UA75093C2 - Aminopyridinyl-,aminoguanidinyl-, and alkoxyguanidinesubstituted phenylsubstituted phenylacetamides as protease inhibitors - Google Patents

Aminopyridinyl-,aminoguanidinyl-, and alkoxyguanidinesubstituted phenylsubstituted phenylacetamides as protease inhibitors Download PDF

Info

Publication number
UA75093C2
UA75093C2 UA2003054058A UA2003054058A UA75093C2 UA 75093 C2 UA75093 C2 UA 75093C2 UA 2003054058 A UA2003054058 A UA 2003054058A UA 2003054058 A UA2003054058 A UA 2003054058A UA 75093 C2 UA75093 C2 UA 75093C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
amino
cycloalkyl
aryl
hydroxy
Prior art date
Application number
UA2003054058A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Dimensional Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dimensional Pharm Inc filed Critical Dimensional Pharm Inc
Publication of UA75093C2 publication Critical patent/UA75093C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується нових сполук, які функціонують як інгібітори протеолітичних ферментів, зокрема, 2 нового класу інгібіторів тромбіну.
Протеази є ферментами, які розщеплюють білки в окремих місцях специфічних пептидних зв'язків. Протеази розділяють на чотири загальні класи: серин-, тіол- або цистеїніл-, кислі або аспартил- і металопротеази
ІЇСцуреге сеї аї., 9. Віої Спет. 257:7086 (1982)) Протеази є суттєвими для різних видів біологічної активності, таких як травлення, утворення або розчинення кров'яних згустків, відтворення та імунна реакція на сторонні клітини та організми. Аберантний протеоліз пов'язаний з багатьма хворобливими станами людини та інших ссавців. Вважається, що людські нейтрофільні протеази, еластаза та катепсин СО відіграють свою роль у хворобливих станах, які відзначаються руйнуванням тканин. До цих хворобливих станів належать емфізема, ревматоїдний артрит, виразки рогівки та гломерулонефрит. |Вагтеї, іп Фермемт Іппіріге аз Огидв, Запаїег, ед., Опімегейу Рагк Ргезз, Вайітоге, (19803). (нші протеази, такі як плазмін, С-1 естераза, С-3 конвертаза, 12 урокіназа, активатор плазміногену, акрозин та калікреїни, відіграють ключову роль у нормальних біологічних функціях ссавців. У багатьох випадках потрібний ефект забезпечує порушення функції одного або кількох протеолітичних ферментів у процесі терапевтичного лікування ссавця.
До серинпротеаз належать такі ферменти, як еластаза (лейкоцити людини), катепсин С, плазмін, С-1 естераза, С-3 конвертаза, урокіназа, активатор плазміногену, акрозин, хімотрипсин, трипсин, тромбін, фактор
Хата калікреїни.
Еластаза лейкоцитів людини вивільнюється поліморфноядерними лейкоцитами у місцях запалення і, таким чином, є однією з причин багатьох хворобливих станів. Катепсин б є іншою людською нейтрофільною серинпротеазою. Передбачається, що сполуки зі здатністю до інгібування активності цих ферментів мають протизапальний вплив, який використовують у лікуванні від подагри, ревматоїдного артриту та інших запальних с хвороб, а також у лікуванні від емфіземи. Хімотрипсин та трипсин з травними ферментами. Інгібітори цих (У ферментів використовують для лікування від панкреатиту. Інгібітори урокінази та активатор плазміногену використовують у лікуванні від хворобливих станів, пов'язаних із надмірним ростом клітин, таких як доброякісна гіпертрофія передміхурової залози, карцинома передміхурової залози та псоріаз.
Тромбін серинпротеази відіграє ключову роль у гемостазі та тромбозі і, як багатофакторний білок, о по-різному впливає на тромбоцити, ендотеліальні клітини, клітини гладенького м'яза, лейкоцити, серце та Ге») нейрони. Активація каскаду коагуляції або через внутрішній шлях (контактна активація), або через зовнішній шлях (активація шляхом дії на плазму неендотеліальної поверхні, пошкодження стінок судин або вивільнення о тканинного фактора) веде до різних біохімічних явищ, які всі є пов'язаними з тромбіном. Тромбін розщеплює ою фібриноген, що зрештою призводить до гемостатичної пробки (утворення пробки), ефективно активує 3о тромбоцити через унікальне протеолітичне розщеплення рецептора тромбіну поверхні клітини ІСоцоднпіїп, в
Зетіпагз іп Нетайоіоду 37 (4):270-277 (1994)) й аутоампліфікує власне продукування через механізм зворотного зв'язку. Таким чином, функція інгібіторів тромбіну має терапевтичний потенціал в організмі, який страждає від серцево-судинних та інших захворювань. «
Фактор Ха є іншою серинпротеазою шляху коагуляції. Фактор Ха зв'язується з фактором Ма та кальцієм на З 50 фосфоліпідній мембрані, утворюючи, таким чином, протромбіназний комплекс. Цей протромбіназний комплекс с потім перетворює протромбін та тромбін (Сіаезоп, Віосса Соадшіайоп апа Рібгіпоїузів 5:411-436 (1994); Нагкег,
Із» Віоод Соадшіайоп апа Рібгіпоїузіз 5 (Зиррі 1):547-558 (1994) Вважається, що інгібітори фактора Ха забезпечують перевагу над агентами, які безпосередньо інгібують тромбін, оскільки безпосередні інгібітори тромбіну все ж допускають утворення нового тромбіну у значній кількості (| еїкоміїв апа Торої, Сігсшацйоп 99(3); 1522-1536 (1994); ВагкКкег, Віоса Соадшайоп апа Рібгіпоїувів 5 (З"уррі 1):547-558 (1994)). і Раніше повідомлялося про способи діагностичної візуалізації іп МІМО для внутрішньосудинних тромбів. У цих 4! способах візуалізації застосовували сполуки, мічені радіоактивними або парамагнітними атомами. Наприклад, тромбоцити, мічені гамма-випромінювачем, Іп-111, можуть бути застосовані як засоби візуалізації для виявлення о тромбів (ГнакКиг, М. ЇЇ. ек аІ,, Тйготр Кев. 9:345 (1976); Ромжегз еї аіЇ.,, Мейгоїоду 32:938 (1982)). Як агент (Те) 20 візуалізації, було запропоновано тромболітичний фермент стрептокіназу, мічену Тсо-99т, МУопод, Патент США
Мо4,418,052(1983)). Як агенти візуалізації, було запропоновано фібринозв'язувальні домени одержаного від с» еЗтарпуіососсив ацгеиз білка А, мічені гамма-випромінювачами, І-125 та І-131 |Рапу, Патент США Мо5,011,686 (1991)). Як агенти візуалізації було запропоновано моноклональні антитіла, які мають специфічність до фібрину (на відміну від фібриногену) і мічені То-99т |ІВегдег еї аіІ., Патент США Мо5,024,829 (1991); ЮОеап еї 22 аі, Пат. США Мо4,980,148 (19903). Повідомлялося про застосування парамагнітного контрастного агента,
ГФ) діетилентриамінпентаоцтової кислоти з іоном гадолінію, у магнітній резонансній томографії пацієнтів, яких піддавали лікуванню від гострого інфаркту міокарда шляхом тромболізу |Ое Коов, А. еї аї., ІпЇї. 9. Сага. о Ітадіпу 7:133 (1991)). Як агенти візуалізації тромбів, також пропонувалися радіоактивно мічені та парамагнітно мічені похідні альфа-кетоамідів (Абеїтап еї аі., Патент США Мо5,656,600)1. 60 Продовжує існувати потреба у непептидних сполуках, які є ефективними і селективними |інгібітосами протеази і які мають більшу біоакумуляцію і менше побічних ефектів порівняно з нині існуючими інгібіторами протеази. Відповідним чином, нові класи ефективних інгібіторів протеази, які характеризуються великою інгібіторною здатністю та низькою токсичністю для ссавців, є потенційно цінними терапевтичними засобами лікування від різних станів, включаючи лікування від багатьох протеолітичних хворобливих станів у ссавців. бо Даний винахід стосується нових амінопіридиніл-, аміногуанідиніл- та алкоксигуанідиніл-заміщених фенілацетамідів, які мають Формулу І (нижче). Пропонуються також способи одержання сполук Формули І. Нові сполуки даного винаходу є ефективними інгібіторами протеаз, зокрема трипсиноподібних серинпротеаз, таких як хімотрипсин, трипсин, тромбін, плазмін та фактор Ха. Деякі зі сполук виявляють антитромботичну активність
Через пряме селективне інгібування тромбіну або є проміжними сполуками, які використовують для утворення сполук, які мають антитромботичну активність. Пропонуються також способи інгібування або лікування від аберантного протеолізу у ссавців та способи лікування від тромбозу, ішемії, інсульту, рестенозу або запалення у ссавців шляхом введення ефективної кількості сполуки Формули І.
Винахід охоплює композицію для стримування втрати тромбоцитів крові, інгібування утворення агрегатів 7/0 тромбоцитів крові, інгібування утворення фібрину, інгібування утворення тромбів та інгібування утворення емболів у ссавців, яка включає сполуку згідно з винаходом у фармацевтично прийнятному носії. Ці композиції необов'язково можуть включати антикоагулянти, антитромбоцитарні агенти та тромболітичні агенти. Ці композиції можуть вводитися у кров, продукти крові або органи ссавців з метою досягнення потрібного інгібування.
Також пропонуються способи інгібування або лікування аберантного протеолізу у ссавців та способи лікування від інфаркту міокарда; нестійкої стенокардії; інсульту; рестенозу; тромбозу глибокої вени; синдрому дисемінованої внутрішньосудинної коагуляції, викликаної травмою, сепсисом або метастазом пухлин; гемодіалізу; при операціях за умов штучного кровообігу; синдрому розладу дихання у дорослих; ендотоксичного шоку; ревматоїдного артриту; виразкового коліту; індурації; метастазів; гіперкоагуляції під час хіміотерапії; 2о хвороби Альцгеймера; синдрому Дауна; утворення фібрину в оці та для загоєння ран. Сполуки винаходу також можуть застосовуватись як антикоагулянти, введені або фізично зв'язані з матеріалами, які використовують у виробництві засобів, які застосовують для забирання крові, кровообігу та зберігання крові, таких як катетери, пристрої для діалізу крові, шприці та трубки для забирання крові, лінії та стенти.
Винахід також охоплює спосіб зниження тромбогенності поверхні у ссавців шляхом приєднання до поверхні, сч об Ковалентно або нековалентно, сполуки винаходу.
В іншому аспекті даний винахід охоплює корисні для іп МІМО візуалізації тромбів у ссавців композиції, які і) включають сполуку даного винаходу, яка піддається виявленню поза межами організму. Оптимальними є композиції, які включають сполуку даного винаходу та мітку, яка піддається виявленню, таку як радіоактивний або парамагнітний атом. со зо В іншому аспекті даний винахід забезпечує діагностичні композиції, корисні для іп МіМО візуалізації тромбів у ссавців, які включають фармацевтично прийнятний носій та діагностично ефективну кількість сполуки Ме або композиції даного винаходу. о
В іншому аспекті даний винахід охоплює способи, корисні для іп МіМО візуалізації тромбів у ссавців.
До сполук даного винаходу належать сполуки Формули І: о до і - ве во З о - с ;»
М Б вт Ж М сл Н т м о В я / о 50 або їх сольвати, гідрати або фармацевтично прийнятні солі; у яких: с» МУ є воднем, В", В'ОС(О), В'С(О), В'(СН2)МНС(О), В 18(0)» або (В )СН(СН2)МНС(О), де з є 0-4;
В'є
В", вВУСНоХС(В 2)», де І є 0-3, і кожен з К!2 може бути таким самим або іншим,
Ф, (Е7ХОВ2)СН(СН»)р, де р є 1-4, о (А7)хОвВ?)с(СН»)р, де р є 1-4, вго(В725(СНо), де І є 0-3, і кожен з В? може бути таким самим або іншим, де (Б 17)» також може утворювати 60 кільце з С, представленим Сз.о циклоалкілом, в"Сгос(2)(СНо)д, де 4 є 0-2, і кожен з ЕК"? може бути таким самим або іншим, де (К'2)» також може утворювати кільце з С, представленим Сз.о циклоалкілом, вгснНос(В2)3(СНо)д; де д є 0-2, і кожен з ЕК"? може бути таким самим або іншим, де (7); також може утворювати кільце з С, представленим Сз.о циклоалкілом, бо (Е2осН(СНа), де г є 0-4, і кожен з Е? може бути таким самим або іншим, і де (82 також може утворювати кільце з СН, представленим Сз.о циклоалкілом, С7.12 біциклічним алкілом, С10-16 трициклічним алкілом або 5-7--ленним моно- або біциклічним гетероциклічним кільцем, яке може бути насиченим або ненасиченим і яке містить від одного до трьох гетероатомів, вибраних із групи, яка складається з М, О та 5,
В?О(СН»)р, де р є 2-4, (82»СЕ(СН»)у, де г є 0-4, і кожен з ВК? може бути таким самим або іншим, де (22)» також може утворювати кільце з С, представленим Сзо циклоалкілом, С7.12 біциклічним алкілом, Сі046 трициклічним алкілом або 5-7--ленним моно- або біциклічним гетероциклічним кільцем, яке може бути насиченим або ненасиченим і яке містить від одного до трьох гетероатомів, вибраних із групи, яка складається з М, О та 5, 77 Сну 4 т в в
ВУ(СН) - с дез є 0 або 1, або о воСгос(В2;
Во є фенілом, нафтилом або біфенілом, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним одним або кількома С 14 о алкілами, С..4 алкокси, галогенами, гідрокси, СЕз, ОСЕз, ССОН, СОМН» або 502МН», Ге) 5-7--ленним моно- або 9-10-ч-ленним біциклічним гетероциклічним кільцем або негетероциклічним кільцем, яке може бути насиченим або ненасиченим, причому гетероциклічне кільце містить від одного до чотирьох о гетероатомів, вибраних із групи, яка складається з М, О та 5, і гетероциклічне або негетероциклічне кільце є юю незаміщеним або заміщеним галогеном або гідрокси,
Сі.1о алкілом, незаміщеним або заміщеним одним або кількома гідрокси, СООН, аміно, необов'язково С 1.3 - алкіл-заміщеним арилом, Сз.о циклоалкілом, СЕз, М(СН3з)», гетероарилом або гетероциклоалкілом,
СЕ»,
Сз.о циклоалкілом, незаміщеним або заміщеним арилом, « дю С. 12 біциклічним алкілом або -о
С10.16 трициклічним алкілом; с М є -МН- або -О-; :з» З, 7, 25 та ЗУ незалежно є воднем, алкілом, циклоалкілом, алкенілом, алкінілом, необов'язково заміщеним арилом, необов'язково заміщеним аралкілом, необов'язково заміщеним гетероарилом, галоалкілом, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, галогеном, галоалкокси, гідроксіалкілом, ціано, нітро, -СО2ЕХ, -СНООВХ або -І -ОКХ, де КХ у кожному разі незалежно є воднем, С.і3о2 алкілом або С3о циклоалкілом, причому вищезгадана Сі12 алкільна або С3о циклоалкільна групи необов'язково можуть мати одну або кілька і-й ненасиченостей; ав) В є воднем, алкілом або алкенілом; со В: є воднем або галогеном, с» фенілом, нафтилом або біфенілом, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним одним або кількома С 14 алкілами, С..4 алкокси, галогенами, гідрокси, СЕз, ОСЕз, СООН або СОМН», 5-7--ленним моно- або 9-10--ленним біциклічним гетероциклічним кільцем, яке може бути насиченим або ненасиченим і яке містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних із групи, яка складається з М, О та 5,
Ге! Сі алкілом, незаміщеним або заміщеним одним або кількома гідрокси, СООН, аміно, Св.л4 арилом, гетероарилом або гетероциклоалкілом, о СЕ,
Сз.о циклоалкілом, бо С. 12 біциклічним алкілом або
С.0о165 трициклічним алкілом; В є вибраним з групи, яка складається з: б5
В а ді Я дю в ве | | М х- н чен ої 1 тр В п - м 6
Мне В А ди 70 діє де в", в8, в та вк! незалежно є воднем, алкілом, аралкілом, арилом, гідроксіалкілом, аміноалкілом, моноалкіламіноалкілом, діалкіламіноалкілом або карбоксіалкілом; 12 або В" та 8 разом утворюють -(СНо)-, де и становить від 2 до 7, в оптимальному варіанті - від 2 до 5, а РЗ та ВО є такими, як визначено вище; або З та КО разом утворюють -(СНа)у-, де
М становить від 2 до 7, в оптимальному варіанті - від? доб, а ВЕ та 28 є такими, як визначено вище; або В" та РЗ разом утворюють -«(СНо)у-, де у є 0 (зв'язок) або від 1 до 7, в оптимальному варіанті - 0-4, а еЗ тав є такими, як визначено вище;
Х є -0-, -МЕ"8- або -СН-М- (де М є зв'язаним з МЕ У), де КЗ е воднем, алкілом, циклоалкілом або арилом, причому вищезгаданий алкіл, циклоалкіл або арил є необов'язково заміщеним аміно, моноалкіламіно, діалкіламіно, алкокси, гідрокси, карбокси, алкоксикарбонілом, арилоксикарбонілом, аралкоксикарбонілом, б б б б се арилом, гетероарилом, ациламіно, ціано або трифторометилом; о ва, В? та ВО незалежно є воднем, алкілом, гідрокси, алкокси, арилокси, аралкокси, алкоксикарбонілокси, ціано або -СОК", де КУ є Су.42 алкілом, Сз.о циклоалкілом, Св.14 арилом, Св.158р(С4.12) алкілом,
Ге) о 7 і Ге) о о; и о от в ою і) " - де Б? та Б! незалежно є воднем, Сів алкілом, Сов алкенілом або Се, арилом, ВО є воднем, -о с С, в алкілом, Сов алкенілом або Св.14 арилом, В" є воднем, Сз.6 алкілом, Сов алкенілом або Св.14 арилом, і В! "з є Св.14ар(Сі.12)алкілом або С..42 алкілом; " п становить від нуля до 8; і т становить від нуля до 6; в'з є воднем, алкілом, алкенілом, аралкілом, арилом, гідроксіалкілом, аміноалкілом, -і моноалкіламіноалкілом, діалкіламіноалкілом або карбоксіалкілом; с В'Я та ВЗ незалежно є воднем, алкілом, циклоалкілом, галогеном або алкокси; і о 29 та В"! незалежно є воднем, алкілом, гідрокси, алкокси, арилокси, алкоксикарбонілом, ціано або -со5в), де В) є С..4» алкілом, Сз.о циклоалкілом, Св.14 арилом, Св.15ар(С..42)алкілом. гало(С-.42)алкілом або (се)
Я я о їй | -о ко бо де ВУ, В! та БУ незалежно є воднем або С..42 алкілом.
Сполуками, які охоплюються обсягом даного винаходу, є ті, в яких: 23, вл, Во та КЗ незалежно є воднем, С..42 алкілом, Сз.о циклоалкілом, галогеном, Со.2о алкенілом, Со 20 65 алкінілом, необов'язково заміщеним С 644 оарилом, необов'язково заміщеним С бв515ар(Сі.412)алкілом, необов'язково заміщеним гетероарилом, гало(С 4 4о)алкілом, С..4ю» алкокси, Св, арилокси, гетероарилокси, 1-12 1-12 6-14 гало(С..20)алкокси або гідроксі(С4.12)алкілом;
В" є воднем, С..4» алкілом або Со одалкенілом,
В", кб ВО та !?2 незалежно є воднем, С14о алкілом, Св4ар(Сіо)алкілом, Свл4 арилом, гідроксі(С. ,5)алкілом, аміно(С..4125)алкілом, моно(С..42)алкіламіно(С 4. 12)алкілом, ді(С4.12)алкіламіно(С ..12)алкілом або карбоксі(С..42)алкілом;
В" є Сі.42 алкілом, Сз.о циклоалкілом або Св.14 арилом, кожен з яких є необов'язково заміщеним аміно, моно(С.4.12)алкіламіно, ді(С. 15)алкіламіно, С-оо алкокси, гідрокси, карбокси, Сі.2о алкоксикарбонілом, Св14 арилоксикарбонілом, Св.13ар(Сі.20)алкоксикарбонілом, Св.14 арилом, Св1о гетероарилом, ациламіно, ціано або 70 трифторометилом;
Ва, КЕ? та КО незалежно є С.4.42 алкілом, Сі.оо алкокси, Св.14 арилокси, Св.14ар(Сі од)алкокси або С. 29 алкоксикарбонілокси;
ВЗ є С.» алкілом, С. .2о алкокси, Св.14 арилокси або С.і.2о алкоксикарбонілом; /5 ВУ та В!» незалежно є С..4» алкілом, Сз.о циклоалкілом або С. оо алкокси; і 25 та В!" незалежно є С..4» алкілом, С..2о алкокси, Св.14 арилокси або Сі .20 алкоксикарбонілом.
Оптимальними сполуками вищевказаної Формули | є ті, в яких М є -МН-або -5О2МН-.
Оптимальним підродом сполук вищевказаної Формули | є ті, в яких В є 20 в не до в 0 ВЗ на х-М М ш- ь
В с 25 п (8)
Ме де К"-279, ВЗ та БУ2-р2: є такими, як визначено вище. с 30 Іншими оптимальним підродом сполук вищевказаної Формули | є ті, в яких В є (22) 1 о ів) 35 М ї- ч и? А де КУ, 12 та Б/7-К" є такими, як визначено вище. - Оптимальними сполуками вищевказаної Формули | є ті, в яких МУ є К 1, де В! є В2, і В2 є необов'язково заміщеним фенілом, необов'язково заміщеним нафтилом або С).7 алкілом, заміщеним арилом. о Оптимальними сполуками вищевказаної Формули | є ті, в яких В! є 2 12 о Весгос(В (СН). со 50 Оптимальними сполуками вищевказаної Формули | є ті, в яких 25 є Сів алкілом або галогеном. Більшу перевагу серед сполук у межах оптимального підроду віддають тим, у яких 5 є метилом або хлоро, включаючи с» сполуки, в яких КЗ є хлоро, а ВЗ є фторо.
Оптимальними сполуками вищевказаної Формули | є ті, в яких В! є воднем.
Оптимальними значеннями КЗ, Б? та Ве у Формулі І незалежно є водень, гідрокси, Сі.в алкіл, Сі. 6 алкокси, ціано або -СО2В"М, де КУ, у кожному разі, в оптимальному варіанті є одним з С..далкілу, С; 7циклоалкілу або (Ф) бензилоксикарбонілу. Придатними значеннями КУ, ЕЕ? та В? є водень, метил, етил, пропіл, п-бутил, гідрокси, ка метокси, етокси, ціано, -СО5СН»з, -СО5СНЬСН» та -«СО5СНЬОСНоСН». У найбільш оптимальних варіантах втілення кожен з 2, КЕ? та В: є воднем. 60 Також оптимальною для КУ, В? та В: є група -СО»ВУ, де ВУ є одним з б5
А 0-0 в й еко ог о т о в де К2-ВІ! є такими, як визначено вище. Якщо К2, КЕ? та КО є -СО»ВУ, коли ЕМ є одним з цих компонентів, 75 одержані в результаті сполуки є проліками, які мають потрібний склад та характеристики біоакумуляції.
Оптимальним значенням для кожного з В? і В! та В" є водень, ВЗ є метил, і оптимальними значеннями для В! є бензил та трет-бутил.
Оптимальними сполуками є сполуки Формули І, де В", 28, 2? та ВО незалежно є воднем, С-.в6 алкілом, Св.10 ар(С.і в)алкілом, Свло арилом, С».1о гідроксіалкілом або Со. карбоксіалкілом. Придатними значеннями для
ВТ, вВ8 вЗ та в є водень, метил, етил, пропіл, п-бутил, бензил, фенілетил, 2-гідроксіетил,
З-гідроксипропіл, 4-гідроксибутил, 2-карбоксиметил, З-карбоксіетил та 4-карбоксипропіл. Додатковими оптимальними сполуками є ті, в яких К/ та КУ або Р? та ВК"? разом утворюють -(СН»)у-, де у є 2.
Оптимальними сполуками, якщо Х є МК 18 є ті в яких В 8 є воднем або Су. алкілом, необов'язково сч заміщеним одним, двома або трьома, в оптимальному варіанті - одним з аміно, моноалкіламіно, діалкіламіно, алкокси, гідрокси, алкоксикарбонілу, арилоксикарбонілу, аралкоксикарбонілу, карбоалкокси, фенілу, ціано, (о) трифторометилу, ацетиламіно, піридилу, тіофенілу, фурилу, піролілу або імідазолілу.
Придатними значеннями для К 18 є водень, метил, етил, пропіл, п-бутил, бензил, фенетил, 2-гідроксіетил,
З-гідроксипропіл, 4-гідроксибутил, карбоксиметил та карбоксіетил. с зо Найбільш оптимальними сполуками є ті, в яких Х є киснем. 29 може представляти водень, С 4.3 алкіл, галоген або Сію алкокси. КУ в оптимальному варіанті є Сі 3 б алкілом, наприклад, метилом, або галогеном, наприклад, хлором, бромом або фтором. ав в, в, В? та 9 незалежно можуть представляти, гідрокси, С 4.3 алкіл, галоген або Сію алкокси. В ою оптимальному варіанті ВЗ є фтором та гідрокси.
Оптимальні значення п у Формулі І включають від нуля до 6, краще - від нуля до 4, найкраще - нуль, 1 або і - 2. Оптимальні значення т включають від нуля до 4, краще - нуль, 1, 2 або 3.
Також слід розуміти, що даний винахід охоплює стереоізомери, а також оптичні ізомери, наприклад, суміші енантіомерів, а також окремі енантіомери та діастереомери, які виникають внаслідок структурної асиметрії у « вибраних сполуках даної серії. Сполуки даного винаходу також можуть мати поліморфні кристалічні форми, і всі поліморфні кристалічні форми охоплюються обсягом даного винаходу. т с Сполуки Формули І також можуть бути сольватовані, зокрема, гідратовані. Гідратування може відбуватися під "з час одержання сполук або композицій, які включають сполуки, або ж гідратування може відбуватися з часом, " через гігроскопічних характер сполук.
Деякі сполуки, які охоплюються Формулою |, є похідними, які називають проліками. Вираз "проліки" означає похідну відомого медикаменту прямої дії, яка має поліпшені характеристики доставлення та терапевтичну - цінність порівняно з медикаментом, і яку перетворюють на активний медикамент через ферментативний або с хімічний процес. Корисними проліками є ті, в яких К 8, ее, В: та/або ВУ є -С02ЕМ, де КУ є визначеним вище.
ІДив. Патент США Мо5,466,811 та Зацілпіег еї а!., Вісогд. Мед. Спет. І ей. 4:1985-1990 (1994)). о Якщо якась змінна трапляється більше одного разу у будь-якому компоненті або у Формулі І, її визначення
Ге) 20 щоразу є незалежним від її визначення у будь-якому іншому разі. Крім того, комбінації замісників та/або змінних допускаються лише в тому разі, якщо такі комбінації в результаті забезпечують стійкі сполуки. с» В іншому аспекті даний винахід охоплює корисні для іп МІМО візуалізації тромбів у ссавців композиції, які включають сполуку даного винаходу, яка піддається виявленню поза межами організму. Оптимальними є композиції, які включають сполуку даного винаходу та мітку, яка піддається виявленню, таку як радіоактивний 22 або парамагнітний атом.
ГФ) В іншому аспекті даний винахід забезпечує діагностичні композиції, які застосовують для іп МіМО візуалізації тромбів у ссавців і які включають фармацевтично прийнятний носій та діагностично ефективну де кількість сполуки або композиції даного винаходу.
В іншому аспекті даний винахід охоплює способи, які застосовують для іп МіМО візуалізації тромбів у ссавців. бо Згідно з оптимальним аспектом, корисними сполуками є ті, в яких В замісник є заміщеним міткою, що піддається виявленню, такою, як радіоактивний атом йоду, такий як І-125, І-131 або І-123. У цьому аспекті К 1 в оптимальному варіанті є фенілом, що має пара 1-123, пара І-125 або пара І-131 заміщення, або бензилом, що має мета 1-123, мета І-125 або мета І-131 заміщення. ря Мітка, що піддається виявленню, також може бути радіоактивним або парамагнітним хелатом, у якому відповідний ліганд (І) є приєднаним до КЕ! замісника, безпосередньо або через двовалентну зв'язувальну групу
А". В альтернативному варіанті група -А"-Ї заміщує групу МУ у Формулі І. Під відповідним ліганд слід розуміти органічний компонент, здатний на хелатування радіоактивного або парамагнітного іона металу.
У цих сполуках двовалентна зв'язувальна група А" включає групи, здатні на ковалентний зв'язок з вільною аміногрупою та хелатоутворювальним засобом. Наприклад, А" отау ре - -5(2:53--, - 5(2-:0)-, -Ф-МН)-(СН2)в-С(-МН)., -65(-0)-«СН2)6-(:0)--, в; о у А-М о і т. ін.
Також, у сполуках, представлених Формулою І, хелатоутворювальний ліганд, Ї включає групи, здатні на ковалентний зв'язок або нековалентне зв'язування з радіоактивним або парамагнітним атомом. До хелатоутворювальних засобів належать ті, які зазвичай застосовують для утворення комплексів із радіоактивних або парамагнітних атомів. Ними є хелатоутворювальні засоби, які містять від З до 12, в оптимальному варіанті - від З до 8 груп метиленфосфорної кислоти, груп метиленкарбогідроксамової кислоти, карбоксіетиліденових груп або, особливо, карбоксиметиленових груп, які є зв'язаними з атомом азоту. Якщо лише одна або дві с 29 кислотні групи є зв'язаними з атомом азоту, то цей азот є зв'язаним з іншим атомом азоту, що має такі групи, о необов'язково заміщеною етиленовою групою або відокремленими етиленовими одиницями у кількості до чотирьох, які є відокремленими атомом азоту, кисню або сірки. Оптимальним доповнюючим засобом є діетилентримін-М,М,М',М",М"-пентаоцтова кислота (ОТРА) ТРА є добре відомою спеціалістам як хелатоутворювальний засіб для радіоактивних атомів індію-! (Іп-І), технецію-9У9т (То-99т) та о парамагнітного атома гадолінію (Са). (Кпам/, еї аї., Зсіепсе 209.295 (1980); Раїк С. Н. еї аї.,, Пат. США Ге!
Мо4,652,440 (1987); Стіев, Н. еї аІ.,, Пат. США Мо4,957,939 (1990)). Оптимальним хелатоутворювальним лігандом,
І, є 1-(р-амінобензил)-діетилентриамінпентаоцтова кислота. Також до хелатоутворювальних засобів належать о сполуки, які містять сульфгідрильні або амінні компоненти, загальна кількість яких у будь-якій комбінації ю становить не менше чотирьох. Ці сульфгідрильні або амінні компоненти є відокремленими один від одного 32 принаймні двома атомами, які можуть бути вуглецем, азотом, киснем або сіркою. Особливо оптимальним для - хелатоутворювального засобу, І, є металотіонеїн, який є добре відомим спеціалістам як хелатоутворювальний засіб для То-99т.
