JP5295560B2 - ブタン酸誘導体、その調製方法、それらを含む医薬組成物およびその治療用途 - Google Patents

Description

本発明は、異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の治療に使用することができる四置換ブタン酸誘導体に、それらを含む医薬組成物に、またこれらの化合物の調製方法に関する。本発明はまた、異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症および糖尿病治療用の薬物を調製するためのこれらの化合物の使用にも関する。

大抵の国において、循環器疾患は、主要な疾病および主要な死亡原因の１つにとどまっている。約３分の１の人が、年令６０才の前に循環器疾患を発現し、女性はより低い危険性（１対１０の比率）を示している。年令が進むと（６５才以後は、女性も男性同様に循環器疾患にかかり易くなる）、この疾患はより一層規模が拡大する。冠状動脈疾患、脳卒中、再狭窄および末梢血管疾患などの血管性疾患は、世界的に主要な死亡および身体障害の原因にとどまっている。

食事および生活様式が循環器疾患の発現を促進する可能性がある一方、異常脂質血症へと導く遺伝的素因は、循環器性の偶発症候および死亡における重要な因子である。

アテローム性動脈硬化症の発現は、血漿中のリポタンパク質の異常なレベルを意味する異常脂質血症と主として関連しているように見える。この機能異常は、冠状動脈疾患、糖尿病および肥満症において特に顕われる。

アテローム性動脈硬化症の発現を説明しようとする概念は、コレステロールの代謝に、またトリグリセリドの代謝に主として焦点を合せていた。

しかし、Ｒａｎｄｌｅらの研究（Ｌａｎｃｅｔ、１９６３、７８５〜７８９）以来、新規な概念：グルコース−脂肪酸サイクルまたはＲａｎｄｌｅサイクル、が提案されており、この概念は、トリグリセリドおよびコレステロールに関する脂質の代謝と、グルコースの酸素化との間の平衡の調節を記述するものである。この概念に従って本発明者らは、新規なプログラムを開発しており、その目標は、脂質代謝とグルコース代謝に同時に作用する新規な化合物を見出すことである。

フィブラートは、「ペルオキシソーム増殖活性化受容体（Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）」（ＰＰＡＲ）を介した作用機序によるよく知られている治療剤である。これらの受容体は、肝臓における脂質代謝の主な制御因子（ＰＰＡＲαアイソフォーム）である。最近の１０年間、チアゾリジンジオンがヒトおよび動物における強力な血糖降下剤として記述されている。チアゾリジンジオンは、他のアイソフォームであるＰＰＡＲｓ：ＰＰＡＲγの強力な選択的活性化剤であると報告されている（Ｌｅｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９９５）、２７０、１２９５３〜１２９５６）。

本発明者らは、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアイソフォームの強力な活性化剤である新規な種類の化合物を発見している。この活性の結果として、これらの化合物は、実質的な脂質低下および血糖降下効果を有する。

より具体的には、本発明は、下記の式（Ｉ）のブタン酸由来の化合物であって：

上式において、
Ｒは、水素原子およびＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル基から選択され、
Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なってもよく、
Ａ．：
Ｒ¹が、
・２つ〜５つの同一のまたは異なった置換基Ｇを有する（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基、
・置換基Ｇを有する（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基であって、それ自体、場合によって置換された（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基、ならびに／またはＯ、ＮおよびＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和もしくは芳香族の、場合によって置換された５〜８員単環式複素環基を含むもの、
・場合によって置換された（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基であって、酸素および硫黄から選択された１個または複数のヘテロ原子を場合によって含有する飽和もしくは不飽和の５〜８員単環もしくは多環核に縮合しており、前記核がそれ自体場合によって置換されているもの、
・場合によって置換された（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基であって、ヘテロ原子として少なくとも１個の窒素原子を含む飽和もしくは不飽和の６〜８員単環もしくは多環核に縮合しており、前記核がそれ自体場合によって置換されているもの、
および、
・酸素、窒素および硫黄から選択された１個または複数のヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和もしくは芳香族の、場合によって置換された５〜８員単環式複素環基、
から選択され；
かつ、この場合、
Ｒ²が、
・（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基であって、ＮおよびＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を場合によって含有する、飽和もしくは不飽和の５〜８員単環もしくは多環核で場合により置換されており、かつ／または、その核に場合によって縮合しており、前記核がそれ自体場合によって置換されているもの、
および、
・Ｏ、ＮおよびＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を含有する、場合によって置換された５〜８員単環式芳香族複素環基、
から選択されるか、
あるいは、
Ｂ．：
Ｒ²が、
・（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基により置換されている（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基であって、それ自体、Ｏ、ＮおよびＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を場合によって含有する、飽和もしくは不飽和の５〜８員単環もしくは多環核で場合により置換されており、かつ／またはその核に場合により縮合しており、前記核がそれ自体場合によって置換されているもの、
・Ｏ、ＮおよびＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を含有する、場合によって置換された５〜８員単環式芳香族複素環基、
から選択され、
かつ、この場合、
Ｒ¹が、
・場合によって置換された（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基であって、酸素および硫黄から選択された１個または複数のヘテロ原子を場合によって含有する飽和もしくは不飽和の５〜８員単環もしくは多環核に縮合しており、前記核がそれ自体場合によって置換されているもの、
・場合によって置換された（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基であって、ヘテロ原子として少なくとも１個の窒素原子を有する飽和もしくは不飽和の６〜８員単環もしくは多環核に縮合しており、前記核がそれ自体場合によって置換されているもの、
・酸素、窒素および硫黄から選択された１個または複数のヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和もしくは芳香族の、場合によって置換された５〜８員単環式複素環基、
から選択されるか、
のいずれかのように選択される化合物、
それらの光学異性体、および医薬的に許容できる酸または塩基とのそれらの付加塩
［但し、Ｒ²が、芳香族もしくはヘテロ芳香族基により置換されていないフェニル基を表す場合、Ｒ¹は、それ自体フェニルまたはナフチル基により置換されているフェニル基を表すことができない。］に関する。

このような化合物は米国特許第３３７８５８２号およびフランス特許第１４７６５２５号、中において開示されており、それらはコレステロール低下活性のある、アリール置換基を有するある種のアルカン酸を記述している。

式（Ｉ）の化合物の塩を形成するために使用することができる酸は、無機酸または有機酸である。得られる塩は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩およびパラ−トルエンスルホン酸塩である。

式（Ｉ）の化合物の塩を形成するため使用することができる塩基は、無機または有機塩基である。得られる塩は、例えば金属、特にアルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはアルミニウムなど）と、あるいは塩基、例えばアンモニアまたは第二級もしくは第三級アミン（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンなど）と、または塩基性アミノ酸と、またはオサミン（メグルミンなど）と、またはアミノアルコール（３−アミノブタノールおよび２−アミノエタノールなど）と形成される塩である。

