른 항혈전 약물 또는 항응고 약물 예컨대, 피브리노겐 길항제 및 트롬복산 수용체의 길항제(이에 한정되는 것은 아님)와 함께 사용될 수있다.
트롬빈 억제제는 또한 표적화 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수도 있다. 이러한 중합체들로서는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시-프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸-아스파타미드-페놀, 또는 팔리토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리리신을 포함할 수 있다. 더욱이, 트롬빈 억제제는 약물의 조절 방출에 유용한 생체분해성 중합체의 군 예컨대, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및, 히드로겔의 가교 또는 양친매성의 블록 공중합체와 커플링될 수 있다.
인간 백혈구 엘라스타제는 염증 부위에서 다형핵 백혈구에 의하여 방출되는 효소로서 다수의 병상 유발에 기여한다. 본 발명의 화합물은 통풍, 류마티스성 관절염 및 기타 염증성 질병의 치료, 및 기종의 치료에 유용한 항염증 효과를 나타내는 것으로 예상된다. 본 발명의 화합물의 백혈구 엘라스타제 억제제로서의 특성은 이하에 기술된 방법에 의하여 결정된다. 카텝신 G는 또한 관절염, 통풍 및 기종의 병상에 연루되어 있으며, 또한 사구체신염 및 폐 감염에 의한 폐 기생충 침입의 병상에 연루되어 있다. 이들의 최종 용도에 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 효소 억제 특성은 당 업계에 널리 공지된 표준적인 생화학적 기법에 의하여 용이하게 검출된다.
본 발명의 범위내에 존재하는 화합물의 카텝신 G 억제 특성은 다음과 같은방법에 의하여 결정된다. 부분 정제된 인간 카텝신 G의 제제는 Baugh외 다수[Biochemistry15:836(1979)]의 방법으로 얻어진다. 백혈구 입자는 백혈구 엘라스타제 및 카텝신 G(키모트립신 유사 활성) 제제에 대한 주요 공급원이다. 백혈구를 용해시켜 입자들을 분리한다. 백혈구 입자를 0.20 M 나트륨 아세테이트(pH4.0)로 추출하고, 이 추출물을 4℃에서 밤새도록 0.05 M NaCl을 함유하는 0.05 M Tris 완충액(pH8.0)에 대하여 투석시킨다. 상기 투석중 단백질 분획이 침전되는데, 이를 원심분리에 의하여 분리한다. 상기 분획은 백혈구 입자의 키모트립신 유사 활성의 대부분을 보유한다. 각 효소에 대한 특이적 기질 즉, N-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-p-니트로아닐리드 및 Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐리드를 제조한다. Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐리드는 백혈구 엘라스타제에 의하여 가수 분해되지 않는다. 효소 제제는 0.50 M NaCl, 10% 디메틸설폭시드와 효소의 기질로서 0.0020 M Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐리드를 함유하는 0.10 M Hepes 완충액(pH7.5) 2.00㎖ 중에서 분석한다. p-니트로아닐리드 기질의 가수 분해는 405 ㎚ 및 25℃에서 모니터한다.
본 발명의 화합물을 호중구 엘라스타제 억제제 및 카텝신 G 억제제로서 사용하는 경우의 유용한 투여량 범위는, 진단자의 진료에 의하여 결정되는 병상의 특성 및 심각성에 따라 달라지며, 이 경우 전술한 병상에 유용한 투여량 범위는, 1일에 체중 1 ㎏당 0.01∼10㎎이다.
우로키나제 또는 플라스미노겐 활성제를 억제하는 본 발명의 화합물은 과다 세포 성장 병상의 치료에 잠재적으로 유용하다. 그러므로 본 발명의 화합물은 또한양성 전립성 비대증 및 전립성 암종의 치료, 건선의 치료 및 낙태약으로서도 유용할 수 있다. 이의 최종 용도에 있어서, 본 발명의 화합물의 효소 억제 특성의 효능 및 기타 생화학적 매개변수는 당 업계에 널리 공지된 표준적인 생화학적 기법에 의하여 용이하게 검출된다. 이러한 용도에 대한 실제 투여량 범위는, 진단자의 진료에 의하여 결정되는 치료받을 환자 또는 동물의 병상의 특성 및 심각성에 따라서 달라질 것이다. 유효 치료 효과에 대한 일반적인 투여량 범위는 1일에 체중 1㎏당 약 0.01∼10 ㎎일 것이다.
본 발명의 화합물의 추가의 용도로서는 활성 부위 농도에 대한 시판중인 시약 효소의 분석법을 포함한다. 예를 들어, 키모트립신은 췌장액 및 배설물중 키모트립신 활성의 임상학적 정량에 사용되는 표준 시약으로서 공급된다. 이러한 분석법은 위장관 및 췌장 질환에 대한 진단법이다. 췌장 엘라스타제는 또한 혈장내 α1-안티트립신의 정량용 시약으로서 시판된다. 몇몇 염증성 질환의 진행시 혈장 α1-안티트립신의 농도는 증가하며, α1-안티트립신의 결핍은 폐병의 발병 가능성의 증가와 관련이 있다. 본 발명의 화합물들은 시약으로서 시판되는 엘라스타제의 적정 분석 표준화로써 이러한 분석법의 정확성 및 재현가능성을 증가시키는데에 사용할 수 있다. 미국 특허 제4,499,082호를 참조하시오.
특정 단백질의 정제중 임의의 단백질 추출물에서의 프로테아제 활성은 단백질 분리 방법의 결과를 복잡하고 위태롭게 만들수 있는 문제를 재발시킨다. 이러한 추출물중에 존재하는 임의의 프로테아제는 다양한 단백 분해 효소에 강하게 결합하는 것으로서, 본 발명의 화합물에 의한 정제 단계에서 억제될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물의 유리한 효과를 경험할 수 있는 임의의 동물에 투여될 수 있다. 무엇보다도 이러한 동물중에서 인간이 가장 바람직하나, 본 발명은 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 약학 조성물은 이의 의도된 목적을 이루는 임의의 수단에 의하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 비경구 투여, 피하 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여 , 복강내 투여, 경피 투여, 협측 투여 또는 안 투여 경로에 의할 수 있다. 대안적으로, 또는 이와 동시에, 상기 투여는 경구 투여 경로에 의할 수 있다. 투여된 양은 수용자의 연령, 건강 상태 및 체중, 병행 치료의 종류, 치료의 횟수 및 원하는 효과의 성질에 따라서 달라질 것이다.
약리학적 활성 화합물에 더하여, 신규의 약학 제제는 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 촉진하는 부형제 및 보조제를 포함하는 적당한 약학적 허용 담체를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 제제는 그 자체로서 공지된 방식 예를 들어, 종래의 혼합, 과립화, 당의정 제조, 용해 또는 동결 건조법에 의하여 제조된다. 그러므로, 경구 투여용 약학 제제는 활성 화합물을 고형 부형제와 혼합하고, 임의적으로는 생성된 혼합물을 분쇄하고, 필요에 따라서는 또는 바람직한 경우에 적당한 보조제를 첨가한후, 이 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 제조함으로써 생성될 수 있다.
인간에 투여하기에 적합한 본 발명의 조성물에 있어서, "부형제"란 용어는Handbook of Pharmaceutical Excipients(American Pharmaceutical Association, 제2판(1994), 본원에 전체로서 참고 문헌으로 인용됨)에 기술된 부형제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적당한 보조제로서는 특히 충전제 예컨대, 당류 예를 들어, 락토즈 또는 수크로즈, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로즈 제제 및/또는 칼슘 포스페이트 예를 들어, 트리칼슘 포스페이트 또는 칼슘 하이드로겐 포스페이트 뿐만 아니라, 예컨대, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 히드록시-프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈를 사용하는 전분 페이스트 및/또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제가 있다. 원하는 경우, 전술한 전분과 같은 붕괴제를 첨가할 수 있으며, 카르복시메틸-전분, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 아가 또는 알긴산 또는 이의 염 예컨대, 나트륨 알기네이트도 첨가할 수 있다. 부형제로서는, 무엇보다도 유동성 조절제 및 윤활제 예를 들어 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 당의정 코어로서는 필요하다면 위액에 견딜 수 있는 적당한 코팅을 제공한다. 이러한 목적으로, 농축 당 용액이 사용될 수 있으며, 임의적으로는 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 락커 용액 및 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 위액에 견딜수 있는 코팅을 형성시키기 위하여, 적당한 셀룰로즈 제제 용액 예컨대, 아세틸셀룰로즈 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸-셀룰로즈 프탈레이트 용액이 사용된다. 예를 들어, 활성 화합물 제형의 조합물을 검출하거나 또는 특성 규명하기 위하여, 염료 또는 안료가 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구 투여될 수 있는 다른 약학 제제로서는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏형 캡슐(push-fit capsule) 뿐만 아니라, 젤라틴 및 가소제 예컨대, 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질의 밀봉된 캡슐을 포함한다. 상기 푸쉬-핏형 캡슐은 충전제 예컨대, 락토즈, 결합제 예컨대, 전분 및/또는 윤활제 예컨대 활석 또는 마그네슘 스테아레이트, 그리고 필요에 따라서는 안정화제와 혼합될 수 있는 과립형 활성 화합물을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적당한 액체 예컨대, 지방산 오일 또는 파라핀액에 용해되거나 또는 현탁되는 것이 바람직하다. 뿐만 아니라. 안정화제도 첨가될 수 있다.
비경구 투여용으로 적당한 제형은 수용성 형태인 활성 화합물 예컨대, 수용성 염, 알칼리 용액 및 시클로덱스트린 봉입 착체의 수용액을 포함한다. 특히 바람직한 알칼리 염으로서는 예를 들어, Tris, 콜린 히드록시드, Bis-Tris 프로판, N-메틸글루카민 또는 아르기닌으로 제조된 암모늄 염이 있다. 1 이상의 변형된 또는 비변형된 시클로덱스트린은 본 발명의 화합물의 수용해성을 안정화 및 증가시키는데에 사용될 수 있다. 이러한 목적으로 유용한 시클로덱스트린은 미국 특허 제4,727,064호, 동 제4,764,604호 및 동 제5,024,998호에 개시되어 있다.
또한, 적당한 오일계 주입 현탁액으로서의 활성 화합물 현탁액이 투여될 수도 있다. 적당한 친지성 용매 또는 비히클로서는 지방산 오일 예를 들어, 참깨 오일 또는 합성 지방산 에스테르 예컨대, 에틸 올레이트 또는 트리글리세리드 또는 폴리에틸렌 글리콜-400(이 화합물은 PEG-400에 가용성임)을 포함한다. 수성 주입현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의적으로, 상기 현탁액은 안정화제를 함유할 수도 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 교환 반응을 사용하여 방사성 요드로 표지될 수 있다. 핫 요드(hot iodine)의 콜드 요드(cold iodine)로의 교환은 당 업계에 널리 공지되어 있다. 대안적으로, 방사성 요드 표지된 화합물은 트리부틸스타닐 중간체를 통하여 해당 브로모 화합물로부터 제조될 수 있다. 미국 특허 제5,122,361호(본원에 참고 문헌으로 인용됨)를 참조하시오.
본 발명은 또한 포유동물 혈전의 생체내 이미지 형성에 유용한 조성물을 포함하며, 이 조성물은 방사성 원자와 착화된 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
화학식 Ⅰ의 화합물에 있어서, 적당한 방사성 원자로서는 Co-57, Cu-67, Ga-67, Ga-68, Ru-97, Tc-99m, In-111, In-113m, Hg-197, Au-198 및 Pb-203을 포함한다. 몇몇 방사성 원자는 방사 화학적 이미지 형성 기법에 사용되기에 우수한 특성을 갖는다. 특히, 테크네튬-99m(Tc-99m)은, 그의 핵 특성으로 인하여 이미지 형성에 이상적인 방사성 원자이다. 레늄-186 및 레늄-188은 또한 이미지를 형성시키는 감마선을 방사한다. 바람직한 조성물은 방사성 원자인 Tc-99m을 함유한다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 본 발명의 조성물을 제공하기 위한 당 업계에 공지된 다수의 기법중 임의의 기법에 의하여 표지될 수 있다. 예를 들어, 이들 화합물은 킬레이트화제 예컨대, 디에틸렌-트리아민펜타아세트산(DTPA) 또는 메탈로티오네인으로 표지될 수 있는데, 이때 상기 킬레이트화제는 모두 화학식 Ⅰ의 화합물에 공유적으로 부착된다.
일반적으로, 테크네튬-99m을 함유하는 본 발명의 조성물은 테크네튬-99m, 환원제 및 수용성 리간드의 혼합물을 형성한후, 이 혼합물을 화학식 Ⅰ로 표시되는 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 제조된다. 예를 들어, 본 발명의 이미지 형성 화합물은 환원제의 존재하에 테크네튬-99m(산화 상태)와 킬레이트 수단을 보유하는 본 발명의 화합물을 반응시킴으로써 환원된 상태(Ⅳ 또는 Ⅴ 원자가 상태)의 테크네튬-99m 사이의 안정한 착체를 형성하도록 하여 제조된다.
본 발명의 조성물의 하나의 구체예는 DTPA 킬레이트 수단을 보유하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 테크네튬-99m으로 표지함으로써 제조된다. 이는 소정량(5 ㎍ ∼ 0.5 ㎎)의 본 발명의 화합물과 시트레이트 완충액 및 주석 환원제를 함유하는 수용액을 화합한후, 소정 수준(15 mCi)의 방사능을 갖는 새로 용리된 나트륨 퍼테크네테이트를 첨가하여 수행될 수 있다. 실온에서 상기 혼합물을 항온처리시킨후, 반응 혼합물을 멸균 필터(0.2 ∼ 0.22 ㎛)를 통하여 방사능 차폐된 시린지에 로딩시키고, 이후 원하는 경우 0.9%의 주입용 염수에 분배시킨다.
본 발명의 조성물의 다른 구체예는 메탈로티오네인 킬레이트 수단을 보유하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 테크네튬-99m으로 표지화시켜 제조된다. 이는 수성 나트륨 퍼테크네테이트-99m과 수성 주석 글루코헵토네이트를 화합시켜 테크네튬-99m(환원된 상태)과 2개의 글루코헵토네이트 분자의 가용성 착체를 형성하고, 이후 이 용액을 메탈로티오네인이 부착된 화학식 Ⅰ의 화합물과 화합시킴으로써 수행될 수 있다. 일정 기간 동안 글루코헵토네이트 착체로부터 화학식 Ⅰ의 화합물의 메탈로니오네인으로 테크네튬-99m이 교환되는 조건하에서 상기 혼합물을 항온처리시키면, 본 발명의 테크네튬 표지된 조성물이 형성된다.
본 방법에 사용되는 환원제는 테크네튬-99m을 그의 산화된 상태로부터 Ⅳ 또는 Ⅴ가의 원자가 상태로 환원시키거나 또는 레늄을 그의 산화된 상태로부터 환원시키기에 생리적으로 허용가능한 것이다. 사용될 수 있는 환원제로서는 염화주석, 플루오르화주석, 주석 글루코헵토네이트, 주석 타르타레이트 및 나트륨 디티오네이트이 있다. 바람직한 제제는 주석 환원제 특히, 염화주석 또는 주석 글루코헵토네이트가 있다. 환원제의 양은 이러한 방사성 동위원소 환원 상태로 화학식 Ⅰ의 화합물의 킬레이트화 수단에 결합시키기 위하여 테크네튬-99m을 환원시키는 데에 필요한 양이다. 예를 들어, 염화주석(SnCl2)은 환원제로서 1∼1,000 ㎍/㎖의 범위로 사용될 수 있다.
테크네튬-99m과 시트르산의 착체는 안정한 테크네튬-99m-시트레이트 착체를 신속하게 형성한다. 이것이 화학식 Ⅰ의 화합물과 접촉하면, 온화한 조건하에서 시트레이트 착체로부터 화학식 Ⅰ의 화합물의 킬레이트 수단으로 테크네튬-99m이 상당량 신속하게 이전한다. 시트르산(시트르산나트륨)의 양은 매질중 약 0.5 ㎎/㎖로부터 최대로 용해될 수 있는 양까지의 범위일 수 있다. 시트르산의 바람직한 양은 15∼30 ㎍/㎖의 범위이다.
킬레이트 수단을 보유하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 양은 0.001∼약 3 ㎎/㎖, 바람직하게는 약 0.017∼약 0.15 ㎎/㎖의 범위일 수 있다. 마지막으로, 퍼테크네테이트 형태의 테크네튬-99m은 바람직하게는 약 1∼50 mCi의 양으로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 1 ㎎당 mCi의 양은 바람직하게는 약 30∼150이다.
화학식 Ⅰ의 화합물 및 금속 이온 전이 리간드 착체 사이의 반응은 바람직하게는 (화학식 Ⅰ의 화합물이 안정한 pH의) 수용액에서 수행된다. "안정한"이란 용어는 이 화합물이 가용성인 상태로 유지되며 그의 α-트롬빈에 대한 억제 활성을 보유하는 상태를 의미한다. 보통 본 반응에 대한 pH는 약 5∼9, 바람직하게는 6∼8 이상일 것이다. 테크네튬-99m-시트레이트 착체 및 화학식 Ⅰ의 화합물은 바람직하게는 약 20 ∼ 약 60℃, 가장 바람직하게는 약 20 ∼ 약 37℃에서, 금속 이온을 시트레이트 착체로부터 화학식 Ⅰ의 화합물의 킬레이트 수단으로 이전하기에 충분한 시간 동안 항온처리된다. 일반적으로 상기 조건에서 이와 같이 전이시키는 데에는 1 시간 미만으로 충분하다.
본 발명의 대안적인 조성물로서는 In-111 표지된 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 포유동물에서 혈전의 생체내 이미지 형성에 유용한 본 발명의 화합물의 조성물로서, 상자성 원자와 착화된 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다.
바람직한 상자성 원자는 원자 번호 21∼29, 42, 44 및 58∼70인 원소들의 2가 또는 3가 이온이다. 적당한 이온으로는 크롬(Ⅲ), 망간(Ⅱ), 철(Ⅲ), 철(Ⅱ), 코발트(Ⅱ), 니켈(Ⅱ), 구리(Ⅱ), 프라세오디뮴(Ⅲ), 네오디뮴(Ⅲ), 사마리움(Ⅲ) 및 이테르븀(Ⅲ)을 포함한다. 가돌리늄(Ⅲ), 테르븀(Ⅲ), 디소프로슘(Ⅲ), 홀뮴(Ⅲ) 및 에르븀(Ⅲ)은 이들의 매우 강한 자기 모멘트로 인하여 바람직하다. 상자성 원자로서 특히 바람직한 원자는 가돌리늄(Ⅲ)이다.