Термін "алкіл", застосований самостійно або як частина іншої групи, стосується як лінійних, так і « розгалужених радикалів, що мають до 12 атомів вуглецю, таких як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, з-бутил, ізобутил, 19 пентил, гексил, ізогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, о) с ноніл, децил, ундецил, додецил. В оптимальному варіанті алкіл має від 1 до 6 атомів вуглецю. "» Вжитий авторами термін "алкеніл" означає лінійний або розгалужений радикал, що має 2-20 атомів вуглецю, " якщо довжина ланцюга не обмежується ними, включаючи, крім інших, етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, і т. ін. В оптимальному варіанті алкенільний ланцюг має довжину від 2 до 10 атомів вуглецю, краще - від 2 до 8 атомів вуглецю, найкраще - від 2 до 4 атомів вуглецю. ш- Вжитий авторами термін "алкініл" означає лінійний або розгалужений радикал, що має 2-20 атомів вуглецю, с якщо довжина ланцюга не обмежується ними, причому існує принаймні один потрійний зв'язок між двома з атомів вуглецю у ланцюгу, включаючи, крім інших, ацетилен, 1-пропілен, 2-пропілен, і т. ін. В оптимальному о варіанті алкенільний ланцюг має довжину від 2 до 10 атомів вуглецю, краще - від 2 до 8 атомів вуглецю, «со 050 найкраще - від 2 до 4 атомів вуглецю.
В усіх описаних авторами випадках, коли існує алкенільний або алкінільний компонент як замінна група, с» ненасичений зв'язок, тобто, вініленовий або ацетиленовий зв'язок, в оптимальному варіанті не є прямо приєднаним до азотного, кисневого або сірчаного компонента.
Вжитий авторами термін "алкокси" означає лінійний або розгалужений радикал, що має від 1 до 20 атомів 255 вуглецю, якщо довжина ланцюга не обмежується ними, зв'язаний з атомом кисню, включаючи, крім інших,
ГФ) метокси, етокси, п-пропокси, ізопропокси і т. ін. В оптимальному варіанті алкокси ланцюг має довжину від 1 до 10 атомів вуглецю, краще - від 1 до 8 атомів вуглецю. де Термін "арил", застосований самостійно або як частина іншої групи, стосується моноциклічної або біциклічної ароматичної групи, яка містить від б до 14 атомів вуглецю у кільцевій частині, в оптимальному 60 варіанті - 6-10 атомів вуглецю у кільцевій частині, такої як феніл, нафтил або тетрагідронафтил.
Вжитий авторами термін "гетероарил" стосується групи, що має від 5 до 14 атомів кільця; 6, 10 або 14 х електронів, які є спільними у циклічній послідовності; і містить атоми вуглецю та 1, 2 або З гетероатоми кисню, азоту або сірки (прикладами гетероарильних груп є: тієнільна, бензо|б|гієнільна, нафтої|2,3-Б5)гіенільна, тіантренільна, фурильна, піранільна, ізобензофуранільна, бензоксазолільна, бо хроменільна, ксантенільна, феноксантиїнільна, 2Н-піролільна, піролільна, імідазолільна, піразолільна,
піридильна, піразинільна, піримідинільна, піридазинільна, індолізинільна, ізоіндолільна, ЗН-індолільна, індолільна, індазолільна, пуринільна, 4Н-хінолізинільна, ізохінолільна, хінолільна, фталазинільна, нафтиридинільна, хіназолінільна, цинолінільна, птеридинільна, 40 Н-карбазолільна, карбазолільна, р-карболінільна, фенантридинільна, акридинільна, перимідинільна, фенантролінільна, феназинільна, ізотіазолільна, фенотіазинільна, ізоксазолільна, фуразанільна та феноксазинільна групи).
Термін "аралкіл" або "ариломалкіл", застосований самостійно або як частина іншої групи, стосується С 14.12 алкільних, в оптимальному варіанті - С. 6 алкільних груп, як було вказано вище, які мають арильний замісник, такий як бензил, фенілетил або 2-нафтиломметил.
Термін "циклоалкіл", застосований самостійно або як частина іншої групи, стосується циклоалкільної групи, яка містить від З до 9 атомів вуглецю, в оптимальному варіанті - від З до 7 атомів вуглецю. Типовими прикладами є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил та циклононіл.
Вжитий авторами термін "С74о біциклічний алкіл" охоплює біцикло|2.2.1)гептил (норборніл), біцикло|2.2.2|октил, 1,1,3-триметилбіцикло|2.2.1|гептил (борніл), і т. ін.
Вжитий авторами термін "С.0.16 трициклічний алкіл" охоплює трицикло!|5,2,1,025) децил, адамантил і т. ін.
Термін "галоген" або "гало", застосований самостійно або як частина іншої групи, стосується хлору, брому, фтору або йоду з хлором та фтором, причому перевагу віддають фторові.
Термін "моноалкіламін", застосований самостійно або як частина іншої групи, стосується аміногрупи, яка є заміщеною однією алкільною групою, яка має від 1 до 12, в оптимальному варіанті - від 1 до б атомів вуглецю.
Термін "діалкіламін", застосований самостійно або як частина іншої групи, стосується аміногрупи, яка є заміщеною двома алкільними групами, кожна з яких має від 1 до 12, в оптимальному варіанті - від 1 до 6 атомів вуглецю.
Вжитий авторами термін "гідроксіалкіл" стосується будь-якої з вищезгаданих алкільних груп, заміщених одним або кількома гідроксильними компонентами. Ге!
Вжитий авторами термін "карбоксіалкіл" стосується будь-якого з вищезгаданих алкільних груп, заміщених (5) одним або кількома карбоновокислотними компонентами.
Вжитий авторами термін "гетероцикл" або "гетероциклічне кільце", за винятком окремо зазначених випадків, означає стійку 5-7--ленну моно- або біциклічну або стійку 7-10--ленну біциклічну гетероциклічну кільцеву систему, кожне кільце якої може бути насиченим або ненасиченим, і яка складається з атомів вуглецю та від Ге) одного до трьох гетероатомів, вибраних із групи, яка складається з М, О та 5, причому гетероатоми азоту та б» сірки необов'язково можуть бути окисненими, і гетероатом азоту необов'язково може бути кватернізованим, і включає будь-яку біциклічну групу, в якій будь-яке з визначених вище гетероциклічних кілець є злитим з (ав) бензольним кільцем. Особливо придатними є кільця, які містять один атом кисню або сірки, від одного до трьох ю атомів азоту, або один атом кисню або сірки у комбінації з одним або двома атомами азоту. Гетероциклічне кільце може бути приєднане на будь-якому гетероатомі або атом вуглецю, що в результаті забезпечує стійку їч- структуру. Прикладами таких гетероциклічних груп є піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопіролодиніл, 2-оксоазепініл, азепініл, піроліл, 4-піперидоніл, піролідиніл, піразоліл, піразолідиніл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піридил, піразиніл, піримідиніл, « піридазиніл, оксазоліл, ооксазолідиніл, ізоксазоліл, ізоксазолідиніл. морфолініл, тіазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, хінуклідиніл, ізотіазолідиніл, індоліл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, тіадіазоїл, - с бензопіраніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, фурил, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, тієніл, бензотієніл, и морфолініл, тіаморфолінілсульфоксид, тіаморфолінілсульфон та оксадіазоліл. Морфоліно означає те ж саме, що ,» й морфолініл.
Вжитий авторами термін "гетероатом" означає атом кисню ("0"), атом сірки ("5") або атом азоту ("М").
Зрозуміло, що у разі, коли гетероатом є азотом, він може утворювати компонент МК, у якому ВК 2 та В? і незалежно один від одного є воднем або С.і-Св алкілом, або разом з азотом, з яким вони є зв'язаними, сл утворюють насичене або ненасичене 5-, 6- або 7-членне кільце.
Схеми 7-8 показують шлях синтезу сполук Формули І. («в) о 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
Схема 1
МО: уу мас (с0,Е6, ги)
Ніні піну чнуеунні Дод з. 2) НА сон
Е ев) т дО 1 2 м, нуклеофільне Мо, паппотакнія прп іррня Й ' д'ї ламіптання ни е с 5) т о
ОН он
З Ро зажисня спуипа а со в? , Ф о
Мо; МО» дсосі ю жд он , "Одес в в ші с 2» ! а ? -І сл ре ди і
А о Нн із
Ф Одес сю 7
На Схемі 1 показано, як боковий ланцюг оцтової кислоти вводять у бензольне кільце шляхом реакції фторованого нітробензолу 1, такого як 1,2,3-трифторо-4-нітробензол, з металевою сіллю заміщеного або 22 незаміщеного малонатного естеру, такою, як діетилмалонат, у відповідному розчиннику, такому як
Ф! тетрагідрофуран (ТНЕ), з наступним кислотним гідролізом та декарбоксилюванням після нагрівання, для одержання сполуки 2 |(МоКотоїйо, М, МУ., еї аІ., опублікована ЕР заявка Мо0470578 А1 (1991)). Карбоксильну групу о сполуки 2 перетворюють на гідроксильну групу за типових відновних умов, таких як комплекс боран (ВН 3)-ТНР та борогідриду натрію (Мавн,) у відповідному розчиннику, такому як ТНЕ, для одержання спирту З |(Мокотоїй, М, 60 ММ., ек аї., ірід). Введення відповідної функціональності пара до нітрогрупи у кільці досягають шляхом ароматичного нуклеофільного заміщення фториду у сполуці З відповідним нуклеофільним реагентом, таким як трет-бутиламін, у відповідних розчинниках, таких як диметилсульфоксид (ОМ5О) та толуол, з дефлегмацією, для одержання сполуки 4 |(МоКотоїо, М, МУ., еї аї., ірід). Захисну групу азоту, таку як трет-бутил, у сполуці 4 видаляють за стандартних умов, таких як концентрована соляна кислота (НС), з дефлегмацією, для одержання бо сполуки 5 |(МокКотоїо, М, МУ., еї аї., ібіа!. Гідроксильну групу сполуки 5 захищають відповідною захисною групою, такою, як ацетил, за стандартних умов, добре зідомих спеціалістам (Сгеепе, Т.МУ., апа МУців, Р.О.М.,
Ргоїтесіїпд Сгоцре іп Огогапіс Зупійевів, 2"7Я ей, дойп Ууйеу апа Зопв, Іпс., Мем Могк (19913), таких як ацетилхлорид у дихлорометані (ОСМ) у присутності основи, такої як триетиламін або діізопропілетиламін (ОІЕА), для одержання сполуки 6. З'єднання активованої карбонільної сполуки АСОСІ зі сполукою 6 у відповідному розчиннику, такому як ОСМ, дає сполуку 7.
Схема 2 о
Гн) о Оснава н д яз ' й до ге 7 ОдДе е реакція
З айсра ся во і; о
Мн. асо о о те стр Пінісннння рік
Ж в що ре " зю й замінне А я о яз дезамінування ва Ге») . он он о о 10 юю м. ' ші
ЕН) к в го но « ! ші . 1 с М. і М. ди ів - и? т | і ж он и - 11 ше 12 1 ві («в)
І: Ж с ІО1 Кк птн дн сю»
М. ви т н о ту г) 13
На Схемі 2 показано, що відновлення арилнітросполуки 7 за типових умов, таких як каталітична 60 гідрогенізація воднем у присутності паладію на активованому вугіллі в етанолі або метанолі дає ариламін 8.
Ацетильну захисну групу сполуки 8 видаляють (для підвищення розчинності сполуки перед обробкою аміногрупи) шляхом гідролізу за основних умов, таких як водний розчин карбонату калію (К»СОз) у метанолі, для звільнення захищеної гідроксильної групи, одержуючи сполуку 9. Потрібний В 5 вводять у Ше центральний каркас сполуки 9 шляхом реакції Зандмайера (а) Сипзіопе, Р.О., еї аІ.,, Огд. Зуп. СоПесі МоіІ.1, УМіеу, Мем бо Могк, М.М. (1941), р.170; (Б) МоКотоїо, М, МУ., еї аіЇ., опублікована ЕР заявка Мо0470578 А1 (1991)) з відповідними реагентами, такими, як нітрит натрію (Мамо ») та НОЇ, а потім хлорид міді (І) (СИС), або шляхом замінного дезамінування (Осуїе, М. Р., еї аїЇ.,, 9. Огу. Спет. 42:2426 (1977)| з відповідними реагентами, такими, як трет-бутилнітрит (-ВИОМО) та хлорид міді (І) (СиСі! 2), для одержання сполуки 10. Аміногрупу ариламіну 9 перетворюють на метильну групу за умов вуглець-вуглецевого з'єднання у присутності паладієвого каталізатора через проміжну арендіазонієву сіль (Кікикауга, К., еї аі., У. Огд. Спет. 48.7333 (1983))Ї. Сполуку 10, у свою чергу, відновлюють відповідним відновником, таким як ВНз, для утворення потрібного фрагмента М/У сполуки 11, де У є -МН-. Окиснення сполуки 11 окиснювачем, таким як комплекс триоксид сірки - піридин, (ЗО3 - піридин) у ОСМ, дає альдегід 12. Побудови центру та лівого фрагмента заданої сполуки зрештою досягають 7/0 шляхом подальшого окиснення альдегіду 12 до карбонової кислоти 13 за відповідних умов окиснення, таких як хлорит натрію (МасСіО»), у присутності дигідрофосфату натрію (МанНоРО)) та ОМ5О (|Оаїсапаїйе, Е., еї аї., 9.
Ога. Спет. 57:567(1986)).
Схема З
А см ж нам-я 1 вх» Й ч З (8) 13 їй з С Ф ве 2 1) з'єднання о ю ол нік тінь КДД що ас дадин щіВ ри? ї- 2) необов'яз. Е"7 або Е", М в видалення м « ю "НН : 2 с їз» 15 '
На Схемі З показано, як кислоту 13 з'єднують із відповідним аміном 14, таким як захищений -І О-гуанідиніламін (Тіапйрао ГИ, еї аі,, УМО 99/26926 (1999)), або амінопіридиніламін (Западегзоп, Р. Е., еї аї.,
МО 97/01338 (1997)|, у присутності типового реагента пептидного зв'язування, такого як реагент Савзіго (ВОР), о та основи, такої як ОІЕА, у відповідному розчиннику, такому як М,М-диметилформамід (ОМЕ), для одержання о аміду 15. Захисні групи, такі як трет-(бутокси)карбоніл (Вос), необов'язково видаляють за типових умов депротекції, таких як розчин трифторооцтової кислоти (ТЕА) у ОСМ, якщо В є О-гуанідином, або розчин НСЇІ у се) 1,4-діоксані, якщо В є амінопіридином, для утворення вільного О-гуанідину або амінопіридину відповідно. сю
Ф) іме) 60 б5
Схема 4
НМОУН;ЗО 1) (осі) 4 сон СОН 2) вон в ви ді ди 16 17 во у ІНІ жа нання со й . с м 7 в" я о 18 19 со до Гідропіз в Ф ді де естору я в о
Вино нин и о й
ІС)
Що сон - зв МО СОР ща
І їз ч 20 ші с На Схемі 4 показано, як похідну фенілоцтової кислоти 16 нітрують у мета-позиції бензольного кільця, "з застосовуючи стандартні умови, такі як 9б9о азотна кислота у конц. сірчаній кислоті |Зіпдеїаг еї аї., Сої. " Сгеспозвісу. Спет. Соттип. 42:2231 (1977)), для одержання нітросполуки 17. Карбоновокислотну групу сполуки 17 після цього захищають, застосовуючи стандартні умови, добре відомі спеціалістам |(Сгеепе, Т.МУ. апа МУців, р М., Ргоїесіме Сгоцре іп Огдапіс бупійевів, 279 ей, дойп МУуйеу апа Бопв, Мем/ Могк (199131, такі як і перетворення на естер шляхом реакції з оксалілхлоридом, а потім спиртом РОН, для одержання естеру 18 (де У с є типовою карбоновокислотною захисною групою). Відновлення нітрогрупи здійснюють, застосовуючи о відповідний реагент, такий як хлорид олова (І), у відповідному розчиннику, такому як етанол, і одержаний у результаті амін 19 приводять у реакцію з ацилюючим агентом (МУ-Е /С(0)) або сульфонілуючим агентом іс), (му-5(0)5), таким як бензилсульфонілхлорид, та відповідною основою, такою, як М-метилморфолін, у «со розчиннику, такому як ОСМ, для одержання М-заміщеного амінофенілацетату 20 (уУ--МН-). Карбоновокислотну групу піддають депротекції, застосовуючи стандартні умови, добре відомі спеціалістам |(Сгеепе, Т.МУ. апа ців,
Р.О.М., Ргоїесйме ОСгоцре іп Огдапіс Зупіпевів, 2794, едйоп, дойп УМієу апа Зопв, Мем/ Могк (1991), такі як гідроліз водним розчином гідроксиду, для одержання кислоти 13 (У--МН-). Потім и з'єднують з аміном 14 і о піддають депротекції, як показано на Схемі З, для одержання фенілацетаміду 15 (М-МН). іме) 60 б5
Схема 5 нер ях он о юю м. сон т п Н о ін іон іону Ди» он 2 о т п - В ди м
Фш я 17 г з
М-гідрокси» тт
О ді в зо ГНІ 2. мира фталімід о. М-фталп
Р т п т в . й 23 й с й о тю мс о в ' і) - М-фтал
Н т п чі о зо т а х (22) «в) п . депротакція ІС у фталімі
З5 . Ше я о 10 Я, в. ща НА З . Ше дО з с. б.
М і т Мп Мфтал « г) г- ЩІ З с т 5,
І» к
О ді яні дю 1) Гуанідинілування пада аю чан учня. ло нн ин ор ря 45. М о. 2) Нвобов'язкове
Н пол 2 видалення 2? с в І: о 26 не о 50 в с» о дв то ій ца о. ній
Н т п н і 2 іме)
На Схемі 5 показано, як нітрофенілоцтову кислоту 17 з'єднують з аміноспиртом 21, таким як етаноламін, бо застосовуючи стандартну процедуру пептидного зв'язування, таку як показано на Схемі 3, для одержання спирту 22. Спирт перетворюють на захищений алкоксіамін шляхом з'єднання з М-гідроксифталімідом, застосовуючи стандартні реагенти (Міїзипори, О., Зупіпевіз 1/1 (1981)), такі як трифенілфосфін та діетилазодикарбоксилат, у відповідному розчиннику, такому як ТНЕ, для одержання сполуки 23, яку потім перетворюють на анілін 24 у типових відновних умовах, таких як гідрогенізація над паладієм(0) на вугіллі, у відповідному розчиннику, б5 такому як етанол. Потім амін адилюють або сульфонілують, як показано на Схемі 4, для одержання проміжної сполуки 25 і алкоксіамін піддають депротекції, застосовуючи стандартні умови, добре відомі спеціалістам
ІСгеепе, Т.М/. апа Муців, Р.О.М., Ргоїесіїме Сгоимрз іп Огдапіс Зупіпевів, гла еййіоп, дойп УМПеу апа бопв, Мем мок (1991)), такі як водний розчин метиламіну в етанолі/тНЕ. Гуанідинілування одержаного в результаті алкоксіаміну 26 здійснюють за допомогою стандартного реагента для гуанідинілування, такого як
М.М'-біс(трет-бутоксикарбоніл)-3-метилтіосечовина |Вегдегоп, К.). апа МеМапів, 4.5., у). Ога. Спет. 52:1700 (1987)) або М-2-М'-К2,29-1Н-піразол-1-карбоксамідин |Вегпайом/ісг, М.5. єї аї., Темапедгоп Гей. 34:3389 (1993)), і гуанідин необов'язково піддають депротекції, як показано на Схемі 3, для одержання кінцевої сполуки 27. то Схема 6 пе
ГНі масі й причини ь. нині о он с щу в дл и 29 . с о (8) де и ще водн. КОН кс . пнттиннньснсн рр нини і со
ОМ см ФУ т чі) | й о п "1 и
І п ю ' за З м в я т к З вн 44 н в) нь 4) с. (НІ, - Ех й сом
І» Оз 7
І ці 457 м В ти я" -І 17 з2 1 о і-й о 50 де с» до о мес о
Ї нянні й в 2) необов'язкове М. в а- видалення К г ЩІ н (Ф) в в Іс В іме) з 15 60
На Схемі 6 показано, як вихідний матеріал кетон, альдегід (В 11-Н) або карбонову кислоту (В''-ОН). 28 відновлюють відповідним реагентом, таким як боран-ТНЕ, для одержання спирту 29, який потім перетворюють на краще відщеплювану групу шляхом реакції з сульфонілхлоридом, таким як метансульфонілхлорид, у відповідному розчиннику, такому як ОСМ, для одержання сполуки 30. Сульфонат заміщують ціанідом за бо стандартних умов, таких як ціанід калію у підданому дефлегмації ацетонітрилі, для одержання нітрилу 31, який потім піддають гідролізові типовим реагентом, таким як водний розчин гідроксиду. З'єднання одержаної в результаті кислоти 17 з аміном 14 здійснюють, як показано на Схемі 3, для одержання проміжної сполуки 32, |і нітрогрупу відновлюють, як показано на Схемі 4 або 5, для одержання аніліну 33. Його ацилюють або сульфонілують, як показано на Схемі 4, і гуанідин необов'язково піддають депротекції, як показано на Схемі 3, для одержання кінцевої сполуки 15 (У-МН).
Схема 7 й дн ву й А 35 фас 4 36 Й т захист : мі ІНІ сч р.в о . нн нн ль чну Др чо --
Ге) он ни ди ов (22) з 38 о юю ве в ве - мс сх (91
М тк «
Н ч - шк н | - 1 ЦІ с о. в гі о. р в з " 39 0 -І т г 1) в-МНь (14) т (ав) ой рі іоннннь-Дрнь | ех т а 20 2) необов'язк. і м сон м ро в видалення т гей сю» ач
НН КЕ тат ИН Ти чт 11 о. р А о. р в
ФІ з 42 ко На Схемі 7 показано, як нітрофенол 34 алкілують аліловим галідом З5 та відповідною основою, такою, як карбонат цезію, у полярному апротонному розчиннику, такому як ОМЕ, одержуючи проміжну сполуку 36, яку бо потім перетворюють на сполуку 37 через ароматичне перегрупування Кляйзена шляхом нагрівання. Фенол захищають, застосовуючи типові реагенти, такі як бензилбромід та карбонат цезію, у розчиннику, такому як ОМЕ, для одержання сполуки 38 (де Р є типовою гідроксильною захисною групою) і нітрогрупу відновлюють, як показано на Схемі 4 або 5, для одержання аніліну 39. Анілін 39 перетворюють на проміжну сполуку 40, як показано на Схемі 4, і алкен піддають окиснювальному розщепленню, застосовуючи стандартні умови, такі як 65 перйодат натрію та тетраоксид осмію у діоксані/воді, а потім реагент Джонса, для одержання кислоти 41. Потім
П з'єднують з аміном 14, гуанідин необов'язково піддають де протекції, як показано на Схемі 3, і фенольну групу необов'язково піддають де протекції, застосовуючи стандартні умови, такі як гідрогенізація над паладієм (0) на вугіллі, у відповідному розчиннику, такому як етанол, для одержання заданої сполуки 42.
Схема 8 ; в 70 в до й ч-сі депротекція
М » -! е 43 ча и т Ве 4 ііі он пт ані іль й іі М я - , в с - з НМ (8) й « і со (22) захист я йо пон пон чання ДІ
М. м че й й: - " 11 он я о. р й 47 48 « - с п до
І» я я 1) В-Мнь (14) Й пн чн фі о 2) необов'язк. м со М в -І видалення - с сл и тав а й в я
Р Шк («в) со 49 5о с» На Схемі 8 показано, як монозахищений катехол 43 сульфонілують реагентом МУ-Сі, таким як мета-толуолсульфонілхлорид, у розчиннику, такому як ЮОСМ, у присутності основи, такої як триетиламін, одержуючи сполуку 44. Захисну групу видаляють, застосовуючи стандартні умови, такі як трибромід бору у ОСМ, 2о | одержаний в результаті фенол 45 алкілують аліловим галідом 35 для одержання сполуки 46, яку о перегруповують у фенол 47 і піддають захистові для одержання проміжної сполуки 48, як показано на Схемі 7.
Алкен піддають окиснювальному розщепленню, застосовуючи стандартні умови, такі як перйодат натрію та ю хлорид рутенію(і) в ацетонітрилі/воді (Азпру, Е.С. апа боеї, А.В., У. Огд. Спет. 46:3936 (1981)), а потім реагент Джонса, одержуючи кислоту 49, яку потім з'єднують з аміном 14 і необов'язково піддають депротекції, 60 як показано на Схемах 3 та 7, для одержання заданої сполуки 50.
До фармацевтично прийнятних солей сполук Формули І (у формі розчинних або диспергованих у воді або олії продуктів) належать традиційні нетоксичні солі або четвертинні амонієві солі, які утворюються, наприклад, з неорганічних або органічних кислот або солей. Прикладами таких кислих адиційних солей є ацетат, адипат, альгінат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, б5 циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, гліцерофосфат, гемісульфат, гептансат, гексаносат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид,
2-гідроксіетансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, З-фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, тозилат, трифтороацетат та ундеканоат. До основних солей належать солі амонію, солі лужних металів, такі як солі натрію та калію, солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію та магнію, солі з органічними основами, такі як дициклогексиламінні солі, М-метил-О-глюкамін, та солі з амінокислотами, такими як аргінін, лізин і т. ін., включаючи солі з гуанідинільним компонентом. Крім того, основні азотовмісні групи можуть бути кватернізовані такими агентами, як галіди нижчих алкілів, такі як метил-, етил-, пропіл- та бутилхлориди, броміди та йодиди; діалкілсульфатами, такими як диметил-, діетил-, дибутил та діамілсульфати; 7/0 довго ланцюговими галідами, такими як децил-, лаурил-, міристил- та стеарилхлориди, броміди та йодиди; аралкілгалідами, такими як бензил- та фенетилброміди та ін. Оптимальними кислотами для утворення кислих адиційних солей є НОСІ, оцтова кислота та трифторооцтова кислота.
Сполуки даного винаходу представляють новий клас ефективних інгібіторів метало-, кислотних, тіол- та серинпротеаз. Прикладами серинпротеаз, які інгібуються сполуками, які охоплюються винаходом, є еластаза нейтрофілів, протеолітичний фермент, який бере участь у патогенезі емфіземи; хімотрипсин та трипсин, травні ферменти; еластаза підшлункової залози та катепсин с, хімотрипсиноподібна протеаза, також пов'язана з лейкоцитами; тромбін та фактор Ха, протеолітичні ферменти шляху коагуляції крові.
Інгібування термолізину, металопротеази, та пепсину, кислотної протеази, також розглядають як можливість застосування сполук даного винаходу. Сполуки даного винаходу в оптимальному варіанті застосовують для інгібування трипсиноподібних протеаз.
Для кінцевого застосування ефективність та інші біохімічні параметри, що стосуються характеристик сполук даного винаходу щодо інгібування ферментів, легко визначаються стандартними біохімічними способами, відомими спеціалістам. Наприклад, кінцевим застосуванням сполук, які інгібують хімотрипсин та трипсин, є застосування з метою лікування панкреатиту. Діапазони доз для конкретного кінцевого застосування, звичайно, с ов Залежать від визначених діагностом характеру та тяжкості хвороби пацієнта або тварини, яких піддають лікуванню. Передбачається, що ефективний діапазон доз має становити приблизно від 0,01 до 1Омг/кг на день (8) для дієвого терапевтичного ефекту.
Сполуки даного винаходу, які розрізняють за їх здатністю інгібувати тромбін, застосовують для різних терапевтичних цілей. Як інгібітори тромбіну, сполуки даного винаходу інгібують вироблення тромбіну. Отже, ці су зо сполуки є корисними для лікування або профілактики станів, які характеризуються анормальним венозним або артеріальним тромбозом, пов'язаним з виробленням або дією тромбіну. До цих станів, крім інших, належать Ме тромбоз глибокої вени; дисемінована внутрішньосудинна коагулопатія, яка трапляється під час септичного шоку, о вірусні інфекції та рак; інфаркт міокарда; інсульт; шунтування коронарної артерії; утворення фібрину в оці; ендопротезування тазостегнового суглоба; утворення тромбу в результаті або тромболітичної терапії, або о крізьшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (РСТА). іншими прикладами є застосування ї- вищезгаданих інгібіторів тромбіну як антикоагулянтів, введених або фізично зв'язаних з матеріалами, які використовують у виробництві засобів, які застосовують для забирання крові, кровообігу та зберігання крові, таких як катетери, пристрої для діалізу крові, шприці та трубки для забирання крові та лінії. Сполуки даного винаходу також застосовують як антикоагулянти у системах штучного кровообігу. «
Було виявлено, що стенти зменшують рестенозу, але вони є тромбогенними. Для зниження тромбогенності в с стентів їх вкривають агентом, що інгібує тромбін, або вводять, адсорбують або ковалентно приєднують його до поверхні стента. Сполуки даного винаходу можуть бути застосовані з цією метою. Сполуки винаходу можуть ;» бути приєднані або введені у розчинні та/або біодеградовані полімери, а після цього нанесені на матеріали стентів. Такими полімерами можуть бути полівінілпіролідон, полігідроксипропілметакриламідфенол, полігідроксіетиласпартамідфенол або поліетиленоксидполілізин, заміщені пальмітоїловими залишками, -І полімолочна кислота, полігліколева кислота, співполімери полі молочної та полігліколевої кислоти, поліепсилонкапролактон, полігідроксимасляна кислота, поліортоестери, поліацеталі, полідигідропірани, о поліціаноакрилати та зшиті або амфіпатичні блок-співполімери гідрогелів. |Див. Європейську заявку 761251, о Європейську заявку 604022, патент Канади Мо2,164,684 та опубліковані РСТ заявки МоМо МУ 96/11668, УМО 96/32143 та МО 96/38136). се) Завдяки впливові тромбіну на клітини-хазяї, такі як клітини гладенького м'яза, ендотеліальні клітини та 4) нейтрофіли, сполуки даного винаходу мають додаткове застосування у лікуванні або профілактиці синдрому розладу дихання у дорослих, запальних реакцій; для загоєння ран; реперфузійних пошкоджень; атеросклерозу та рестенозу після пошкодження, такого як балонна ангіопластика, атеректомія та розміщення артеріальних дв стентів.
Сполуки даного винаходу можуть застосовуватися у лікуванні від неоплазії та метастазів, а також (Ф, нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера та хвороба Паркінсона. ка При застосуванні як інгібіторів тромбіну сполуки даного винаходу вводять в ефективній кількості у діапазоні доз зід приблизно 0,1 до приблизно Б50Омг/кг, в оптимальному варіанті - від 0,1 до 1Омг/кг маси во тіла, у режимі єдиної дози на день або розподіленої на 2-4 дози на день.