本発明は、特に医薬として許容できる塩を包含するが、キラルアミンにより得られる塩などの式（Ｉ）の化合物の適切な分離または晶出が可能である塩をも包含する。

本発明は、式（Ｉ）の化合物の立体異性体をも包含し、かつあらゆる割合における立体異性体の混合物をも包含する。

上記の式（Ｉ）の化合物は、これらの化合物のプロドラッグをも包含する。

用語「プロドラッグ」は、患者に投与すると、生体により化学的にかつ／または生物学的に式（Ｉ）の化合物に変換される化合物を意味する。

本発明により、用語「アリール基」は、好ましくは炭素原子６〜１８個を含む、単環式または多環式の炭素環状芳香族基を意味する。挙げることができるアリール基には、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル基が含まれる。

用語「アルキル」は、炭素原子１〜１０個、さらに好ましくは炭素原子１〜６個、例えば炭素原子１〜４個を含む、直鎖もしくは分岐の炭化水素をベースとする鎖を意味する。

アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、１−メチル−１−エチルプロピル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル、ノニル、デシル、１−メチルノニル、３，７−ジメチルオクチルおよび７，７−ジメチルオクチルである。

他に言及しない限り、複素環基は、一般にＯ、ＳおよびＮから、場合によっては酸化された形態で（ＳおよびＮの場合）、選択されるヘテロ原子を含む単環または多環基である。

複素環を構成する少なくとも１つの単環は、１〜４個の環内へテロ原子、さらにより好ましくは１〜３個のへテロ原子を含むことが好ましい。

本発明により、多環式複素環核は、そのそれぞれが５〜８員である、１つまたは複数の単環からなる。

５〜８員単環式芳香族複素環基の例は、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、フラザン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チアジン、オキサゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾールおよびチアジアゾールなどのヘテロアリールである。

挙げてもよい好ましいヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびチエニル基が含まれる。

上記において定義した複素環基の中で、酸素および硫黄から選択された１個または複数のヘテロ原子を含有する５〜８員単環式芳香族複素環基の例は、フランおよびチオフェンなどのヘテロアリールである。

複素環として少なくとも１個の窒素原子を含有する６〜８員単環式芳香族複素環基の例は、ピリジン、チアジン（チアジアジンおよびジチアジンを含む）、トリアジン、ピリダジン、ピラジンおよびピリミジンである。

挙げてもよい好ましいヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリルおよびチエニル基が含まれる。

飽和もしくは不飽和複素環基は、不飽和部分を有しない複素環基または上記において定義した芳香族複素環基からそれぞれ由来する１つもしくは複数の不飽和部分を含む複素環基である。これらに沿って含まれるものは、ピラン、チオピラン、モルホリンおよびチオモルホリンである。

用語「Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル基」は、１つまたは複数のエチレン型の不飽和部分、好ましくは１つ〜３つのエチレン性不飽和部分を含有する脂肪族炭化水素をベースとする基を意味する。このようなＣ₂〜Ｃ₁₀アルケニル基の好ましい例は、特にビニル基およびＣＨ₂＝ＣＨ−ＣＨ₂＝ＣＨ−基から選択される基である。アルケニル基は、好ましくはカルボキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシカルボニルおよびフェニルから選択される１つまたは複数の基により、場合によって置換されている。

アリールおよび複素環基は、１つまたは複数の下記の基Ｇにより、場合によって置換されてもよい：
トリフルオロメチル；スチリル；ハロゲン原子；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、かつ下記において定義する１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換されている単環式、二環式もしくは三環式芳香族複素環基；基Ｈｅｔ−ＣＯ−、但し、Ｈｅｔは、上記において定義した芳香族複素環基を表し、１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換されている；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレンジイル鎖；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレンジオキシ鎖；ニトロ；シアノ；（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルカルボニル；（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル−Ａ−、但し、Ａは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニレンまたは結合を表す；（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）シクロアルキル；トリフルオロメトキシ；ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ；（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ；１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換されている（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール；（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ−（ＣＯ）_n−、但し、ｎは０または１であり、アリールは１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換されている；（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリールオキシ−（ＣＯ）_n−、但し、ｎは０または１であり、アリールは１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換されている；（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリールチオ、但し、アリールは１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換されている；（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリールオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル（ＣＯ）_n−、但し、ｎは０または１であり、アリールは１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換されている；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換されている飽和もしくは不飽和の単環式５〜８員複素環；１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換されている（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリールカルボニル；（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリールカルボニル−Ｂ−（ＣＯ）_n−、但し、ｎは０または１であり、Ｂは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレンまたは（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニレンを表し、アリールは１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換されている；（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール−Ｃ−（ＣＯ）_n−、但し、ｎは０または１であり、Ｃは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレンまたは（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニレンを表し、アリールは１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換されている；１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換されている、上記において定義した飽和もしくは不飽和複素環と縮合した（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール；（Ｃ₂〜Ｃ₁₀）アルキニル；Ｔはハロゲン原子、（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシカルボキシルから選択され、Ｔは、それが飽和もしくは不飽和複素環を置換する場合、オキソを表してもよく、あるいはＴは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、またはｎが０または１である（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルカルボニル（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル）_n−を表す。

用語「ハロゲン原子」は、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子を意味する。単環式、二環式もしくは三環式芳香族複素環基は、一般にＯ、ＳおよびＮから選択される１個または複数のヘテロ原子を、場合によって酸化された形態で（ＳおよびＮの場合）、含むことが好ましい。複素環を構成する少なくとも１つの単環は、１〜４個の環内へテロ原子、より好ましくは１〜３個のへテロ原子を含むことが好ましい。

複素環は、そのそれぞれが５〜８員環である１つまたは複数の単環からなることが好ましい。

５〜８員単環式へテロアリールの例は、特に、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、フラザン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チアジン、オキサゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾールおよびチアジアゾールである。

それぞれの単環が５〜８員である二環式へテロアリールの例は、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、ピラゾロトリアジン（ピラゾロ−１，３，４−トリアジンなど）、ピラゾロピリミジンおよびプテリジンから選択される。