본 발명의 조성물은 화학식 Ⅰ의 화합물을 상자성 원자와 화합시켜 제조될 수 있다. 예를 들어, 적당한 상자성 원자의 금속 산화물 또는 금속 염(예, 니트레이트, 염화물 또는 설페이트)은 물 및 알코올 예컨대, 메틸, 에틸 또는 이소프로필 알코올로 이루어진 매질에 용해 또는 현탁된다. 이 혼합물은 유사한 수성 매질중 화학식 Ⅰ의 화합물의 동몰량 용액에 첨가되어 교반된다. 반응 혼합물은 이 반응이 완결될때까지 서서히 가열될 수 있다. 생성된 불용성 조성물은 여과에 의하여 분리될 수 있으며, 반면에 가용성 조성물은 용매의 증발에 의하여 분리될 수 있다. 킬레이트 수단상의 산성 기가 본 발명의 조성물중에 여전히 존재하면, 무기 또는 유기 염기, 그리고 아미노산 조차도 첨가되어 산성 착체를 중성 착체로 전환시켜 균일한 조성물의 분리 또는 정제를 촉진시킬 수 있다. 유기 염기 또는 염기성 아미노산 뿐만 아니라, 무기 염기 예컨대, 나트륨, 칼륨 또는 리튬의 히드록시드, 카보네이트 또는 비카보네이트는 중화제로서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 포유동물내에서 혈전의 이미지 형성에 유용하며, 화학식 Ⅰ의 화합물로부터 유래된 진단학적 유효량의 조성물 및 약학적 허용 담체를 포함하는 진단 조성물을 포함한다.
투여량으로서 요구되는 본 발명의 조성물의 "진단학적 유효량"은 투여 경로, 치료받을 포유동물의 유형 및 주시하고 있는 특정 포유동물의 신체적 특성에 따라서 달라진다. 이러한 투여량을 결정하는 요인들 및 이들의 상관 관계는 진단 의학분야의 당업자에게 널리 공지되어 있다. 뿐만 아니라, 진단학적 유효량 및 투여 방법은 조절되어 최적의 효능을 나타낼 수 있으나, 이는 체중, 식이요법, 병용 약물 및 의학 분야의 당업자들이 인지하게 될 기타 인자와 같은 요인에 따라서 달라질 것이다. 임의의 관점에서, 이미지 형성을 위한 투여량은 의심이 가는 혈전 부위에서의 이미지 형성제의 존부를 검출하기에 충분해야 한다. 통상적으로 방사선학적 이미지 형성법은 본 발명의 약학 조성물 위치에 의하여 제공되는 투여량이 약 5 ∼ 20 μCi, 바람직하게는 약 10 μCi일 것을 요할 것이다. 자기 공명 이미지 형성법은 상자성 원자와 착화된 화학식 Ⅰ의 화합물을 약 0.001 ∼ 5 mmole/㎏, 바람직하게는 약 0.005 ∼ 0.5 mmole/㎏의 투여량으로 필요로 할 것이다. 상기 두가지 경우중 어느 하나의 경우에 있어서, 실제 투여량은 혈전 형성 위치에 따라서 달라질 것이다.
생체내 사용을 위한 "약학적 허용 담체"는 제약 업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro 편저, 1985)]에 기술되어 있다. 본 발명의 약학 조성물은 약학적 허용 담체와 함께 제형화되어 주입 가능한 투여용의 멸균 용액 또는 현탁액을 제공할 수 있다. 구체적으로, 주입가능한 용액 또는 현탁액은 액상 용액 또는 현탁액으로서, 주입전 액체중 용액 또는 현탁액에 적합한 고형, 또는 에멀젼과 같은 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 적당한 부형제로서는 예를 들어, 물, 염수, 덱스트로즈, 만니톨, 락토즈, 레시틴, 알부민, 나트륨 글루타메이트, 시스테인 하이드로클로라이드 등이 있다. 또한 원하는 경우, 주입 가능한 약학 조성물은 소량의 비독성보조 물질 예컨대 습윤제, pH 완충제 등을 함유할 수 있다. 원한다면, 흡수 강화 제제(예, 리포좀)를 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 보관 또는 투여용으로 제조된 진단 조성물을 포함한다. 이러한 조성물은 부가적으로 보존제, 안정화제 및 염료를 함유한다. 예를 들어, 나트륨 벤조에이트, 소르빈산 및 p-히드록시벤조산의 에스테르가 보존제로서 첨가될 수 있다[상동, 1449]. 더욱이, 산화방지제 및 현탁제가 사용될 수 있다.
본 발명의 생체내 이미지 형성법은 또한 혈전의 존재, 크기, 감소 또는 증가를 검출 및 모니터하기 위한 이전의 이미지 형성 기법에 비하여 몇몇 이점을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 혈전과 결합된 트롬빈에 강하게 결합하여, 미결합된 이미지 형성제로부터 생성되는 순환성 방사능 또는 상자성으로 인한 "백그라운드"를 감소시키는 화합물, 조성물 및 진단 조성물을 제공한다. 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 진단 조성물의 관상동맥내 주입법에 의한 생체내 이미지 형성법은, 이러한 이미지 형성제가 혈전에 결합된 트롬빈을 즉시 포화시킬 것이기 때문에, 거의 즉각적인 방법일 것으로 예측된다.
따라서, 본 발명은 또한 (1) 포유동물에 본 발명의 진단학적 허용량의 화합물, 조성물 또는 진단 조성물을 투여하는 단계 ; 및 (2) 혈관내 혈전을 검출하는 단계를 포함하는, 포유동물내에서 혈전의 생체내 이미지 형성법을 포함한다.
본원에 사용된 "생체내 이미지 형성법"이란 용어는 포유동물내 혈전의 검출 방법 및 포유동물내 혈전의 크기, 위치 및 수를 모니터하는 방법 및 혈전의 용해 또는 증량을 모니터하는 방법에 관한다.
이 방법으로 생체내에서 화합물, 조성물 또는 잔단 조성물을 사용하는데에 있어서, "투여"는 전신 또는 국소 표적화 방식에 의하여 비경구적으로 수행된다. 전신 투여는 본 발명의 진단 조성물에 의하여 화합물, 조성물을 간편하고 수월하게정맥 또는 동맥에 주입함으로써 수행된다. 이로서는 앤키큐부탈 정맥(ankecubutal vein)에 의한 투여를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 국소 표적화 투여법은 주입 위치로부터 멀리 떨어져 있는, 혈전을 함유하는 것으로 의심되는 정맥 또는 동맥의 혈류에 근접한 위치에 본 발명의 화합물, 조성물 또는 진단 조성물을 주입함으로써 수행된다. 이에는 관상 동맥 혈전을 이미지화시키기 위한 관상 동맥 맥관구조로의 직접 주입법, 대뇌 맥관구조의 혈전을 이미지화시키기 위한 경동맥으로의 직접 주입법, 또는 다리의 심정맥 혈전증을 이미지화시키기 위한 다리 정맥으로의 직접 주입법을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 조성물의 혈전 위치로의 전달 방식은 본 발명에 사용된 "투여"라는 용어에 포함되는 것으로 간주된다. 예를 들어, 킬레이트 수단이 부착된 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은 포유동물에 주입될 수 있으며, 이후 방사성 원자에 의하여 생체내 혈전 위치에서, 방사성 원자와 착화된 상기 화학식의 화합물을 포함하는 조성물을 형성한다. 대안적으로, 방사성 원자에 착화된 화학식의 화합물을 포함하는 조성물은 포유동물에 주입될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용된 화합물, 조성물 또는 진단 조성물의 "진단학적 유효량"은 전술한 바와 같이, 투여 경로, 치료될 포유동물의 유형, 및 치료중인 특정 포유동물의 신체적 특성에 따라서 달라질 것이다. 투여량을 결정하기 위한 요인들및 이들의 상관 관계는 진단 의학 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있다. 임의의 관점에서, 생체내 이미지 형성을 위한 투여량은 혈전이 존재할 것이로 의심되는 부위에서 이미지 형성제의 존재를 검출하는데에 충분해야 한다. 통상적으로, 방사선학적 이미지 형성법은 본 발명의 진단 조성물에 의하여 제공되는 투여량이 약 5∼20 μCi, 바람직하게는 약 10 μCi 일 것을 요할 것이다. 자기 공명 이미지 형성법은 진단 조성물에 의하여 제공되는 투여량 즉, 약 0.001 ∼ 5 mmole/㎏, 바람직하게는 약 0.005 ∼ 0.5 mmole/㎏의, 상자성 원자와 착화된 화학식 Ⅰ의 화합물 일 것을 요할 것이다. 상기 둘중 어느 하나의 경우에 있어서, 실제 투여량은 혈전의 위치에 따라서 달라질 것이다.
이미지 형성법에 의한 혈전의 검출은 이러한 혈전에 국소화된 방사성 또는 상자성 원자의 존재에 의하여 가능하게 된다.
본 발명의 조성물 및 진단학적 조성물과 결합된 방사성 원자는 감마 방사선 을 검출할 수 있는 방사선 검출 수단 예컨대, 감마 카메라 등을 사용하여 이미지화되는 것이 바람직하다. 통상적으로 방사선 이미지 형성 카메라는 전환 매질(고에너지 감마선이 흡수되어, 오비탈 상태(orbital state)로 복귀됨에 따라서 광자를 방출하는 전자를 치환하는 매질), 공간적인 검출 챔버에 배열된 광전자 검출기(방출된 광자의 위치를 결정하는 검출기) 및 챔버내에서 검출되는 광자를 분석하고 이미지를 형성시키는 회로 소자를 사용한다.
본 발명의 조성물 및 진단 조성물과 결합된 상자성 원자는 자기 공명 이미지 형성(MRI) 시스템에서 검출된다. 이러한 시스템에서, 환자의 체내에서 핵 스핀 벡터를 정렬시키는데에는 강한 자기장이 사용된다. 상기 자기장은 혈전에 위치하는 상자성 원자에 의하여 교란되며, 환자의 이미지는 핵이 그 평형 배렬로 복귀됨에 따라서 판독된다.
다음의 실시예는 예시적인 것으로서, 본 발명의 방법 및 조성물을 제한하고자 하는 것은 아니다. 당업자에게 명백하고 또한 당업자에 의하여 수행될 수 있는 다양한 조건 및 매개변수의 다른 적당한 변형 및 조정은 본 발명의 사상 및 범위내에 존재한다.
실시예 1
N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]-2-{3-[(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)아미노]-6-클로로-2-플루오로페닐}아세트아미드 트리플루오로아세테이트 염
1. 에틸 2,2-디플루오로-2-페닐아세테이트(Middleton, W., et al. J. Org. Chem. 42:2883 (1980)).
PhCF2 CO 2 Et
에틸벤조일포르메이트(12.5 g, 70.0 mmol) 및 삼플루오르화(디에틸아미노)황 (DAST, 18.5 ㎖, 140 mmol)의 혼합물을 상온에서 48 시간 동안 교반한후, 이를 얼음에 부었다. 생성된 오일을 디클로로메탄(DCM)에 취한후, 이를 H2O로 세정하고 Na2SO4로 건조시킨후, 농축시키고, 50% DCM/헥산을 용리시키는 실리카 겔의 짧은 컬럼을 통하여 여과시켰다. 이후 이 여과물을 농축시킨 결과 갈색 액체인 표제 화합물(12.3 g, 수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.65-7.63 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 3H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
2. 2,2-디플루오로-2-페닐아세트산
PhCF 2 CO 2 H
이전 단계에서 제조된 에틸 2,2-디플루오로-2-페닐아세테이트(6.0 g, 30 mmol)의 1 N NaOH 중의 현탁액(36 ㎖, 36 mmol)을 상온에서 교반하였다. 36 시간 경과후, 이 반응물은 거의 균일하게 되었다. 1N HCl (36 ㎖)을 사용하여 상기 혼합물을 산성화시키고, 이를 DCM으로 2회 추출하였다.
이 추출물을 합한후, H2O로 세정하고, Na2SO4로 건조시킨후, 농축하여 연한 황색 고체인 표제 화합물(3.85 g, 수율 81%)을 얻었으며, 이후 이 화합물은 추가의 정제 없이 사용되었다.
3. 염화 2,2-디플루오로-2-페닐아세틸
PhCF 2 COC1
아르곤 대기하에 얼음조에 있는, 이전 단계에서 제조된 2,2-디플루오로-2-페닐아세트산(0.8 g, 5.06 mmol)으로 충전된 플라스크에 염화 옥살릴(5 ㎖)을 첨가한후, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 여기에 DCM (0.5 ㎖)중 디메틸포름아미드 (DMF) (37 mg, 0.506 mmol) 용액을 첨가하였다. 2시간 경과후, 얼음조를 제거하고, 이 혼합물을 계속해서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, DCM을 첨가한후, 진공하에 증발시킨 결과 추가의 정제 과정 없이 바로 사용되는 표제 화합물(0.88 g, 수율 98%)을 얻었다.
4. 2-(2,3-디플루오로-6-니트로페닐)아세트산 (Yokomoto, M, W., et al. 1991, EP 0 470 578 Al).
얼음조내에 있는 테트라하이드로푸란(THF)(35 ㎖)중 NaH 현탁액(11.3 g, 60% 오일 분산, 282 mmol)에 1 시간에 걸쳐 THF(70 ㎖) 중 디에틸 말로네이트(45.2 g, 42.9 ㎖, 282 mmol)용액을 첨가하고 반응 온도를 20℃이하로 유지시켰다. 이때 소량의 백색 고형물이 침전되었다. 상기 반응 혼합물에 THF (35 ㎖)중 l,2,3-트리플루오로-4-니트로벤젠 용액(25.0 g, 141 mmol)을 1 시간에 걸쳐 첨가하고 이때 반응 온도는 10℃ 이하로 유지시켰다. 얼음조를 제거하고 이 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 아세트산(18 ㎖)을 반응 용액에 첨가하고, THF를 감압하에서 증발시켰다. 클로로포름(200 ㎖), H20(250 ㎖) 및 농축 HCl(18 ㎖)을 첨가하였다. 유기층을 분리한후, 농축시키고, 4N HCl(45 ㎖) 및 아세트산(35 ㎖)과 혼합하여 이를14 시간 동안 환류시켰다. 이후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이를 냉각시키자 고체가 침전되었으며, 이 침전물을 여과하여 디이소프로필 에테르로 세정하고, MeOH(70 ㎖)에 용해시켰다. 활성탄으로 처리한후, 용매를 증발시켜, 결정성 잔류물을 이소프로필 에테르로 세정하고, 이를 여과하여 백색 고체인 표제 화합물(17.6 g, 수율 58%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.05-8.01 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 17.4, 8.9 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H).
5. 2-(2,3-디플루오로-6-니트로페닐)에탄올 (Yokomoto, M, W., et al., EP 0 470 578 Al (1991)).
10℃이하로 냉각시킨 THF(12 ㎖)중 NaBH4(3.60 g, 95.4 mmol) 혼합물에 이전 단계에서 제조한 2-(2,3-디플루오로-6-니트로페닐)아세트산 (10.9 g, 50.2 mmol)의 THF(4 ㎖)중 용액을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물에 THF (24 ㎖)중 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 착체(16.5 ㎖, 131 mmol) 용액을 반응 온도를 10℃이하로 유지시키면서 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가후 이 반응물을 15분 동안 얼음상에서 계속 교반하고, 다시 20분 동안 상온에서 교반하였다. DCM (180 ㎖) 및 H20 (140 ㎖)의 혼합물에 NaHCO3(15 g, 179 mmol)를 첨가하였다.이 반응 혼합물을 상기 NaHCO3용액에 서서히 첨가한후 밤새도록 교반하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시킨후 농축시켜, 명갈색 오일인 표제 화합물(10.1 g, 수율 99%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.82 (dd, J=9.1, 4.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 3.95 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 1.82 (s, 1H).
6. 2-{3-[(tert-부틸)아미노]-2-플루오로-6-니트로페닐}에탄올 (Yokomoto, M, W., et al. EP 0 470 578 Al (1991)).
이전 단계에서 제조된 2-(2,3-디플루오로-6-니트로페닐)에탄올 (6.00 g, 29.6 mmol), tert-부틸아민 (18.6 ㎖, 1.77 mmol), DMSO (30 ㎖), 및 톨루엔 (5 ㎖)의 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열시켰다. 이를 상온으로 냉각시킨후 갈색 용액을 H20 (300 ㎖)에 붓고, 축적된 황색 결정을 여과하여 이를 H20로 2회 세정하였다. 이 황색 고체를 CHCl3(70 ㎖)에 용해시키고, Na2S04로 건조시킨 다음, 농축시키고, 헥산으로부터 결정화시켜, 황색 고체인 표제 화합물 (4.70 g, 수율 62%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.92 (dd, J = 9.3, 1.5 Hz, 1 H), 6.79 (t, J 8.7 Hz, 1 H), 4.69 (hr s, 1 H), 3.96 (dd, I = 11.4, 5.9 Hz, 2 H), 3.32 (dt, J = 6.5, 3.1 Hz, 2 H), 1.75 (t, J = 5.3Hz, 1 H), 1.46 (s, 9 H).
7. 2-(3-아미노-2-플루오로-6-니트로페닐)에탄올 (Yokoinoto, M, W., et al. EP 0 470 578 Al (1991)).
이전 단계에서 제조된, 2-{3-[(tert-부틸)아미노]-2-플루오로-6-니트로페닐} 에탄올 (3.9 g, 15 mmol)의 진한 HCl (40 ㎖)중의 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 이를 실온으로 냉각시킨후, 혼합물을 에틸 아세테이트(6 x 50 ㎖)로 추출하였다. 이 추출물을 합한후, 포화 NaHCO3로 세정(2회)하고 염수로 세정한후, Na2SO4로 건조시키고 농축시킨 결과, 고체인 미정제 생성물을 얻었다. 이 고체를 헥산중에서 분쇄시킨후, 여과하여 고진공하에서 건조시킨 결과, 황색 고체인 표제 화합물(2.8 g, 수율 93%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD30D) δ7.80 (dd,J= 9.1, 1.5 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.26 (dt, J = 7.3, 2.8 Hz, 2H).
8. 2-(3-아미노-2-플루오로-6-니트로페닐)에틸 아세테이트
얼음조 중에 있는, DIEA (1.80 ㎖, 10.6 mmol) 및 이전 단계에서 제조된 2-(3-아미노-2-플루오로-6-니트로페닐)에탄올 (0.88 g, 4.40 mmol)의 THF (10 ㎖)중 용액에 THF (5 ㎖)중 염화아세틸(319 ㎕, 4.49 mmol) 용액을 첨가하였다. 이를 1.5 시간 동안 교반한후, 상기 얼음조를 제거하고 이 혼합물을 계속해서 상온에서 밤새도록 교반하였다. 염화아세틸(63 ㎕, 0.88 mmol)을 더 넣고, 이 혼합물을 16 시간 더 교반하였다. 용매를 재거하고, 혼합물을 DCM 과 H20 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 DCM으로 다시 추출하였다. 유기층을 합하고, H2O로 세정(2회)한후, Na2SO4으로 건조시키고, 농축시킨 다음 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 EtOAc/DCM(0, 1, 2, 및 5%))시킨 결과, 황색 고체인 표제 화합물(0.73 g, 수율 69% )을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.85 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 6.68 (t, I = 8.9Hz, 1H), 4.38-4.35 (m, 4H), 3.38 (dt, I = 6.6, 2.8 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H).