При застосуванні як інгібіторів тромбіну сполуки даного винаходу можуть застосовуватись у комбінації з тромболітичними агентами, такими як тканинний активатор плазміногену, стрептокіназа та урокіназа. Крім того, сполуки даного винаходу можуть застосовуватись у комбінації з іншими антитромботичними або антикоагулянтними ліками, до яких, крім інших, належать антагоністи фібриногену та антагоністи 65 тромбоксанового рецептора. інгібітори тромбіну також можуть бути з'єднані з розчинними полімерами як носії спрямованих лікарських засобів. До таких полімерів належать полівінілпіролідон, пірановий співполімер, полігідрокси-пропілметакриламід-фенол, полігідроксіетгил-аспартамід-фенол або поліетиленоксид-полілізин, заміщений пальмітоїловими залишками. Крім того, інгібітори тромбіну можуть бути з'єднані з класом біодеградованих полімерів, які застосовують для досягнення контрольованого вивільнення ліків, такими як, наприклад, полімолочна кислота, полігліколева кислота, співполімери полі молочної та полігліколевої кислоти, поліепсилонкапролактон, полігідроксимасляна кислота, поліортоестери, поліацеталі, полідигідропірани, поліціаноакрилати та зшиті або амфіпатичні блок-співполімери гідрогелів.
Еластаза лейкоцитів людини вивільнюється поліморфноядерними лейкоцитами у місцях запалення і, таким 7/0 чином, є однією з причин численних хворобливих станів. Очікується, що сполуки даного винаходу матимуть протизапальний вплив, корисний для лікування від подагри, ревматоїдного артриту та інших запальних хвороб, а також для лікування від емфіземи, інгібіторні властивості сполук даного винаходу щодо еластази лейкоцитів визначають описаними нижче способами. Катепсин С також є пов'язаним з хворобливими станами артриту, подагри та емфіземи, а також з гломерулонефритом та інвазіями легенів, викликаними інфекціями у легенях. 7/5 При практичному застосуванні в інгібіторних властивостях сполук Формули І щодо ферментів можна легко пересвідчитись стандартними біохімічними способами, які є добре відомими спеціалістам.
Інгібіторні властивості сполук, які охоплюються обсягом даного винаходу, щодо катепсину С визначають описаним нижче способом. Композицію частково очищеного людського катепсину С одержують, застосовуючи процедуру, описану в роботі Вацой еї аї., Віоспетівігу 75; 836 (1979)). Гранули лейкоцитів є головним 2о джерелом для одержання еластази лейкоцитів та катепсину С (хімотрипсиноподібної активності). Лейкоцити розчиняють і гранули відокремлюють. Гранули лейкоцитів екстрагують 0,20М ацетат натрію, рН 4,0, і екстракти діалізують, застосовуючи 0,05М ТТтіз-буфера, рН 8,0, що містить 0,05М Мас), до наступного дня при 42С. Білкову фракцію осаджують під час діалізу і відокремлюють шляхом центрифугування. Ця фракція містить більшу частину хімотрипсиноподібної активності гранул лейкоцитів. Для кожного ферменту приготовляють специфічні с субстрати, а саме, М-Зи!йс-АІа-АІа-Рго-МаІ-р-нітроанілід та Зис-АІа-Аіа-Рго-РНе-р-нітроанілід. Останній не гідролізується еластазою лейкоцитів. Препарати ферментів піддають аналізові у 2,00мл 0,10М Нерез-буфера, о рН 7,5, що містить 0,50М Мас!, 1095 диметилсульфоксиду та 0,0020М Зис-АІа-АІа-Рго-РНе-р-нітроаніліду як субстрат. Гідроліз р-нітроанілідного субстрату спостерігають при 405нм і 2596.
Придатний діапазон доз для застосування сполук даного винаходу як інгібіторів еластази нейтоофілів і як со інгібіторів катепсину С залежить від характеру та тяжкості хворобливого стану, які визначаються діагностами, і становить від 0,01 до 1Омг/кг маси тіла на день для вищезгаданих хворобливих станів. о
Сполуки даного винаходу, які інгібують урокіназу або активатор плазміногену, є потенційно корисними для о лікування від хворобливих станів, пов'язаних з надмірним ростом клітин. Такі сполуки даного винаходу також можуть бути корисними у лікуванні від доброякісної гіпертрофії передміхурової залози та карциноми юю 3з5 передміхурової залози, лікування від псоріазу та як абортивні засоби. При практичному застосуванні в ч- ефективності та інших біохімічних параметрах характеристик сполук даного винаходу щодо інгібування ферментів можна легко пересвідчитися стандартними біохімічними способами, добре відомими спеціалістам.
Фактичний діапазон доз для цього застосування залежить від характеру та тяжкості хворобливого стану пацієнта « або тварини, яких піддають лікуванню, і визначається діагностами. Передбачається, що загальний діапазон доз має становити приблизно від 0,01 до 1Омг/кг на день для дієвого терапевтичного ефекту. - с Крім того, сполуки даного винаходу застосовують для аналізу комерційних реагентів-ферментів на ц концентрацію в активних ділянках. Наприклад, хімотрипсин реалізується як стандартний реагент для клінічного "» кількісного аналізу активності хімотрипсину у підшлункових соках та екскрементах. Такі аналізи дозволяють діагностувати шлунково-кишкові та панкреатичні порушення. Еластаза підшлункової залози також продається як реагент для кількісного аналізу о.-антитрипсину у плазмі. Концентрація ои-антитрипсину у плазмі зростає у -| процесі різних запальних хвороб, і дефіцит о4-антитрипсину є пов'язаним зі збільшенням випадків легеневих сл хвороб. Сполуки даного винаходу можуть застосовуватися для підвищення точності та відтворюваності цих аналізів через титраметричну стандартизацію комерційної еластази, яка продається як реагент. |Див. Патент («в) США Мо4,499,0821. с 50 Активність протеази в екстрактах деяких білків під час очищення певних білків є поширеною проблемою, яка ускладнює і піддає ризикові результати процедур виділення білка. Деякі протеази, присутні в таких екстрактах, сб» можуть інгібуватися під час етапів очищення сполуками даного винаходу, які міцно зв'язуються з різними протеолітичними ферментами.
Фармацевтичні композиції винаходу можуть вводитись будь-якій тварині, яка може відчувати цілющий вплив сполук винаходу. Головними серед цих тварин є люди, хоча винахід не обмежується лише застосуванням для о людини.
Фармацевтичні композиції даного винаходу вводять будь-яким способом, який дозволяє досягти потрібної ко мети. Наприклад, введення може відбуватися парентеральним, підшкірним, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим, внутрішньочеревинним, крізьшкірним, букальним або очним шляхом. В альтернативному бо варіанті або паралельно введення може здійснюватися пероральним шляхом. Дозування залежить від віку, стану здоров'я та маси отримувача, типу паралельного лікування, якщо таке здійснюється, частоти лікування та характеру потрібного ефекту.
Крім фармакологічно активних сполук, нові фармацевтичні композиції можуть містити відповідні фармацевтично прийнятні носії включаючи наповнювачі та допоміжні речовини, які сприяють переробці 65 активних сполук на композиції, придатні для фармацевтичного застосування.
Фармацевтичні композиції даного винаходу одержують звичним способом, наприклад, шляхом традиційного змішування, гранулювання, дражування, розчинення або ліофілізації. Таким чином, фармацевтичні композиції для перорального застосування можуть бути одержані шляхом комбінування активних сполук з твердими наповнювачами, необов'язкового розтирання одержаної в результаті суміші та обробки суміші гранули після додавання відповідних допоміжних речовин, якщо це бажано або необхідно, для одержання ядра таблеток або драже.
Для композицій даного винаходу, придатних для введення людині, термін "наповнювач" охоплює, крім інших, наповнювачі, описані у довіднику (Нападбсок ої Рпаптасеціїса!| Ехсіріепіз, Атегісап Рпагтасеціїса| Аззосіайоп, па
Еа. (1994)), на який авторами робиться посилання в повному обсязі. Придатними наповнювачами є, зокрема, такі 7/0 наповнювачі, як сахариди, наприклад, лактоза або цукроза, маніт або сорбіт, целюлозні композиції та/або фосфати кальцію, наприклад, трифосфат кальцію або гідрофосфат кальцію, а також зв'язувальні речовини, такі як крохмальна паста з використанням, наприклад, кукурудзяного крохмалю, пшеничного крохмалю, рисового крохмалю, картопляного крохмалю, желатин, трагакант, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза та/або полівінілпіролідон. Якщо потрібно, додають дезінтегратори, такі як /5 вищезгадані крохмалі, а також карбоксиметиловий крохмаль, зшитий полівінілпіролідон, агар або альгінова кислота або її сіль, така як альгінат натрію. Допоміжними речовинами є, насамперед, регулятори витрати та мастила, наприклад, кремнезем, тальк, стеаринова кислота або її солі, такі як, стеарат магнію або стеарат кальцію, та/або поліетиленгліколь. Ядра драже забезпечують відповідним покриттям, яке, у разі потреби, є стійким перед дією шлункових соків. Для цього використовують концентровані розчини сахаридів, які необов'язково можуть містити гуміарабік, тальк, полівінілпіролідон, поліетиленгліколь та/або діоксид титану, лакоутворювальні розчини та придатні органічні розчинники або суміші розчинників. Для забезпечення покриття, стійкого перед дією шлункових соків, використовують розчини відповідних целюлозних композицій, таких як фталат ацетилцелюлози або фталат гідроксипропілметилцелюлози. До покриття таблеток або драже додають барвники або пігменти, наприклад, для розпізнання або для розрізнення комбінацій доз активних сполук. с іншими фармацевтичними композиціями, які можуть застосовуватися перорально, є ризі-її капсули, виготовлені з желатину, а також м'які запаяні капсули, виготовлені з желатину та пластифікатора, такого як і) гліцерин або сорбіт. РизА-йЙї капсули можуть містити активні сполуки у формі гранул, які можуть бути змішані з наповнювачами, такими як лактоза, зв'язувальними речовинами, такими як крохмалі, та/або мастилами, такими як тальк або стеарат магнію, і, необов'язково, стабілізаторами. У м'яких капсулах активні сполуки в с зр оптимальному варіанті розчиняють або суспендують у відповідних рідинах, таких як жирні олії або рідкий парафін. Крім того, додають стабілізатори. Ме
До придатних композицій для парентерального введення належать водні розчини активних сполук у о розчинній у воді формі, наприклад, розчинні у воді солі, лужні розчини та циклодекстринові сполуки включення.
Найкращими лужними солями є солі амонію, одержані, наприклад, з Ттгів, холінгідроксидом, Вів-Тгіз-пропаном, Щео,
М-метилглюкаміном або аргініном. Для стабілізації та підвищення розчинності сполук даного винаходу у воді ї- застосовують один або кілька модифікованих або немодифікованих циклодекстринів. Циклодекстрини, які застосовують з цією метою |описано у патентах США МомМо 4,727,064, 4,764,604 та 5,024,998).
Крім того, суспензії активних сполук вводять як придатні олійні суспензії для ін'єкцій. До придатних ліпофільних розчинників або зв'язувальних речовин належать жирні олії, наприклад, кунжутова олія, або естери « бинтетичних жирних кислот, наприклад, етилолеат або тригліцериди або поліетиленгліколь-400 (сполуки, пу) с розчинні у РЕС-400). Водні суспензії для ін'єкцій можуть містити речовини, які підвищують в'язкість . суспензії, наприклад, натрійкарбоксиметилцелюлозу, сорбіт та/або декстран. Суспензія необов'язково також и?» може містити стабілізатори.
Сполуки Формули І можуть бути мічені радіоактивним йодом шляхом застосування реакції обміну. Обмін гарячого йоду на холодний йод є добре відомим спеціалістам. В альтернативному варіанті мічену радіоактивним -І йодом сполуку одержують із відповідної бромзаміщеної сполуки через трибутилстанілову проміжну сполуку.
Див. Патент США Мо5,122,361, на який авторами робиться посилання). о Даний винахід також охоплює композиції, корисні для іп мімо візуалізації тромбів у ссавців, причому о композиції складаються зі сполуки Формули І у комплексі з радіоактивним атомом.
Для сполук Формули |, придатними радіоактивними атомами є Со-57, Си-67, (за-67, Са-68, Ки-97, Тсо-99т, се) Іп-111, "й-113т, На-197, А!ц-198 та РБрф-203. Деякі радіоактивні атоми мають відмінні властивості для 4) використання у різних способах радіохімічної візуалізації. Зокрема, технецій-99У9т (Тсо-99т) є ідеальним радіоактивним атомом для візуалізації завдяки його ядерним характеристикам. Реній-186 та -188 також мають гамма-випромінення, що забезпечує візуалізацію. Оптимальні композиції містять радіоактивний атом, Тс-99т.
Сполуки Формули І можуть бути мічені будь-яким з багатьох відомих спеціалістам способів для забезпечення композиції даного винаходу. Наприклад, ці сполуки можуть бути мічені хелатоутворювальним агентом, таким як
Ф) діетилентриамінпентаоцтова кислота (ОТРА) або металотіонеїн, обидва з яких можуть бути ковалентно зв'язані ка зі сполукою Формули І.
Взагалі, композиції даного винаходу, що містять технецій-99т, одержують шляхом утворення водної суміші бо технецію-99т і відновника та розчинного у воді ліганду з наступним контактуванням суміші зі сполукою даного винаходу, представленою Формулою |. Наприклад, візуалізуючі сполуки згідно з цим винаходом одержують шляхом реакції технецію-99т (в оокисненому стані) зі сполуками даного винаходу, які мають хелатоутворювальний засіб, у присутності відновника для утворення стійкого комплексу між технецієм-99т у відновленому стані (валентність ІМ або М). 65 Один варіант втілення композиції даного винаходу одержують шляхом мічення сполуки Формули І, що має хелатоутворювальний засіб ОТРА, з технецієм-99т. Його здійснюють шляхом комбінування заданої кількості (від
Ббмкг до 0,5мг) сполуки даного винаходу з водним розчином, що містить цитратний буфер та олов'яний відновник, з наступним додаванням щойно елюйованого пертехнетату натрію, що має заданий рівень радіоактивності (15мкКі). Після інкубування суміші при кімнатній температурі реакційну суміш набирають у захищений шприц крізь стерильний фільтр (0,2-0,22 мікрона), потім розподіляють у 0,995 соляного розчину для ін'єкцій, якщо потрібно. інший варіант втілення композиції даного винаходу одержують шляхом мічення сполуки Формули І, що має металотіонеїновий хелатоутворювальний засіб, з технецієм-99т. Його здійснюють шляхом комбінування водного розчину пертехнетату-99т натрію з водним розчином олов'яного глюкогептонату для утворення розчинного комплексу технецію-99т (у відновленому стані) з двома молекулами глюкогептонату з наступним комбінуванням 7/0 цього розчину зі сполукою Формули І що має приєднаний до неї металотіонеїн. Після інкубування суміші протягом періоду часу і за умов, які забезпечують заміну технецію-99т з глюкогептонатного комплексу на металотіонеїн сполуки Формули І, утворюється мічена технецієм композиція даного винаходу.
Відновники для застосування згідно зі способом є фізіологічно прийнятними для відновлення технецію-99т з його окисненого стану до валентності ІМ або М або для відновлення ренію з його окисненого стану. 7/5 Відновниками, які можуть застосовуватися, є хлорид олова, фторид олова, глюкогептонат олова, тартрат олова, дитіонат натрію. Оптимальними агентами є олов'яні відновники, зокрема, хлорид олова або глюкогептонат олова. Кількість відновника є кількістю, необхідною для відновлення технецію-99т для забезпечення зв'язування з хелатоутворювальним засобом сполуки Формули І у відновленому стані цього радіоізотопу. Наприклад, відновником є хлорид олова (Зп), який застосовують у кількості 1-1,00Омкг/мл.
Лимонна кислота швидко утворює комплекс із технецієм-9Ут для утворення стійкого комплексу технецій-99т-цитрат. Після контакту зі сполукою Формули І швидко і за помірних умов досягають перенесення суттєвої кількості технецію-99т з його цитратного комплексу до хелатоутворювального засобу сполуки Формули
Ї. Кількість лимонної кислоти (як цитрату натрію) може становити від приблизно 0,5мг/мл до кількості, яка є максимально розчинною у середовищі. Оптимальна кількість лимонної кислоти становить від 15 до ЗОмкг/мл. сч
Кількість сполуки Формули І, що має хелатоутворювальний засіб, може становити від 0,001 до приблизно
Змг/мл, в оптимальному варіанті - від приблизно 0,017 до приблизно 0,15мг/мл. І нарешті, технецій-9У9Ут у формі і) пертехнетату застосовують у кількості, яка в оптимальному варіанті становить приблизно 1-50ОмКІі. Кількість мКі на мг сполуки даного винаходу в оптимальному варіанті становить приблизно 30-150.
Реакція між сполукою Формули | та комплексом іона металу - ліганду перенесення в оптимальному варіанті с зо здійснюють у водному розчині при рівні рН, на якому сполука Формули і є стійкою. "Стійка" означає, що сполука залишається розчинною і зберігає свою інгібіторну активність щодо о-тромбіну. Зазвичай рівень рН для реакції Ме становить приблизно від 5 до 9, причому оптимальний рівень рН становить більше 6-8. Комплекс («3 технецію-99т-цитрату та сполуку Формули І інкубують, в оптимальному варіанті - при температурі від приблизно 20202 до приблизно 602С, найкраще - від приблизно 202 до приблизно 372С, протягом достатнього періоду часу о для забезпечення перенесення іона металу з цитратного комплексу до хелатоутворювального засобу сполуки рч-
Формули І. Як правило, для завершення реакції перенесення за цих умов потрібно не більше години.
Альтернативні композиції даного винаходу включають мічену Іп-111 сполуку даного винаходу.
Даний винахід також охоплює композиції сполук даного винаходу, які є корисними для іп мімо візуалізації « тромбів у ссавців і включають сполуку, представлену Формулою і, у комплексі з парамагнітним атомом.
Оптимальними парамагнітними атомами є двовалентні або тривалентні іони елементів з атомним номером /-Щ- с від 21 до 29, 42, 44 і від 58 до 70. Придатними іонами є хромііІї), марганець(ії), залізо(ІІЇ), залізі), ц кобальтіії), нікель(Ії), мідь(І), празеодим(І), неодим(І), самарій(І) та ітербій(И). Завдяки їх "» потужним магнітним моментам, оптимальними вважають гадоліній(І!), тербій(І), диспрозій(І), гольмій(ІІ) та ербій(ІІ). Особливу перевагу віддають парамагнітному атомові гадолініюці!).
Композиції даного винаходу одержують шляхом комбінування сполуки Формули І! з парамагнітним атомом. -І Наприклад, оксид металу або сіль металу (наприклад, нітрат, хлорид або сульфат) придатного парамагнітного атома розчиняють або суспендують у середовищі, яке складається з зоди та спирту, такого як метиловий,
Мн етиловий або ізопропіловий спирт. Цю суміш додають до розчину еквімолярної кількості сполуки Формули | у ав) подібному водному середовищі і перемішують. Реакційну суміш помірно нагрівають до завершення реакції.
Утворені нерозчинні композиції виділяють шляхом фільтрування, а розчинні композиції виділяють шляхом шо випарювання розчинника. Якщо кислотні групи хелатоутворювального засобу зберігаються у композиції даного се» винаходу, додають неорганічні або органічні основи і навіть амінокислоти для перетворення кислотного комплексу на нейтральний комплекс з метою сприяння виділенню або очищенню гомогенної композиції.
Органічні основи або основні амінокислоти застосовують як нейтралізуючі агенти, так само, як і неорганічні
Основи, такі як гідроксиди, карбонати або бікарбонати натрію, калію або літію.
Даний винахід також охоплює діагностичні композиції, корисні для іп мімо візуалізації тромбів у ссавців, о які включають фармацевтично прийнятний носій та діагностично ефективну кількість композицій, які походять від ко сполук Формули І. "Діагностично ефективна кількість" композиції, яка вимагається як доза, залежить від шляху введення, типу 60 ссавця, якого піддають лікуванню, та фізичних характеристик конкретного ссавця. Ці чинники та їх зв'язок із визначенням цієї дози є добре відомими спеціалістам, які практикують у галузі діагностики. Крім того, діагностично ефективна кількість та спосіб введення можуть спеціально підбиратися для досягнення оптимальної ефективності, але вони залежать від таких чинників, як маса, режим харчування, паралельне лікування та інші чинники, які визнаються спеціалістами у галузі медицини. З будь-якої точки зору, доза для 65 візуалізації має бути достатньою для виявлення присутності засобу візуалізації у місці тромбу. Як правило, радіологічна візуалізація вимагає, щоб доза, яка забезпечується фармацевтичною композицією даного винаходу, становила приблизно від 5 до 20ОмкКі, в оптимальному варіанті - приблизно 1ОмккКІі.
Магнітно-резонансна томографія вимагає, щоб доза, яка забезпечується, становила приблизно від 0,001 до бБммоль/кг, в оптимальному варіанті - приблизно від 0,005 до 0,бммоль/кг сполуки Формули | у комплексі з парамагнітним атомом. У будь-якому разі, спеціалістам відомо, що фактична доза залежить від розташування тромбу. "Фармацевтично прийнятні носії" для застосування іп мімо є добре відомими спеціалістам у галузі фармацевтики і описані, наприклад, у (Кетіпдіоп'з Ріпайтасеціїса! Зсіепсез, Маск Рибіїзпіпд Со. (А.К. Сеппаго едії. 1985)). Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть бути рецептовані з фармацевтично прийнятним 7/0 носієм для забезпечення стерильних розчинів або суспензій для введення шляхом ін'єкції. Зокрема, композиції для ін'єкцій можуть бути одержані у традиційних формах, або як рідкі розчини або суспензії, або у твердих формах, придатних для розчинення або суспендування у рідині перед ін'єкцією, або як емульсії. Придатними наповнювачами є, наприклад, вода, розсіл, декстроза, маніт, лактоза, лецитин, альбумін, глутамат натрію, цистеїнгідрохлорид або ін. Крім того, якщо потрібно, фармацевтичні композиції для ін'єкцій можуть містити /5 незначну кількість нетоксичних допоміжних речовин, таких як зволожувальні засоби, рН-буферуючі агенти і т. ін. Якщо потрібно, застосовують препарати, що збільшують абсорбцію (наприклад, ліпосоми).
Даний винахід також охоплює діагностичні композиції, одержані для зберігання або введення. Вони додатково мають містити консерванти, стабілізатори та барвники. Наприклад, бензоат натрію, сорбінову кислоту та естери р-гідроксибензойної кислоти додають як консерванти. Див. 1449. Крім того, застосовують го антиоксиданти та суспендуючі агенти.
Способи іп мімо візуалізації згідно з даним винаходом також забезпечують кілька переваг над існуючими способами візуалізації для виявлення або визначення присутності, розміру, регресії або збільшення тромбу.
Зокрема, даний винахід забезпечує сполуки, композиції та діагностичні композиції, які міцно зв'язуються з тромбіном, пов'язаним з тромбом і, таким чином, знижують "передумови" завдяки циркулюючій радіоактивності сч або парамагнетизмові, що виникають через незв'язані засоби візуалізації. Крім того, очікується, що іп мімо візуалізація шляхом внутрішньокоронарної ін'єкції сполук, композицій або діагностичних композицій даного і) винаходу, має бути майже миттєвою, оскільки ці агенти візуалізації відразу насичують зв'язування тромбіну з тромбом.
Відповідним чином, даний винахід також охоплює способи іп мімо візуалізації тромбу у ссавців, причому ці с зо способи включають етапи: (1) введення ссавцеві діагностично прийнятної кількості сполуки, композиції або діагностичної композиції даного винаходу та (2) виявлення тромбу у кровоносній судині. Ме
Вжитий авторами термін " іп мімо візуалізація" стосується способів виявлення тромбу у ссавців, а також о визначення розміру, розташування та кількості тромбів у ссавців та спостереження за розчиненням або збільшенням тромбу. о
При застосуванні сполук, композицій або діагностичних композицій іп мімо цими способами "введення" ї- здійснюють парентерально, системним або місцевим способом. Системне введення здійснюють шляхом ін'єкції сполук, композицій або діагностичних композицій даного винаходу у зручну і доступну вену або артерію. Воно включає, крім інших, введення через кубітальну вену. Місцеве введення здійснюють шляхом ін'єкції сполук, композицій або діагностичних композицій даного винаходу у місце, наближене у напрямку кровотоку до вени або « артерії, яка, за припущенням, містить тромби, віддалені від місця ін'єкції. До таких способів, крім інших, з с належать пряма ін'єкція у коронарні артеріальні судини для візуалізації коронарних тромбів, у сонну артерію для візуалізації тромбів у судинах мозку, або у ножну вену для візуалізації тромбозу глибокої вени ноги. з Так само, спосіб доставления композиції даного винаходу до місця тромбу вважається таким, що охоплюється обсягом терміну "введення". Наприклад, представлену Формулою ! сполуку, яка має Хепатоутворювальний засіб, приєднаний до неї, вводять ссавцеві з наступним введенням радіоактивного атома, -І таким чином, утворюючи іп мімо у місці тромбу композиції, яка містить сполуку формули у комплексі з радіоактивним атомом. В альтернативному варіанті ссавцеві вводять композицію, яка включає сполуку формули о у комплексі з радісактивним атомом. о "Діагностично ефективна кількість" сполук, композицій або діагностичних композицій, застосовуваних у способах даного винаходу, як уже згадувалося, залежить від шляху введення, типу ссавця, якого піддають ік лікуванню, та фізичних характеристик конкретного ссавця, якого піддають лікуванню. Ці чинники та їх зв'язок 4) із визначенням цієї дози, є добре відомими спеціалістам-практикам у галузі медичної діагностики. В усякому разі, доза для іп мімо візуалізації має бути достатньою для виявлення присутності засобів візуалізації у місці тромбу. Як правило, радіологічна візуалізація вимагає, щоб доза, яка забезпечується діагностичною композицією даного винаходу, становила приблизно від 5 до 2ОмкКі, в оптимальному варіанті - приблизно 10мкКі. Магнітно-резонансна томографія вимагає, щоб доза, яка забезпечується діагностичною композицією, (Ф) становила приблизно від 0,001 до бммоль/кг, в оптимальному варіанті - приблизно від 0,005 до 0,5ммоль/кг ка сполуки Формули І у комплексі з парамагнітним атомом. У будь-якому разі, спеціалістам відомо, що фактична доза залежить від розташування тромбу. во Виявлення тромбу шляхом візуалізації стає можливим завдяки присутності радіоактивних або парамагнітних атомів, розташованих у такому тромбі.
Радіоактивні атоми, пов'язані з композиціями та діагностичними композиціями даного винаходу, в оптимальному варіанті візуалізують, застосовуючи засоби радіаційного виявлення, здатні виявляти гамма-випромінення, такі як гамма-камера або інші. Як правило, у камерах візуалізації радіації використовують 65 Середовище перетворення (у якому високоенергетичний гамма-промінь абсорбується, витісняючи електрон, який випромінює фотон, після його повернення до орбітального стану), фотоелектричні детектори, розташовані у просторовій камері виявлення (для визначення позиції випромінених фотонів) та схему для аналізу фотонів, виявлених у камері, та створення зображення.
Парамагнітні атоми, пов'язані з композиціями та діагностичними композиціями даного винаходу, виявляють у системах магнітно-резонансної томографії (МК). У таких системах застосовують сильне магнітне поле для регулювання вектора моменту ядра атомів в організмі пацієнта. Поле порушують присутністю парамагнітних атомів, розташованих у тромбі, і зображення пацієнта зчитують коли ядра повертаються у позицію рівноваги.
Нижчеподані приклади пояснюють спосіб та композиції даного винаходу, не обмежуючи його обсягу, інші придатні модифікації та адаптації різних умов та параметрів, які зазвичай трапляються і є очевидними для 7/о бпеціалістів, охоплюються сутністю та обсягом винаходу.
Приклади
Приклад 1
Трифтороацетатна сіль
М-(2-(амідиноамінооксі)етил|-2-13-(2,2-дифторо-2-фенілетил)аміно)|-б-хлоро-2-фторофеніл)ацетаміду сі о МН нн н н
Ж ЕЕ Е
1. Етил 2,2-дифторо-2-фенілацетат (Міда|експ, МУ., еї аії., У. Огд. Спет. 42:2883(1980)). с
РИСЕРСО»ЕЇ Ге)
Суміш етилбензоїлформату (12,5г, 70,0ммоль) та трифториду (діетиламіно)сірки (САЗТ, 18,5мл, 140ммоль) перемішували протягом 48 годин при навколишній температурі, а потім виливали на лід. Утворену олію захоплювали у дихлорометан (ОСМ), промивали НьО, висушували над Ма»5О), концентрували і фільтрували крізь коротку колонку силікагелю, елююючи з 5095 ЮСМ/гексану. Фільтрат концентрували для одержання о названої сполуки (12,3г, 8895-й вихід) у вигляді бурої рідини. "Н ЯМР (400МГц, СОСІя) 5 7,65-7,63 (т, 2Н), Ге! 7,52-7,43 (т, ЗН), 4,30 (а, 9-7 1Гц, 2 Н), 1,30 (, 2-7 1Гц, ЗН). 2. 2,2-дифторо-2-фенілоцтова кислота -
РАСЕРСОЗН ю
Суспензію етил 2,2-дифторо-2-фенілацетату (6б,0г, ЗОммоль), одержану на попередньому етапі, у 1М Ммаон (Збмл, Збммоль) перемішували при навколишній температурі. Через 36 годин реакційна суміш ставала майже - гомогенною. Суміш підкислювали 1М НОСІ (Збмл) і двічі екстрагували ОСМ. Екстракти комбінували, промивали
НьО, висушували над Ма»зО), і концентрували для одержання названої сполуки (3,85г, 8195-й вихід) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, яку використовували без подальшого очищення. « 3. 2,2-дифторо-2-фенілацетилхлорид 50 РИСЕ»СОСІ З с У колбу з 2,2-дифторо-2-фенілоцтовою кислотою (0,8г, 5,0бммоль), одержаною на попередньому етапі, в "» атмосфері аргону у льодяній ванні додавали оксалілхлорид (мл) і реакційну суміш перемішували протягом " 15хв. Додавали розчин диметилформаміду (ОМЕ) (37мг, О0,50бммоль) у ОСМ (0,5мл). Через 2 години льодяну ванну видаляли і суміш продовжували перемішувати протягом 1 години. Розчинники випарювали, додавали
СМ, а потім випарювали іп масцо, одержуючи названу сполуку (0,88г, 9895-й вихід), яку відразу і використовували без подальшого очищення. с 4. 2-(2,3-дифторо-6б-нітрофеніл)оцтова кислота |(МоКотоїйо, М., МУ., еї аіІ., 1991, ЕР 0470578 АТ). («в) со МО, сю» ме
Ф) й Е бо До суспензії Ман (11,3г, 6095 олійна дисперсія, 282ммоль) у тетрагідрофурані (ТНЕ) (З5мл) у льодяній ванні додавали розчин діетилмалонату (45,2г, 42,Умл, 282ммоль) у ТНЕ (7Омл) протягом періоду однієї години таким чином, щоб температура реакції підтримувалася на рівні, нижчому за 202С. Під час додавання осаджувалася певна кількість білої твердої речовини. До вищезгаданої реакційної суміші додавали розчин 1,2,3-трифторо-4-нітробензолу (25,0г, 141ммоль) у ТНЕ (Збмл) протягом періоду 17 години таким чином, щоб бо температура реакції підтримувалася на рівні, нижчому за 1020. Льодяну ванну видаляли і суміш перемішували при навколишній температурі протягом 2 годин. До реакційного розчину додавали оцтову кислоту (18мл) і ТНЕ випарювали в умовах зниженого тиску. Додавали хлороформ (200мл), НО (25О0мл) та концентровану НОСІ (1вмл). Органічний шар відокремлювали, концентрували, змішували з 4М НС) (45мл) та оцтовою кислотою (Збмл) і нагрівали з дефлегмацією протягом 14 годин. Реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури. Тверду речовину, осаджену після охолодження, відфільтровували, промивали дізопропіловим етером і розчиняли у МеонН (7Омл). Після обробки активованим вугіллям розчинник випарювали, кристалічний залишок промивали ізопропіловим етером і відфільтровували для одержання названої сполуки (17,6бг, 5890-й вихід) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 8,05-8,01 (т, 1Н), 7,47 (аа, 9-17,4, 8,9Гц, 70..1Н), 4,10 (в, 2Н). 5. 2-(2,3-дифторо-6-нітрофеніл)етанол |МоКотоїйо, М, МУ., еї аІ., ЕР 0470578 А1 (1991).