挙げることができる好ましいヘテロアリール基には、キノリル、ピリジル、ベンゾチアゾリルおよびトリアゾリル基が含まれる。

それぞれの単環が５〜８員である三環式へテロアリールは、例えば、アクリジン、フェナジンおよびカルバゾールから選択される。

用語「アルキレンジイル鎖」は、上記において定義したアルキル基から水素原子を取り除くことにより得られる直鎖もしくは分岐の脂肪族炭化水素をベースとするタイプの二価基を意味する。アルキレンジイル鎖の好ましい例は、ｋが２、３、４、５および６から選択される整数を表す鎖−（ＣＨ₂）_k−、ならびにＣ（ＣＨ₃）₂および−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−鎖である。アルキレンジオキシ鎖は−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−鎖を意味し、但し、Ａｌｋは直鎖もしくは分岐アルキレンを表しており、アルキレンは、アルキレンジイルについて上記において定義している通りであると理解される。好ましい意味の−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−は、例えば、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−である。

用語「アルケニレン」は、１つまたは複数のエチレン性不飽和部分、好ましくは１〜３ヶ所のエチレン性不飽和部分を含有する不飽和アルキレン鎖を定義する。アルキレン鎖の例は、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である。

Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル基の例は、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたはシクロデシル基である。

飽和もしくは不飽和単環式５〜８員複素環は、芳香族複素環の飽和、もしくは不飽和の誘導体である。

より詳細にはモルホリン、ピペリジン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、ピロリジン、イソキサゾリジン、イミダゾリジンまたはピラゾリジンを挙げてもよい。

用語「アルキニル」は、アセチレンタイプの１つまたは複数の不飽和部分を含有する脂肪族炭化水素をベースとする基を意味する。好ましい例は、−Ｃ≡Ｃ−である。

好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒが水素原子を表し、Ｒ¹およびＲ²が、前述のように定義したものである化合物、
それらの光学異性体、および医薬的に許容できるそれらの酸または塩基との付加塩である［但し、Ｒ²が芳香族もしくはヘテロ芳香族基により置換されていないフェニル基を表す場合、Ｒ¹は、それ自体フェニルまたはナフチル基により置換されているフェニル基を表すことはできない］。

他の好ましい本発明の化合物群は、
Ｒ¹が、置換基Ｇを有する（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基であって、それ自体、場合によって置換された（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基、ならびに／またはＯ、ＮおよびＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和、もしくは芳香族の、場合によって置換された５〜８員単環式複素環基を含むものを表し、
Ｒ²が、
・（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基であって、Ｏ、ＮおよびＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を場合によって含有する、飽和もしくは不飽和５〜８員単環もしくは多環核で場合により置換されており、かつ／またはその核に場合によって縮合しており、前記核がそれ自体場合によって置換されているもの、
・Ｏ、ＮおよびＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を含有する、場合によって置換された５〜８員の単環式芳香族複素環基、
から選択され、
Ｒが、上記において定義した通りである、化合物、
それらの光学異性体、および医薬的に許容できるそれらの酸または塩基との付加塩からなる［但し、Ｒ²が芳香族もしくはヘテロ芳香族基により置換されていないフェニル基を表す場合、Ｒ¹は、それ自体フェニルまたはナフチル基により置換されているフェニル基を表すことができない］。

他の好ましい本発明の化合物群は、
Ｒ¹が、場合によって置換された（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基であって、酸素および硫黄から選択された１個または複数のヘテロ原子を場合によって含有する飽和もしくは不飽和の５〜８員単環もしくは多環核に縮合しており、前記核がそれ自体場合によって置換されているもの；または別法として、ヘテロ原子として少なくとも１個の窒素原子を含む飽和もしくは不飽和の６〜８員単環もしくは多環核に縮合しており、前記核がそれ自体場合によって置換されているもの、を表し、
Ｒ²が、
・（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基であって、Ｏ、ＮおよびＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を場合によって含有する、飽和もしくは不飽和の５〜８員単環もしくは多環核で場合により置換されており、かつ／またはその核に場合によって縮合しており、前記核がそれ自体場合によって置換されているもの、
・Ｏ、ＮおよびＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を含有する、場合によって置換された５〜８員の単環式芳香族複素環基、
から選択され、
Ｒが、上記において定義した通りである化合物、
それらの光学異性体、および医薬的に許容できる酸または塩基とのそれらの付加塩からなる。

他の好ましい本発明の化合物群は、
Ｒ¹が、Ｏ、ＮおよびＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和もしくは芳香族の、場合によって置換された５〜８員単環式複素環基を表し、
Ｒ²が、
・（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基であって、Ｏ、ＮおよびＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を場合によって含有する、飽和もしくは不飽和の５〜８員単環もしくは多環核で場合により置換されており、かつ／またはその核に場合によって縮合しており、前記核がそれ自体場合によって置換されているもの、
・Ｏ、ＮおよびＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を含有する、場合によって置換された５〜８員の単環式芳香族複素環基、
から選択され、
Ｒが、上記において定義した通りである化合物、
それらの光学異性体、および医薬的に許容できる酸または塩基とのそれらの付加塩からなる。

他の好ましい本発明の化合物群は、
Ｒ¹が、２つ〜５つの同一のまたは異なった置換基Ｇを有する（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基を表し、
Ｒ²が、
・（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基であって、Ｏ、ＮおよびＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を場合によって含有する、飽和もしくは不飽和の５〜８員単環もしくは多環核で場合により置換されており、かつ／またはその核に場合によって縮合しており、前記核がそれ自体場合によって置換されているもの、
・Ｏ、ＮおよびＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を含有する、場合によって置換された５〜８員の単環式芳香族複素環基、
から選択され、
Ｒが、上記において定義した通りである化合物、
それらの光学異性体、および医薬的に許容できる酸または塩基とのそれらの付加塩からなる。

やはり好ましい化合物は、
Ｒ²が、（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基であって、Ｏ、ＮおよびＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を場合によって含有する、飽和もしくは不飽和の５〜８員単環もしくは多環核でそれ自体場合により置換されており、かつ／またはその核に場合によって縮合している（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基、により置換されており、前記核がそれ自体場合によって置換されているものを表し、
Ｒ¹が、
・場合によって置換された（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基であって、酸素および硫黄から選択された１個または複数のヘテロ原子を場合によって含有する飽和もしくは不飽和の５〜８員単環もしくは多環核に縮合しており、前記核がそれ自体場合によって置換されているもの、
・場合によって置換された（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基であって、ヘテロ原子として少なくとも１個の窒素原子を含む飽和もしくは不飽和の６〜８員単環もしくは多環核に縮合しており、前記核がそれ自体場合によって置換されているもの、
・酸素、窒素および硫黄から選択された１個または複数のヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和もしくは芳香族の、場合によって置換された５〜８員の単環式複素環基、
から選択され、
Ｒが、上記において定義した通りである、一般式（Ｉ）の化合物、
それらの光学異性体、および医薬的に許容できる酸または塩基とのそれらの付加塩である。

