HRP20030252A2 - Aminopyridinyl-, aminoguanidinyl- and alkoxiguanidinyl- substituted phenyl acetamides as protease inhibitors - Google Patents

Aminopyridinyl-, aminoguanidinyl- and alkoxiguanidinyl- substituted phenyl acetamides as protease inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HRP20030252A2
HRP20030252A2 HR20030252A HRP20030252A HRP20030252A2 HR P20030252 A2 HRP20030252 A2 HR P20030252A2 HR 20030252 A HR20030252 A HR 20030252A HR P20030252 A HRP20030252 A HR P20030252A HR P20030252 A2 HRP20030252 A2 HR P20030252A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
amino
aryl
mmol
methyl
Prior art date
Application number
HR20030252A
Other languages
English (en)
Inventor
Pan Wenxi
Lu Tianbao
Thomas
Bruce
Original Assignee
3-Dimensional Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3-Dimensional Pharmaceuticals filed Critical 3-Dimensional Pharmaceuticals
Publication of HRP20030252A2 publication Critical patent/HRP20030252A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Description

Pozadina izuma
Područje izuma
Predloženi izum odnosi se na nove spojeve koji djeluju kao proteolitski inhibitori enzima, a naročito na novu grupu inhibitora trombina.
Srodne spoznaje
Proteaze su enzimi koji cijepaju proteine uz jednu specifičnu peptidnu vezu. Proteaze se mogu razvrstati u četiri generička razreda: serin, tiol ili cisteinil, kiselina ili aspartil i metaloproteaze (Cuypers et al.,JBiol. Chem. 257:7086 (1982)). Proteaze su neophodne za niz bioloških aktivnosti, kao što je probava, oblikovanje i otapanje krvnih koagulata, reprodukcija i imunoreakcija na strane stanice i organizme. Aberantna proteoliza vezana je uz mnoga bolesna stanja u čovjeka i ostalih sisavaca. Ljudske neutrofilne proteaze, elastaza i katepsin G doprinose bolesnim stanjima obilježenim destrukcijom tkiva. Ta bolesna stanja obuhvaćaju emfizem, reumatoidni artritis, kornealne ulkuse i glomerulonefritis (Barret, u Enzyme Inhibitors as Drugs, Sandler, ed, University Park Press, Baltimore, (1980)). Dodatne proteaze kao što je plazmin, C-1 esteraza, C-3 konvertaza, urokinaza, aktivatori plazminogena, akrozin i kalikreini imaju ključne uloge u normalnim biološkim funkcijama sisavaca. U mnogim primjerima korisno je prekinuti funkciju jednog ili više proteolitičkih enzima tijekom terapeutske obrade sisavca.
Serinske proteaze uključuju takve enzime kao što je elastaza (ljudski leukocit), katepsin G, plazmin, C-1 esteraza, C-3 konvertaza, urokinaza, aktivator plazminogena, akrozin, kimotripsin, tripsin, trombin, faktor Xa i kalikrene.
Ljudska leukocitna elastaza oslobađa se polimorfonuklearnim leukocitima na mjestima upale te stoga doprinosi brojnim bolesnim stanjima. Katepsin G je druga ljudska neutrofilna serinska proteaza. Za spojeve sa svojstvom inhibitora aktivnosti ovih enzima očekuje se da imaju protuupalni učinak koristan u liječenju gihta, reumatoidnog artritisa i drugih upalnih bolesti te u liječenju emfizema. Kimotripsin i tripsin su probavni enzimi. Inhibitori ovih enzima korisni su u liječenju pankreatitisa. Inhibitori aktivatora plazminogena urokinaze korisni su u liječenju bolesnih stanja prekomjerenog rasta stanica, kao što je benigna hipertrofija prostate, karcinom prostate i psorijaza.
Serinska proteaza trombin zauzima središnju ulogu u hemostazi i trombozi te kao multifunkcionalni protein, inducira brojne učinke na trombocitima, endotelnim stanicama, glatkim mišićnim stanicama, leukocitima, srcu i neuronima. Aktivacija koagulacijske kaskade bilo kroz unutarnji put (kontaktna aktivacija) ili vanjski put (aktivacija izlaganju plazme neendotelnoj površini, oštećenje stijenke krvnih žila ili otpuštanje tkivnog faktora) dovodi do nizova biokemijskih reakcija koji završavaju oblikovanjem trombina. Trombin cijepa fibrinogen dovodeći na kraju hemostatičkog ugruška (oblikovanje ugruška), snažno aktivira trombocite jedinstvenim proteolitičkim cijepanjem površine stanice receptora za trombin (Coughlin, Seminars in Hematology 31 (4): 270-277 (1994)), i sam pojačava svoj vlastiti rast kroz mehanizam povratne sprege. Prema tome, inhibitori funkcije trombina imaju terapeutski potencijal u kardiovaskularnim i nekardiovaskularnim bolestima domaćina.
Faktor Xa je serinska proteaza u ciklusu koagulacije. Faktor Xa povezuje se s faktorom Va i kalcijem na fosfolipidnoj membrani oblikujući tako prototrombinazni kompleks. Taj prototrombinazni kompleks zatim pretvara prototrombin u trombin (Claeson, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5:411-436 (1994); Harker, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5 (Suppl 1): S47-S58 (1994)). Smatralo se da su inhibitori faktora Xa povoljniji od drugih sredstava koja izravno inhibiraju trombin budući da budući da izravni inhibitori trombina i dalje dopuštaju stvaranje značajne nove količine trombina (Lefkovits i Topol, Circulation 90(3): 1522-1536 (1994); Harker, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5 (Suppl 1,):S47-S58 (1994)).
Prethodno su zabilježene in vivo dijagnostičke metode predočavanja intravaskularnih tromba. Te metode predočavanja koriste spojeve koji su označeni tako da se mogu prepoznati pomoću radioaktivnih ili paramagnetskih atoma. Na primjer, trombociti označeni izvorom gama zračenja, In-111, mogu se upotrijebiti kao sredstvo predočavanja za otkrivanje tromba (Thakur, M.L. et al., Thromb Res.9:345 (1976); Powers et al., Neurology 32:938 (1982)). Trombolitski enzim streptokinaza označen s Tc-99m predložen je kao sredstvo za predočavanje (Wong, U.S. Patent Br. 4,418,052 (1983)). Protein A dobiven iz domena za vezanje fibrina Staphylococcus aureus označen s izvorom gama zračenja, 1-125 i 1-131, predložen je kao sredstvo za predočavanje (Pang, U.S. Patent Br. 5,011,686 (1991)). Monoklonalna protutijela koja imaju afinitet prema fibrinu (za razliku od fibrinogena) označena s T-99m predložena su kao sredstva za predočavanje (Berger et al., U.S. Patent Br. 5,024,829 (1991); Dean et al., U.S. Patent Br. 4,980,148 (1990)). Opisana je uporaba paramagnetskog kontrastnog sredstva, gadolinij dietilentriaminopentaoctene kiseline u predočavanju magnetskom rezonancijom kod pacijenata liječenih trombolizom zbog akutnog infarkta miokarda (DeRoos, A. et al.r Int. J. Card. Imaging 7:133 (1991)). Radioaktivno označeni i paramagnetski označeni derivati alfa ketoamida također su predloženi kao sredstva za predočavanje tromba (Abelman et al., U.S. Patent Br. 5,656,600).
I dalje postoji potreba za nepeptidnim spojevima koji su snažni i selektivni inhibitori proteaze, i koji imaju veću biodostupnost i manje nuspojava nego trenutno dostupni inhibitori proteaze. Prema tome, novi razredi snažnih inhibitora proteaze, karakterizirani snažnim inhibicijskim kapacitetom i niskom toksičnošću za sisavce, potencijalno su vrijedna terapeutska sredstva za mnoga stanja, uključujući liječenje brojnih proteolitskih bolesnih stanja u sisavaca.
Pregled izuma
Predloženi izum odnosi se na uporabu novih aminopiridinil-, aminogvanidinil- i alkoksigvanidinil-supstituiranih fenil acetamida formule I (ispod). Također su dani postupci pripravljanja spojeva formule I. Novi spojevi iz predloženog izuma su moćni inhibitori proteaza, posebno serinskih proteaza nalik tripsinu, kao što je kimotripsin, tripsin, trombin, plazmin i faktor Xa. Neki od spojeva pokazuju antitrombotsku aktivnost putem izravne, selektivne inhibicije trombina, ili su intermedijari korisni za oblikovanje spojeva koji imaju antitrombotsko djelovanje. Također su dane metode za inhibiranje ili liječenje aberantne proteolize u sisavaca i metode liječenje tromboze, ishemije, udara, restenoze ili upale u sisavaca davanjem djelotvorne količine spoja formule I.
Izum uključuje pripravak za inhibiranje gubitka krvnih trombocita, inhibiranje oblikovanja agregata krvnih trombocita, inhibiranje oblikovanja fibrina, inhibiranje oblikovanja tromba i inhibiranje nastanka embolije u sisavca, koji uključuje spoj iz izuma u farmaceutski prihvatljivom prijenosniku. Ovi spojevi mogu uključiti antikoagulante, antitrombocitna sredstva i trombolitička sredstva. Pripravci se mogu dodati u krv, krvne produkte ili organe sisavaca kako bi se izazvala željena inhibicija.
Također su dane metode inhibiranja ili liječenja aberantne proteolize u sisavca, i metode liječenja prilikom infarkta miokarda; nestabilne angine; udara; restenoze; duboke venske tromboze; diseminirane intravaskularne koagulacije (DIK) uzrokovane traumom, sepse ili metastaza tumora; hemodijalize; operativnog zahvata srčano-plućne prijenosnice; ARDS-a; endotoksičnog šoka; reumatoidnog artritisa, ulceroznog kolitisa; upala; metastaza; hiperkoagulabilnosti tijekom kemoterapije; Alzheimerove bolesti; Downovog sindroma; oblikovanja fibrina u oku; i zacjeljivanja rana. Spojevi iz izuma još služe i kao antikoagulanti bilo da su unutar ili fizički povezani s materijalima koji se koriste u proizvodnji naprava koje se rabe u skupljanju krvi, cirkulaciji krvi, pohrani krvi, kao što su kateteri, strojevi za dijalizu krvi, štrcaljke i cjevčice za prikupljanje krvi, linije krvi i stentovi.
Izum također obuhvaća metodu smanjenja trombogenosti površine u sisavaca vezanjem spoja iz izuma na površinu, bilo kovalentno ili nekovalentno.
U drugom pogledu, predloženi izum uključuje pripravke koji su korisni za in vivo predočavanje tromba u sisavca, koji obuhvaćaju spoj iz izuma koji se može otkriti izvan tijela. Povoljni su pripravci koji sadrže spoj iz predloženog izuma i oznaku koja se može otkriti, kao što je radioaktivni ili paramagnetski atom.
U drugom pogledu, predloženi izum obuhvaća metode koje su korisne za in vivo predočavanje tromba u sisavca.
Detaljan opis poželjnih ostvarenja
Predloženi izum uključuje spojeve Formule I:
[image]
ili njihove solvate, hidrate ili farmaceutski prihvatljivu sol, u kojima:
W je vodik, R1, R1OC(O), R1C(O), R1(CH2)NHC(O), R1S(O)2, ili (R1)2CH(CH2)SNHC(O), pri čemu s iznosi 0-4;
R1 je
R2,
R2 (CH2)tC(R12)2, gdje t iznosi 0-3, a svaki R12 može biti jednak ili različit,
(R2)(OR12)CH(CH2)P, gdje p iznosi 1-4,
(R2)2(OR12)C(CH2)P, gdje p iznosi 1-4,
R2C(R12)2(CH2)t, gdje t iznosi 0-3, a svaki R12 može biti jednak ili različit, pri čemu (R12)2 također može oblikovati prsten uz C prisutan kao C3-9-cikloalkil,
R2CH2C(R12)2 (CH2)q, gdje q iznosi 0-2, a svaki R12 može biti jednak ili različit, pri čemu (R12)2 također može oblikovati prsten uz C prisutan kao C3-9-cikloalkil,
(R2) CH (CH2)r, gdje r iznosi 0-4, a svaki R2 može biti jednak ili različit, pri čemu (R2)2 također može oblikovati prsten uz CH prisutan kao C3-9-cikloalkil, C7-12-biciklički alkil, C10-16-triciklički alkil, ili 5- do 7-eročlani mono- ili biciklički heterociklički prsten koji može biti zasićen ili nezasićen i koji sadrži od jednog do tri heteroatoma izabrana iz skupine koja obuhvaća N, O i S,
R2O(CH2)P, pri čemu je p 2-4,
(R2)2CF(CH2)r, pri čemu r iznosi 0-4, a svaki R2 može biti jednak ili različit, i pri čemu (R2)2 također može oblikovati prsten uz C prisutan kao C3-9-cikloalkil, C7-12-biciklički alkil, C10-16-triciklički alkil, ili 5- do 7-eročlani mono- ili biciklički heterociklički prsten koji može biti zasićen ili nezasićen i koji sadrži od jednog do tri heteroatoma izabrana iz skupine koja obuhvaća N, O i S,
[image]
gdje s iznosi 0 ili 1, ili
R2CF2C(R12)2;
R2 je
fenil, naftil ili bifenil, od kojih je svaki
nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više od C1-4-alkila, C1-4-alkoksi, halogen, hidroksi, CF3, OCF3, COOH, CONH2, ili SO2NH2,
5-ero do 7-eročlani mono- ili 9- do 10-eročlani biciklički heterociklički prsten ili neheterociklički prsten koji može biti zasićen ili nezasićen, u kojem heterociklički prsten sadrži od jednog do četiri heteroatoma izabranih iz skupine koja uključuje N, O i S, i u kojem je heterociklički ili neheterociklički prsten nesupstituiran ili supstituiran s halogenom ili hidroksi,
C1-12-alkil, nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više hidroksi, COOH, amino, moguće C1-3-alkilom supstituirani aril, C3-9-cikloalkil, CF3, N(CH3)2, heteroaril ili heterocikloalkil,
CF3,
C3-9-cikloalkil, nesupstituiran ili supstituiran s arilom,
C7-12-biciklički alkil, ili
C10-16 triciklički alkil;
Y je -NH- ili -O-;
R3, R4, R5 i R6 su nezavisno vodik, alkil, cikloalkil, alkenil, alkinil, moguće supstituirani aril, moguće supstituirani aralkil, moguće supstituirani heteroaril, haloalkil, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, halogen, haloalkiloksi, hidroksialkil, cijano, nitro, -CO2Rx, -CH2ORx ili -ORx,
pri čemu je Rx u svakom slučaju, nezavisno jedan od vodika, C1-12-alkila ili C3-9-cikloalkila u kojima je spomenuti C1-12-alkil ili C3-9-cikloalkilne skupine mogu imati jedno ili više nezasićenja;
R11 je vodik, alkil ili alkenil;
R12 je
vodik ili halogen,
fenil, naftil ili bifenil, od kojih je svaki nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više C1-4-alkila, C1-4-alkoksi, halogena, hidroksi, CF3, OCF3, COOH, ili CONH2,
5- do 7-eročlani mono- ili 9- do 10-eročlani biciklički heterociklički prsten koji može biti zasićen ili nezasićen te koji sadrži od jedan do četiri heteroatoma izabrana iz skupine koja uključuje N, O i S,
C1-12-alkil, nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više hidroksi, COOH, amino, C6-14-arila, heteroarila, ili heterociklila,
CF3,
C3-9-cikloalkil, C7-12-biciklički alkil, ili C10-16-triciklički alkil;
B se bira iz skupine koja obuhvaća:
[image]
u kojoj
R7, R8, R9, i R10 su nezavisno vodik, alkil, aralkil, aril, hidroksialkil, aminoalkil, monoalkilaminoalkil, dialkilaminoalkil ili karboksialkil;
ili su R7 i R8 uzeti zajedno kako bi se oblikovao -(CH2)u-, pri čemu u iznosi 2 do 7, poželjno 2 do 5,
dok su R9 i R10 kako su gore definirani;
ili su R9 i R10 uzeti zajedno kako bi se oblikovao -(CH2)v-, pri čemu v iznosi 2 do 7, poželjno 2 do 5,
dok su R7 i R8 kako su gore definirani;
ili su R7 i R9 uzeti zajedno kako bi se oblikovao -(CH2)y-, pri čemu y iznosi 0 (veza) ili 1 do 7,
poželjno 0-4, dok su R8 i R10 kako su gore definirani;
X je -O-, -NR18-, ili -CH=N-(gdje je N vezan na NR13), gdje je R18 vodik, alkil, cikloalkil ili aril, pri čemu su spomenuti alkil, cikloalkil ili aril moguće supstituirani s amino, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksi, hidroksi, karboksi, alkoksikarbonilom, ariloksikarbonilom, aralkoksikarbonilom, arilom, heteroarilom, acilamino, cijano ili trifluormetilom;
Ra, Rb i Rc su nezavisno vodik, alkil, hidroksi, alkoksi, ariloksi, aralkoksi, alkoksikarboniloksi, cijano ili –CO2Rw, gdje je Rw C1-12-alkil, C3-9-cikloalkil, C6-14aril, C6-14-ar (C1-12)alkil,
[image]
pri čemu su Re i Rf nezavisno vodik, C1-6-alkil, C2-6-alkenil ili C6-14-aril, Rg je vodik, C1-6-alkil, C2-6-alkenil ili C6-14-aril, Rh je vodik, C1-6-alkil, C2-6-alkenil ili C6-14-aril i R1 je C6-14ar (C1-12) alkil ili C1-12-alkil;
n je od nula do 8;
i m je od nula do 6;
R13 je vodik, alkil, alkenil, aralkil, aril, hidroksialkil, aminoalkil, monoalkilaminoalkil, dialkilaminoalkil ili karboksialkil;
R14 i R15 su nezavisno vodik, alkil, cikloalkil, halogen ili alkoksi; i
R16 i R17 su nezavisno vodik, alkil, hidroksi, alkoksi, ariloksi, alkoksikarbonil, cijano ili -CO2Rj, gdje je Rj C1-12-alkil, C3-9-cikloalkil, C6-14-aril, C6-14-ar (C1-12) alkil, halo (C1-12) alkil ili
[image]
gdje su Re, Rf i Rg nezavisno vodik ili C1-12-alkil.
Spojevi unutar dosega predloženog izuma uključuju one za koje:
R3, R4, R5 i R6 su nezavisno vodik, C1-12-alkil, C3-9-cikloalkil, halogen, C2-20-alkenil, C2-20-alkinil, moguće supstituirani C6-14-aril, moguće supstituirani C6-14ar (C1-12) alkil, moguće supstituirani heteroaril, halo (C1-12) alkil, C1-12-alkoksi, C6-14-ariloksi, heteroariloksi, halo (C1-20) alkoksi ili hidroksi (C1-12) alkil;
R11 je vodik, C1-12-alkil ili C2-20-alkenil;
R7, R8, R9 i R10 su nezavisno vodik, C1-12-alkil, C6-14-ar (C1-12) alkil, C6-14-aril, hidroksi (C1-12) alkil, amino (C1-12) alkil, mono (C1-12) alkilamino (C1-12) alkil, di (C1-12) alkilamino (C1-12) alkil, ili karboksi (C1-12) alkil;
R18 je C1-12-alkil, C3-9-cikloalkil ili Ce-u-aril, od kojih se svaki može supstituirati s amino, mono(C1-12) alkilamino, di (C1-12) alkilamino, C1-20-alkoksi, hidroksi, karboksi, C1-20-alkoksikarbonil, C6-14-ariloksikarbonil, Ce-uar (C1-20) alkoksikarbonil, C6-14-aril, C5-10heteroaril, acilamino, cijano ili trifluormetil;
Ra, Rb i Rc su nezavisno C1-12-alkil, C1-20-alkoksi, C6-14-ariloksi, C6-14ar (C1-20) alkoksi, ili C1-20alkoksi karboniloks i;
R13 je C1-12-alkil, C1-20-alkoksi, C6-14-ariloksi ili C1-20- alkoksikarbonil;
R14 i R15 su nezavisno C1-12-alkil, C3-9-cikloalkil ili C1-20-alkoksi; i
R16 i R17 su nezavisno C1-12-alkil, C1-20-alkoksi, C6-14-ariloksi ili C1-20-alkoksikarbonil.
Povoljni spojevi formule I iznad su oni za koje je Y -NH-ili -SO2NH-.
Povoljna podvrsta spojeva formule I iznad su oni za koje je B
[image]
gdje su R7-R10, R13 i Ra-Rc kako su gore definirani.
Još jedna povoljna podvrsta spojeva formule I iznad su oni za koje je B
[image]
gdje su R9, R10 i R14-R17 kako su gore definirani.
Povoljni spojevi Formule I iznad su oni za koje je W jednako R1, gdje je R1 (?-nečitko) jednak R2 i R2 je bilo moguće supstituirani fenil, moguće supstituirani naftil ili C1-7 alkil supstituiran arilom.
Povoljni spojevi Formule I iznad su oni za koje je R1 R2CF2C(R12)2(CH2)q.
Povoljni spojevi Formule I iznad su oni za koje je R6 C1-6 alkil ili halogen. Još povoljniji spojevi unutar treće povoljne podvrste su oni za koje je R6 metil ili kloro, uključujući spojeve za koje je R6 kloro, dok je R3 fluoro.
Povoljni spojevi Formule I iznad su oni za koje je R11 vodik.
Povoljne vrijednosti Ra, Rb i Rc u Formuli I su nezavisno vodik, hidroksi, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, cijano ili -CO2Rw, gdje je za Rw, u svakom slučaju, povoljno da bude C1-4 alkila, C4-7cikloalkil ili benziloksikarbonil. Prikladne vrijednosti Ra, Rb i Rc uključuju vodik, metil, etil, propil, zi-butil, hidroksi, metoksi, etoksi, cijano, -CO2CH3, -CO2CH2CH3 i -CO2CH2CH2CH3. U najpovoljnijim ostvarenjima, Ra, Rb i Rc sva tri su vodik.
Također povoljni Ra, Rb i Rc su skupina -CO2Rw, gdje je Rw jedan od
[image]
gdje su Re-Ri definirani kao gore. Kad su Ra, Rb i Rc jednaki -CO2Rw, gdje je Rw jedna od tih skupina, rezultirajući spojevi su predlijekovi koji posjeduju poželjnu formulaciju i značajke biodostupnosti. Povoljna vrijednost za svaki od Re, Rf i Rh je vodik, Rg je metil, a povoljne vrijednosti za R1 uključuju benzil i tert-butil.
Poželjni spojevi su oni Formule I, gdje su R7, R8, R9 i R10 nezavisno jedan od vodika, C1-6 alkila, C6-10ar (C1-6) alkila, C6-10 arila, C2-10 hidroksialkila ili C2-7 karboksialkila. Korisne vrijednosti za R7, R8, R9 i R10 uključuju vodik, metil, etil, propil, n-butil, benzil, feniletil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, 4-hidroksibutil, 2-karboksimetil, 3-karboksietil i 4-karboksipropil. Dodatni povoljni spojevi su oni u kojima su R7 i R8 ili R9 i R10 uzeti zajedno kako bi oblikovali -(CH2)y- gdje je y jednak 2.
Povoljni spojevi kada je X jednak NR18 su oni gdje je R18 vodik ili C1-6 alkil, moguće supstituiran s jednim, dva ili tri, poželjno jednim od amino, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksi, hidroksi, alkoksikarbonila, ariloksikarbonila, aralkoksikarbonila, karboalkoksi, fenila, cijano, trifluormetila, acetilamino, piridila, tiofenila, furila, pirolila ili imidazolila.
Prikladne vrijednosti za R18 uključuju vodik, metil, etil, propil, n-butil, benzil, fenetil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, 4-hidroksibutil, karboksimetil i karboksietil.
Najpovoljniji spojevi su oni u kojima je X kisik.
R6 može predstavljati vodik, C1-3 alkil, halogen, ili C1-2 alkoksi. R6 je poželjno C1-3 alkil, npr. metil, ili halogen, npr. klor, brom ili fluor.
R3, R4, R5 i R6 mogu nezavisno predstavljati vodik, hidroksi, C1-3 alkil, halogen ili C1-2 alkoksi. Povoljno je da R3 bude fluor i hidroksi.
Povoljne vrijednosti n u Formuli I uključuju od nule do 6, povoljnije od nule do 4, a najpovoljnije nula, l ili 2. Povoljne vrijednosti od m uključuju od nule do 4, povoljnije nula, l, 2 ili 3.
Također treba podrazumijevati da se za predloženi izum smatra da obuhvaća stereoizomere kao i optičke izoimere, npr. smjese enantiomera kao i pojedinačne enantiomere i diastereomere, koji se pojavljuju kao posljedica strukturalne asimetrije u izabranim spojevima prikazanog niza. Spojevi iz ovog izuma također mogu imati polimorfne kristalne oblike, s tim da su svi polimorfni kristalni oblici obuhvaćeni predloženim izumom.
Spojevi Formule I mogu također biti solvirani, posebno hidrirani. Hidracija se može pojaviti tijekom izrade spojeva ili pripravaka koji sadrže spojeve ili može doći do hidracije s vremenom, zbog higroskopske prirode spojeva.
Stanoviti spojevi u rasponu Formule I su derivati koji se spominju kao predlijekovi. Izraz «predlijek» označuje derivat poznatog izravno djelujućeg lijeka, koji derivat ima poboljšane značajke otpuštanja i terapeutsku vrijednost u usporedbi s lijekom, a u aktivni lijek pretvara se enzimatskim ili kemijskim procesom. Korisni predlijekovi su oni gdje su Ra, Rb, Rc i/ili R –CO2Rw, pri čemu je Rw definiran kao gore. Vidi U.S. Patent No.5,466,811 i Saulnier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 4:1985-1990 (1994).
Kad se bilo koja varijabla pojavi više nego jedanput u bilo kojem sastojku ili u Formuli I, njezina definicija u svakoj pojavi nezavisna je od njezine definicije u svakoj drugoj pojavi. Također, kombinacije supstituenata i/ili varijabli dopuštene su samo ako takve kombinacije rezultiraju stabilnim spojevima.
U drugom aspektu, ovaj izum obuhvaća pripravke koji su korisni za in vivo prikazivanje ugrušaka u sisavca, što uključuje spoj iz ovog izuma koji ima svojstvo da bude otkriven izvan tijela. Povoljni su pripravci koji uključuju spoj iz predloženog izuma i oznaku koja se može otkriti, kao što je radioaktivni ili paramagnetski atom.
U još jednom aspektu, ovaj izum pruža dijagnostičke pripravke koji se upotrebljavaju za in vivo prikazivanje ugrušaka u sisavca, uključujući farmaceutski prihvatljivi prijenosnik i dijagnostički djelotvornu količinu spoja ili pripravka iz ovog izuma.