9. 2-[3-(2,2-디플루오로-2-페닐아세틸아미노)-2-플루오로-6-니트로페닐 에틸 아세테이트
DIEA (1.49 ㎖, 8.55 mmol) 및 이전 단계에서 제조된 2-(3-아미노-2-플루오로-6-니트로페닐)에틸 아세테이트 (690 mg, 2.85 mmol)의 DCM (6 ㎖)중 용액에 실시예 1의 단계 3의 방법에 따라서 제조된 DCM (3 ㎖)중 염화 2,2-디플루오로-2-페닐아세틸(0.99 g, 5.20 mmol) 용액을 첨가하였다. 이를 24 시간 동안 교반한후, 이 혼합물을 농축시키고, DCM 과 H20 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합한후, 이를 H2O 및 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피(용리액 = EtOAc/DCM (0, 2.5, 및 5%))시킨 결과, 오렌지색 오일인 표제 화합물(1.04 g, 수율 92%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.49 - 8.43 (m, 2H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.55-7.49 (m, 3H), 4.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.37 (dt, J = 6.3, 2.3 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H).
10. 2-[2-아미노-5-(2,2-디플루오로-2-페닐아세틸아미노)-6-플루오로페닐]에틸 아세테이트
이전 단계에서 제조된 2-[3-(2,2-디플루오로-2-페닐아세틸아미노)-2-플루오로-6-니트로페닐]에틸 아세테이트 (0.84 g, 2.12 mmol) 및 팔라듐 촉매(226 mg, 10% 탄소상, 0.212 mmol)의 에탄올(17 ㎖)중 혼합물을 3.5 시간 동안 수소 벌룬(balloon)하에 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀라이트 (규조토)로 여과시키고 MeOH로 세정하였다. 여과물과 세정물을 합하여 농축시키고 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 = EtOAc/DCM (5, 10, 및 20%))시킨 결과, 백색 고체인 표제 화합물 (0.713 g, 수율 92%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.10 (bs, 1H), 7.81 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 -7.66 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 3H), 6.45 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.07 (bs, 2H), 2.90 (dt, J = 7.4, 1.9 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C18H18F3N203(M+H)에 대한 계산치: 367.1. 실측치 : 367.1.
11. N-[4-아미노-2-플루오로-3-(2-히드록시에틸)페닐]-2,2-디플루오로-2- 페닐아세트아미드
이전 단계에서 제조된 2-[2-아미노-5-(2,2-디플루오로-2-페닐아세틸아미노)-6-플루오로페닐]에틸 아세테이트 (0.67 g, 1.84 mmol)의 MeOH(19 ㎖)중 용액에 H20 (4.8 ㎖)중 K2C03(280 mg, 2.03 mmol) 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 45분 동안 교반한후, 1N HCl로 중화시켰다. MeOH를 증발시키고, 이 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 이 추출물을 합하고, H2O로 세정하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시킨 결과, 연한 황색 고체인 표제 화합물 (0.55 g, 수율 92%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.70-7.68 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.01 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 6.7 Hz, 211), 2.80 (dt, I = 6.7, 2.0 Hz, 2H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI), C16H16F3N202에 대한 계산치 (M+H): 325.1. 실측치 : 325.3.
12. N-[4-클로로-2-플루오로-3-(2-히드록시에틸)페닐]-2,2-디플루오로-2-페닐아세트아미드 (Yokomoto, M, W., et al. 1991, EP 0 470 578 Al).
이전 단계에서 제조된 N-[4-아미노-2-플루오로-3-(2-히드록시에틸)페닐]-2,2-디플루오로-2-페닐아세트아미드(1.63 g, 5.00 mmol)의 6N HCl(9 ㎖)중 현탁액을 얼음조에서 냉각시킨후, H20 (2.4 ㎖)중 NaNO2(434 mg, 6.30 mmol) 용액을 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 30 분 경과후, 아세트산(2.9 ㎖) 및 진한 HCl (2.9 ㎖)을 첨가하여 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 진한 HCl(5 ㎖)중 CuCl(848 mg, 8.55 mmol) 용액을 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 얼음조에서 3 시간 동안 교반한후, 이 반응 혼합물을 EtOAc (200 ㎖ x 3)로 추출하였다. 이 추출물을 합한후, H2O(2회) 및 염수로 세정하고 Na2S04로 건조시킨후, 농축시켜, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 = Et0Ac/DCM (0, 2.5, 및 5%))시킨 결과 연한 오렌지색 오일인 표제 화합물 (0.845 g, 수율 48%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.31 (s, 1H), 8.14 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.54 -7.46 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 12.6, 6.5 Hz, 2H), 3.09 (dt, J = 6.7, 2.3 Hz, 2H), 1.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C16H14C1F3N02에 대한 계산치 (M+H): 344.1. 실측치 :344.2.
13. 2-{3-[(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)아미노]-6-클로로-2-플루오로페닐}에탄올
아르곤 대기하에 0℃에서 이전 단계에서 제조된 N-[4-클로로-2-플루오로-3-(2-히드록시에틸)페닐]-2,2-디플루오로-2-페닐아세트아미드 (1.05 g, 3.06 mmol)의 THF (12 ㎖)중 용액에 THF중 보란-THF 착체 용액(12.3 ㎖, 12.3 mmol, 1.0 M)을 10분에 걸쳐 첨가하고, 얼음조가 없어질때까지 이 혼합물을 계속 교반하였다. 이 혼합물을 20 시간 동안 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. H2O(12 ㎖)중 K2C03(1.7 g, l2mmol) 용액을 첨가하고, THF를 진공하에서 제거하였으며, 이 혼합물을 DCM로 추출(3 회)하였다. 이 추출물을 합하고, 염수로 세정한후 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피(용리액 = EtOAC/DCM (0 및 2.5%))시킨 결과, 무색의 오일인 표제 화합물 (815 mg, 수율 81%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.52-7.43 (m, 5H), 6.97 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.17 (bs, 1H), 3.83 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.74 (dt, J = 13.4, 6.6 Hz, 2H), 3.04 (dt, J = 6.9, 2.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 1H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C16H16ClF3N0에 대한 계산치 (M+H): 330.1. 실측치 : 330.3.
14. 2-{3-[(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)아미노]-6-클로로-2-플루오로페닐}에타날
이전 단계의 방법에 따라서 제조된 DMSO (1.03 ㎖, 14.5 mmol), DIEA (1.99 ㎖, 11.4 mmol), 및 2-{3-[(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)아미노]-6-클로로-2-플루오로페닐}에탄올(1.45 g, 4.4 mmol)의 DCM (140 ㎖)중 얼음조내의 용액에, 삼산화황 피리딘 착체(1.82 g, 11.4 mmol)를 첨가하고, 이를 3.5 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 이 혼합물을 DCM (300 ㎖)으로 희석시키고, 10% 시트르산(3 회), H20, 및 염수로 세정한후, Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨 결과, 오렌지색 오일인 표제 화합물 (1.43 g, 수율 99%)을 얻었는데, 이 화합물은 추가의 정제 과정 없이 사용되었다.
15. 2-{3-[(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)아미노]-6-클로로-2-플루오로페닐] 아세트산 (Dalcanale, E., et al. J. Org. Chem., 51:567 (1986)).
H20 (6.1 ㎖)중 아염소산나트륨(692 mg, 6.11 mmol) 용액을 30분에 걸쳐 이전 단계에서 제조된 2-{3-[(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)아미노]-6-클로로-2-플루오로페닐}에타날(1.43 g, 4.37 mmol)의 DMSO (4.5 ㎖)중 교반된 혼합물 및 NaH2PO4(141 mg, 1.18 mmol)의 H20(1.7 ㎖)중 교반된 혼합물에 첨가하였다. 첨가후, 이 혼합물을 상온에서 밤새도록 교반하고, 10M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰으며, 이를 DCM으로 추출(3 회)하였다. 이 추출물을 합하고, H20 및 염수로 세정한후, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 = MeOH/DCM (0, 2, 및 4%))시킨 결과, 연한 갈색 고체인 표제 화합물(0.77 g, 수율 51%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 3H), 6.93 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 13.7 Hz,2H), 3.74 (d, J = 2.2 Hz, 2H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C16H14C1F3N02에 대한 계산치 (M+H): 344.1. 실측치 : 344.4.
16. tert-부틸 2-아자-3-{[2-(2-{3-[(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)아미노]-6-클로로-2-플루오로페닐}아세틸아미노)에톡시]아미노]-3-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]프로프-2-에네이트
이전 단계에서 제조된 2-{3-[(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)아미노]-6-클로로-2-플루오로페닐}아세트산(28 mg, 82 μmol)의 DMF(0.3 ㎖)중 얼음조내의 용액에 BOP (58 mg, 130 μmol), [N,N'-디(tert-부톡시카르보닐)]-2-아미노에톡시구아니딘의 HC1 염(36 mg, 102 μmmol)(Tianbao Lu, et al., WO 99/26926 (1999)), 및 DMF (0.1 ㎖)중 DIEA(42 mg, 33 μmol) 용액을 첨가하였다. 이 얼음조가 없어질때까지, 이 반응 혼합물을 상온에서 밤새도록 계속 교반하였다. 이후 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 포화 NaHCO3및 DCM 사이에 분배시켰다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하여, 10% KHSO4, H2O 및 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 농축시킨후, 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피(용리액 = MeOH/DCM (1%))시킨 결과, 무색 오일인 표제 화합물(44 mg, 수율 83%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.45 -7.42 (m, 3H), 6.93 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.03 (t, J =4.8Hz, 2H), 3.81 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.48 (s, 9H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C29H38C1F3N506에 대한 계산치 (M+H): 644.2. 실측치 : 644.1.
17. N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]-2-{3-[(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)아미노]-6-클로로-2-플루오로페닐}아세트아미드 트리플루오로아세테이트 염
이전 단계에서 제조된 tert-부틸 2-아자-3-{[2-(2-{3-[(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)아미노]-6-클로로-2-플루오로페닐}아세틸아미노)에톡시]아미노}-3-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]프로프-2-에노에이트(44 mg, 68 μmol)의 TFA/DCM (2 ㎖, 2/3)중 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피(용리액 = MeOH/DCM(5 및 10%)중 0.05% TFA)시킨 결과, 백색 고체인 표제 화합물(37 mg, 수율 98%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.67-7.52 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 3H), 6.96 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 5.4 Hz, 21H), 3.82 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 5.4 Hz, 2H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C19H22C1F3N502에 대한 계산치 (M+H): 444.1. 실측치 : 444.2.
실시예 2
N-[(6-아미노-2-메틸(3-피리딜)메틸]-2-{3-[(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)아미노]-6-클로로-2-플루오로페닐}아세트아미드 염산염
1. 2-{3-[(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)아미노]-6-클로로-2-플루오로페닐}-N-({6-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸(3-피리딜)}메틸)아세트아미드
실시예 1의 단계 15에서 제조된 2-{3-[(2 ,2-디플루오로-2-페닐에틸)아미노]-6-클로로-2-플루오로페닐}아세트산(516 mg, 1.5 mmol)의 DMF(8.0 ㎖)중 용액에 N-[5-(아미노메틸)-6-메틸(2-피리딜)](tert-부톡시)카르복사미드 (498 mg, 2.1 mmol) (Sanderson, P. E., et al., WO 97/01338 (1997)), BOP (1.06 g, 2.4 mmol), 및 DIEA (0.78 ㎖, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 이를 18 시간 동안 교반한후, 아민(107 mg, 450 μmol)을 추가로 넣고, 이 혼합물을 18 시간 동안 계속해서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 반응 혼합물을 DCM과 포화 NaHCO3사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 이를 10% KHSO4(2 회), H20 및 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시킨후 농축시켜 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피(용리액 = MeOH/DCM (0, 1.5, 및2.5%)시킨 결과, 연한 갈색 거품인 표제 화합물(770 mg, 수율 91%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 6H), 7.23 (bs, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.64 (hr s, 1H), 4.37 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.26-4.22 (m, 1H), 3.79-3.70 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.50 (s, 9H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C28H31C1F3N403에 대한 계산치 (M+H): 563.2. 실측치 : 562.9.
2. N-[(6-아미노-2-메틸(3-피리딜))메틸]-2-{3-[(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)아미노]-6-클로로-2-플루오로페닐}아세트아미드 염산염
이전 단계에서 제조된 2-{3-[(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)아미노]-6-클로로-2-플루오로페닐}-N-({6-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸(3-피리딜)}메틸)아세트아미드 (770 mg, 1.37 mmol)로 충전된 플라스크에 1,4-디옥산(5 ㎖, 20 mmol, 4.0 M)중 HCl 용액을 첨가하였다. 상온에서 1.5 시간 동안 교반하였더니, 고체 침전물이 약간 형성되었다. 여기에 DCM (3 ㎖)중 MeOH (1 ㎖) 용액을 첨가하여 고체를 용해시키고, 이 혼합물을 4시간 더 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM (5 ㎖ x 2), 에테르 (8 ㎖ x 2)로 세정하고, 고진공하에서 건조시킨 결과, 연한 갈색 고체인 표제 화합물(620 mg, 수율 91%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.81 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 3H), 6.94 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.81 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C23H23ClF3N40에 대한 계산치 (M+H): 463.1. 실측치 : 463.7.
실시예 3
N-[(6-아미노-2,4-디메틸(3-피리딜)메틸]-2-{3-[(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)아미노]-6-클로로-2-플루오로페닐}아세트아미드 염산염
1. 2-{3-[(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)아미노]-6-클로로-2-플루오로페닐}-N-({6-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2,4-디메틸(3-피리딜)}메틸)아세트아미드
실시예 1의 단계 15에서 제조된 2-{3-[(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)아미노]-6-클로로-2-플루오로페닐}아세트산 (25 mg, 73 μmol)의 DMF (0.25 ㎖)중 용액에 BOP (52 mg, 116 μmol), DMF (0.1 ㎖)중 DIEA (38 mg, 295 mol) 용액, 및 N-[5-(아미노메틸)-4,6-디메틸(2-피리딜)](tert-부톡시)카르복사미드(23 mg, 91 μmol) (Sanderson, P. E., et al. WO 97/01338 (1997))를 첨가하였다. 이를 상온에서 2일 동안 교반한후, 추가로 아민(7 mg, 28 μmol), BOP (16 mg, 36 μmol), 및 DIEA (9 mg, 70 μmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 16시간 더 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 포화 NaHCO3및 DCM 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 이를 10% 시트르산, H20, 및 염수로 세정한후, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 = MeOH/DCM (0, 1, 2%))시킨 결과, 연한 갈색 고체인 표제 화합물 (18.5 mg, 수율 44%) 을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.58 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 5H) 7.24 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 8.8, 1.1 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.33 (bs, 1H), 4.40 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.50 (s, 9H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C29H33ClF3N403에 대한 계산치 (M+H): 577.0. 실측치 : 577.1.
2. N-[(6-아미노-2,4-디메틸(3-피리딜))메틸]-2-{3-[(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)아미노]-6-클로로-2-플루오로페닐]아세트아미드 염산염
1,4-디옥산(4.0 M, 0.5 ㎖, 2 mmol)중 HCl 용액을 이전 단계에서 제조된 2- {3-[(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)아미노]-6-클로로-2-플루오로페닐}-N-({6-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2,4-디메틸(3-피리딜)}메틸)아세트아미드 (18.5 mg, 32 μmol)에 첨가하였다. 이를 상온에서 3 시간 동안 교반하였더니, 고체가 침전되었다. DCM (1 ㎖)중 MeOH (0.1 ㎖) 용액을 첨가하여 이 고체를 용해시켰다. 이를 2시간 더 교반한 후, 반응물을 농축시켜 갈색 고체를 얻었는데, 이를 다시 에테르와 DCM으로 세정하여 진공 건조 시킨 결과, 연한 갈색 고체인 표제 화합물 (12.6 ㎎, 수율 77%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.40 (bs, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 6.93 (dd, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.64 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C24H25ClF3N40에 대한 계산치 (M+H): 477.2. 실측치 : 477.5.
실시예 4
N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]-2-(3-{[2,2-디플루오로-2-(4-플루오로나프틸)에틸]아미노]-6-클로로-2-플루오로페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트 염
1. 에틸 2-(4-플루오로나프틸)-2-옥소아세테이트
n-부틸리튬 용액(THF중 2.5 M, 20 ㎖, 50 mmol)을 -78 ℃로 냉각시키고, 여기에 THF (40 ㎖)중 1-브로모-4-플루오로나프탈렌 (11.25 g, 50 mmol) 용액을 서서히 첨가하고 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 -20℃로 승온시킨후, -78℃에서 THF (40 ㎖)중 디에틸 옥살레이트(29.2 g, 200 mmol) 용액에 첨가하였다. 실온으로 서서히 승온시킨후, EtOAc (100 ㎖), 10% HCl (50 ㎖) 및 물 (50 ㎖) 을 첨가하였더니, 상이 분리되었다. 수성층을 EtOAc (2 x 100 ㎖)로 추출하고, 유기층을 합한후, 이를 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 고진공하에서 상기 용매 및 과량의 디에틸 옥살레이트를 증발시킨후, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 DCM:헥산)로 정제한 결과, 백색 고체인 표제 화합물(9.4 g, 수율 76%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
2. 에틸 2,2-디플루오로-2-(4-플루오로나프틸)아세테이트
이전 단계에서 제조된 에틸 2-(4-플루오로나프틸)-2-옥소아세테이트 (9.4 g, 38.2 mmol)의 DCM(60 ㎖)중 용액에 DAST (16.1 g, 100 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한후, 이를 얼음에 서서히 붓고, DCM (3 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세정한 다음, Na2S04로 건조시켰다. 용매를 증발시킨후, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 DCM:헥산)로 정제한 결과, 명갈색 오일인 표제 화합물 (9.7 g, 수율 95%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.20 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
3. 2,2-디플루오로-2-(4-플루오로나프틸)아세트산
이전 단계에서 제조된 에틸 2,2-디플루오로-2-(4-플루오로나프틸)아세테이트(9.6 g, 35.8 mmol)의 메탄올(20 ㎖) 및 THF (20 ㎖)중 용액에 수(40 ㎖)중 NaOH (2.0 g, 50 mmol) 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 진공하에서 메탄올 및 THF를 증발시킨후, 10% HCl을 사용하여 수성상을 pH2로 산성화시키고, DCM (3 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 이 추출물을 합하고, 염수로 세정한후, Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시킨 결과, 회백색 고체인 표제 화합물 (8.1 g, 수율 94%)을 얻었다.
lH-NMR(400 MHz, CDCl3) δ9.68 (br s, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.1, 5.3 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.19 (t,J= 8.3 Hz, 1H).