他の好ましい群は、
Ｒ²が、Ｏ、ＮおよびＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を含有する、場合によって置換された５〜８員の単環式芳香族複素環基を表し、
Ｒ¹が、
・場合によって置換された（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基であって、酸素および硫黄から選択された１個または複数のヘテロ原子を場合によって含有する飽和もしくは不飽和の５〜８員単環もしくは多環核に縮合しており、前記核がそれ自体場合によって置換されているもの、
・場合によって置換された（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基であって、ヘテロ原子として少なくとも１個の窒素原子を含む飽和もしくは不飽和の６〜８員単環もしくは多環核に縮合しており、前記核がそれ自体場合によって置換されているもの、
・酸素、窒素および硫黄から選択された１個または複数のヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和もしくは芳香族の、場合によって置換された５〜８員の単環式複素環基、
から選択され、
Ｒが、上記において定義した通りである、一般式（Ｉ）の化合物、
それらの光学異性体、およびまた医薬的に許容できる酸または塩基とのそれらの付加塩からなる。

他の好ましい群は、
Ｒ²が、場合によって置換されたビフェニル基を表し、
Ｒ¹が、
・場合によって置換された（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基であって、酸素および硫黄から選択された１個または複数のヘテロ原子を場合によって含有する飽和もしくは不飽和の５〜８員単環もしくは多環核に縮合しており、前記核がそれ自体場合によって置換されているもの、
・場合によって置換された（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基であって、ヘテロ原子として少なくとも１個の窒素原子を含む飽和もしくは不飽和の６〜８員単環もしくは多環核に縮合しており、前記核がそれ自体場合によって置換されているもの、
・酸素、窒素および硫黄から選択された１個または複数のヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和もしくは芳香族の、場合によって置換された５〜８員の単環式複素環基、
から選択され、
Ｒが、上記において定義した通りである、一般式（Ｉ）の化合物、
それらの光学異性体、および医薬的に許容できる酸または塩基とのそれらの付加塩からなる。

他の好ましい群は、
Ｒ²が、場合によって置換されたハロゲン化ビフェニル基、好ましくは場合によって置換された４’−ハロゲン化ビフェニル基を表し、
Ｒ¹が、
・場合によって置換された（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基であって、酸素および硫黄から選択された１個または複数のヘテロ原子を場合によって含有する飽和もしくは不飽和の５〜８員単環もしくは多環核に縮合しており、前記核がそれ自体場合によって置換されているもの、
・場合によって置換された（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基であって、ヘテロ原子として少なくとも１個の窒素原子を含む飽和もしくは不飽和の６〜８員単環もしくは多環核に縮合しており、前記核がそれ自体場合によって置換されているもの、
・酸素、窒素および硫黄から選択された１個または複数のヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和もしくは芳香族の、場合によって置換された５〜８員の単環式複素環基、
から選択され、
Ｒが、上記において定義した通りである、一般式（Ｉ）の化合物、
それらの光学異性体、および医薬的に許容できる酸または塩基とのそれらの付加塩からなる。

やはり好ましい化合物は、Ｒ¹が、置換された（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール基を表す場合、そのアリール核が、下記のものから選択される１つまたは複数の基Ｇによって置換されている、一般式（Ｉ）の化合物である：
トリフルオロメチル；ハロゲン原子；スチリル；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１つまたは複数の、下記において定義する基Ｔにより場合によって置換されている単環式、二環式もしくは三環式の芳香族複素環基；基Ｈｅｔ−ＣＯ−、但し、Ｈｅｔは、１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換されている、上記において定義した芳香族複素環基を表す；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレンジイル鎖；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレンジオキシ鎖；アミノ；ニトロ；シアノ；（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル基；（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル基；（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルカルボニル基；（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル−Ａ−基、但し、Ａは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニレン基または結合を表す；（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）シクロアルキル基；トリフルオロメトキシ基；ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ基；（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル基；（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ基；１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換されている（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基；（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ−（ＣＯ）_n−基、但し、ｎは０または１であり、アリールは１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換されている；（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリールオキシ（ＣＯ）_n−基、但し、ｎは０または１であり、アリールは１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換されている；（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリールオキシ（ＣＯ）_n−（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル基、但し、ｎは０または１である；（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリールチオ基、但し、アリールは１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換されている；（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリールオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル（ＣＯ）_n−、但し、ｎは０または１であり、アリールは１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換されている；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換されている飽和もしくは不飽和の単環式５〜８員複素環；１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換されている（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリールカルボニル基；（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリールカルボニル−Ｂ−（ＣＯ）_n−基、但し、ｎは０または１であり、Ｂは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレンまたは（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニレンを表し、アリールは１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換されている；（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール−Ｃ−（ＣＯ）_n−基、但し、ｎは０または１であり、Ｃは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレンまたは（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニレンを表し、アリールは１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換されている；１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換されている、上記において定義した飽和もしくは不飽和の複素環と縮合した（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール基；（Ｃ₂〜Ｃ₁₀）アルキニル基；Ｔはハロゲン原子、（Ｃ₆〜Ｃ₁₈）アリール、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシカルボキシルから選択され、Ｔは、それが飽和もしくは不飽和複素環を置換する場合、オキソを表すことができ、あるいは別法としてＴは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは、ｎが０または１である（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルカルボニル（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル）_n−を表す。

より詳細には、好ましい化合物は：
・（２Ｓ）−２−［４−（５−クロロチエン−２−イル）フェノキシ］−４−フェニルブタン酸；
・２−｛２−［３−（４−クロロフェニル）アクリロイル］−４−メチルフェノキシ｝−４−フェニルブタン酸；
・（２Ｓ）−２−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）フェノキシ］−４−フェニルブタン酸；
・（２Ｓ）−２−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）フェノキシ）−４−フェニルブタン酸；
・４−（２−フルオロフェニル）−２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェノキシ］ブタン酸；
・４−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−２−（４−ニトロフェノキシ）ブタン酸；
・４−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェノキシ］ブタン酸；および
・（２Ｓ）−２−（４−フラン−２−イルフェノキシ）−４−フェニルブタン酸、から選択される式（Ｉ）のものである。

本発明はまた、医薬組成物であって、上記において定義した式（Ｉ）の医薬的に有効な量の少なくとも１種の化合物を１種または複数の医薬的に許容できる賦形剤と組み合わせて含む組成物にも関する。

これらの組成物は、直ちに放出されるもしくは制御され放出される錠剤、ゲルカプセル剤または顆粒の形態で経口的に、注射液の形態で静脈内に、貼着性経皮デバイスの形態で経皮的に、あるいは溶液、クリームまたはゲルの形態で局所的に、投与することができる。