U još jednom aspektu, ovaj izum obuhvaća metode koje su korisne za in vivo prikazivanje ugrušaka u sisavca.
U skladu s povoljnim aspektom, korisni spojevi su oni u kojima je R1 supstituent supstituiran oznakom koja se može otkriti, kao što je radioaktivni atom joda, poput I-125, I-131 ili I-123. U tom aspektu, R1 je poželjno fenil, koji ima para I-123, para I-125 ili para I-131 supstituciju, ili benzil, koji ima meta I-123, meta I-125 ili meta I-131 supstituciju.
Oznaka koja se može otkriti također može biti radioaktivni ili paramagnetski helat u kojem je prikladni ligand (L) vezan na R1 supstituent, bilo izravno ili preko dvovalentne skupine A''. Alternativno, skupina -A''-L supstituira skupinu W u formuli I. Pod prikladnim ligandom podrazumijeva se organska skupina koja može helirati radioaktivni ili paramagnetski metalni ion.
U ovim spojevima, dvovalentna vezna skupina A'' uključuje skupine koje se mogu kovalentno vezati sa slobodnom amino skupinom i helacijskim tvarima. Na primjer, A'' može biti -C(=S)-, -C(=O)-, -C(=NH)-(CH2)6-C(=NH)-, -C(=O)-(CH2)6-C(=O)-,
[image]
i slično.
Također, u spojevima prikazanim formulom I, helacijski ligand L, uključuje skupine koje se mogu kovalentno vezati ili nekovalentno vezati bilo na radioaktivni ili paramagnetski atom. Helirati znači uključiti one koji se uobičajeno koriste za kompleksiranje radioaktivnih ili paramagnetskih atoma. To uključuje helacijska sredstva s 3 do 12, poželjno 3 do 8, skupina metilen fosfonske kiseline, metilen karbohidroksaminske kiseline, karboksietilidenske kiseline, ili naročito karboksmetilenske skupine koje se vezane na dušikov atom. Ako je samo jedna ili dvije kiselinske skupine vezana na dušikov atom, tada je taj dušik vezan na drugi dušikov atom koji ima takve skupine pomoću moguće supstituirane etilenske skupine ili pomoću sve do četiri odvojene etilenske jedinice odvojene dušikovim ili kisikovim ili sumporovim atomom. Poželjan kao kompleksirajuće sredstvo je dietilentrimin-N,N,N',N'',N''-pentaoctena kiselina (DTPA). DTPA je dobro poznata u struci kao helacijsko sredstvo za radioaktivne atome indij-111 (In-111), tehnicij-99m (Tc-99m), i paramagnetski atom gadolinij (Gd). Khaw, et. al., Science 209:295 (1980); Paik C.H. et al., U.S. Pat. br. 4,652,440 (1987); Gries et al., U.S. Pat. Br. 4,957,939 (1990). Povoljnihelacijski ligand, L, je 1-(p-aminobenzil)-dietilentriaminpentaoctena kiselina. Također su kao helacijska sredstva uključeni spojevi koji sadrže sulfhidrilne ili aminske skupine, od kojih je ukupan broj najmanje četiri. Te sulfhidrilne ili aminske skupine odvojene su jedna od druge pomoću najmanje dva atoma koji mogu biti bilo ugljikov, dušikov, kisikov ili sumporov. Posebno povoljna za helacijska sredstva, L, su metalotionein koji je dobro poznat u struci kao helacijsko sredstvo za Tc-99m.
Pojam «alkil» kako se ovdje rabi znači radikal ravnog ili razgranatog lanca od 2-20 ugljikovih atoma, osim ako duljina lanca nije dodatno ograničena, gdje je najmanje jedna trostruka veza između dva ugljikova atoma u lancu, uključujući, ali ne ograničujući na, acetilen, 1-propilen, 2-propilen, i slično. Poželjno je da alkinilni lanac ima 2 do 10 ugljikovih atoma u nizu, ponajprije od 2 do 8 ugljikovih atoma, a naročito od 2 do 4 ugljikovih atoma u nizu.
U svim primjerima ovdje u kojima je alkenilni ili alkinilni dio kao supstituentska skupina, nezasićena veza, tj. vinilenska ili acetilenska veza poželjno je da nije izravno vezana na dušikov, kisikov ili sumporov dio.
Pojam «alkoksi» kako se ovdje rabi odnosi se na radikale ravnog ili razgranatog lanca s l do 20 ugljikovih atoma, osim ako lanac nije ograničen na to, vezanih na atom kisika, uključujući, ali ne ograničujući na, metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi i slično. Poželjno je da alkiltio lanac ima l do 10 ugljikovih atoma, a naročito l do 8 atoma u nizu.
Pojam «aril» kako se ovdje rabi, sam za sebe ili kao dio druge skupine, odnosi se na monocikličke i dicikličke aromatske skupine koje sadrže 6 do 14 atoma ugljika po prstenu, ponajprije 6-10 ugljika po prstenu, kao što je fenil, naftil ili tetrahidronaftil.
Pojam «heteroaril» kako se ovdje rabi odnosi se na skupine s 5 do 14 atoma u prstenu; 6, 10 ili 14 n zajedničkih elektrona u cikličkom rasporedu; te koje sadrže ugljikove atome i l, 2 ili 3 kisikova, dušikova ili sumporna heteroatoma (gdje su primjeri heteroarilnih skupina: tienilne, benzo[b]tienilne, nafto[2,3-b]tienilne, tiantrenilne, furilne, piranilne, izobenzofuranilne, benzoksazolilne, kromenilne, ksantenilne, fenoksantiinilne, 2H-pirolilne, pirolilne, imidazolilne, pirazolilne, piridilne, pirazinilne, pirimidinilne, piridazinilne, indolizinilne, izoindolilne, 3H-indolilne, indolilne, indazolilne, purinilne, 4H-kinolizinilne, izokinolilne, kinolilne, ftalazinilne, naftiridinilne, kinazolinil, cinolinil, pteridinil, 4αH-karbazolil, karbazolilne, β-karbolinilne, fenantridinilne, akridinilne, perimidinilne, fenantrolinilne, fenazinilne, izotiazolilne, fenotiazolilne, izoksazolilne, furazanilne i fenoksazinilne skupine).
Pojam «aralkil» ili «arilalkil» kako se ovdje rabi sam za sebe ili kao dio druge skupine odnosi se na C1-12-alkilne, naročito na C1-6-alkilne skupine kako je gore razmatrano s arilnim supstituentom, kao što je benzil, feniletil ili 2-naftilmetil.
Pojam «cikloalkil» kako se ovdje rabi, sam za sebe ili kao dio druge skupine, odnosi se na cikloalkilne skupine s 3 do 9 ugljikovih atoma, osobito 3 do 7 ugljikovih atoma. Tipični primjeri su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil i ciklononil.
Pojam «C7-12-biciklički alkil» uključuje biciklo[2.2.1]heptil (norbornil), biciklo[2.2.2]oktil, 1,1,3-trimetilbiciklo[2.2.l]heptil (bornil), i slično.
Pojam «C10-16-triciklički alkil» uključuje triciklo[5,2,1,02,6]decil, adamantil, i slično.
Pojam «halogen» ili «halo» kako se ovdje rabi pojedinačno ili kao dio druge skupine odnosi se na klor, brom, fluor ili jod, a povoljni su klor i fluor.
Pojam «monoalkilamin» kako se ovdje rabi pojedinačno ili kao dio druge skupine odnosi se na amino skupinu koja je supstituirana s jednom alkilnom skupinom koja ima od l do 12, poželjno l do 6, ugljikovih atoma.
Pojam «dialkilamin» kako se ovdje rabi pojedinačno ili kao dio druge skupine odnosi se na amino skupinu koja je supstituirana s dvije alkilne skupine, od kojih svaka ima od l do 12, poželjno l do 6 ugljikovih atoma.
Pojam «hidroksialkil» kako se ovdje rabi odnosi se na bilo koju gornju alkilnu skupinu supstituiranu s jednom ili više hidroksilnih skupina.
Pojam «karboksialkil» kako se ovdje rabi odnosi se na bilo koju od gornjih alkilnih skupina supstituiranu s jednim ili više karboksilnih kiselinskih skupina.
Pojam «heterocikl» ili «heterociklički prsten» kako se ovdje rabi, osim ako nije naznačeno, odnosi se na stabilni 5-do 7-eročlani mono- ili biciklički ili stabilni 7-10-eročlani biciklički prstenasti sustav, od kojih svaki prsten može biti zasićen ili nezasićen, i koji uključuje ugljikove atome te jedan do četiri heteroatoma neovisno izabranih iz skupine koja sadrži O, N i S, pri čemu se dušikovi i sumporovi heteroatomi mogu oksidirati, dušik se može kvaternizirati, a uključujući bilo koju dicikličku skupinu u kojoj je bilo koji od gore definiranih heterocikličkih prstenova spojen na benzenski prsten. Posebno korisni su prstenovi koji sadrže jedan kisik ili sumpor, jedan do tri dušikova atoma, ili jedan kisik ili sumpor kombiniran s jednim ili dva dušikova atoma. Heterociklički prsten može biti vezan na bilo koji heteroatom ili ugljikov atom što rezultira stvaranjem stabilne strukture. Primjeri takvih heterocikličkih skupina uključuju piperidinil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, 2-oksoazepinil, azepinil, pirolil, 4-piperidonil, pirolidinil, pirazolil, pirazolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oksazolil, oksazolidinil, izoksazolil, izoksazolidinil, morfolinil, tiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, kinuklidinil, izotiazolidinil, indolil, kinolinil, izokinolinil, benzimidazolil, tiadiazolil, benzopiranil, benzotiazolil, benzoksazolil, furil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tienil, benzotienil, tiamorfolinil, tiamorfolinil-sulfoksid, tiamorfolinil-sulfon i oksadiazolil. Morfolino je isto kao i morfolinil.
Pojam «heteroatom» kako se ovdje rabi odnosi se na atom kisika («O»), atom sumpora («S») ili atom dušika («N»). Uzet će se u obzir da kada je heteroatom dušik, on može oblikovati NRaRb skupinu, pri čemu su Ra i Rb, neovisno jedan od drugog, vodik ili C1 do C8 alkil, ili zajedno s dušikom na koji su vezani oblikuju zasićeni ili nezasićeni 5-, 6- ili 7-eročlani prsten.
Sheme 1-8 prikazuju sintezu kojom se dolazi do spojeva formule I.
[image]
U shemi 1, sporedni lanac octene kiseline uveden je na benzenski prsten reakcijom fluoriniranog nitrobenzena 1, kao što je 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenzen, s metalnom soli supstituiranog ili nesupstituiranog malonatnog estera, kao što je dietil malonat, u prikladnom otapalu kao što je tetrahidrofuran (THF), zatim je slijedila kiselinska hidroliza i daljnja dekarboksilacija uslijed zagrijavanja, čime je dobiven spoj 2 (Yokomoto, M, W. et al, EP objavljena prijava Br. 0 470 578 Al (1991)). Karboksilna skupina iz 2 pretvorena je u hidroksilnu skupinu u tipičnim redukcijskim uvjetima, kao što je borov (BH3)-THF kompleks i natrijev borohidrid (NaBH4), u prikladnom otapalu kao što je THF, čime je dobiven alkohol 3 (Yokomoto, M, W., et al., ibid). Uvođenje prikladne funkcionalnosti para na nitro skupinu u prstenu postignuto je aromatskom nukleofilnom supstitucijom fluoridnog spoja 3 s prikladnim nukleofilom, kao što je tert-butilamin, u prikladnim otapalima kao što je dimetil-sulfoksid (DMSO) i toluen u refluksu, čime je dobiven spoj 4 (Yokomoto, M, W., et al., ibid). Dušikova zaštitna skupina kao što je tert-butil, u spoju 4 uklonjena je u standardnim uvjetima, kao što je koncentrirana klorovodična kiselina (HCl) pod refluksom, čime je dobiven spoj 5 (Yokomoto, M, W., et al., ibid). Hidroksilna skupina spoja 5 maskirana je s prikladnom zaštitnom skupinom, kao što je acetil, u standardnim uvjetima koji su dobro poznati u struci (Greene, T.W., i Wuts, P.G.M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. izd., John Wiley and Sons, Inc. New York (1991)), kao što je acetil-klorid u diklorometanu (DCM) u prisutnosti baze kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin (DIEA), čime je dobiven spoj 6. Vezanjem aktiviranog karbonilnog spoja ACOCI sa spojem 6 u prikladnom otapalu, kao Što je DCM, dobiven je spoj 7.
[image]
U shemi 2, redukcijom arilnitro spoja 7 u tipičnim uvjetima, kao što je katalitičko hidrogeniranje s vodikom u prisutnosti paladija na aktiviranom ugljiku u etanolu ili metanolu, dobiven je arilamin 8. Acetil zaštitna skupina spoja 8 uklonjena je (kako bi se povećala topljivost spoja prije utjecaja amino skupine) hidrolizom u bazičnim uvjetima, kao što je vodena otopina kalijeva karbonata (K2CO3) u metanolu, kako bi se oslobodila zaštićena hidroksilna skupina, čime je dobiven spoj 9. Željeni R6 uveden je u središnji dio strukture spoja 9 reakcijom Sandmeyerovog tipa ((a) Gunstone, F.D., et al., Org. Syn. Collect Sv. l, Wiley, New York, N.Y. (1941), str. 170; (b) Yokomoto, M, W. et al., EP objavljena prijava Br. O 470 578 Al (1991)) s prikladnim reagensima, kao što je natrijev nitrit (NaNOa) i HCl, a zatim bakar(I)klorid (CuCl), ili supstitucijskom deaminacijom (Doyle, M. P., et al. J. Org. Chem. 42:2426 (1977)) s prikladnim reagensima, kao što je tert-butilnitrit (t-BuONO) i bakar(II)klorid (CuCl2), čime je dobiven spoj 10. Amino skupina arilamina 9 može se pretvoriti u metilnu skupinu u uvjetima vezanja ugljik-ugljik u prisutnosti paladijeva katalizatora preko intermedijara arendiazonijeve soli (Kikukawa, K., et al., J. Org. Chem. 48:1333 (1983)). Spoj 10 je zauzvrat reduciran s prikladnim redukcijskim sredstvom, kao što je BHa, kako bi se dobio željeni dio WY spoja 11 u kojem je Y -NH-. Oksidacijom 11 s oksidacijskim sredstvom, kao što je sumporov trioksid piridinski kompleks (SOa piridin) u DCM, dobiven je aldehid 12. Konstrukcija središnjeg i lijevog dijela ciljnog spoja konačno je postignuta daljnjom oksidacijom aldehida 12 u karboksilnu kiselinu 13 u stabilnim oksidacijskim uvjetima, kao što je natrijev klorit (NaClO2) u prisutnosti natrijeva dihidrogenfosfata (NaH2PO4) i DMSO (Dalcanale, E., et al., J. Org. Chem. 51:567 (1986)).
[image]
U shemi 3, kiselina 13 vezana je s prikladnim aminom 14, kao što je zaštićeni 0-gvanidinil amin (Tianbao Lu, et al., WO 99/26926 (1999)), ili aminopiridinil amin (Sanderson, P. E., et al., WO 97/01338 (1997)) u prisutnosti tipičnog reagensa za vezanje peptida, kao što je Castrov reagens (BOP), i baze, kao što je DIEA, u odgovarajućem otapalu, kao što je N,N-dimetilformamid (DMF), kako bi se dobio amid 15. Ako se želi, zaštitne skupine, kao što je tert-(butoksi)karbonil (Boe), mogu se ukloniti u tipičnim uvjetima deprotektiranja, kao što je trifluoroctena kiselina (TFA) u DCM kada je B O-gvanidin, ili HCl otopina u 1,4-dioksanu kada je B aminopiridin, kako bi se redom dobio slobodni O-gvanidin, ili aminopiridin.
[image]
U shemi 4, derivat feniloctene kiseline 16 nitriran je u meta položaju benzenskog prstena u standardnim uvjetima, kao što je 96% nitratna kiselina u konc. sulfatnoj kiselini (Sindelar et al.r Coll. Czechoslov. Chem Commun. 42:2231 (1977)), čime je dobiven nitro spoj 17. Karboksilna skupina spoja 17 zatim je zaštićena primjenom standardnih uvjeta koji su dobro poznati u struci (Greene, T. W. i Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. izd., John Wiley and Sons, New York (1991)), kao što je pretvaranje u ester reakcijom s oksalil-kloridom, a zatim alkoholom POH, čime je dobiven ester 18 (gdje je P tipična karboksilna kiselinska zaštitna skupina). Redukcija nitro skupine postignuta je pomoću odgovarajućeg reagensa, kao što je kositar (II) klorid, u odgovarajućem otapalu, kao što je etanol, a rezultirajući amin 19 reagira s acilacijskim sredstvom (W=R1C(O)) ili sulfonilacijskim sredstvom (W=R1S(O)2), kao što je benzilsulfonilklorid, i odgovarajuća baza, kao što je N-metilmorfolin, u otapalu, kao što je DCM, čime je dobiven N-supstituirani aminofenilacetat 20 (Y=-NH-). Karboksilna kiselinska skupina deprotektirana je u standardnim uvjetima koji su dobro poznati u struci (Greene, T. W. i Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. izd., John Wiley and Sons, New York (1991)), kao što je hidroliza s vodenim hidroksidom, kako bi se dobila kiselina 13 (Y=-NH-). To je zatim vezano s aminom 14 i deprotektirano, kao u shemi 3, čime se dobio fenilacetamid 15 (Y=NH).
[image]
U shemi 5, nitrofeniloctena kiselina 17 vezana je s aminoalkoholom 21, kao što je etanolamin, primjenjujući standardnu proceduru peptidnog vezanja, kao što je u Shemi 3, kako bi se dobio alkohol 22. Alkohol je pretvoren u zaštićeni alkoksiamin vezanjem na N-hidroksiftalimid primjenom standardnih reagensa (Mitsunobu, O., Synthesis 1:1 (1981)), kao što je trifenilfosfin i dietilazodikarboksilat, u odgovarajućem otapalu, kao što je THF, kako bi se dobio spoj 23, koji je zatim pretvoren u anilin 24 u tipičnim redukcijskim uvjetima, kao što je hidrogeniranje preko paladija(O) na ugljiku, u odgovarajućem otapalu, kao što je etanol. Amin je zatim aciliran ili sulfoniliran kao u shemi 4 čime je dobiven intermedijar 25, a alkoksiamin deprotektiran primjenom standardnih uvjeta koji su dobro poznati u struci (Greene, T.W. i Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. izdanje, John Wiley and Sons, New York (1991)), kao što je vodeni metilamin u etanolu/THF. Gvanidiniliranje rezultirajućeg alkoksiamina 26 postignuto je sa standardnim reagensom za gvanidiniliranje, kao što je N,N'-bis(tert-butoksikarbonil)-S-metiltiourea (Bergeron, R.J. i McManis, J. S., J. Org. Chem. 52:1700 (1987)) ili N-Ra-N' -Rb, Rc-1H-pirazol-1-karboksamidin (Bernatowicz, M.S. et al. Tetrahedron Lett. 34:3389 (1993)), a gvanidin se može deprotektirati kao u shemi 3, kako bi se dobio konačni spoj 27.
[image]
U shemi 6, keton, aldehid (R11=H), ili karboksilna kiselina (R11=OH) početni materijal 28 reduciran je s odgovarajućim reagensom, kao što je bor-THF, čime se dobio alkohol 29, koji je zatim pretvoren u bolju izlaznu skupinu reakcijom sa sulfonil-kloridom, kao što je metansulfonil-klorid, u odgovarajućem otapalu kao što je DCM, čime je dobiven spoj 30. Sulfonat je premješten cijanidom u standardnim uvjetima, kao što je kalijev cijanid u refluksirajućem acetonitrilu, čime je dobiven nitril 31, koji je zatim hidroliziran s tipičnim reagensom, kao što je vodena otopina hidroksida. Vezanje rezultirajuće kiseline 17 s aminom postignuto je kao u shemi 3 čime je dobiven intermedijar 32, a nitro skupina reducirana je kao u shemi 4 ili 5 čime je dobiven anilin 33. To je acilirano ili sulfonilirano kao u shemi 4, a gvanidin je moguće deprotektiran kao u shemi 3 čime je dobiven konačni spoj 15 (Y=NH).
[image]
U shemi 7, nitrofenol 34 alkiliran je s alilnim halidom 35 i odgovarajućom bazom, kao što je cezijev karbonat, u polarnom aprotičnom otapalu, kao što je DMF, dajući intermedijar 36, koji je zatim pretvoren u spoj 37 pomoću aromatskog Claisenovog reagensa zagrijavanjem. Fenol je zaštićen primjenom tipičnim reagensa, kao što je benzil-bromid i cezijev karbonat, u otapalu kao što je DMF, čime je dobiven 38 (gdje je P tipična hidroksilna skupina), a nitro skupina reducirana je kao u shemi 4 ili 5 kako bi se dobio anilin 39. Anilin 39 pretvoren je u intermedijar 40 kao u shemi 4, a alken oksidativno cijepan primjenom standardnih uvjeta, kao što je natrijev perjodat i osmijev tetraoksid u dioksanu/vodi, a zatim Jonesov reagens, kako bi se dobila kiselina 41. To je zatim vezano na amin 14, gvanidin moguće deprotektiran kao u shemi 3, a fenolna skupina moguće deprotektirana primjenom standardnih uvjeta, kao što je hidrogeniranje preko paladija(O) na ugljiku, u odgovarajućem otapalu, kao što je etanol, čime je dobiven ciljni spoj 42.
[image]
U shemi 8, mono-protektirani katekol 43 sulfoniliran je s reagensom W-Cl, kao što je meta-toluensulfonil klorid, u otapalu, kao što je DCM, u prisutnosti baze, kao što je trietilamin, dajući spoj 44. Zaštitna skupina uklonjena je primjenom standardnih uvjeta, kao što je bor-tribromid u DCM, a rezultirajući fenol 45 alkiliran s alilnim halidom 35 kako bi se dobio 46, preuređen u fenol 47 te protektiran kako bi se dobio intermedijar 48 kao u shemi 7. Alken je oksidativno cijepan primjenom standardnih uvjeta, kao što je natrijev perjodat i rutenij(III)-klorid u acetonitrilu/vodi (Ashby, E.C. i Goel, A.B., J. Org. Chem. 46:3936 (1981)), a zatim 34 Jonesov reagens, dajući kiselinu 49, koja je zatim vezana s aminom 14 i moguće deprotektirana kao u shemama 3 i 7 čime je dobiven ciljni spoj 50.
Farmaceutski prihvatljive soli spojeva formule I (u obliku produkata topljivih u vodi ili ulju ili u obliku disperzijskih produkata) uključuju uobičajene netoksične soli ili kvaterne amonijeve soli oblikovane, npr. iz anorganskih ili organskih kiselina ili baza. Primjeri takvih kiselinskih adicijskih soli uključuju acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butirat, citrat, kamforat, kamforsulfonat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, fumarat, glukoheptanoat, glicerofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, klorovodik, bromovodik, jodovodik, 2-hidroksietansulfonat, laktat, maleat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, oksalat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, pikrat, pivalat, propionat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, tozilat, trifluoracetat, i undekanoat. Bazične soli uključuju amonijeve soli, soli alkalijskih metala kao što su natrijeve i kalijeve soli, soli zemnoalkalijskih metala kao što su kalcijeve i magnezijeve, soli s organskim bazama kao što su dicikloheksilaminske soli, W-metil-D-glukamin, i soli s amino kiselinama kao što je arginin, lizin, i tako dalje, uključujući soli s gvanidinilnom skupinom. Također, bazične skupine koje sadrže dušik mogu se kvaternizirati s takvim sredstvima kao što su niži alkilni halidi, kao što je metil, etil, propil i butil-kloridi, bromidi i jodidi; dialkil-sulfati kao što je dimetil, dietil, dibutil, i diamil-sulfati; halidi dugog lanca kao što je decil, lauril, miristil i staeril kloridi, bromidi i jodidi; aralkil halidi kao što je benzil i fenetil bromidi i ostali. Povoljne kiseline za oblikovanje kiselinskih adicijskih soli uključuju HCl, octena kiselina i trifluoroctena kiselina.
Spojevi iz predloženog izuma predstavljaju novi razred snažnih inhibitora metalo, kiselinskih, tiolnih i serinskih proteaza. Primjeri serinskih proteaza inhibiranih spojevima unutar dosega izuma uključuju leukocitnu neutrofilnu elastazu, proteolitski enzim koji sudjeluje u patogenezi emfizema; kimotripsin i tripsin, probavne enzime; pankreasnu elastazu i katepsin G, kimotripsinu slične proteaze također udružene s leukocitima; trombin i faktor Xa, proteolitičke enzime u koagulaciji krvi. Razmatrane uporabe spojeva iz predloženog izuma su inhibicija termolizina, metaloproteaze, i pepsina, kiselinske proteaze. Poželjno je da se spojevi iz predloženog izuma koriste za inhibiciju proteaza sličnih tripsinu.
Moć i ostali biokemijski parametri spojeva iz predloženog izuma kao inhibitora enzima, za njihovu određenu uporabu, jednostavno se može ustanoviti standardnim biokemijskim tehnikama koje su poznate stručnjaku. Na primjer, određena primjena spojeva koji inhibiraju kimotripsin i tripsin je u liječenju pankreatitisa. Stvarni rasponi doza za njihovu specifičnu uporabu ovisit će, naravno, o prirodi i ozbiljnosti bolesnog stanja pacijenta ili životinje koju se liječi, kako je odredio nadležni dijagnostičar. Očekuje se da koristan raspon doze bude oko 0.01 do 10 mg po kg dnevno za djelotvoran terapeutski učinak.
Spojevi iz predloženog izuma koji se razlikuju s obzirom na njihovu sposobnost da inhibiraju trombin mogu se upotrijebiti za brojne terapeutske svrhe. Kao inhibitori trombina, spojevi iz predloženog izuma inhibiraju proizvodnju trombina. Prema tome, ti spojevi korisni su za liječenje ili profilaksu stanja karakteriziranih abnormalnom venskom ili arterijskom trombozom koja uključuje ili proizvodnju ili djelovanje trombina. Ta stanja obuhvaćaju, ali nisu ograničena na, duboku vensku trombozu, diseminiranu intravaskularnu koagulaciju do koje dolazi tijekom septičkog šoka, virusne infekcije i karcinom; mikrokardijalni infarkt; udar; koronarnu arterijsku premosnicu; stvaranja fibrina u oku; zamjenu kuka i stvaranja tromba kao posljedice ili trombolitske terapije ili perkutane transluminalne koronarne angioplastike (PCTA). Ostale primjene uključuju uporabu spomenutih inhibitora trombina kao antikoagulanata bilo uloženih ili fizički povezanih s materijalima koji se koriste u proizvodnji naprava koje se rabe u skupljanju krvi, cirkulaciji krvi, pohrani krvi, kao što su kateteri, strojevi za dijalizu krvi, štrcaljke i cjevčice za prikupljanje krvi i linije krvi. Spojevi iz predloženog izuma također se mogu upotrijebiti kao antikoagulatori u kolanju krvi izvan tijela.