4. 2-{3-[2,2-디플루오로-2-(4-플루오로나프틸)아세틸아미노]-2-플루오로-6-니트로페닐)에틸 아세테이트
DIEA (7.8 ㎖) 및 실시예 1의 단계 8에서 제조된 2-(3-아미노-2-플루오로-6-니트로페닐)에틸 아세테이트 (4.6 g, 19 mmol)의 DCM (60 ㎖)중 용액에 DCM (40 ㎖)중 염화 2,2-디플루오로-2-(4-플루오로나프틸)아세틸[이전 단계에서 제조된 2,2-디플루오로-2-(4-플루오로나프틸)아세트산을 염화옥살릴과 함께 환류시켜 제조됨](7.8 g, 30 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. DCM (100 ㎖)을 추가로 첨가하고, 생성된 혼합물을 10% 시트르산(3 x 40 ㎖) 및 염수로 세정하고, 이를 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시킨후, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액 = DCM)로 정제한 결과, 황색 오일인 표제 화합물 (5.3 g, 61%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.45 (m, 2H), 8.21 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.85 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H).
5. 2-{2-아미노-5-[2,2-디플루오로-2-(4-플루오로나프틸)아세틸아미노]-6-플루오로페닐}에틸 아세테이트
에탄올(50 ㎖) 및 THF (50 ㎖)중 이전 단계에서 제조된 2-{3-[2,2-디플루오로-2-(4-플루오로나프틸)아세틸아미노]-2-플루오로-6-니트로페닐}에틸 아세테이트 (4.9 g, 10.5 mmol) 및 Pd/C (10%, 500 mg)의 혼합물을 수소 대기하에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, THF 및 MeOH로 세정하였다. 이 여과물 및 세정물을 합하고, 진공하에서 농축시킨후, 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 = EtOAc/DCM (0 →2%)시킨 결과, 회백색 고체인 표제 화합물 (3.8 g, 83%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.19 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.91(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H).
6. N-[4-아미노-2-플루오로-3-(2-히드록시에틸)페닐]-2,2-디플루오로-2-(4-플루오로나프틸)아세트아미드
이전 단계에서 제조된 2-{2-아미노-5-[2,2-디플루오로-2-(4-플루오로나프틸)아세틸아미노]-6-플루오로페닐}에틸 아세테이트 (3.8 g, 8.8 mmol)의 MeOH (40 ㎖) 및 THF (20 ㎖)중 용액에 수(30 ㎖)중 K2C03(1.68 g, 12 mmol) 용액을 첨가하였다.이 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 여기에 물(50 ㎖)을 더 넣고 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 이 추출물을 합하여 염수로 세정한후, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시킨 결과, 회백색의 표제 화합물 (3.3 g, 96%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.19 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.89 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.85(t, J = 5.5 Hz, 2H).
7. N-[4-클로로-2-플루오로-3-(2-히드록시에틸)페닐]-2,2-디플루오로-2-(4-플루오로나프틸)아세트아미드 (Doyle, M. P., et al. J. Org. Chem., 42:2426 (1977)).
아르곤 대기하에서, 염화제Ⅱ구리(1.84 g, 13.7 mmol)로 충전된 플라스크에 아세토니트릴 (35 ㎖)중 tert-부틸니트라이트(1.46 g, 12.8 mmol, 90%, Aldrich) 용액을 첨가하였다. 생성된 녹색 반응 혼합물을 얼음조에서 0℃로 냉각시키고, 전 단계의 방법에 따라서 제조된 N-[4-아미노-2-플루오르-3-(2-히드록시에틸)페닐]-2,2-디플루오로-2-(4-플루오로나프틸)아세트아미드(3.58 g, 9.13 mmol)의 아세토니트릴(60 ㎖)중 용액을 45분에 걸쳐 첨가하였다. 0℃에서 6시간 더 교반한후에, 생성된 갈색 혼합물을 상온으로 승온시킨후, 이를 20%의 수성 HCl(160 ㎖)에 붓고, 다시 DCM으로 추출(3 회)하였다. 이 추출물을 합하고, 20% HCl, H20 및 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시킨후, 농축시키고, 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 = EtOAc/DCM (0 및 2.5%))시킨 결과, 백색 고체인 표제 화합물(2.1 g, 수율 56%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.31 (br s, 1H), 8.24- 8.12 (m, 3H), 7.84 (dd, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H). 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.22 - 7.20 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 12.6, 6.5 Hz, 2H), 3.09 (dt, J = 6.7, 2.2 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C20H15ClF4N02에 대한 계산치(M+H): 412.1. 실측치 : 412.6.
8. 2-(3-{[2,2-디플루오로-2-(4-플루오로나프틸)에틸]아미노}-6-클로로-2- 플루오로페닐)에탄올
0℃에서, 이전 단계에서 제조된 N-[4-클로로-2-플루오로-3-(2-히드록시에틸)페닐]-2,2-디플루오로-2-(4-플루오로나프틸)아세트아미드(1.9 g, 4.6 mmol)의THF(19 ㎖)중 용액에, 20분에 걸쳐 BH3·THF 착체 용액(19.4 ㎖, 19.4 mmol, THF중 1.0 M )을 적가하고, 얼음조가 없어질때까지 이 반응 혼합물을 계속해서 교반하였다. 이후 이 혼합물을 75∼80℃의 오일조에서 3 시간 동안 환류 가열하고, 상온에서 밤새도록 계속 교반하였다. H20 (20 ㎖)중 NaHCO3(1.63 g, 19.4 mmol) 용액을 첨가하고, THF를 증발시킨후, 생성된 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 이 추출물을 합하고, H20 및 염수로 세정한후, Na2SO4로 건조시켜, 농축시키고, 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 = EtOAc/DCM (0, 1, 1.5%))시킨 결과, 백색 고체인 표제 화합물(805 mg, 수율 44%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.24-8.19 (m, 2H), 7.70-7.61 (m, 3H), 7.14 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 4.00 (dt, J = 13.4, 6.8Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 12.1, 6.4Hz, 2H), 3.02 (dt, J = 6.8, 2.3 Hz, 2H), 1.39 (br s, 1H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C20H17ClF4N0에 대한 계산치 (M+H): 398.1. 실측치: 398.3.
9. 2-(3-{[2,2-디플루오로-2-(4-플루오로나프틸)에틸]아미노]-6-클로로-2-플루오로페닐)에타날
DMSO (470 mg, 6.0 mmol), DIEA (823 μL, 4.74 mmol) 및 이전 단계에서 제조된 2-(3-{[2,2-디플루오로-2-(4-플루오로나프틸)에틸]아미노}-6-클로로-2-플루오로페닐)에탄올 (723 mg, 1.82 mmol)의 얼음조내의 DCM(55 ㎖)중 용액에 삼산화황 피리딘 착체(754 mg, 4.74 mmol)를 첨가하였다. 3.5 시간 동안 교반한후 반응 혼합물을 DCM (110 ㎖)으로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM (100 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 이를 10% 시트르산(3 회), H20, 및 염수로 세정한후, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시킨 결과, 오렌지색 오일인 표제 화합물 (722 mg, 정량적 수율)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.69 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.22 - 8.18 (m, 2H), 7.67 -7.60 (m, 3H), 7.14 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.20 (bs, 1H), 4.00 (dt, J = 13.3, 6.7 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H).
10. 2-(3-{[2,2-디플루오로-2-(4-플루오로나프틸)에틸]아미노}-6-클로로-2-플루오로페닐)아세트산
H2O(3.0 ㎖)중 아염소산나트륨 용액(309 mg, 2.73 mmol, 80%)을 30분에 걸쳐이전 단계에서 제조된 2-(3-{[2,2-디플루오로-2-(4-플루오로나프틸)에틸]아미노}-6-클로로-2-플루오로페닐)에타날(722 mg, 1.82 mmol)의 DMSO(3.6 ㎖)중 및 H20 (0.9 ㎖)중 NaH2PO4(74 mg, 0.55 mmol)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 첨가후, 이 혼합물을 상온에서 48 시간 동안 교반한후, 10M HCl을 이용하여 pH1로 산성화시키고, 이를 DCM으로 추출(3 회)하였다. 이 추출물을 합하고, 이를 H20 및 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시킨후, 이를 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 = MeOH/DCM (0, 1, 1.5, 및 2%))시켜, 고체인 출발 알데히드 2-(3-{[2,2-디플루오로-2-(4-플루오로나프틸)에틸]아미노}-6-클로로-2-플루오로페닐)에타날(165 mg, 수율 23%) 및 표제 화합물 (570 mg, 수율 76%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (d, 3 = 8.0 Hz, 1H), 7.71-7.61 (m, 3H), 7.18 (dd, 3 = 9.8, 8.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, 3 = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 2.1 Hz, 2H).
11. tert-부틸 2-아자-3-({2-[2-(3-{[2,2-디플루오로-2-(4-플루오로나프틸)에틸]아미노}-6-클로로-2-플루오로페닐)아세틸아미노]에톡시}아미노)-3-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]프로프-2-에노에이트
이전 단계에서 제조된 2-(3-{[2,2-디플루오로-2-(4-플루오로나프틸)에틸]아미노}-6-클로로-2-플루오로페닐)아세트산 (570 mg, 1.39 mmol)의 얼음조내 DMF (7.5 ㎖)중 용액에 BOP (981 mg, 2.22 mmol), [N,N'-디(tert-부톡시카르보닐)]-2-아미노에톡시구아니딘 (689 mg, 1.94 mmol)의 HCl 염, 및 DIEA (0.96 ㎖, 5.55 mmol)를 첨가하였다. 얼음조가 없어진후, 이 혼합물을 상온에서 밤새도록 계속 교반하였다. B0P (123 mg, 0.28 mmol) 및 [N,N'-디(tert-부톡시카르보닐)]-2-아미노에톡시구아니딘의 HCl 염(98 mg, 0.28 mmol)을 추가로 첨가한후, 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 이 용매를 증발시킨후, 생성된 잔류물을 포화 NaHCO3및 DCM 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 10% KHSO4, H20 및 염수로 세정한 다음, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축한 다음, 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 = MeOH/DCM (0, 0.5, 및 1%))시킨 결과, 백색 거품인 표제 화합물(720 mg, 수율 73%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.12 (s, 1H), 8.24-8.19 (m, 2H), 7.78-7.81 (m, 1H), 7.70-7.60 (m, 4H), 7.14 (dd, J = 9.6, 8.4Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8,1.6 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.98 (dt, S = 13.4, 6.7 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.60 (dd, S = 8.6, 4.9 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.48 (s, 9H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C33H39ClF4N506에 대한 계산치(M+H): 712.2. 실측치 : 712.3.
12. N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]-2-(3-{[2,2-디플루오로-2-(4-플루오로나프틸)에틸]아미노}-6-클로로-2-플루오로페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트 염
이전 단계에서 제조된 tert-부틸 2-아자-3-({2-[2-(3-{[2,2-디플루오로-2-(4-플루오로나프틸)에틸]아미노)-6-클로로-2-플루오로페닐)아세틸아미노]에톡시}아미노)-3-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]프로프-2-에노에이트 (720 mg, 1.01 mmol)의 TFA/DCM (2:3, 30 ㎖)중 용액을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨후, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 = MeOH/DCM(5 및 10%)중 0.05% TFA)시킨 결과, 연한 갈색 거품인 표제 화합물 (626 mg, 수율 99%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.17 - 8.15 (m, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 10.0, 8.3 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.51 (m, 2H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C23H23ClF4N502에 대한 계산치 (M+H) : 512.1. 실측치 : 512.2.
실시예 5
N-[(6-아미노-2-메틸(3-피리딜))메틸]-2-(3-{[2,2-디플루오로-2-(4-플루오로나프틸)에틸]아미노}-6-클로로-2-플루오로페닐)아세트아미드 염산염
1. 2-(3-{[2,2-디플루오로-2-(4-플루오로나프틸)에틸]아미노}-6-클로로-2-플루오로페닐)-N-({6-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸(3-피리딜)]메틸)아세트아미드
실시예 4의 단계 10에서 제조된 2-(3-{[2,2-디플루오로-2-(4-플루오로나프틸)에틸]아미노}-6-클로로-2-플루오로페닐)아세트산 (15 mg, 37 μmol)의 DMF(0.3 ㎖)중 용액에, BOP (26 mg, 58 μmol), N-[5-(아미노메틸)-6-메틸(2-피리딜)](tert-부톡시)카르복사미드 (12 mg, 51 μmol) 및 DMF (0.1 ㎖)중 DIEA (19 mg, 146 μmol) 용액을 첨가하였다 (Sanderson, P. E., et al., WO 97/01338 (1997)). 이 혼합물을 밤새도록 교반하고, 용매를 증발시킨 다음, 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3및 DCM 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 이를 10% KHSO4, H20 및 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시킨 다음, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 = MeOH/DCM(0.3, 0.6, 및 1%))시킨 결과, 백색 고체인 표제 화합물(11 mg, 수율 49%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz,CD3OD) δ8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 - 8.14 (m, 1H), 7.72-7.61 (m, 4H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 10.0, 8.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.12 -4.03 (m, 2H), 3.67 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.50 (s, 9H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C32H32ClF4N403에 대한 계산치 (M+H): 631.2. 실측치 : 631.1.
2. N-[(6-아미노-2-메틸(3-피리딜))메틸]-2-(3-{[2,2-디플루오로-2-(4-플루오로나프틸)에틸]아미노}-6-클로로-2-플루오로페닐)아세트아미드 염산염
이전 단계에서 제조된 2-(3-{[2,2-디플루오로-2-(4-플루오로나프틸)에틸]아미노}-6-클로로-2-플루오로페닐)-N-({6-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-메틸(3-피리딜)}메틸)아세트아미드 (10 mg, 16 μmol)의 HCl(1,4-디옥산중 4.0 M, 0.5 ㎖)중의 용액을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. MeOH/DCM (25%, 0.4 ㎖)중 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 밤새도록 계속해서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 갈색 잔류물을 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 = MeOH/DCM (2.5, 5, 및 10%))시킨 결과, 고체 생성물을 얻었다. 이를 DCM (0.5 ㎖)중 HCl 용액(0.01 ㎖, 1,4-디옥산중 4.0 M, 40 μmol)으로 처리하고, 5분 동안 교반한 결과, 백색 고체인 표제 화합물 (6.2 ㎎, 수율 69%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ8.26 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.73 -7.64 (m, 4H), 7.20 (dd, J = 10.0, 8.3 Hz, 1H), 6.82 - 6.79 (m, 1H), 6.49 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.66 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C27H24ClF4N40에 대한 계산치 (M+H): 531.1. 실측치 : 531.6.
실시예 6
N-[2-(구아니디노옥시)에틸]-2-(3-{[벤질설포닐]아미노}페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트 염
1. N-(2-히드록시에틸)-2-(3-니트로페닐)아세트아미드
무수 DMF (110 ㎖)중 3-니트로페닐아세트산 (3.21 g, 17.7 mmol), 에탄올아민 (2.8 g, 46 mmol) 및 트리에틸아민 (3.0 ㎖, 22 mmol)의 용액에 무수 DMF (80 ㎖)중 벤조트리아졸-1-일-옥시-tris-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP, 9.37 g, 18.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상온(질소 대기하)에서 16시간 동안 교반한후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 이를 DCM에 용해시킨후 여과하였다. 이 여과물을 10% 수성 시트르산, 포화 수성 NaHCO3, pH 7 완충액 및 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시킨후 여과하였다. 이후 증발된 여과물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM중 10% 메탄올)로 정제한 결과, 명황색 고체인 표제 화합물 (1.02 g, 26%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ8.18 (m, 1H), 8.11 (ddd, 1H, J = 8.1 Hz,2.4 Hz, 1.1 Hz), 7.72 (m, 1H), 7.60 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 3.62 (s, 2H), 3.44 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.16 (t, 2H, J = 5.9 Hz).
2. N-[2-(N'-프탈이미딜)히드록시에틸]-2-(3-니트로페닐)아세트아미드
이전 단계에서 제조된 생성물(1.02 g, 4.55 mmol), N-히드록시프탈이미드 (0.76g. 4.64 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.22 g, 4.65 mmol)의 무수 THF (100 ㎖)중 용액에 시린지로 디에틸아자디카르복실레이트(0.75 ㎖, 4.77 mmol)를 첨가하였다. 이를 상온(질소 대기하)에서 밤새도록 교반한후, 반응물을 진공하에 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(DCM중 40% 에틸 아세테이트)로 정제한 결과, DCM에 용해된 불순한 생성물이 얻어졌는데, 이를 냉각시키고 여과하였다. 이후 증발된 여과물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산중 66%-100% 에틸 아세테이트)로 정제한 결과, 백색 고체인 표제 화합물 (0.86 g, 51%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.26 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 8.15 (ddd, 1H, J = 8.3 Hz, 2.3 Hz, 1.0 Hz), 7.82 (m, 4H), 7.74 (m, 1H), 7.53 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.03 (br s, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.57 (dd, 2H, J = 9.8 Hz, 5.7 Hz).
3. N-[2-(N'-프탈이미딜)히드록시에틸]-2-(3-아미노페닐)아세트아미드
이전 단계에서 얻어진 생성물(0.66 g, 1.80 mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐(15 mg)의 탈기된 1:1 에탄올:THF (40 ㎖)중 용액을 상온에서 수소 대기하에 교반하였다. 6 시간 경과후 반응물을 셀라이트로 여과하고 이 여과물을 증발시킨후 플래쉬 크로마토그래피(DCM중 5% 메탄올)시킨 결과, 황색 고체인 표제 화합물 (0.20 g, 33%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.81 (m, 4H), 7.14 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.72 (m, 2H), 6.61 (ddd, 1H, J = 8.0 Hz, 2.2 Hz, 1.0 Hz), 4.23 (m, 2H), 3.55 (m, 4H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C18H17N304에 대한 계산치 : 362.1 (M+Na), 340.1 (M+H). 실측치: 362.2, 340.3.
4. N-[2-(N'-프탈이미딜)히드록시에틸]-2-(3-{[벤질설포닐]아미노}페닐)아세트아미드
무수 DCM (50 ㎖)중 이전 단계에서 제조된 생성물(0.20 g, 0.58 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 염화 α-톨루엔설포닐(0.11 g, 0.58 mmol)의 무수 DCM (20 ㎖)중 용액을 넣은후 N-메틸모르폴린(0.10 ㎖, 0.91 mmol)을 넣었다. 상온에서 16 시간 동안 교반한후, 염화 α-톨루엔설포닐(0.07 g, 0.36 mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.10 ㎖, 0.91 mmol)을 더 넣고 이 반응 혼합물을 4 시간 더 교반하여 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 이를 10% 수성 시트르산, pH7 완충액과 염수으로 세정한후, Na2SO4에서 건조시키고, 여과한 다음, 이 여과물을 증발시킨 결과, 명황색 오일인 표제 화합물 (0.20 g, 69%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.77 (m, 4H), 7.35 (m, 1H), 7.22 (s, 5H), 7.17 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.71 (br m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.64 (dd, 2H, J= 10 Hz, 5.5 Hz).