経口投与用固体組成物は、有効成分に賦形剤および適切な場合、結合剤、崩壊剤、滑剤、着色剤またはフレーバー増強剤を添加することによって、またこの混合物を錠剤、被覆錠剤、顆粒、粉末またはカプセル剤として形成することによって調製する。

賦形剤の例には、ラクトース、コーンスターチ、スクロース、グルコース、ソルビトール、結晶性セルロースおよび二酸化ケイ素が含まれ、また結合剤の例にはポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルエーテル）、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカントゴム、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリンおよびペクチンが含まれる。滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカおよび硬化植物油が含まれる。着色剤は、薬物における使用が許可されている任意のものであってもよい。フレーバー増強剤の例には、ココア粉末、ハーブの形態のハッカ、芳香粉末、油の形態のハッカ、ボルネオールおよびシナモン粉末が含まれる。錠剤または顆粒を糖、ゼラチンなどで適切に被覆することができるのは明らかである。

有効成分として本発明の化合物を含む注射液形態物は、適切な場合、前記化合物をｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁剤、可溶化剤、安定剤、等張剤および／または防腐剤と混合することによって、またこの混合物を標準的方法により静脈内、皮下または筋肉内注射用の形態に変換することによって調製する。適切な場合、得られた注射液形態物は、標準的方法により凍結乾燥することができる。

懸濁剤の例には、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、粉末トラガカントゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリエトキシ化ソルビタンモノラウレートが含まれる。

可溶化剤の例には、ポリオキシエチレンで凝固させたヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチンアミド、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレートおよびヒマシ油脂肪酸のエチルエステルが含まれる。

さらに、安定剤は、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムおよびエーテルを包含し、一方防腐剤はｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾールおよびクロロクレゾールを包含する。

本発明はまた、異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の予防用のまたは治療用の薬物の調製のための、本発明の式（１）の化合物の使用にも関する。

ＰＰＡＲ活性の変調に起因するか、それに関連した疾患、障害または状態の予防または治療を意図した、本発明の化合物の有効な投与用量および薬量学的量は、多数の因子に応じて、例えば、阻害因子の特性、患者の背丈、所望される治療の目標、治療しようとする病状の特性、使用する特定の医薬組成物、ならびに治療する医師の観察および結論に応じて、決まる。

例えば、経口投与例えば錠剤またはゲルカプセル剤の場合、式（Ｉ）の化合物の可能な適切な用量は、有効物質について１日当り約０．１ｍｇ／体重ｋｇと約１００ｍｇ／体重ｋｇの間、好ましくは１日当り約０．５ｍｇ／体重ｋｇと約５０ｍｇ／体重ｋｇの間、より好ましくは１日当り約１ｍｇ／体重ｋｇと約１０ｍｇ／体重ｋｇの間、またより好ましくは１日当り約２ｍｇ／体重ｋｇと約５ｍｇ／体重ｋｇの間、である。

用いることができるかつ上述の、１日当りの経口投与量範囲を例示するために、代表的な体重１０ｋｇおよび１００ｋｇを考えると、式（Ｉ）の化合物の適切な投与量は、好ましい化合物を含む有効物質について１日当り約１〜１０ｍｇと１０００〜１００００ｍｇの間、好ましくは１日当り約５〜５０ｍｇと５００〜５０００ｍｇの間、より好ましくは１日当り約１０．０〜１００．０ｍｇと１００．０〜１０００．０ｍｇの間、またより一層好ましくは１日当り約２０．０〜２００．０ｍｇと約５０．０〜５００．０ｍｇの間、であろう。

これらの投与量範囲は、所与の患者についての１日当り有効物質の合計量を表す。ある用量を投与する１日当りの投与回数は、その異化および排泄速度を反映する有効物質の半減期および患者において到達される、かつ治療の有効性のため要求される血漿中のまたは他の体液中の前記有効物質の最低限レベルおよび最適レベルなどの薬物動態学的および薬理学的因子に応じて広い割合で変動させることができる。

１日当り投与回数、ならびに１回の投与摂取において投与すべき有効物質の量を決定する際には、多くの他の因子をも考慮に入れるべきである。これらの他の因子の中には、少なからず、治療される患者の個別的な応答性がある。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の一般的調製方法であって、下記の反応スキームにより、式（ＩＩ）の化合物を式Ｒ¹−ＯＨのアルコールと反応させることによる方法にも関する：

上記反応スキーム中、Ｒ¹およびＲ²は、式（Ｉ）について上記において定義した通りであり、Ｒ’は、水素を除いた、上記において定義したＲを表し、化合物（Ｉ_R'）は、Ｒが上記において定義したＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル基を表す式（Ｉ）の化合物であり、また化合物（Ｉ_OH）は、Ｒが−Ｈを表す式（Ｉ）の化合物である。

ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する。ＰＰｈ₃はトリフェニルホスフィンを意味し、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを意味し、「ｒｏｏｍ ｔｅｍｐ．」は室温を意味し、ＥｔＯＨはエタノールであり、またＫＯＨは水酸化カリウムである。

反応ステップ（Ａａ）は、ジエチルエーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテルまたはジメトキシエタンなどの直鎖もしくは環状エーテルのような型、あるいは別法としてジオキサンまたはテトラヒドロフランのような型の極性非プロトン性溶媒中で行うことが好ましく、テトラヒドロフランおよびジメトキシエタンが好ましい。

本発明の好ましい一実施形態により、アルコールＲ¹−ＯＨに対する式（ＩＩ）の化合物のモル比は、１と１．５の間の範囲であり、ほぼ化学量論的比率である１と１．３の間、また好ましくは１と１．１の間、が望ましい。

反応を促進するため、低級アルキル（すなわちＣ₁〜Ｃ₆アルキル）アゾジカルボン酸塩、例えばアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）またはアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）などのカップリング剤を媒質中に添加することが望ましい。

反応媒質中に存在する場合、カップリング剤は、式（ＩＩ）の化合物の最初の量に対して、０．９〜５モル当量の割合で、さらにより好ましくは０．９〜３モル当量の割合で、例えば０．９〜２モル当量の割合で、媒質中に混和する。

好ましくは、トリフェニルホスフィンなどのホスフィンを反応媒質中に導入することも推奨される。この場合、トリフェニルホスフィンの、式（ＩＩ）の化合物に対するモル比は０．９と５の間、例えば０．９と３の間、また特に０．９と２の間、に維持することが好ましい。