Za stente je ustanovljeno da smanjuju restenozu, ali su trombogeni. Strategija za smanjivanje trombogenosti stenta je obložiti, uložiti, apsorbirati ili kovalentno vezati sredstvo za inhibiciju trombina na površinu stenta. Spojevi iz predloženog izuma mogu se upotrijebiti u tu svrhu. Spojevi iz izuma mogu se vezati na, ili uložiti unutar topljivih i/ili biorazgradljivih polimera s kojima se zatim oblože stent materijali. Takvi polimeri mogu uključiti polivinilpirolidon, polihidroksi-propilmetakrilamid-fenol, polihidroksietil-aspartamid-fenol, ili polietilenoksid-polilizin supstituiran s palmitoilnim dijelovima, polimliječnu kiselinu, poliglikolnu kiselinu, kopolimere polimliječne i poliglikolne kiseline, poliepsilon kaprolaktone, maslačnu kiselinu, poliortoestere, poliacetale, polidihidropirane, policijanoakrilate i poprečno vezane ili amfipatske blok kopolimere hidrogelova. Vidi Europsku Prijavu 761 251, Europsku Prijavu 604,022, Kanadski Patent Br. 2,164,684 i PCT Objavljene Prijave Br. WO 96/11668, WO 96/32143 i WO 96/38136.
Na temelju učinka trombina na različitu vrstu stanica, kao što su glatke mišićne stanice, endotelne stanice i neutrofili, spojevi predloženog izuma pronalaze dodatnu uporabu u liječenju ili profilaksi ARDS-a, upalnih reakcija, zacjeljivanju ozljeda, štete koja nastaje reperfuzijom, ateroskleroze i restenoze koja prati ozljedu kao što je balonska angioplastika, aterektomije i postavljanje stenta.
Spojevi predloženog izuma mogu biti korisni u liječenju neoplazije i metastaza kao i neurodegenerativnih bolesti, kao što je Alzheimerova bolest i Parkinsonova bolest.
Kada se koriste kao inhibitori trombina, spojevi predloženog izuma mogu se davati u djelotvornoj količini unutar raspona doziranja od oko 0.1 do oko 500 mg/kg, poželjno između 0.1 do 10 mg/kg tjelesne mase, u obliku jedne dnevne doze ili dnevne doze podijeljene na 2-4 doze.
Kada se koriste kao inhibitori trombina, spojevi predloženog izuma mogu se upotrijebiti u kombinaciji s trombolitskim sredstvima kao što je aktivator plazminogena, streptokinaza, i urokinaza. Dodatno, spojevi iz predloženog izuma mogu se upotrijebiti u kombinaciji s ostalim antitrombotskim i antikoagulacijskim lijekovima kao što su, ali ne ograničujući na, antagonisti fibrinogena i antagonisti receptora za tromboksan.
Inhibitori trombina također se mogu vezati s topljivim polimerima kao što su prijenosnici lijeka. Takvi polimeri mogu uključivati polivinilpirolidon, piran kopolimer, polihidroksi-propilmetakrilamid-fenol, polihiđroksietil-aspartamid-fenol, ili polietilenoksid-polilizin supstituiran s palmitoilnim dijelovima. Nadalje, inhibitori trombina mogu se vezati s razredom biorazgradljivih polimera korisnih u postizanju kontroliranog otpuštanja lijeka, na primjer, polimliječnom kiselinom, poliglikolnom kiselinom, kopolimerima polimiliječne i poliglikolne kiseline, poliepsilon kaprolaktonom, maslačnom kiselinom, poliortoesterima, poliacetalima, polidihidropiranima, policijanoakrilatima i poprečno vezanim ili amfipatskim blok kopolimerima hidrogelova.
Humana leukocitna elastaza otpušta se polimorfonuklearnim leukocitima na mjestima upale te je stoga jedan od razloga koji doprinosi brojnim bolestima. Očekuje se da spojevi iz predloženog izuma imaju protuupalni učinak koristan u liječenju gihta, reumatoidnog artritisa, i ostalih upalnih bolesti te u liječenju emfizema. Svojstva spojeva iz predloženog izuma da inhibiraju leukocitnu elastazu određena su metodom opisanom ispod. Katepsin G je također sudjeluje u bolesnim stanjima artritisa, gihta i emfizema te dodatno i glomerulonefritisa i plućnih infestacija uzrokovanih infekcijama u plućima. U svojoj primjeni za određenu svrhu, svojstva spojeva Formule I kao inhibitora enzima mogu se jednostavno utvrditi u struci dobro poznatim standardnim biokemijskim metodama.
Svojstva inhibicije Katepsina G spojeva unutar dosega predloženog izuma određuju su sljedećom metodom. Pripravljanje djelomično pročišćenog humanog Katepsina G izvodi se postupkom Baugh et al., Biochemistry 15:836 (1979). Leukocitne granule glavni su izvor za pripravljanje leukocitne elastaze i katepsina G (djelovanje tipa kimotripsina). Leukociti se razgrađuju, a granule izoliraju. Leukocitne granule se ekstrahiraju s 0.20 M natrijevog acetata, pH 4.0 te se ekstrakti dijaliziraju na 0.05 M Tris puferu, pH 8.0 koji sadrži NaCl, preko noći na 4°C. Proteinska frakcija se taloži tijekom dijalize te izolira centrifugiranjem. Ova frakcija sadrži većinu kimotripsinu sličnih djelovanja leukocitnih granula. Za svaki enzim pripravljeni su specifični supstrati, to jest N-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilid i Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilid. Potonji nije hidroliziran leukocitnom elastazom. Pripravci enzima ispitani su u 2.00 mL 0.10 M Hepes puferu, pH 7.5 koji sadrži 0.50 M NaCl, 10% dimetilsulfoksid i 0.0020M Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilid kao supstrat.
Hidroliza p-nitroanilid supstrata se nadzire na 405 nm i pri 25°C.
Korisni raspon doza za primjenu spojeva predloženog izuma kao inhibitora neutrofilne elastaze i katepsina G ovisit će o prirodi i ozbiljnosti bolesnih stanja kako je odredio prisutni dijagnostičar u rasponu od 0.01 do 10 mg/kg tjelesne mase dnevno, tako da bude koristan za gore navedena bolesna stanja.
Spojevi predloženog izuma koji inhibiraju urokinazu ili aktivator plazminogena potencijalno su korisni u liječenju bolesti prekomjerenog rasta stanica. Kao takvi spojevi iz predloženog izuma također mogu biti korisni u liječenju benigne hipertrofije prostate i karcinoma prostate, liječenju psorijaze te kao abortifacijenti. Moć i ostali biokemijski parametri spojeva iz predloženog izuma kao inhibitora enzima, za njihovu određenu uporabu, jednostavno se može ustanoviti standardnim biokemijskim tehnikama koje su poznate stručnjaku. Stvarni rasponi doza za njihovu specifičnu uporabu ovisit će, naravno, o prirodi i ozbiljnosti bolesnog stanja pacijenta ili životinje koju se liječi, kako je odredio nadležni dijagnostičar. Očekuje se da koristan raspon doze bude oko 0.01 do 10 mg po kg dnevno za djelotvoran terapeutski učinak.
Dodatne primjene spojeva predloženog izuma uključuju analizu tržišno dostupnih reagensa enzima za koncentraciju aktivnih mjesta. Na primjer, kimotripsin se dostavlja kao standardni reagens za uporabu u kliničkom mjerenju djelovanja kimotripsina u pankreatičkim sokovima i talozima. Takva ispitivanja su dijagnostička za gastrointestinalne i pankreatičke poremećaje. Pankreatička elastaza također se komercijalno dostavlja kao reagens za mjerenje αi-antitripsina u plazmi. Plazma α1-antitripsin raste u koncentraciji tijekom nekoliko upalnih bolesti, a nedostatak αi-antitripsina povezan je s povećanom pojavom plućne bolesti. Spojevi predloženog izuma mogu se upotrijebiti za poboljšanje točnosti i ponovljivosti ovih ispitivanja titrimetrijskom standardizacijom tržišno dostupne elastaze koja je dostavljena kao reagens. Vidi U.S. Patent No. 4,499,082.
Djelovanje proteaze u stanovitim proteinskim ekstraktima tijekom pročišćavanja određenih proteina je problem koji se ponavlja, a koji može otežati i ugroziti rezultate postupaka izolacije proteina. Određene proteaze prisutne u takvim ekstraktima mogu se inhibirati spojevima predloženog izuma tijekom koraka pročišćavanja, koji se čvrsto vežu uz različite proteolitičke enzime.
Farmaceutski pripravci izuma mogu se davati bilo kojoj životinji koja može iskusiti blagotvorne učinke spojeva izuma. Iznad svih takvih životinja su ljudi, iako namjera izuma nije tako ograničavajuća.
Farmaceutski pripravci predloženog izuma mogu se davati bilo kojim načinom kojim će postići svoj cilj. Na primjer, davanje može biti parenteralno, subkutano, intravenozno, intramuskularno, intraperitonealno, transdermalno, na usta ili očnim načinom. Alternativno ili istodobno, davanje može biti oralnim načinom. Doza koja se daje ovisit će o starosti, zdravlju, masi primatelja, vrsti usporednog liječenja, ako takva postoji, i prirodi željenog učinka.
Dodatno, uz farmakološki aktivne spojeve, novi farmaceutski pripravci mogu sadržavati prikladne farmaceutski prihvatljive prijenosnike koji sadrže ekscipijense i pomoćna sredstva koja olakšavaju obradu aktivnih spojeva u pripravke koji se mogu farmaceutski upotrijebiti.
Farmaceutski pripravci predloženog izuma proizvode se na način koji je sam po sebi poznat, na primjer, procesima uobičajenog miješanja, granuliranja, pripravljanja dražeja, otapanja i liofiliziranja. Prema tome, farmaceutski pripravci za oralno davanje mogu se dobiti kombiniranjem aktivnih spojeva s krutim ekscipijensima, moguće usitnjavanjem rezultirajuće smjese i obradom smjese granula, nakon dodavanja prikladnih pomoćnih sredstava, ako se to želi ili je neophodno, kako bi se dobile tabletne ili dražejne jezgre.
Za pripravke predloženog izuma prikladne za davanje čovjeku, podrazumijeva se da pojam «ekscipijens» uključuje, ali nije ograničen na, one ekscipijense opisane u Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, 2. izd. (1994), koji je ovdje u potpunosti uključen referencom. Prikladni ekscipijensi su, posebno, punila kao što su saharidi, primjerice, laktoza ili sukroza, manitol ili sorbitol, pripravci celuloze i/ili kalcijevi fosfati, na primjer trikalcijev fosfat ili kalcijev hidrogen fosfat, kao i vezivna sredstva kao što je škrobna pasta, koja koristi, na primjer kukuruzni škrob, pšenični škrob, rižin škrob, krumpirov škrob, želatinu, tragacanth, metilcelulozu, hidroksipropil metilcelulozu, natrijevu karboksimetilcelulozu, i/ili polivinil pirolidon. Ako se želi, mogu se dodati sredstva za razgradnju, kao što su gore navedeni škrobovi te također karboksimetil škrob, poprečno vezan polivinil pirolidon, agar ili alginička kiselina ili njezine soli, kao što je natrijev alginat. Pomoćna sredstva su sredstva za regulaciju toka, lubrikanti, na primjer silikagel, talk, stearinska kiselina i njezine soli kao što je magnezijev stearat ili kalcijev stearat i/ili polietilen glikol. Dražejne jezgre se snabdijevaju prikladnim oblogama koje su, ako se želi, otporne na želučane sokove. U tu svrhu se mogu koristiti koncentrirane otopine saharida koje mogu sadržavati gumi arabiku, polivinil pirolidon, polietilen glikol i/ili titanov dioksid, otopine za lakiranje i prikladna organska otapala ili smjese otapala. Kako bi se proizvela obloga otporna na želučane sokove, koriste se prikladne otopine celuloznih pripravaka, kao što je acetilceluloza ftalat ili hidroksipropilmetilceluloza ftalat. Tabletnim ili dražejnim oblogama mogu se dodati sredstva za bojenje ili pigmenti, na primjer za određivanje ili kako bi se naznačile kombinacije doza aktivnog spoja.
Ostali farmaceutski pripravci koji se mogu koristiti oralno uključuju «push-fit» kapsule od želatine, kao i mekane, zapečaćene kapsule od želatine i plastifikatora kao što je glicerol ili sorbitol. «Push-fit» kapsule mogu sadržavati aktivne spojeve u obliku granula koje mogu biti pomiješane s inertnim tvarima kao što je laktoza, vezivima kao što su škrobovi, i/ili lubrikantima kao što je talk ili magnezijev stearat i, moguće, stabilizatorima. Poželjno je da u mekanim kapsulama, aktivni spojevi budu otopljeni ili u obliku suspenzija u prikladnim tekućinama, kao što su masna ulja ili tekući parafin. Uz to, mogu se dodati stabilizatori.
Prikladne formulacije za parenteralno davanje uključuju vodene otopine aktivnih spojeva u obliku topljivom u vodi, na primjer soli topljive u vodi, alkalijske otopine i inkluziju ciklodekstrinskih kompleksa. Naročito poželjne alkalijske soli su amonijeve soli pripravljene, primjerice, s Tris, kolin-hidroksidom, Bis-Tris propanom, N-metilglukaminom, ili argininom. Može se upotrijebiti jedan ili više modificiranih ili nemodificiranih ciklodekstrina kako bi se stabilizirala i povećala topljivost u vodi spojeva predloženog izuma. Korisni ciklodekstrini za tu namjenu izloženi su u U.S. Patent br. 4,727,064, 4,764,604 i 5,024,998.
Dodatno, mogu se davati suspenzije aktivnih spojeva kao prikladne uljaste injekcijske suspenzije. Prikladna lipofilna otapala ili vehikuli uključuju masna ulja, na primjer sezamovo ulje, ili sintetičke uljne estere, na primjer etil oleat ili trigliceride ili polietilen glikol-400 (spojevi su topljivi u PEG-400). Vodene injekcijske suspenzije mogu sadržavati supstance za povećanje viskoznosti suspenzije, na primjer, natrijevu karboksimetilcelulozu, sorbitol i/ili dekstran. Otopina također može sadržavati stabilizatore.
Spojevi formule I mogu se označiti s radioaktivnim jodom primjenom reakcije izmjene. Izmjena vrućeg joda s hladnim jodom dobro je poznata u struci. Alternativno, spoj označen radioaktivnim jodom, može se pripraviti iz odgovarajućeg bromo spoja preko tributilstanila kao intermedijara. Vidi, U.S. Patent Br. 5,122,361, koji je ovdje uključen referencom.
Predloženi izum također uključuje pripravke koji su korisni za in vivo predočavanje tromba u sisavaca, pri čemu pripravci obuhvaćaju spoj I kompleksiran s radioaktivnim atomom.
Za spojeve formule I, prikladni radioaktivni atomi uključuju Co-57, Cu-67, Ga-67, Ga-68, Ru-97, Tc-99m, In-111, In-113m, Hg-197, Au-198, i Pb-203. Neki radioaktivni atomi imaju nadmoćna svojstva za uporabu u tehnikama radiokemijskog predočavanja. Posebno, tehnicij-99m (Tc-99m) je idealni radioaktivni atom za predočavanje zbog svojih nuklearnih svojstava. Renij-186 i -188 također imaju gama zračenje koje omogućuje predočavanje. Povoljni pripravci sadrže radioaktivni atom, Tc-99m.
Spojevi formule I mogu se označiti bilo kojom od mnogih tehnika poznatih u struci kako bi se dobio pripravak iz predloženog izuma. Na primjer, ovi spojevi mogu se označiti kroz helacijsko sredstvo kao što je dietilen-triaminpentaoctena kiselina (DTPA) ili metaltionij, od kojih se svi mogu kovalentno vezati na spoj formule I.
Općenito, pripravci iz predloženog izuma koji sadrže tehnicij-99m pripravljeni su oblikovanjem vodene smjese tehnicija-99m i redukcijskog sredstva i liganda topljivog u vodi, a zatim spajanjem smjese sa spojem iz predloženog izuma predstavljenim formulom I. Na primjer, spojevi za predočavanje iz ovog izuma mogu se pripraviti reakcijom tehnicija-99m (u oksidiranom stanju) sa spojevima iz predloženog izuma koji imaju helacijska sredstva u prisutnosti redukcijskog sredstva čime se oblikovao stabilan kompleks između tehnicija-99m u reduciranom stanju (valentno stanje IV ili V).
U jednom ostvarenju pripravak iz ovog izuma pripravljen je označavanjem spoja formule I koji ima DTPA helacijska sredstva s tehnicijem-99m. To se može postići kombiniranjem predhodno određene količine (kao 5 μg do 0.5 mg) spoja iz predloženog izuma s vodenom otopinom koja sadrži citratni pufer i redukcijsko sredstvo koje sadrži kositar u oksidacijskom stanju +2, zatim dodavanjem svježe eluiranog natrijeva perteknetata koji sadrži predhodno određenu razinu radioaktivnosti (kao 15 mCi). Nakon inkubacije smjese na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa napunjena je u zaštićenu štrcaljku kroz sterilni filter (0.2-0.22 mikrona), zatim je dispergirana u 0.9% slanu otopinu za injektiranje, ako se želi.
Drugo ostvarenje pripravaka iz predloženog izuma pripravljeno je označavanjem spoja formule I koji ima metiltionijeva helacijska sredstva s tehnicijem-99m. To se može postići kombiniranjem vodene otopine natrijeva partehnetata-99m s vodenom otopinom kositrova (Sn2+) glukoheptonata čime je oblikovan topljivi kompleks tehnicija-99m (u reduciranom stanju) s dvije molekule glukoheptonata, zatim kombiniranjem ove otopine sa spojem formule I na koji je vezan metalotionein. Nakon određenog vremena inkubacije smjese i u uvjetima koji dozvoljavaju izmjenu tehnicija-99m iz glukoheptonatnog kompleksa na metalotionein spoja iz formule I, oblikovan je pripravak iz predloženog izuma označen s tehnicijem.
Redukcijska sredstva za primjenu u metodi su fiziološki prihvatljiva za redukciju tehnicija-99m iz njegovog oksidiranog stanja u valentno stanje IV ili V ili redukciju renija iz njegovog oksidiranog stanja. Redukcijska sredstva koja se mogu upotrijebiti su kositar(II)-klorid, kositar(II)-fluorid, kositar(II)-glukoheptonat, kositar(II)-tartarat, i natrijev ditionit. Povoljna sredstva su redukcijska sredstva s kositrom 2+, posebno kositar(II)-klorid ili kositar(II)-glukoheptonat. Količina redukcijskog sredstva je ona količina potrebna za redukciju tehnicija-99m kako bi se dobio za vezanje na helacijke tvari spoja formule I kao radioaktivni izotop u reduciranom stanju. Na primjer, kositar-klorid (SnCl2) je redukcijsko sredstvo i može se upotrijebiti u rasponu od 1-1,000 μg/ml.
Kompleksi limunske kiseline s tehnicijem-99m brzo oblikuju stabilan tehnicij-99m-citratni kompleks. Nakon kontakta sa spojem formule I, brzo je u blagim uvjetima postignuto u biti kvantitativno premiještanje tehnicija-99m iz njegovog citratnog kompleksa u helacijska sredstva spoja formule I. Količina limunske kiseline (kao natrijeva citraita) može biti u rasponu od oko 0.5 mg/ml sve do količine koja je maksimalno topljiva u sredstvu. Povoljne količine limunske kiseline nalaze se u rasponu od 15 do 30 μg/ml.
Količina spoja formule I koji ima helacijske tvari može biti u rasponu od 0.001 do oko 3 mg/mL, poželjno oko 0.017 do oko 0.15 mg/mL. Konačno, tehnicij-99m u obliku pertehnetata može se upotrijebiti u količinama od poželjno oko 1-50 mCi. Povoljno je da količina mCi po mg spoja iz predloženog izuma bude oko 30-150.
Povoljno je da se reakcija za prijenos metalnog iona između spoja formule I i kompleksa liganda izvodi u vodenoj otopini na pH na kojem je spoj formule J stabilan. Pod «stabilnim» podrazumijeva se da spoj ostaje topljiv i zadržava svoje inhibicijsko djelovanje protiv α-trombina. Normalno, pH reakcije bit će oko 5 do 9, povoljan pH je iznad 6-8. Tehnicij-99m-citrat kompleks i spoj formule I inkubirani su, poželjno na temperaturi od oko 20°C do oko 60°C, najpovoljnije od oko 20°C do oko 37°C, dovoljno vremena kako bi se omogućio prijenos metalnog iona iz citratnog kompleksa u helacijske tvari spoja formule I. Općenito, dovoljno je manje od jedan sat kako bi se završila reakcija prijenosa u tim uvjetima.
Alternativni pripravci iz predloženog izuma uključuju spoj iz predloženog izuma označen s In-111.
Predloženi izum također uključuje pripravke spojeva iz predloženog izuma korisne za in vivo predočavanje tromba sisavaca, koji obuhvaćaju spoj prikazan formulom J kompleksiran u paramagnetski atom.
Povoljni paramagnetski atomi su dvovalentni ili trovalentni ioni elemenata s atomskim brojem 21 do 29, 42, 44 i 58 do 70. Prikladni ioni uključuju krom(III), mangan(II), željezo(III), željezo(II), kobalt(II), nikal(II), bakar(II), prazeodimij(III), neodimij(III), samarij(III) i iterbij(III). Zbog svojih vrlo snažnih magnetskih momenata, povoljni su gadolinij(III), terbij(III), dizoprozij(III), holmij(III) i erbij(III). Posebno povoljan za paramagnetski atom je gadolinij(III).
Pripravci iz predloženog izuma mogu se pripraviti kombiniranjem spoja formule I s paramagnetskim atomom. Na primjer, metalni oksid ili metalna sol (na primjer, nitrat, klorid ili sulfat) odgovarajućeg paramagnetskog atoma otopljena je ili suspendirana u sredstvu koje sadrži vodu i alkohol, kao što je metil, etil ili izopropil alkohol. Ta je smjesa dodana u otopinu ekvimolarne količine spoja formule I u sličnom vodenom sredstvu i miješana. Reakcijska smjesa može se zagrijavati umjereno sve dok se reakcija ne završi. Oblikovani netopljivi pripravci mogu se izolirati filtriranjem, dok se topljivi pripravci mogu izolirati uparavanjem otapala. Ako su u pripravku iz predloženog izuma i dalje prisutne kiselinske skupine na helacijskim sredstvima, mogu se dodati anorganske ili organske baze pa čak i aminokiseline, kako bi se pretvorio kiselinski kompleks u neutralni kompleks kako bi se olakšala izolacija ili pročišćavanje homogenog pripravka. Organske baze ili bazične aminokiseline mogu se upotrijebiti kao neutralizacijska sredstva, kao i anorganske baze kao što su hidroksidi, karbonati ili hidrogenkarbonati natrija, kalija ili litija.
Predloženi izum također uključuje dijagnostičke pripravke korisne za in vivo predočavanje tromba u sisavca, koji obuhvaćaju farmaceutski prihvatljiv prijenosnik i dijagnostički djelotvornu količinu pripravaka dobivenih iz spojeva formule I.
«Dijagnostički djelotvorna količina» pripravaka potrebna kao doza ovisit će o načinu davanja, vrsti sisavca kojeg se liječi, fizičkim svojstvima određenog sisavca. Ovi faktori i njihov odnos za određivanje doze dobro su poznati osobama vičnim medicinskoj dijagnostici. Također, dijagnostički djelotvorna količina i metoda davanja može se podesiti kako bi se postigla optimalna djelotvornost, ali ovisit će o takvim faktorima kao što je masa, prehrana, popratno liječenje i ostalim faktorima koje će osobe vične struci prepoznati. U bilo kom pogledu, doza za predočavanje trebala bi biti dovoljna za otkrivanje prisutnosti sredstva za predočavanje na mjestu razmatranog tromba. Tipično, radiološko predočavanje zahtijevat će da doza dana farmaceutskim pripravkom iz predloženog izuma bude oko 5 do 20 μCi, poželjno oko 10 μCi. Predočavanje magnetskom rezonancom zahtijevat će dozu od oko 0.001 do 5 mmol/kg, poželjno oko 0.005 do 0.5 mmol/kg spoja formule I kompleksiranog s paramagnetskim atomom. U bilo kojem slučaju, u struci je poznato da će stvarna doza ovisit o lokaciji tromba.
«Farmaceutski prihvatljivi prijenosnici» za in vivo uporabu dobro su poznati u farmaceutskoj struci, i opisani su, primjerice, u Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit. 1985). Farmaceutski pripravci iz predloženog izuma mogu se formulirati s farmaceutski prihvatljivim prijenosnikom kako bi se dobile sterilne otopine ili suspenzije za injekcijsko davanje. Posebno, injekcijske otopine mogu se pripraviti u uobičajenim oblicima, bilo kao tekuće otopine ili suspenzije, kruti oblici prikladni za otapanje ili suspenzije u tekućini prije injektiranja, ili kao emulzije. Prikladni ekscipijensi su, na primjer, voda, slana otopina, dekstroza, manitol, laktoza, lecitin, albumin, natrijev glutamat, cistein hidroklorid, i slično. Dodatno, ako se želi, injekcijski farmaceutski pripravci mogu sadržavati male količine netoksičnih pomoćnih tvari, kao što su sredstva za vlaženje, pH puferna sredstva, i slično. Ako se želi, mogu se koristiti pripravci za poboljšanje apsorpcije (npr., liposomi).
Predloženi izum također obuhvaća dijagnostičke pripravke pripravljene za pohranu ili davanje. Oni će dodatno sadržavati konzervanse, stabilizatore i bojila. Na primjer, kao konzervansi mogu se dodati natrijev benzoat, sorbična kiselina i esteri p-hidroksibenzojeve kiseline. Id. na 1449. Dodatno, mogu se upotrijebiti antioksidansi i suspenzijska sredstva.
In vivo metode predočavanja iz predloženog izuma također nude nekoliko prednosti u odnosu na prethodne tehnike otkrivanja ili praćenja prisutnosti, veličine, regresije ili povećanja tromba. Posebno, predloženi izum donosi spojeve, pripravke i dijagnostičke pripravke koji se čvrsto vežu na trombin povezan s trombom i pritom smanjuju «background» uslijed cirkulacije radioaktivnosti ili paramagnetičnosti nastalih od nevezanog sredstva za predočavanje. Nadalje, očekuje se da in vivo predočavanje intrakoronarnom injekcijom spojeva, pripravaka ili dijagnostičkih pripravaka izpredloženog izuma, bude gotovo trenutno budući da ta sredstva za predočavanje odmah zasite trombin vezan na tromb.