5. N-[2-(아미노옥시)에틸]-2-(3-{[벤질설포닐]아미노}페닐)아세트아미드
이전 단계에서 제조된 생성물(0.19 g, 0.39 mmol)을 1:1 에탄올:THF (20 ㎖)중에 용해시키고 이를 40% 수성 메틸아민(10 ㎖)과 1 시간 동안 상온에서 반응시켰다. 반응물을 진공하에서 증발시키고 이를 Waters Sep-Pak (5 g 실리카, 1:1 DCM:에틸 아세테이트)로 정제하였더니, 불순한 황색 고체를 얻었다. 이후 이를 예비 박막 크로마토그래피(DCM중 10% 메탄올)로 정제한 결과, 백색 고체인 표제 화합물(0.10 g, 72%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ7.34 (m, 3H), 7.28 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.69 (t, 2H, J = 5 Hz), 3.51 (s, 2H), 3.43 (t, 2H, J = 5 Hz). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C17H21N304S에 대한 계산치 : 386.1 (M+Na). 실측치 : 386.6.
6. N-[2-({N,N'-디[tert-부톡시카르보닐]}구아니디노옥시)에틸]-2-(3-{[벤질설포닐]아미노}페닐)아세트아미드
이전 단계에서 제조된 생성물(89 mg, 0.24 mmol) 및 [N,N'-디(tert-부톡시카르보닐)]아미디노피라졸(86 mg, 0.28 mmol)의 DMF(5 ㎖)중 용액을 상온에서 4일 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에서 증발시키고 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM중 5% 메탄올)시킨 결과 불순한 황색 오일을 얻었다. 이후 이를 예비 박막 크로마토그래피(DCM중 5% 메탄올)로 정제한 결과, 무색의 고체인 표제 화합물 (72 mg, 49%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.19 (s, 1H), 8.22 (br t, 1H, J = 5.0 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.23 (m, 10H (Ar + NH)), 4.27 (s, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.57 (m, 4H), 1.51 (s, 9H), 1.49 (s, 9H).
7. N-[2-(구아니디노옥시)에틸-2-(3-{[벤질설포닐]아미노}페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트 염
이전 단계에서 제조된 생성물(72 mg, 0.12 mmol)을 DCM (5 ㎖)에 용해시키고 이를 트리플루오로아세트산(2 ㎖)과 상온에서 4 시간 동안 반응시켰다. 이 반응물을 진공하에서 농축시키고 미정제 생성물을 박막 크로마토그래피(DCM중 20% 메탄올)로 정제한 결과, 연한 황색 왁스인 표제 화합물 (44 mg, 71%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ7.34 (m, 3H), 7.28 (m, 3H), 7.11 (m, 1H), 7.05 (m,2H), 4.35 (s, 2H), 3.90 (t, 2H, J = 4.9 Hz), 3.52 (s, 2H), 3.47 (t, 2H, J = 4.8 Hz). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C18H23N504S에 대한 계산치 : 428.1 (M+Na), 406.2 (M+H). 실측치 : 428.4, 406.4.
실시예 7
N-[2-(구아니디노옥시)에틸]-2-(2-클로로-5-{[벤질설포닐]아미노}페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트 염
1. 2-클로로-5-니트로페닐아세트산 일수화물
2-클로로페닐아세트산(10.0 g, 58.6 mmol)의 진한 황산(40 ㎖)중 용액을 -10℃로 냉각시키고 이를 진한 황산(7.2 ㎖)중 발연성 질산(2.80 ㎖, 66.7 mmol) 용액과 서서히 반응시켰다. 2.5 시간 경과후 반응물을 얼음물(400 ㎖)에 서서히 붓고, 성긴 필터 프릿으로 여과한후, 냉수로 1회 세정하여, 이 프릿상에서 밤새도록 건조시킨 결과, 백색 고체인 표제 화합물(13.5 g, 98%)을 얻었다. 양성자 NMR 스펙트럼을 적분한 결과 이 생성물은 약 0.2 당량의 2-클로로페닐아세트산을 함유함을 알 수 있었으나, 이는 생성물로부터 분리할 수 없는 것이라는 사실을 박막 크로마토그래피를 통하여 알 수 있었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ8.25 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.13 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, 2.7 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.89 (s, 2H).
2. 에틸 2-(3-아미노-6-클로로페닐)아세테이트
이전 단계에서 제조된 생성물(4.14 g, 17.7 mmol)을 DCM (70 ㎖)중에 현탁시키고 이를 염화옥살릴(4.0 ㎖, 46 mmol)과 DMF 몇방울을 반응시켰다. 이 반응물이 균질화될 때까지 상온에서 1 시간 동안 교반한후, 시약용인 에탄올(30 ㎖)을 첨가하고 반응물을 다시 30분 동안 더 교반하였다. 미정제 생성물을 진공하에서 증발시키고 플래쉬 크로마토그래피(헥산중 에틸 아세테이트 10% →15%)로 정제한 결과, 연한 황색 오일인 표제 화합물 (4.6 g)을 얻었다. 양성자 NMR 결과 이 생성물은 약 0.8 당량의 디에틸옥살레이트(박막 크로마토그래피에 의하여 파악이 되지 않음)를 함유한다는 것을 알 수 있었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.21 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.11 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 2.7 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.21 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.87 (s, 2W, 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
3. 에틸 2-(3-아미노-6-클로로페닐)아세테이트
이전 단계에서 제조된 생성물(2.00 g, 8.21 mmol)의 시약용 에탄올(50 ㎖)중 용액을 염화제Ⅱ주석 이수화물(9.40 g, 41.7 mmol)과 상온에서 반응시켰다. 16 시간 경과후, 반응물을 진공하에서 농축시키고, DCM중에 용해시켜 여과하였다. 이 여과물을 물과 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 다시 여과하였다. 이후 증발된 여과물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산중 40% 에틸 아세테이트)시킨 결과, 연한 황색 오일인 표제 화합물(0.53 g, 30%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.12 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.60 (d, 1H, J =2.8 Hz),.6.53 (dd, 1H, 8.5 Hz, 2.9 Hz), 4.17 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.65 (s, 2H), 1.26 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
4. 에틸 2-(2-클로로-5-{[벤질설포닐]아미노}페닐)아세테이트
이전 단계에서 제조된 생성물(0.50 g, 2.32 mmol) 및 염화 α-톨루엔설포닐(0.74 g, 3.88 mmol)의 DCM (40 ㎖) 및 N-메틸모르폴린 (0.80 ㎖, 7.3 mmol)중 용액을 상온에서 3 시간 동안 교반하고, 이를 수성 HCl 희석액, 물 및 염수로 세정한후, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 증발된 여과물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM중 5% 에틸 아세테이트)로 정제한 결과, 연한 황색 고체인 표제 화합물 (0.693 g, 81%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.36 (m, 4H), 7.26 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, 2.8 Hz), 6.47 (br s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.20 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.73 (s, 2H), 1.29 (t, 3H, J = 7.1 Hz). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C17H18N04SCl에 대한 계산치 : 390.1 (M+Na). 실측치 : 390.7.
5. 2-(2-클로로-5-{[벤질설포닐]아미노]페닐)아세트산
이전 단계에서 제조된 생성물(0.69 g, 1.87 mmol)의 1:1 물/THF (20 ㎖)중 용액을 수산화칼륨(0.52 g, 9.32 mmol)과 상온에서 20 시간 동안 반응시켰다. THF를 진공하에서 증발시킨후, 잔류하는 수성층을 1N HCl로 pH3으로 산성화시키고 DCM 및 에테르로 추출하였다. 합하여진 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조 및 여과시켰다. 이후 여과물을 진공하에서 증발시킨 결과, 백색 고체인 표제 화합물(0.586 g, 92%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ7.34 (m, 4H), 7.28 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.73 (s, 2H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C15H14N04SCl에 대한 계산치 : 378.0 (M+K), 362.0 (M+Na). 실측치 : 378.8, 362.9.
6. N-[2-({N,N-디-[tert-부톡시카르보닐]}구아니디노옥시)에틸]-2-(2-클로로-5-{[벤질설포닐]아미노]페닐)아세트아미드
이전 단계에서 제조된 생성물(0.21 g, 0.60 mmol) 및 [N,N'-디(tert-부톡시카르보닐)]-2-아미노에톡시구아니딘 (Tianbao Lu, et al., WO 99/26926 (1999))(0.19 g, 0.60 mmol)의 무수 THF (50 ㎖)중 용액을 BOP (0.33 g, 0.75 mmol) 및 트리에틸아민 (0.25 ㎖, 1.8 mmol)과 상온에서 16 시간 동안 반응시켰다. 반응물을 진공하에서 증발시킨후, 이를 DCM에 용해시키고, pH7 완충액 및 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시킨후, 여과하였다. 증발된 여과물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM중 5% 메탄올)로 정제한 결과, 오렌지색 고체인 표제 화합물 (0.380 g, 98%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.14 (s, 1H), 8.22 (br t, 1H, J = 5.0 Hz), 7.60 (s, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.28 (m, 3H), 7.10 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 2.7 Hz), 6.84 (br s, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.62 (dd, 2H, J = 8.8 Hz, 5.1 Hz), 1.51 (s, 9H), 1.46 (s, 9H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF,젠티신산 매트릭스) C28H38N508SCl에 대한 계산치: 662.2 (M+Na), 440.1 (M-2 Boc+H). 실측치 : 661.7, 439.9.
7. N-[2-(구아니디노옥시)에틸]-2-(2-클로로-5-{[벤질설포닐]-아미노]페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트 염
이전 단계에서 제조된 생성물 (0.375 g, 0.586 mmol)의 DCM (10 ㎖)중 용액과 트리플루오로아세트산(5 ㎖)을 상온에서 16 시간 동안 반응시켰다. 반응물을 진공하에서 증발시키고, 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM중 20% 메탄올)시킨 결과, 연한 황색 고체인 표제 화합물(0.326 g, 100%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ7.34 (m, 3H), 7.29 (m, 3H), 7.06 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.94 (br t, 2H, J = 5 Hz), 3.65 (s, 2H), 3.49 (br t, 2H, J = 5 Hz). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C18H22N504SCl에 대한 계산치 : 462.1 (M+Na), 440.1 (M+H). 실측치 : 461.9, 439.9.
실시예 8
N-[2-(구아니디노옥시)에틸]-2-(2-메틸-5-{[벤질설포닐]아미노}페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트 염
1. (2-메틸-5-니트로페닐)메탄올
2-메틸-5-니트로벤조산(2.00 g, 11.0 mmol)을 질소 대기하에서 승온시키고, 이를 무수 THF(25 ㎖)중에 용해시킨 다음, THF (16.5 ㎖)중 보란의 1N 용액으로 처리하였다. 이를 18 시간 동안 상온에서 교반한후 이 반응물을 물(50 ㎖)중 탄산칼륨(1.8 g, 13 mmol) 용액으로 급냉시킨 다음, THF를 진공하에서 제거하였다. 잔류하는 수성 용액을 DCM으로 추출하고, 유기층을 pH 7 완충액 및 염수로 세정하고, 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 이 여과물을 증발시킨 결과, 연한 황색 고체인 표제 화합물(1.76 g, 95%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.29 (d, 1H, 1=2.5 Hz), 8.04 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, 2.5 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.31 Hz), 4.77 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 2.41 (s, 3H), 2.09 (t, 1H, J = 5.6 Hz).
2. (2-메틸-5-니트로페닐)메틸 메틸설포네이트
이전 단계에서 제조된 생성물(1.74 g, 10.4 mmol)의 DCM (50 ㎖)중 용액을 0℃로 냉각시키고 이를 염화 메탄설포닐(0.90 ㎖, 11.6 mmol) 및 트리에틸아민 (1.75 ㎖, 12.6 mmol)으로 처리하였다. 30분 동안 교반한후, 이 반응물을 상온으로 승온시키고, 30분 더 교반한 다음, 이를 pH7 완충 용액에 부었다. 이후 상들을 분리시키고 유기층을 염수로 세정시켰으며, 황산나트륨으로 건조시킨후, 여과하였다. 여과물을 증발시킨 결과 연한 황색 오일인 표제 화합물(2.53 g, 99%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.26 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.16 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.31 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
3. 2-(2-메틸-5-니트로페닐)에탄니트릴
이전 단계에서 제조된 생성물(2.48 g, 10.1 mmol) 및 시안화칼륨(2.00 g, 30.7 mmol)을 아세토니트릴(100 ㎖)에서 8 시간 동안 환류시킨후, 이를 상온으로 냉각시키고 밤새도록 교반하였다. 반응물을 진공하에서 증발시키고, 이를 DCM중에 용해시킨 다음, 여과하였다. 이 여과물을 pH7 완충액 및 염수로 세정하고, 증발시킨 다음, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액 = 1:1 핵산:에틸 아세테이트)시킨 결과, 황색 고체인 표제 화합물 (1.27 g, 71%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.26 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.13 (dd, 1H, J= 8.3 Hz, 2.4Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.78 (s, 2H), 2.48 (s, 3H).
4. 2-(2-메틸-5-니트로페닐)아세트산
이전 단계에서 제조된 생성물(1.27 g, 7.21 mmol)의 메탄올(30 ㎖)중 용액에 수산화칼륨(4.06 g, 72.4 mmol)의 물(30 ㎖)중 용액을 첨가하였다. 이 반응물을 밤새도록 환류하에 가열하고 메탄올을 진공하에서 제거하였다. 잔류 수성층을 3N HCl로 산성화시키고 여과한 다음, 이 고체를 디에틸 에테르로 세정하고, 여과물을 분리하였다. 수성층을 DCM 및 디에틸에테르로 세정하고, 합하여진 유기층을 염수로세정하였으며, 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 증발시킨 결과, 오렌지색 고체인 표제 화합물(0.84 g, 60%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, 아세톤-d6) δ8.17 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.06 (dd, 1H, J= 8.4 Hz, 2.5 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.88 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
5. N-[2-({N,N'-디-[tert-부톡시카르보닐]}구아니디노옥시)에틸]-2-(2-메틸-5-니트로페닐)아세트아미드
이전 단계에서 제조된 생성물(0.27 g, 1.40 mmol), BOP (0.70 g, 1.58 mmol), 트리에틸아민 (0.50 ㎖, 3.60 mmol) 및 [N,N'-디(tert-부톡시카르보닐)]2-아미노에톡시구아니딘(Tianbao Lu, et al., WO 99/26926 (1999)) (0.44 g, 1.38 mmol)의 무수 DMF중 용액을 밤새도록 상온에서 교반하였다. 이 반응물을 진공하에서 농축시키고 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액 = DCM 중 5% 메탄올)시킨 결과, 연한 오렌지색 고체인 표제 화합물(0.63 g, 92%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.21 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.99 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.5 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.29 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.12 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.63 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.52 (s,9H), 1.47 (s, 9H).
6. N-[2-({N,N'-디-[tert-부톡시카르보닐]}구아니디노옥시)에틸]-2-(3-아미노-6-메틸페닐)아세트아미드
이전 단계에서 제조된 생성물(0.29 g, 0.58 mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐(0) (0.06 g)을 시약인 에탄올(50 ㎖)에 용해시킨후, 질소 및 진공으로 탈기한후, 상온의 수소 벌룬하에서 교반하였다. 4 시간 경과후 반응물을 셀라이트로 여과하고, 프릿을 메탄올로 세정한 다음, 여과물을 진공하에서 증발시킨 결과, 표제 화합물 (0.27 g, 100%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.10 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.94 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.51 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 2.5 Hz), 4.09 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.47 (s, 9H).
7. N-[2-({N,N'-디-[tert-부톡시카르보닐]}구아니디노옥시)에틸]-2-(2-메틸 -5-{[벤질설포닐]아미노}페닐)아세트아미드
이전 단계에서 생성된 생성물(0.27 g, 0.58 mmol), 염화 α-톨루엔설포닐(0.18 g, 0.96 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.20 ㎖, 1.82 mmol)을 상온의 DCM(20 ㎖)중에서 교반하였다. 2시간 경과후, 반응물을 추가의 DCM으로 희석시키고 이를 수성 HCl 희석액, 포화 수성 중탄산나트륨, pH7 완충액 및 염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한후, 여과물을 진공하에서 농축시킨 결과, 연한 황색 고체인 표제 화합물(0.35 g, 97%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.15 (s, 1H), 8.04 (brt, 1H, J = 5 Hz),7.60 (s, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.12 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 11 Hz, 2.3 Hz), 6.26 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.45 (s, 9H).
8. N-[2-(구아니디노옥시)에틸]-2-(2-메틸-5-{[벤질설포닐]-아미노}페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트 염
이전 단계에서 제조된 생성물(0.35 g, 0.56 mmol)을 DCM(10 ㎖)중에 용해시키고, 상온에서 트리플루오로아세트산(3 ㎖)으로 처리하였다. 16 시간 경과후 반응물을 진공하에서 농축시키고 미정제 생성물을 10 g Waters 실리카 Sep-Pak(등록상표명)(DCM 중 메탄올 5 → 20% 구배 용리)상에서 정제한 결과, 연한 황색 고체인 표제 화합물(0.27 g, 89%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ7.34 (m, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.14 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 6.5 Hz, 2.3 Hz), 7.00 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.92 (br t, 2H, J = 5 Hz), 3.55 (s, 2H), 3.48 (br t, 2H, J = 5 Hz), 2.28 (s, 3H). 질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 젠티신산) C19H25N504S에 대한 계산치 : 442.2 (M+Na), 420.2 (M+H). 실측치 : 442.5, 420.6.
실시예 9
N-[2-(구아니디노옥시)에틸]-2-(2-히드록시-6-메틸-3-{[(3-메틸페닐)설포닐]아미노}페닐)아세트아미드 염산염
1. 4-메틸-1-니트로-2-프로프-2-에틸옥시벤젠
5-메틸-2-니트로페놀(2.00 g, 13.1 mmol), 브롬화알릴(1.30 ㎖,15.0 mmol) 및 탄산세슘(5.5 g, 17 mmol)의 DMF(100 ㎖)중 용액을 상온에서 교반하였다. 20 시간 경과후 이 반응물을 여과하였으며, 프릿을 메탄올로 세정하고, 여과물을 50℃의 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액 = 4:1→2:1헥산:에틸 아세테이트)시킨 결과, 황색 오일인 표제 화합물(2.39 g, 95%)을 얻었으며, 이를 상온에서 3일 동안 방치하였더니 결정화되었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.79 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.86 (s, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.05 (ddt, 1H, J = 17.3 Hz, 10.6 Hz, 5.0 Hz), 5.50 (ddd, 1H, J = 17.3Hz, 3.3 Hz, 1.7 Hz), 5.33 (ddd, 1H, J = 10.6 Hz, 2.9 Hz, 1.5 Hz), 4.67 (dt, 2H, J = 4.9 Hz, 1.6 Hz), 2.40 (s, 3H).