反応温度は、一般に−１５℃と６０℃の間の範囲である。

上記の反応スキームにおいて、鹸化反応ステップ（Ａｂ）は随意的なものであり、すなわち所望の式（Ｉ）の化合物がカルボン酸である（Ｒ＝Ｈ）場合にのみ行われる。

この場合、ＲがＨを表す式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ_R'）の化合物の鹸化により有利に得ることができる。この鹸化は、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムから選択される無機塩基などの塩基の作用により行うことができる。使用される塩基のモル量は、選択した塩基の強さに応じて、一般に１〜２０当量、また好ましくは１〜１２当量の範囲である。

より詳細には、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）の場合、反応媒質中に存在する式（Ｉ）のエステルの量に対して８〜１２当量の塩基を混和することが好ましい。

この反応は、極性プロトン型の溶媒中で、また好ましくは、エタノールと水の混合物またはメタノールと水の混合物などの低級（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカノールと水の混合物中で、行うことが好ましい。

反応温度は２０℃と１２０℃の間の範囲であるのが有利である。

本発明による方法の他の実施形態により、式（Ｉ_G）の化合物であって、Ｒ¹が上記において定義した基Ｇにより置換されたアリール基を表す式（Ｉ）の化合物の特別な場合である化合物は、下記の反応スキームにより調製することができる：

上記反応スキーム中：
− Ｒ²は、式（Ｉ）について上記において定義した通りであり、
− Ｒ’は、水素を除く、上記において定義したＲを表し、
− Ｒ¹¹は、式（ＩＶ）の誘導体と反応性であり、かつ特に臭素またはヨウ素原子およびＣＦ₃ＳＯ₃−基から選択され、臭素およびヨウ素が好ましい反応性基である基を有する、上記において定義したＲ¹を表し、
− Ｒ¹²は、式（ＩＶ）の誘導体と反応性である基が、基Ｇにより置換されているＲ¹¹を表す。

上記の反応スキームにおいて示すように、鹸化ステップ（Ｂｂ）は随意的なものである。式（Ｉ_G,R'）および式（Ｉ_G,H）の化合物は、Ｒ¹が基Ｇにより置換されたアリール基を表す式（Ｉ）の化合物の特別な場合である、一組の式（Ｉ_G）の化合物を形成する。

したがって、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ¹が、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、かつ場合によって、上記において定義した１つまたは複数の基Ｔにより置換されている単環式、二環式もしくは三環式の芳香族複素環基により置換されたアリールを表し、あるいは別法としてＲ¹が、１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換されているアリールを表す化合物は、上記において定義した対応する式（ＩＩＩ）の化合物を、上記の反応スキームにおいて定義した式（ＩＶ）の化合物であって、ＧがＯ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、かつ場合により上記において定義した１つまたは複数の基Ｔにより置換されている単環式、二環式もしくは三環式の芳香族複素環基を表しており、その場合、最終化合物においてＲ¹は、このような複素環基により置換されたアリールを表す、あるいは別法として、Ｇが１つまたは複数の基Ｔにより、場合によって置換されているアリールを表しており、その場合、最終化合物においてＲ¹は、それ自体１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換されているアリール基により置換されたアリールを表す、化合物と反応させることにより調製することができる。

反応媒質中に存在する式（ＩＩＩ）の化合物の量に対して１．５〜５当量の、また好ましくは１．５〜３当量の、式（ＩＶ）の化合物を混和するのが有利である。

この反応は、パラジウム０錯体および塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒中で行うのが好ましい。

上記において定義したものなどの直鎖または環状エーテルが、より好ましく溶媒として適している。ジメトキシエタンが好ましい。

使用する塩基は、任意の上述の無機塩基であり、炭酸ナトリウムが有利である。例えば、式（ＩＩＩ）の化合物の量に対して１．５〜５当量の、また好ましくは１．５〜３当量の、塩基を反応媒質中に導入することができる。

使用するパラジウム０錯体の量は触媒的である。通例では、０．００１〜１当量の、また好ましくは０．０１〜０．１当量の、前記錯体を使用する。使用することができるパラジウム０錯体の一例は、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム０である。

反応温度は５０℃と１２０℃の間、また好ましくは７０℃と９０℃の間の範囲であるのが有利である。

式（Ｉ）の化合物は、例えばＷａｎｇブロモタイプの樹脂上にグラフトした化合物を使用する合成経路によって、下記の反応スキームにより調製することもできる：

上記スキーム中、Ｒ¹およびＲ²は、一般式（Ｉ）について定義した通りである。

上記の反応スキームにおいて、炭酸セシウムを溶媒、例えばジメチルホルムアミドなどのプロトン性溶媒中の、α−ヒドロキシ酸の溶液に添加し、次いでこれに、樹脂上にグラフトしたα−ヒドロキシ酸誘導体が得られるように、樹脂の懸濁液を添加する。

次いでこの誘導体に、４，４−ジメチル−２−（トリフェニルホスファニル）−１，２，５−チアジアゾリジンなどのホスフィンの存在下で、アルコールＲ¹−ＯＨを添加する。通例室温で、１〜数時間の範囲とすることができる時間の間、例えば約１８時間、反応が行われる。

次いで標準的技術により、例えばトリフルオロ酢酸を使用し、樹脂からこの化合物を脱離させて、上記の反応スキームの最終ステップで得られたカルボン酸を得る。このカルボン酸はＲが水素を表す、式（Ｉ）の化合物の特別の場合であり、それ自体知られている任意の方法により、Ｒが、水素を除いた、本発明による全ての化合物についての以前に示した定義付けを有する式（Ｉ）の化合物に、場合によって容易に変換することができる。

上述の方法において、調製することを所望される式（Ｉ）の化合物中に存在する種々の置換基に応じて、操作条件は実質的に変動できることを理解すべきである。このような変動および適応は、例えば科学的総説、特許文献、ケミカルアブストラクトおよびインターネットを含めたコンピュータデータベースから、当分野の技術者には容易に利用可能である。同様に、出発物質は市販されているか、あるいは上述の種々の出版物およびデータベース中に当分野の技術者が容易に見出すことができる合成により入手可能であるかいずれかである。

式（Ｉ）の化合物の光学異性体は、一方では、式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物から異性体を分離しかつ／または精製するための、当分野の技術者に知られている標準的技術により得ることができる。この光学異性体は、光学的に活性な出発化合物の立体選択的合成により直接得ることもできる。

下記の反応スキームは、光学活性のある出発化合物を使用した立体選択的合成の一例を図示するものである：

実施例
以下の実施例は、決して限定することなく本発明を例証するものである。これらの実施例において、またプロトン核磁気共鳴（３００ＭＨｚ ＮＭＲ）データにおいて、次の略号を使用している：一重線にはｓ、二重線にはｄ、三重線にはｔ、四重線にはｑ、八重線にはｏ、および複合多重線にはｍ。化学シフトδはｐｐｍで表している。「ＭＷ」は分子量を意味し、「ｍ．ｐ．」は「融点」を意味する。