МО»
До суміші Мавн, (3,60Ог, 95,4ммоль) у ТНЕ (12мл), охолодженої до температури, нижчої за 102С, додавали розчин 2-(2,3-дифторо-6-нітрофеніл)оцтової кислоти (10,9г, 50,2ммоль), одержаної на попередньому етапі, у ТНЕ і) (4мл) протягом періоду 1 години. До цієї суміші додавали розчин комплексу діетилетерату трифтористого бору (16,5мл, 131ммоль) у ТНЕ (24мл) протягом періоду 1 години, підтримуючи температуру реакції на рівні, нижчому за 102С. Після додавання реакційну суміш продовжували перемішувати на льоді протягом 15 хвилин, а потім при с навколишній температурі протягом 20 хвилин. До суміші ОСМ (18Омл) та Н»О (140мл) додавали Мансо» (15г, 179ммоль). Реакційну суміш повільно додавали до вищевказаного розчину МаНсСО»з і перемішували до о наступного дня. Органічний шар відокремлювали, висушували над Ма»5О) і концентрували для одержання Га») названої сполуки (10,1г, 99965-й вихід) у вигляді світло-бурої олії. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 65 7,82 (аа, 9-91, ою 4,АГЦ, 1Н), 7,27-7,18 (т, 1Н), 3,95 (Її, У-6,3Гц, 2Н), 3,30-3,27 (т, 2Н), 1,82 (в, 1Н). 6 2-(3-Ктрет-бутил)аміно|-2-фторо-6-нітрофеніл)етанол |(МоКотоїйо, М, МУ., ес аІ.,, ЕР 0470578 А1 (1991)). - ші с г» в ч - Е сл , он о Суміш 2-(2,3-дифторо-б-нітрофеніл)етанолу (6,00г, 29,бммоль), одержаного на попередньому етапі, трет-бутиламіну (18,бмл, 1,77ммоль), ОМ5О (ЗОмл) та толуолу (мл) нагрівали з дефлегмацією протягом 16 се) годин. Після охолодження до навколишньої температури бурий розчин виливали у Н 20 (З0Омл) і осаджені сю» жовті кристали фільтрували і двічі промивали НьО. Жовту тверду речовину розчиняли у СНСЇ 3 (7Омл), висушували над Ма»5О), концентрували і кристалізували з гексану для одержання названої сполуки (4,7Ог, 6295-й вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. ІН ЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 7,92 (аа, 9У-9,3, 1,5Гц, 1 Н), 6,79 вв ЛЬ -8,7Гц, 1Н), 4,69 (Бго8, 1Н), 8,96 (аа, 9-114, 59Гц, 2 Н), 3,32 (а 9-65, З1гу, 2Н), 1,75 (6 -5,3ГЦ, 1Н), 1,46 (в, 9Н).
Ф) 7. 2-(3-аміно-2-фторо-6б-нітрофеніл)етанол |МоКотоїйо, М, МУ., ес аі., ЕР 0470578 А1 (1991). іме) 60 б5
Розчин 2-13-Ктрет-бутил)аміно|-2-фторо-6-нітрофеніл)етанолу (3,9г, 15ммоль), одержаного на попередньому етапі, у концентрованій НС (40мл) нагрівали з дефлегмацією протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш екстрагували етилацетатом (бхбОмл). Екстракти комбінували, промивали насиченим
Мансо » (двічі) та розсолом, висушували над Ма»зо), і концентрували для одержання необробленого продукту у вигляді твердої речовини. Цю тверду речовину розтирали у гексані, фільтрували і висушували у високому вакуумі для одержання названої сполуки (2,8г, 9395-й вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400МГЦ,
СОз3О0б) 5 7,80 (аа, 9-91, 1,5Гц, 1Н), 6,70 (ї, 9У-9,0ГцЦ, 1), 3,77 (5 9-7 1Гц, 2Н), 3,26 (аї, 9-7,3, 2,8Гц, 2Н). 8. 2-(3-аміно-2-фторо-б-нітрофеніл)етилацетат с ря М, Ге) со ї Фо «в)
ІС)
Одес і -
До розчину ЮОВВА (1,80мл, 10,бммоль) та 2-(3-аміно-2-фторо-б-нітрофеніл)етанолу (0,88г, 4,4Оммоль), одержаного на попередньому етапі, у ТНЕ (10мл) у льодяній ванні додавали розчин ацетилхлориду (319мкл, 4,49ммоль) у ТНЕ (5мл). Після перемішування протягом 1,5год. льодяну ванну видаляли і суміш продовжували « перемішувати при навколишній температурі до наступного дня. Ще додавали ацетилхлорид (бЗмкл, 0,88ммоль) і суміш перемішували ще 16 годин. Розчинники видаляли і суміш розподіляли між ОСМ та Н»О. Органічний шар З с відокремлювали і водний шар повторно екстрагували ОСМ. Органічні шари комбінували, промивали. НьО "з (двічі), висушували над Ма»5зО), концентрували і піддавали флеш-хроматографії на силікагелі елююючи з " ЕЮАС/ОСМ (0, 1, 2 та 595) для одержання названої сполуки (0,73г, 6995-й вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,85 (ай, 9-9,0, 1,5Гц, 1Н), 6,68 (ї 9-8,9Гц, 1Н), 4,38-4,35 (т, 4Н), - 75 3,38 (0, у-6,6, 2,8ГЦ, ?Н), 2,03 (з, ЗН). 9. 2-І(3--2,2-дифторо-2-фенілацетиламіно)-2-фторо-6-нітрофеніл|етилацетат їй МО о о 2 о 50 сю Р
Н о Е іме)
Одес 60 До розчину ОІЕА (1,49мл, 8,55ммоль) та 2-(3-аміно-2-фторо-б-нітрофеніл)етилацетату (6б9Омг, 2,85ммоль), одержаного на попередньому етапі, у ОСМ (бмл) додавали розчин 2,2-дифторо-2-фенілацетилхлориду (0,99Гг, 5,20ммоль), одержаного згідно з процедурою етапу З Прикладу 1, у ОСМ (Змл). Після перемішування протягом 24 годин суміш концентрували і розподіляли між ОСМ та Н.О. Органічний шар відокремлювали і водний шар екстрагували ОСМ. Органічні шари комбінували, промивали НоО та розсолом, висушували над Ма»5оО,, бо концентрували і піддавали флеш-хроматографії на силікагел, елююючи з ЕЮАС/ОСМ (0, 2,5 та 595) для одержання названої сполуки (1,04г, 9296-й вихід) у вигляді оранжевої олії. "Н-ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 65 8,49-8,43 (т, 2), 7,87 (а, 2-9,2Гц, 1), 6,68 (а, 9-7,1ГЦ, 2Н), 7,55-7,49 (т, ЗН), 4,35 ( оО-64Гц, 2Н), 3,37 (а 3-6,3, 2,3Гц, 2Н), 2,01 (в, ЗН). 10... 2-(2-аміно-5-(2,2-дифторо-2-фенілацетиламіно)-6-фторофенил|етилацетат
Е Е нн
Одес
Суміш /2-І3--2,2-дифторо-2-фенілацетиламіно)-2-фторо-б-нітрофеніл| етилацетату (0,84г, 2,12ммоль), одержаного на попередньому етапі, та паладієвого каталізатора (22бмг, 1095 на активованому вугіллі, 0,212ммоль) в етанолі (17мл) гідрогенізували під водневим балоном протягом 3,5 години.
Суміш фільтрували крізь целіт (інфузорна земля) і промивали МеонН. Фільтрат та промиї комбінували, концентрували і піддавали флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи з ЕАсС/ОСМ (5, 10 та 20965) для сі одержання названої сполуки (0,713г, 9296-й вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 о 8,10 (р5, 1), 7,81 (5 9-8,7ГЦ, 1), 7,68-7,66 (т, 2Н), 7,52-7,44 (т, ЗН), 6,45 (да, 9-8,8, 1,2Гц, 1Н), 4,18 (, 9-7,4Гуц, 2Н), 4,07 (рв, 2Н), 2,90 (аб 0-74, 1,9Гц, 2Н), 2,07 (в, ЗН). Мас-спектр (СМ5, Е5І) розрах. для
СівНівЕз3М2Оз (МН): 367,1. Виявлено: 367,1. 11... М-(4-аміно-2-фторо-3-(2-гідроксіетил)феніл|-2,2-дифторо-2-фенілацетамід о (22)
МН, о о ю м.
Н « ю ЖЕ Е З с . он и?
До розчину 2-(2-аміно-5-(2,2-дифторо-2-фенілацетиламіно)-6-фторофеніл|етилацетату (0,67г, 1,84ммоль), одержаного на попередньому етапі, у МеонН (19мл) по краплях додавали розчин К»СО»з (280Омг, 2,03ммоль) у -І НЬО (4,вмл). Суміш перемішували протягом 45 хвилин, а потім нейтралізували 1М НСІ. МеонН випарювали і сл суміш двічі екстрагували ЕОАс. Екстракти комбінували, промивали НьО, висушували над Ма»5о, і концентрували для одержання названої сполуки (0,55г, 9295-й вихід) у вигляді блідо-жовтої твердої («в) речовини. "Н-ЯМР (400МГц, СО3О0) 5 7,70-7,68 (т, 2Н), 7,54-7,48 (т, ЗН), 7,01 (5 9 - 8,5ГЦц, 1Н), 6,53 с 50 (аа, 00-86, 1,3Гуц, 1Н), 3,70 (ї, 9-6,7ГЦц, 2Н), 2,80 (а 9-6,7, 2,0Гц, 2Н). Мас-спектр (|/СМ5, Е5І) розрах. для
Сі6НівЕ3М2О» (МН): 325,1. Виявлено: 325,3. со 12... М-І(Ід4-хлоро-2-фторо-3-(2-гідроксіетил)феніл|-2,2-дифторо-2-фенілацетамід |МоКотоїо, М, УМУ., еї аї., 1991, ЕР 0470578 АЛІ. с о о іме) 60 65 он
Суспензію / М-(4-аміно-2-фторо-3-(2-гідроксіетил)феніл|-2,2-дифторо-2-фенілацетаміду (1,63г, 5,0О0ммоль), одержаного згідно з процедурою попереднього етапу, у ЄМ НСЇ (Умл) охолоджували у льодяній ванні, а потім протягом періоду 5 хвилин додавали розчин Мамо » (434мг, б,3О0ммоль) у НьО (2,4мл). Через 30 хвилин додавали оцтову кислоту (2,9мл) та концентровану НСІ (2,9мл) і реакційну суміш перемішували протягом 1 години. До цієї суміші додавали розчин СисСІ (848мг, 8,55ммоль) у концентрованій НС (5мл) протягом періоду 20 хвилин. Після перемішування у льодяній ванні протягом З годин реакційну суміш екстрагували ЕЮАс (200мл х 3).
Екстракти комбінували, промивали НьО (двічі) та розсолом, висушували над Ма»5О), концентрували і піддавали флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи з ЕЮАС/ОСМ (0, 2,5 та 595) для одержання названої 70 сполуки (0,845г, 4895-й вихід) у вигляді блідо-оранжевої олії. 7Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 8,31 (в, 1Н), 8,14 (ї,
У-8,6ГЦ, 1), 7,68-7,66 (т, 2Н), 7,54-7,46 (т, ЗН), 7,19 (да, 9-89, 1,7Гц, 71Н), 3,86 (аа, 9У-12,6, 6,5Гц, 2Н), 3,09 (ак, 2-6,7, 2,3ГЦ, 2Н), 1,58 (Її, 9-5,7ГЦц, 1Н). Мас-спектр (ІСМ5, ЕЗІ) розрах. для Ст16НіАСІРзМО» (МН): 344,1. Виявлено: 3442. 13... 2-3-(2,2-дифторо-2-фенілетил)аміно|-б-хлоро-2-фторофеніл)етанол сі 7 де
Н
Е ЕЕ сч
Й он о
До розчину /М-І(4-хлоро-2-фтор-3-(2-гідроксіетил)феніл|-2,2-дифторо-2-фенілацетаміду (1,05г, З,О0бммоль), одержаного згідно з процедурою попереднього етапу, у ТНЕ (12мл) при 02С в атмосфері аргону додавали розчин со зо Комплексу боран-ТтНЕ у ТНЕ (12,Змл, 12,3ммоль, 1,0М) протягом періоду 10 хвилин і реакційну суміш продовжували перемішувати до зникнення льодяної ванни. Реакційну суміш нагрівали з дефлегмацією протягом б» годин і залишали охолоджуватися до кімнатної температури. Додавали розчин КСО» (1,7г, 12ммоль) у НьЬО о (12мл), ТНЕ видаляли іп масцо і суміш екстрагували ОСМ (тричі). Екстракти комбінували, промивали розсолом, висушували над Ма»зО), концентрували і піддавали флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи з ЕЮАдсС/ЮОСМ о (0 та 2,590) для одержання названої сполуки (815мг, 8195-й вихід) у вигляді безбарвної олії. 7Н-ЯМР. (400МГуЦ, ч-
СОСІї) 5 7,52-7,43 (т, 5Н), 6,97 (аа, о-8,8, 1,7Гц, 1), 6,51 (65 9-8,9ГЦ, 1Н), 4,17 (р5, 1Н), 3,83 (ї,
У-6,9ГЦц, 2Н), 3,74 (а о-13,4, 66Гц, 2Н), 3,04 (а 9-6,9, 2,4ГЦ, 2Н), 1,43 (85, 1Н). Мас-спектр (ІСМ5, Е5І) розрах. для С46НІвСІЕЗМО (МАН): 330,1. Виявлено: 330,3. « 14... 2--3-(2,2-дифторо-2-фенілетил)аміно|-б-хлоро-2-фторофеніл)етанал
СІ ші с ;» -І т, н
Фо ЕЕ Е сно о 50
До розчину рмМ5о0 (1,0Змл, 14, 5ммоль), ПСІЕА (1,99мл, 11, 4ммоль) та сю 2-13-(2,2-дифторо-2-фенілетил)аміно|-б-хлоро-2-фторофеніл)іетанолу (1,45г, 4,4ммоль), одержаного згідно з процедурою попереднього етапу, у ОСМ (140мл) у льодяній ванні додавали піридиновий комплекс триоксиду сірки (1,82г, 11,4ммоль) і перемішували при такій самій температурі протягом 3,5 години. Суміш розводили ОСМ (З0Омл), промивали 1095 лимонною кислотою (тричі), НьО та розсолом, висушували над Ма»зО, і концентрували для одержання названої сполуки (1,43г, 9995-й вихід) у вигляді оранжевої олії, яку о використовували без подальшого очищення. іме) 15... 2--3-(2,2-дифторо-2-фенілетил)аміно-б-хлоро-2-фторофенілюцтова кислота |ОаїсапаІе, Е., еї аї., 9.
Ога. Спет., 57:567 (1986)). 60 б5 й ва
ЕЕ БЕ сон
Розчин хлориту натрію (692мг, 6б,11ммоль) у НьО (б,їмл) додавали протягом періоду ЗО хвилин до 75 перемішуваної суміші 2-13-(2,2-дифторо-2-фенілетил)аміно|-б-хлоро-2-фторофеніл)етаналу (1,43г, 4,37мМмоль), одержаного на попередньому етапі, у МО (4,5мл) та МаноРоО, (141мг, 1,18ммоль) у НьО (1,7мл). Після додавання суміш перемішували при навколишній температурі до наступного дня, підкислювали 10М НОЇ до рн 1 і екстрагували ОСМ (тричі). Екстракти комбінували, промивали НьО та розсолом, висушували над Ма»зо, і концентрували іп масо. Одержаний в результаті залишок піддавали флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи з МеонН/ОСМ (0, 2 та 496) для одержання названої сполуки (0,77г, 5190-й вихід) у вигляді блідо-бурої твердої речовини. "Н-ЯМР (400МГц, СОзО0) 5 7,53-7,51 (т, 2Н), 7,44-7,41 (т, ЗН), 6,93 (да, 9У-8,9, 1,8Гц, 1Н), 6,62 (, 9-9,1Гц, 1Н); 3,80 (Її, 9У-13,7Гц, 2Н), 3,74 (а, 90-2,2ГЦц, 2Н). Мас-спектр (ІСМ5, Е5І) розрах. для
С16Н5ОБ5МО» (МН): 344,1. Виявлено: 344 4. 16. Трет-бутил 2-аза-3-Ч2-(2-(3-І(2,2-дифторо-2-фенілетил)аміно|-6-хлоро-2-фторофеніл)ацетил. ЄМ аміно)етокси|аміно)-3-(трет-бутокси)карбоніломаміно|проп-2-енат Ге) о МВос со о Фо ! - о м МНВос
Н Н Й о
Е Е Е м-
До розчину 2-13-(2,2-дифторо-2-фенілетил)аміно|-б-хлоро-2-фторофеніліюцтової кислоти (28мг, 82мкмоль), одержаної на попередньому етапі, у ОМЕ (0,Змл) у льодяній ванні додавали ЮОМЕ (58мг, 13Омкмсль), сіль з НСІ
ІМ,М'-ди(трет-бутоксикарбоніл)|-2-аміноетоксигуанідину (Збмг, 102ммоль) (Піапрао и, еї а, УУО 99/26926 « (1999)), та розчин СІЕА (42мг, ЗЗмкмоль) у ОМЕ (0,1мл). Після зникнення льодяної ванни реакційну суміш з с продовжували перемішувати при навколишній температурі до наступного дня. Розчинники випарювали і . одержаний в результаті залишок розподіляли між насиченим МансСоО»з та ОСМ. Водну фазу екстрагували ОСМ і а органічні шари комбінували, промивали 1095 КНБЗО,, Но та розсолом, висушували над Ма»5О), концентрували і піддавали флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи з Меон/ОсмМ (195) для одержання названої сполуки (44мг, 8390-й вихід) у вигляді безбарвної олії. 7Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,54-7,50 (т, 2Н), 7,45-7,42 (т, ЗН), -І 6,93 (аа, 2-88, 1,7ГЦц, 7Н), 6,63 ( 9У-90Гц, 1), 4,03 (5 9-4,8Гц, 2Н), 3,81 (5 9-13,7Гц, 2Н), 3,71 (а, с У-1,9ГЦ, 2Н), 3,47 (І, 9-5,1ГцЦ, 2Н), 1,50 (в, 9Н), 1,48 (5, 9Н). Мас-спектр (СМ5, Е5І) розрах. для СооНзвОЕзМ5Ов (МАН): 644,2. Виявлено: 644,1. (ав) 17. Трифтороацетатна сіль со 50 М-(2-(амідиноамінооксі)етил|-2-13-(2,2-дифторо-2-фенілетил)аміно|-З3-хлоро-2-фторофеніл)ацетаміду т чо МН й о "- ТЕД о Щи -ш ю н н н
Е ЕЕ Е бо Розчин трет-бутил 2-аза-3-2-(2-13-(2,2-дифторо-2-фенілетил)аміно|-б-хлоро-2-фторофеніліацетиламіно)етокси|аміно)-3-Ктрет-бут окси)карбоніломаміно|проп-2-еноату (44мг, бвмкмоль), одержаного на попередньому етапі, у ТЕА/ЮОСМ (2мл, 2/3) перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Розчинники випарювали і одержаний в результаті залишок піддавали флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи з 0,0590 ТЕА у Меон/лосм (5 та 1095) для бо одержання названої сполуки (37мг, 98965-й вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400МГц, СОЗО0) 5
7,67-7,52 (т, 2Н), 7,47-7,42 (т, ЗН), 6,96 (аа, 9У-8,9, 1,7Гц, 71), 6,66 (ї 9Ю-91ГЦц, 1Н), 3,93 (5 9У-54ГцЦ, 2Н), 3,82 (, 9-13,8Гц, 2Н), 3,71 (а, 0-2,0Гц, 2Н), 3,50 (5 9-54ГЦц, 2Н). Мас-спектр (СМ5, Е5І) розрах. для
С19Но2СІЕзЗ МО» (МН): 444 1. Виявлено: 444 2.
Приклад 2
Гідрохлорид
М-Кб-аміно-2-метил(З-піридил))метил/і-2-13-(2,2-дифторо-2-фенілетил)аміно|-6-хлоро-2-фторофеніл)ацетаміду о
М М ї М она 5 ЕЕ Е р , МН, 1. 2-13-Ї(2,2-дифторо-2-фенілетил)аміно|-6-хлоро-2-фторофеніл)-М-(16-Ктрет-бутокси)карбоніломаміно)-2-метил/(З-пі ридил))метил)ацетамід с о (о) зо ко и и | Ф
Е нт ав
МНВос
До розчину 2-13-(2,2-дифторо-2-фенілетил)аміно|-6-хлоро-2-фторофеніл) оцтової кислоти (516бмг, 1,5мМмМоль), че одержаної на етапі 15 Прикладу 1, у ОМЕ (8,Омл) додавали -(б-(амінометил)-6-метил(2-піридил))трет-бутокси)карбоксамід (498мг, 2,1ммоль) І|Запдегвоп, Р.Е., еї а!,, МО 97/01338 (1997)), ВОР (1,06г, 2,4ммоль) та ПІЕА (0,78мл, 4,5ммоль). Після перемішування протягом 18 годин ще « додавали амін (107мг, 450мкмоль) і суміш продовжували перемішувати протягом 18 годин. Розчинники випарювали і реакційну суміш розподіляли між ОСМ та насиченим Мансо»з. Органічний шар відокремлювали і - с водний шар екстрагували ОСМ. Органічні шари комбінували, промивали 1095 КНЗО, (двічі), Н»О та розсолом, з» висушували над Ма»зО»4, концентрували і піддавали флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи з меон/люсмМ к (0, 1,5 та 2,595) для одержання названої сполуки (77Омг, 9190-й вихід) у вигляді блідо-бурої піни. ТН-ЯМе (400МГц, СОСІз) 65 7,66 (а, 9-84ГЦ, 1Н), 7,51-7,41 (т, 6Н), 7,23 (рев, 1Н), 7,01 (аа, 9-88, 1,5Гц, 1Н), 6,57 (ф 9-9,0ГЦ, 1Н), 5,64 (рг 5, 1Н), 4,37 (а, 9-5,6ГцЦ, 2Н), 4,26-4,22 (т, 1Н), 3,79-3,70 (т, 4Н), 2,35 (в, ЗН), - 1,50 (в, 9Н). Мас-спектр ( СМ5, Е5І) розрах. для СовНізіСІР3М:О3з (МАН): 563,2. Виявлено: 562,9. сл 2. Гідрохлорид
М-Кб-аміно-2-метил(З-піридил))метил/д|-2-13-(2,2-дифторо-2-фенілетил)аміно)|-б-хлоро-2-фторофеніл)ацетаміду о У колбу з со 50 2-13-Ї(2,2-дифторо-2-фенілетил)аміно|-б-хлоро-2-фторофеніл) (М-(6-(Ктрет-бутокси)карбоніломаміно|-2-метил(З-п іридил))метил)ацетамідом (77Омг, 1,37ммоль), одержаним на попередньому етапі, додавали розчин НСІ у с» 1,4-діоксані (бмл, 20ммоль, 4,0М). Після перемішування при навколишній температурі протягом 1,5год. осаджувалася певна кількість твердої речовини. Для розчинення цієї твердої речовини додавали розчин Меон (Імл) у ОСМ (Змл) і суміш перемішували ще 4 години. Розчинники видаляли і одержаний в результаті залишок 22 промивали ОСМ (5мл х 2), етером (8мл х 2) і висушували у високому вакуумі для одержання названої сполуки
Ф! (620мг, 9195-й вихід) у вигляді блідо-бурої твердої речовини. "Н-ЯМР (400МГц, СО3О0) 5 7,81 (а, 9У-9иГу, юю 1Н)У, 7,54-7,51 (т, 2Н), 7,45-7,42 (т, ЗН), 6,94 (аа, 9-89, 1,6Гуц, тн), 6,80 (а, -91ГЦц, 7), 6,65 (ї, 3У-9,1ГЦ, 7Н), 4,25 (в, 2Н), 3,81 (5 9-13,8Гц, 2Н), 3,70 (ад, 9-1,8Гц, 2Н), 2,50 (85, ЗН). Мас-спектр (І СМ5,
ЕЗІ) розрах. для СозНозСІєзМАО (МН): 463,1. Виявлено: 463,7. бо Приклад З
Гідрохлорид
М-Кб-аміно-2,4-диметил(З-піридил))метилі|-2-13-(2,2-дифторо-2-фенілетил)аміно|-б-хлоро-2-фторофеніл)ацетамі дУ б5
Е Е Е я 2-(3-(2,2-дифторо-2-фенілетил)аміно|-б-хлоро-2-фторофеніл)-М-(16-Ктрет-бутокси)карбоніломаміно)|-2,4-диметил 75 (З-піридил))метил)ацетаміду че М
Е ЕЕ Е | са з ДО СеМнвос о
До розчину 2-13-(2,2-дифторо-2-фенілетил)аміно|-б-хлоро-2-фторофеніліюцтової кислоти (25мг, 7/Змкмоль), одержаної на етапі 15 Прикладу 1, у ОМЕ (0,25мл) додавали ВОР (52мг, 11бмкмоль), розчин ОІЕА (З8мг, 295моль) у ОМЕ (0,1мл) та М-(5-(амінометил)-4,6-диметил(2-піридил))трет-бутокси)карбоксамід (2Змг, 9УІммоль) Шк
ІЗападегзоп, Р. Е., еї аіІ.,, МО 97/01338 (1997)). Після перемішування при навколишній температурі протягом 2 Ге) днів ще додавали амін (7мг, 28мкмоль), ВОР (1бмг, Збмкмоль) та ОІЕА (Умг, 7Омкмоль) і суміш перемішували ще 16 годин. Розчинники випарювали і одержаний в результаті залишок розподіляли між насиченим Мансо з та о
ОСМ. Органічний шар відокремлювали і водний шар екстрагували ОСМ. Органічні шари комбінували, промивали (ю 10956 лимонною кислотою, НьО та розсолом, висушували над Ма»5зО), концентрували і піддавали
Зо флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи з Меон/ОсСМмМ (0, 1, 295) для одержання названої сполуки (18,5мг, - 4495-й вихід) у вигляді блідо-бурої твердої речовини. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІ8) 5 7,58 (в, 1Н), 7,50-7,41 (т, 5Н), 7,24 (в, 1н), 6,98 (да, 9-88, 1,1ГЦц, 71), 6,55 (ї, 2-9,0ГЦ, 1Н), 5,33 (рев, 1Н), 4,40 (а, 0-4,7Гц, 2Н), 4,24-4,20 (т, 1Н), 3,78-3,70 (т, 4Н), 2,39 (в, ЗН), 2,28 (в, ЗН), 1,50 (5, 9Н). Мас-спектр (ІСМ5, Е5І) розрах. для « 20 Сг9НззСІєз3МАО»з (МН): 577,0. Виявлено: 577,1. ш-в с 2. Гідрохлорид
М-Кб-аміно-2,4-диметил(З-піридил))метилі|-2-13-(2,2-дифторо-2-фенілетил)аміно|-б-хлоро-2-фторофеніл)ацетамі ;» ду щ св! 1 о Ш- й Мо -нсІ
Те яд н н сю Е й 5Б Розчин Не у 1,4-діоксан (4,0М, О,Бмл, 2мМмоль) додавали до о 2-(3-(2,2-дифторо-2-фенілетил)аміно|-б-хлоро-2-фторофеніл)-М-(16-Ктрет-бутокси)карбоніломаміно)|-2,4-диметил (З-піридил))метил)ацетаміду (18,5мг, З2мкмоль), одержаного на попередньому етапі. Після перемішування при іме) навколишній температурі протягом З годин осаджувалася тверда речовина. Для розчинення цієї твердої речовини додавали розчин Меон (0,їмл) у ОСМ (мл). Після перемішування протягом додаткових 2 годин 60о реакційну суміш концентрували для одержання бурої твердої речовини, яку промивали етером та ОСМ і висушували іп масио для одержання названої сполуки (12,бмг, 7790-й вихід) у вигляді блідо-бурої твердої речовини. "Н-ЯМР (400МГц, СО5О0) 5 8,40 (ре, 1Н), 7,53-7,51 (т, 2Н), 7,47-7,40 (т, ЗН), 6,93 (ад, -8,8, 1,3ГЦ, 7), 6,68 (в, 1Н), 6,64 (5 9-91ГЦ, 71Н), 4,31 (а, 0-46Гц, 2), 3,81 (5 9-13,8Гц, 2 Н), 3,67 (а,
У1,2ГЦ, 2Н), 2,54 (в, ЗН), 2,42 (в, ЗН). Мас-спектр (І СМ5, Е5І) розрах. для С 24Нов5СІРзМАО (МН): 477,2. бо Виявлено: 477,5.