Prema tome, predloženi izum također uključuje metode za in vivo predočavanje tromba u sisavaca, koje obuhvaćaju korake: (1) davanja sisavcu dijagnostički djelotvorne količine spoja, pripravka ili dijagnostičkog pripravka iz predloženog izuma i (2) otkrivanje tromba u krvnoj žili.
Pojam «in vivo predočavanje» kako se ovdje rabi odnosi se na metode otkrivanja tromba u sisavca, kao i praćenje veličine, lokacije i broja tromba u sisavca, kao i otapanja ili rasta tromba.
U primjeni spojeva, pripravaka ili dijagnostičkih pripravaka in vivo tom metodom, «davanje» se postiže parenteralno, ili sistemski ili lokalno. Sistemsko davanje postiže se injektiranjem spojeva, pripravaka ili dijagnostičkih pripravaka iz predloženog izuma u prikladnu i dostupnu venu ili arteriju. To uključuje, ali nije ograničeno na davanje ankekubutalnom venom. Lokalno ciljno davanje postiže se injektiranjem spojeva, pripravaka ili dijagnostičkih pripravaka iz predloženog izuma proksimalno u tok u venu ili arteriju za koju postoji sumnja da sadrže trombe distalno od mjesta injektiranja. To uključuje, ali nije ograničeno na izravno injektiranje u koronarnu arterijsku vaskulaturu kako bi se predočio koronarni tromb, u karotidnu arteriju kako bi se predočio tromb u cerebralnoj vaskulaturi, ili u nožnu venu kako bi se predočila duboka venska tromboza noge.
Također, način davanja pripravka iz predloženog izuma na mjesto tromba razmatra se unutar dosega pojma «davanje». Na primjer, spoj prikazan formulom J koji ima na sebe vezane helacijske tvari može se injektirati sisavcu, a zatim radioaktivni atom oblikujući time in vivo, na mjestu tromba, pripravak koji obuhvaća spoj formule kompleksiran na radioaktivni atom. Alternativno, pripravak koji obuhvaća spoj formule kompleksiran na radioaktivni atom može se injektirati sisavcu.
«Dijagnostički djelotvorna količina» spojeva, pripravaka ili dijagnostičkih pripravaka koji se rabe u metodama iz predloženog izuma ovisit će, kako je prethodno spomenuto, o načinu davanja, vrsti sisavca kojeg se liječi, i fizičkim svojstvima određenog sisavca kojeg se liječi. Ovi faktori i njihov odnos za određivanje doze dobro su poznati osobama vičnim medicinskoj dijagnostici. U bilo kom pogledu, doza za predočavanje trebala bi biti dovoljna za otkrivanje prisutnosti sredstva za predočavanje na mjestu razmatranog tromba. Tipično, radiološko predočavanje zahtijevat će da doza dana farmaceutskim pripravkom iz predloženog izuma bude oko 5 do 20 μCi, poželjno oko 10 μCi. Predočavanje magnetskom rezonancom zahtijevat će dozu od oko 0.001 do 5 mmol/kg, poželjno oko 0.005 do 0.5 mmol/kg spoja formule I kompleksiranog s paramagnetskim atomom. U bilo kojem slučaju, u struci je poznato da će stvarna doza ovisit o lokaciji tromba.
Otkrivanje tromba predočavanjem moguće je u prisutnosti radioaktivnog ili paramagnetskog atoma koji se nalazi na takvom trombu.
Poželjno je da se radioaktivni atomi povezani sa pripravcima i dijagnostičkim pripravcima iz predloženog izuma predočuju sredstvima za otkrivanje radijacije koja mogu otkriti gama radijaciju, kao što je gama kamera ili slično. Tipično, kamere za predočavanje radijacije koriste medij za pretvaranje (u kojem se gama zraka visoke energije apsorbira, izbacujući elektron koji povratkom na normalno stanje emitira foton), fotoelektrične detektore smještene u prostornu detekcijsku komoru (kako bi se odredio položaj emitiranih fotona), i sustave elektronske krugova za analizu fotona detektiranih u komori i proizvodnju slike.
Paramagnetski atomi povezani s pripravcima i dijagnostičkim pripravcima iz predloženog izuma otkriveni su sistemima magnetske rezonance (MRI). U takvim sistemima, upotrijebljeno je jako magnetsko polje kako bi se poredao nuklearni spin vektora atoma u tijelu pacijenta. Polje ometa prisutnost paramagnetskih atoma smještenih na trombu, a slika pacijenta očita se kako se jezgre vraćaju u svoje ravnotežne položaje.
Sljedeći primjeri su ilustrativni, a ne ograničavajući, za metodu i pripravke iz predloženog izuma. Ostale prikladne modifikacije i prilagodbe mnogih stanja i parametara koje se normalno susreću i koje su očigledne osobi vičnoj struci nalaze se unutar duha i dosega izuma.
PRIMJERI
Primjer 1
Trifluoracetatna sol N-[2-(amidinoaminooksi)etil]-2-{3-[(2,2-difluoro-2-feniletil)amino]-6-kloro-2-fluorfenil}-acetamida
[image]
1. Etil 2,2-difluoro-2-fenilacetat (Middleton,W., et al. J.Org. Chem.42:2883(1980)).
PhCF2CO2Et
Smjesa etil-benzoilformata (12.5 g, 70.0 mmol) i (dietilamino)sumpor-trifluorida (DAST, 18.5 mL, 140mmol) miješana je 48 sati na temperaturi okoline, a zatim izlivena preko leda. Nastalo ulje prihvaćeno je u diklorometanu (DCM), isprano s H2O, isušeno preko Na2SO4, koncentrirano, i profiltrirano kroz kratku kolonu silikagela eluirajući s 50% DCM/heksanom. Filtrat je koncentriran čime je dobiven spoj iz naslova (12.3 g, 88% donos) kao smeđa tekućina.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.63 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 3H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
2. 2,2-Difluoro-2-feniloctena kiselina
PhCF2CO2H
Suspenzija etil 2,2-difluoro-2-fenilacetata (6.0 g, 30 mmol), kako je pripravljena u prethodnom koraku, u 1N NaOH (36
mL, 36 mmol) miješana je na temperaturi okoline. Nakon 36 sati, reakcija je postala gotovo homogena. Smjesa je zakiseljena s 1N HCl (36 mL), i dvaput ekstrahirana s DCM. Ekstrakti su kombinirani, isprani s H2O, isušeni preko Na2SO4 te koncentrirani čime je dobiven spoj iz naslova (3.85 g, 81% donos) kao blijedožuta krutina koja se upotrijebila bez pročišćavanja.
3. 2,2-Difluoro-2-fenilacetil klorid
PhCF2COCl
U tikvicu napunjenu s 2,2-difluoro-2-feniloctene kiseline (0.8 g, 5.06 mmol), kako je pripravljena u prethodnom koraku, u atmosferi argona u ledenoj kupelji dodan je oksalil-klorid (5 mL), a reakcijska smjesa miješana 15 min. Dodana je otopina dimetilformamida (DMF)(37 mg, 0.506 mmol) u DCM (0.5 mL). Nakon 2 sata, ledena kupelj je uklonjena, a smjesu nastavljeno miješati 1 sat. Otapala su uparena, dodan je DCM te uparen u vakuumu dajući spoj iz naslova (0.88 g, 98% donos), koji je odmah upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja.
4. 2-(2,3-Difluoro-6-nitrofenil)octena kiselina (Yokomoto, M. W., et al. 1991, EP O 470 578 A1)
[image]
U suspenziju NaH (11.3 g, 60% uljna disperzija, 282 mmol) u tetrahidrofuranu (THF)(35 mL) u ledenoj kupelji dodana je otopina dietil-malonata (45.2 g, 42.9 mL, 282 mmol) u THF (70 mL) 1 sat tako da je reakcijska smjesa održavana ispod 20°C. Tijekom dodavanja istaloženo je nešto bijele krutine. Gornjoj reakcijskoj smjesi dodana je otopina 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenzena (25.0 g, 141 mmol) u THF (35 mL) 1 sat tako da je reakcijska temperatura održavana ispod 10°C. Ledena kupelj je uklonjena, a smjesa miješana na temperaturi okoline 2 sata. Reakcijskoj otopini dodana je octena kiselina (18 mL), a THF uparena pod smanjenim tlakom. Dodani su kloroform (200 mL), H2O (250 mL) i koncentrirana HCl (18 mL). Organski sloj je odvojen, koncentriran, pomiješan s 4N HCl (45 mL) i octenom kiselinom te refluksiran 14 sati. Reakcijska smjesa ostavljena je da se ohladi do sobne temperature. Krutina istaložena hlađenjem je odfiltrirana, isprana s diizopropil-eterom, i otopljena u MeOH (70 mL). Nakon obrade s aktivnim ugljikom, otapalo je upareno, a kristalinski ostatak ispran s diizopropil-eterom, i odfiltriran čime je dobiven spoj iz naslova (17.6 g, 58% donos) kao bijela krutina.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05-8.01 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 17.4, 8.9 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H).
5. 2-(2,3-Difluoro-6-nitrofenil)etsaiol (Yokomoto, M. W., et al. 1991, EP O 470 578 A1 (1991))
[image]
U smjesu NaBH4 (3.60 g, 95.4 mmol) u THF (12 mL) ohlađenu ispod 10°C 1 sat dodavana je otopina 2-(2,3-difluoro-6-nitrofenil)octene kiseline (10.9 g, 50.2 mmol), kako je pripravljena u prethodnom koraku, u THF (4 mL). U tu smjesu dodavana je 1 sat otopina bor-trifluorid-dietil-eterat kompleksa (16.5 mL, 131 mmol) u THF (24 mL), održavajući reakciju ispod 10°C. Nakon dodavanja reakciju je nastavljeno miješati na ledu 15 minuta, a zatim na temperaturi okoline 20 minuta. U smjesu DCM (180 mL) i H2O (140 mL) dodan je NaHCO3 (15 g, 179 mmol). Reakcijska smjesa polagano je dodana gornjoj otopini NaHCO3 te miješana preko noći. Organski sloj je odvojen, isušen preko Na2SO4 te koncentriran čime je dobiven spoj iz naslova (10.1 g, 99% donos) kao svijetlosmeđe ulje.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (dd, J = 9.1, 4.4 Hz, 1H), 7.27-7.18 (m, 1H), 3.95 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.30-3.27 (m, 2H), 1.82 (s, 1H).
6. 2-{3-[(tert-Butil)amino]-2-fluoro-6-nitrofenil}–etanol (Yokomoto, M. W., et al. 1991, EP O 470 578 A1 (1991))
[image]
Smjesa 2-(2,3-difluoro-6-nitrofenil)etanola (6.00 g, 29.6 mmol), kako je pripravljena u prethodnom koraku, tert-butilamina (18.6 mL, 1.77 mmol), DMSO (30 mL), i toluena (5 mL) zagrijavana je na refluksu 16 sati. Nakon hlađenja na temperaturu okoline smeđa otopina izlivena je u H2O (300 mL), a istaloženi žuti kristali profiltrirani i dvaput isprani s H2O. Žuta krutina otopljena je u CHCl3 (70 mL), isušena preko Na2SO4, koncentrirana i kristalizirana iz heksana čime je dobiven spoj iz naslova (4.70 g, 62% donos) kao žuta krutina.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (dd, J = 9.3, 1.5 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.69 (br s, 1H), 3.96 (dd, J = 11.4, 5.9 Hz, 2H), 3.32 (dt, J = 6.5, 3.1 Hz, 2H), 1.75 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H).
7. 2-(3-Amino-2-fluoro-6-nitrofenil) etanol (Yo komo t o, M. W., et aJ. 1991, EP O 470 578 A1 (1991))
[image]
Otopina 2-{3-[(tert-butil)amino]-2-fluoro-6-nitrofenil}-etanola (3.9 g, 15 mmol), pripravljenog kao u prethodnom koraku, u koncentriranoj HCl (40 mL) refluksirana je 2 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je ekstrahirana s etil-acetatom (6x50 mL). Ekstrakti su kombinirani, isprani sa zasićenim NaHCO3 (2 puta) i lugom, isušeni preko Na2SO4 te koncentrirani čime je dobiven sirovi produkt kao krutina. Krutina je triturirana u heksanu, profiltrirana te isušena u visokom vakuumu kako bi se proizveo spoj iz naslova (2.8 g, 93% donos) kao žuta krutina.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.26 (dt, J = 7.3, 2.8 Hz, 2H).
8. 2- (3-Amino-2-fluoro-6-nitrofenil)etil-acetat
[image]
U otopinu DIEA (1.80 mL, 10.6 mmol) i 2-(3-amino-2-fluoro-6-nitrofenil)etanola (0.88 g, 4.40 mmol), kako je pripravljen u prethodnom koraku, u THF (10 mL) u ledenoj kupelji dodana je otopina acetil-klorida (319 μL, 4.49 mmol) u THF (5 mL). Nakon miješanja 1.5 sat, ledena kupelj uklonjena je, a smjesu nastavljeno miješati na temperaturi okoline preko noći. Dodano je još acetil-klorida (63 μL, 0.88 mmol) te je smjesa miješana dodatnih 16 sati. Otapala su uklonjena, a smjesa razdijeljena između DCM i H2O. Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj ponovo ekstrahiran s DCM. Organski slojevi kombinirani su, isprani s H2O (dvaput), isušeni preko Na2SO4, koncentrirani i kromatografirani flash kromatografijom na silikagelu eluirajući s EtOAc/DCM (0, 1, 2 i 5%) čime je dobiven spoj iz naslova (0.73 g, 69% donos) kao žuta krutina.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.38-4.35 (m, 4H), 3.38 (dt, J = 6.6, 2.8 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H).
9. 2-[3-(2,2-difluoro-2-fenilacetilamino)-2-fluoro-6-nitrofenil]etil-acetat
[image]
U otopinu DIEA (1.49 mL, 8.55 mmol) i 2-(3-amino-2-fluoro-6-nitrofenil)etil-acetata (690 mg, 2.85 mmol), pripravljenog kao u prethodnom koraku, u DCM (6 mL) dodana je otopina 2,2-difluoro-2-fenilacetil-klorida (0.99 g, 5.20 mmol), pripravljenog prema koraku 3 iz primjera l, u DCM (3 mL). Nakon 24 sata miješanja, smjesa je koncentrirana te razdijeljena između DCM i H2O. Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj ekstrahiran s DCM. Organski slojevi su kombinirani, isprani s H20 i lugom, isušeni preko Na2SO4, koncentrirani te kromatografirani flash kromatografijom na silikagelu eluirajući s EtOAc/DCM (O, 2.5 i 5%) čime je dobiven spoj iz naslova (1.04 g, 92% donos) kao narančasto ulje.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49-8.43 (m, 2H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.55-7.49 (m, 3H), 4.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.37 (dt, J = 6.3, 2.3 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H).
10. 2-[2-Amino-5- (2,2-dlfluoro-2-fenilacetilamino) -6-fluorfenil]etil-acetat
[image]
Smjesa 2-[3-(2,2-difluoro-2-fenilacetilamino)-2-fluoro-6-nitrofenil]etil-acetata (0.84 g, 2.12 mmol), pripravljenog kao u prethodnom koraku, i paladija kao katalizatora (226 mg, 10% na aktiviranom ugljiku, 0.212 mmol) u etanolu (17 mL) hidrogenirana je u vodikovom balonu 3.5 sati. Smjesa je profiltrirana kroz Celite (dijatomejsku zemlju) i isprana s MeOH. Filtrat i ostaci ispiranja kombinirani su, koncentrirani i kromatografirani flash kromatografijom na silikagelu eluirajući s EtOAc/DCM (5, 10 i 20%) čime je dobiven spoj iz naslova (0.713 g, 92% donos) kao bijela krutina.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (bs, 1H), 7.81 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 3H), 6.45 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.07 (bs, 2H), 2.90 (dt, J = 7.4, 1.9 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H). Maseni spektar (LCMS, ESI) izračunato za C18H18F3N2O3 (M+H) : 367.1. Pronađeno: 367.1.
11. N-[4-Amino-2-fluoro-3-(2-hidroksietil)fenil]-2,2-difluoro-2-fenilacetamid
[image]
U otopinu 2-[2-amino-5-(2,2-difluoro-2-fenilacetilamino-6-fluorfenil)]-etil-acetata (0.67 g, 1.84 mmol), pripravljenog kao u prethodnom koraku, u MeOH (19 mL) dodana je kap po kap otopina K2CO3 (280 mg, 2.03 mmol) u H2O (4.8 mL). Smjesa je miješana 45 minuta, a zatim neutralizirana s 1N HCl. MeOH je uparen, a smjesa dvaput ekstrahirana s EtOAc. Ekstrakti su kombinirani, isprani s H2O, isušeni preko Na2SO4 te koncentrirani čime je dobiven spoj iz naslova (0.55 g, 92% donos) kao blijedožuta krutina.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.70-7.68 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.01 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.80 (dt, J = 6.7, 2.0 Hz, 2H). Maseni spektar (LCMS, ESI) izračunato za C16H16F3N2O2 (M+H) : 325.1. Pronađeno: 325.3.
12. N-[4-Kloro-2-fluoro-3-(2-hidroksietil)fenil]-2,2-difluoro-2-fenilacetamid (Yokomoto, M. W., et al. 1991, EP O 470 578 A1)
[image]
Suspenzija N-[4-Amino-2-fluoro-3-(2-hidroksietil)fenil]-2,2-difluoro-2-fenilacetamida (1.63 g, 5.00 mmol), pripravljenog prema proceduri u prethodnom koraku, u 6N HCl (9 mL) ohlađena je u ledenoj kupelji, a zatim je 5 minuta dodavana otopina NaNO2 (434 mg, 6.30 mmol) u H2O (2.4 mL). Nakon 30 minuta, dodani su octena kiselina (2.9 mL) i koncentrirana HCl (2.9 mL) te je reakcijska smjesa miješana 1 sat. U tu smjesu dodavana je otopina CuCl (848 mg, 8.55 mmol) u koncentriranoj HCl (5 mL) 20 minuta. Nakon 3 sata miješanja u ledenoj kupelji, reakcijska smjesa ekstrahirana je s EtOAc (200 mL x 3). Ekstrakti su kombinirani, isprani s H20 (2 puta) i lugom, isušeni preko Na2SO4, koncentrirani te obrađeni flash kromatografijom na silikagelu eluirajući s EtOAc/DCM (O, 2.5, i 5%) čime je dobiven spoj iz naslova (0.845 g, 48% donos) kao blijedonarančasto ulje.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 8.14 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 12.6, 6.5 Hz, 2H), 3.09 (dt, J = 6.7, 2.3 Hz, 2H), 1.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H). Maseni spektar (LCMS, ESI) izračunato za C16H14ClF3NO2 (M+H): 344.1. Pronađeno: 344.2.
13. 2-{3-[(2,2-Difluoro-2-feniletil)amino]-6-kloro-2-fluorfenil}etanol
[image]
U otopinu N-[4-Kloro-2-fluoro-3-(2-hidroksietil)fenil]-2,2-difluoro-2-fenilacetamida (1.05 g, 3.06 mmol), pripravljenog kao u proceduri iz prethodnog koraka, u THF (12 mL) na 0°C u argonu 10 minuta dodavana je otopina bor-THF kompleksa u THF (12.3 mL, 12.3 mmol, 1.0M), a reakcijsku smjesu nastavljeno miješati sve dok je bilo leda. Reakcijska smjesa zagrijavana je na refluksu 20 sati, i ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Dodana je otopina K2CO3 (1.7 g, 12 mmol) u H2O (12 mL), THF uklonjen u vakuumu, a smjesa ekstrahirana s DCM (3 puta). Ekstrakti su kombinirani, isprani s lugom, isušeni preko Na2SO4, koncentrirani te obrađeni flash kromatografijom na silikagelu eluirajući s EtOAc/DCM (O i 2.5%) čime je dobiven spoj iz naslova (815 mg, 81% donos) kao bezbojno ulje.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.43 (m, 5H), 6.97 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.17 (bs, 1H), 3.83 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.74 (dt, J = 13.4, 6.6 Hz, 2H), 3.04 (dt, J = 6.9, 2.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 1H). Maseni spektar (LCMS, ESI) izračunato za C16H16ClF3NO (M+H) : 330.1. Pronađeno: 330.3.
14. 2-{3-[1 (2,2-difluoro-2-feniletil)amino]-6-kloro-2-fluorfenil}etanal
[image]
U otopinu DMSO (1.03 mL, 14.5 mmol), DIEA (1.99 mL, 11.4 mmol), i 2-{3-[(2,2-Difluoro-2-feniletil)amino]-6-kloro-2-fluorfenil}etanola (1.45 g, 4.4 mmol), pripravljenog u skladu s procedurom u prethodnom koraku, u DCM (140 mL) u ledenoj kupelji dodan je sumpor-trioksid-piridin kompleks (1.82 g, 11.4 mmol) i miješan na istoj temperaturi 3.5 sati. Smjesa je razrjeđena s DCM (300 mL), isprana s 10% limunskom kiselinom (3 puta), H2O, i lugom, isušena preko Na2SO4 te koncentrirana čime je dobiven spoj iz naslova (1.43 g, 99% donos) kao narančasto ulje, koje je upotrijebljeno bez daljnjeg pročišćavanja.
15. 2-{3-[(2,2-difluoro-2-feniletil) amino]-6-kloro-2-fluorfenil}-octena kiselina (Dalcanale, E., et al. J. Org. Chem., 51:567 (1986)).
[image]
Otopina natrijeva klorita (692 mg, 6.11 mmol) u H2O (6.1 mL) dodavana je 30 minuta promiješanoj smjesi od 2-{3-[(2,2-difluoro-2-feniletil)amino]-6-kloro-2-fluorfenil}etanala (1.43 g, 4.37 mmol), kako je pripravljen u prethodnom koraku, u DMSO (4.5 mL) i od NaH2P04 (141 mg, 1.18 mmol) u H2O (1.7 mL). Nakon dodavanja, smjesa je miješana na temperaturi okoline preko noći, zakiseljena s 10 M HCl do pH l, te ekstrahirana s DCM (3 puta). Ekstrakti su kombinirani, isprani s H2O i lugom, isušeni preko Na2SO4 te koncentrirani u vakuumu. Rezultirajući ostatak obrađen je flash kromatografijom na silikagelu eluirajući s MeOH/DCM (0, 2, i 4%) čime je dobiven spoj iz naslova (0.77 g, 51% donos) kao blijedosmeđa krutina.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53-7.51 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 3H), 6.93 (dd, J= 8.9, 1.8 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 9.1, 1H), 3.80 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 2.2 Hz, 2H). Maseni spektar (LCMS, ESI) izračunato za C16H14F3NO2 (M+H) : 344.1. Pronađeno: 344.4.
16. tert-Butil 2-aza-3-{[2-(2-{3-[(2,2-difluoro-2-feniletil)amino]-6-kloro-2-fluorofenil}-acetilamino)etoksi]amino}-3-[(tert-butoksi)karbonilamino]prop-2-enat
[image]
U otopinu 2-{3-[(2,2-difluoro-2-feniletil)amino]-6-kloro-2-fluorfenil}-octene kiseline (28 mg, 82 μmol), kako je pripravljena u prethodnom koraku, u DMF (0.3 mL) u ledenoj kupelji dodan je BOP (58 mg, 130 μmol), HCl sol [N,N'-di(tert-butoksikarbonil)]-2-aminoetoksigvanidina (36 mg, 102 μmol)(Tianbao Lu, et al., WO 99/26926 (1999)), i otopina DIEA (42 mg, 33 μmol) u DMF (0.1 mL). Nakon nestanka leda, nastavljeno je miješanje reakcijske smjese na temperaturi okoline. Otapala su uparena, a rezultirajući ostatak razdijeljen između zasićenog NaHCO3 i DCM. Vodena faza ekstrahirana je s DCM, a organski slojevi kombinirani, isprani s 10% KHSO4, H2O, i lugom, isušeni preko Na2SO4, koncentrirani, i obrađeni flash kromatografijom na silikagelu eluirajući s MeOH/DCM (1%) čime je dobiven spoj iz naslova (44 mg, 83% donos) kao bezbojno ulje.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54-7.50 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 3H), 6.93 (dd, J= 8.8, 1.7 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.48 (s, 9H). Maseni spektar (LCMS, ESI) izračunato za C29H38ClF3N5O6 (M+H): 644.2. Pronađeno: 644.1.
17. Trifluoracetatna sol N-[2-(amidinoaminooksi)etil]-2-{3-[(2,2-difluoro-2-feniletil)aznino]-6-kloro-2-fluorfenil}acetamida
[image]
Otopina tert-butil 2-aza-3-{[2-(2-{3-[(2,2-difluoro-2-feniletil)-amino]-6-kloro-2-fluorfenil}-acetilamino) etoksi]amino}-3-[(tert-butoksi)karbonilamino]prop-2-enoata (44 mg, 68 μmol), kako je pripravljen u prethodnom koraku, u TFA/DCM (2 mL, 2/3) miješana je na sobnoj temperaturi 4 sata. Otapala su uparena, a rezultirajući ostatak obrađen flash kromatografijom na silikagelu eluirajući s 0.05% TFA u MeOH/DCM (5 i 10%) čime je dobiven spoj iz naslova (37 mg, 98% donos) kao bijela krutina.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67-7.52 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 3H), 6.96 (dd, J= 8.9, 1.7 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 5.4 Hz, 2H). Maseni spektar (LCMS, ESI) izračunato za C19H22ClF3N5O2 (M+H): 444.1. Pronađeno: 444.2.
Primjer 2
Klorovodična sol N-[(6-amino-2-metil(3-piridil))metil]-2-{3-[(2,2-difluoro-2-feniletil)amino]-6-kloro-2-
fluorfenil}acetamida
[image]
1. 2-{3-[(2,2-difluoro-2-feniletil)amino]-6-kloro-2-fluorfenil}-N-({6-[(tert-butoksi)karbonilamino]-2-metil-(3-piridil)}metil)acetamid
[image]
U otopinu 2-{3-[(2, 2-difluoro-2-feniletil)amino]-6-kloro-2-fluorfenil}-octene kiseline (516 mg, 1.5 mmol), pripravljene kao u koraku 15 primjera l, u DMF (8.0 mL) dodan je N-[5-(aminometil)-6-metil-(2-piridil)](tert-butoksi)karboksamid (498 mg, 2.1 mmol)(Sanderson, P.E., et al., WO 97/01338 (1997)), BOP (1.06 g, 2.4 mmol), i DIEA (0.78 mL, 4.5 mmol). Nakon 18 sati miješanja, dodano je još amina (107 mg, 450 μmol) te je nastavljeno miješati smjesu 18 sati. Otapala su uparena, a reakcijska smjesa razdijeljena između DCM i zasićene NaHCO3. Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj ekstrahiran s DCM. Organski slojevi su kombinirani, isprani s 10% KHSO4 (2 puta), H2O, i lugom, isušeni preko Na2SO4, koncentrirani i obrađeni flash kromatografijom na silikagelu eluirajući s MeOH/DCM (0, 1.5, i 2.5%) čime je dobiven spoj iz naslova (770 mg, 91% donos) kao blijedosmeđa pjena.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 6H), 7.23 (bs, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.64 (br s, 1H), 4.37 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.26-4.22 (m, 1H), 3.79-3.70 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.50 (s, 9H). Maseni spektar (LCMS, ESI) izračunato za C28H31ClF3N4O3 (M+H) : 563.2. Pronađeno: 562.9.