実施例１：２−［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］−４−（４−フルオロフェニル）ブタン酸メチルの調製方法
５ｍｌのトルエンに溶解した６．７ミリモルのアゾジカルボン酸ジイソプロピルを５４℃±３℃に加熱した５０ｍｌのトルエン中の７ミリモルの４−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシブタン酸メチルと、６．３ミリモルの４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノールと、６．９ミリモルのトリフェニルホスフィンとの懸濁液に、窒素雰囲気下で１滴ずつ４５分にわたって添加する。

得られた溶液をこの温度に１時間保持し、室温まで冷却し、かつ１晩中撹拌する。

生成した不溶性物質を吸引により濾別し、５ｍｌの氷冷トルエンで洗浄し、次いで棄却する。濾液を真空下で蒸発させ、その粘稠な残渣をシリカカラム上でクロマトグラフ処理し、９０／１０ヘプタン／酢酸エチルで溶離させる。
少量のトリフェニルホスフィンを第一の留分において回収する。
予期する生成物は、晶出する淡黄色油の形態で第二の留分を構成する。
収率：５２％。

実施例２：２−［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］−４−（４−フルオロフェニル）ブタン酸の調製方法
（表の実施例１４５）
３６ｍｌ（３６ミリモル）の１Ｍ水酸化リチウム一水和物水溶液を１００ｍｌのメタノール中の３．６ミリモルの実施例１で得られた化合物の溶液に、１滴ずつ３０分にわたって添加する。反応は幾分発熱的である。次いでこの混合物を室温で２時間撹拌し、その後真空下で乾固するまで溶媒を蒸発除去する。

得られた白色固体残渣を２００ｍｌの水に溶解する。生じた懸濁液を３０分間撹拌し、次いで１／２塩酸（ＨＣｌ）で酸性にする。撹拌を３０分間継続し、次いで、溶解が完結するまで撹拌を継続して、媒質を酢酸エチルにより抽出する。

沈降により相分離を行った後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで真空下で蒸発乾固させて、２６０℃を超えると融解する白色固体の形態で、予期した生成物を得る。
収率：９５％。
Ｍ．ｐ．：＞２６０℃
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９０〜２．２３（２Ｈ，ｍ）；２．５９〜２．８９（２Ｈ，ｍ）；２．６８（３Ｈ，ｓ）；４．２１〜４．３９（１Ｈ，ｍ）；６．７２〜７．３０（６Ｈ，ｍ）；７．６２〜７．８４（３Ｈ，ｍ）。

実施例３：（２Ｓ）−２−［４−（フラン−２−イル）フェノキシ］−４−フェニルブタン酸エチルの調製方法
０．０２４ミリモルのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムと、１２．３ミリモルの２−フランホウ素酸と、７．５ｍｌの２Ｍ炭酸ナトリウム溶液とを２５ｍｌのジメトキシエタン中の６．１５ミリモルの（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェノキシ）−４−フェニルブタン酸エチルの溶液に添加する。この混合物を２時間還流させる。室温まで冷却した後、この混合物を水中に溶解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム（Ｎａ₂ＳＯ₄）上で乾燥し、次いで真空下で蒸発乾固させる。２．６ｇの褐色油が得られる。この油を９／１ヘプタン／酢酸エチル混合物を溶離液としてクロマトグラフ処理する。１．５ｇの晶出する油が得られる。
収率：６８％。

実施例４：（２Ｓ）−２−［４−（フラン−２−イル）−フェノキシ］−４−フェニルブタン酸の調製方法
（表の実施例２２）
２１．５ミリモルの水酸化カリウムを３０ｍｌのエタノール中の前述の実施例で得られた４．３ミリモルの（２Ｓ）−２−（４−フラン−２−イルフェノキシ）−４−フェニルブタン酸エチルの溶液に添加する。この混合物を３０分間還流させ、１５ｍｌの水を添加し、また還流を３時間３０分継続する。室温まで冷却した後、真空下でエタノールを蒸発除去する。生成物を水に溶解し、エーテルで洗浄する。水性相を１０％塩酸で酸性にする。白色沈殿が生成し、それを酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させる。１．２ｇのベージュ色の固体が得られ、それをへキサン／酢酸エチル混合物から再結晶させると、１４０〜１４２℃で融解する１ｇの固体が得られる。
収率＝７２．５％。
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）：２．１５〜２．５０（２Ｈ，ｍ）；２．７３〜３．０５（２Ｈ，ｍ）；４．５５〜４．７５（１Ｈ，ｍ）；６．３２〜６．６３（２Ｈ，ｍ）；６．７９〜７．０４（２Ｈ，ｍ）；７．０７〜７．７６（８Ｈ，ｍ）。

実施例５：（Ｅ）−２−［４−（２−エトキシカルボニルビニル）−２−メトキシフェノキシ］−４−フェニルブタン酸の調製方法
（表の実施例６６）
炭酸セシウムの２０％水溶液（２３ｍｌ、１４．４ミリモル）をメタノール（２００ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸（７ｇ、３．８ミリモル）の溶液に添加する。１０分間撹拌した後、溶媒を蒸発除去し、残渣をトルエン中に溶解し、次いでトルエンを蒸発除去する。この残渣をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１２５ｍｌ）中に溶解し、次いでＤＭＦ（１２５ｍｌ）中の樹脂（２３．７ｇ、１８ミリモル）の懸濁液に添加する。反応液を６０℃で１８時間撹拌する。次いで樹脂をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３×１５０ｍｌ、２分）、１／１ＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ（３×１５０ｍｌ、２分）、メタノール(３×１５０ｍｌ、２分）、ジクロロメタン（３×１５０ｍｌ、２分）およびメタノール（３×１５０ｍｌ、２分）で数回洗浄する。この樹脂を５０℃において真空下で乾燥する。

ジクロロメタン（２ｍｌ）中の（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ）フェニルペント−２−エン酸エチル（１ミリモル）の溶液をグラフト化樹脂（１５０ｍｇ、０．１ミリモル）に添加する。次いでジクロロメタン（８ｍｌ）中の４，４−ジメチル−２−（トリフェニルホスファニル）−１，２，５−チアジアゾリジン（１ミリモル）の溶液を添加し、この懸濁液を室温で１８時間撹拌する。この樹脂を濾別し、ＤＭＦ（５ｍｌ）、５０／５０ＤＭＦ／Ｈ₂Ｏ（５ｍｌ）、メタノール（２×５ｍｌ）および８０／２０ジクロロメタン／ジクロロエタン（ＤＣＭ／ＤＣＥ）（３×５ｍｌ）で洗浄する。次いでこの樹脂を２０／８０トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（ＴＦＡ／ＤＣＭ）溶液で１５分間処理する。樹脂を濾別し、ジクロロメタン（２×５ｍｌ）で洗浄する。濾液を蒸発させて１．９ｍｇの油を得、それを分離用ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）により精製する。
質量分析：ＥＳ−：３８３．３
以下の実施例は、前述の実施例において提示したばかりのものと同様の手順により達成されている。