2. 3-메틸-6-니트로-2-프로프-2-에닐페놀
이전 단계에서 제조된 4-메틸-1-니트로-2-프로프-2-에닐옥시벤젠(7.11 g, 36.8 mmol)을 질소 대기하에 거의 200℃에서 3 시간 동안 가열하고, 이를 상온으로 냉각시킨다음, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액 = 1:1 헥산:DCM)시킨 결과, 오렌지색 오일인 표제 화합물(5.04 g, 7 1%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ11.07 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.80 (d, 1H, 1 = 8.7 Hz), 5.93 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.96 (m, lH), 3.50 (dt, 2H, J = 5.9 Hz, 1.7 Hz), 2.36 (s, 3H).
3. 1-메틸-4-니트로-3-(페닐메톡시)-2-프로프-2-에닐벤젠
이전 단계에서 얻어진 생성물(5.02 g, 26.0 mmol), 브롬화벤질(3.40 ㎖, 28.6 mmol) 및 탄산세슘 (17.2 g, 52.8 mmol)의 DMF(100 ㎖)중 용액을 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 이 여과물을 진공하에서 농축시킨 다음, 미정제 생성물을 실리카 상에 흡착시켰다. 이를 실리카의 짧은 베드(용리액 = DCM)에 부은후, 용리액을 증발시킨 결과, 황색 오일인 표제 화합물(7.20 g, 98%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.46 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.06 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.93 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.88 (m, 1H), 3.51 (dt, 2H, J = 5.4 Hz, 1.9 Hz), 2.36 (s, 3H).
4. 4-메틸-2-(페닐메톡시)-3-프로프-2-에닐페닐아민
이전 단계에서 제조된 생성물(0.55 g, 1.94 mmol) 및 염화제Ⅱ주석 이수화물(2.89 g, 12.8 mmol)을 상온하에 시약용 에탄올(40 ㎖)에서 교반하였다.20시간 경과후, 반응물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 포화 중탄산나트륨 및 DCM 사이에 분배시켰다. 생성된 유액을 여과하고, 이 고체 및 수성층을 추가의 DCM으로 세정한후, 합하여진 유기층을 염수로 세정하였으며, 이를 황산나트륨으로 건조시킨 결과, 오렌지색 오일인 표제 화합물(0.51 g, 90%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.47 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 6.78 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.97 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.64 (br s, 2H), 3.47 (dt, 2H, J = 5.7 Hz, 1.8 Hz), 2.20 (s, 3H).
5. [4-메틸-2-(페닐메톡시)-3-프로프-2-에틸페닐][(3-메틸페닐)설포닐]아민
이전 단계에서 생성된 생성물(0.49 g, 1.92 mmol)을 DCM (10 ㎖)에 용해시키고, 이를 상온에서 염화 m-톨루엔설포닐(0.37 g, 1.96 mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.25 ㎖, 2.27 mmol)으로 처리하였다. 18 시간 경과후 반응물을 진공하에서 농축시키고 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액 = DCM)시킨 결과, 연한 황색 오일인 표제 화합물(0.72 g, 92%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.54 (m, 2H), 7.35 (m, 8H), 6.89 (d, 1H, J =8.3 Hz), 6.80 (s, 1H), 5.87 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.36 (dt, 2H, J = 5.3 Hz, 1.9 Hz), 2.31 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
6. 2-(6-메틸-3-{[(3-메틸페닐)설포닐]아미노}-2-(페닐메톡시)페닐)에탄올
이전 단계에서 제조된 생성물(0.71 g, 1.74 mmol)을 1,4-디옥산 (25 ㎖)에 용해시키고 이를 물 (12 ㎖)중 과염소산나트륨(1.50g, 7.01 mmol) 용액 및 2-메틸-2-프로판올중 사산화오스뮴(0.25 ㎖, 0.02 mmol)의 2.5 중량% 용액으로 처리했다. 이를 상온에서 4 시간 동안 교반한후, 반응물을 DCM으로 희석시키고, 이를 5% 수성 이황화나트륨, 물 및 염수로 세정한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공하에서 농축시킨 결과, 연한 황색 오일을 얻었으며, 이 오일은 추가의 정제과정 없이 사용되었다.
7. 2-(6-메틸-3-{[(3-메틸페닐)설포닐]아미노}-2-(페닐메톡시)페닐)아세트산
중크롬산나트륨(0.79 g, 2.64 mmol) 및 진한 황산(1.5 ㎖, 28 mmol)의 물(25㎖)중 용액을 이전 단계에서 제조된 생성물의 아세톤(25 ㎖)중 용액에 첨가하고, 이 반응물을 상온에서 3일 동안 교반하였다. 여기에 메탄올(3 ㎖)을 첨가한후 이를 15분 동안 교반한 다음, 유기 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류하는 수성층을 DCM으로 추출하였다. 이 DCM층을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 이 여과물을 농축시킨 다음 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM중 10% 메탄올)시킨 결과, 연한 황색 고체인 표제 화합물(0.51 g, 69%, 단계 5로부터 얻음)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.56 (m, 2H), 7.39 (m, 4H), 7.31 (m, 4H), 6.93 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.78 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.) C23H23N05S에 대한 계산치 : 448.1 (M+Na), 425.1 (M+H). 실측치 : 448.1, 425.9.
8. N-[2-({N,N'-디-[tert-부톡시카르보닐]}구아니디노옥시)에틸]-2-(6-메틸-3-{[(3-메틸페닐)설포닐]아미노}-2-(페닐메톡시)페닐)아세트아미드
이전 단계에서 제조된 생성물(0.32 g, 0.75 mmol), BOP (0.34 g, 0.77mmol), 트리에틸아민(0.25 ㎖, 1.80 mmol) 및 [N,N'-디(tert-부톡시카르보닐)]-2-아미노에톡시구아니딘(Tianbao Lu, et al. WO 99/26926 (1999)) (0.27 g, 0.76 mmol)의 DMF (15 ㎖)중 용액을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 DCM에 용해시킨 다음, 이를 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세정하고, 이를 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하였다. 여과물을 진공하에서 농축시키고 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액 = DCM중 7% 메탄올)시킨 결과 연한 황색의 고체(0.41 g, 76%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 7.93 (in, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.36 (m, 8H), 6.90 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.84 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.56 (dd, 2H, J = 8.8 Hz, 5.2 Hz), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.43 (s, 9H).
9. N-[2-({N,N'-디-[tert-부톡시카르보닐]}구아니디노옥시)에틸]-2-(2-히드록시-6-메틸-3-{[(3-메틸페닐)설포닐]아미노] 페닐)아세트아미드
이전 단계에서 제조된 생성물(0.41 g, 0.57 mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐(0) (60 mg)을 시약용 에탄올(20 ㎖)중에 용해시키고, 이를 질소 대기 및 진공하에서 탈기시킨 다음, 상온에서 4 시간 동안 수소 벌룬하에 교반하였다. 이 반응물을 셀라이트로 여과하고, 프릿을 메탄올로 세정하였으며, 여과물을 증발시키고, 잔류물을 예비 박막 크로마토그래피(용리액 = DCM중 5% 메탄올)로 정제한 결과, 연한 황색 고체인 표제 화합물(13.0 mg, 4%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.25 (s, 1H), 8.62 (m, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.29 (m, 3H), 6.61 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.06 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.54 (dd, 2H, J = 8.7 Hz, 5.0 Hz), 2.34 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.49 (s, 9H).
10. N-[2-(구아니디노옥시)에틸]-2-(2-히드록시-6-메틸-3-{[(3-메틸페닐)설포닐]아미노}페닐)아세트아미드 염산염
이전 단계에서 제조된 생성물(13.0 mg, 0.02 mmol)을 DCM (5 ㎖)에 용해시키고 이를 상온에서 트리플루오로아세트산(1 ㎖)으로 처리하였다. 16시간 경과후 이 반응물을 진공하에서 농축시키고 미정제 생성물을 예비 박막 크로마토그래피(DCM중 12% 메탄올 용리, 암모니아로 포화됨)시켰다. 생성된 생성물을 에탄올중 4N HCl로 처리하고, 여과하였으며, 이 여과물을 증발시키고, 생성된 고체를 다시 디에틸 에테르로 세정하고 진공 건조시킨 결과, 황갈색 고체인 표제 화합물 (5.0 mg, 52%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.51 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 6.56 (m, 2H), 3.91 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.61 (s, 2H), 3.47 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.) C19H25N505S에 대한 계산치 : 436.1 (M+H). 실측치 : 436.2.
실시예 10
N-[(6-아미노-2-메틸(3-피리딜)메틸]-2-(2-히드록시-6-메틸-3-{[(3-메틸페닐)설포닐]아미노}페닐)아세트아미드 염산염
1. N-[(6-아미노-2-메틸(3-피리딜))메틸]-2-(6-메틸-3-{[(3-메틸페닐)설포닐]아미노}-2-(페닐메톡시)페닐)아세트아미드
실시예 9의 단계 7로부터 제조된 생성물(0.18 g, 0.42 mmol), BOP (0.21 g, 0.47 mmol), 트리에틸아민 (0.25 ㎖, 1.80 mmol) 및 2-아미노-5-아미노메틸-6-메틸피리딘 이염산염 (Sanderson, P. E., et al. WO 97/01338 (1997)) (0.10 g, 0.48 mmol)을 DMF (10 ㎖)중에 용해시키고 이를 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에서 농축시키고 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 : DCM중 메탄올 10% →15%)시킨 결과, 불순한 생성물을 얻었으며, 이 생성물을 DCM에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세정한후, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하였다. 이후 여과물을 증발시킨 결과 연한 황색 고체(0.23 g, 99%)인 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.64 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.35 (m, 10H), 7.11 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.22 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.60 (br t, 1H, J = 5.3 Hz), 4.49 (s, 2H), 4.37 (br s, 2H), 4.19 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 3.56 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.) C30H32N404S에 대한 계산치 : 545.2 (M+H). 실측치 : 545.2.
2. N-[(6-아미노-2-메틸(3-피리딜))메틸]-2-(2-히드록시-6-메틸-3-{[(3-메틸페닐)설포닐]아미노}페닐)아세트아미드 염산염
이전 단계에서 제조된 생성물(0.22 g, 0.41 mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐(0) (0.03 g)을 2:1 에탄올:THF(30 ㎖)중에 용해시키고, 질소 대기 및 진공으로 탈기시킨 다음, 이를 수소 벌룬하에 상온에서 교반하였다. 7 시간 경과후 반응물을 셀라이트로 여과시키고, 프릿을 메탄올로 세정한 다음, 이 여과물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올(약 3 ㎖)중 4N HCl로 처리하고, 이를 고진공하에 증발시켰으며, DCM에 용해시키고, 여과한 다음 이 여과물을 다시 고진공하에서 증발시킨 결과, 연한 베이지색의 고체인 표제 화합물(0.14 g, 71%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ7.60 (m, 3H), 7.33 (m, 2H), 6.82 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.18 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.) C23H26N404S에 대한 계산치 : 455.2 (M+H). 실측치 : 455.2.
실시예 11
3-({N-[2-(구아니디노옥시)에틸]카르바모일}메틸)-2-히드록시-4-메틸페닐 3-메틸벤젠설포네이트 염산염
1. 2-메톡시-4-메틸페닐 3-메틸벤젠설포네이트
염화 m-톨루엔설포닐(0.53 g, 2.78 mmol) 및 2-메톡시-4-메틸페놀 (0.38 g, 2.75 mmol)의 DCM (10 ㎖)중 용액을 트리에틸아민(0.5 ㎖, 3.6 mmol)으로 처리하고이를 상온에서 교반하였다. 18 시간 경과후 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물은 1:1 헥산:DCM에 용해시키고, 여과시킨 다음, 이 여과물을 고진공하에서 증발시킨 결과, 백색 고체인 표제 화합물(0.79 g, 99%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.72 (br s, 1H), 7.66 (br d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.45 (br d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.38 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.67 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
2. 2-히드록시-4-메틸페닐 3-메틸벤젠설포네이트
이전 단계에서 제조된 생성물(0.79 g, 2.72 mmol)을 DCM (10 ㎖)중에 용해시키고, 이를 -78℃로 냉각시킨 다음, 질소 대기하에 DCM (3.0 ㎖)중 1N 삼브롬화붕소로 처리하였다. 10분 경과후 드라이 아이스조를 치우고, 반응물의 온도를 상온으로 승온시키면서 1 시간 더 교반하였다. 물로 서서히 급냉시킨 다음, 반응물을 추가의 DCM으로 희석시키고, 이를 염수로 세정한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액 구배 : DCM중 헥산 50% → 33% → 0%)시킨 결과, 백색 결정질 고체인 표제 화합물(0.51 g, 68%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.71 (br s, 1H), 7.67 (br d, 1H, J = 7.7 Hz),7.51 (brd, 1H, J = 8.1 Hz), 7.43 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.81 (d, 1H J = 1.7 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.55 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
3. 4-메틸-2-프로프-2-에닐옥시페닐 3-메틸벤젠설포네이트
이전 단계에서 제조된 생성물(0.51 g, 1.83 mmol), 브롬화알릴(0.20 ㎖, 2.30 mmol) 및 탄산세슘(0.77 g, 2.40 mmol)의 DMF (25 ㎖)중 용액을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에서 농축시킨 다음, 잔류물을 DCM중에 용해시키고, 여과한 다음, 여과물을 1N 수성 KOH, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 이후 이 여과물을 증발시킨 결과, 연한 황색 오일인 표제 화합물(0.54 g, 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.72 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.68 (m, 2H), 5.80 (ddt, 1H, J = 17.3 Hz, 10.6 Hz, 5.1 Hz), 5.28 (ddd, 1H, J = 17.3 Hz, 3.1 Hz, 1.6 Hz), 5.20 (ddd, 1H, J = 10.6 Hz, 2.8 Hz, 1.3 Hz), 4.29 (dt, 2H, J = 5.1 Hz, 1.5 Hz), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
4. 2-히드록시-4-메틸-3-프로프-2-에닐페닐 3-메틸벤젠설포네이트
이전 단계에서 제조된 생성물(0.54 g, 1.70 mmol)을 200℃에서 순수한 상태로 6 시간 동안 가열하고, 이를 상온으로 냉각시킨 다음, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액 = 2:1 DCM:헥산 →4:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제(2회)한 결과, 무색의 오일인 표제 화합물(84 mg, 16%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.74 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.74 (m, 1H), 3.15 (dd, 1H, J = 15.5 Hz, 8.9Hz), 2.61 (dd, 1H, J = 15.5 Hz, 7.6 Hz), 2.41 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.24 (d, 2H, J = 6.3 Hz).
5. 4-메틸-2-(페닐메톡시)-3-프로프-2-에닐페닐3-메틸벤젠설포네이트
이전 단계에서 제조된 생성물(68 mg, 0.21 mmol) 및 탄산세슘(0.19 g, 0.58 mmol)을 DMF (5 ㎖)중에 용해시키고 이를 상온에서 브롬화벤질(0.05 ㎖, 0.42mmol)로 처리하였다. 3일 경과후 반응물을 진공하에서 농축시키고 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액 = DCM)시킨 결과, 연한 황색 오일인 표제 화합물(50 mg, 58%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.60 (br s, 1H), 7.54 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.34 (m, 4H), 7.27 (m, 3H), 7.10 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.74 (ddt, 1H, J = 17.1 Hz, 10.2 Hz, 5.7 Hz), 4.93 (dq, 1H, J = 10.2 Hz, 1.7 Hz), 4.81 (s, 2H), 4.72 (dq, 1H, J = 17.1 Hz, 1.8 Hz), 3.30 (dt, 2H, J = 5.7 Hz, 1.7 Hz), 2.24 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
6. 4-메틸-3-(2-옥소에틸)-2-(페닐메톡시)페닐-3-메틸벤젠설포네이트
이전 단계에서 제조된 생성물(50mg, 0.12 mmol) 및 과요드화나트륨(0.12 g, 0.56 mmol)의 5:1 아세토니트릴:물(12 ㎖)중 용액에 염화제Ⅲ루테늄 수화물(8 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 이 반응물을 상온에서 6 시간 동안 교반한후, DCM으로 희석시키고, 5% 수성 중아황산나트륨, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 이 여과물을 증발시킨 결과 미정제 오일인 표제 화합물을 얻었는데, 이 화합물은 추가의 정제 과정 없이 사용되었다.
7. 2-{6-메틸-3-[(3-메틸페닐)설포닐옥시]-2-(페닐메톡시)페닐]아세트산
이전 단계에서 제조된 생성물을 아세톤 (5 ㎖)에 용해시키고 이를 상온에서 중크롬산나트륨(65 mg, 0.22 mmol) 및 진한 황산(1 ㎖)의 물(4 ㎖)중 용액으로 처리하였다. 3일 동안 아세톤을 진공하에 제거하고, 잔류하는 수성층을 DCM으로 추출하였다. 이후 유기층을 염수로 세정하고, 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 증발된 여과물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액 = DCM중 8% 메탄올)로 정제한 결과, 백색 고체인 표제 화합물(45 mg, 88%, 단계 5에서 얻음)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.61 (hr s, 1H), 7.53 (hr d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.33 (br d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.27 (m, 6H), 7.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.87 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
8. 3-({N-[2-({N,N'-디-[tert-부톡시카르보닐]}구아니디노옥시)에틸]카르바모일]메틸)-4-메틸-2-(페닐메톡시)페닐 3-메틸벤젠설포네이트
이전 단계에서 제조된 생성물(45 mg, 0.11 mmol), BOP (48 mg, 0.11 mmol), 및 [N,N'-디(tert-부톡시카르보닐)]-2-아미노에톡시구아니딘(Tianbao Lu, et al., WO 99/26926 (1999)) (39 mg, 0.11 mmol)의 DMF (5 ㎖)중 용액에 트리에틸아민 (0.2 ㎖, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 이를 상온에서 18 시간 동안 교반한후, 반응물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액 = 3:1 DCM:에틸 아세테이트)시킨 결과, 무색의 오일인 표제 화합물(61 mg, 79%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.58 (brd, 1H J = 8.5Hz), 7.48 (m, 1H), 7.36 (br d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.29 (m, 7H), 7.03 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.92 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.50 (dd, 2H, J = 9.2 Hz, 5.2 Hz), 2.28 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.45 (s, 9H).
9. 3-{[N-[2-({N,N'-디-[tert-부톡시카르보닐]}구아니디노옥시)에틸]카르바모일}메틸)-2-히드록시-4-메틸페닐 3-메틸벤젠설포네이트
이전 단계에서 제조된 생성물(61 mg, 0.08 mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐(o) (20 mg)을 THF, 메탄올 및 물의 1:1:1 혼합물(50 ㎖)에 용해시키고, 질소 대기 및 진공하에 탈기시키고, 이를 상온의 수소 기포하에서 격렬하게 교반하였다. 18 시간경과후 반응물을 셀라이트로 여과하고, 프릿을 메탄올로 세정하고, 증류된 여과물을 플래쉬 컬럼 트로마토그래피(용리액 = DCM 중 10% 에틸 아세테이트)시킨 결과, 무색의 고체인 표제 화합물을 얻었다(40mg, 74%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.25 (s, 1H), 8.50 (hr t, 1H, J = 4.9 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.59 (hr s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.38 (t, 1H, 1 = 7.6 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.08 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.56 (dd, 2H, J = 8.7 Hz, 5.0 Hz), 2.41 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.50 (s, 9H).
10. 3-({N-[2-(구아니디노옥시)에틸]카르바모일}메틸)-2-히드록시-4-메틸페닐 3-메틸벤젠설포네이트 염산염
이전 단계에서 제조된 생성물(40 mg, 0.06 mmol)을 DCM(4 ㎖)중에 용해시키고, 이를 상온에서 순수한 트리플루오로아세트산(1.5 ㎖)으로 처리하였다. 3 시간 경과후 이 반응물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 예비 박막 크로마토그래피(암모니아 기체로 포화된 DCM중 20% 메탄올 용리)로 정제하고, 이를 에탄올중 4N HCl로 처리한 다음 여과하였다. 증발된 여과물을 디에틸 에테르로 세정하고 고진공하에 건조시킨 결과 연한 황색 고체인 표제 화합물(17 mg, 57%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.87 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.67 (m, 5H), 7.60 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.51 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 3.79(t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.45(m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.) C19H24N4O6S : 437.1(M+H)에 대한 계산치 : 437.1(M+H). 실측치 : 437.3.
실시예 12
정제의 제조
다음의 활성 성분들을 각각 25.0, 50.0 및 100.0 mg 함유하는 정제를 다음과 같이 제조하였다.
a. N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]-2-{3-[(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)아미노]-6-클로로-2-플루오로페닐}아세트아미드 트리플루오로아세테이트 염 ; 및
b. N-[(6-아미노-2-메틸(3-피리딜))메틸]-2-{3-[(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)아미노]-6-클로로-2-플루오로페닐}아세트아미드 염산염
활성 화합물을 25∼100 mg 함유하는 투여용 정제
함량(㎎)
활성 화합물25.0 50.0100.00
미세결정질 셀룰로즈37.25100.0200.0
개질 식용 옥수수 전분37.25 4.25 8.5
스테아르산 마그네슘 0.50 0.75 1.5
모든 활성 화합물, 셀룰로즈 및 일부 옥수수 전분을 혼합하여 10% 옥수수 전분 패이스트로 과립화시켰다. 생성된 과립을 체로 거른후 건조시킨 다음, 나머지 옥수수 전분 및 스테아르산 마그네슘과 배합하였다. 이후 생성된 과립을 정제당 활성 성분을 각각 25.0, 50.0 및 100.0 ㎎ 함유하는 정제로 압착시켰다.
실시예 13
정맥내 용액 제조
전술한 실시예 1 및 실시예 2의 활성 화합물의 정맥내 투여형을 다음과 같이 제조하였다.
활성 화합물0.5∼10.0 ㎎
시트르산나트륨5∼50 ㎎
시트르산1∼15 ㎎
염화나트륨1∼8 ㎎
주입용 물(USP)q.s.∼1 ㎖
실온에서 상기 양으로 활성 화합물을 미리 준비한 염화나트륨, 시트르산 및 시트르산나트륨의 물 중 용액에 용해시켰다[USP, United States Pharmacopeia/National Formulary for 1995, p1636, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland(1994)].
실시예 14
정제된 효소의 시험관내 억제
시약 : 모든 완충염은 Sigma Chemical Company(미주리주 세인트 루이스 소재)로 부터 입수하였으며, 이들은 모두 최고 순도의 것들이었다. 효소 기질인 N-벤조일-Phe-Val-Arg-p-니트로아닐리드(Sigma B7632), N-벤조일-Ile-Glu-Gly-Arg-p-니트로아닐리드 염산염(Sigma B2291), N-p-토실-Gly-Pro-Lys-p-니트로아닐리드(Sigma T6140), N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐리드(Sigma S7388) 및 N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-니트로아닐리드(Sigma C7271)은 Sigma로부터 입수하였다. N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Arg-p-니트로아닐리드(BACHEML-1720) 및 N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Val-p-니트로아닐리드(BACHEML-1770)는 BACHEM(팬실베니아주 킹 오브 프러시아 소재)으로부터 입수하였다.
인간 α-트롬빈, 인간 Xa 인자 및 인간 플라스민은 Enzyme Research Laboratories(인디애나주 사우쓰 벤드 소재)로부터 입수하였다. 소 α-키모트립신(Sigma C4129), 소 트립신(Sigma T8642) 및 인간 신장 세포 우로키나제(Sigma U5004)는 Sigma로부터 입수하였다. 인간 백혈구 엘라스타제는 Elastin Products(미주리주 퍼시픽 소재)로부터 입수하였다.
Ki결정법 : 모든 분석법은 시험 화합물이 펩티드 p-니트로아닐리드 기질의 효소 촉매화 가수분해를 억제하는 능력을 기초로 한다. 통상적인 Ki결정법에서, 기질은 DMSO중에 마련되며, 이는 50 mM HEPES, 200 mM NaCl를 포함하는 분석 완충액(pH7.5)에 희석된다. 각각의 기질에 대한 최종 농도는 이하에 기재된 바와 같다. 일반적으로, 기질 농도는 Km에 대하여 실험적으로 측정된 값보다 낮다. 시험 화합물들은 DMSO중 1.0 ㎎/㎖ 용액으로 제조된다. 200배의 농도 범위로 포함하여,최종 8가지 농도의 희석액을 DMSO중에서 제조하였다. 효소 용액은 이하 기재된 농도로 분석 완충액중에 제조된다.
통상의 Ki결정법에서, 96웰 플레이트의 각 웰당 280 ㎖의 기질 용액, 10 ㎖의 시험 화합물 용액을 피펫팅하고, 이 플레이트를 Molecular Devices 플레이트 판독기내에 15분 이상 동안 37℃로 열평형시킨다. 반응은 10 ㎖ 분취량의 효소를 첨가함으로써 개시되고, 405 ㎚에서의 흡광도 증가량을 15분 동안 기록한다. 계산함에 있어서는 총 기질 가수분해도의 10% 미만에 해당하는 데이터를 사용하였다. 시험 화합물을 함유하지 않는 샘플에 있어서 속도의 비(시간 변화에 따른 흡광도 변화율)를 시험 화합물을 함유하는 샘플에 있어서의 속도로 나누어, 이를 시험 화합물 농도의 함수로 그래프화한다. 데이터를 회귀 곡선에 맞추고, 계산된 선의 기울기 값을 계산한다. 이 기울기의 역수가 실험적으로 결정된 Ki값이다.
트롬빈 : 트롬빈 활성은 기질인 N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Arg-p-니트로아닐리드를 가수분해하는 능력으로서 평가되었다. 분석 완충액중 농도가 32 mM(32 mM ∠∠ Km=180 mM)이 되도록 기질 용액을 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 4.3%였다. 정제된 인간 α-트롬빈을 분석 완충액중에 농도 15 nM이 되도록 희석시켰다. 최종 시약 농도는 다음과 같았다 : [트롬빈] = 0.5 nM, [기질 N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Arg-p-니트로아닐리드] = 32mM.
Xa 인자[FXa] : FXa 활성은 기질 N-벤조일-Ile-Glu-Gly-Arg-p-니트로아닐리드 염산염을 가수분해하는 능력으로서 평가하였다. 기질 용액은 분석 완충액중 농도 51 mM(51∠∠ Km=1.3 mM)이 되도록 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 4.3%였다. 정제된 활성화 인간 Xa 인자를 분석 완충액에 농도 300 nM이 되도록 희석시켰다. 최종 시약 농도는 다음과 같았다 : [FXa] = 10 nM, [N-벤조일-Ile-Glu-Gly-Arg-p-니트로아닐리드 염산염] = 51mM.
플라스민 : 플라스민 활성은 N-p-토실-Gly-Pro-Lys-p-니트로아닐리드를 가수분해하는 능력으로 평가하였다. 기질 용액은 분석 완충액중 농도 37 mM(37 mM∠∠ Km= 243 mM)이 되도록 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 4.3%였다. 정제된 인간 플라스민을 분석 완충액에 농도 240 nM이 되도록 희석시켰다. 최종 반응물 농도는 다음과 같았다 : [플라스민]=8 nM, [N-p-토실-Gly-Pro-Lys-p-니트로아닐리드] = 37 mM.
키모트립신 : 키모트립신 활성은 N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Phe-p-아닐리드를 가수분해하는 능력으로 평가하였다. 기질 용액은 분석 완충액중 농도 14 mM(14 mM∠∠ Km= 62 mM)이 되도록 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 4.3%였다. 정제된 소 키모트립신을 분석 완충액에 농도 81 nM이 되도록 희석시켰다. 최종 시약 농도는 다음과 같았다 : [키모트립신]=2.7 nM, [N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐리드] = 14 mM.
트립신 : 트립신 활성은 N-벤조일-Phe-Val-Arg-p-니트로아닐리드를 가수분해하는 능력으로서 평가하였다. 기질 용액을 분석 완충액중 농도 13 mM(13 mM∠∠ Km= 291 mM)이 되도록 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 4.3%였다. 정제된 소 트립신을 분석 완충액에 농도 120 nM이 되도록 희석시켰다. 최종 시약 농도는 다음과 같았다 :[트립신]=4 nM, [N-벤조일-Phe-Val-Arg-p-니트로아닐리드] = 13 mM.
엘라스타제 : 엘라스타제 활성은 N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Val-p-니트로아닐리드를 가수분해하는 능력으로서 평가하였다. 기질 용액을 분석 완충액중 농도 19 mM(19 mM∠∠ Km= 89 mM)이 되도록 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 4.3%였다. 정제된 인간 백혈구 엘라스타제를 분석 완충액에 농도 750 nM이 되도록 희석시켰다. 최종 시약 농도는 다음과 같았다 : [엘라스타제]= 25 nM, [N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Val-p-니트로아닐리드] = 19 mM.
우로키나제 : 우로키나제 활성은 N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-니트로아닐리드를 가수분해하는 능력으로서 평가하였다. 기질 용액을 분석 완충액중 농도 100 mM(100 mM∠ Km= 1.2 mM)이 되도록 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 4.3%였다. 정제된 인간 신장 우로키나제를 분석 완충액에 농도 1.2 mM이 되도록 희석시켰다. 최종 시약 농도는 다음과 같았다 : [우로키나제]= 40 nM, [N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-니트로아닐리드] = 100 mM.
평가 결과, 실시예 1 ∼ 실시예 11의 화합물은 인간 트롬빈에 대한 Ki값이 0.0028∼20 μM임을 알 수 있었다. 실시예 5의 화합물은 Ki 값이 0.0028 μM이었다.
이제까지 본 발명을 상세히 설명하였는데, 당업자들은 본 발명의 범위 또는 이의 특정 구체예에 영향을 미치지 않고, 넓은 범위 및 균등 범위의 조건, 제형 및 기타 매개 변수내에서 본 발명이 동일하게 수행될 수 있음을 이해할 것이다. 본원에 인용된 모든 특허 및 공보는 그 자체로서 본원에 참고 문헌으로 인용되어 있다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 약학적 허용 염.
    화학식 Ⅰ
    상기 식중,
    W는 수소, R1, R1OC(O), R1C(O), R1(CH2)SNHC(O), R1S(O)2, 또는 (R1)2CH(CH2)SNHC(O)이고(식중, S는 0∼4임) ;
    R1은
    R2,
    R2(CH2)tC(R12)2(식중, t는 0∼3이고, 각 R12는 동일하거나 또는 상이할 수 있음),
    (R2)(OR12)CH(CH2)p(식중, p는 1∼4임),
    (R2)2(OR12)C(CH2)p(식중, p는 1∼4임),
    R2C(R12)2(CH2)t(식중, t는 0∼3이고, 각 R12는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, (R12)2는 또한 C3∼9시클로알킬로 표시되는 C와 함께 고리를 형성할 수 있음),
    R2CF2C(R12)2(CH2)q(식중, q는 0∼2이고, 각 R12는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, (R12)2는 또한 C3∼9시클로알킬로 표시되는 C와 함께 고리를 형성할 수 있음),
    R2CH2C(R12)2(CH2)q(식중, q는 0∼2이고, 각 R12는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, (R12)2는 또한 C3∼9시클로알킬로 표시되는 C와 함께 고리를 형성할 수 있음),
    (R2)2CH(CH2)r(식중, r은 0∼4이고, 각 R2는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, (R2)2는 또한 C3∼9시클로알킬, C7∼12비시클릭 알킬, C10∼16트리시클릭 알킬 또는 5원 ∼ 7원 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리로 표시되는 CH와 함께 고리를 형성할 수 있으며, 이때 상기 헤테로시클릭 고리는 포화 또는 불포화된 것일 수 있으며, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1∼3개의 헤테로원자를 함유함),
    R2O(CH2)q(식중, p는 2∼4임),
    (R2)2CF(CH2)r(식중, r은 0∼4이고, 각 R2는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, (R2)2는 또한 C3∼9시클로알킬, C7∼12비시클릭 알킬, C10∼16트리시클릭 알킬 또는 5원 ∼ 7원 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리로 표시되는 C와 함께 고리를 형성할 수 있으며, 이때 상기 헤테로시클릭 고리는 포화 또는 불포화된 것일 수 있으며, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1∼3개의 헤테로원자를 함유함),
    (식중, s는 0 또는 1임),
    R2CF2C(R12)2이고 ;
    R2는
    페닐, 나프틸 또는 비페닐 (이들 각각은 C1∼4알킬, C1∼4알콕시, 할로겐, 히드록시, CF3, OCF3, COOH, CONH2또는 SO2NH2중 1 이상의 것으로 치환되거나 또는 치환되지 않음),
    포화되거나 또는 포화되지 않을 수 있는 5 ∼ 7원 모노- 또는 9 ∼ 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리 또는 비헤테로시클릭 고리 (식중, 상기 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로시클릭 또는 비헤테로시클릭 고리는 할로겐 또는 히드록시로 치환되거나 또는 치환되지 않음),
    히드록시, COOH, 아미노, 임의적으로 C1∼3알킬 치환된 아릴, C3∼9시클로알킬, CF3, N(CH3)2, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬중 1 이상으로 치환되거나 또는 치환되지 않는 C1∼12알킬,
    CF3,
    아릴로 치환되거나 또는 치환되지 않는 C3∼9시클로알킬,
    C7∼12비시클릭 알킬 또는
    C10∼16트리시클릭 알킬이며 ;
    Y는 -NH- 또는 -O-이고 ;
    R3, R4, R5및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아랄킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, 할로알콕시, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, -CO2RX, -CH2ORX또는 -ORX
    (식중, RX는 각각 독립적으로 수소, C1∼12알킬 또는 C3∼9시클로알킬중 하나임(상기 C1∼12알킬 또는 C3∼9시클로알킬 기는 임의적으로 1 이상의 불포화체를 보유할 수 있음)이며 ;
    R11은 수소, 알킬, 또는 알케닐이고 ;
    R12는
    수소 또는 할로겐,
    페닐, 나프틸, 또는 비페닐 (이들은 각각 C1∼4알킬, C1∼4알콕시, 할로겐, 히드록시, CF3, OCF3, COOH 또는 CONH2중 1 이상으로 치환되거나 또는 치환되지 않음),
    포화 또는 불포화될 수 있는 5 ∼ 7원 모노- 또는 9 ∼ 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유함),
    히드록시, COOH, 아미노, C6∼14아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬중 1 이상으로 치환되거나 또는 치환되지 않는 C1∼12알킬,
    CF3,
    C3∼9시클로알킬,
    C7∼12비시클릭 알킬 또는
    C10∼16트리시클릭 알킬이며 ;
    B는
    로 이루어진 군으로부터 선택되고
    [상기 식중,
    R7, R8, R9및 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 아랄킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 카르복시알킬이거나 ; 또는
    R7및 R8은 함께 취하여져 -(CH2)u-를 형성하고(식중, u는 2∼7, 바람직하게는 2∼5임), R9및 R10은 상기 정의한 바와 같거나 ; 또는
    R9및 R10은 함께 취하여져 -(CH2)v-를 형성하고(식중, v는 2∼7, 바람직하게는 2∼5임), R7및 R8은 상기 정의한 바와 같거나 ; 또는
    R7및 R8은 함께 취하여져 -(CH2)y-를 형성하고(식중, y는 0(결합) 또는 1∼7, 바람직하게는 0∼4임), R8및 R10은 상기 정의한 바와 같고 ;
    X는 -O-, -NR18- 또는 -CH=N-(식중, N은 NR13에 결합됨)
    [식중, R18은 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고, 상기 알킬, 시클로알킬 또는 아릴은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알랄콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 아실아미노, 시아노 또는 트리플루오로메틸로 임의 치환됨]이며 ;
    Ra, Rb및 Rc는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 알콕시카르보닐옥시, 시아노 또는 -CO2RW[식중, RW는 C1∼12알킬, C3∼9시클로알킬, C6∼14아릴, C6∼14아르(C1∼12)알킬,(식중, Re및 Rf는 독립적으로 수소, C1∼6알킬, C2∼6알케닐 또는 C6∼14아릴이고, Rg는 수소, C1∼6알킬, C2∼6알케닐 또는 C6∼14아릴이며, Rh는 수소, C1∼6알킬, C2∼6알케닐 또는 C6∼14아릴이고, Ri는 C6∼14아르(C1∼12)알킬 또는 C1∼6알킬임)임]이고 ;
    n은 0∼8이며 ;
    m은 0∼6이고 ;
    R13은 수소, 알킬, 알케닐, 아랄킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 카르복시알킬이며 ;
    R14및 R15는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 할로겐 또는 알콕시이고 ;
    R16및 R17은 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알콕시카르보닐, 시아노 또는 -CO2Rj이며(식중, Rj는 C1∼12알킬, C3∼9시클로알킬, C6∼14아릴, C6∼14아르(C1∼12)알킬, 할로(C1∼12)알킬 또는임(식중, Re, Rf및 Rg는 독립적으로 수소 또는 C1∼12알킬임))이다.