2. Klorovodična sol N-[(6-amino-2-metil(3-pridil)}metil]-2-{3-[(2,2-difluoro-2-feniletil)amino]-6-kloro-2-fluorfenil}acetamida
[image]
U tikvicu napunjenu s 2-{3-[(2,2-difluoro-2-feniletil}amino]-6-kloro-2-fluorfenil}-N-({6-[(tert-butoksi)karbonilamino]-2-metil-(3-piridil)}metil)acetamidom (770 mg, 1.37 mmol), kako je pripravljen u prethodnom koraku, dodana je otopina HCl u 1,4-dioksanu (5 mL, 20 mmol, 4.0M). Nakon 1.5 sati miješanja na temperaturi okoline, istaloženo je malo krutine. Dodana je otopina MeOH (1 mL) u DCM (3 mL) kako bi se krutina otopila te je smjesa miješana dodatnih 4 sata. Otapala su uklonjena, a rezultirajući ostatak ispran s DCM (5 mL x2), eterom (8 mLx2) te isušen u visokom vakuumu čime je dobiven spoj iz naslova (620 mg, 91% donos) kao blijedosmeđa krutina.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 3H), 6.94 (dd, J= 8.9, 1.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.81 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H). Maseni spektar (LCMS, ESI) izračunato za C23H23ClF3N4O (M+H) : 463.1. Pronađeno: 463.7.
Primjer 3
Klorovodična sol N-[(6-amino-2,4-dimetil(3-piridil))metil]-2-{3-[(2,2-difluoro-2-feniletil)aminoj-6-kloro-2-fluorfenil}acetamida
[image]
1. 2-{3-[(2,2-difluoro-2-feniletil) amino]-6-kloro-2-fluorfenil}-N-({6-[(tert-butoksi) karbonilamino]-2,4-dimetil-(3-piridil)}metil)aeetamid
[image]
U otopinu 2-{3-[(2,2-difluoro-2-feniletil)amino]-6-kloro-2-fluorfenil}-octene kiseline (25 mg, 73 μmol), pripravljene kao u koraku 15 primjera l, u DMF (0.25 mL) dodan je BOP (52 mg, 116 μmol), otopina DIEA (38 mg, 295 mol) u DMF (0.1 mL) i N-[5-(aminometil)-6-metil-(2-piridil)](tert-butoksi) karboksamid (23 mg, 91 μmol))(Sanderson, P.E., et al., WO 97/01338 (1997)). Nakon 2 dana miješanja na temperaturi okoline, dodano je još amina (7 mg, 28 μmol), BOP (16 mg, 36 μmol) i DIEA (9 mg, 70 μmol) te je smjesa miješana dodatnih 16 sati. Otapala su uparena, a rezultirajući ostatak razdijeljen između zasićenog NaHCO3 i DCM. Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj ekstrahiran s DCM. Organski slojevi kombinirani su, isprani s 10% limunskom kiselinom, H2O, i lugom, isušeni preko Na2SO4, koncentrirani te obrađeni flash kromatografijom na silikagelu eluirajući s MeOH/DCM (0, 1, 2%) čime je dobiven spoj iz naslova (18.5 mg, 44% donos) kao blijedosmeđa krutina. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 5H), 7.24 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 8.8, 1.1 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.33 (bs, 1H), 4.40 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.50 (s, 9H). Maseni spektar (LCMS, ESI) izračunato za C29H33ClF3N4O3 (M+H) : 577.0. Pronađeno: 577.1.
2. Klorovodična sol N-[(6-amino-2,4-dimetil(3-piridil))metil]-2-{3-[(2,2-difluoro-2-feniletil)amino]-6-kloro-2-fluorfenil}acetamida
[image]
Otopina HCl u 1,4-dioksanu (4.0M, 0.5 mL, 2 mmol,) dodana je u 2-{3-[(2,2-difluoro-2-feniletil)amino]-6-kloro-2-fluorfenil}-N-({6-[(tert-butoksi)karbonilamino]-2,4-dimetil-(3-piridil) }metil) acetamid (18.5 mg, 32 μmol), kako je pripravljen u prethodnom koraku. Nakon 3 sata miješanja na temperaturi okoline, istaložena je krutina. Dodana je otopina MeOH (0.1 mL) u DCM (1 mL) kako bi se krutina otopila. Nakon još 2 sata miješanja, reakcija je koncentrirana čime je dobivena smeđa krutina, koja je isprana s eterom i DCM i isušena u vakuumu čime je dobiven spoj iz naslova (12.6 mg, 77% donos) kao blijedosmeđa krutina.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (bs, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 3H), 6.93 (dd, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.64 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). Maseni spektar (LCMS, ESI) izračunato za C24H25ClF3N4O (M+H) : 477.2. Pronađeno: 477.5.
Primjer 4
Trifluoracetatna sol N-[2-(amidinoaminooksi)etil]-2-(3-{[2,2-difluor-2-(4-fluoronaftil)etil]amino}-6-kloro-2-
fluorfenil)acetamida
[image]
1. Etil 2-(4-fluoronaftil)-2-oksoacetat
[image]
Otopina n-butillitija (2.5 M u THF, 20 mL, 50 mmol) ohlađena je do -78°C, polagano je dodana otopina 1-bromo-4-fluornaftalena (11.25 g, 50 mmol) u THF (40 mL) te je smjesa miješana 1 sat. Reakcijska smjesa zagrijana je do -20°C, zatim je dodana otopini dietil-oksalata (29.2 g, 200 mmol) u THF (40 mL) na -78°C. Nakon polaganog zagrijavanja do sobne temperature, dodani su EtOAc (100 mL), 10% HCl (50 mL) i voda (50 mL), a faze razdvojene. Vodeni sloj ekstrahiran je s EtOAc (2x 100 mL), a organski slojevi kombinirani, isprani s lugom (50 mL) i isušeni preko Na2SO4. Nakon uparavanja otapala i viška dietil-oksalata u visokom vakuumu, ostatak je pročišćen flash kolonskom kromatografijom (1:1 DCM:heksan) čime je dobiven spoj iz naslova (9.4 g, 76% donos) kao bijela krutina.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
2. Etil 2,2-difluoro-2-(4-fluoronaftil)acefcat
[image]
U otopinu etil 2-(4-fluoronaftil)-2-oksoacetata (9.4 g, 38.2 mmol), kako je pripravljen u prethodnom koraku, u DCM (60 mL) dodan je DAST (16.1 g, 100 mmol). Smjesa je preko noći miješana na sobnoj temperaturi, polagano izlivena u led, i ekstrahirana s DCM (3 x 50 mL). Organski slojevi su kombinirani, isprani s lugom, i isušeni preko Na2SO4. Nakon uparavanja otapala, ostatak je pročišćen flash kolonskom kromatografijom (1:1 DCM:heksan) čime je dobiven spoj iz naslova (9.7 g, 95% donos) kao svijetlosmeđe ulje.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
3. 2,2-Difluoro-2-(4-fluornaftil)octena kiselina.
[image]
U otopinu etil 2,2-difluoro-2-(4-fluoronaftil)acetata (9.6 g, 35.8 mmol), kako je pripravljen u prethodnom koraku, u metanolu (20 mL) i THF (20 mL) dodana je otopina NaOH (2.0 g, 50 mmol) u vodi (40 mL). Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 2 sata. Nakon uparavanja metanola i THF u vakuumu, vodena faza zakiseljena je do pH pomoću 10% HCl, i ekstrahirana s DCM (3 x 50 mL). Ekstrakti su kombinirani, isprani s lugom, isušeni preko Na2SO4 te koncentrirani čime je dobiven spoj iz naslova (8.1 g, 94% donos) kao sivobijela krutina.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.68 (br s, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.1, 5.3 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.19 (t, J = 8.3 Hz, 1H).
4. 2-{3-[2,2-Diflnoro-2-(4-fluornaftil)acetilamino]-2-fluoro-6-nitrofenil}etil-acetat
[image]
U otopinu DIEA (7.8 inL) i 2- (3-amino-2-fluoro-6-nitrofenil)etil-acetata (4.6 g, 19 mmol), pripravljenog kao u koraku 8 iz primjera 1, u DCM (60 mL) dodan je 2,2-difluoro-2-(4-fluornaftil)acetil-klorid (pripravljen refluksiranjem 2,2-difluoro-2-(4-fluornaftil)octene kiseline, kako je pripravljena u prethodnom koraku, s oksalil-kloridom)(7.8 g, 30 mmol) u DCM (40 mL). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 1 sat. Dodano je još DCM (100 mL), a rezultirajuća smjesa isprana s 10% limunskom kiselinom (3x40 mL) i lugom te isušena preko Na2SO4. Nakon uparavanja otapala, ostatak je pročišćen flash kolonskom kromatografijom eluirajući s DCM čime je dobiven spoj iz naslova (5.3 g, 61%) kao žuto ulje. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (m, 2H), 8.21 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.85 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H).
5. 2-{2-Amino-5-[2,2-difluoro-2-(4-fluornaftil)acetilamino]-6-fluorfenil}etil-acetat
[image]
Smjesa 2-{3-[2,2-Difluoro-2-(4-fluornaftil)acetilamino]-2-fluoro-6-nitrofenil}etil-acetata (4.9 g, 10.5 mmol), kako je pripravljen u prethodnom koraku, i Pd/C (10%, 500 mg) u etanolu (50 mL) i THF (50 mL) miješana je u vodiku 5 sati. Reakcijska smjesa profiltrirana je kroz Celite, i isprana s THF i MeOH. Filtrat i ostaci ispiranja su kombinirani, koncentrirani u vakuumu, i obrađeni flash kromatografijom na silikagelu eluirajući s EtOAc/DCM (0 do 2%) čime je dobiven spoj iz naslova (3.8 g, 83%) kao sivobijela krutina.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.19 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.91 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H).
6. N-[4-Jtinino-2-fluoro-3-(2-hidroksietil)fenil]-2,2-difluoro-2-(4-fluomaftil) acetamid
[image]
U otopinu 2-{2-amino-5-[2,2-difluoro-2-(4-fluornaftil)acetilamino]-6-fluorfenil}etil-acetata (3.8 g, 8.8 mmol), kako je pripravljen u prethodnom koraku, u MeOH (40 mL) i THF (20 mL) dodana je otopina K2CO3 (1.68 g, 12 mmol) u vodi (30 mL). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 3 sata. Dodano je još vode (50 mL), a rezultirajuća smjesa ekstrahirana s EtOAc (3x50 mL). Ekstrakti su kombinirani, isprani s lugom, isušeni preko Na2SO4 te koncentrirani u vakuumu čime je dobiven spoj iz naslova (3.3 g, 96%) kao sivobijela krutina.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.19 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.89 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 5.5 Hz, 2H).
7. N-[4-Kloro-2-fluoro-3-(2-hidroksietil)fenil]-2,2-difluoro-2-(4-fluornaftil)acetamid (Doyle, M.P., et al. J. Org. Chem., 42:2426 (1977)).
[image]
U tikvicu napunjenu s bakar(II)-kloridom (1.84 g, 13.7 mmol) dodana je otopina tert-butilnitrita (1.46 g, 12.8 mmol, 90% Aldrich) u acetonitrilu (35 mL) u atmosferi argona. Rezultirajuća zelena reakcijska smjesa ohlađena je u ledenoj kupelji do 0°C te je 45 minuta dodavana otopina N-[4-amino-2-fluoro-3-(2-hidroksietil)fenil]-2,2-difluoro-2-(4-fluornaftil)acetamida (3.58 g, 9.13 mmol), kako je pripravljen prema proceduri iz prethodnog koraka, u acetonitrilu (60 mL). Nakon miješanja dodatnih 6 sati na 0°C, rezultirajuća smeđa smjesa ostavljena je da se ugrije do sobne temperature, zatim izlivena u 20% vodenu otopinu HCl (160 mL) te ekstrahirana s DCM (3 puta). Ekstrakti su kombinirani, isprani s 20% HCl, H2O, i lugom, isušeni preko Na2SO4, koncentrirani i obrađeni flash kromatografijom na silikagelu eluirajući s EtOAc/DCM (0 do 2.5%) čime je dobiven spoj iz naslova (2.1 g, 56% donos) kao bijela krutina.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (br s, 1H), 8.24 - 8.12 (m, 3H), 7.84 (dd, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.22 - 7.20 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 12.6, 6.5 Hz, 2H), 3.09 (dt, J = 6.7, 2.2 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H). Maseni spektar (LCMS, ESI) izračunato na C20H15ClF4NO2 (M+H) : 412.1. Pronađeno: 412.6.
8. 2-(3-{[2,2-Difluoro-2-(4-fluornaftil)etil]amino}-6-kloro-2-fluorfenil)etanol
[image]
U otopinu N-[4-kloro-2-fluoro-3-(2-hidroksietil)fenil]-2,2-difluoro-2-(4-fluornaftil)acetamida (1.9 g, 4.6 mmol), kako je pripravljena u prethodnom koraku, u THF (19 mL) na 0°C 20 minuta dodavana je kap po kap otopina BH3-THF kompleksa (19.4 mL, 19.4 mmol, 1.0 M u THF) i nastavljeno je miješanje reakcijske smjese sve do nestanka leda. Smjesa je zatim zagrijavana na refluksu u uljnoj kupelji na 75 do 80°C 3 sata te je nastavljeno miješati na temperaturi okoline preko noći.
Dodana je otopina NaHCO3 (1.63 g, 19.4 mmol) u H2O (20 mL), THF je uparena, a rezultirajuća smjesa dvaput ekstrahirana s DCM. Ekstrakti su kombinirani, isprani s H2O i lugom, isušeni preko Na2SO4, koncentrirani i obrađeni flash kromatografijom eluirajući s EtOAc/DCM (0, 1, 1.5%) čime je dobiven spoj iz naslova (805 mg, 44% donos) kao bijela krutina.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24-8.19 (m, 2H), 7.70 - 7.61 (m, 3H), 7.14 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.22-4.16 (m, 1H), 4.00 (dt, J = 13.4, 6.8 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 2H), 3.02 (dt, J = 6.8, 2.3 Hz, 2H), 1.39 (br s, 1H). Maseni spektar (LCMS, ESI) izračunato na C20H17ClF4NO (M+H) : 398.1. Pronađeno: 398.3.
9. 2-(3-{[2,2-Difluoro-2-(4-fluornaftil)etil]amino}-6-kloro-2-fluorfenil)etanal
[image]
U otopinu DMSO (470 mg, 6.0 mmol), DIEA (823 μL, 4.74 mmol) i 2-(3-{[2,2-difluoro-2-(4-fluornaftil)etil]amino}-6-kloro-2-fluorfenil)etanola (723 mg, 1.82 mmol), kako je pripravljen u prethodnom koraku, u DCM (55 mL) u ledenoj kupelji dodan je sumpor-trioksid-piridin kompleks (754 mg, 4.74 mmol). Nakon 3.5 sata miješanja reakcijska smjesa razrjeđena je s DCM (110 mL). Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj ekstrahiran s DCM (100 mL). Organski slojevi su kombinirani, isprani s 10% limunskom kiselinom (3 puta), H2O, i lugom, isušeni preko Na2SO4 te koncentrirani čime je dobiven spoj iz naslova (722 mg, kvantitativni donos) kao narančasto ulje.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.69 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.22-8.18 (m, 2H), 7.67-7.60 (m, 3H), 7.14 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.20 (bs, 1H), 4.00 (dt, J = 13.3, 6.7 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H).
10. 2-(3-{[2,2-Difluoro-2-(4-fluornaftil)etil]amino}-6-kloro-2-fluorfenil)octena kiselina
[image]
Otopina natrijeva klorita (309 mg, 2.73 mmol, 80%) u H2O (3.0 mL) dodavana je kap po kap 30 minuta promiješanoj smjesi 2-(3-{[2,2-difluoro-2-(4-fluornaftil)etil]amino}-6-kloro-2-fluorfenil)etanala (722 mg, 1.82 mmol), kako je pripravljen u prethodnom koraku, u DMSO (3.6 mL) i NaH2PO4 (74 mg, 0.55 mmol) u H2O (0.9 mL). Nakon dodavanja, smjesa je miješana na temperaturi okoline 48 sati, zatim zakiseljena s 10 M HCl do pH l te ekstrahirana s DCM (3 puta). Ekstrakti su kombinirani, isprani s foO i lugom, isušeni preko Na2SO4 te koncentrirani u vakuumu. Rezultirajući ostatak obrađen je flash kromatografijom na silikagelu eluirajući s MeOH/DCM (0, 1, 1.5 i 2%) čime je dobiven početni aldehid 2-(3-{[2,2-difluoro-2-(4-fluornaftil)etil]amino}-6-kloro-2-fluorfenil)etanala (165 mg, 23% donos) i spoj iz naslova (570 mg, 76% donos) kao krutina.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71-7.61 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 9.8, 8.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 2.1 Hz, 2H).
11. tert-Butil 2-aza-3-({[2,2-Difluoro-2-(4-fluornaftil)etil] amino}-6-kloro-2-fluorfenil)acetilamino]etoksi}amino)-3-[(tert-butoksi)karbonilamino]prop-2-enoat
[image]
U otopinu 2-(3-{[2,2-difluoro-2-(4-fluornaftil)etil] amino}-6-kloro-2-fluorfenil)octene kiseline (570 mg, 1.39 mmol), kako je pripravljena u prethodnom koraku, u DMF (7.5 mL) u ledenoj kupelji dodan je BOP (981 mg, 2.22 mmol), HCl sol [N,N'-di(tert-butoksikarbonil)]-2-aminoetoksigvanidina (689 mg, 1.94 mmol), i DIEA (0.96 mL, 5.55 mmol). Nakon nestanka leda, smjesu je nastavljeno miješati preko noći na temperaturi okoline. Dodano je još BOP (123 mg, 0.28 mmol) i HCl soli [N,N' -di (tert-butoksikarbonil)]-2-aminoetoksigvanidina (98 mg, 0.28 mmol) te je reakcijska smjesa miješana 24 sata. Otapala su uparena, a rezultirajući ostatak razdijeljen između zasićenog NaHCO3 i DCM. Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj ekstrahiran s DCM. Organski slojevi su kombinirani, isprani s 10% KHSO4, H2O, i lugom, isušeni preko Na2SO4, koncentrirani i obrađeni flash kromatografijom na silikagelu eluirajući s MeOH/DCM (0, 0.5, i 1%) čime je dobiven spoj iz naslova (720 mg, 73% donos) kao bijela pjena.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.24-8.19 (m, 2H), 7.78-7.81 (m, 1H), 7.70-7.60 (m, 4H), 7.14 (dd, J= 9.6, 8.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.98 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.60 (dd, J = 8.6, 4.9 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.48 (s, 9H). Maseni spektar (LCMS, ESI) izračunato za C33H39ClF4N5O6 (M+H) : 712.2. Pronađeno: 712.3.
12. Trifluoracetatna sol N-[2-(Amidinoaminooksi)etil]-2-(3- [2,2-difluoro-2 (4-fluornaftil)etil]amino}-6-kloro-2-fluorfenil)acetamida
[image]
Otopina tert-butil 2-aza-3-({[2,2-Difluoro-2-(4-fluornaftil)etil]amino}-6-kloro-2-fluorfenil)acetilamino]etoksi}amino)-3-[(tert-butoksi)karbonilamino]prop-2-enoata (720 mg, 1.01 mmol), kako je pripravljen u prethodnom koraku, u TFA/DCM (2:3, 30 mL) miješana je na temperaturi okoline 4 sata. Otapala su uparena, a rezultirajući ostatak obrađen flash kromatografijom na silikagelu eluirajući s 0.05% TFA u MeOH/DCM (5 i 10%) čime je dobiven spoj iz naslova (626 mg, 99% donos) kao blijedosmeđa pjena.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.73-7.63 (m, 3H), 7.20 (dd, J= 10.0, 8.3 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.52-3.51 (m, 2H). Maseni spektar (LCMS, ESI) izračunato za C23H23ClF4N5O2 (M+H): 512.1. Pronađeno: 512.2.
Primjer 5
Klorovodična sol N-[(6-Amino-2-metil(3-piridil))metil]-2-(3-{[2,2-difluoro-2-(4-fluornaftil)etil]amino}-6-kloro-2-fluorfenil)acetamida
[image]
1. 2-(3-{[2,2-Difluoro-2-(4-fluornaftil)etil]amino}-6-kloro-2-fluorfenil)-N-({6-[(tert-butoksi)karbonilamino]-2-metil(3-piridil)}metil)acetamid
[image]
U otopinu 2-(3-{[2,2-difluoro-2-(4-fluornaftil)etil] amino}-6-kloro-2-fluorfenil)octene kiseline (15 mg, 37 μmol), kako je pripravljena prema proceduri iz koraka 10 primjera 4, u DMF (0.3 mL) dodan je BOP (26 mg, 58 μmol), N-[5-(aminometil)-6-metil(2-piridil)](tert-butoksi)karboksamid (12 mg, 51 μmol), i otopina DIEA (19 mg, 146 μmol) u DMF (0.1 mL)(Sanderson, P.E., et al., WO 97/01338 (1997)). Smjesa je miješana preko noći, otapala uparena, a rezultirajuća smjesa razdijeljena između zasićenog NaHCO3 i DCM. Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj ekstrahiran s DCM. Organski slojevi su kombinirani, isprani s 10% KHSO4, H2O, i lugom, isušeni preko Na2SO4, koncentrirani i obrađeni flash kromatografijom na silikagelu eluirajući s MeOH/DCM (0.3, 0.6 i 1%) čime je dobiven spoj iz naslova (11 mg, 49% donos) kao bijela krutina.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 7.72-7.61 (m, 4H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 10.0, 8.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.12-4.03 (m, 2H), 3.67 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.50 (s, 9H). Maseni spektar (LCMS, ESI) izračunato za C32H32ClF4N4O3 (M+H) : 631.2. Pronađeno: 631.1.
2. Klorovodična sol N-[(6-Ajαino-2-metil(3-piridil) }metil]-2-(3-{[2,2-difluoro-2-(4-fluornaftil)etil]amino}-6-kloro-2-fluorfenil)acetamida
[image]
Otopina 2-(3-{[2,2-difluoro-2-(4-fluornaftil)etil]amino}-6-kloro-2-fluorfenil)-N-({6-[(tert-butoksi)karbonilamino]-2-metil(3-piridil)}metil)acetamida (10 mg, 16 μmol), kako je pripravljen u prethodnom koraku, u HCl (0.5 mL, 4.0 M u 1,4-dioksanu) miješana je 2 sata na temperaturi okoline. Dodana je otopina MeOH/DCM (25%, 0.4 mL) i smjesu je nastavljeno miješati preko noći. Otapala su uparena, a rezultirajući smeđi ostatak obrađen flash kromatografijom na silikagelu eluirajući s MeOH/DCM (2.5, 5 i 10%) čime je dobiven kruti produkt. Obrađen je s otopinom HCl (0.01 mL, 4.0 M u 1,4-dioksanu, 40 jumol) u DCM (0.5 mL), miješan 5 minuta, a otapala uparena čime je dobiven spoj iz naslova (6.2 mg, 69% donos) kao bijela krutina.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.73-7.64 (m, 4H), 7.20 (dd, J = 10.0, 8.3 Hz, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 6.49 (t, J= 9.1 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.66 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H). Maseni spektar (LCMS, ESI) izračunato za C27H24ClF4N4O (M+H) : 531.1. Pronađeno: 531.6.
Primjer 6
Trifluoracetatna sol N-[2-(Gvanidinooksi)etil]-2-(3-{[benzilsulfonil]amino}fenil)acetamida
[image]
1. N-(2-Hidroksietil)-2-(3-nitrofenil)acetamid
[image]
U otopinu 3-nitrofeniloctene kiseline (3.21 g, 17.7 mmol), etanolamina (2.8 g, 46 mmol), i trietilamina (3.0 mL, 22 mmol) u bezvodnom DMF (110 mL) dodana je otopina benzotriazol-1-il-oksi-tris-pirolidino-fosfonij heksafluorfosfata (PyBOP, 9.37 g, 18.0 mmol) u bezvodnom DMF (80 mL). Nakon 16 sati miješanja na temperaturi okoline (u dušiku), reakcijska smjesa koncentrirana je u vakuumu, otopljena u DCM i filtrirana. Filtrat je ispran s 10% vodenom otopinom limunske kiseline, zasićenim bezvodnim NaHCO3, pH 7 puferom, i lugom, isušen preko Na2SO4 i profiltriran. Opareni filtrat zatim je pročišćen flash kromatografijom (10% metanol u DCM) dajući spoj iz naslova (1.02 g, 26%) kao svijetložuto ulje. 1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 8.18 (m, 1H), 8.11 (ddd, 1H, J = 8.1 Hz, 2.4 Hz, 1.1 Hz), 7.72 (m, 1H), 7.60 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 3.62 (s, 2H), 3.44 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.16 (t, 2H, J = 5.9 Hz).
2. N-[2-(N'-Ftalimidil) hidroksietil]-2-(3-nitrofenil)acetamid
[image]
U otopinu produkta iz prethodnog koraka (1.02 g, 4.55 mmol), N-hidroksiftalimida (0.76 g, 4.64 mmol), i trifenilfosfina (1.22 g, 4.65 mmol) u bezvodnom THF (100 mL) štrcaljkom je dodan dietilazadikarboksilat (0.75 mL, 4.77 mmol). Nakon miješanja preko noći na temperaturi okoline (u dušiku), reakcija je koncentrirana u vakuumu i pročišćena flash kromatografijom (40% etil-acetat u DCM) dajući nečisti produkt koji je otopljen u DCM, ohlađen, i profiltriran. Upareni filtrat zatim je pročišćen flash kromatografijom (66%-100% etil-acetat u heksanu) dajući spoj iz naslova (0.86 g, 51%) kao bijelu krutinu.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 8.15 (ddd, 1H, J = 8.3 Hz, 2.3 Hz, 1.0 Hz), 7.82 (m, 4H), 7.74 (m, 1H), 7.53 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.03 (br s, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.57 (dd, 2H, J= 9.8 Hz, 5.7 Hz).
3. N-[2-(N'-Ftalimidil)hidroksietil]-2-(3-aminofenil) acetamid
[image]
Otopina produkta iz prethodnog koraka (0.66 g, 1.80 mmol) i 10% paladija na ugljiku (15 mg) u degaziranom 1:1 etanolu:THF (40 mL) miješana je u vodiku na temperaturi okoline. Nakon 6 sati reakcija je profiltrirana preko Celite, a filtrat uparen i pročišćen flash kromatografijom (5% metanol u DCM) dajući spoj iz naslova (0.20 g, 33%) kao žutu krutinu.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81 (m, 4H), 7.14 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.72 (m, 2H), 6.61 (ddd, 1H, J = 8.0 Hz, 2.2 Hz, 1.0 Hz), 4.23 (m, 2H), 3.55 (m, 4H). Maseni spektar (MALDI-TOF, matriks α-cijano-4-hidroksicinaminska kiselina) izračunato za C18H17N3O4: 362.1 (M+Na), 340.1 (M+H). Pronađeno: 362.2, 340.3.
4. N-[2-(N'-Ftalimidil)hidroksietil]-2-(3-{[benzilsulfonil]-amino}fenil)acetamid
[image]
U ledeno hladnu otopinu produkta iz prethodnog koraka (0.20 g, 0.58 mmol) u bezvodnom DCM (50 mL) dodana je otopina α-toluensulfonil-klorida (0.11 g, 0.58 mmol) u bezvodnom DCM (20 mL), a zatim N-metilmorfolin (0.10 mL, 0.91 mmol). nakon 16 sati miješanja na temperaturi okoline, dodano je još α-toluensulfonil-klorida (0.07 g, 0.36 mmol) i N-metilmorfolina (0.10 mL, 0.91 mmol) te je reakcijska smjesa miješana dodatnih 4 sata i uparena u vakuumu. Ostatak je otopljen u DCM, ispran s 10% vodenom otopinom limunske kiseline, pH 7 puferom i lugom, isušen preko Na2SO4, profiltriran, a filtrat uparen dajući spoj iz naslova (0.20 g, 69%) kao svijetložutu krutinu.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (m, 4H), 7.35 (m, 1H), 7.22 (s, 5H), 7.17 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.71 (br m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.64 (dd, 2H, J = 10 Hz, 5.5 Hz).
5. N-[2-(Aminooksi)etil]-2-(3-{[benzilsulfonil] amino}fenil) acetamid
[image]
Produkt iz prethodnog koraka (0.19 g, 0.39 mmol) otopljen je u 1:1 etanolu:THF (20 mL) i reagirao je s 40% vodenim metilaminom (10 mL) 1 sat na temperaturi okoline. Reakcija je uparena u vakuumu i pročišćena na Waters Sep-Pak (5 g silikagela, 1:1 DCM:etil-acetat) dajući nečistu žutu krutinu. To je zatim pročišćeno preparativnom tankoslojnom kromatografijom (10% metanol u DCM) dajući spoj iz naslova (0.10 g, 72%) kao bijelu krutinu.
1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 7.34 (m, 3H), 7.28 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.69 (t, 2H, J = 5 Hz), 3.51 (s, 2H), 3.43 (t, 2H, J = 5 Hz). Maseni spektar (MALDI-TOF, matriks α-cijano-4-hidroksicinaminska kiselina) izračunato za C17H21N3O4S: 386.1 (M+Na). Pronađeno: 386.6.
6. N-[2-({N,N'-Di[tert-butoksikarbonil]}gvanidinooksi)etil]-2-(3-{[benzilsulfonil]amino}fenil) acetamid
[image]
Otopina produkta iz prethodnog koraka (89 mg, 0.24 mmol) i [N,N'-di(tert-butoksikarbonil)]amidinopirazola (86 mg, 0.28 mmol) u DMF (5 mL) miješana je 4 dana na temperaturi okoline. Reakcija je uparena u vakuumu, a sirovi produkt pročišćen flash kromatografijom (5% metanol u DCM) dajući nečisto žuto ulje. To je zatim pročišćeno preparativnom tankoslojnom kromatografijom (5% metanol u DCM) čime je dobiven spoj iz naslova (72 mg, 49%) kao bezbojno ulje. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.22 (br t, 1H, J = 5.0 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.23 (m, 10H (Ar + NH)), 4.27 (s, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.57 (m, 4H), 1.51 (s, 9H), 1.49 (s, 9H).
7. Trifluoracetatna sol N-[2-(gvanidinooksi)etil]-2-(3-{[benzilsulfonil]amino}fenil)acetamida
[image]
Produkt iz prethodnog koraka (72 mg, 0.12 mmol) otopljen je u DCM (5 mL) i reagirao je s trifluoroctenom kiselinom (2 mL) 4 sata na temperaturi okoline. Reakcija je koncentrirana u vakuumu, a sirovi produkt pročišćen preparativnom tankoslojnom kromatogarfijom (20% metanol u DCM) dajući spoj iz naslova (44 mg, 71%) kao blijedožuti vosak.
1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 7.34 (m, 3H), 7.28 (m, 3H), 7.11 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.90 (t, 2H, J = 4.9 Hz), 3.52 (s, 2H), 3.47 (t, 2H, J = 4.8 Hz). Maseni spektar (MALDI-TOF, matriks α-cijano-4-hidroksicinaminska kiselina) izračunato za C18H23N5O4S: 428.1 (M+Na), 406.2 (M+H). Pronađeno: 428.4, 406.4.
Primjer 7
Trifluoracetatna sol N-[2-(Gvanidinooksi)etil]-2-(2-kloro-5-{[benzilsulfonil]amino}fenil)acetamida
[image]
1. Monohidrat 2-Kloro-5-nitrofeniloctene kiseline
[image]
Otopina 2-klorofeniloctene kiseline (10.0 g, 58.6 mmol) u koncentriranoj sulfatnoj kiselini (40 mL) ohlađena je do -10°C te je polagano reagirala s otopinom dimeće nitratne kiseline (2.80 mL, 66.7 mmol) u koncentriranoj sulfatnoj kiselini (7.2 mL). Nakon 2.5 sata reakcija je polagano izlivena preko ledene vode (400 mL), profiltrirana preko krupne filterske frite, isprana jednom s hladnom vodom, i preko noći osušena na friti dajući spoj iz naslova (13.5 g, 98%) kao bijelu krutinu. Integracija dijela NMR spektra pokazala je da je produkt sadržavao oko 0.2 ekvivalenta 2-klorofeniloctene kiseline, ali je tankoslojnom kromatografijom ustanovljeno da je ona neodvojiva od produkta.
1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 8.25 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.13 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, 2.7 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.89 (s, 2H).
2. Etil 2-(3-amino-6-klorofenil)acetat
[image]
Produkt iz prethodnog koraka (4.14 g, 17.7 mmol) suspendiran je u DCM (70 mL) i reagirao je s oksalil-kloridom (4.0 mL, 46 mmol) i nekoliko kapi DMF. Nakon 1 sat miješanja na temperaturi okoline reakcija je postala homogena, dodan je etanol dovoljno čist za reakciju (30 mL) te je reakcija miješana dodatnih 30 minuta. Sirovi produkt uparen je u vakuumu i pročišćen flash kromatografijom (10% do 15% etil-acetat u heksanu) dajući spoj iz naslova (4.6 g) kao blijedožuto ulje. Protonskom NMR ustanovljeno je da je produkt sadržavao oko 0.8 ekvivalenata dietiloksalata koji se nisu mogli locirati tankoslojnom kromatografijom.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.11 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 2.7 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.21 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.87 (s, 2H), 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
3. Etil 2-(3-amino-6-klorofenil)acetat
[image]
Otopina produkta iz prethodnog koraka (2.00 g, 8.21 mmol) u etanolu dovoljno čistom za reakciju (50 mL) reagirala je s kositar(II)-klorid dihidratom (9.40 g, 41.7 mmol) na temperaturi okoline. Nakon 16 sati reakcija je koncentrirana u vakuumu, otopljena u DCM i filtrirana. Filtrat je ispran s vodom i lugom, isušen preko Na2SO4, i profiltriran. Upareni filtrat zatim je pročišćen flash kromatografijom (40% etil-acetat u heksanu) dajući spoj iz naslova (0.53 g, 30%) kao blijedožuto ulje.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.12 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.53 (dd, 1H, 8.5 Hz, 2.9 Hz), 4.17 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.65 (s, 2H), 1.26 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
4. Etil 2-(2-kloro-5-{[benzilsulfonil]amino}fenil)acetat
[image]
Otopina produkta iz prethodnog koraka (0.50 g, 2.32 mmol) i α-toluensulfonil-klorida (0.74 g, 3.88 mmol) u DCM (40 mL) i N-metilmorfolina (0.80 mL, 7.3 mmol) miješana je na temperaturi okoline 3 sata, isprana s razrjedenom vodenom otopinom HCl, vodom, i lugom, isušena preko Na2SO4, i profiltrirana. Opareni filtrat pročišćen je flash kromatografijom (5% etil-acetat u DCM) dajući spoj iz naslova (0.693 g, 81%) kao blijedožutu krutinu.
1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 7.36 (m, 4H), 7.26 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, 2.8 Hz), 6.47 (br s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.20 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.73 (s, 2H), 1.29 (t, 3H, J = 7.1 Hz). Maseni spektar (MALDI-TOF, matriks α-cijano-4-hidroksicinaminska kiselina) izračunato za C17H18NO4SCl: 390.1 (M+Na). Pronađeno: 390.7.
5. 2-(2-Kloro-5-{[benzilsulfonil]amino}fenil) octena kiselina
[image]
Otopina produkta iz prethodnog koraka (0.69 g, 1.87 mmol) u 1:1 vodi/THF (20 mL) reagirala je s kalijevim hidroksidom (0.52 g, 9.32 mmol) na temperaturi okoline 20 sati. Nakon uparavanja THF u vakuumu, preostali vodeni sloj zakiseljen je do pH 3 s 1N HCl te ekstrahiran s DCM i eterom. Kombinirani organski slojevi isprani su s lugom, isušeni preko Na2SO4, i profiltrirani. Filtrat je uparen u vakuumu čime je dobiven spoj iz naslova (0.586 g, 92%) kao bijela krutina.
1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 7.34 (m, 4H), 7.28 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.73 (s, 2H). Maseni spektar (MALDI-TOF, matriks α-cijano-4-hidroksicinaminska kiselina) izračunato za C15H14NO4SCl: 378.0 (M+K), 362.0 (M+Na). Pronađeno: 378.8, 362.9.
6. N-12-({N,N'-Di-[tert-butoksikarbonil]}gvanidinooksi)etil]-2-(2-kloro-5-{[benzilsulfonil]amino}fenil)acetamid
[image]
Otopina produkta iz prethodnog koraka (0.21 g, 0.60 mmol) i [N,N'-di(tert-butoksikarbonil)]-2-aminoetoksigvanidina (Tianbao Lu, et al., WO 99/26926 (1999)) (0.19 g, 0.60 mmol), u bezvodnom THF (50 mL) reagirala je s BOP (0.33 g, 0.75 mmol) i trietilaminom (0.25 mL, 1.8 mmol) na temperaturi okoline 16 sati. Reakcija je uparena u vakuumu, otopljena u DCM, isprana s pH 7 puferom i lugom, isušena preko Na2SO4, i profiltrirana. Upareni filtrat pročišćen je flash kromatografijom (5% metanol u DCM) dajući spoj iz naslova (0.380 g, 98%) kao narančastu krutinu.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 8.22 (br t, 1H, J = 5.0 Hz), 7.60 (s, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.10 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 2.7 Hz), 6.84 (br s, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.62 (dd, 2H, J= 8.8 Hz, 5.1 Hz), 1.51 (s, 9H), 1.46 (s, 9H). Maseni spektar (MALDI-TOF, matriks gentistic kiselina) izračunato za C28H38N5O8SCl: 662.2 (M+Na), 440.1 (M-2 Boc+H). Pronađeno: 661.7, 439.9.
7. Trifluoracetatna sol N-[2-(gvanidinooksi)etil]-2-(2-kloro-5-{[benzilsulfonil]-amino}fenil) acetamida
[image]
Otopina produkta iz prethodnog koraka (0.375 g, 0.586 mmol) u DCM (10 mL) reagirala je s trifluoroctenom kiselinom
(5 mL) na temperaturi okoline 16 sati. Reakcija je uparena u vakuumu, a sirovi produkt pročišćen flash kromatografijom (20% metanol u DCM) dajući spoj iz naslova (0.326 g, 100%) kao blijedožutu krutinu.
1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 7.34 (m, 3H), 7.29 (m, 3H), 7.06 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.94 (br t, 2H, J = 5 Hz), 3.65 (s, 2H), 3.49 (br t, 2H, J = 5 Hz). Maseni spektar (MALDI-TOF, matriks α-cijano-4-hidroksicinaminska kiselina) izračunato za C18H22N5O4SCl: 462.1 (M+Na), 440.1 (M+H). Pronađeno: 461.9, 439.9.
Primjer 8
Trifluoracetatna sol N-[2-(gvanidinooksi)etil]-2-(2-metil-5-{[benzilsulfonil]amino}fenil)acetamida
[image]
1. (2-Metil-5-nitrofenil)metanol
[image]
2-metil-5-nitrobenzojeva kiselina (2.00 g, 11.0 mmol) zagrijana je u dušiku, otopljena u bezvodnom THF (25 mL), i obrađena s 1N otopinom bora u THF (16.5 mL). Nakon 18 sati miješanja na temperaturi okoline reakcija je prekinuta s otopinom kalijeva karbonata (1.8 g, 13 mmol) u vodi, a u vakuumu je uklonjen THF. Preostala vodena otopina ekstrahirana je s DCM, a organski sloj ispran s pH 7 puferom i lugom, isušen preko natrijeva sulfata te profiltriran. Upareni filtrat dao je spoj iz naslova kao blijedožutu krutinu (1.76 g, 95%).
1NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.04 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, 2.5 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.31 Hz), 4.77 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 2.41 (s, 3H), 2.09 (t, 1H, J = 5.6 Hz).
2. (2-Metil-5-nitrofenil)metil metilsulfonat
[image]
Otopina produkta iz prethodnog koraka (1.74 g, 10.4 mmol) u DCM (50 mL) ohlađena je do 0°C i obrađena s metansulfonil-kloridom (0.90 mL, 11.6 mmol) i trietilaminom (1.75 mL, 12.6 mmol). Nakon 30 minuta miješanja reakcija je zagrijana do temperature okoline, miješana dodatnih 30 minuta, i izlivena na pufernu otopinu pH 7. Faze su odvojene, a organski sloj ispran s lugom, isušen preko natrijeva sulfata, i profiltriran. Upareni filtrat dao je spoj iz naslova kao blijedožuto ulje (2.53 g, 99%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.16 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz), 7.42 (d, 1H, J <= 8.4 Hz), 5.31 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
3. 2-(2-Metil-5-nitrofenil)etannitril
[image]
Produkt iz prethodnog koraka (2.48 g, 10.1 mmol) i kalijeva cijanida (2.00 g, 30.7 mmol) refluksirani su u acetonitrilu (100 mL) 8 sati, zatim ohlađeni do temperature okoline i miješani preko noći. Reakcija je uparena u vakuumu, otopljena u DCM, i profiltrirana. Filtrat je ispran s puferom pH 7 i lugom, uparen, i pročišćen flash kolonskom kromatografijom (eluens 1:1 heksan:etil-acetat) dajući spoj iz naslova (1.27 g, 71%) kao žutu krutinu.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.13 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, 2.4 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.78 (s, 2H), 2.48 (s, 3H).
4. 2-(2-Metil-S-nitrofenil)octena kiselina
[image]
U otopinu produkta iz predhodnog koraka (1.27 g, 7.21 mmol) u metanolu (30 mL) dodana je otopina kalijeva hidroksida (4.06 g, 72.4 mmol) u vodi (30 mL). Reakcija je zagrijavana na refluksu preko noći, a metanol uklonjen u vakuumu. Preostali vodeni sloj zakiseljen je s 3N HCl i profiltriran, krutina isprana s dietil-eterom, a filtrat odvojen. Vodeni sloj ispran je s lugom, isušen preko natrijeva sulfata, i profiltriran. Opareni filtrat dao je spoj iz naslova (0.84 g, 60%) kao narančastu krutinu.
1H NMR (300 MHz, aceton-d6) δ 8.17 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.06 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.5 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.88 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
5. N-[2-({N,N'-Di-[tert-butoksikarbonil]}gvanidinooksi)etil]-2-(2-metil-5-nitrofenil)acetanrid
[image]
Otopina produkta iz prethodnog koraka (0.27 g, 1.40 mmol), BOP (0.70 g, 1.58 mmol), trietilamina (0.50 mL, 3.60 mmol), i [N,N'-di(tert-butoksikarbonil)] 2-aminoetoksigvanidina (Tianbao Lu, et al., WO 99/26926 (1999)) (0.44 g, 1.38 mmol) u bezvodnom DMF miješana je na temperaturi okoline preko noći. Reakcija je koncentrirana u vakuumu, a sirovi produkt pročišćen flash kolonskom kromatografijom (eluens 5% metanol u DCM) dajući spoj iz naslova kao blijedonarančastu krutinu (0.63 g, 92%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.21 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.17 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.99 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.5 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.29 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.12 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.63 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.47 (s, 9H).
6. N-[2-({N,N'-Di-[tert-butoksikarbonil] }gvanidinooksi)etil]-2-(3-amino-6-metilfenil)acetamld
[image]
Produkt iz prethodnog koraka (0.29 g, 0.58 mmol) i 10% paladij(O) na ugljiku (0.06 g) otopljeni su u etanolu reakcijske čistoće (50 mL), otplinjeni s dušikom i vakuumom te miješani u vodikovom balonu na temperaturi okoline. Nakon 4 sata reakcija je profiltrirana preko Celite, frita isprana s metanolom, a filtrat uparen u vakuumu dajući spoj iz naslova (0.27 g, 100%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.94 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.51 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 2.5 Hz), 4.09 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.47 (s, 9H).
7. N-[2-({N,N'-Di-[tert-butoksikarbonil]}gvanidinooksi)etil]-2-(2-metil-5-{[benzilsulfonil]amino}fenil)acetamid
[image]
Produkt iz prethodnog koraka (0.27 g, 0.58 mmol), α-toluensulfonil-klorid (0.18 g, 0.96 mmol), i N-metilmorfolin (0.20 mL, 1.82 mmol) miješani su na temperaturi okoline u DCM (20 mL). Nakon 2 sata reakcija je razrjeđena s dodatnom DCM i isprana s razrjedenom vodenom otopinom HCl, zasićenom vodenom otopinom natrijeva hidrogenkarbonata, puferom pH 7, i lugom. Organski sloj isušen je preko natrijeva sulfata, profiltriran, a filtrat koncentriran u vakuumu dajući spoj iz naslova kao blijedožutu krutinu (0.35 g, 97%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.15 (s, 1H), 8.04 (br t, 1H, J = 5 Hz), 7.60 (s, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.12 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 11 Hz, 2.3 Hz), 6.26 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.45 (s, 9H).
8. Trifluoracetatna sol N-[2-(gvanidinooksi)etil]-2-(2-metil-5-{[benzilsulfonil]-amino}fenil)acetamida
[image]
Produkt iz prethodnog koraka (0.35 g, 0.56 mmol) otopljen je u DCM (10 mL) i obrađen s trifluoroctenom kiselinom (3 mL) na temperaturi okoline. Nakon 16 sati reakcija je koncentrirana u vakuumu, a sirovi produkt pročišćen na 10 g Waters silica Sep-Pak® (gradijent elucije 5 do 20% metanol u DCM) dajući spoj iz naslova kao blijedožutu krutinu (0.27 g, 89%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 7.34 (m, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.14 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 6.5 Hz, 2.3 Hz), 7.00 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.92 (br t, 2H, J = 5 Hz), 3.55 (s, 2H), 3.48 (br t, 2H, J = 5 Hz), 2.28 (s, 3H). Maseni spektar (MALDI-TOF, matriks gentistic kiselina) izračunato za C19H25N5O4S: 442.2 (M+Na), 420.2 (M+H). Pronađeno: 442.5, 420.6.
Primjer 9
Klorovodična sol N-[2-(gvanidinooksi)etil]-2-(2-hidroksi-6-metil-3-{[(3-metilfenil)sulfonil]amino}fenil)-acetamida
[image]
1. 4-Metil-1-nitro-2-prop-2-eniloksibenzen
[image]
Otopina 5-metil-2-nitrofenola (2.00 g, 13.1 mmol), alil bromida (1.30 ml, 15.0 mmol) i cezijevog karbonata (5.5g, 17 mmol) u DMF (100 mL) miješana je na temperaturi okoline. Poslije 20 sati reakcija je profiltrirana, frita isprana s metanolom i filtrat je uparen u vakuumu na 50°C. Talog je pročišćen flash kromatografijom na koloni (4:1 zatim 2:1 heksan:etil acetat eluens), dajući spoj iz naslova kao žuto ulje (2.39 g, 95%) koje se kristaliziralo nakon mirovanja tri dana na temperaturi okoline.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.86 (s, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.05 (ddt, 1H, J=17.3 Hz, 10.6 Hz, 5.0 Hz), 5.50 (ddd, 1H, J=17.3 Hz, 3.3 Hz, 1.7 Hz), 5.33 (ddd, 1H, J=10.6 Hz, 2.9 Hz, 1.5 Hz), 4.67 (dt, 2H, J=4.9 Hz, 1.6 Hz), 2.40 (s, 3H).
2. 3-Metil-6-nitro-2-prop-2-enilfenol
[image]
4-metil-1-nitro-2-prop-2-eniloksibenzen (7.11 g, 36.8 mmol), pripravljen kao u prethodnom koraku, zagrijavan je čist na 200°C pod dušikom 3 sata, ohlađen je na temperaturu okoline i pročišćen flash kromatografijom (1:1 heksan:DCM eluens) dajući tako spoj iz naslova kao narančasto ulje (5.04 g, 71%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.07 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.80 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 5.93 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.50 (dt, 2H, J = 5.9 Hz, 1.7 Hz), 2.36 (s, 3H).
3. 1-Metil-4-nitro-3-(fenilmetoksi)-2-prop-2-enilbenzen
[image]
Otopina produkta prethodnog koraka (5.02 g, 26.0 rnmol), benzil bromida (3.40 mL, 28.6 rnmol) i cezijevog karbonata (17.2 g, 52.8 mmol) u DMF (100 mL) miješana je na temperaturi okoline 20 sati. Otopina je profiltrirana, filtrat koncentriran u vakuumu, a sirovi produkt adsorbiran na silikagelu. To je izliveno na tanki sloj silikagela i eluirano s DCM, a eluat je uparen čime je dobiven spoj iz naslova (7.20 g, 98%) kao žuto ulje.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.46 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.06 (d, 1H, J=8.5 Hz), 5.93 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.88 (m, 1H), 3.51 (dt, 2H, J=5.4 Hz, 1.9 Hz), 2.36 (s, 3H).
4. 4-Metil-2-(fenilmetoksi)-3-prop-2-enilfenilamin
[image]
Produkt prethodnog koraka n (0.55 g, 1.94 mmol) i dihidrat kositar(II)-klorida (2.89 g, 12.8 mmol) miješani su u etanolu reakcijske čistoće (40 mL) na temperaturi okoline. Nakon 20 sati reakcija je koncentrirana u vakuumu i talog razdijeljen između zasićenog natrijevog hidrogenkarbonata i DCM. Rezultirajuća emulzija je profiltrirana, krutine i vodeni sloj isprani s dodatnim DCM, a kombinirani organski slojevi isprani lugom, isušeni nad natrijevim sulfatom i profiltrirani. Filtrat je zatim uparen, čime je dobiven spoj iz naslova kao narančasto ulje (0.51 g, 90%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 6.78 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.97 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.64 (br s, 2H), 3.47 (dt, 2H, J = 5.7 Hz, 1.8 Hz), 2.20 (s, 3H).
4. [4-Metil-2-(fenilmetoksi)-3-prop-2-enilfenil][(3-metilfenil)sulfonil]amin
[image]
Produkt iz prethodnog koraka (0.55 g, 1.94 mmol) i kositar(II)klorid-dihidrat (2.89 g, 12.8 mmol) miješani su u reakcijski čistom etanolu (40 mL) na temperaturi okoline. Nakon 20 sati reakcija je koncentrirana u vakuumu, a ostatak razdijeljen između zasićenog natrijevog hidrogenkarbonata i DCM. Rezultirajuća emulzija je profiltrirana, krutine i vodeni sloj isprani s dodatnom DCM, a kombinirani organski slojevi isprani s lugom, isušeni preko natrijeva sulfata te profiltrirani. Filtrat je zatim uparen dajući spoj iz naslova kao narančasto ulje (0.51 g, 90%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 6.78 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.97 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.64 (br s, 2H), 3.47 (dt, 2H, J = 5.7 Hz, 1.8 Hz), 2.20 (s, 3H).
5. [4-Metil-2-(fenilmetoksi)-3-prop-2-enilfenil][(3-metilfenil)sulfonil]amin
[image]
Produkt iz prethodnog koraka (0.49 g, 1.92 mmol) otopljen je u DCM (10 mL) i obrađen s m-toluensulfonil-klorid (0.37 g, 1.96 mmol) i N-metilmorfolin (0.25 mL, 2.27 mmol) na temperaturi okoline. Nakon 18 sati reakcija je koncentrirana u vakuumu, a talog pročišćen flash kolonskom kromatografijom (eluens DCM) dajući spoj iz naslova kao blijedožuto ulje (0.72 g, 92%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (m, 2H), 7.35 (m, 8H), 6.89 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.80 (s, 1H), 5.87 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.36 (dt, 2H, J = 5.3 Hz, 1.9 Hz), 2.31 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
6. 2-(6-Metil-3-{[(3-metilfenil)snlfonil]amino}-2-(fenilmetoksi)fenil)etanol
[image]
Produkt iz prethodnog koraka (0.71 g, 1.74 mmol) otopljen je u 1,4-dioksanu (25 mL) i obrađen s otopinom natrijeva perjodata (1.50 g, 7.01 mmol) u vodi (12 mL) i 2.5 tež. % otopine osmijeva tetraoksida (0.25 mL, 0.02 mmol) u 2-metil-2-propanolu. Nakon 4 sata miješanja na temperaturi okoline reakcija je razrjedena s DCM, isprana s 5% vodenom otopinom natrijeva bisulfita, vodom, i lugom, isušena preko natrijeva sulfata, i profiltrirana. Filtrat je koncentriran u vakuumu dajući blijedožuto ulje koje je upotrijebljeno bez daljnjeg pročišćavanja.
7. 2-(6-Metil-3-{[(3-metilfenil)sulfonil] amino}-2-(fenilmetoksi) fenil) octena, kiselina
[image]
Otopina natrijeva dikromata (0.79 g, 2.64 mmol) i koncentrirane sulfatne kiseline (1.5 mL, 28 mmol) u vodi (25 mL) dodana je otopini produkta iz prethodnog koraka u acetonu (25 mL), i reakcija je miješana na temperaturi okoline 3 dana. Nakon dodavanja metanola (3 mL) i miješanja dodatnih 15 minuta, organska otapala uklonjena su u vakuumu, a preostali vodeni sloj ekstrahiran s DCM. DCM sloj ispran je s lugom, isušen preko natrijeva sulfata, profiltriran, a filtrat koncentriran i pročišćen flash kolonskom kromatografijom (10% metanol u DCM) dajući spoj iz naslova kao blijedožutu krutinu (0.51 g, 69% iz koraka 5).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (m, 2H), 7.39 (m, 4H), 7.31 (m, 4H), 6.93 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.78 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). Maseni spektar (LCMS, ESI poz.) izračunato za C23H23NO5S: 448.1 (M+Na), 425.1 (M+H). Pronađeno: 448.1, 425.9.
8. N-[2-({N,N'-Di-[tert-butoksikarbonil]}gvanidinooksi)etil]-2-(6-metil-3-{[(3-metilfenil)sulfonil]amino}-2-(fenilmetoksi)fenil)acetamid
[image]
Otopina produkta iz prethodnog koraka (0.32 g, 0.75 mmol), BOP (0.34 g, 0.77 mmol), trietilamina (0.25 mL, 1.80 mmol), i [N,N'-di(tert-butoksikarbonil)]-2-aminoetoksi gvanidina (Tianbao Lu, et al. WO 99/26926 (1999)) (0.27 g, 0.76 mmol), u DMF (15 mL) miješana je na temperaturi okoline preko noći. Reakcija je koncentrirana u vakuumu, a ostatak otopljen u DCM, ispran sa zasićenim natrijevim hidrogenkarbonatom, vodom, i lugom, isušen preko natrijeva sulfata i profiltriran. Filtrat je koncentriran u vakuumu, a sirovi produkt pročišćen flash kolonskom kromatografijom (eluens 7% metanol u DCM) dajući spoj iz naslova kao blijedožutu krutinu (0.41 g, 76%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.36 (m, 8H), 6.90 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.84 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.56 (dd, 2H, J= 8.8 Hz, 5.2 Hz), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.43 (s, 9H).
9. N-[2-({N,N'-Di-[tert-butoksikarbonil]}gvanidinooksi)etil]-2-(2-hiđroksi-6-metil-3-{[(3-metilfenil)sulfonil]amino}-fenil) acetamid
[image]
Produkt iz prethodnog koraka (0.41 g, 0.57 mmol) i 10% paladij(O) na ugljiku (60 mg) otopljeni su u etanolu reakcijske čistoće (20 mL), otplinjeni s dušikom i vakuumom te miješani u vodikovom balonu na temperaturi okoline 4 sata. Reakcija je profiltrirana preko Celite, frita isprana s metanolom, filtrat uparen, a ostatak pročišćen preparativnom tankoslojnom kromatografijom (eluens 5% metanol u DCM) dajući spoj iz naslova kao blijedožutu krutinu (13.0 mg, 4%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.62 (m, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.29 (m, 3H), 6.61 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.06 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.54 (dd, 2H, J = 8.7 Hz, 5.0 Hz), 2.34 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.49 (s, 9H).
10. Klorovodična sol N-[2-(gvanidinooksi)etil]-2-(2-hidroksi-6-metil-3-{[(3-metilfenil)sulfonil]amino}-fenil)acetamida
[image]
Produkt iz prethodnog koraka (13.0 mg, 0.02 inmol) otopljen je u DCM (5 mL) i obrađen s trifluoroctenom kiselinom (1 mL) na temperaturi okoline. Nakon 16 sati reakcija je koncentrirana u vakuumu, a sirovi produkt pročišćen preparativnom tankoslojnom kromatografijom (eluens 12% metanol u DCM, zasićen s amonijakom). Rezultirajući produkt obrađen je s 4N HCl u etanolu, profiltriran, filtrat uparen, a krutina isprana s dietil-eterom i isušena u vakuumu dajući spoj iz naslova (5.0 mg, 52%) kao svijetlosmeđu krutinu.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.51 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 6.56 (m, 2H), 3.91 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.61 (s, 2H), 3.47 (t, 2H, J - 5.3 Hz), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). Maseni spektar (LCMS, ESI poz.) izračunato za C19H25N5O5S: 436.1 (M+H). Pronađeno: 436.2.
Primjer 10
Klorovodična sol N-[(6-amino-2-metil(3-piridil))metil]-2-(2-hidroksi-6-metil-3-{[(3-metilfenil)sulfonil]amino}fenil)acetamida
[image]
1. N-[(6-Amino-2-metil(3-piridil)}metil]-2-(6-metil-3-{[(3-metilfenil)sulfonil]amino}-2-(fenilmetoksi)fenil)acetamid
[image]
Produkt iz primjera 9, koraka 7 (0.18 g, 0.42 mmol), BOP (0.21 g, 0.47 mmol), trietilamin (0.25 mL, 1.80 mmol), i 2-amino-5-aminometil-6-metilpiridin dihidroklorid (Sanderson, P.E., et al. WO 97/01338 (1997))(0.10 g, 0.48 mmol), otopljeni su u DMF (10 mL) i miješani na temperaturi okoline 2 sata. Reakcija je koncentrirana u vakuumu, a sirovi produkt pročišćen flash kolonskom kromatografijom (gradijent elucije: 10% do 15% metanol u DCM) dajući nečisti produkt koji je otopljen u DCM, ispran sa zasićenim natrijevim hidrogenkarbonatom, vodom, i lugom, isušen preko natrijeva sulfata, i profiltriran. Opareni filtrat zatim je dao spoj iz naslova kao blijedožutu krutinu (0.23 g, 99%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.35 (m, 10H), 7.11 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.22 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.60 (br t, 1H, J = 5.3 Hz), 4.49 (s, 2H), 4.37 (br s, 2H), 4.19 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 3.56 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). Maseni spektar (LCMS, ESI poz.) izrač. za C30H32N4O4S: 545.2 (M+H). Pronađeno: 545.2.
2. Klorovodična sol N-[(6-amino-2-metil(3-piridil))metil]-2-(2-hidroksi-6-metil-3-{[(3-metilfenil)sulfonil]amino} fenil) acetamida
[image]
Produkt iz prethodnog koraka (0.22 g, 0.41 mmol) i 10% paladij(O) na ugljiku (0.03 g) otopljeni su u 2:1 etanolu:THF (30 mL), otplinjeni s dušikom i vakuumom te miješani u vodikovom balonu na temperaturi okoline. Nakon 7 sati reakcija je profiltrirana preko Celite, frita isprana s metanolom, a filtrat uparen u vakuumu. Ostatak je obrađen s 4N HCl u etanolu (oko 3 mL), uparen u visokom vakuumu, otopljen u DCM, profiltriran, a filtrat ponovo uparen u visokom vakuumu dajući spoj iz naslova (0.14 g, 71%) kao blijedobež krutinu.
1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 7.60 (m, 3H), 7.33 (m, 2H), 6.82 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.18 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). Maseni spektar (LCMS, ESI poz.) izračunato za C23H26N4O4S: 455.2 (M+H). Pronađeno: 455.2.
Primjer 11
Klorovodična sol 3-({N-[2-(Gvanidinooksi)etil]karbamoil}metil)-2-hidroksi-4-metilfenil-3-metilbenzensulfonata
[image]
1. 2-Metoksi-4-metilfenil 3-metilbenzensulfonat
[image]
Otopina m-toluensulfonil-klorida (0.53 g, 2.78 mmol) i 2-metoksi-4-metilfenola (0.38 g, 2.75 mmol) u DCM (10 mL) obrađena je s trietilaminom (0.5 mL, 3.6 mmol) i miješana na temperaturi okoline. Nakon 18 sati reakcija je koncentrirana u vakuumu, ostatak otopljen u 1:1 heksanu:DCM, profiltriran, a filtrat uparen u visokom vakuumu dajući spoj iz naslova kao bijelu krutinu (0.79 g, 99%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (br s, 1H), 7.66 (br d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.45 (br d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.38 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.67 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
2. 2-Hidroksi-4-metilfenil 3-metilbenzensulfonat
[image]
Produkt iz prethodnog koraka (0.79 g, 2.72 mmol) otopljen je u DCM (10 mL), ohlađen do -78°C, i obrađen s 1N bor-tribromidom u DCM (3.0 mL) u dušiku. Nakon 10 min. suha ledena kupelj uklonjena je, a reakcija miješana još jedan sat dok se zagrijavala do temperature okoline. Nakon polaganog zaustavljanja reakcije vodom, reakcija je razrjeđena s dodatnom DCM, isprana s lugom, isušena preko natrijeva sulfata, i profiltrirana. Filtrat je koncentriran u vakuumu, a ostatak pročišćen flash kolonskom kromatografijom (gradijent elucije: 50% do 33% do 0% heksan u DCM) dajući spoj iz naslova kao bijelu kristalnu krutinu (0.51 g, 68%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71 (br s, 1H), 7.67 (br d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.51 (br d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.43 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.55 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
3. 4-Metil-2-prop-2-eniloksifenil 3-metilbenzensulfonat
[image]
Otopina produkta iz prethodnog koraka (0.51 g, 1.83 mmol), alil-bromida (0.20 mL, 2.30 mmol), i cezijeva karbonata (0.77 g, 2.40 mmol) u DMF (25 mL) miješana je 16 sati na temperaturi okoline. Reakcija je koncentrirana u vakuumu, ostatak otopljen u DCM, profiltriran, a filtrat ispran s 1N vodenom otopinom KOH, vodom, i lugom, isušen preko natrijeva sulfata, i profiltriran. Opareni filtrat zatim je dao spoj iz naslova kao blijedožuto ulje (0.54 g, 93%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J - 7.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.68 (m, 2H), 5.80 (ddt, 1H, J = 17.3 Hz, 10.6 Hz, 5.1 Hz), 5.28 (ddd, 1H, J = 17.3 Hz, 3.1 Hz, 1.6 Hz), 5.20 (ddd, 1H, J = 10.6 Hz, 2.8 Hz, 1.3 Hz), 4.29 (dt, 2H, J = 5.1 Hz, 1.5 Hz), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
4. 2-Hidroksi-4-metil-3-prop-2-enilfenil 3-metilbenzensulfonat
[image]
Produkt iz prethodnog koraka (0.54 g, 1.70 mmol) zagrijavan je čist na 200°C 6 sati, ohlađen do temperature okoline, i dvaput pročišćen flash kolonskom kromatografijom (eluens prvo s 2:1 DCM:heksan, zatim s 4:1 heksan:etil-acetat) dajući spoj iz naslova kao bezbojno ulje (84 mg, 16%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.74 (m, 1H), 3.15 (dd, 1H, J = 15.5 Hz, 8.9 Hz), 2.61 (dd, 1H, J = 15.5 Hz, 7.6 Hz), 2.41 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.24 (d, 2H, J = 6.3 Hz).
5. 4-Metil-2-(fenilmetoksi)-3-prop-2-enilfenil-3-metilbenzensulfonat
[image]
Produkt iz prethodnog koraka (68 mg, 0.21 mmol) i cezijev karbonat (0.19 g, 0.58 mmol) otopljeni su u DMF (5 mL) i obrađeni s benzil bromidom (0.05 mL, 0.42 mmol) na temperaturi okoline. Nakon 3 dana reakcija je koncentrirana u vakuumu, a ostatak pročišćen flash kolonskom kromatografijom (eluens DCM) dajući spoj iz naslova kao blijedožuto ulje (50 mg, 58%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (br s, 1H), 7.54 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.34 (m, 4H), 7.27 (m, 3H), 7.10 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.74 (ddt, 1H, J = 17.1 Hz, 10.2 Hz, 5.7 Hz), 4.93 (dq, 1H, J = 10.2 Hz, 1.7 Hz), 4.81 (s, 2H), 4.72 (dq, 1H, J = 17.1 Hz, 1.8 Hz), 3.30 (dt, 2H, J = 5.7 Hz, 1.7 Hz), 2.24 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
6. 4-Metil-3-(2-oksoetil)-2-(fenilmetoksi)fenil-3-metilbenzensulfonat
[image]
U otopinu produkta iz prethodnog koraka (50 mg, 0.12 mmol) i natrijeva perjodata (0.12 g, 0.56 mmol) u 5:1 acetonitrilu:vodi (12 mL) dodan je rutenij(III)-klorid-hidrat (8 mg, 0.04 mmol). Reakcija je miješana 6 sati na temperaturi okoline, razrjedena s DCM, i isprana s 5% vodenom otopinom natrijeva bisulfita, vodom i lugom. Organska otopina je isušena preko natrijeva sulfata, profiltrirana i uparena dajući spoj iz naslova kao sirovo ulje koje je upotrijebljeno bez daljnjeg pročišćavanja.
7. 2-{6-Metil-3-[(3-metilfenil)sulfoniloksi]-2-(fenilmetoksi)fenil}octena kiselina
[image]
Produkt iz prethodnog koraka otopljen je u acetonu (5 mL) i obrađen s otopinom natrijeva dikromata (65 mg, 0.22 mmol) i koncentrirane sulfatne kiseline (1 mL) u vodi (4 mL) na temperaturi okoline. Nakon 3 dana miješanja aceton je uklonjen u vakuumu, a preostali vodeni sloj ekstrahiran s DCM. Organska faza zatim je isprana s lugom, isušena preko natrijeva sulfata, profiltrirana, a upareni filtrat pročišćen flash kolonskom kromatografijom (eluens 8% metanol u DCM) dajući spoj iz naslova (45 mg, 88% iz koraka 5) kao bijelu krutinu.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (br s, 1H), 7.53 (br d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.33 (br d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.27 (m, 6H), 7.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.87 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
8. 3-({N-[2-({N,N'-Di-[tert-butoksikarbonil]}gvanidinooksi) etiljkarbamoil}metil)-4-metil-2-(fenilmetoksi)fenil 3-metilbenzensulfonat
[image]
U otopinu produkta iz prethodnog koraka (45 mg, 0.11 mmol), BOP (48 mg, 0.11 mmol), i [N,N'-di(tert-butoksi karbonil)]-2-aminoetoksigvanidina (Tianbao Lu, et al., WO 99/26926 (1999))(39 mg, 0.11 mmol), u DMF (5 mL) dodan je trietilamin (0.2 mL, 1.4 mmol). Nakon 18 sati miješanja na temperaturi okoline, reakcija je koncentrirana u vakuumu, a ostatak pročišćen flash kolonskom kromatografijom (eluens 3:1 DCM:etil-acetat) dajući spoj iz naslova kao bezbojno ulje (61 mg, 79%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.58 (br d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.48 (m, 1H), 7.36 (br d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.29 (m, 7H), 7.03 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.92 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.50 (dd, 2H, J = 9.2 Hz, 5.2 Hz), 2.28 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.45 (s, 9H).
9. 3-({N-[2-({N,N'-Di-[tert-butoksikarbonil]}gvanidinooksi)etil]karbamoil}metil)-2-hidroksi-4-metilfenil-3-metilbenzensulfonat
[image]
Produkt iz prethodnog koraka (61 mg, 0.08 mmol) i 10% paladij(O) na ugljiku (20 mg) otopljeni su u smjesi 1:1:1 THF, metanola i vode (50 mL), odplinjeni s dušikom i vakuumom, i snažno miješani u balonu vodika na temperaturi okoline. Nakon 18 sati reakcija je profiltrirana preko Celite, frita isprana s metanolom, a upareni filtrat pročišćen flash kolonskom kromatografijom (eluens 10% etil-acetat u DCM) dajući spoj iz naslova kao bezbojnu krutinu (40 mg, 74%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.50 (br t, 1H, J - 4.9 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.59 (br s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.38 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.08 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.56 (dd, 2H, J = 8.7 Hz, 5.0 Hz), 2.41 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.50 (s, 9H).
10. Klorovodična sol 3-({N-[2-(gvanidinooksi)etil]karbamoil}metil)-2-hidroksi-4-metilfenil-3-metilbenzensulfonata
[image]
Produkt iz prethodnog koraka (40 mg, 0.06 mmol) otopljen je u DCM (4 mL) i obrađen s čistom trifluoroctenom kiselinom (1.5 mL) na temperaturi okoline. Nakon 3 sata reakcija je koncentrirana u vakuumu, a ostatak pročišćen preparativnom tankoslojnom kromatografijom (20% metanol u DCM zasićen s plinom amonijakom kao eluens), obrađen s 4N HCl u etanolu, i profiltriran. Upareni filtrat je ispran s dietil-eterom i isušen u visokom vakuumu dajući spoj iz naslova kao blijedožutu krutinu (17 mg, 57%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.67 (m, 5H), 7.60 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.51 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 3.79 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.45 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). Maseni spektar (LCMS, ESI poz.) izračunato za C19H24N4O6S: 437.1 (M+H). Pronađeno 437.3.
Primjer 12
Pripravljanje tableta
Tablete koje redom sadrže 25.0, 50.0 i 100.0 mg sljedećih aktivnih spojeva pripravljene su kako je dolje ilustrirano:
a. Trifluoracetatnu sol N-[2-(Amidinoaminooksi)etil]-2-{3-[(2,2-difluoro-2-feniletil)amino]-6-kloro-2-fluorfenil}acetamida; i
b. Klorovodičnu sol N-[(6-Amino-2-metil-(3-piridil))metil]-2-{3-[(2,2-difluoro-2-feniletil)amino]-6-kloro-2-fluorfenil}acetamida.
TABLETA ZA DOZE KOJE SADRŽE OD 25-100 MG AKTIVNOG SPOJA
[image]
Aktivni spoj, celuloza te obrok kukuruznog škroba se miješaju i granuliraju u 10% paste od kukuruznog škroba. Rezultirajući granulat se prosije, isuši i miksa s ostatkom kukuruznog škroba i magnezijevim stearatom. Rezultirajući granulat se komprimira u tablete koje redom sadrže 25.0, 50.0 i 100.0 mg aktivnog sastojka po tableti.
Primjer 13
Pripravljanje intravenozne otopine
Intravenozni oblik doziranja gore navedenih aktivnih spojeva iz primjera 112 pripravljen je kako slijedi:
[image]
Koristeći gornje količine, aktivni sastojak se otopi na sobnoj temperaturi u prethodno pripravljenoj otopini natrijevog klorida, limunske kiseline i natrijevog citrata u vodi za injektiranje (USP, vidi stranicu 1636 United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland (1994).
Primjer 14
In vitro inhibicija pročišćenih enzima
Reagensi: Sve pufer soli su dobivene od Sigma Chemical Company (St. Louis, MO), te su dostupne pri najvišoj čistoći. Supstrati enzima, N-benzoil-Phe-Val-Arg-p-nitroanilid (Sigma B7632), N-benzoil-Ile-Glu-Gly-Arg-p-nitroanilid hidroklorid (Sigma B2291), N-p-tozil-Gly-Pro-Lys-p-nitroanilid (Sigma T6140), N-sukcinil-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilid (Sigma S7388) i N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-nitroanilid (Sigma C7271) dobiveni su od Sigme. N-Sukcinil-Ala-Ala-Pro-Arg-p-nitroanilid (BACHEM L-1720) i N-sukcinil-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilid (BACHEM L-1770) su dobiveni od BACHEM (King of Prussia, PA).
Ljudski α-trombin, ljudski faktor Xa i ljudski plazmin dobiveni su od Enzyme Research Laboratories (South Bend, Indiana). Goveđi α-kimotripsin (Sigma C4129), goveđi tripsin (Sigma T8642) i ljudska urokinaza bubrežnih stanica (Sigma U5004) dobiveni su od Sigme. Ljudska leukocitna elastaza je dobivena od Elastin Products (Pacific, MO).
Ki određivanja: Svi pokusi se temelje na sposobnosti testnog spoja da inhibira enzimima kataliziranu hidrolizu peptidnog p-nitroanilidnog supstrata. Kod tipičnog ki određivanja supstrat se pripravlja u DMSO te razrijedi u pokusni pufer koji sadrži 50 mM HEPES, 200 mM NaCl, pH 7.5. Konačne koncentracije za svaki koncentrat navedene su ispod. Općenito, koncentracije supstrata su niže nego eksperimentalno određene vrijednosti za Km. Testni spojevi su pripravljeni kao otopina od 1.0 mg/mL u DMSO. Razrjedenja su pripravljena u DMSO dajući 8 konačnih koncentracija koje obuhvaćaju 200-struki raspon koncentracija. Otopine enzima su pripravljene pri dolje navedenim koncentracijama u pokusni pufer.
U tipičnom Ki određivanju, u svaku od 96 jažica otpipetira se 280 mL otopine supstrata, 10 mL otopine testnog spoja te se jažica više od 15 minuta ostavi termalno ekvilibrirati na 37°C u čitaču mikroploče Molecular Devices. Reakcije se iniciraju dodatkom 10 mL alikvota enzima i povećanje apsorpcije pri 405 nm bilježi se tijekom 15 minuta. U proračunima korišteni su podaci koji odgovaraju ukupna hidroliza supstrata manjoj od 10%. Omjer brzine (promjene apsorpcije kao funkcije vremena) za uzorak koji ne sadrži testni spoj podijeli se brzinom za uzorak koji sadrži testni spoj i grafički se prikaže kao funkcija koncentracije testnog spoja. Podaci se podese po linearnoj regresiji i izračuna se vrijednost nagiba pravca. Inverzna vrijednost nagiba je eksperimentalno određena vrijednost Ki.
Trombin: Aktivnost trombina mjerena je kao sposobnost hidroliziranja supstrat N-sukcinil-Ala-Ala-Pro-Arg-p-nitroanilid. Otopine supstrata pripravljene su pri koncentraciji od 32 mM (32 mM « Km = 180 mM) u testnom puferu. Konačna koncentracija DMSO bila je 4.3%. Pročišćeni ljudski α-trombin razrijeđen je u testni pufer na koncentraciju od 15 nM. Konačne koncentracije reagensa bile su: [trombin] =0.5 nM, [supstrat N-sukcinil-Ala-Ala-Pro-Arg-p-nitroanilid]= 32 mM.
Faktor X [FXa]: Aktivnost Fxa mjerena je kao sposobnost hidroliziranja supstrata N-benzoil-Ile-Glu-Gly-Arg-p-nitroanilid hidroklorida. Otopine supstrata pripravljene su pri koncentraciji od 51 mM (51 mM « Km = 1.3 mM) u testnom puferu. Konačna koncentracija DMSO bila je 4.3%. Pročišćeni aktivirani ljudski Faktor X razrijeđen je u testni pufer na koncentraciju od 300 nM. Konačne koncentracije reagensa bile su: [FXa] =10 nM, [N-benzoil-Ile-Glu-Gly-Arg-p-riitroanilid hidroklorid]= 51 mM.
Plazmin: Aktivnost plazmina mjerena je kao sposobnost hidroliziranja N-p-Tosyl-Gly-Pro-Lys-p-nitroanilida. Otopine supstrata pripravljene su pri koncentraciji od 37 nM (37 nM « Km = 243 nM) u testnom puferu. Konačna koncentracija DMSO bila je 4.3%. Pročišćeni ljudski plazmin razrijeđen je u testni pufer na koncentraciju od 240 nM. Konačne koncentracije reagensa bile su: [Plazmin]=8 nM, [N-p-Tosyl-Gly-Pro-Lys-p--nitroanilid]= 37 mM.
Kimotripsin: Aktivnost kimotripsina mjerena je kao sposobnost hidroliziranja N-sukcinil-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida. Otopine supstrata pripravljene su pri koncentraciji od 14 mM (14 mM « Km = 62 mM) u testnom puferu. Konačna koncentracija DMSO bila je 4.3%. Pročišćeni goveđi kimotripsin razrijeđen je u testni pufer na koncentraciju od 81 nM. Konačne koncentracije reagensa bile su: [Kimotripsin]= 2.7 nM,[N-sukcinil-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilid]= 14 mM.
Tripsin: Aktivnost tripsina mjerena je kao sposobnost hidroliziranja N-benzoil-Ile-Phe-Val-Arg-p-nitroanilida. Otopine supstrata pripravljene su pri koncentraciji od 13 mM (13 mM « Km = 291 mM) u testnom puferu. Konačna koncentracija DMSO bila je 4.3%. Pročišćeni goveđi tripsin razrijeđen je u testni pufer na koncentraciju od 120 nM. Konačne koncentracije reagensa bile su: [Tripsin]=4 nM, [N-benzoil-Phe-Val-Arg-p-nitroanilid]= 13 mM.
Elastaza: Aktivnost elastaze mjerena je kao sposobnost hidroliziranja N-sukcinil-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilida. Otopine supstrata pripravljene su pri koncentraciji od 19 mM (19 mM « Km = 89 mM) u testnom puferu. Konačna koncentracija DMSO bila je 4.3%. Pročišćena ljudska leukocitna elastaza razrijeđena je u testni pufer na koncentraciju od 750 nM. Konačne koncentracije reagensa bile su: [Elastaza]= 25 nM, [N-sukcinil-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilid]= 19 mM.
Urokinaza: Aktivnost urokinaze mjerena je kao sposobnost hidroliziranja N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-nitroanilida. Otopine supstrata pripravljene su pri koncentraciji od 100 mM (100 mM « Km = 1.2 mM) u testnom puferu. Konačna koncentracija DMSO bila je 4.3%. Pročišćena ljudska bubrežna urokinaza razrijeđena je u testni pufer na koncentraciju od 1.2 mM. Konačne koncentracije reagensa bile su: [Urokinaza]=40 nM, [N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-nitroanilid]= 100 mM.
Rezultati ukazuju da spojevi iz primjera 1 do 11 imaju vrijednosti Ki za humani trombin između 0.0028 i 20 μM. Spoj iz primjera 5 ima Ki od 0.0028 μM.
Budući smo sada u potpunosti opisali ovaj izum, bit će razumljivo svima s uobičajenim poznavanjem struke da se isto može izvesti unutar širokog i ekvivalentnog raspona uvjeta, formulacija i drugih parametara, a da se time ne naruši doseg izuma ili bilo kojeg njegovog ostvarenja. Svi ovdje citirani patenti i publikacije u potpunosti su ovdje uključeni referencom u svojoj cjelini.

Claims (24)

1. Spoj Formule I: [image] ili njegov solvat, hidrat ili farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time, da: W je vodik, R1, R1OC(O), R1C(O), R1(CH2)NHC(O), R1S(O)2, ili (R1)2CH(CH2)SNHC(O), pri čemu s iznosi 0-4; R1 je R2, R2(CH2)tC(R12)2, gdje t iznosi 0-3, a svaki R12 može biti jednak ili različit, (R2)(OR12)CH(CH2)P, gdje p iznosi 1-4, (R2)2(OR12)C(CH2)P, gdje p iznosi 1-4, R2C(R12)2(CH2)t, gdje t iznosi 0-3, a svaki R12 može biti jednak ili različit, pri čemu (R12)2 također može oblikovati prsten uz C prisutan kao C3-9-cikloalkil, R2CH2C(R12)2 (CH2)q, gdje q iznosi 0-2, a svaki R12 može biti jednak ili različit, pri čemu (R12)2 također može oblikovati prsten uz C prisutan kao C3-9-cikloalkil, (R2)CH(CH2)r, gdje r iznosi 0-4, a svaki R2 može biti jednak ili različit, pri čemu (R2)2 također može oblikovati prsten uz CH prisutan kao C3-9-cikloalkil, C7-12-biciklički alkil, C10-16-triciklički alkil, ili 5- do 7-eročlani mono- ili biciklički heterociklički prsten koji može biti zasićen ili nezasićen i koji sadrži od jednog do tri heteroatoma izabrana iz skupine koja obuhvaća N, O i S, R2O(CH2)P, pri čemu je p 2-4, (R2)2CF(CH2)r, pri čemu r iznosi 0-4, a svaki R2 može biti jednak ili različit, i pri čemu (R2)2 također može oblikovati prsten uz C prisutan kao C3-9-cikloalkil, C7-12-biciklički alkil, C10-16-triciklički alkil, ili 5- do 7-eročlani mono- ili biciklički heterociklički prsten koji može biti zasićen ili nezasićen i koji sadrži od jednog do tri heteroatoma izabrana iz skupine koja obuhvaća N, O i S, [image] gdje s iznosi 0 ili 1, ili R2CF2C(R12)2; R2 je fenil, naftil ili bifenil, od kojih je svaki nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više od C1-4-alkila, C1-4-alkoksi, halogen, hidroksi, CF3, OCF3, COOH, CONH2, ili SO2NH2, 5-ero do 7-eročlani mono- ili 9- do 10-eročlani biciklički heterociklički prsten ili neheterociklički prsten koji može biti zasićen ili nezasićen, u kojem heterociklički prsten sadrži od jednog do četiri heteroatoma izabranih iz skupine koja uključuje N, O i S, i u kojem je heterociklički ili neheterociklički prsten nesupstituiran ili supstituiran s halogenom ili hidroksi, C1-12-alkil, nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više hidroksi, COOH, amino, moguće C1-3-alkilom supstituirani aril, C3-9-cikloalkil, CF3, N(CH3)2, heteroaril ili heterocikloalkil, CF3, C3-9-cikloalkil, nesupstituiran ili supstituiran s arilom, C7-12-biciklički alkil, ili C10-16 triciklički alkil; Y je -NH- ili -O-; R3, R4, R5 i R6 su nezavisno vodik, alkil, cikloalkil, alkenil, alkinil, moguće supstituirani aril, moguće supstituirani aralkil, moguće supstituirani heteroaril, haloalkil, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, halogen, haloalkiloksi, hidroksialkil, cijano, nitro, -CO2Rx, -CH2ORx ili -ORx, pri čemu je Rx u svakom slučaju, nezavisno jedan od vodika, C1-12-alkila ili C3-9-cikloalkila u kojima je spomenuti C1-12-alkil ili C3-9-cikloalkilne skupine mogu imati jedno ili više nezasićenja; R11 je vodik, alkil ili alkenil; R12 je vodik ili halogen, fenil, naftil ili bifenil, od kojih je svaki nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više C1-4-alkila, C1-4-alkoksi, halogena, hidroksi, CF3, OCF3, COOH, ili CONH2, 5- do 7-eročlani mono- ili 9- do 10-eročlani biciklički heterociklički prsten koji može biti zasićen ili nezasićen te koji sadrži od jedan do četiri heteroatoma izabrana iz skupine koja uključuje N, O i S, C1-12-alkil, nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više hidroksi, COOH, amino, C6-14-arila, heteroarila, ili heterociklila, CF3, C3-9-cikloalkil, C7-12-biciklički alkil, ili C10-16-triciklički alkil; B se bira iz skupine koja obuhvaća: [image] u kojoj R7, R8, R9, i R10 su nezavisno vodik, alkil, aralkil, aril, hidroksialkil, aminoalkil, monoalkilaminoalkil, dialkilaminoalkil ili karboksialkil; ili su R7 i R8 uzeti zajedno kako bi se oblikovao -(CH2)u-, pri čemu u iznosi 2 do 7, poželjno 2 do 5, dok su R9 i R10 kako su gore definirani; ili su R9 i R10 uzeti zajedno kako bi se oblikovao -(CH2)v-, pri čemu v iznosi 2 do 7, poželjno 2 do 5, dok su R7 i R8 kako su gore definirani; ili su R7 i R9 uzeti zajedno kako bi se oblikovao -(CH2)y-, pri čemu y iznosi 0 (veza) ili 1 do 7, poželjno 0-4, dok su R8 i R10 kako su gore definirani; X je -O-, -NR18-, ili -CH=N-(gdje je N vezan na NR13), gdje je R18 vodik, alkil, cikloalkil ili aril, pri čemu su spomenuti alkil, cikloalkil ili aril moguće supstituirani s amino, monoalkilamino, dialkilamino, alkoksi, hidroksi, karboksi, alkoksikarbonilom, ariloksikarbonilom, aralkoksikarbonilom, arilom, heteroarilom, acilamino, cijano ili trifluormetilom; Ra, Rb i Rc su nezavisno vodik, alkil, hidroksi, alkoksi, ariloksi, aralkoksi, alkoksikarboniloksi, cijano ili –CO2Rw, gdje je Rw C1-12-alkil, C3-9-cikloalkil, C6-14aril, C6-14-ar (C1-12)alkil, [image] pri čemu su Re i Rf nezavisno vodik, C1-6-alkil, C2-6-alkenil ili C6-14-aril, Rg je vodik, C1-6-alkil, C2-6-alkenil ili C6-14-aril, Rh je vodik, C1-6-alkil, C2-6-alkenil ili C6-14-aril i R1 je C6-14ar (C1-12) alkil ili C1-12-alkil; n je od nula do 8; i m je od nula do 6; R13 je vodik, alkil, alkenil, aralkil, aril, hidroksialkil, aminoalkil, monoalkilaminoalkil, dialkilaminoalkil ili karboksialkil; R14 i R15 su nezavisno vodik, alkil, cikloalkil, halogen ili alkoksi; i R16 i R17 su nezavisno vodik, alkil, hidroksi, alkoksi, ariloksi, alkoksikarbonil, cijano ili -CO2Rj, gdje je Rj C1-12-alkil, C3-9-cikloalkil, C6-14-aril, C6-14-ar (C1-12) alkil, halo (C1-12) alkil ili [image] gdje su Re, Rf i Rg nezavisno vodik ili C1-12-alkil.
2. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da R3, R4, R5 i R6 su nezavisno vodik, C1-12-alkil, C3-9-cikloalkil, halogen, C2-20-alkenil, C2-20-alkinil, moguće supstituirani C6-14-aril, moguće supstituirani C6-14-ar (C1-12-alkil, moguće supstituirani heteroaril, halo (C1-12)alkil, C1-12-alkoksi, C6-14-ariloksi, heteroariloksi, halo (C1-20) alkoksi ili hidroksi (C1-12) alkil; R11 je vodik, C1-12-alkil ili C2-20-alkenil; R7, R8, R9, i R10 su nezavisno vodik, C1-12-alkil, C6-14-ar (C1-12) alkil, C6-14-aril, hidroksi (C1-12) alkil, amino (C1-12) alkil, mono (C1-12) alkilamino (C1-12) alkil, di (C1-12) alkilamino (C1-12) alkil ili karboksi (C1-12) alkil; R18 je C1-12-alkil, C3-9-cikloalkil, ili C6-14-aril, od kojih je svaki moguće supstituiran s amino, mono (C1-12) alkilamino, di (C1-12) alkilamino, C1-20-alkoksi, hidroksi, karboksi, C1-20-alkoksikarbonilom, C6-14-ariloksikarbonilom, C6-14-ar (C1-20) alkoksikarbonilom, C6-14-arilom, C5-10-heteroarilom, acilamino, cijano ili trifluormetilom; Ra, Rb i Rc su nezavisno C1-12-alkil, C1-20-alkoksi, C6-14-ariloksi, C6-14-ar (C1-20) alkoksi ili C1-20-alkoksikarboniloksi; R13 je C1-12-alkil, C1-20-alkoksi, C6-14-ariloksi ili C1-20alkoksikarbonil; R14 i R15 su nezavisno C1-12-alkil, C3-9-cikloalkil, ili C1-20-alkoksi; i R16 i R17 su nezavisno C1-12-alkil, C1-20-alkoksi C6-14-ariloksi ili C1-20 alkoksikarbonil.
3. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da je B [image]
4. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da je B [image]
5. Spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1-4, naznačen time, da je Y -NH-.
6. Spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1-5, naznačen time, da je W jednako R1 ili R1(O)2, gdje je R1 jednak R2 i R2 je ili supstituirani aril ili C1-7alkil supstituiran arilom.
7. Spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1-5, naznačen time, da je W jednako R1, pri čemu je R1 jednak R2 ili R2CF2C(R12)2(CH2)q, i R2 je ili moguće supstituirani aril ili C1-7alkil supstituiran arilom; R12 je vodik i q je nula.
8. Spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 i 3-7, naznačen time, da je R6 C1-12-alkil ili halogen.
9. Spoj u skladu sa zahtjevom 8, naznačen time, da je R6 metil, kloro ili fluoro.
10. Spoj u skladu sa zahtjevom 9, naznačen time, da je R6 kloro, dok je R3 fluoro ili hidroksi.
11. Spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1, 3-10, naznačen time, da je R11 vodik.
12. Spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1, 3 i 5-11, naznačen time, da je svaki od Ra, Rb, Rc i R13 vodik.
13. Spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 i 3-12, naznačen time, da je svaki od R7, R8, R9 i R10 vodik.
14. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da je to jedan od sljedećih: N-[2-(Amidinoaminooksi)etil]-2-{3-[(2,2-difluoro-2-feniletil)amino]-6-kloro-2-fluorfenil}-acetamid; N-[(6-Amino-2-metil(3-piridil))metil]-2-{3-[(2,2-difluoro-2-feniletil)amino]-6-kloro-2-fluorfenil}acetamid; N-[(6-Amino-2,4-dimetil(3-piridil))metil]-2-{3-[(2,2-difluoro-2-feniletil}acetamid; N-[2-(Amidinoaminooksi)etil]-2-(3-{[2,2-difluoro-2-(4-fluornaftil)etil]amino}-6-kloro-2-fluorfenil)acetamid; N-[(6-Amino-2-metil(3-piridil))metil]-2-(3-{[2,2-difluoro-2-(4-fluornaftil)etil]amino}-6-kloro-2-fluorfenil) acetamid; N-[2-(Gvanidinooksi)etil]-2-(3-{[benzilsulfonil]amino}fenil) acetamid; N-[2-(Gvanidinooksi)etil]-2-(2-kloro-5-{[benzilsulfonil] amino}fenil)acetamid; N-[2-(Gvanidinooksi)etil]-2-(2-metil-5-{[benzilsulfonil] amino} fenil)acetamid; N-[2-(Gvanidinooksi)etil]-2-(2-hidroksi-6-metil-3-{[(3-metilfenil)sulfonil]amino}fenil)acetamid; N-[(6-Amino-2-metil(3-piridil))metil]-2-(2-hidroksi-6-metil-3-{[(3-metilfenil)sulfonil]amino}fenil)acetamid; ili N-({N-[2-(Gvanidinooksi)etil]karbamoil}metil)-2-hidroksi-4-metilfenil 3-metilbenzensulfonat; ili njegov solvat, hidrat ili farmaceutski prihvatljiva sol.
15. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj iz bilo kojeg od zahtjeva 1-14 i farmaceutski prihvatljivi prijenosnik.
16. Farmaceutski pripravak u skladu sa zahtjevom 15, naznačen time, da sadrži još barem jedan od antikoagulansa, antitrombocitno sredstvo ili trombolitičko sredstvo.
17. Farmaceutski pripravak u skladu sa zahtjevom 15, naznačen time, da je spomenuti spoj prisutan u količini između oko 0.1 i oko 500 mg.
18. Metoda inhibiranja ili liječenja aberantne proteolize, tromboze, ishemije, udara, restenoze ili upale u sisavca kojem je to potrebno, naznačena time, da uključuje davanje spomenutom sisavcu djelotvorne količine spoja iz bilo kojeg od zahtjeva 1-14.
19. Metoda za liječenje ili profilaksu stanja karakteriziranih abnormalnom venskom ili arterijskom trombozom koja uključuje proizvodnju ili djelovanje trombina u sisavca kojem je to potrebno, naznačena time, da obuhvaća davanje spomenutom sisavcu pripravka iz zahtjeva 15.
20. Medicinska naprava za uporabu u skupljanju krvi, pohrani krvi ili cirkulaciji krvi, naznačen time da je spoj iz bilo kojeg od zahtjeva 1-14 smješten unutar ili fizički povezan sa spomenutom medicinskom napravom.
21. Medicinski uređaj u skladu sa zahtjevom 20, naznačen time, da je to kateter, stent, stroj za krvnu dijalizu, štrcaljka za skupljanje krvi ili linije krvi.
22. Metoda za inhibiranje djelovanja proteolitičkog enzima, naznačena time, da obuhvaća kontaktiranje spomenutog enzima sa spojem iz bilo kojeg zahtjeva od 1-14.
23. Metoda u skladu sa zahtjevom 22, naznačena time, da je spomenuti enzim leukocitna neutrofilna elastaza, kimotripsin, tripsin, urokinaza, aktivator plazminogena, pankreatička elastaza, katepsin G, trombin ili faktor Xa.
24. Farmaceutski pripravak u skladu s bilo kojim od zahtjeva 14-16, naznačen time, da je prilagođen za oralno davanje.
HR20030252A 2000-10-06 2003-04-03 Aminopyridinyl-, aminoguanidinyl- and alkoxiguanidinyl- substituted phenyl acetamides as protease inhibitors HRP20030252A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23813200P 2000-10-06 2000-10-06
PCT/US2001/031249 WO2002028825A2 (en) 2000-10-06 2001-10-05 Aminopyridinyl-, aminoguanidinyl- and alkoxyguanidinyl- substituted phenyl acetamides as protease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20030252A2 true HRP20030252A2 (en) 2005-10-31

Family

ID=22896640

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20030252A HRP20030252A2 (en) 2000-10-06 2003-04-03 Aminopyridinyl-, aminoguanidinyl- and alkoxiguanidinyl- substituted phenyl acetamides as protease inhibitors

Country Status (26)

Country Link
US (3) US6521663B2 (hr)
EP (1) EP1324981B1 (hr)
JP (1) JP4256160B2 (hr)
KR (1) KR20030045103A (hr)
CN (1) CN1315803C (hr)
AT (1) ATE337299T1 (hr)
AU (2) AU2002211464B2 (hr)
BR (1) BR0114263A (hr)
CA (1) CA2423883A1 (hr)
CY (1) CY1106243T1 (hr)
DE (1) DE60122546T2 (hr)
DK (1) DK1324981T3 (hr)
ES (1) ES2269474T3 (hr)
HK (1) HK1058032A1 (hr)
HR (1) HRP20030252A2 (hr)
HU (1) HUP0303149A3 (hr)
IL (1) IL155160A0 (hr)
MX (1) MXPA03002998A (hr)
NO (1) NO20031390L (hr)
NZ (1) NZ525438A (hr)
PL (1) PL361185A1 (hr)
PT (1) PT1324981E (hr)
RU (1) RU2003113205A (hr)
UA (1) UA75093C2 (hr)
WO (1) WO2002028825A2 (hr)
ZA (1) ZA200303091B (hr)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA75093C2 (en) * 2000-10-06 2006-03-15 Dimensional Pharm Inc Aminopyridinyl-,aminoguanidinyl-, and alkoxyguanidinesubstituted phenylsubstituted phenylacetamides as protease inhibitors
US6610701B2 (en) * 2001-02-09 2003-08-26 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
EP1443919A4 (en) * 2001-11-16 2006-03-22 Bristol Myers Squibb Co DOUBLE INHIBITORS OF THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF THE ADIPOCYTES AND THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF KERATINOCYTES
US7759513B2 (en) * 2003-02-21 2010-07-20 Nigu Chemie Gmbh Photolabile protective groups for improved processes to prepare oligonucleotide arrays
US7550474B2 (en) 2003-04-10 2009-06-23 Johnson & Johnson Pharmaceuticals Research & Development, L.L.C. Substituted phenyl acetamides and their use as protease inhibitors
US7790724B2 (en) 2003-04-25 2010-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. c-fms kinase inhibitors
US7427683B2 (en) * 2003-04-25 2008-09-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. c-fms kinase inhibitors
JP2007525460A (ja) 2003-04-25 2007-09-06 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド ｃ−ｆｍｓキナーゼ阻害剤
US7914705B2 (en) * 2005-01-10 2011-03-29 Robert Eliot Sisson Flowable electrical conductive liquid
HU0500126D0 (en) * 2005-01-26 2005-04-28 Sanofi Aventis New compounds and process for their preparation
CN101243069A (zh) * 2005-06-17 2008-08-13 阿斯利康(瑞典)有限公司 凝血酶抑制剂2-氧代-1,2,5,6-四氢吡啶衍生物
RU2008144571A (ru) 2006-04-12 2010-05-20 Мерк энд Ко., Инк. (US) Пиридиламидные антагонисты кальциевых каналов т-типа
RU2353619C2 (ru) * 2007-06-28 2009-04-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Бионика" Новые соединения, обладающие функцией антикоагулянтов, фармацевтические композиции на их основе для лечения тромботических состояний и плазмозамещающий раствор для коррекции гиперкоагуляционных нарушений при гемодилюции
RU2354647C2 (ru) * 2007-06-28 2009-05-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Бионика" Новые соединения, обладающие функцией ингибиторов тромбина, и фармацевтические композиции на их основе
CN101665465B (zh) * 2007-09-19 2011-09-07 复旦大学 一种含胍基杂环化合物凝血酶抑制剂及其制备方法
RU2010120671A (ru) * 2007-10-24 2011-11-27 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. (Us) Гетероциклические фениламидные антагонисты кальциевых каналов т-типа
US10299714B2 (en) 2010-12-02 2019-05-28 Becton, Dickinson And Company Blood collection devices containing blood stabilization agent including variegin or analog thereof and/or a polysulfated disaccharide
EP2658580A4 (en) 2010-12-31 2014-07-23 Corridor Pharmaceuticals Inc ARGINE STARTER AND USE METHOD
EP2709446A2 (en) 2011-05-17 2014-03-26 Velico Medical, Inc. Platelet storage using a sialidase inhibitor
US9788539B2 (en) 2011-05-17 2017-10-17 Velico Medical, Inc. Platelet protection solution having beta-galactosidase and sialidase inhibitors
EP2903430A1 (en) 2012-10-05 2015-08-12 Velico Medical, Inc. Platelet additive solution having a beta-galactosidase inhibitor
RU2524647C1 (ru) * 2012-12-25 2014-07-27 Государственное Бюджетное Учреждение Санкт-Петербургский Научно-Исследовательский Институт Скорой Помощи Им. И.И. Джанелидзе" Способ лечения синдрома эндогенной интоксикации, обусловленного гиперпротеолизом
WO2014120886A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Velico Medical, Inc. Platelet additive solution having a self-assembling hydrogel-forming peptide
WO2015143376A1 (en) * 2014-03-21 2015-09-24 Nivalis Therapeutics, Inc. Novel compounds for the treatment of cystic fibrosis
CN108026103B (zh) 2015-07-21 2021-04-16 伊缪诺金公司 制备细胞毒性苯并二氮杂䓬衍生物的方法
ES2963606T3 (es) * 2017-05-24 2024-04-01 Univ Ramot Sondas quimioluminiscentes para la obtención de imagen/detección de proteasas

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5084466A (en) 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
CA2075154A1 (en) * 1991-08-06 1993-02-07 Neelakantan Balasubramanian Peptide aldehydes as antithrombotic agents
DE4208051A1 (de) 1992-03-13 1993-09-16 Bayer Ag Substituierte phenylessigsaeureamide
DE4319887A1 (de) 1993-06-16 1994-12-22 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Arylacetamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Fungizide
US5807885A (en) 1993-08-12 1998-09-15 Astra Aktiebolag Amidine derivatives with nitric oxide synthetase activities
US5885967A (en) 1994-03-04 1999-03-23 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
JPH0892224A (ja) 1994-09-16 1996-04-09 Kumiai Chem Ind Co Ltd ３，５−置換フェニルトリアゾール誘導体および殺虫、殺ダニ剤
JP3570752B2 (ja) 1994-09-22 2004-09-29 三井化学株式会社 ４−置換カルボニルクマリン誘導体、およびこれを用いた可視光感光性組成物
DE19507822B4 (de) 1995-02-21 2006-07-20 Schering Ag Substituierte DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
US5741819A (en) * 1995-06-07 1998-04-21 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Arylsulfonylaminobenzene derivatives and the use thereof as factor Xa inhibitors
US5721214A (en) 1995-06-07 1998-02-24 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor Xa
AU703744B2 (en) * 1995-06-27 1999-04-01 Merck & Co., Inc. Pyridinone-thrombin inhibitors
JPH11512722A (ja) 1995-09-29 1999-11-02 ３−ディメンショナル ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド グアニジノプロテアーゼインヒビター
DE69717268T2 (de) 1996-02-22 2003-09-04 Bristol Myers Squibb Pharma Co M-amidinophenyl-analoga als faktor-xa-inhibitoren
DE19615262A1 (de) 1996-04-18 1997-10-23 Bayer Ag Heteroverknüpfte Phenylglycinolamide
AU3496297A (en) 1996-06-25 1998-01-14 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
US6174905B1 (en) 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
DE19642863A1 (de) 1996-10-17 1998-04-23 Bayer Ag Amide
TW499412B (en) * 1996-11-26 2002-08-21 Dimensional Pharm Inc Aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
GB9703201D0 (en) 1997-02-15 1997-04-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
SI0966436T1 (en) 1997-02-21 2003-04-30 Bayer Aktiengesellschaft Aryl sulfonamides and analogues thereof and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
US6034272A (en) 1997-06-16 2000-03-07 American Home Products Corporation Elevation of HDL cholesterol by N-[4-[(aminothioxomethyl) hydrazono]-4-arylbutyl]amides
US6049006A (en) 1997-06-16 2000-04-11 American Home Products Corp. Elevation of HDL cholesterol by N-[2-[(aminothioxomethyl) hydrazono]-2-arylethyl]amides
AU7498298A (en) 1997-06-16 1999-01-04 American Home Products Corporation Elevation of hdl cholesterol by n-{2-{ (aminothioxomethyl)hydrazono} -2-arylethyl}amides
AU7691298A (en) 1997-06-16 1999-01-04 American Home Products Corporation Elevation of hdl cholesterol by n-{4-{ (aminothioxomethyl) hydrazono} -4-arylbutyl}amides
DE69836346T2 (de) * 1997-11-26 2007-05-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Heteroaryl aminoguanidin- und alkoxyguanidinderivate und ihre verwendung als proteasehemmer
CA2260499A1 (en) 1998-01-29 1999-07-29 Sumitomo Pharmaceuticals Company Limited Pharmaceutical compositions for the treatment of ischemic brain damage
US6344486B1 (en) * 1998-04-03 2002-02-05 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Benzamide and sulfonamide substituted aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
AU3459999A (en) 1998-04-27 1999-11-16 Warner-Lambert Company Substituted diarylalkyl amides as calcium channel antagonists
DE19824470A1 (de) 1998-05-30 1999-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE19937494A1 (de) * 1999-08-07 2001-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Carbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US6660885B2 (en) 2000-03-13 2003-12-09 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted benzenes useful for selective inhibition of the coagulation cascade
UA75093C2 (en) * 2000-10-06 2006-03-15 Dimensional Pharm Inc Aminopyridinyl-,aminoguanidinyl-, and alkoxyguanidinesubstituted phenylsubstituted phenylacetamides as protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP1324981A2 (en) 2003-07-09
CA2423883A1 (en) 2002-04-11
JP4256160B2 (ja) 2009-04-22
MXPA03002998A (es) 2004-02-12
WO2002028825A3 (en) 2002-06-13
PL361185A1 (en) 2004-09-20
US20050159457A1 (en) 2005-07-21
ZA200303091B (en) 2004-07-22
DE60122546T2 (de) 2007-09-13
RU2003113205A (ru) 2004-11-10
US20020061872A1 (en) 2002-05-23
BR0114263A (pt) 2004-03-02
DK1324981T3 (da) 2006-12-04
NO20031390D0 (no) 2003-03-26
NZ525438A (en) 2004-09-24
US6900231B2 (en) 2005-05-31
DE60122546D1 (en) 2006-10-05
IL155160A0 (en) 2003-10-31
PT1324981E (pt) 2006-12-29
ES2269474T3 (es) 2007-04-01
NO20031390L (no) 2003-06-03
AU2002211464B2 (en) 2006-06-22
CN1568307A (zh) 2005-01-19
ATE337299T1 (de) 2006-09-15
UA75093C2 (en) 2006-03-15
AU1146402A (en) 2002-04-15
CY1106243T1 (el) 2011-06-08
EP1324981B1 (en) 2006-08-23
US6521663B2 (en) 2003-02-18
US20030073833A1 (en) 2003-04-17
KR20030045103A (ko) 2003-06-09
CN1315803C (zh) 2007-05-16
HUP0303149A2 (hu) 2004-01-28
JP2004510759A (ja) 2004-04-08
HUP0303149A3 (en) 2009-05-28
WO2002028825A2 (en) 2002-04-11
HK1058032A1 (en) 2004-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20030252A2 (en) Aminopyridinyl-, aminoguanidinyl- and alkoxiguanidinyl- substituted phenyl acetamides as protease inhibitors
CA2334679C (en) Pyrazinone protease inhibitors
MXPA01011956A (es) Oxazaheterociclos como inhibidores de proteasas.
EP1194428B1 (en) Heteroaryl protease inhibitors and diagnostic imaging agents
EP1613319B1 (en) Substituted phenyl acetamides and their use as protease inhibitors
US7030110B2 (en) Cyclic oxyguanidine pyrazinones as protease inhibitors
MXPA00009520A (en) Benzamide and sulfonamide substituted aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
KR20060103963A (ko) 피라진온 프로테아제 억제제
MXPA00011612A (en) Pyrazinone protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20070908

Year of fee payment: 7

OBST Application withdrawn