結果
下記の試験を行うことにより、脂質低下および血糖降下効果に導く本発明の化合物の活性を生体外および生体内において実証した。

インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）活性の実証
ＰＰＡＲ活性化の測定は、Ｌｅｈｍａｎｎら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７０、（１９９５）、１２９５３〜１２９５６）により記述される技術によって実施した。

ＣＶ−１細胞（サル腎臓細胞）に、キメラタンパク質ＰＰＡＲα−Ｇａｌ４またはＰＰＡＲγ−Ｇａｌ４用の発現ベクター、またＧａｌ４応答要素を含むプロモーターの制御下に置かれたルシフェラーゼ遺伝子の発現を可能にする「レポーター」プラスミドを同時形質移入する。

この細胞を９６ウェルミクロプレート内に置き、かつレポータープラスミド（ｐＧ５−ｔｋ−ｐＧＬ３）と、キメラタンパク質（ＰＰＡＲα−Ｇａｌ４またはＰＰＡＲγ−Ｇａｌ４）用の発現ベクターとを商業用試薬を使用して同時形質導入する。４時間インキュベートした後、全培地（胎児子ウシ血清１０％を含む）をウェルに添加する。２４時間後この培地を取り出し、試験用生成物（最終５０μＭ）を含む全培地で置き換える。この生成物を１８時間、この細胞と接触させたままとする。次いでこの細胞を溶解させ、ルミノメータを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。次いで、この生成物により誘発されてレポーター遺伝子の発現が（この生成物をまったく受け入れていない対照細胞と比較して）活性化されることにより、ＰＰＡＲ活性化因子を計算することができる。

例として、濃度５０μＭにおける実施例１８の化合物は、キメラタンパク質ＰＰＡＲα−Ｇａｌ−４を１６倍活性化し、またキメラタンパク質ＰＰＡＲγ−Ｇａｌ４を４１倍活性化する。ＰＰＡＲαまたはγリガンドのための結合領域が存在しないと（Ｇａｌ４発現ベクター単独であると）、この生成物の存在下で測定されるルシフェラーゼ活性はゼロである。

インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）活性の実証
本発明による化合物の抗糖尿病および脂質低下活性をｄｂ／ｄｂマウスについて経口的に測定した。

生後１５週間のｄｂ／ｄｂマウスを実施例１８の化合物により１５日間経口治療する（２０ｍｇ／ｋｇ／日）。試験したそれぞれの群は、動物７匹を含む。１５日間治療した後、弱い麻酔のもとにまた４時間絶食後に、後眼窩試料を採取する。

下記のパラメータを測定した：
Ｄ１５（ＣＯＢＡＳ）における血清について血糖（グルコースオキシダーゼ）の検定および次の脂質パラメータの検定：トリグリセリド、全コレステロール（ＣＨＯＬ）、ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）および遊離脂肪酸（ＦＦＡ）（ＢｉｏＭｅｒｉｅｕｘ ａｎｄ Ｗａｃｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ検定キット）。

得られた結果を下記の表に示している。報告した測定値は、平均値±標準誤差を表す。

これらの結果は、トリグリセリドおよび遊離脂肪酸についての本発明の化合物の抗糖尿病および脂質低下活性を実証している。これらの同一の化合物について、ＨＤＬコレステロールのレベルが目立って増加している点に注目すべきである。

Claims (5)

1. 式（Ｉ）の化合物であって：
   

   

   上式において、
   Ｒは、水素原子を表し、
   Ｒ¹は、チアゾール、チエニルまたはベンゾチオフェンにより４位が置換されているフェニル基であって、前記チアゾール、チエニル、またはベンゾチオフェンが場合によって下記において定義する１つまたは複数の基Ｔにより置換されるものを表し、
   ［但し、基Ｔはハロゲン原子、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシから選択される。］
   Ｒ²は、フェニルを表す、
   化合物、またはその光学異性体、または医薬的に許容できる酸または塩基とのその付加塩。
2. （２Ｓ）−２−［４−（５−クロロチエン−２−イル）フェノキシ］−４−フェニルブタン酸、
   ２−｛２−［３−（４−クロロフェニル）アクリロイル］−４−メチルフェノキシ｝−４−フェニルブタン酸、
   （２Ｓ）−２−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）フェノキシ］−４−フェニルブタン酸、
   （２Ｓ）−２−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）フェノキシ］−４−フェニルブタン酸、
   ４−（２−フルオロフェニル）−２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェノキシ］ブタン酸、
   ４−（４'−クロロビフェニル−４−イル）−２−（４−ニトロフェノキシ）ブタン酸、
   ４−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェノキシ］ブタン酸、および
   （２Ｓ）−２−（４−フラン−２−イルフェノキシ）−４−フェニルブタン酸、
   から選択される、いずれかの化合物。
3. 式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
   

   

   
   上式において、
   Ｒは、水素原子を表し、
   Ｒ¹は、チアゾール、チエニルまたはベンゾチオフェンにより４位が置換されているフェニル基であって、前記チアゾール、チエニル、またはベンゾチオフェンが場合によって下記において定義する１つまたは複数の基Ｔにより置換されるものを表し、
   ［但し、基Ｔはハロゲン原子、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシから選択される。］
   Ｒ²は、フェニルを表す、
   化合物、またはその光学異性体、または医薬的に許容できる酸または塩基とのその付加塩の調製方法であって、
   下記の反応スキーム：
   

   

   
   （上記反応スキーム中、Ｒ¹およびＲ²は、上記において定義した通りであり、Ｒ’は、
   Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル基を表し、化合物（Ｉ_R’）は、式（Ｉ）の化合物がＲにおいてＣ₁〜
   Ｃ₁₀アルキル基により置換されたものであり、また化合物（Ｉ_OH）は、Ｒが−Ｈを表す式（Ｉ）の化合物である。）により、式（ＩＩ）の化合物を式Ｒ¹−ＯＨのアルコールと反応させることによる方法。
4. 請求項１または２に記載の、または請求項３に記載の方法により得られた、医薬的に有効な量の少なくとも１種の化合物を、１種または複数の医薬的に許容できる賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
5. 請求項１または２に記載の、または請求項３に記載の方法により得られた、式（Ｉ）の化合物の使用であって、異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の予防または治療用の薬物を調製するための使用。