Приклад 4
Трифтороацетат
М-(2-(амідиноамінооксі)етилі1-2-(3-12,2-бифторо-2-(4-фторонафтил)етилі|аміно)-б-хлоро-2-фторофеніл)ацетаміду
Е ік. о нн й -ч в І ТРА
Н н Н
Е Е
1. Етил 2-(4-фторонафтил)-2-оксоацетат с о
Розчин п-бутиллітію (2,5М у ТНЕ, 20мл, 5бммоль) охолоджували до -782С, повільно додавали розчин 1-бромо-4-фторонафталіну (11,25г, ХОммоль) у ТНЕ (40мл) і суміш перемішували протягом 1 години. Реакційну с суміш нагрівали до -202С, потім додавали до розчину діетилоксалату (29,2г, 200ммоль) у ТНЕ (4Омл) при -7820. б
Після повільного нагрівання до кімнатної температури додавали ЕЮАс (100мл), 1095 НСІ (5Омл) та воду (50мл) і фази відокремлювали. Водний шар екстрагували ЕЮАс (2х100Омл), органічні шари комбінували, промивали «2 розсолом (5Омл) і висушували над Ма»5Оу). Після випарювання розчинника та надлишку діетилоксалат у ю високому вакуумі залишок очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (1:11 ОСМ:гексан) для одержання 32 названої сполуки (9,4г, 7695-й вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІя) 5 (9,13 (а, -
У-8,6Гц, їн), 8,20 (а, о-84Гц, їн), 8,01 (аа, 9-8,2, 54ГЦц, 1), 7,76 (5 9-7,2Гц, 1), 7,67 (5 У-8иГц, 1Н), 7,21 (, 9-8,5ГЦ, 1Н), 4,49 (ад, 9-7 ,1Гц, 2Н), 1,45 (2-7 1Гц, ЗН). 2. Етил 2,2-дифторо-2-(4-фторонафтил)ацетат « ші с ;» Е. Е 5 Со, щ їх 1 о Е се) «со До розчину етил 2-(4-фторонафтил)-2-оксоацетату (9,4г, 38,2ммоль), одержаного на попередньому етапі, у
ОСМ (бомл) додавали СА5ЗТ (16,1г, 100ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі до наступного дня, повільно виливали на лід і екстрагували ОСМ (Зх5Омл). Органічні шари комбінували, промивали розсолом і 5 Висушували над Ма»5зО). Після випарювання розчинника залишок очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (1:11 ОСМ:гексан) для одержання названої сполуки (9,7г, 9590-й вихід) у вигляді світло-бурої іФ) олії. "ІН-ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 8,20 (т, 2Н), 7,82 (да, 9У-8,2, 5,3Гц, 1Н), 7,63 (т, 2Н), 7,20 (5 9-84ГЦ, іме) 1Н), 4,28 (ад, 9-7 1Гц, 2Н), 1,24 (6 9-7 1Гц, ЗН). 3. 2,2-дифторо-2-(4-фторонафтил)оцтова кислота 60 б5
; Ф ЕЕ
Сон
До розчину етил 2,2-дифторо-2-(4-фторонафтил)ацетату (9,6бг, 35,8ммоль), одержаного на попередньому т етапі, у метанолі (2О0мл) та ТНЕ (20мл) додавали розчин Маон (2,0г, 5Оммоль) у воді (40мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після випарювання метанолу та ТНЕ іп ухасцо водну фазу підкислювали до рН 2, використовуючи 1095 НСІ, і екстрагували ОСМ (Зх5Омл). Екстракти комбінували, промивали розсолом, висушували над Ма»ЗО,) і концентрували для одержання названої сполуки (8,1г, 94905-й 20 вихід) у вигляді білуватої твердої речовини. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 9,68 (рг в, 1Н), 8,18 (т, 2Н), 7,83 (аа, 9-81, 5,3Гц, 1), 7,62 (т, 2Н), 7,19 (ї, У-8,3Гц, 1Н). 4. 2-533-(2,2-дифторо-2-(4-фторонафтил)ацетиламіно|-2-фторо-6-нітрофеніл)етилацетат с 25 (8) о со 30 Фо «в)
ІС) 35 Е Е н і - «
До розчину ОІЕА (7,вмл) та 2-(3-аміно-2-фторо-6-нітрофеніл)етилацетату (4,6г, 19ммоль), одержаного на - 40 й - етапі 8 Прикладу 1, у ОСМ (бОмл) додавали 2,2-дифторо-2-(4-фторонафтил)ацетилхлорид (одержаний шляхом с дефлегмації 2,2-дифторо-2-(4-фторонафтил)оцтової кислоти, одержаної на попередньому етапі, з :з» оксалілхлоридом) (7,8г, ЗОммоль) у ОСМ (40О0мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Ще додавали ОСМ (10Омл), одержану в результаті суміш промивали 1095 лимонною кислотою (Зх4Омл) та розсолом і висушували над Ма»ЗО). Після випарювання розчинника залишок очищали шляхом колонкової -І флеш-хроматографії, елююючи з ОСМ для одержання названої сполуки (5,3г, 61965) у вигляді жовтої олії. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 8,45 (т, 2Н), 8,21 (а, 2-7,0ГЦц, 2Н), 7,87 (в, 1), 7,85 (ї, 9-41ГЦц, 1Н),7,66 (т, 2Н), іні 7,22 (1, 9-8,3ГЦ, 1Н), 4,34 (ї, 9-6,4Гц, 2Н), 3,36 (ї, У-6,4Гц, 2Н), 2,00 (в, ЗН). о 5. 2-2-аміно-5-(2,2-дифторо-2-(4-фторонафтил)ацетиламіно|-6-фторофеніл)етилацетат о 50 сю» дз» КВ МН о о іме) 60 й ді Одо
Суміш 2-13-(2,2-дифторо-2-(4-фторонафтил)ацетиламіно|-2-фторо-6б-нітрофеніл)етилацетату (4,9г, 10,5ммоль), одержаного на попередньому етапі, та Ра/С (1095, 500мг) в етанолі (5ЗОмл) та ТНЕ (5Омл) перемішували в атмосфері водню протягом 5 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь целіт і промивали ТНЕ та
Меон. Фільтрат та промиї комбінували, концентрували іп масцо і піддавали флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи з ЕЮАС/ОСМ (від 0 до 295) для одержання названої сполуки (3,8г, 83905) у вигляді білуватої твердої речовини. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 8,27 (а, 9-8,2Гц, 1Н), 8,19 (4, У-8,6ГЦ, 1Н), 8,10 (в, 1Н), 7,82 (т, 2Н), 7,63 (т, 2Н), 7,19 (5 9-8,6Гц, 1Н), 6,46 (а, 90-8,7ГЦ, 71Н), 4,19 (5 9-7,4ГЦ, 2Н), 4,08 (в, 2Н), 2,91(1,
У-7,ЗГЦ, 2Н), 2,08 (в, ЗН). 70 6. М-(4-аміно-2-фторо-3-(2-гідроксіетил)феніл|-2,2-дифторо-2-(4-фторонафтил)ацетамід
Е Ф 2 Н,
Ф
Е ЕЕ Е сч он о
До розчину /2-(2-аміно-5-(2,2-дифторо-2-(4-фторонафтил)ацетиламіно|-6-фторофеніл)етилацетату (З,8Гг, 8,8ммоль), одержаного на попередньому етапі, у МеОнН (40Омл) та ТНЕ (20мл) додавали розчин К»СО»з (1,68Гг, і) 12ммоль) у воді (ЗОмл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Ще додавали води Ф (БОмл) і одержану в результаті суміш екстрагували ЕЮАс (Зх5Омл). Екстракти комбінували, промивали розсолом, висушували над Ма»зО)у4 і концентрували іп масо для одержання названої сполуки (3,3г, 9690) у о вигляді білуватої твердої речовини. ТН-ЯМе (400МГц, СОСІз) 5 8,27 (а, ю-84гГу, тн), 8,19 (а, У-8,2ГцЦ, 1), юю 8,13 (в, 1Н), 7,81 (т, 2Н), 7,64 (т, 2Н), 7,19 (5 9-8,7ГЦц, 71Н), 6,47 (а, 9-8,7ГЦ, 1Н), 4,07 (в, 2Н), 3,89 "а (їде5,6Гц, ?Н), 2,85 (ї, 9-5,5Гц, 2Н). 7. М-Ід-хлоро-2-фторо-3-(2-гідроксіетил)феніл|-2,2-дифторо-2-(4-фрторонафтил)ацетамід |Осуїе, М. Р., еї аІ., У. Огу. Спет., 42:2426 (1977)|. « ші с . » ' Е с о -І 1
Фо он о 50 Е Е нн с Е
У колбу з хлоридом мідік(ІЇ) (1,84г, 13,7ммоль) додавали розчин трет-бутилнітриту (1,46г, 12,8ммоль, 9095,
Агагісі) в ацетонітрилі (ЗбБмл) в атмосфері аргону. Одержану в результаті зелену реакційну суміш охолоджували 59 у льодяній ванні до 0 ес і протягом періоду 45 хвилин додавали розчин
Ф! ІМ-(4-аміно-2-фтор-3-(2-гідроксіетил)феніл|-2,2-дифторо-2-(4-фторонафтил)ацетаміду (3,58Г, 9,1Зммоль), одержаний згідно з процедурою попереднього етапу, в ацетонітрилі (бОмл). Після перемішування протягом о додаткових 6 годин при 02С одержаній в результаті бурій суміші давали нагрітися до навколишньої температури, потім виливали у 2095 водний розчин НСЇІ (16Омл) і екстрагували ОСМ (тричі). Екстракти комбінували, промивали 60 2095 НОЇ, НьЬО та розсолом, висушували над Ма»5О);, концентрували і піддавали флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи з ЕЮАС/ОСМ (0 та 2,595) для одержання названої сполуки (2,1г, 5695-й вихід) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (400МГц, СОС) 5 8,31 (рг 85, 1), 8,24-8,12 (т, ЗН), 7,84 (аа, 9-82, 5,3Гц, 1). 7,68-7,60 (т, 2Н), 7,22-7,20 (т, 2Н), 3,87 (аа, 9-12,6, 6,5Гц, 2Н), 3,09 (аб о-6,7, 2,2Гц, 2Н), в5 1,47 (0, 9-5,6Гуц, 2Н). Мас-спектр (ЇСМ5, Е5І) розрах. для С2оН5СІР; МО» (М.Н): 412,1. Виявлено: 412,6. 8. 2-(3-12,2-дифторо-2-(4-фторонафтил)етилі|аміно)-б-хлоро-2-фторофеніл)етанол о й Ф о я ЕЕ Е
До розчину / М-(4-хлоро-2-фторо-3-(2-гідроксіетил)феніл|-2,2-дифторо-2-(4-фторонафтил)ацетаміду (1,9г, 4,бммоль), одержаного на попередньому етапі, у ТНЕ (19мл) при 02С по краплях додавали розчин комплексу
ВНІЗ-ТНЕ (194мл, 194ммоль, 1,00М у ТНЕ) протягом періоду 20 хвилин і реакційну суміш продовжували перемішувати до зникнення льодяної ванни. Суміш після цього нагрівали з дефлегмацією в олійній ванні при температурі від 75 до 802 протягом З годин і продовжували перемішувати при навколишній температурі до наступного дня. Додавали розчин Мансо з (1,63г, 194ммоль) у НьЬО (20мл), ТНЕ випарювали і одержану в результаті суміш двічі екстрагували ОСМ. Екстракти комбінували, промивали НоО та розсолом, висушували над
Ма»зО»), концентрували і піддавали флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи з ЕЮАС/ОСМ (0, 1, 1,596) для с одержання названої сполуки (805мг, 4496-й вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІ»з) 5 (5) 8,24-8,19 (т, 2Н), 7,70-7,61 (т, ЗН), 7,14 (ї, ю0-9,3Гц, 71Н), 6,90 (аа, 9-8,7, 1,6Гц, 71Н), 6,42 (ї 9-8,9Гц, 1Н), 4,22-4,16 (т, 1Н), 4,00 (а 0-13,4, беГц, 2Н), 3,82 (ад, 9-121, 64Гц, 2Н), 3,02 (а 9-68, 2,3ГцЦ, 2Н), 1,39 (Бг в, 1Н). Мас-спектр (І СМ5, ЕІ) розрах. для СооН.УСІРАМО (МН): 398,1. Виявлено: 398,3. 9... 2-(3-12,2-дифторо-2-(4-фторонафтил)етилі|аміно)-б-хлоро-2-фторофеніл)етанал со
Фо «в)
ІС)
Е - ї- « ші с Н 0 . ? б Е Е -1 До розчину рмМз5О0 (47Омг, б,Оммоль), ПСІЕА (823мкл, 4,74ммоль) та 2-(3-42,2-дифторо-2-(4-фторонафтил)етилі|аміно)-б-хлоро-2-фторофеніл)етанолу (723Змг, 1,82ммоль), о одержаного на попередньому етапі, у ОСМ (55 мл) у льодяній ванні додавали піридиновий комплекс триоксиду о сірки (754мг, 4,74ммоль). Після перемішування протягом 3,5 години реакційну суміш розводили ОСМ (11Омл).
Органічний шар відокремлювали і зодний шар екстрагували ЮОСМ (10Омл). Органічні шари комбінували, іс), промивали 1095 лимонною кислотою (тричі), НО та розсолом, висушували над Ма»зО,) і концентрували для сю одержання названої сполуки (722мг, кількісний вихід) у вигляді оранжевої олії. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 9,69 (04, 9-1,1гц, 71), 8,22-8,18 (т, 2Н), 7,67-7,60 (т, ЗН), 7,14 (5 9У-92Гц, 1Н), 6,94 (й, 0-8,8Гц, 1), 6,49 (6 9-8,7ГЦ, 1Н), 4,20 (бв, 1Н), 4,00 (ак, 9У-13,3, 6,7Гц, 2Н), 3,83 (в, 2Н). 10... 2-(3-12,2-дифторо-2-(4-фторонафтил)етилі|аміно)-6-хлоро-2-фторофеніл)оцтова кислота
Ф) іме) 60 б5
Е СІ й Фф Хо н ів БЕ е
Розчин хлориту натрію (З09мг, 2,7З3ммоль, 8095) у НьО (З,Омл) по краплях додавали протягом періоду 30 хвилин до перемішуваної суміші 2-(3-42,2-дифторо-2-(4-фторонафтил)етилі|аміно)-б-хлоро-2-фторофеніл)етанолу (722мг, 1,82ммоль), одержаного на попередньому етапі, у ОМ5О (З,бмл) та МаньРО, (74мг, 0,55ммоль) у НьО (0,9мл). Після додавання суміш перемішували при навколишній температурі протягом 48 годин, потім підкислювали 10М НОСІ до рН 1 і екстрагували ОСМ (тричі). Екстракти комбінували, промивали НьО та розсолом, висушували над
Ма»ЗоО, і концентрували іп масо. Одержаний в результаті залишок піддавали флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи З меоносм (0, 1, 1,5 та 290) для одержання вихідного альдегіду 2-(3-42,2-дифторо-2-(4-фторонафтил)етиліаміно)-б-хлоро-2-фторофеніл)етанал (165мг, 2390-й вихід) та названої сч сполуки (57Омг, 7695-й вихід) у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 8,32 (а, 9У-8,4Гц, 1Н), (о) 8,15 (а, 9-8,0ГЦ, 1Н), 7,71-7,61 (т, ЗН), 7,18 (аа, 2-98, 8,5Гц, 71), 6,78 (аа, 9-8,8, 1,5Гц, 1Н), 6,44 (ї 5-9,1ГЦ, 1Н), 4,05 (ї, У-13,5Гц, 2Н), 3,69 (а, 9-2.1ГцЦ, 2Н). 11. Трет-бутил со зо 2-аза-3-(12-(2-(3-12,2-дифторо-2-(4-фторонафтил)етиліаміно)-6-хлоро-2-фторофеніл)ацетиламіно|стокси)аміно)-3 -Ктрет-бутокси)карбоніломаміно|проп-2-еноат (22) «в)
ІС)
Е с - о МмВос я 7 МНВос З с Н Н Н й Е Е и?
До розчину 2-(3-12,2-дифторо-2-(4-фторонафтил)етил|аміно)-б-хлоро-2-фторофеніл)оцтової кислоти (57ОмгГ, 1,39ммоль), одержаної на попередньому етапі, у ОМЕ (7,5мл) у льодяній ванні додавали ВОР (981мг, -І 2,22ммоль), сіль з НС (|М,М'-ди(трет-бутоксикарбоніл)|-2-аміноетоксигуанідину (689мг, 1,94ммоль) та ОІЕА (0,9бмл, 5,55ммоль). Після зникнення льодяної ванни суміш продовжували перемішувати при навколишній о температурі до наступного дня. о Ще додавали ВОР (123Змг, 0,28ммоль) та сіль з НС |М,М-ди(трет-бутоксикарбоніл)|-2-аміноетоксигуанідину (9вмг, 0,28ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 24 годин. Розчинники випарювали і одержаний в іс) результаті залишок розподіляли між насиченим МансСо» та ОСМ. Органічний шар відокремлювали і водний шар с екстрагували ОСМ. Органічні шари комбінували, промивали 1095 КНБЗО), Н»О та розсолом, висушували над
Ма»зО5, концентрували і піддавали флеш-хроматографії на силікагелі, е'лююючи з Меон/оОсМм (0, 0,5 та 195) для одержання названої сполуки (720мг, 7395-й вихід) у вигляді білої піни. "Н-ЯМР(40ОМГЦц, СОЗОО) 5 9,12 (в, 1Н), 8,24-8,19 (т,2Н), 7,78-7,81 (т, 1Н), 7,70-7,60 (т, 4Н), 7,14 (аа, 2-96, 84Гу, 1Н), 6,91 (аа, ю-8,8, 1,6Гц, 1), 644 (5 9-8,8ГЦ, 1Н), 4,20-4,15 (т, 7Н), 4,13-4,10 (т, 2Н), 3,98 (й -13,4, 6,7Гц, 2Н), 3,78 (а,
Ф) У-1,9Гц, 2Н), 3,60 (аа, 0-8,6, 4,9ГЦ, 2Н), 1,51 (в, 9Н), 1,48 (5, 9Н). Мас-спектр (ІСМ5, Е5І) розрах. для ко СззНзеоСІгАМеОв (МАН): 712,2. Виявлено: 712,3. 12. Трифтороацетат бо 0 М-(2-(амідиноамінооксі)етил)|-2-(3-12,2-дифторо-2-(4-фторонафтил)етилі|аміно)-б-хлоро-2-фторофеніл)ацетаміду б5 ше, Ф оо
Ф ве п о. ю я Мн, н Н нн
Е Е Е
Розчин трет-бутил 75 2-аза-3-(12-(2-(3-12,2-дифторо-2-(4-фторонафтил)етилі|аміно)-6-хлоро-2-фторофеніл)ацетиламіно|етокси)аміно)-3 -Ктрет-бутокси)карбоніломаміно|проп-2-еноату (720мг, 1,01ммоль), одержаного на попередньому етапі, у
ТЕАЛЮСМ (2:3,30мл) перемішували при навколишній температурі протягом 4 годин. Розчинники випарювали і одержаний в результаті залишок піддавали флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи з 0,0595 ТЕА у
Меонлсм (5 та 1095) для одержання названої сполуки (626мг, 9996-й вихід) у вигляді блідо-бурої піни. "Н-ЯМР го (400МГц, СО3О0) 5 8,33 (й, 9-8,5Гц, 1Н), 8,17-8,15 (т, 1Н), 7,73-7,63 (т, ЗН), 7,20 (аа, 9У-10,0, 8,3Гу, 1), 6,82 (аа, 0-88, 1,6Гц, 1), 6,92 (5 9Ю-91ГЦ, 1), 4,07 (ї 9О-13,7Гц, 2), 3,92 (5 9-54Гц, 2Н), 3,67 (а, 9-1,8Гу, 2Н), 3,52-3,51 (т, 2Н). Мас-спектр (І СМ5, Е5І) розрах. для СозНозСІБА МБО» (МН): 512,1. Виявлено: 512,2.
Приклад 5 с
Гідрохлорид
М-Кб-аміно-2-метил(З-піридил))метил/|-2-(3-12,2-дифторо-2-(4-фторонафил)етилі|аміно)-б-хлоро-2-фторофеніл)ац о етаміду со
Фо
Е | о о
ІС) м. н М М оО-нНе
БЕ ЕЕ Е ш- « 0 МН, не; с а 1. ,» 2-(3-42,2-дифторо-2-(4-фторонафтил)етилі|аміно)-б-хлоро-2-фторофеніл)-М-(16-(трет-бутоксикарбоніломамімно- 2-метил(З-піридил))метил)ацетамід
В. Е с 2 о («в) сю ЕЕ н н
До розчину 2-(3-ЩЦ2,2-дифторо-2-(4-фторонафтил)етил|аміно)-б-хлоро-2-фторофеніл)оцтової кислоти (15мг, іФ) З7мкмоль), одержаної згідно з процедурою етапу 10 Прикладу 4, у ОМЕ (0,Змл) додавали ВОР (2бмг, 58мкмоль), ко -(б-(амінометил)-6-метил(2-піридил))трет-бутокси)карбоксамід (12мг, 5імкмоль) та розчин ОІЕА (19мг, 146бмкмоль) у ОМЕ (0,Тмл) ІЗапаетгзоп, Р. Е., еї аі., УМО 97/01338 (1997)). Суміш перемішували до наступного бо дня, розчинники випарювали і одержану в результаті суміш розподіляли між насиченим МансСо з та ОСМ.
Органічний шар відокремлювали і водний шар екстрагували ОСМ. Органічні шари комбінували, промивали 1095
КНБО), НьО та розсолом, висушували над Ма»зО), концентрували і піддавали флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи з Меон/ОсСМ (0,3, 0,6 та 195) для одержання названої сполуки (11мг, 4995-й вихід) у вигляді білої твердої речовини. ТН-ЯМе (400мМГц, СО03О0) 5 8,33 (а, 9-8,4Гц, 1Н), 8,17-8,14 (т, 1Н), 7,72-7,61 (т, 65 4Н), 7,55 (4, 9-8,5Гц, 1Н), 7,19 (аа, у-10,0, 8,3Гц, 1Н), 6,81 (аа, 9-88, 1,7Гц, 1Н), 647 ( 9У-91ГцЦ, 1Н), 4,32 (в, 2Н), 4,12-4,03 (т, 2Н), 3,67 (а, 92-2,0ГЦц, 2Н), 2,40 (в, ЗН), 1,50 (в, 9Н). Мас-спектр (І СМ5, Е5І)
розрах. для С32Наз»СІЕАМАОз (МН): 631,2. Виявлено: 631,1. 2. Гідрохлорид
М-КЗ-аміно-2-метил(З-піридил))метил/д-2-(3-12,2-дифторо-2-(4-фторонафтил)етилі|аміно)-6-хлоро-2-фторофенил) ацетаміду 70 Х о
М МОН
Н Н
Розчин 2-(3-42,2-дифторо-2-(4-фторонафтил)етилі|аміно)-б-хлоро-2-фторофеніл)-М-(16-Ктрет-бутокси)карбоніломаміної|-2 -метил(З-піридил))метил) ацетаміду (1Омг, 1бмкмоль), одержаного на попередньому етапі, у НСІ (0,5мл, 4,0М у 1,4-діоксані) перемішували протягом 2 годин при навколишній температурі. Додавали розчин МеоОнН/ОСМ (25905,
О,4мл) і суміш продовжували перемішувати до наступного дня. Розчинники випарювали і одержаний в результаті с бурий залишок піддавали флеш-хроматографії на силікагел, елююючи з Меон/ОСМ (2,5, 5 та 1095) для одержання твердого продукту. Його обробляли розчином НСІ (0,01мл, 4,0М у 1,4-діоксані, АОмкмоль) у ОСМ о (0,5мл), перемішували протягом 5 хвилин і розчинники випарювали для одержання названої сполуки (6,2мгГ, 6995-й вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400МГц, СОз3О0) 5 8,26 (а, 9У-8,4ГЦ, 1Н), 8,17-8,14 (т, 1), 7,80 (а, 9-91ГЦ, 1), 7,73-7,64 (т, 4Н), 7,20 (аа, 0-10,0, 8,3Гц, 1Н), 6,82-6,79 (т, 71Н), 6,49 (її, щ «о у91ГЦ, 1Н), 4,24 (в, 2Н), 4,10-4,02 (т, 2Н), 3,66 (а, 9-2,3ГцЦ, 2Н), 2,49 (в, ЗН). Мас-спектр (ІСМ5, ЕБО розрах. для С27НоСІЕАМАО (МН): 531,1. Виявлено: 531,6. Ф
Приклад 6 ав!
Трифтороацетат М-(2-(гуанідинооксі)етил/)-2-(3-Тбензилсульфоніл|іаміно)феніл)ацетаміду ою й о МН й оо "ТА
Хай 2 о с н Н Н ; » 1. М-(2-гідроксіетил)-2-(З-нітрофеніл)ацетамід - о 1 о ши о 50 Н сю» й . . й .
До розчину З-нітрофенілоцтової кислоти (3,21г, 17,7ммоль), етаноламіну (2,8г, 4бммоль) та триетиламіну (3З,Омл, 22ммоль) у безводному ОМЕ (11Омл) додавали розчин бензотриазол-1-іл-окси-трис-піролідино-фосфонію гексафторофосфату (РУВОР, 9,37г, 18,0ммоль) у безводному ОМЕ (8Омл). Після перемішування протягом 16 годин при навколишній температурі (в атмосфері азоту), реакційну суміш концентрували іп масцо, розчиняли у
ГФ) ОСМ ї фільтрували. Фільтрат промивали 1095 водним розчином лимонної кислоти, насиченим водним Мансо»з, 7 буфером з рН 7 та розсолом, висушували над Ма»5зО, і фільтрували. Випарений фільтрат після цього очищали шляхом флеш-хроматографії (1095 метанол у ОСМ), одержуючи названу сполуку (1,02г, 2695) у вигляді во світло-жовтої твердої речовини. ІН яЯМР (ЗООМГц, СОСІз/СО3О0) 5 8,18 (т, 1Н), 8,11 (ада, їн, 9У-8и1гГцЦ, 2,4Гц,1,1Гц), 7,72 (т, 1Н), 7,60 (і, 1Н, У-7,8ГцЦ), 3,62 (в, 2Н), 3,44 (ї, 2Н, 2-5,9Гц), 3,16 (ї, 2Н, 9-5,9Гц). 2. М-(2-(М'-фталімідил)гідроксіетил|-2-(З-нітрофеніл)ацетамід б5 н
До розчину продукту попереднього етапу (1,02г, 4,55ммоль), М-гідроксифталіміду (0,76бг, 4,64ммоль) та трифенілфосфіну (1,22г, 4,65ммоль) у безводному ТНЕ (100мл) через шприц додавали діетилазадикарбоксилат (0,75мл, 4,77ммоль). Після перемішування до наступного дня при навколишній температурі (в атмосфері азоту) реакційну суміш концентрували іп масцо і очищали шляхом флеш-хроматографії (4095 етилацетату у ОСМ), одержуючи неочищений продукт, який розчиняли у ОСМ, охолоджували і фільтрували. Випарений фільтрат 2о після цього очищали шляхом флеш-хроматографії (6690-10070 етилацетату в гексані), одержуючи названу сполуку (0,86г, 51965) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІя) 5 8,26 (Б, 1Н, 9-1,7Гц), 8,15 (ааа, Ян, 9-8,3Гц, 2,3Гц, 1,0Гц), 7,82 (т, 4Н), 7,74 (т, 71Н), 7,53 (Б 7Н, 9-7,9Гц), 7,03 (рг в, 1Н), 4,26 (т, 2Н), 3,76 (в, 2Н), 3,57 (ад, 2Н, 2-9,8Гц, 5,7Гц).
З. М-(2-М'-фталімідил)гідроксіетил|-2-(3-амінофеніл)ацетамід Ге о о со о Фо
Но 7 о
Н « ю га! -
Розчин продукту попереднього етапу (0,66бг, 1,80ммоль) та 1095 паладію на вугіллі (15мг) у дегазованій суміші (1:1) етанолу:ТНР (40мл) перемішували в атмосфері водню при навколишній температурі. Через 6 годин « з реакційну суміш фільтрували крізь целіт, фільтрат випарювали і очищали шляхом флеш-хроматографії (590 -о с метанол у ОСМ), одержуючи названу сполуку (0,20г, 3396) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (З00МГЦ,
СОСІз) 5 7,81 (т, 4Н), 7,14 (Б 1Н, 2-8,0Гц), 6,72 (т, 2Н), 6,61 (дад9, їн, 9-8,0Гц, 2,2Гц, 1,0Гц), 4,23 (т, й , З, т, « Мас-спектр - л матриця /о-ціано-4-гідроксикорична кислота) розрах. для :з» 2Н), 3,55 ( 4н). М (МАГ 0)-ТОГ і 4-гі )
СівнН4і7М3Оу: 362,1 (Ма-Ма), 340,1 (МАН). Виявлено: 362,2, 340,3. 4. М-(2-(М'-фталімідил)гідроксіетил)|-2-(3-ТЇТбензилусульфоніл|-аміно)феніл)ацетамід
В. о ій о о 44 о со ай сю» Н Н : 55 . о (Ф. До охолодженого до льодяної температури розчину продукту попереднього етапу (0,20г, 0,58ммоль) у ко безводному ОСМ (5Омл) додавали розчин о-толуолсульфонілхлориду (0,11г, 0,58ммоль) у безводному ОСМ (20мл) з наступним додаванням М-метилморфоліну (О0,1Омл, 0,9їммоль). Після перемішування протягом 16 бо Годин при навколишній температурі ще додавали о-толуолсульфонілхлорид (0,07г, 0,Збммоль) та
М-метилморфолін (0,1О0мл, 0,9їммоль), реакційну суміш перемішували протягом додаткових 4 годин і випарювали іп масою. Залишок розчиняли у ОСМ, промивали 1095 водним розчином лимонної кислоти, буфером з рН 7 та розсолом, висушували над Ма»зО5;, фільтрували і фільтрат випарювали, одержуючи названу сполуку (0,20г, 6995) у вигляді світло-жовто! твердої речовини. "Н ЯМР (З00МГЦ, СОСІз) 5 7,77 (т, 4Н), 7,35 (т, 1Н), 65 7,22 (8, 5Н), 7,17 (т, 1Н), 7,11 (т, 71Н), 7,05 (в, 1Н), 6,71 (рг т, 1Н), 4,37 (в, 2Н), 4,25 (т, 2Н), 3,64 (в, 2Н), 3,64 (да, 2Н, У-10ГЦц, 5,5Гц).
5. М-(2-(амінооксі)етилІ-2-(3-ТІбензилсульфоніл|аміно)феніл)ацетамід оо гер о.
Продукт попереднього етапу (0,19г, О0,39ммоль) розчиняли у суміші (1:11) етанолу: ТНР (2Омл) і приводили у реакцію з 4095 водним розчином метиламіну (1Омл) протягом 1 години при навколишній температурі. Реакційну суміш випарювали іп масцо і очищали на колонці УУаїег Зер-Рак (5г силікагелю, 1:11 ЮСМ:етилацетат), одержуючи неочищену жовту тверду речовину. Потім її очищали шляхом препаративної тонкошарової 75 хроматографії (1095 метанол у ЮОСМ), одержуючи названу сполуку (0,10г, 7290) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІЗ/СОзО0) 5 7,34 (т, ЗН), 7,28 (т, ЗН), 7,10 (т, 1Н), 7,05 (т, 2Н), 4,35 (в, 2Н), 3,9 (5 2Н, 90-5ГЦ), 3,51 (в, 2Н) 343 (5 2Н, 9-5ГЦ) Мас-спектр (МАГ 0І-ТОЕК, матриця о-ціано-4-гідроксикорична кислота) розрах. для С47Н24М3045: 386,1 (М.Ма). Виявлено: 386,6. 6. МЧ-(2-М,М'-диЇгтрет-бутоксикарбонілі|)гуанідинооксі)етил/)-2-(3-ТЇбензилсульфоніл|аміно)феніл)ацетамід о о о; МВос ай см
РЗК пав а і)
Я Н н МНВос
Розчин продукту попереднього етапу (89мг, 0,24ммоль) та |М,М'-ди(трет-бутоксикарбоніл))амідинопіразолу (8бмг, 0,28ммоль) у ОМЕ (5мл) перемішували протягом 4 днів при навколишній температурі. Реакційну суміш б випарювали іп масцо і неочищений продукт очищали шляхом флеш-хроматографії (590 метанол у ОСМ), одержуючи неочищену жовту олію. Її потім очищали шляхом препаративної тонкошарової хроматографії (595 о метанол у ОСМ), одержуючи названу сполуку (72мг, 4995) у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР ю (З0О0МГц, СОСІз) 5 9,19 (в, 1Н), 8,22 (рг Б їн, 92-5,0ГЦ), 7,62 (8, 1Н), 7,23 (т, ТОН (Аг о - МН)), 4,27 (в, 2Н), 4,08 (т, 2Н), 3,57 (т, 4Н), 1,51 (5, 9Н), 1,49 (5,9Н). - 7. Трифтороацетат М-(2-(гуанідинооксі)етил/1-2-(3-ТбензилсульфонілІаміно)феніл)ацетаміду о Мн « о (в; . 20 хх ли ТЕА шщ с Р 8 о ; й й. МН й Н н Н з
Продукт попереднього етапу (72мг, 0,12ммоль) розчиняли у ОСМ (бмл) і приводили в реакцію з - трифторооцтовою кислотою (2мл) протягом 4 годин при навколишній температурі. Реакційну суміш «сл концентрували іп масио і неочищений продукт очищали шляхом препаративної тонкошарової хроматографії (2096 метанол у ОСМ), одержуючи названу сполуку (44мг, 7195) у вигляді блідо-жовтого воску. "Н ЯМР (З00МГЦ, о СОСІЗ/СО300) 5 7,34 (т, ЗН), 7,28 (т, ЗН), 7,11 (т, 71Н), 7,05 (т, 2Н), 4,35 (в, 2Н), 3,90 (Б 2Н, 2у-4,9Гу), (Се) 50 3,52 (8, 2Н), 3,47 (ї 2Н, 2-4,8Гц). Мас-спектр (МАГ 0І-ТОЕ, матриця о-ціано-4-гідроксикорична кислота) розрах. сю» для Сі8НозМ5Оу: 428,1 (М'іМа), 406,2 (МАН). Виявлено: 428,4,406 4.