  2. 제1항에 있어서, R3, R4, R5및 R6은 독립적으로 수소, C1∼12알킬, C3∼9시클로알킬, 할로겐, C2∼20알케닐, C2∼20알키닐, 임의 치환된 C6∼14아릴, 임의 치환된 C6∼14아르(C1∼12)알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 할로(C1∼12)알킬, C1∼12알콕시, C6∼14아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 할로(C1∼20)알콕시 또는 히드록시(C1∼12)알킬이고 ;
    R11은 수소, C1∼12알킬 또는 C2∼20알케닐이며 ;
    R7, R8, R9및 R10은 독립적으로 수소, C1∼12알킬, C6∼14아르(C1∼12)알킬, C6∼14아릴, 히드록시(C1∼12)알킬, 아미노(C1∼12)알킬, 모노(C1∼12)알킬아미노(C1∼12)알킬, 디(C1∼12)알킬아미노(C1∼12)알킬 또는 카르복시(C1∼12)알킬이고 ;
    R18은 C1∼12알킬, C3∼9시클로알킬 또는 C6∼14아릴이며, 이들은 각각 아미노, 모노(C1∼12)알킬아미노, 디(C1∼12)알킬아미노, C1∼20알콕시, 히드록시, 카르복시, C1∼20알콕시카르보닐, C6∼14아릴옥시카르보닐, C6∼14아르(C1∼20)알콕시카르보닐, C6∼14아릴, C5∼10헤테로아릴, 아실아미노, 시아노 또는 트리플루오로메틸로 임의 치환되며 ;
    Ra, Rb및 Rc는 독립적으로 C1∼12알킬, C1∼20알콕시, C6∼14아릴옥시, C6∼14아르(C1∼20)알콕시 또는 C1∼20알콕시카르보닐옥시이고 ;
    R13은 C1∼12알킬, C1∼20알콕시, C6∼14아릴옥시 또는 C1∼20알콕시카르보닐이며 ;
    R14및 R15는 독립적으로 C1∼12알킬, C3∼9시클로알킬 또는 C1∼20알콕시이고 ;
    R16및 R17은 독립적으로 C1∼12알킬, C1∼20알콕시, C6∼14아릴옥시 또는 C1∼20알콕시카르보닐
    인 것인 화합물
  3. 제1항에 있어서, B는
    인 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, B는
    인 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 하나의 항에 있어서, Y가 -NH-인 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 하나의 항에 있어서, W가 R1또는 R1S(O)2(식중, R1은 R2이고, R2는 임의 치환된 아릴 또는 아릴로 치환된 C1∼7알킬임)인 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항중 어느 하나의 항에 있어서, W는 R1(R1은 R2또는R2CF2C(R12)2(CH2)q(식중 R12는 수소이고, q는 0임)이고, R2는 임의 치환된 아릴 또는 아릴로 치환된 C1∼7알킬인 것인 화합물.
  8. 제1항, 제3항 내지 제7항중 어느 하나의 항에 있어서, R6은 C1∼6알킬 또는 할로겐인 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R6은 메틸, 클로로 또는 플루오로인 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R6은 클로로이고 R3은 플루오로 또는 히드록시인 것인 화합물.
  11. 제1항, 제3항 내지 제10항중 어느 하나의 항에 있어서, R11은 수소인 것인 화합물.
  12. 제1항, 제3항, 제5항 내지 제11항중 어느 하나의 항에 있어서, Ra, Rb, Rc및 R13은 각각 수소인 것인 화합물.
  13. 제1항, 제3항 내지 제12항중 어느 하나의 항에 있어서, R7, R8, R9및 R10은 각각 수소인 것인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 다음의 것들중 하나인 것인 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 약학적 허용 염.
    N-[2-아미디노아미노옥시)에틸]-2-{3-[(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)아미노]-6-클로로-2-플루오로페닐}아세트아미드 ;
    N-[(6-아미노-2-메틸(3-피리딜))메틸]-2-{3-[(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)아미노]-6-클로로-2-플루오로페닐}아세트아미드 ;
    N-(6-아미노-2,4-디메틸(3-피리딜))메틸]-2-{3-[(2,2-디플루오로-2-페닐에틸}아세트아미드 ;
    N-[2-아미디노아미노옥시)에틸]-2-(3-{[2,2-디플루오로-2-(4-플루오로나프틸)에틸]아미노}-6-클로로-2-플루오로페닐)아세트아미드 ;
    N-[(6-아미노-2-메틸(3-피리딜))메틸]-2-{[2,2-디플루오로-2-(4-플루오로나프틸)에틸]아미노}-6-클로로-2-플루오로페닐)아세트아미드 ;
    N-2-(구아니디노옥시)에틸]-2-(3-{[벤질설포닐]아미노}페닐)아세트아미드 ;
    N-[2-(구아니디노옥시)에틸]-2-(2-클로로-5-{[벤질설포닐]아미노}페닐)아세트아미드 ;
    N-[2-(구아니디노옥시)에틸]-2-(2-메틸-5-{[벤질설포닐]아미노}페닐)아세트아미드 ;
    N-[2-(구아니디노옥시)에틸]-2-(2-히드록시-6-메틸-3-{[(3-메틸페닐)설포닐]아미노}페닐)아세트아미드 ;
    N-[(6-아미노-2-메틸(3-피리딜))메틸]-2-(2-히드록시-6-메틸-3-{[(3-메틸페닐)설포닐]아미노}페닐)아세트아미드 ; 또는
    N-({N-[2-(구아니디노옥시)에틸]카르바모일}메틸)-2-히드록시-4-메틸페닐 3-메틸벤젠설포네이트.
  15. 제1항 내지 제14항중 어느 하나의 항의 화합물 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 항응고제, 항혈소판제 또는 혈전용해제중 하나 이상을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 상기 화합물은 약 0.1∼약 500 ㎎의 범위의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  18. 제1항 내지 제14항중 어느 하나의 항의 화합물을 포유동물에 유효량 투여하는 것을 포함하는, 이상 단백분해증, 혈전증, 국소빈혈증, 졸중, 재발협착증 또는염증의 억제 또는 치료를 필요로 하는 포유동물에서 상기 병상을 억제 또는 치료하는 방법.
  19. 트롬빈의 생성 또는 작용과 관련된 비정상적인 정맥 또는 동맥 혈전증을 특징으로 하는 병상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 제15항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 병상의 치료 또는 예방 방법.
  20. 의학용 장치에 매립되거나 또는 물리적으로 부착된 제1항 내지 제14항중 어느 하나의 항의 화합물을 포함하는, 채혈, 혈액 보관 또는 혈액 소통에 사용하기 위한 의학용 장치.
  21. 제20항에 있어서, 상기 의학용 장치가 카테터, 스텐트, 혈액 투석기, 채혈 시린지 또는 튜브 또는 인공 혈관인 것인 의학용 장치.
  22. 제1항 내지 제14항중 어느 하나의 항의 화합물과 효소를 접촉시키는 것을 포함하는, 단백 분해 효소의 작용을 억제하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 효소가 백혈구 호중구 엘라스타제, 키모트립신, 트립신, 우로키나제, 플라스미노겐 활성제, 췌장 엘라스타제, 카텝신 G, 트롬빈 또는 Xa 인자인 것인 방법.
  24. 제14항 내지 제16항중 어느 하나의 항에 있어서, 경구 투여용인 약학 조성물.
KR10-2003-7004831A 2000-10-06 2001-10-05 프로테아제 억제제로서의 아미노피리디닐-,아미노구아니디닐- 및 알콕시구아니디닐-치환된 페닐아세트아미드 KR20030045103A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23813200P 2000-10-06 2000-10-06
US60/238,132 2000-10-06
PCT/US2001/031249 WO2002028825A2 (en) 2000-10-06 2001-10-05 Aminopyridinyl-, aminoguanidinyl- and alkoxyguanidinyl- substituted phenyl acetamides as protease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20030045103A true KR20030045103A (ko) 2003-06-09

Family

ID=22896640

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2003-7004831A KR20030045103A (ko) 2000-10-06 2001-10-05 프로테아제 억제제로서의 아미노피리디닐-,아미노구아니디닐- 및 알콕시구아니디닐-치환된 페닐아세트아미드

Country Status (26)

Country Link
US (3) US6521663B2 (ko)
EP (1) EP1324981B1 (ko)
JP (1) JP4256160B2 (ko)
KR (1) KR20030045103A (ko)
CN (1) CN1315803C (ko)
AT (1) ATE337299T1 (ko)
AU (2) AU1146402A (ko)
BR (1) BR0114263A (ko)
CA (1) CA2423883A1 (ko)
CY (1) CY1106243T1 (ko)
DE (1) DE60122546T2 (ko)
DK (1) DK1324981T3 (ko)
ES (1) ES2269474T3 (ko)
HK (1) HK1058032A1 (ko)
HR (1) HRP20030252A2 (ko)
HU (1) HUP0303149A3 (ko)
IL (1) IL155160A0 (ko)
MX (1) MXPA03002998A (ko)
NO (1) NO20031390L (ko)
NZ (1) NZ525438A (ko)
PL (1) PL361185A1 (ko)
PT (1) PT1324981E (ko)
RU (1) RU2003113205A (ko)
UA (1) UA75093C2 (ko)
WO (1) WO2002028825A2 (ko)
ZA (1) ZA200303091B (ko)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA75093C2 (en) * 2000-10-06 2006-03-15 Dimensional Pharm Inc Aminopyridinyl-,aminoguanidinyl-, and alkoxyguanidinesubstituted phenylsubstituted phenylacetamides as protease inhibitors
US6610701B2 (en) * 2001-02-09 2003-08-26 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
AU2002348276A1 (en) * 2001-11-16 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US7759513B2 (en) * 2003-02-21 2010-07-20 Nigu Chemie Gmbh Photolabile protective groups for improved processes to prepare oligonucleotide arrays
JP2006522809A (ja) * 2003-04-10 2006-10-05 ３−ディメンショナル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 置換フェニルアセトアミおよびプロテアーゼインヒビターとしてのその使用
US7427683B2 (en) 2003-04-25 2008-09-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. c-fms kinase inhibitors
US7790724B2 (en) 2003-04-25 2010-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. c-fms kinase inhibitors
JP2007525460A (ja) 2003-04-25 2007-09-06 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド ｃ−ｆｍｓキナーゼ阻害剤
US7914705B2 (en) * 2005-01-10 2011-03-29 Robert Eliot Sisson Flowable electrical conductive liquid
HU0500126D0 (en) * 2005-01-26 2005-04-28 Sanofi Aventis New compounds and process for their preparation
UY29600A1 (es) * 2005-06-17 2007-01-31 Astrazeneca Ab Nuevos heterociclos como inhibidores de trombina, composiciones farmacéuticas que los contienen, procedimientos para su preparación y aplicaciones
AU2007238755B2 (en) 2006-04-12 2012-07-12 Merck Sharp & Dohme Llc Pyridyl amide T-type calcium channel antagonists
RU2353619C2 (ru) * 2007-06-28 2009-04-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Бионика" Новые соединения, обладающие функцией антикоагулянтов, фармацевтические композиции на их основе для лечения тромботических состояний и плазмозамещающий раствор для коррекции гиперкоагуляционных нарушений при гемодилюции
RU2354647C2 (ru) * 2007-06-28 2009-05-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Бионика" Новые соединения, обладающие функцией ингибиторов тромбина, и фармацевтические композиции на их основе
CN101665465B (zh) * 2007-09-19 2011-09-07 复旦大学 一种含胍基杂环化合物凝血酶抑制剂及其制备方法
RU2010120671A (ru) * 2007-10-24 2011-11-27 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. (Us) Гетероциклические фениламидные антагонисты кальциевых каналов т-типа
WO2012075407A2 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Becton, Dickinson And Company Blood collection devices containing blood stabilization agent
CA2824599C (en) 2010-12-31 2020-03-10 Corridor Pharmaceuticals, Inc. Arginase inhibitors and methods of use thereof
AU2012255137A1 (en) 2011-05-17 2013-12-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Improved platelet storage using a sialidase inhibitor
US9788539B2 (en) 2011-05-17 2017-10-17 Velico Medical, Inc. Platelet protection solution having beta-galactosidase and sialidase inhibitors
CA2887083A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 Velico Medical, Inc. Platelet additive solution having a beta-galactosidase inhibitor
RU2524647C1 (ru) * 2012-12-25 2014-07-27 Государственное Бюджетное Учреждение Санкт-Петербургский Научно-Исследовательский Институт Скорой Помощи Им. И.И. Джанелидзе" Способ лечения синдрома эндогенной интоксикации, обусловленного гиперпротеолизом
WO2014120886A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Velico Medical, Inc. Platelet additive solution having a self-assembling hydrogel-forming peptide
WO2015143376A1 (en) * 2014-03-21 2015-09-24 Nivalis Therapeutics, Inc. Novel compounds for the treatment of cystic fibrosis
CN108026103B (zh) * 2015-07-21 2021-04-16 伊缪诺金公司 制备细胞毒性苯并二氮杂䓬衍生物的方法
WO2018216012A1 (en) * 2017-05-24 2018-11-29 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Chemiluminescent probes for imaging/detection of proteases

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5084466A (en) 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
CA2075154A1 (en) * 1991-08-06 1993-02-07 Neelakantan Balasubramanian Peptide aldehydes as antithrombotic agents
DE4208051A1 (de) 1992-03-13 1993-09-16 Bayer Ag Substituierte phenylessigsaeureamide
DE4319887A1 (de) 1993-06-16 1994-12-22 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Arylacetamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Fungizide
ATE231126T1 (de) 1993-08-12 2003-02-15 Astrazeneca Ab Amidin-derivate mit stickstoffoxid-synthease- aktivität
US5885967A (en) 1994-03-04 1999-03-23 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
JPH0892224A (ja) 1994-09-16 1996-04-09 Kumiai Chem Ind Co Ltd ３，５−置換フェニルトリアゾール誘導体および殺虫、殺ダニ剤
JP3570752B2 (ja) 1994-09-22 2004-09-29 三井化学株式会社 ４−置換カルボニルクマリン誘導体、およびこれを用いた可視光感光性組成物
DE19507822B4 (de) 1995-02-21 2006-07-20 Schering Ag Substituierte DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
US5721214A (en) 1995-06-07 1998-02-24 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor Xa
US5741819A (en) * 1995-06-07 1998-04-21 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Arylsulfonylaminobenzene derivatives and the use thereof as factor Xa inhibitors
WO1997001338A1 (en) * 1995-06-27 1997-01-16 Merck & Co., Inc. Pyridinone-thrombin inhibitors
EP0859607B1 (en) 1995-09-29 2002-12-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Guanidino protease inhibitors
EP0892780B1 (en) 1996-02-22 2002-11-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company M-AMIDINO PHENYL ANALOGS AS FACTOR Xa INHIBITORS
DE19615262A1 (de) 1996-04-18 1997-10-23 Bayer Ag Heteroverknüpfte Phenylglycinolamide
WO1997049404A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
US6174905B1 (en) 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
DE19642863A1 (de) 1996-10-17 1998-04-23 Bayer Ag Amide
TW499412B (en) * 1996-11-26 2002-08-21 Dimensional Pharm Inc Aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
GB9703201D0 (en) 1997-02-15 1997-04-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
NZ337331A (en) 1997-02-21 2001-05-25 Bayer Ag Aryl-sulfonamides and analogues thereof and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
US6049006A (en) 1997-06-16 2000-04-11 American Home Products Corp. Elevation of HDL cholesterol by N-[2-[(aminothioxomethyl) hydrazono]-2-arylethyl]amides
WO1998057929A1 (en) 1997-06-16 1998-12-23 American Home Products Corporation Elevation of hdl cholesterol by n-[4-[ (aminothioxomethyl) hydrazono] -4-arylbutyl]amides
AU7498298A (en) 1997-06-16 1999-01-04 American Home Products Corporation Elevation of hdl cholesterol by n-{2-{ (aminothioxomethyl)hydrazono} -2-arylethyl}amides
US6034272A (en) 1997-06-16 2000-03-07 American Home Products Corporation Elevation of HDL cholesterol by N-[4-[(aminothioxomethyl) hydrazono]-4-arylbutyl]amides
WO1999026926A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl aminoguanidines and alkoxyguanidines and their use as protease inhibitors
CA2260499A1 (en) 1998-01-29 1999-07-29 Sumitomo Pharmaceuticals Company Limited Pharmaceutical compositions for the treatment of ischemic brain damage
US6344486B1 (en) * 1998-04-03 2002-02-05 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Benzamide and sulfonamide substituted aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
US6458781B1 (en) 1998-04-27 2002-10-01 David Thomas Connor Substituted diarylalkyl amides as calcium channel antagonists
DE19824470A1 (de) 1998-05-30 1999-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE19937494A1 (de) * 1999-08-07 2001-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Carbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2001068605A1 (en) 2000-03-13 2001-09-20 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted benzenes useful for selective inhibition of the coagulation cascade
UA75093C2 (en) * 2000-10-06 2006-03-15 Dimensional Pharm Inc Aminopyridinyl-,aminoguanidinyl-, and alkoxyguanidinesubstituted phenylsubstituted phenylacetamides as protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20050159457A1 (en) 2005-07-21
BR0114263A (pt) 2004-03-02
HUP0303149A3 (en) 2009-05-28
US6900231B2 (en) 2005-05-31
PL361185A1 (en) 2004-09-20
RU2003113205A (ru) 2004-11-10
ZA200303091B (en) 2004-07-22
UA75093C2 (en) 2006-03-15
CN1315803C (zh) 2007-05-16
HRP20030252A2 (en) 2005-10-31
ES2269474T3 (es) 2007-04-01
CY1106243T1 (el) 2011-06-08
DE60122546T2 (de) 2007-09-13
NO20031390L (no) 2003-06-03
HK1058032A1 (en) 2004-04-30
MXPA03002998A (es) 2004-02-12
CA2423883A1 (en) 2002-04-11
EP1324981B1 (en) 2006-08-23
US20030073833A1 (en) 2003-04-17
IL155160A0 (en) 2003-10-31
US6521663B2 (en) 2003-02-18
JP2004510759A (ja) 2004-04-08
HUP0303149A2 (hu) 2004-01-28
US20020061872A1 (en) 2002-05-23
EP1324981A2 (en) 2003-07-09
PT1324981E (pt) 2006-12-29
NO20031390D0 (no) 2003-03-26
DE60122546D1 (en) 2006-10-05
NZ525438A (en) 2004-09-24
DK1324981T3 (da) 2006-12-04
AU1146402A (en) 2002-04-15
JP4256160B2 (ja) 2009-04-22
WO2002028825A3 (en) 2002-06-13
ATE337299T1 (de) 2006-09-15
WO2002028825A2 (en) 2002-04-11
AU2002211464B2 (en) 2006-06-22
CN1568307A (zh) 2005-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6521663B2 (en) Aminoguanidinyl- and Alkoxyguanidinyl-substituted phenyl acetamides as protease inhibitors
US6514978B2 (en) Thromboresistant materials incorporating pyrazinone protease inhibitors
KR100587546B1 (ko) 프로테아제 억제제인 아미노구아니딘 및 알콕시구아니딘
US20060058291A1 (en) Cyclic oxyguanidine pyrazinones as protease inhibitors
US6326492B1 (en) Heterocyclic protease inhibitors
US6420397B1 (en) Heteroaryl protease inhibitors and diagnostic imaging agents
EP1613319B1 (en) Substituted phenyl acetamides and their use as protease inhibitors
MXPA00009520A (en) Benzamide and sulfonamide substituted aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
KR20060103963A (ko) 피라진온 프로테아제 억제제

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application