Приклад 7
Трифтороацетат М-(2-(гуанідинооксі)етил/)|-2-(2-хлоро-5-ЛІбензилсульфонілІаміно|феніл)ацетаміду й І о ю о, ,0 о МН ТЕд
З ши - МН 1. Моногідрат 2-хлоро-5-нітрофенілоцтової кислоти б5 о
Розчин 2-хлорофенілоцтової кислоти (10,0г, 58,бммоль) у концентрованій сірчаній кислоті (4Омл) охолоджували до -102С і повільно приводили у реакцію з розчином димлячої азотної кислоти (2,8Омл, 66,7ммоль) у концентрованій сірчаній кислоті (7,2мл). Через 2,5 години реакційну суміш повільно виливали на льодяну воду (400мл), фільтрували крізь грубий фрит, одноразово промивали холодною водою і висушували на фриті до наступного дня, одержуючи названу сполуку (13,5г, 9895) у вигляді білої твердої речовини, інтеграція протонного спектру ЯМР показала продукт, який містив приблизно 0,2 еквівалента 2-хлорофенілоцтової кислоти, але тонкошарова хроматографія показала, її невіддільність від продукту. "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІзЗ/СОзО0) 5 8,25 (а, 1Н, 92-2,7Гц), 8,13 (да, 1н, -8,7Гц, 2,7 Гу), 7,61 (а, 1Н, У-8,8Гц), 3,89 (в, 2Н). 2. Етил 2-(3-аміно-б-хлорофеніл)ацетат лиш с
Со їй (8)
Продукт попереднього етапу (4,14г, 17,/ммоль) суспендували у ЮОСМ (7Омл) і приводили в реакцію з оксалілхлоридом (4,О0мл, 4бммоль) та кількома краплями ЮМЕ. Після перемішування протягом 1 години при Ге) навколишній температурі реакційна суміш ставала гомогенною, додавали очищений для реакції етанол (ЗОмл) і б реакційну суміш перемішували протягом додаткових ЗО хвилин. Неочищений продукт випарювали іп масио і очищали шляхом флеш-хроматографії (від 1096 до 1590 етилацетату в гексані), одержуючи названу сполуку (ав) (4,6г) у вигляді блідо-жовтої олії. Протонний спектр ЯМР показав продукт, який містить приблизно 0,8 ю еквівалента діетилоксалату, який не міг бути виявлений шляхом тонкошарової хроматографії. "Н ЯМР (З00МГЦ,
СОСІз) 5 821 (а, їн, 9-2,7Гц), 8,11 (аа, їн, У-8,8Гц, 2,7Гц), 7,57 (9, ІН, у-8,8ГЦ), 4,21 (д, 2Н, 9У-7,2Гц), ї- 3,87 (в, 2Н), 1,28 (5 ЗН, 9-7,2Гц).
З. Етил 2-(3-аміно-6-хлорофеніл)ацетат ші с й сож -І
Розчин продукту попереднього етапу (2,00г, 8,21ммоль) в очищеному для реакції етанолі (5Омл) приводили у о реакцію з хлориддигідратом оловайі!) (9,40г, 41,/ммоль) при навколишній температурі. Через 16 годин реакційну о суміш концентрували іп масо, розчиняли у ЮОСМ і фільтрували. Фільтрат промивали водою та розсолом, Висушували над Ма»5ЗО, і фільтрували. Випарений фільтрат після цього очищали шляхом флеш-хроматографії іш (4096 етилацетату в гексані), одержуючи названу сполуку (0,53г, 3095) у вигляді блідо-жовтої олії. "Н ЯМР се» (З0О0МГц, СОСІЗ) 5 7,12 (а, їн, у-8,5Гц), 6,60 (а, їн, у-2,8Гц), 6,53 (да, тн, 8,5Гц, 2,9Гц), 4,17 (а, 2Н,
У-7,1Гу), 3,65 (в, 2Н), 1,26 (ї, ЗН, 9-7 1Гц). 4. Етил 2-(2-хлоро-5-Пбензилсульфоніл|аміно)феніл)ацетат о с ій 0,0 т АВК, со в5 Розчин продукту попереднього етапу (0,50г, 2,32ммоль) та а-толуолсульфонілхлориду (0,74г, 3,88ммоль) у
ОСМ (40мл) та М-метилморфоліні (0,8Омл, 7,3ммоль) перемішували при навколишній температурі протягом З годин, промивали розведеною водою НСІ, водою та розсолом, висушували над Ма»5О); і фільтрували.
Випарений фільтрат очищали шляхом флеш-хроматографії (595 етилацетату у ОСМ), одержуючи названу сполуку (0,693г, 81965) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІз) 5 7,36 (т, 4Н), 7,26 (т, 2Н), 7,04 (а, ЯН, 2-2,7Гуц), 6,99 (аа, їн, 9-8,5Гц, 2,8Гц), 6,47 (рг 85, 1Н), 4,33 (в, 2Н), 4,20 (а, 2Н, у7,1Гущ), 3,73 (в, 2Н), 1,29 (Б ЗН, 9-7,1Гу). Мас-спектр (МАСОІ-ТОЕ, матриця о-ціано-4-гідроксикорична кислота) розрах. для С47Н.8МОуЗ СІ: 390,1 (М--Ма). Виявлено: 390,7. 5. 2-(2-хлоро-5-ЛТбензилсульфоніл|аміно)феніл)оцтова кислота б ік) о (в; '
М
3 сон
Розчин продукту попереднього етапу (0,69г, 1,87ммоль) у воді/ТНЕ (1:11) (20мл) приводили у реакцію з гідроксидом калію (0,52г, 9,32ммоль) при навколишній температурі протягом 20 годин. Після випарювання ТНЕ іп масцо решту водного шару підкислювали до рН 1 1М НСЇІ і екстрагували ОСМ та етером. Комбіновані органічні шари промивали розсолом, висушували над Ма»5зО,) і фільтрували. Фільтрат після цього випарювали іп масо для одержання названої сполуки (0,586бг, 9290) у вигляді білої твердої речовини. ТН яЯМР (ЗО00МГу,
СОСІУСО3О0) 5 7,34 (т, 4Н), 7,28 (т, 2Н), 7,07 (т, 2Н), 4,34 (в, 2Н), 3,73 (в, 2Н). Мас-спектр (МА 0І-ТОЕ, матриця о-ціано-4-гідроксикорична кислота) розрах. для С 15Н14МО,З СІ: 378,0 (МК), 362,0 (МаіМа). Виявлено: с 275 378,8, 362,9. о 6.
ІМ-(2-(4М'-ди-Ітрет-бутоксикарбонілі)гуанідинооксі)етил1|-2-(2-хлоро-5-Чбензилсульфоніл|аміно)феніл)ацетамід с со о о в МНнВОос о
Зв о
Мас ою н н н -
Розчин продукту попереднього етапу (0,21г, О,бОммоль) та
ІМ,М'-ди(трет-бутоксикарбоніл)|-2-аміноетоксигуанідину (Папрао (и, ей аїЇ., МУУО 99/26926 (1999))| (0,19г, 0О,бОммоль), у безводному ТНЕ (5Омл) приводили у реакцію з ВОР (0,33г, 0,75ммоль) та триетиламіном (0,25мл, « 1,вммоль) при навколишній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш випарювали іп масисо, розчиняли у ОСМ, промивали буфером з рН 7 та розсолом, висушували над Ма»5О) і фільтрували. Випарений фільтрат - с очищали шляхом флеш-хроматографії (596 метанол у ОСМ), одержуючи названу сполуку (0,380г, 98905) у вигляді "з оранжевої твердої речовини. ІН яЯМР (ЗООМГц, СОСІз) 5 9,14 (в, 1Н), 8,22 (р, 1Н, 9У-5,0ГЦ), 7,60 (в, 1Н), " 7,34 (т, ЗН), 7,28 (т, ЗН), 7,10 (а, їн, 9-2,6Гц), 7,03 (аа, їн, 9-8,6Гц, 2,7Гц), 6,84 (рг 8, 1Н), 4,29 (в, 2Н), 4,13 (т, 2Н), 3,75 (в, 2Н), 3,62 (аа, 2Н, У-8,8ГЦ, 5,1ГЦ), 1,51 (в, 9Н), 1,46 (5, 9Н). Мас-спектр (МАГ0І-ТОР, матриця гентизинова кислота) розрах. для С о8НзвМ5Ов5 СІ: 662,2 (М--Ма), 440,1 (М-2ВостН). - Виявлено: 661,7, 439,9, сл 1. (2-метил-5-нітрофеніл)метанол («в) о 50 сю» он -т Ог
ГФ) 2-метил-5-нітробензойну кислоту (2,00г, 11,0ммоль) нагрівали в атмосфері азоту, розчиняли у безводному юю ТНЕ (25мл) і обробляли 1М розчином борану у ТНЕ (16,5мл). Після перемішування протягом 18 годин при навколишній температурі реакційну суміш гасили розчином карбонату калію (1,8г, 1Зммоль) у воді (5Омл) і ТНЕ видаляли іп масцо. Решту водного розчину екстрагували ОСМ і органічний шар промивали буфером з рН 7 та 60 розсолом, висушували над сульфатом натрію і фільтрували. Випарений фільтрат давав названу сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (1,76бг, 9595). ІН яЯМР (ЗООМГц, СОСІз) 5 8,29 (а, тн, У-2,5Гц), 8,04 (аа, їн, 20-8,3Гц, 2,5Гц), 7,31 (9, 1Н, У-8,31Гу), 4,77 (а, 2Н, 2-5,5ГЦ), 2,41 (в, ЗН), 2,09 (ї, 1Н, 2-5,6Гц). 2. Метилсульфонат (2-метил-5-нітрофеніл)метилу б5
ОоМ5
Розчин продукту попереднього етапу (1,74г, 104ммоль) у ОСМ (5Омл) охолоджували до 02С і обробляли метансульфонілхлоридом (0,9О0мл, 11,бммоль) та триетиламіном (1,75мл, 12,бммоль). Після перемішування протягом ЗО хвилин реакційну суміш нагрівали до навколишньої температури, перемішували протягом додаткових 30 хвилин і виливали на буферний розчин з рН 7. Фази відокремлювали і органічний шар промивали розсолом, висушували над сульфатом натрію і фільтрували. Випарений фільтрат давав названу сполуку у вигляді блідо-жовтої олії (2,53г, 9995). "Н ЯМР (З00МГЦ, СОСІз) 5 8,26 (а, 1Н, 9-2,5Гу), 8,16 (аа, 1н, 9У-8,4Гу, 2,4ГЦ), 7,42 (а, 1Н, 9У-8,4Гц), 5,31 (в, 2Н), 3,08 (в, ЗН), 2,51 (в, ЗН). 3. 2-(2-метил-5-нітрофеніл)етан нітрил си д о
Продукт попереднього етапу (2,48г, 10,1ммоль) та ціанід калію (2,00г, 30,7ммоль) нагрівали з дефлегмацією в ацетонітрилі (10Омл) протягом 8 годин, потім охолоджували до навколишньої температури і перемішували до наступного дня. Реакційну суміш випарювали іп масио, розчиняли у ОСМ і фільтрували. Фільтрат промивали с зо буфером з рН 7 та розсолом, випарювали і очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (елюант 1:11 гексан"етилацетат), одержуючи названу сполуку (1,27г, 7196) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР б (ЗООМГц, СОСІз) 6 8,26 (а, їн, 9-2,4Гц), 8,13 (аа, їн, 2-8,3Гц, 2,4Гц), 7,42 (а, їн, 0-8,3ГцЦ), 3,78 (в, 23), є 2,48 (в, ЗН). 4. 2-(2-метил-5-нітрофеніл)оцтова кислота о - і - «
СОН - с ;» " До розчину продукту попереднього етапу (1,27г, 7,21ммоль) у метанолі (ЗОмл) додавали розчин гідроксиду калію (4,06г, 72,4ммоль) у воді (ЗОмл). Реакційну суміш нагрівали з дефлегмацією до наступного дня і метанол видаляли іп масио. Решту водного шару підкислювали ЗМ НСІ і фільтрували, тверду речовину промивали - діетиловим етером і фільтрат відокремлювали. Водний шар промивали ОСМ апа діетиловим етером і с комбіновані органічні шари промивали розсолом, висушували над сульфатом натрію і фільтрували. Випарений фільтрат давав названу сполуку (0,84г, 6095) у вигляді оранжевої твердої речовини. "НН ЯМР (ЗО00МГЦ, о ацетон-а 5) 6 8,17 (а, 1Н, У-2,3Гц), 8,06 (аа, 1Н, У-8,4Гцу, 2,5Гц), 7,29 (й, 1Н, У-8,4Гц), 3,88 (5, 2Н), 2,45 (в, ЗН). (Се) 50 5. М-(2-(М,М'-ди-Ітрет-бутоксикарбонілі|)гуанідинооксі)етип|-2-(2-метил-5-нітрофеніл)ацетамід сю» о МВос . с о о» ав МНВос юю н н во Розчин продукту попереднього етапу (0,27г, 1,4Оммоль), ВОР (0,70г, 1,58ммоль), триетиламіну (0,50 мл, 3,бОммоль) та (|М,М'-ди(трет-бутоксикарбоніл)|2-аміноетоксигуанідину (Піапрао ГИ, еї аї.,, УМО 99/26926 (1999), (0,44г, 1,3вммоль) у безводному ОМЕ перемішували при навколишній температурі до наступного дня. Реакційну суміш концентрували іп масо і неочищений продукт очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (елюант 59р метанол у ОСМ), одержуючи названу сполуку у вигляді блідо-оранжевої твердої речовини (0,63г, 9295). "'ЯМР 65 (ЗОО0МГц, СОСІз) 65 9,21 (85, 1Н), 8,42 (т, 1Н), 8,17 (й, їн, 9У-2,4Гу), 7,99 (аа, тн, У-8,4Гу, 2,5ГЦ), 7,59 (в, 1Н), 7,29 (9, 1Н, У-8,4ГЦ), 4,12 (т, 2Н), 3,74 (8, 2Н), 3,63 (т, 2Н), 2,48 (в, ЗН), 1,52 (в, 9Н), 1,47 (в, 9Н).
6. М-(2-(М,М'-ди-Ітрет-бутоксикарбонілі)гуанідинооксі)етил)|-2-(3-аміно-б-метилфеніл)ацетамід о); МВос
Н
Н.М Й Н МНВоОс
Й І
Продукт попереднього етапу (0,29г, 0,58ммоль)та 1095 паладію (0) на вугіллі (О,0бг) розчиняли в етанолі (5Омл), дегазували азотом та вакуумом і перемішували під водневим балоном при навколишній температурі.
Через 4год. реакційну суміш фільтрували крізь целіт, промивали на фриті метанолом і фільтрат випарювали іп масцо, одержуючи названу сполуку (0,27г, 10095). "Н ЯМР (З00МГЦ, СОСІ5) 6 9,10 (в, 1Н), 7,61 (в, 1Н), 7,30 75 (т, 1Н), 6,94 (9, їн, 9-8,0Гц), 6,63 (4, ІН, 9У-2,4Гц), 6,51 (да, їн, 9-8,0Гц, 2,5Гц), 4,09 (т, 2Н), 3,58 (т, 2Н), 3,53 (в, 2Н), 2,21 (8, ЗН), 1,52 (в, 9Н), 1,47 (в, 9Н). 7.
ІМ-(2-(4М,М'-ди-Ітрет-бутоксикарбонілі)гуанідинооксі)етил1|-2-(2-метил-5-Чбензилсульфоніл|аміно)феніл)ацетамід о о 0; МНВос
Зв о і: а МНВососх н Н іх! в)
Продукт попереднього етапу (0,27г, О0,58ммоль), о-толуолсульфонілхлорид (0,18г, 0,9бммоль) та
М-метилморфолін (0,20мл, 1,82ммоль) перемішували при навколишній температурі у ОСМ (20мл). Через 2 години реакційну суміш розводили додатковою кількістю ЮОСМ і промивали розведеною водою НС, насиченим о водним розчином бікарбонату натрію, буфером з рН 7 та розсолом. Органічний шар висушували над сульфатом Ф натрію, фільтрували і фільтрат концентрували іп масо, одержуючи названу сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (0,35г, 9790). ІН яЯМР (ЗООМГЦц, СОСІз) 5 9,15 (в, 1Н), 8,04 (рг її, 1Н, 2-5ГЦ), 7,60 (в, 1Н), о 7,34 (т, 5Н), 7,12 (а, їн, у-8,0Гц), 7,03 (аа, їн, 9-11Гу, 2,3Гц), 6,26 (в, 1Н), 4,31 (в, 2Н), 4,12 (т, 2), юю 3,63 (т, 4Н), 2,33 (в, ЗН), 1,51 (в, 9Н), 1,45 (в, 9Н). 8. Трифтороацетат М-І(2-(гуанідинооксі)етил|-2-(2-метил-5-Чбензилсульфоніл|-аміно)феніл)ацетаміду -
ХК "ТЕД 7 Си о 7 с Ми с ом, з» п! нн н
Продукт попереднього етапу (0,35г, О,5бммоль) розчиняли у ОСМ (1Омл) і обробляли трифторооцтовою кислотою (Змл) при навколишній температурі. Через 16 годин реакційну суміш концентрували іп масио і це. неочищений продукт очищали на 10г колонці з силікагелем У/агегз Зер-Раке (градієнтне елюювання від 5 до с 2095 метанолу у ОСМ), одержуючи названу сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (0,27г, 8995). "/Н о ЯМР (ЗООМГц, СОСІз/СО30О0) 5 7,34 (т, ЗН), 7,29 (т, 2Н), 7,14 (а, тн, 2-9,0Гц), 7,02 (аа, тн, У-6,5ГцЦ, 2,3ГЦ), 7,00 (в, 1Н), 4,33 (в, 2Н), 3,92 (Бг 5 2Н, 2-5ГЦ), 3,55 (в, 2Н), 348 (Б 2Н, 00 2-5ГЦ), 2,28 (в, (Се) 50 ЗН). Мас-спектр (МА 0І-ТОЕ, матриця гентизинова кислота) розрах. для С 419Но5М5О5: 442,2 (ММа), 4202 (МАН). Виявлено: 442,5, 420,6. сю»
Приклад 9
Гідрохлорид -(2-(гуанідинооксі)етил/|-2-(2-гідрокси-б6-метил-3-1(З-метилфеніл)сульфоніл|аміно)феніл)ацетаміду де) хи о - на
І ва а а: бо 1. 4-метил-1-нітро-2-проп-2-енілоксибензол
. й ме ак
Розчин 5-метил-2-нітрофенолу (2,00г, 13,1ммоль), алілброміду (1,30мл, 15,0ммоль) та карбонату цезію (5,5, 17ммоль) у ОМЕ(10О0мл) перемішували при навколишній температурі. Через 20год. реакційну суміш 72 фільтрували, промивали на фриті метанолом і фільтрат випарювали іп масио при 502С. Залишок очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (елюант 41, потім 2:1 гексан'етилацетат), одержуючи названу сполуку у вигляді жовтої олії (2,39г, 95965) яка кристалізувалася після перебування протягом З днів при навколишній температурі. "НН ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІз) 5 7,79 (й, 1Н, 9-8,2Гц), 6,86 (в, 1Н), 6,82 (т, 1Н), 6,05 (дак мн,
У-17,3Гу, 10,6Гу, 5,0Гу), 5,50 (ааа, тн, 9-17,3Гц, 3,3Гц, 1,7Гц), 5,33 (даа, Ян, 9-10,6Гц, 2,9Гц, 1,5Гц), 4,67 (а 2Н, 2-4 9Гц, 1,6Гц), 2,40 (в, ЗН). 2. З-метил-6-нітро-2-проп-2-енілфенол с о -х р
Фо он о 4-метил-1-нітро-2-проп-2-енілоксибензол (7,11г, 3б6,аммоль), одержаний на попередньому етапі, нагрівали М) нерозведеним при 2002 в атмосфері азоту протягом З годин, охолоджували до навколишньої температури і м очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (елюант 1:11 гексан:ОСМ), одержуючи названу сполуку у вигляді оранжевої олії (5,04г, 71905). ІН ЯМР (ЗООМГц, СОСІз) 5 11,07 (в, 1Н), 7,90 (а, їн, у-8,7Гц), 6,80 (а, 1Н,9-8,7Гу), 5,93 (т, 1Н), 5,03 (т, 1Н), 4,96 (т, 1Н), 3,50 (ді, 2Н, У-5,9ГцЦ, 1,7 Гц), 2,36 (в, ЗН). « 3. 1-метил-4-нітро-3-(фенілметокси)-2-проп-2-енілбензол ші с з - 0. Х 1 о 0 со й сю» РА
Розчин продукту попереднього етапу (5,02г, 26,0ммоль), бензил броміду (3,40мл, 28,6бммоль) та карбонату цезію (17,2г, 52,8ммоль) у ОМЕ (100мл) перемішували при навколишній температурі протягом 20 годин. Розчин
Ф) фільтрували, фільтрат концентрували іп масцо і неочищений продукт адсорбували на силікагель. Виливали на ко коротку колонку силікагелю, елюювали з ОСМ і елюат випарювали для одержання названої сполуки (7,20г, 98905) у вигляді жовтої олії. "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІз) 5 7,72 (ад, 1Н, 9-8,4Гц), 7,46 (т, 2Н), 7,37 (т, ЗН), 7,06 (а, бо Л1Н,9-8,5ГЦ), 5,93 (т, 1Н), 5,08 (т, 1Н), 4,98 (в, 2Н), 4,88 (т, 1Н), 3,51 (а, 2Н, 9-5,4Гц, 1,9Гу), 2,36 (в, ЗН). 4. 4-метил-2-(фенілметокси)-3-проп-2-енілфеніламін б5
Продукт попереднього етапу (0,55г, 1,94ммоль) хлориддигідрат оловакії) (2,89г, 12,8ммоль) перемішували в очищеному для реакції етанолі (4бмл) при навколишній температурі. Через 20 годин реакційну суміш Концентрували іп масио і залишок розподіляли між насиченим бікарбонатом натрію та ОСМ. Одержану в результаті емульсію фільтрували, тверді речовини та водний шар промивали додатковою кількістю ОСМ, комбіновані органічні шари промивали розсолом, висушували над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат після цього випарювали, одержуючи названу сполуку у вигляді оранжевої олії (0,51г, 9095). "Н ЯМР (З00МГЦ,
СОСІз) 6 7,47 (т, 2Н), 7,38 (т, ЗН), 6,78 (9, 1Н, 9У-8,1Гц), 6,60 (а, тн, У-8,0Гц), 5,97 (т, 1Н), 5,02 (т, су
Л1Н), 4,95 (т, 1Н), 4,85 (5, 2Н), 3,64 (рг 5, 2Н), 3,47 (І, 2Н, 92-5,7Гц, 1,8Гц), 2,20 (в, ЗН). о 5. |(4-метил-2-(фенілметокси)-3-проп-2-енілфенілі|(З-метилфеніл)сульфоніл|амін со й о, /0 Ф їх в лі о - Зх ю
Н ї- « 40 . - с РП ;» " Продукт попереднього етапу (049г, 1,92ммоль) розчиняли у ОСМ (1Омл) і обробляли т-толуолсульфонілхлоридом (0,37г, 1,р9бммоль) та М-метилморфоліном (0,25мл, 2,27ммоль) при навколишній температурі. Через 18 годин реакційну суміш концентрували іп масио і залишок очищали шляхом колонкової
Ше флеш-хроматографії (елюант ОСМ), одержуючи названу сполуку у вигляді блідо-жовтої олії (0,72г, 9295). "Н ЯМР «сл (ЗОО0МГц, СОСІз) 5 7,54 (т, 2Н), 7,35 (т, 8Н), 6,89 (й, тн, У-8,3ГЦ), 6,80 (8, 1Н), 5,87 (т, 1Н), 4,99 (т, 1Н), 4,79 (т, 1Н), 4,43 (в, 2Н), 3,36 (ді, 2Н, 9-5,3Гц, 1,9Гу), 2,31 (8, ЗН), 2,19 (в, ЗН). о 6. 2-(б6-метил-3-((З-метилфеніл)сульфоніл|аміно)-2-(фенілметокси)феніл)етанол о 50 сю» " ай о 7о м н 60 бо Продукт попереднього етапу (0,71г, 1,74ммоль) розчиняли у 1,4-діоксані (25мл) і обробляли розчином перйодату натрію (1,50г, 7,01ммоль) у воді (12мл) та 2,5мас.бо розчином тетраоксиду осмію (0,25мл, 0,02ммоль) у 2-метил-2-пропанол. Після перемішування протягом 4 годин при навколишній температурі реакційну суміш розводили ЮОСМ, промивали 595 водним розчином бісульфіту натрію, водою та розсолом, висушували над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо, одержуючи блідо-жовту олію, яку використовували без подальшого очищення. 7. 2-(6-метил-3-1(З-метилфеніл)сульфоніл|аміно)-2-(фенілметокси)феніл)оцтова кислота о о ай 8 сон н
З
Розчин дихромату натрію (0,79г, 2,64ммоль) та концентрованої сірчаної кислоти (1,5мл, 28ммоль) у воді (25мл) додавали до розчину продукту попереднього етапу в ацетоні (25мл) і реакційну суміш перемішували при сч навколишній температурі протягом З днів. Після додавання метанолу (Змл) і перемішування протягом Го) додаткових 15 хвилин органічні розчинники видаляли іп масцо і решту водного шару екстрагували ОСМ. Шар
ОСМ промивали розсолом, висушували над сульфатом натрію, фільтрували, фільтрат концентрували і очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (10956 метанол у ОСМ), одержуючи названу сполуку у вигляді с зо блідо-жовтої твердої речовини (0,51г, 69956 Етапу 5). "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІз) 5 7,56 (т, 2Н), 7,39 (т, 4Н), 7,31 (т, 4Н), 6,93 (а, ІН, 9-8,4ГЦ), 6,78 (в, 1Н), 4,52 (в, 2Н), 3,67 (в, 2Н), 2,33 (в, ЗН), 2,21 (в, ЗН). ФІ
Мас-спектр (СМ5, ЕІ роз.) розрах. для СозНозМОБа: 448,1 (М.4Ма), 425,1 (М.Н). Виявлено: 448,1, 425,9. о 8.
ІМ-(2-(4М,М'-ди-Ігтрет-бутоксикарбонілі)гауанідинооксі)етилІ|-2-(6-метил-3-1(З-метилфеніл)сульфоніл|аміно)-2-(фе Щео, нілметокси)феніл)ацетамід їм- е о о о Мбос « ке
З бан не с МНВос ;» н -І с РА о Розчин продукту попереднього етапу (0,32г, 0О,75ммоль), ВОР (0,34г, 0,77ммоль), триетиламін (0,25мл, о 20 1,80ммоль) та |ІМ,М'-ди(трет-бутоксикарбоніл)|-2-аміноетоксигуанідину (Гіапрао І и, еї аіЇ., МУО 99/26926 (1999) (0,27г, О0,7бммоль), у ОМЕ (15мл) перемішували при навколишній температурі до наступного дня. Реакційну
Фе» суміш концентрували іп масо, залишок розчиняли у ОСМ, промивали насиченим бікарбонатом натрію, водою та розсолом, висушували над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масо і неочищений продукт очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (елюант 7906 метанол у ОСМ), одержуючи названу 29 сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (0,41г, 7695). "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІв) 5 9,11 (в, 1Н), 7,93
ГФ) (т, 1Н),7,55 (т, ЗН), 7,36 (т, 8Н), 6,90 (а, 1Н, У-8,3ГЦ), 6,84 (в, 1Н), 4,60 (в, 2Н), 4,06 (т, 2Н), 3,71 (в, кю 2Н), 3,56 (да, 2Н, У-8,8Гц, 5,2Гц), 2,34 (8, ЗН), 2,23 (в, ЗН), 1,51 (в, 9Н), 1,43 (в, 9Н). 9.
ІМ-(2-(4М,М'-ди-Ітрет-бутоксикарбонілі)гауанідинооксі)етил/1-2-(2-гідрокси-6-метмл-3-|(З-метилфеніл)сульфоніл/|а 60 міно)феніл)ацетамід б5 о о о МВос . о М СМнВос 7
Н
Продукт попереднього етапу (0,41г, О,57ммоль) та 1095 паладію (0) на вугіллі (бОмг) розчиняли в очищеному для реакції етанолі (2О0мл), дегазували азотом та вакуумом і перемішували під водневим балоном при навколишній температурі їог 4 годин. Реакція фільтрували крізь целіт, промивали на фриті метанолом, фільтрат 75 випарювали і залишок очищали шляхом препаративної тонкошарової хроматографії (елюант 595 метанол у
ОСМ), одержуючи названу сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (13,Омг, 495). "Н ЯМР (ЗООМГЦ,
СОСІз) 5 9,25 (в, 1Н), 8,62 (т, 1Н), 7,61 (т, ЗН), 7,29 (т, ЗН), 6,61 (а, 1Н, 9-8,5Гц), 4,06 (т, 2Н), 3,64 (85, 2Н), 3,54 (аа, 2Н, У-8,7ГцЦ, 5,0Гц), 2,34 (в, ЗН), 2,30 (8, ЗН), 1,51 (в, 9Н), 1,49 (в, 9Н). 10. Гідрохлорид 20. М-2-(гуанідинооксі)етилі-2-(2-гідрокси-6-метмл-3-Щ(3-метилфеніл)сульфоналі|аміно)феніл)ацетаміду о о сч 7 ві 5 «ХХ ої с он Ф й Фо
Продукт попереднього етапу (13,0мг, О0,02ммоль) розчиняли у ОСМ (Б5мл) і обробляли трифторооцтовою о кислотою (1мл) при навколишній температурі. Через 16 годин реакційну суміш концентрували іп масио і неочищений продукт очищали шляхом препаративної тонкошарової хроматографії (елюант 12956 метанолу ОСМ, М насичений аміаком). Одержаний в результаті продукт обробляли 4М НСЇ в етанолі, фільтрували, фільтрат М випарювали, тверду речовину промивали діетиловим етером і висушували у вакуумі, одержуючи названу сполуку (5,Омг, 5295) у вигляді жовто-бурої твердої речовини. "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, СО3О0) 5 7,51 (т, 2Н), 7,38 (т, 2Н), 6,56 (т, 2Н), 3,91 (Б 2Н, 9-59ГЦ), 3,61 (в, 2Н), 347 (Б 2Н, 9-5,3ГЦ), 2,36 (в, ЗН), 2,27 (в, «
ЗН). Мас-спектр (СМ5, Е5І роз.) розрах. для С19Но5Ме5Ове: 436,1 (М.Н). Виявлено: 436,2.
Приклад 10 шщ с Гідрохлорид й М-Кб-аміно-2-метил(З-піридил))метил/|-2-(2-гідрокси-6-метмл-3-1(З-метилфеніл)сульфоніл|аміно)феніл)ацетаміду » п о о з В ій т, не о Н о 50 М с МН, 1.
М-Кб-аміно-2-метил(З-піридил))метил/|-2-(6-метил-3-((З-метилфеніл)сульфоналіаміно)-2-(фенілметокси)феніл)ац етамід
Ф) іме) 60 б5 тв то й ХХ
З 2
Продукт Прикладу 9, етап 7 (0,18г, 0,42ммоль), ВОР (0,21г, О0,47ммоль), триетиламін (0,25мл, 1,80ммоль) та 2-аміно-5-амінометил-б-метилпіридиндигідрохлорид |Запдегвоп, Р. Е, еї аї,, УУО 97/01338 (19973) (0,10Гг, 0,48ммоль) розчиняли у ОМЕ (1Омл) і перемішували при навколишній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували іп масцо і неочищений продукт очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (градієнтне елюювання: від 1095 до 1595 метанол у ОСМ), одержуючи неочищений продукт, який розчиняли у
ОСМ, промивали насиченим бікарбонатом натрію, водою та розсолом, висушували над сульфатом натрію і фільтрували. Випарений фільтрат давав названу сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (0,23Гг, 9995). "Н ЯМР (ЗО0ОМГц, СОСІя) 5 7,64 (т, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,35 (т, ТОН), 7,11 (а, 1Н, 9У-8,3Гц), 6,94 (4, 1Н, 9У-8,5Гц), 6,22 (4, 1Н, 9-8,1Гц), 5,60 (рг об МН, 9-5,3ГЦ), 4,49 (в, 2Н), 4,37 (бг 8, 2Н), 4,19 (а, 2н, ЄМ 29 )-5,5БГЦ), 3,56 (5, 2Н), 2,34 (з, ЗН), 2,23 (в, ЗН), 2,22 (в, ЗН). Мас-спектр (ІСМ5, ЕЗ8І роз.) розрах. для Ге)
СзоНзаМ:О,: 545,2 (МН). Виявлено: 545,2. 2. Гідрохлорид
М-Кб-аміно-2-метил(З-піридил))метил/|-2-(2-гідрокси-б6-метил-3-(З-метилфеніл)сульфоніл|аміно)феніл)ацетаміду д о Фо
Май о
В с ю
І йо " в | Щ
М МН. « т0 Продукт попереднього етапу (0,22г, 041ммоль) та 1095 паладію (0) на вугіллі (0,03г) розчиняли в 8 с етанолі"їТНР (2:11) (ЗОмл), дегазували азотом та вакуумом і перемішували під водневим балоном при з» навколишній температурі. Після 7 годин реакція фільтрували крізь целіт, промивали на фриті метанолом і фільтрат концентрували іп масою. Залишок обробляли 4М НСІЇ в етанолі (приблизно Змл), випарювали у високому вакуумі, розчиняли у ОСМ, фільтрували і фільтрат знову випарювали у високому вакуумі, одержуючи - 15 названу сполуку (0,14г, 7196) у вигляді блідо-бежевої твердої речовини. "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІзЗ/СОЗОО) 5 7,60 (т, ЗН), 7,33 (т, 2Н), 6,82 (0, 1Н, 9-8,2Гцщ), 6,67 (а, тн, 9-9,0Гц), 6,58 (а, ЯН, 9У-8,3Гцщ), 4,18 (в, 2Н), 1 3,58 (в, 2Н), 2,45 (в, ЗН), 2,37 (в, ЗН), 2,25 (в, ЗН). Мас-спектр (І СМ5, ЕІ роз.) розрах. для СозНовєМаО,З: 455,2 (МАН). Виявлено: 455,2. («в)
Приклад 11 (Се) Гідрохлорид толуол-3-сульфонової кислоти «с» 2-гідрокси-3-((2-гуанідинооксі-етилкарбамоїл)-метил)|-4-метилфенілового естеру р й о (в) ай - НС ю й Мн, 60 1. 2-метокси-4-метилфеніл З-метилбензолсульфонат б5 -БО0-
; оо ра 70 У
Розчин т-толуолсульфонілхлориду (0,53г, 2,78ммоль) та 2-метокси-4-метилфенолу (0,38г, 2,75ммоль) у ОСМ (1Омл) обробляли триетиламіном (О0,5мл, З,бммоль) і перемішували при навколишній температурі. Через 18 т годин реакційну суміш концентрували іп масо залишок розчиняли у гексані:ОСМ (1:1), фільтрували і фільтрат випарювали у високому вакуумі, одержуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,79г, 99965). /Н
ЯМР (ЗООМГц, СОСІз) 5 7,72 (бБг 8, 1 Н), 7,66 (рг а, 1 Н, 2-7,2Гц), 7,45 (рг а, тн, 20-7,2Гц), 7,38 (ї, 1Н,
У-7,6Гу), 7,00 (а, 1Н, У-8,1Гц), 6,67 (т, 1Н), 3,54 (в, ЗН), 2,42 (в, ЗН), 2,31 (в, ЗН). 2. 2-гідрокси-4-метилфеніл З-метилбензолсульфонат
Й с 5 о . - со
Фо
Продукт попереднього етапу (0,79г, 2,72ммоль) розчиняли у ЮОСМ (1Омл), охолоджували до -789С і о обробляли 1М трибромідом бору у ОСМ (3,Омл) в атмосфері азоту. Через 10хв. в ванні з сухого льоду видаляли і І в) реакційну суміш перемішували протягом ще однієї години, водночас нагріваючи до навколишньої температури. м
Після повільного гасіння водою реакційну суміш розводили додатковою кількістю ЮОСМ, промивали розсолом, висушували над сульфатом натрію, і фільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо і залишок очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (градієнтне елюювання: від 5095 до 33956 до О9о гексану у ОСМ), одержуючи названу сполуку у вигляді білої кристалічної твердої речовини (0,51г, 6895). "Н ЯМР (З00МГЦ, СОСІ5) 5 7,71 (Бг « 400 8, 1Н), 7,67 (Вга, 1Н, 9У-7,7Ггщ), 7,51 (Бг а, тн, У-81гц), 7,43 (Б ТН, 9-7,7гц), 681 (а, їн 2-1,7гщ), 663 У с (9, 1Н, У-8,3ГЦ), 6,55 (т, 1Н), 5,87 (в, 1Н), 2,43 (8, ЗН), 2,26 (в, ЗН). 3. 4-метил-2-проп-2-енілоксифеніл З-метилбензолсульфонат ;» щ о о в с 5 - о в) о 50 сю во
Розчин продукту попереднього етапу (0,51г, 1,83ммоль), алілброміду (0,20мл, 2,30ммоль) та карбонату цезію 59 (0,77г, 24Оммоль) у ОМЕ (25мл) перемішували протягом 16 годин при навколишній температурі. Реакційну суміш
ГФ) концентрували іп масою, залишок розчиняли у ОСМ, фільтрували і фільтрат промивали 1М водним КОН, водою 7 та розсолом, висушували над сульфатом натрію і фільтрували. Випарений фільтрат давав названу сполуку у вигляді блідо-жовтої олії (0,54г, 93965). ІН яЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,72 (в, 1Н), 7,64 (а, тн, 20-7,7Гщ), 7,42 (а, во 1Н, 9У-7,7ГЦ), 7,35 (Б НН, 9-7,7Гц), 7,04 (а, ЯН, 9-8,2Гц), 6,68 (т, 2Н), 5,80 (да ян, о-17,3Гц, 10,6Гц, 5,1гцщ), 5,8 с(ада, тн, 0О-17,3Гц, З 1Гц, 1,6Гц), 5,0 (ааа, ян, О-10,6Гу, 2,8Гц, 1,3Гц), 429 (а 2н,
У-5,1ГЦ, 1,5ГЦ), 2,40 (8, ЗН), 2,30 (в, ЗН). 4. 2-гідрокси-4-метил-З-проп-2-енілфеніл З-метилбензолсульфонат б5 р оо ра
Продукт попереднього етапу (0,54г, 1,/0ммоль) нагрівали нерозведеним при 2009С протягом бгод., 75 охолоджували до навколишньої температури і двічі очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (спочатку з елюантом 2:11 ЮОСМ':гексаном, потім 4:11 гексаном:'етилацетатом), одержуючи названу сполуку у вигляді безбарвної олії (84мг, 1695). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,74 (в, 1Н), 7,67 (д, їн, 9У-7,8Гц), 7,44 (а, 1Н,
У-7,6Гц), 7,36 (Б МН, У-7,7Гц), 6,86 (а, тн, 9У-8,3Гц), 6,55 (а, ЯН, 9У-8,3Гц), 4,74 (т, 1Н), 3,15 (аа, 1нН, -15,5Гц, 8,9Гу), 2,61 (аа, 1Н, У-15,5Гц, 7,6Гц), 2,41 (8, ЗН), 2,16 (в, ЗН), 1,24 (а, 2Н, У-6,3Гц). 5. 4-метмл-2-(фенілметокси)-3-проп-2-енілфеніл З-метилбензолсульфонат о ,0 сч
Зв (о) со
Фо
З о
ІС)
Ре і -
Продукт попереднього етапу (б8мг, 0,21ммоль) та карбонат цезію (0,19г, О,5в8ммоль) розчиняли у ОМЕ (5мл) і обробляли бензилбромідом (0,05мл, 0,42ммоль) при навколишній температурі. Через З дні реакційну суміш концентрували іп масцо і залишок очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (елюант ОСМ), одержуючи « названу сполуку у вигляді блідо-жовтої олії (5Омг, 58905). "НН ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,60 (г в, 1Н), 7,54 (бг З7З 70 а, ян, 0Ш-7,8ГЦ), 7,34 (т, 4Н), 7,27 (т, ЗН), 7,10 (а, ЯН, у-8,4Гц), 6,91 (а, їн, 2-8,4Гц), 5,74 (аа мн, с У-17,1Гу, 10,2Гц, 5,7Гц), 4,93 (ад, ЯН, 9У-102Гу, 1,7ГЦ), 4,81 (в, 2Н), 4,72 (дя, 1Н, 9У-17,1Гц, 1,8Гц), 3,30 з (ді, 2Н, 90-5,7ГЦ, 1,7Гу), 2,24 (8, ЗН), 2,23 (8, ЗН). 6. 4-метил-3-(2-оксоетил)-2-(фенілметокси)феніл-3-метилбензолсульфонат -І
Ф 0, ,0 їй 8 сю»
Ф) т РИ 60 До розчину продукту попереднього етапу (5Омг, 0,12ммоль) та перйодату натрію (0,12г, О,5бммоль) в ацетонітрилі:воді (5:1) (12мл) додавали хлорид гсгідрат рутенію(І!) (8мг, 0О,04ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом б годин при навколишній температурі, розводили ЮСМ і промивали 595 водним розчином бісульфіту натрію, водою та розсолом. Органічний розчин висушували над сульфатом натрію, фільтрували і фільтрат випарювали, одержуючи названу сполуку у вигляді неочищеної олії, яку використовували 65 без подальшого очищення. 7. 2--6-метил-3-((З-метилфеніл)сульфонілокси)|-2-(фенілметокси)фенілюцтова кислота
, ий о
У й
Продукт попереднього етапу розчиняли в ацетоні (бмл) і обробляли розчином дихромату натрію (б5мг, 0,22ммоль) та концентрованої сірчаної кислоти (1мл) у воді (4мл) при навколишній температурі. Після перемішування протягом З днів ацетон видаляли іп масо і решту водного шару екстрагували ОСМ. Потім органічну фазу промивали розсолом, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і випарений фільтрат очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (елюант 895 метанол у ОСМ), одержуючи названу сполуку (45мг, 8895 з етапу 5) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 6 7,61 (г 5, 1Н), 7,53 (Бг а, 1Н, 9у-7,8Гц), 7,33 (Бг а, тн, 9-7,6ГЦ), 7,27 (т, 6Н), 7,12 (а, тн, у-8,4Гц), 6,92 (й, тн, уУ-8,4Гуц), 4,87 (в, сч ов 2Н), 3,60 (в, 2Н), 2,24 (в, ЗН), 2,23 (в, ЗН). 8. о) 3-((М-(2-(М,М'-ди-Ітрет-бутоксикарбонілі)гуанідинооксі)етилІкарбамоїл)метил)-4-метил-2-(фенілметокси)феніл
З-метилбензолсульфонат со о о о МмВос Фо р о. ра й
МО СМНО Мною нн м.
РЕ їх ші с До розчину продукту попереднього етапу (45мг, 0,1їммоль) ВОР (48мг, 01їммоль) та з» ІМ,М'-ди(трет-бутоксикарбоніл)|-2-аміноетоксигуанідину (Папрао 1, ей аї., УУО 99/26926 (1999)) (ЗОмг,
О,11ммоль) у ОМЕ (5мл) додавали триетиламін (0,2мл, 1,4ммоль). Після перемішування протягом 18 годин при навколишній температурі реакційну суміш концентрували іп масцо і залишок очищали шляхом колонкової - 45 флеш-хроматографії (елюант 3:11 ОСМ:етилацетат), одержуючи названу сполуку у вигляді безбарвної олії (б1мг, 7996). "ІН ЯМР (ЗО0МГц, СОСІ8) 5 9,11 (в, 1Н), 7,65 (Бг 8, 1Н), 7,58 (Бг а, 1Н, 9-8,5Гц), 7,48 (т, 1Н), 7,36 1 (бгоа, їн, 0Ш-7,6ГЦ), 7,29 (т, 7Н), 7,03 (а, їн, 2-8,4Гуц), 6,90 (й, 1Н, 9У-8,5ГцЦ), 4,92 (в, 2Н), 4,02 (т, 2Н), о 3,66 (в, 2Н), 3,50 (да, 2Н, 9У-9,2ГцЦ, 5,2ГЦ), 2,28 (8, ЗН), 2,26 (в, ЗН), 1,51 (8, 9Н), 1,45 (в, 9Н). 9. 3-(4М-(2-(М,М'-ди-Ігтрет-бутоксикарбонілі)гуанідинооксі)етилІкарбамоїл)метил)-2-гідрокси-4-метилфеніл (Се) З-метилбензолсульфонат сю»
У ИЙ о
М МНВос т нн 60
Продукт попереднього етапу (б1імг, О0,08ммоль) та 1095 паладію (0) на вугіллі (2Омг) розчиняли у суміші ТНЕ, метанолу та води (1:1:1) (5Омл), дегазували азотом та вакуумом і інтенсивно перемішували під водневим балоном при навколишній температурі. Через 18 годин реакційну суміш фільтрували крізь целіт, промивали на 65 фФриті метанолом і випарений фільтрат очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (елюант 1090 етилацетату у ОСМ), одержуючи названу сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини (40мг, 7495). "ЯН ЯМР
(400МГц, СОСІз) 5 9,25 (8, 1Н), 8,50 (рг Б 1Н, 2-4,9ГЦ), 7,79 (в, 1Н), 7,57 (а, їн, 9У-7,7ГЦ), 7,59 (бів, 1Н), 7,43 (а, тн, 00-77), 7,38 (Б ЯН, 0О-7,6Гц), 6,90 (а, ян, 2-8,3Гц), 6,62 (а, їн, 9-84Гц), 4,08 (т, 2Н), 3,69 (в, 2Н), 3,56 (аа, 2Н, У-8,7Гц, 5,0Гу), 2,41 (5, ЗН), 2,35 (в, ЗН), 1,51 (в, 9Н), 1,50 (в, 9Н). 10. Гідрохлорид 3-((М-(2-(гуанідинооксі)етил|карбамоїл)метил)-2-гідрокси-4-метилфеніл
З-метилбензолсульфонату о Ми я що я « неї і: але мн,
Н
Продукт попереднього етапу (40мг, 0, О0бммоль) розчиняли у ОСМ (4мл) і обробляли нерозведеною трифторооцтовою кислотою (1,5мл) при навколишній температурі Через З години реакційну суміш концентрували іп масо і залишок очищали шляхом препаративної тонкошарової хроматографії (елюант 2090 метанол у ОСМ, насичений газоподібним аміаком), обробляли 4М НОСІЇ в етанолі і фільтрували. Випарений фільтрат промивали діетиловим етером і висушували у високому вакуумі, одержуючи названу сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (17мг, 57905). ІН ЯМР (400МГц, 0МО-ав) 6 10,87 (в, 1Н), 9,76 (в, 1Н), 7,67 (т, 5Н), 7,60 (а, їн, 2-7,6ГЦ), 7,51 (Б НН, 2-7,7Гц), 6,70 (а, тн, -8,3Гц), 6,60 (а, їн, 9-8,5Гц), 3,79 (ї, 2Н, 9-5,5ГЦ), 3,45 (т, 4Н), 2,39 (в, ЗН), 2,17 (8, ЗН). Мас-спектр (СМ5, ЕІ поз.) розрах. для С19НоМаОвз: 437,1 се (МАН). Виявлено: 437,3. о
Приклад 12
Приготування таблеток
Таблетки, що містять відповідно 25,0, 50,0 та 100,Омг представлених нижче активних сполук, приготовляють, як показано нижче: со а. Трифтороацетатна сіль Фо
І-(2-(амідиноамінооксі)етил|-2-13-(2,2-дифторо-2-фенілетил)аміно|-б-хлоро-2-фторофеніл)ацетаміду; і б. Гідрохлоридна сіль /--Ф
М-Кб-аміно-2-метил(З-піридил))метил/д|-2-13-(2,2-дифторо-2-фенілетил)аміно|-б-хлоро-2-фторофеніл)ацетаміду. ю
Таблетка для доз, які мистять 25-100мг активної сполуки -
Кількість, мг
Активна сполука 25,0 50,0 100,00
Мікрокристалічна целюлоза 37,25100,0 200,0 «
Модифікований харчовий кукурудзяний крохмаль 37,25 4,25 8,5
Стеарат магнію 050 0,75 1,65 - с ! ! ц Активну сполуку, целюлозу та частину кукурудзяного крохмалю змішують і гранулюють у 1095 пасту "» кукурудзяного крохмалю. Одержані в результаті гранули просіюють висушують і змішують з рештою кукурудзяного крохмалю та стеаратом магнію. Одержані в результаті гранули після цього спресовували у таблетки, що містили відповідно 25,0, 50,0 та 100,Омг активного інгредієнта на таблетку. -І Приклад 13
Приготування внутрішньовенного розчину
Мн Внутрішньовенну дозовану форму вищевказаних активних сполук за Прикладами 1 та 2 приготовляють таким ав | способом: со 20 Активна сполука 0,5-10,Омг се» Цитрат натрію 5-БОмг
Лимонна кислота 1-15мг
Хлорид натрію 1-вВмг
Вода для інекцій (ОР) а.5. до їмл (Ф) Використовуючи компоненти у вищевказаних кількостях, активну сполуку розчиняють при кімнатній ко температурі у попередньо приготовленому розчині хлориду натрію, лимонної кислоти та цитрату натрію у воді для ін'єкцій (ОР, див. стор.1636, Опіе(й 5іа(ез РНагтасореїа/Маййопа! Рогтиагу ог 1995, видано МОпігеа во Зіагез Ріпагтасореїаі Сопмепійоп, Іпс., КоскуШе, Магуїапа (1994).
Приклад 14
Іп увіго інгібування очищемих ферментів
Реагенти: усі буферні солі отримували від Зідта Спетіса! Сотрапу (51. І оців, МО), і вони мали найвищий ступінь очищення. Ферментні субстрати, М-бензоїл-РПпе-УаІ-Аго-р-нітроанілід (бБідта 87632), гідрохлорид 65 М-бензоїл-Пе-с1и-с1Іу-Аго-р-нітроаніліду (Зідта 82291), М-р-тозил-С1Іу-Рго-І ув-р-нітроанілід (Зідта 16140),
М-сукциніл-АІа-АІа-Рго-РПпе-р-нітроанілід (Зідта 57388) та М-СВ2-МаІ-СіІу-Ага-р-нітроанілід (Зідта С7271)
отримували від зЗідта. М-сукциніл-АІа-АІа-Рго-Ага-р-нітроанілід (ВАСНЕМ ІГ-17290) та
М-сукциніл-АЇІ-АІа-Рго-МУаІ-р-нітроанілід (ВАСНЕМ І -1770) отримували від ВАСНЕМ (Кіпа ої Ргиззіа, РА).
Людський о-тромбін, людський фактор Ха та людський плазмін отримували від Епгуте Кезеагсі І арогайогіез (Зошійп Вепа, Іпаіапа). о-хімотрипсин великої рогатої худоби (Зідта С4129), трипсин великої рогатої худоби (бБідта Т8642) та урокіназу клітин нирок людини (Зідта 05004) отримували від Зідта. Еластазу лейкоцитів людини отримували від Еїавііп Ргодисів (Расіїїс, МО).
К, детермінація: в основі всіх аналізів лежить здатність випробуваної сполуки до інгібування каталізованого ферментом гідролізу пептидного р-нітроанілідного субстрату. Для типової К; детермінації 70 субстрат приготовляють у ОМ5О і розводять в аналітичному буфері, який складається з БХОММ НЕРЕ5, 200мММ масі, рН 7,5. Кінцеву концентрацію для кожного з субстратів вказано нижче. Взагалі, концентрація субстрату є нижчою за експериментально визначене значення для К п. Випробувані сполуки приготовляють як 1,Омг/мл розчини у ЮМ5О. Здійснюють розведення у ЮОМ5О одержуючи 8 кінцевих концентрацій, які охоплюють 200-разовий діапазон концентрації. Ферментні розчини приготовляють у концентраціях, перелічених нижче, в 75 аналітичному буфері.
Для типової К; детермінації у кожну лунку 9б-лункового планшета піпеткою помішують 280мл субстратного розчину, 1Омл розчину випробуваної сполуки і планшет залишають для термічного врівноваження при 379С у зчитувальному пристрої для планшетів Моїесцшіаг Юемісез на період »15 хвилин. Реакції започатковували шляхом додавання 1Омл аліквот ферменту і протягом 15 хвилин записували збільшення оптичної густини при 405нм. При розрахунках використовували дані, що відповідали показникові, меншому за 1095 від загального гідролізу субстрату. Співвідношення швидкості (інтенсивності змін оптичної густини залежно від часу) для зразка, який не містив випробуваної сполуки, ділять на швидкість для зразка, який містив випробувану сполуку, і виражають як залежність від концентрації випробуваної сполуки. Дані підбирають для лінійної регресії і розраховують значення нахилу лінії. Значення, обернене значенню нахилу, є експериментально визначеним значенням К;. Ге!
Тромбін: активність тромбіну визначали як здатність гідролізувати субстрат о
М-сукциніл-АІа-АІа-Рго-Аго-р-нітроанілід. Субстратні розчини приготовляли у концентрації 32мММ (32мМ«Ки-180ММ) в аналітичному буфері. Кінцева концентрація ОМ5О становила 4,395. Очищений людський о-тромбін розводили в аналітичному буфері до концентрації 15ММ. Кінцева концентрація реагента становила: Ітромбін)|-0О,5нМ, Ісубстрат М-сукциніл-АІа-АІа-Рго-Ага-р-нітроанілід|і-32мММ. со
Фактор Х (ЕХа)| активність Ха визначали як здатність гідролізувати субстрат гідрохлорид Фо
М-бензоїл-Пе-сІШ-с1у-Аго-р-нітроаніліду. Субстратні розчини приготовляли у концентрації 51мММ (51 «Куи-1,3ММ) в аналітичному буфері. Кінцева концентрація ОМ5О становила 4,395. Очищений активований людський Фактор Х (З розводили в аналітичному буфері до концентрації ЗООНМ. Кінцева концентрація реагента становила: (ЕХа|-1ОонМм, ю (гідрохлориду М-бензоїл-ІІе-(з1ІШ-с1у-Агод-р-нітроаніліду)-51мММ.
Плазмін: активність плазміну визначали як здатність гідролізувати М-р-тозил-С1у-Рго-Ї ув-р-нітроанілід. і -
Субстратні розчини приготовляли у концентрації З7ММ (37тпМ «К.-243мММ) в аналітичному буфері. Кінцева концентрація ОМ5О становила 4,395. Очищений людський плазмін розводили в аналітичному буфері до концентрації 240нмМ. Кінцева концентрація реагента становила: ІПлазмін|і-8нМ, «
ІМ-р-тозил-С1у-Рго-І увз-р-нітроанілід|)-З37мММ.
Хімотрипсин: активність хімотрипсину визначали як здатність гідролізувати т с М-сукциніл-АІа-АІа-Рго-РНе-р-нітроанілід. Субстратні розчини приготовляли у концентрації 14мМ ч (14мМеКу-62мММ) в аналітичному буфері. Кінцева концентрація ОМБО становила 4,395. Очищений хімотрипсин » великої рогатої худоби розводили в аналітичному буфері до концентрації 8НМ. Кінцева концентрація реагента становила: І(Хімотрипсин)|-2,7нМ, ІМ-сукциніл-АІа-АІа-Рго-РПе-р-нітроанілід|)«14мМ.
Трипсин: активність трипсину визначали як здатність гідролізувати М-бензоїл-Рпе-МаІ-Аго-р-нітроанілід. - Субстратні розчини приготовляли у концентрації 13мММ (13м «МК.-291мММ) в аналітичному буфері. Кінцева сл концентрація ОМ5О становила 4,395. Очищений трипсин великої рогатої худоби розводили в аналітичному буфері до концентрації 12О0нМ. Кінцева концентрація реагента становила: |ГрипсиніІ-4нМ, («в ІМ-бензоїл-РПе-УаІ-Аго-р-нітроанілід|)-13мММ. о 20 Еластаза: активність еластази визначали як здатність гідролізувати
М-сукциніл-АІа-АІа-Рго-МаІ-р-нітроанілід. Субстратні розчини приготовляли у концентрації 19мММ с» (19ММеКУ-89ММ) в аналітичному буфері. Кінцева концентрація ОМ5БО становила 4,395. Очищену еластазу лейкоцитів людини розводили в аналітичному буфері до концентрації 750НМ. Кінцева концентрація реагента становила: (Еластаза|-25нМ, |М-сукциніл-АЇІа-АІа-Рго-УаІ-р-нітроанілід)«19мМ. 22 Урокіназа: активність урокінази визначали як здатність гідролізувати М-СВ2-МаІ-СІу-Аго-р-нітроанілід.
Ге! Субстратні розчини приготовляли у концентрації 100мМ (100мМ «К/-1,2мММ) в аналітичному буфері. Кінцева концентрація ОМ5О становила 4,395. Очищену урокіназу нирок людини розводили в аналітичному буфері до де концентрації 1,2мМ. Кінцева концентрація реагента становила: ІУрокіназа|-4ОонМ,
ІМ-СВ2-МаІ-Сіу-Аго-р-нітроанілід)і-100мММ. 60 Результати показують, що сполуки Прикладів 1-11 мають значення Кі для тромбіну людини від 0,0028 до 20мкМ. Сполука Прикладу 5 має Кі 0,0028мкМ.
Після повного ознайомлення з описом цього винаходу, спеціалістам стане зрозуміло, що таких самих результатів можна досягти у широкому діапазоні рівноцінних умов, композицій та інших параметрів без впливу на обсяг винаходу або будь-який варіант його втілення. На всі наведені авторами патенти та публікації, 65 робиться посилання в їх повному обсязі.

Claims (29)

Формула винаходу
1. Сполука формули І: їх ; ЕЕ 5 (8) с | -В Кй М Н ВЗ ов у якій т М/ є воднем, К", В'ОС(О), В'Є(0), В'(СНо)МНС(), К5(0)2 або (К7)»СН(СНо)їМНОС(О), де з приймає значення 0-4; В є, в, вВУСНоХС(В 2)», де І є 0-3, і кожен з К!2 може бути таким самим або іншим, (ЕХО 2)СН(СН»)р, де р приймає значення 1-4, (К7)Х(ОВ2)С(СН»)р, де р приймає значення 1-4, вгсе(В1235(СН»о);, де І приймає значення 0-3, і кожен з В 12 може бути таким самим або іншим, де (17) також може утворювати кільце з С, представленим Со циклоалкілом, с в?сСРос(В7)Х(СНо)д, де а є 0-2, і кожен з МК"? може бути таким самим або іншим, де (К"7)» також може (3 утворювати кільце з С, представленим Сз.о циклоалкілом, вгснНос(В2)3(СНо)д; де д є 0-2, і кожен з ЕК"? може бути таким самим або іншим, де (7); також може утворювати кільце з С, представленим Сз.о циклоалкілом, зо (Е2осН(СНа), де г приймає значення 0-4, і кожен з КЕ? може бути таким самим або іншим, і де (82 також о може утворювати кільце з СН, представлене Сз.о циклоалкілом, С7.12 біциклічним алкілом, Сіол36 трициклічним /Ф3 алкілом або 5-7--ленним моно- або біциклічним гетероциклічним кільцем, яке може бути насиченим або о ненасиченим і яке містить від одного до трьох гетероатомів, вибраних із групи, яка складається з М, О та 5, В?О(СН»)р, де р є 2-4, юю (82ДСЕК(СНо), де г є 0-4, і кожен з ВК? може бути таким самим або іншим, де (825 також може утворювати Кк. кільце з С, представленим Сзо циклоалкілом, С7.12 біциклічним алкілом, Сі046 трициклічним алкілом або 5-7--ленним моно- або біциклічним гетероциклічним кільцем, яке може бути насиченим або ненасиченим і яке містить від одного до трьох гетероатомів, вибраних із групи, яка складається з М, О та 5, « Осн : сни -
Я . "» 2 ово щ 45 Шк 1 о де з приймає значення 0 або 1, або воСгос(В2; іс, Во є ГК) фенілом, нафтилом або біфенілом, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним одним або кількома С 1.4 алкілами, С..4 алкокси, галогенами, гідрокси, СЕз, ОСЕз, СООН, СОМН» або 5О5МН», 5-7--ленним моно- або 9-10-ч-ленним біциклічним гетероциклічним кільцем або негетероциклічним кільцем, ов яке може бути насиченим або ненасиченим, причому гетероциклічне кільце містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних із групи, яка складається з М, О та 5, і гетероциклічне або негетероциклічне кільце є Ф) незаміщеним або заміщеним галогеном або гідрокси, ка Сі.1о алкілом, незаміщеним або заміщеним одним або кількома гідрокси, СООН, аміно, необов'язково С 1.3 алкілзаміщеним арилом, Сз.о циклоалкілом, СЕз, М(СНз)», гетероарилом або гетероциклоалкілом, во Сг,
Сз.о циклоалкілом, який незаміщений або заміщений арилом,
С. 12 біциклічним алкілом або
С10.16 трициклічним алкілом; У є -МН- або -О-; 65 З, 7, 25 та ЗУ незалежно є воднем, алкілом, циклоалкілом, алкенілом, алкінілом, необов'язково заміщеним арилом, необов'язково заміщеним аралкілом, необов'язково заміщеним гетероарилом, галоалкілом, гідрокси, -58в-
алкокси, арилокси, гетероарилокси, галогеном, галоалкокси, гідроксіалкілом, ціано, нітро, -СО2ВХ, -СНЬОКХ або -ОоОВХ, де КХ у кожному випадку незалежно є воднем, С.і3о алкілом або Сзо циклоалкілом, причому вищезгадана С. алкільна або С3о циклоалкільна групи необов'язково можуть мати одну або кілька ненасиченостей; В є воднем, алкілом або алкенілом; В: є воднем або галогеном, фенілом, нафтилом або біфенілом, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним одним або кількома С 14 алкілами, С..4 алкокси, галогенами, гідрокси, СЕз, ОСЕз, СООН або СОМН», 5-7--ленним моно- або 9-10--ленним біциклічним гетероциклічним кільцем, яке може бути насиченим або ненасиченим і яке містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних із групи, яка складається з М, О та 5, Сі алкілом, незаміщеним або заміщеним одним або кількома гідрокси, СООН, аміно, Св.л4 арилом, 19 гетероарилом або гетероциклоалкілом, СЕЗ,
Сз.о циклоалкілом,
С. 12 біциклічним алкілом або
С10.16 трициклічним алкілом; В є вибраним з групи, яка складається з: З з 10 Із га або Ан ка и з т п » Мее о ве , п де мем Ф рало Вт (ав) де ю в", в8, в та вк! незалежно є воднем, алкілом, аралкілом, арилом, гідроксіалкілом, аміноалкілом, моноалкіламіноалкілом, діалкіламіноалкілом або карбоксіалкілом; - або В" та 8 разом утворюють -(СНо)-, де и приймає значення від 2 до 7, в оптимальному варіанті - від 2 до 5, а ВЗ та В 79 є такими, як визначено вище; або З та КО разом утворюють -(СНа)у-, де « м приймає значення від 2 до 7, в оптимальному варіанті - від 2 до 5, а В та ВЗ є такими, як визначено вище; - с або ВК" та ЕР разом утворюють -«(СНа)у-, де "» у є 0 (зв'язок) або від 1 до 7, в оптимальному варіанті - 0-4, а З тав'оє такими, як визначено вище; " Х є -О-, -МА 8. або -СН-М- (де М є зв'язаним з МА У), де КЗ є воднем, алкілом, циклоалкілом або арилом, причому вищезгаданий алкіл, циклоалкіл або арил є необов'язково заміщеним аміно, моноалкіламіно, діалкіламіно, алкокси, гідрокси, карбокси, алкоксикарбонілом, арилоксикарбонілом, аралкоксикарбонілом, і арилом, гетероарилом, ациламіно, ціано або трифторметилом; 1 ва, ВЕ? та ВО незалежно є воднем, алкілом, гідрокси, алкокси, арилокси, аралкокси, алкоксикарбонілокси, о ціано або -СО2", де КУ є С.у.42 алкілом, Сз.о циклоалкілом, Св.14 арилом, Св.14ар(С..42) алкілом, або со га | о д-о о. в , с» а ДІЇ во ЕЕ 29 де Б? та В! незалежно є воднем, Сів алкілом, Сов алкенілом або Се; арилом, КУ є воднем, ГФ) С. в алкілом, Сов алкенілом або Св.14 арилом, В" є воднем, С. алкілом, Со.в6 алкенілом або Св.44 арилом, і В! ГІ є Св.14ар(Сі.42) алкілом або С..4» алкілом; п приймає значення від нуля до 8; і во т приймає значення від нуля до 6; в'з є воднем, алкілом, алкенілом, аралкілом, арилом, гідроксіалкілом, аміноалкілом, моноалкіламіноалкілом, діалкіламіноалкілом або карбоксіалкілом; В'Я та ВЗ незалежно є воднем, алкілом, циклоалкілом, галогеном або алкокси; і 275 та В!" незалежно є воднем, алкілом, гідрокси, алкокси, арилокси, алкоксикарбонілом, ціано або -сові, 65 де ВІ є Сі 45 алкілом, Сз.о циклоалкілом, Св.14 арилом, Св.14ар(Сі.12) алкілом, гало(С..42) алкілом або
З а , и-о о ЕЕ де В, В! та Б9 незалежно є воднем або С..1о алкілом, або її сольват, гідрат або фармацевтично прийнятна сіль. 70 2. Сполука формули (1): Шк ;() ЕЕ 5 (8)
м. | в Кй ІЧ Н ВЗ ов у якій МУ є воднем, В", В'ОС(О), В'С(О), (СНО) МНОе(0), 5(0)» або (В 7)СН(СНо)МНС(О), де з приймає значення 0-4; В є в, вУСсНоХс(В 2)», де г приймає значення 0-3, і кожен з К/2 може бути таким самим або іншим, сч (ЕХО 2)СН(СН»)р, де р приймає значення 1-4, (К7)Х(ОВ
2)С(СН»)р, де р приймає значення 1-4, і9) вгс(В12)5(СН»о),, де І приймає значення 0-3, і кожен з К 12 може бути таким самим або іншим, де (Б12)» також може утворювати кільце з С, представленим Со циклоалкілом, восгос(в 2) (СНо)д, де д є 0-2, і кожен з В? може бути таким самим або іншим, де (Б/7); також може ФО утворювати кільце з С, представленим Сз.о циклоалкілом, Фо в"снос(В2)(СНо)д, де 4 є 0-2, і кожен з ЕК"? може бути таким самим або іншим, де (К"7)» також може утворювати кільце з С, представленим Сз.о циклоалкілом, о (82)»СН(СН»)р, де г приймає значення 0-4, і кожен з КЕ? може бути таким самим або іншим, і де (22)» також ю може утворювати кільце з СН, представленим Сз.о циклоалкілом, С7.12» біциклічним алкілом, С10-16 трициклічним алкілом або 5-7-членним моно- або біциклічним гетероциклічним кільцем, яке може бути насиченим або - ненасиченим і яке містить від одного до трьох гетероатомів, вибраних із групи, яка складається з М, О та 5, В?О(СН»)р, де р є 2-4, (82Д»СЕ(СН»)у, де г є 0-4, і кожен з КЕ? може бути таким самим або іншим, де (22); також може утворювати « 20 кільце з С, представленим Сзо циклоалкілом, С7.12 біциклічним алкілом, Сі046 трициклічним алкілом або ш-в 5-7--ленним моно- або біциклічним гетероциклічним кільцем, яке може бути насиченим або ненасиченим і яке с містить від одного до трьох гетероатомів, вибраних із групи, яка складається з М, О та 5, 2»
(2.»СН ; сни Я т 12 12 сл ЕЕ Е о ХСН, о 50 сю» - де з приймає значення 0 або 1, або воСгос(В2; ря Во є фенілом, нафтилом або біфенілом, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним одним або кількома С 14 (Ф; алкілами, С..4 алкокси, галогенами, гідрокси, СЕз, ОСЕз, СООН, СОМН» або 5О5МН», ГІ 5-7--ленним моно- або 9-10-ч-ленним біциклічним гетероциклічним кільцем або негетероциклічним кільцем, яке може бути насиченим або ненасиченим, причому гетероциклічне кільце містить від одного до чотирьох во гетероатомів, вибраних із групи, яка складається з М, О та 5, і гетероциклічне або негетероциклічне кільце є незаміщеним або заміщеним галогеном або гідрокси,
Сі.1о алкілом, незаміщеним або заміщеним одним або кількома гідрокси, СООН, аміно, необов'язково С 1.3 алкілзаміщеним арилом, Сз.о циклоалкілом, СЕз, М(СНз)», гетероарилом або гетероциклоалкілом, СЕ», бе Сз.о циклоалкілом, який незаміщений або заміщений арилом,
С. 12 біциклічним алкілом або
С10.16 трициклічним алкілом; М є -МН- або -О-; 23, вл, Во та КЗ незалежно є воднем, С..42 алкілом, Сз.о циклоалкілом, галогеном, Со.2о алкенілом, Со 20 апкінілом, необов'язково заміщеним С 6544 арилом, необов'язково заміщеним С в44ар(С442) алкілом, необов'язково заміщеним гетероарилом, гало(С 4.42) алкілом, С.і.1о алкокси, Св.44 арилокси, гетероарилокси, гало(С 4 о0)алкокси або гідроксі(С4.42) алкілом; В" є воднем, С..4» алкілом або Со 20 алкенілом, В: є воднем або галогеном, фенілом, нафтилом або біфенілом, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним одним або кількома С ..4 алкілами, С4.4 алкокси, галогенами, гідрокси, СЕз, ОСЕз, СООН або СОМН», 5-7--ленним моно- або 9-10--ленним біциклічним гетероциклічним кільцем, яке може бути насиченим або ненасиченим і яке містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних із групи, яка складається з М, О та 5,
Сі.42 алкілом, незаміщеним або заміщеним одним або кількома гідрокси, СООН, аміно, Св44 арилом, гетероарилом або гетероциклоалкілом, СЕ»,
Сз.о циклоалкілом,
С. 12 біциклічним алкілом або
С10.16 трициклічним алкілом; В є вибраним з групи, яка складається з: Ов судо ЗО ра або й ще що тре с з т о Ме їж , ем Ф щ щу . 1 ра ро в | о ри? ів) де В", 88, КУ та ВО незалежно є воднем, С..42 алкілом, Св.1ар(Сі 12)алкілом, Сев14 арилом, гідроксі(Сі4») алкілом, аміно(С.--12) алкілом, моно(С1.42)алкіламіно(С1.12) алкілом, ді(С1.412)алкіламіно(С.4.42) алкілом або карбоксі(С 4.12) алкілом; Х є -0-, МА" або -СНАМ- (де М є зв'язаним з МЕ У), де « дю ВЗ є Сі.4о алкілом, Сзю циклоалкілом або Св.44 арилом, кожен з яких є необов'язково заміщеним аміно, з моно(С1.12) алкіламіно, ді(Сі.42) алкіламіно, Сі.2о алкокси, гідрокси, карбокси, С.і.2о алкоксикарбонілом, Св.14 с арилоксикарбонілом, Св.14ар(С..2о) алкоксикарбонілом, Св.14 арилом, Св.4о гетероарилом, ациламіно, ціано або :з» трифторметилом; Ве, в? та ВО незалежно є Сі.42 алкілом, Сі.2о алкокси, Св14 арилокси, Св.14ар(Сі.оо) алкокси або Сі .20 415 алкоксикарбонілокси; - п приймає значення від нуля до 8; і т приймає значення від нуля до 6; о ВЗ є С.» алкілом, Сі.2о алкокси, Сбв.14 арилокси або Сі 29 алкоксикарбонілом; о ВУ та КЗ незалежно є С..12 алкілом, Сз.о циклоалкілом або С. .2о алкокси; і сг В'5 та В!" незалежно є С..12 алкілом, Сі .2о алкокси, Св.14 арилокси або Сі .2о алкоксикарбонілом, або її сольват, гідрат або фармацевтично прийнятна сіль. (45)
3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В являє собою г 13 Е КЗ ріод Ї е . Е" - к-М І терв (Ф, ши Ме ко о.
4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В являє собою в , 60 й
М . 1є шен п я м ревом 65 вит
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що У являє собою -МН-.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що М/ являє собою В! або К'5(0)», де В! є В, і 2 необов'язково є заміщеним арилом або С). 7 алкілом, заміщеним арилом.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що МУ є В", де КЕ! є В? або К7СЕоС(В2)(СНо)д і В? є необов'язково заміщеним арилом або С. .7 алкілом, заміщеним арилом, 72 є воднем, і 4 приймає значення нуль.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1 та 3-7, яка відрізняється тим, що З являє собою С. в алкіл або галоген.
9, Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що КЗ являє собою метил, хлор або фтор. то
10. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що БО являє собою хлор, а Б З являє собою фтор або гідроксигрупу.
11. Сполука за будь-яким з пп. 1, 3-10, яка відрізняється тим, що В! являє собою водень.
12. Сполука за будь-яким з пп. 1, З та 5-11, яка відрізняється тим, що кожен з КЗ, ее, В: та В"З являють собою водень.
13. Сполука за будь-яким з пп. 1 та 3-12, яка відрізняється тим, що кожен з В", 28, ВЗ та БО являють собою водень.
14. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що є М-(2-амідиноамінооксі)етил|/|-2-13-(2,2-дифтор-2-фенілетил)аміно|-6-хлор-2-фторфеніл) ацетамідом, М-Кб-аміно-2-метил(З-піридил))метил/д|-2-13-(2,2-дифтор-2-фенілетил)-аміно|-б-хлор-2-фторфеніл)ацетамідом, М-Кб-аміно-2,4-диметил(З-піридил))метил/д-2-13-(2,2-дифтор-2-фенілетил)-аміно|-б-хлор-2-фторфеніл)ацетамі дом, М-(2-(амідиноамінооксі)етил|-2-(3-12,2-дифтор-2-(4-фторнафтил)етил|-аміно)-6-хлор-2-фторфеніл)ацетамідом М-Кб-аміно-2-метил(З-піридил))метил/д-2-(3-Ч2,2-дифтор-2-(4-фторнафтил)-етил|аміно)-6б-хлор-2-фторфеніл)а ся цетамідом, о І-(2-(гуанідинооксі)етил|-2-(3-Тбензилсульфоніл|аміно)феніл)ацетамідом, І-(2-(гуанідинооксі)етил|-2-(2-хлор-5-Тбензилсульфоніл|аміно)-феніл)ацетамідом, І-(2-(гуанідинооксі)етил|-2-(2-метил-5-ЛТбензилсульфоніл|аміно)-феніл)ацетамідом, со -(2-(гуанідинооксі)етил/|-2-(2-гідрокси-б6-метил-3-1(З-метилфеніл)-сульфоніл|Іаміно)феніл)ацетамідом, М-Кб-аміно-2-метил(З-піридил))метил/|-2-(2-гідрокси-6-метил-3-|(З-метилфеніл)сульфоніл|аміно)феніл)ацетам о ідом або ав толуол-3-сульфонової кислоти 2-гідрокси-3-((2-гуанідинооксіетилкарбамоїл)-метил|-4-метилфеніловим естером, юю або їх сольватом, гідратом або фармацевтично прийнятною сіллю. -
15. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-14 та фармацевтично прийнятний носій.
16. Фармацевтична композиція за п. 15, яка відрізняється тим, що додатково містить принаймні один « компонент з-поміж антикоагулянтів, антитромбоцитарних агентів або тромболітичних агентів.
17. Фармацевтична композиція за п. 15, яка відрізняється тим, що вищезгадана сполука є присутньою у ЩО) с кількості від приблизно 0,1 до приблизно 500 мг. ц
18. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 15-17, яка відрізняється тим, що вона пристосована для "» перорального застосування.
19. Спосіб інгібування або лікування аберантного протеолізу, тромбозу, ішемії, інсульту, рестенозу або 75 запалення у ссавців, які цього потребують, який відрізняється тим, що вищезгаданому ссавцеві вводять -І ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-14.
20. Спосіб лікування або профілактики станів, які характеризуються анормальним венозним або і-й артеріальним тромбозом при виробленні або дії тромбіну у ссавців, які цього потребують, який відрізняється ав! тим, що вищезгаданому ссавцеві вводять ефективну кількість композиції за п. 15.
21. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-14 для введення або фізичного зв'язування з медичним ї-о засобом, призначеним для застосування при заборі крові, зберіганні крові або кровообігу, вибраним з групи, що с» включає катетер, стент, пристрій для діалізу крові, шприц або трубку для забирання крові або кров'яну лінію.
22. Спосіб інгібування дії протеолітичного ферменту, при якому зазначений фермент вводять у контакт зі сполукою за будь-яким з пп. 1-14.
23. Спосіб за п. 22, який відрізняється тим, що вищезгаданий фермент є еластазою лейкоцитів нейтрофілів, хімотрипсином, трипсином, урокіназою, активатором плазміногену, еластазою підшлункової залози, катепсином Ф, б, тромбіном або фактором Ха. ко
24. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-14 для приготування лікарського засобу для лікування аберантного протеолізу, тромбозу, ішемії, інсульту, рестенозу або запалення у ссавців. во
25. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-14 для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики станів, які характеризуються анормальним венозним або артеріальним тромбозом при виробленні або дії тромбіну у ссавців.
26. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-14 для приготування лікарського засобу для інгібування дії протеолітичного ферменту. 65
27. Застосування за п. 26, яке відрізняється тим, що вказаний фермент є еластазою лейкоцитів нейтрофілів, хімотрипсином, трипсином, урокіназою, активатором плазміногену, еластазою підшлункової залози, катепсином б, тромбіном або фактором Ха.
28. Спосіб іп міго інгібування дії протеолітичного ферменту, при якому зазначений фермент вводять у контакт зі сполукою за будь-яким з пп. 1-14. - Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що зазначений фермент є еластазою лейкоцитів нейтрофілів,
29. Спосіб 28 й відрі Й Й і Й ілі хімотрипсином, трипсином, урокіназою, активатором плазміногену, еластазою підшлункової залози, катепсином б, тромбіном або фактором Ха. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних /о0 Мікросхем", 2006, М З, 15.03.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (зе) (о) «в) ІС)
м. -
с . и? -І 1 («в) с сю» іме) 60 б5
UA2003054058A 2000-10-06 2001-05-10 Aminopyridinyl-,aminoguanidinyl-, and alkoxyguanidinesubstituted phenylsubstituted phenylacetamides as protease inhibitors UA75093C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23813200P 2000-10-06 2000-10-06
PCT/US2001/031249 WO2002028825A2 (en) 2000-10-06 2001-10-05 Aminopyridinyl-, aminoguanidinyl- and alkoxyguanidinyl- substituted phenyl acetamides as protease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA75093C2 true UA75093C2 (en) 2006-03-15

Family

ID=22896640

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003054058A UA75093C2 (en) 2000-10-06 2001-05-10 Aminopyridinyl-,aminoguanidinyl-, and alkoxyguanidinesubstituted phenylsubstituted phenylacetamides as protease inhibitors

Country Status (26)

Country Link
US (3) US6521663B2 (uk)
EP (1) EP1324981B1 (uk)
JP (1) JP4256160B2 (uk)
KR (1) KR20030045103A (uk)
CN (1) CN1315803C (uk)
AT (1) ATE337299T1 (uk)
AU (2) AU2002211464B2 (uk)
BR (1) BR0114263A (uk)
CA (1) CA2423883A1 (uk)
CY (1) CY1106243T1 (uk)
DE (1) DE60122546T2 (uk)
DK (1) DK1324981T3 (uk)
ES (1) ES2269474T3 (uk)
HK (1) HK1058032A1 (uk)
HR (1) HRP20030252A2 (uk)
HU (1) HUP0303149A3 (uk)
IL (1) IL155160A0 (uk)
MX (1) MXPA03002998A (uk)
NO (1) NO20031390L (uk)
NZ (1) NZ525438A (uk)
PL (1) PL361185A1 (uk)
PT (1) PT1324981E (uk)
RU (1) RU2003113205A (uk)
UA (1) UA75093C2 (uk)
WO (1) WO2002028825A2 (uk)
ZA (1) ZA200303091B (uk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA75093C2 (en) * 2000-10-06 2006-03-15 Dimensional Pharm Inc Aminopyridinyl-,aminoguanidinyl-, and alkoxyguanidinesubstituted phenylsubstituted phenylacetamides as protease inhibitors
US6610701B2 (en) * 2001-02-09 2003-08-26 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
EP1443919A4 (en) * 2001-11-16 2006-03-22 Bristol Myers Squibb Co DOUBLE INHIBITORS OF THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF THE ADIPOCYTES AND THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF KERATINOCYTES
US7759513B2 (en) * 2003-02-21 2010-07-20 Nigu Chemie Gmbh Photolabile protective groups for improved processes to prepare oligonucleotide arrays
US7550474B2 (en) 2003-04-10 2009-06-23 Johnson & Johnson Pharmaceuticals Research & Development, L.L.C. Substituted phenyl acetamides and their use as protease inhibitors
US7790724B2 (en) 2003-04-25 2010-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. c-fms kinase inhibitors
US7427683B2 (en) * 2003-04-25 2008-09-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. c-fms kinase inhibitors
JP2007525460A (ja) 2003-04-25 2007-09-06 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド ｃ−ｆｍｓキナーゼ阻害剤
US7914705B2 (en) * 2005-01-10 2011-03-29 Robert Eliot Sisson Flowable electrical conductive liquid
HU0500126D0 (en) * 2005-01-26 2005-04-28 Sanofi Aventis New compounds and process for their preparation
CN101243069A (zh) * 2005-06-17 2008-08-13 阿斯利康(瑞典)有限公司 凝血酶抑制剂2-氧代-1,2,5,6-四氢吡啶衍生物
RU2008144571A (ru) 2006-04-12 2010-05-20 Мерк энд Ко., Инк. (US) Пиридиламидные антагонисты кальциевых каналов т-типа
RU2353619C2 (ru) * 2007-06-28 2009-04-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Бионика" Новые соединения, обладающие функцией антикоагулянтов, фармацевтические композиции на их основе для лечения тромботических состояний и плазмозамещающий раствор для коррекции гиперкоагуляционных нарушений при гемодилюции
RU2354647C2 (ru) * 2007-06-28 2009-05-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Бионика" Новые соединения, обладающие функцией ингибиторов тромбина, и фармацевтические композиции на их основе
CN101665465B (zh) * 2007-09-19 2011-09-07 复旦大学 一种含胍基杂环化合物凝血酶抑制剂及其制备方法
RU2010120671A (ru) * 2007-10-24 2011-11-27 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. (Us) Гетероциклические фениламидные антагонисты кальциевых каналов т-типа
US10299714B2 (en) 2010-12-02 2019-05-28 Becton, Dickinson And Company Blood collection devices containing blood stabilization agent including variegin or analog thereof and/or a polysulfated disaccharide
EP2658580A4 (en) 2010-12-31 2014-07-23 Corridor Pharmaceuticals Inc ARGINE STARTER AND USE METHOD
EP2709446A2 (en) 2011-05-17 2014-03-26 Velico Medical, Inc. Platelet storage using a sialidase inhibitor
US9788539B2 (en) 2011-05-17 2017-10-17 Velico Medical, Inc. Platelet protection solution having beta-galactosidase and sialidase inhibitors
EP2903430A1 (en) 2012-10-05 2015-08-12 Velico Medical, Inc. Platelet additive solution having a beta-galactosidase inhibitor
RU2524647C1 (ru) * 2012-12-25 2014-07-27 Государственное Бюджетное Учреждение Санкт-Петербургский Научно-Исследовательский Институт Скорой Помощи Им. И.И. Джанелидзе" Способ лечения синдрома эндогенной интоксикации, обусловленного гиперпротеолизом
WO2014120886A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Velico Medical, Inc. Platelet additive solution having a self-assembling hydrogel-forming peptide
WO2015143376A1 (en) * 2014-03-21 2015-09-24 Nivalis Therapeutics, Inc. Novel compounds for the treatment of cystic fibrosis
CN108026103B (zh) 2015-07-21 2021-04-16 伊缪诺金公司 制备细胞毒性苯并二氮杂䓬衍生物的方法
ES2963606T3 (es) * 2017-05-24 2024-04-01 Univ Ramot Sondas quimioluminiscentes para la obtención de imagen/detección de proteasas

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5084466A (en) 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
CA2075154A1 (en) * 1991-08-06 1993-02-07 Neelakantan Balasubramanian Peptide aldehydes as antithrombotic agents
DE4208051A1 (de) 1992-03-13 1993-09-16 Bayer Ag Substituierte phenylessigsaeureamide
DE4319887A1 (de) 1993-06-16 1994-12-22 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Arylacetamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Fungizide
US5807885A (en) 1993-08-12 1998-09-15 Astra Aktiebolag Amidine derivatives with nitric oxide synthetase activities
US5885967A (en) 1994-03-04 1999-03-23 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
JPH0892224A (ja) 1994-09-16 1996-04-09 Kumiai Chem Ind Co Ltd ３，５−置換フェニルトリアゾール誘導体および殺虫、殺ダニ剤
JP3570752B2 (ja) 1994-09-22 2004-09-29 三井化学株式会社 ４−置換カルボニルクマリン誘導体、およびこれを用いた可視光感光性組成物
DE19507822B4 (de) 1995-02-21 2006-07-20 Schering Ag Substituierte DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
US5741819A (en) * 1995-06-07 1998-04-21 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Arylsulfonylaminobenzene derivatives and the use thereof as factor Xa inhibitors
US5721214A (en) 1995-06-07 1998-02-24 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor Xa
AU703744B2 (en) * 1995-06-27 1999-04-01 Merck & Co., Inc. Pyridinone-thrombin inhibitors
JPH11512722A (ja) 1995-09-29 1999-11-02 ３−ディメンショナル ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド グアニジノプロテアーゼインヒビター
DE69717268T2 (de) 1996-02-22 2003-09-04 Bristol Myers Squibb Pharma Co M-amidinophenyl-analoga als faktor-xa-inhibitoren
DE19615262A1 (de) 1996-04-18 1997-10-23 Bayer Ag Heteroverknüpfte Phenylglycinolamide
AU3496297A (en) 1996-06-25 1998-01-14 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
US6174905B1 (en) 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
DE19642863A1 (de) 1996-10-17 1998-04-23 Bayer Ag Amide
TW499412B (en) * 1996-11-26 2002-08-21 Dimensional Pharm Inc Aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
GB9703201D0 (en) 1997-02-15 1997-04-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
SI0966436T1 (en) 1997-02-21 2003-04-30 Bayer Aktiengesellschaft Aryl sulfonamides and analogues thereof and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
US6034272A (en) 1997-06-16 2000-03-07 American Home Products Corporation Elevation of HDL cholesterol by N-[4-[(aminothioxomethyl) hydrazono]-4-arylbutyl]amides
US6049006A (en) 1997-06-16 2000-04-11 American Home Products Corp. Elevation of HDL cholesterol by N-[2-[(aminothioxomethyl) hydrazono]-2-arylethyl]amides
AU7498298A (en) 1997-06-16 1999-01-04 American Home Products Corporation Elevation of hdl cholesterol by n-{2-{ (aminothioxomethyl)hydrazono} -2-arylethyl}amides
AU7691298A (en) 1997-06-16 1999-01-04 American Home Products Corporation Elevation of hdl cholesterol by n-{4-{ (aminothioxomethyl) hydrazono} -4-arylbutyl}amides
DE69836346T2 (de) * 1997-11-26 2007-05-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Heteroaryl aminoguanidin- und alkoxyguanidinderivate und ihre verwendung als proteasehemmer
CA2260499A1 (en) 1998-01-29 1999-07-29 Sumitomo Pharmaceuticals Company Limited Pharmaceutical compositions for the treatment of ischemic brain damage
US6344486B1 (en) * 1998-04-03 2002-02-05 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Benzamide and sulfonamide substituted aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
AU3459999A (en) 1998-04-27 1999-11-16 Warner-Lambert Company Substituted diarylalkyl amides as calcium channel antagonists
DE19824470A1 (de) 1998-05-30 1999-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE19937494A1 (de) * 1999-08-07 2001-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Carbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US6660885B2 (en) 2000-03-13 2003-12-09 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted benzenes useful for selective inhibition of the coagulation cascade
UA75093C2 (en) * 2000-10-06 2006-03-15 Dimensional Pharm Inc Aminopyridinyl-,aminoguanidinyl-, and alkoxyguanidinesubstituted phenylsubstituted phenylacetamides as protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP1324981A2 (en) 2003-07-09
CA2423883A1 (en) 2002-04-11
JP4256160B2 (ja) 2009-04-22
MXPA03002998A (es) 2004-02-12
HRP20030252A2 (en) 2005-10-31
WO2002028825A3 (en) 2002-06-13
PL361185A1 (en) 2004-09-20
US20050159457A1 (en) 2005-07-21
ZA200303091B (en) 2004-07-22
DE60122546T2 (de) 2007-09-13
RU2003113205A (ru) 2004-11-10
US20020061872A1 (en) 2002-05-23
BR0114263A (pt) 2004-03-02
DK1324981T3 (da) 2006-12-04
NO20031390D0 (no) 2003-03-26
NZ525438A (en) 2004-09-24
US6900231B2 (en) 2005-05-31
DE60122546D1 (en) 2006-10-05
IL155160A0 (en) 2003-10-31
PT1324981E (pt) 2006-12-29
ES2269474T3 (es) 2007-04-01
NO20031390L (no) 2003-06-03
AU2002211464B2 (en) 2006-06-22
CN1568307A (zh) 2005-01-19
ATE337299T1 (de) 2006-09-15
AU1146402A (en) 2002-04-15
CY1106243T1 (el) 2011-06-08
EP1324981B1 (en) 2006-08-23
US6521663B2 (en) 2003-02-18
US20030073833A1 (en) 2003-04-17
KR20030045103A (ko) 2003-06-09
CN1315803C (zh) 2007-05-16
HUP0303149A2 (hu) 2004-01-28
JP2004510759A (ja) 2004-04-08
HUP0303149A3 (en) 2009-05-28
WO2002028825A2 (en) 2002-04-11
HK1058032A1 (en) 2004-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA75093C2 (en) Aminopyridinyl-,aminoguanidinyl-, and alkoxyguanidinesubstituted phenylsubstituted phenylacetamides as protease inhibitors
EP1086122B1 (en) Pyrazinone protease inhibitors
AU755805B2 (en) Benzamide and sulfonamide substituted aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
EA004180B1 (ru) Гетероарильные производные аминогуанидинов и алкоксигуанидинов (варианты), способ их получения и их применение в качестве ингибиторов протеаз
EA009196B1 (ru) Ацетил 2-гидрокси-1,3-диаминоалканы
JP2019031449A (ja) スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
CA2605480A1 (en) Fluorinated pyridine n-oxide thrombin modulators and process for n-oxidation of nitrogen containing heteroaryls
MXPA01011956A (es) Oxazaheterociclos como inhibidores de proteasas.
WO2008025526A1 (en) Indole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US6420397B1 (en) Heteroaryl protease inhibitors and diagnostic imaging agents
EP1613319B1 (en) Substituted phenyl acetamides and their use as protease inhibitors
US20030073702A1 (en) Cyclic oxyguanidine pyrazinones as protease inhibitors
KR20240054339A (ko) Tyk2/jak1 슈도키나아제 도메인 억제제로서의 화합물 및 합성과 사용 방법
MXPA00009520A (en) Benzamide and sulfonamide substituted aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors