CN103703009B

CN103703009B - 作为二酰基甘油酰基转移酶抑制剂的新化合物

Info

Publication number: CN103703009B
Application number: CN201280035792.5A
Authority: CN
Inventors: 秦东辉; M.程; H.乔希; R.坦吉拉拉; S.R.贝希
Original assignee: Ge Lan Element Smith's Gram Lay Intellecture Property (no 2) Co Ltd
Current assignee: Ge Lan Element Smith's Gram Lay Intellecture Property (no 2) Co Ltd
Priority date: 2011-05-20
Filing date: 2012-05-18
Publication date: 2016-08-17
Anticipated expiration: 2032-05-18
Also published as: CY1118188T1; EA023030B1; DOP2013000272A; HRP20161089T1; MX346494B; ME02479B; ZA201308664B; US20140378434A1; HUE028870T2; LT2710013T; US9040517B2; SI2710013T1; WO2012162129A1; BR112013029935B1; CO6811855A2; JP2014517839A; CR20130602A; US20140080809A1; EP2710013A4; US20160200736A1

Abstract

本发明涉及作为酰基辅酶A:二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT‑1)抑制剂的新化合物，涉及含有该化合物的药物组合物，涉及它们的制备方法以及它们在预防或治疗与DGAT‑1功能障碍相关的或调节DGAT‑1活性可产生治疗益处的疾病的疗法中的用途，所述疾病包括但不限于肥胖、肥胖相关的病症、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症、乳糜微粒血症、血脂异常、非酒精性脂肪肝、糖尿病、胰岛素抵抗、代谢综合征、丙型肝炎病毒感染和痤疮或其它皮肤病症。

Description

作为二酰基甘油酰基转移酶抑制剂的新化合物

技术领域

本发明涉及作为酰基辅酶A:二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT-1)抑制剂的新化合物，涉及含有该化合物的药物组合物，涉及它们的制备方法以及它们在预防或治疗与DGAT-1功能障碍相关的或调节DGAT-1活性可产生治疗益处的疾病的疗法中的用途，所述疾病包括但不限于肥胖、肥胖相关的病症、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症、乳糜微粒血症、血脂异常、非酒精性脂肪肝、糖尿病、胰岛素抵抗、代谢综合征、丙型肝炎病毒感染和痤疮或其它皮肤病症。

发明背景

肥胖是一种在全世界许多国家的人中广泛流行的医学病症。它也是一种与其它破坏生命活动和生活方式的疾病或病症相关的病症，或一种诱发其它破坏生命活动和生活方式的疾病或病症的病症。肥胖被认为是其它疾病和病症如糖尿病、高血压和动脉硬化的高危险因素。据悉由于肥胖增加的体重可增加关节如膝关节的负担，引起关节炎、疼痛和僵硬。

因为过度进食和肥胖已在普遍的人群中成为如此严重的问题，现在很多人对减肥、减轻体重和维持健康的体重以及理想的生活方式感兴趣。一种治疗肥胖的方法是减少食物摄入和/或高脂血症。已经表明开发用于预防甘油三酯蓄积的分子不仅可减少肥胖并且具有额外的减少胰岛素抵抗(导致胰岛素形成的主要因素)的有益效果。

酰基辅酶A:二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT-1)是两种已知的催化哺乳动物中甘油三酯合成的最后一步的DGAT酶的一种。DGAT-1是一种涉及糖尿病和胰岛素抵抗两者形成的酶。DGAT-1缺陷小鼠的研究显示DGAT-1缺陷可保护小鼠避免胰岛素抵抗和肥胖，见Chen,H.C.et al.,J Clin Invest.,109(8),1049-1055(2002)。因此，DGAT-1的抑制剂应当可用于治疗代谢病症，例如肥胖、2型糖尿病和胰岛素抵抗综合征(或代谢综合征)以及其它有关或相关的疾病和病症。

发明内容

本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐：

其中

R₁为含有9至11个环成员的双环环系统，其包括1至4个杂原子，其中所述双环环系统可被1至3个选自以下的基团取代：C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、卤素、羟基、氧代、酰胺、羧酸、-C(O)R_a、-SO₂R_a、芳基烷基、-(C₁-C₃烷基)芳基氧基、芳基、杂芳基和C₁-C₄烷氧基，

其中各R_a独立地为C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基或未取代的C₃-C₇环烷基；

各R₂和R₃独立地为氢、C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基、卤素、羟基、酰胺、羧酸或C₁-C₄烷氧基；且

m为0-2。

本发明还涉及包含式(I)化合物和可药用载体的药物组合物。

本发明还涉及治疗肥胖的方法，其包括向有需要的人给予有效量的药物组合物中的式(I)化合物或其可药用盐。

发明详述

本发明涉及如上所定义的式(I)化合物。

本发明还涉及式(I)(A)化合物或其可药用盐：

其中A为5或6元杂环，其可含有0至3个双键且可被1至3个选自以下的基团取代：C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、卤素、羟基、氧代、酰胺、羧酸、-C(O)R_a、-SO₂R_a、芳基烷基、-(C₁-C₃烷基)芳基氧基、芳基、杂芳基和C₁-C₄烷氧基，

各R₂和R₃独立地为氢、C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基、卤素、羟基、酰胺、羧酸或C₁-C₄烷氧基；

R₄为卤素或烷氧基；

X为N或CH；且

m为0-2；

n为0-2。

本发明还涉及式(I)(A)化合物或其可药用盐，其中A为5元杂环，其可含有0-2个双键且可被1至3个选自以下的基团取代：C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、卤素、羟基、氧代、酰胺、羧酸、-C(O)R_a、-SO₂R_a、芳基烷基、-(C₁-C₃烷基)芳基氧基、芳基、杂芳基和C₁-C₄烷氧基，

R₄为卤素或烷氧基；

X为N或CH；且

m为0-2；

n为0-2。

本发明还涉及式(I)(A)化合物或其可药用盐，其中A为6元杂环，其可含有0-3个双键且可被1至3个选自以下的基团取代：C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、卤素、羟基、氧代、酰胺、羧酸、-C(O)R_a、-SO₂R_a、芳基烷基、-(C₁-C₃烷基)芳基氧基、芳基、杂芳基和C₁-C₄烷氧基，

R₄为卤素或烷氧基；

X为N或CH；且

m为0-2；

n为0-2。

本发明还涉及以上化合物的任何一种或其可药用盐,

其中m为0；

n为0；

R₃为氢；且

X为N或CH。

本发明还涉及式(I)化合物或其可药用盐,

其中m为0；

R₃为氢；

R₁为选自以下的双环环系统:四氢异喹啉基、四氢喹啉基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、二氢吲唑基、苯并噻吩基、苯并二唑基、二氢苯并二唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、二氢喹唑啉基和吡咯并嘧啶基；

其中所述双环环系统可被1至3个选自以下的基团取代：C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、卤素、羟基、氧代、酰胺、羧酸、-C(O)R_a、-SO₂R_a、芳基烷基、-(C₁-C₃烷基)芳基氧基、芳基、杂芳基和C₁-C₄烷氧基，

其中各R_a独立地为C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基或未取代的C₃-C₇环烷基。

本发明还涉及式(I)化合物或其可药用盐,

其中m为0；

R₃为氢；

R₁为选自以下的双环环系统：四氢异喹啉基、四氢喹啉基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、二氢吲唑基和吡咯并吡啶基；

本发明还涉及式(I)化合物或其可药用盐,

其中m为0；

R₃为氢；

其中所述双环环系统可被1至3个选自芳基和杂芳基的基团取代。

本发明涉及式(I)(B)化合物或其可药用盐：

其中

R₁为含有9至11个环成员的双环环系统，其包括1至4个杂原子，其中所述双环环系统可被1至3个选自以下的基团取代：C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基、卤素、羟基、氧代、酰胺、羧酸和烷氧基；

各R₂和R₃独立地为氢、C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基、卤素、羟基、酰胺、羧酸或烷氧基；且

m为0-2。

本发明还涉及式(I)(C)化合物或其可药用盐：

其中A为5至6元杂环，其可含有0至3个双键且可被1至3个选自以下的基团取代：C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基、卤素、羟基、氧代、酰胺、羧酸和烷氧基；

m为0-2。

本发明还涉及式(I)(C)化合物或其可药用盐，其中A为5元杂环，其可含有0至3个双键且可被1至3个选自以下的基团取代：C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基、卤素、羟基、氧代、酰胺、羧酸和烷氧基；

m为0-2。

本发明还涉及式(I)、(I)(A)、(I)(B)或(I)(C)化合物或其可药用盐，其中m为0且R₃为氢。

本发明还涉及实验部分所例示的化合物。

本发明的具体化合物包括：

2-(6-{4-氨基-5-氧代-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-6-基}-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)乙酸；

2-(6-{4-氨基-5-氧代-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-6-基}-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)乙酸乙酯；

2-(6-{4-氨基-5-氧代-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-6-基}-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)乙酸；

2-(6-{4-氨基-5-氧代-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-6-基}-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)乙酸乙酯；

6-{4-氨基-5-氧代-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-6-基}-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-2-酮；

6-{4-氨基-5-氧代-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-6-基}-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮；

6-{4-氨基-5-氧代-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-6-基}-2-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮；

6-{4-氨基-5-氧代-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-6-基}-2-丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮；

6-{4-氨基-5-氧代-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-6-基}-1-丙基-1,2,3,4-四氢喹啉-2-酮；

5-{4-氨基-5-氧代-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-6-基}-2-苄基-1-(丙-2-烯-1-基)-2,3-二氢-1H-吲唑-3-酮；

5-{4-氨基-5-氧代-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-6-基}-1-丙基-2,3-二氢-1H-吲唑-3-酮；

4-氨基-6-(1-丙基-1H-吲哚-5-基)-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-(1-丙基-1H-吲唑-5-基)-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-(1-苯并噻吩-5-基)-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

5-{4-氨基-5-氧代-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-6-基}-1,3-二丙基-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮；

4-氨基-6-(2-丙基-2H-吲唑-5-基)-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

5-{4-氨基-5-氧代-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-6-基}-1-丙基-2,3-二氢-1H-吲哚-2,3-二酮；

4-氨基-6-(1-苯并呋喃-5-基)-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-(1-环丙基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-(2-丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-[1-(2,2-二氟乙基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

5-{4-氨基-5-氧代-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-6-基}-1-(丙-2-基)-2,3-二氢-1H-吲唑-3-酮；

5-{4-氨基-5-氧代-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-6-基}-1-(2-甲氧基乙基)-2,3-二氢-1H-吲唑-3-酮；

5-{4-氨基-5-氧代-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-6-基}-1-(2,2-二氟乙基)-2,3-二氢-1H-吲唑-3-酮；

5-{4-氨基-5-氧代-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-6-基}-1-环丙基-2,3-二氢-1H-吲唑-3-酮；

6-氨基-4-(1-丙基-1H-1,3-苯并二唑-5-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-(1-丙基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-(2-丙基-2H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-(1-丙基-1H-1,2,3-苯并三唑-6-基)-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-{1-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-[1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-5-基]-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

3-(5-{4-氨基-5-氧代-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-6-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸；

4-氨基-6-[1-(环己基甲基)-1H-吲哚-5-基]-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-[1-(戊-3-基)-1H-吲哚-5-基]-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吲哚-5-基}-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-{1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-5-基}-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-{1-[2-(苄氧基)乙基]-1H-吲哚-5-基}-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-5-基]-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-5-基]-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-[1-(丙-2-基)-1H-吲哚-5-基]-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-(1H-吲哚-5-基)-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-(1-丙基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-[1-(2-甲氧基乙基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-(1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基)-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-[1-(环丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-{1-丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-[1-(环己基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-{1-环己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-[1-(丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-(1-甲磺酰基-1H-吲哚-5-基)-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-(1-环丙基-1H-吲哚-5-基)-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

5-{4-氨基-5-氧代-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-6-基}-1-丙基-1H-吲哚-2-甲酸；

4-氨基-6-[1-丙基-3-(三氟乙酰基)-1H-吲哚-5-基]-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-[1-丙基-3-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基]-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-(1-苯基-1H-吲哚-5-基)-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-{1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-[1-(3-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-[1-(3-氯苯基)-1H-吲哚-5-基]-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-[1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-[1-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-基]-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-{1-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-[1-(2-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-[1-(3,4-二氟苯基)-1H-吲哚-5-基]-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-[1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-[1-(2-氟苯基)-1H-吲哚-5-基]-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-{1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-5-基}-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-{1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-5-基}-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-{1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-[1-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吲哚-5-基]-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吲哚-5-基}-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-[1-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-基]-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-[1-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-[1-(吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-[1-(吡嗪-2-基)-1H-吲哚-5-基]-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-基}-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-[1-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-[1-苯基-3-(丙-2-基)-1H-吲哚-5-基]-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-(2-苯基-1-丙基-1H-吲哚-5-基)-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-(6-氟-1-苯基-1H-吲哚-5-基)-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

6-{4-氨基-5-氧代-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-6-基}-3-苄基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮；

6-{4-氨基-5-氧代-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-6-基}-3,4-二氢喹唑啉-4-酮；

4-氨基-6-(1-苄基-6-氟-1H-吲哚-5-基)-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-{5-丙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基}-5H,6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5-酮；

4-氨基-6-(1-丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮；

4-氨基-6-(1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮；

4-氨基-6-(1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮；

4-氨基-6-(1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮；

4-氨基-6-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮；

或其可药用盐。

本领域技术人员认识到：当使用不同的命名软件时，本发明的化合物可有替代名称。

以下例示的化合物具有如下表所示的替代化学名。

本发明还涉及用作药物的式(I)、(I)(A)、(I)(B)、(I)(C)化合物或任何例示的化合物或其可药用盐。

本发明还涉及用于治疗肥胖的式(I)、(I)(A)、(I)(B)、(I)(C)化合物或任何例示的化合物或其可药用盐。

本发明还涉及式(I)、(I)(A)、(I)(B)、(I)(C)化合物或任何例示的化合物或其可药用盐在制备用于治疗肥胖的药物中的用途。

本领域技术人员应当理解本发明的化合物还可以以其可药用盐的形式使用。

通常但不绝对，本发明的盐为可药用盐。术语“可药用盐”中涵盖的盐指的是本发明化合物的非毒性盐。含有碱性胺或其它碱性官能团的本发明化合物的盐可通过本领域已知的任何适合的方法制备，包括：使用无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或使用有机酸(如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、苦杏仁酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸、水杨酸、吡喃糖醛酸(如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸)，芳香酸(如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(如对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)等)处理游离碱。可药用盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、酞酸盐、苯基乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、扁桃酸盐和磺酸盐(如二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐和萘-2-磺酸盐)。

含有羧酸或其它酸性官能团的本发明化合物的盐可通过与适合的碱反应制备。这样的可药用盐可使用提供可药用阳离子的碱制得，其包括碱金属盐(尤其是钠和钾)、碱土金属盐(尤其是钙和镁)、铝盐和铵盐以及从以下生理学可接受的有机碱制得的盐：如三甲基胺、三乙基胺、吗啉、吡啶、哌啶、甲基吡啶、二环己基胺、N,N'-二苄基乙二胺、2-羟基乙基胺、双-(2-羟基乙基)胺、三-(2-羟基乙基)胺、普鲁卡因、二苄基哌啶、去氢枞胺、N,N'-双去氢枞胺、葡萄糖胺、N-甲基葡萄糖胺、可力丁、胆碱、奎宁、喹啉和碱性氨基酸(如赖氨酸和精氨酸)。

其它非可药用盐可用于本发明化合物的制备中，且这些应当形成本发明的另一方面。这些盐(如草酸或三氟乙酸盐)，尽管本身不是可药用盐，但可用于制备在获得本发明化合物或其可药用盐中作为中间体的盐。

如本文所用，术语“式(I)化合物”或“所述式(I)化合物”指的是一种或多种根据式(I)的化合物。所述式(I)化合物可以固体或液体形式存在。在固态时，它可以结晶或非结晶形式或其混合物存在。技术人员应当理解对于结晶或非结晶化合物，可形成可药用溶剂合物。在结晶溶剂合物中，溶剂分子在结晶过程中掺入到该结晶的晶格中。溶剂合物可包括非水溶剂，如但不限于，乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺或乙酸乙酯，或者它们可包括水作为溶剂掺入到该结晶的晶格中。水作为溶剂掺入结晶的晶格中的溶剂合物通常被称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及含有可变量水的组合物。本发明包括所有这类溶剂合物。

技术人员还应当理解以以结晶形式存在的本发明的某些化合物，包括其各种溶剂合物，可展现出多晶型(即以不同结晶结构存在的能力)。这些不同的结晶形式通常称为“多晶型物”。本发明包括所有这类多晶型物。多晶型物具有相同的化学组成但该结晶固体的组装、几何排列和其它描述性性质不同。因此，多晶型物可具有不同的物理性质如形状、密度、硬度、变形性、稳定性和溶出度性质。多晶型物通常展现出不同的熔点、IR光谱和X-射线粉末衍射图，其可用于鉴别。技术人员应当理解例如通过改变和调整制备该化合物中所使用的反应条件或试剂可产生不同的多晶型物。例如，改变温度、压力或溶剂可形成多晶型物。此外，在某些条件下，一种多晶型物可自发转变成另一种多晶型物。

式(I)化合物或其盐可以以立体异构的形式存在(即，它含有一个或多个不对称碳原子)。各别立体异构体(对映异构体和非对映异构体)和其混合物包括在本发明的范围内。同样，应当理解式(I)化合物或盐可以式中显示之外的互变异构体形式存在且这些也包括在本发明的范围内。应当理解本发明包括上文所定义的特定类群的所有组合和子集。本发明的范围包括立体异构体的混合物以及提纯的对应异构体或富含对映异构体/非对映异构体的混合物。应当理解本发明包括上文所定义的特定类群的所有组合和子集。

本发明还包括同位素标记的化合物，其等同于式(I)所述的那些及以下的化合物，但事实上一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界通常存在的原子质量或质量数的原子置换。可掺入本发明的化合物或其可药用盐中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。

含有前述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物和所述化合物的可药用盐在本发明的范围内。同位素标记的本发明化合物，例如掺入了放射性同位素如3H、14C的那些，可用于药物和/或底物组织分布试验。优选氚标记的即3H和碳-14即14C的同位素，因为其易于制备和检测。11C和18F尤其适用于PET(正电子发射断层成像)，而125I同位素尤其适用于SPECT(单光子发射计算机化断层成像)，均可用于脑成像。此外，用较重的同位素如氘即2H置换由于更大的代谢稳定性可提供某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减少，因此在某些情况下可以是优选的。同位素标记的式I的化合物和本发明以下的化合物通常可通过实施以下反应式或实施例中所公开的程序，使用现成可得的同位素标记试剂置换非同位素标记试剂制备。

定义

术语在它们已被接受的含义内使用。以下定义意在澄清而非限制所限定的术语。

如本文所用，除非另外限定，否则术语“烷基”(或“亚烷基”)指的是直链或支链烷基，优选具有1至12个碳原子，其可为饱和或不饱和的并包括在本发明内。如本文所用的“烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、异戊基、正戊基等以及其被取代的形式。

如本文所用，除非另外限定，否则术语“取代的烷基”(或“亚烷基”)指的是直链或支链烷基，优选具有1至12个碳原子，其可为饱和或不饱和的，具有多取代度并包括在本发明内，取代度优选1、2或3。适合的取代基选自：未取代的C₃-C₇环烷基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、卤代、氨基、取代的氨基、脲、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、磺酰胺、羧酸(例如，COOH)、羧酸酯(例如，甲酯、乙酯)和羧酰胺。

如本文所用，除非另外限定，否则术语“取代的氨基”是指–NR'R"，其中各R'和R"独立地选自氢、未取代的C₁-C₆烷基、酰基、未取代的C₃-C₇环烷基，其中R'和R"至少一个不为氢。取代的氨基的实例包括但不限于烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基和环烷基氨基。

如本文所用，除非另外限定，否则术语“芳基氧基”指的是–O-C₁-C₆烷基芳基。–O-C₁-C₆烷基芳基的实例包括但不限于苯基甲氧基、萘基甲氧基。

如本文所用，除非另外限定，否则术语“芳基烷基”指的是-C₁-C₆烷基芳基。-C₁-C₆烷基芳基的实例包括但不限于苯基甲基、萘基甲基。

如本文所用，除非另外限定，否则术语“环烷基”指的是未取代或取代的单环或多环非芳族饱和环，其任选包括亚烷基连接基(该环烷基可通过其连接)。适宜的取代基如“取代的”定义中所限定。示例性“环烷基”基团包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等以及其未取代和取代的形式。

如本文所用，除非另外限定，否则术语“烷氧基”指的是-OR^a基团，其中R^a为C₁-C₄烷基或上文所定义的环烷基。

如本文所用，除非另外限定，否则术语“酰胺”指的是–C(O)NR^cR^d基团，其中R^c和R^d各自独立地为H或C₁-C₆烷基，或R^c为天然或非天然氨基酸的其余部分。

如本文所用，除非另外限定，否则术语“杂环”或“杂环基”或“杂环的”指的是含有一个或多个杂原子的未取代和取代的单环或多环非芳族环系统。优选的杂原子包括N、O和S，包括N氧化物、S氧化物和二氧化物。优选地，该环为3至8元环且完全地饱和或有一个或多个不饱和度。多取代度包括在本定义内。“杂环”基团的实例包括但不限于，四氢呋喃基、吡喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、吡咯烷酮基、哌嗪酮基、吡唑烷基及其各种互变异构体。

如本文所用，除非另外限定，否则术语“芳基”是指芳族烃环系统。该环系统可为单环的或稠多环的(例如，双环的，三环的等)，取代的或未取代的。C6环系统，即苯环，为适宜的芳基基团。在各种实施方案中，该多环环为双环芳基基团，其中适宜的双环芳基基团为C8-C12，或C9-C10。萘环，其具有10个碳原子，为适宜的多环芳基基团。对于芳基，适宜的取代基如下文“任选取代的”定义中所述。

如本文所用，除非另外限定，否则术语“杂芳基”是指含有碳和至少一个杂原子的芳族环系统。杂芳基可为单环的或多环的，取代的或未取代的。单环杂芳基基团在环中可具有1至4个杂原子，而多环杂芳基可含有1至10个杂原子。多环杂芳基环可含有稠、螺或桥环连接，例如，双环杂芳基为多环杂芳基。双环杂芳基环可含有8至12个成员原子。单环杂芳基环可含有5至8个成员原子(碳和杂原子)。示例性的杂芳基基团包括但不限于：苯并呋喃、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、异噻唑、唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噻唑和噻吩。对于杂芳基，适宜的取代基如下文“任选取代的”定义中所述。

如本文所用，除非另外限定，否则术语“氰基”指的是-CN基团。

如本文所用，除非另外限定，否则术语“酰基”指的是-C(O)R^b基团，其中R^b为烷基、环烷基或杂环基，每一个均如本文所定义。

如本文所用，除非另外限定，否则术语“任选地”是指后续描述的一件或多件事件可能发生或可能不发生，且包括发生的事件和未发生的事件二者。

如本文所用，除非另外限定，否则短语“取代的”或其变型表示使用一个或多个取代基团的任选取代(包括多取代度)，优选一个、两个或三个取代基。该短语不应当解释为本文所描述和描写的取代(substitutions)的重复。适宜的任选的取代基团包括酰基、C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基、未取代的C₃-C₇环烷基、烷基磺酰基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、卤代、脲、酰胺、羟基、氧代和硝基。

药物组合物

本发明还提供包含式I的化合物或其可药用盐以及一种或多种赋形剂(在药学领域也称为载体和/或稀释剂)的药物组合物(也称为药物制剂)。从与该制剂的其它成分相容且对其受体无害的意义上来说，该赋形剂式可接受的。

根据本发明的另一方面，提供了用于制备包含将式I的化合物或其盐与至少一种赋形剂混合(或混和)的药物组合物的方法。

药物组合物可为每单位剂量含有预定量活性成分的单位剂量形式。这样的一单位可含有治疗有效剂量的式I化合物或其盐或治疗有效剂量的一部分，从而使得多单位剂量形式可在给定时间给予以达到所需治疗有效剂量。优选的单位剂量制剂为含有日剂量或分剂量(sub-dose)，如上所述，或其适宜部分的活性成分的那些制剂。而且，这类药物组合物可通过药学领域公知的任何方法制备。

药物组合物可适应于任何适合途径给药，例如口服(包括含服或舌下)、直肠、鼻、局部(包括含服、舌下或经皮)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉或皮内)途径。这类组合物可通过药学领域已知的任何方法制备，例如将所述活性成分与赋形剂掺和。

当适用于口服给药时，药物组合物可为不连续的单位，如片剂或胶囊；粉末剂或颗粒剂；水性或非水性液体中的溶液或混悬液；可食用泡沫(foams orwhips)；水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。本发明的化合物或其盐或本发明的药物组合物液可掺入糖果、薄脆饼和/或舌带制剂(tongue tapeformulation)以作为“快速溶解”药物给予。

例如，对于以片剂或胶囊形式的口服给药，活性药物组分可与口服的、非毒性的可药用惰性载体如乙醇、甘油、水等组合。粉末剂或颗粒剂通过将所述化合物碾碎至适宜的精细大小并与类似碾碎的药物载体(如可食用碳水化合物例如淀粉或甘露醇)混合而制备。调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂也可存在。

胶囊是通过制备如上所述的粉末混合物并填充已形成的明胶或非明胶壳。助流剂和润滑剂(如胶体硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、固体聚乙二醇)可在填充操作前加入至粉末混合物中。当摄取胶囊时，也可加入崩解剂或助溶剂(如琼脂-琼脂、碳酸钙或碳酸钠)以改善药物的利用度。

而且，当需要或必须时，适宜的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可掺入至该混合物中。适宜的粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖类(如葡萄糖或β-乳糖)，玉米甜味剂，天然或合成胶(如阿拉伯胶、黄蓍胶)，藻酸钠，羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。

片剂通过例如以下方法调配：制备粉末混合物，制粒或造粒(slugging)，添加润滑剂和崩解剂，和压制成片剂。粉末混合物通过将该化合物(适宜地碾碎)与上文所述稀释剂或碱，以及任选地，粘合剂(如羧甲基纤维素)和藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮，溶液阻滞剂(retardant)(如石蜡)，再吸收促进剂(如四价盐(quaternary salt))，和/或吸收剂(如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合而制备。所述粉末混合物可通过润湿粘合剂如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆或者纤维素溶液或聚合物材料溶液，并强制过筛而制粒。作为制粒的备选方案，该粉末混合物可通过压片机，结果是不完美地形成的物块碎裂成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油润滑所述颗粒以防止粘附片剂成型模。然后将润滑的混合物压制成片剂。本发明的化合物或盐也可与自由流动的惰性载体混合并未经制粒或造粒步骤直接压制成片剂。可提供由虫胶密封衣、糖衣或聚合材料衣，和蜡质抛光衣(polishcoating of wax)构成的透明或不透明的保护性包衣。染料可加入这些包衣中以区分不同的剂型。

口服流体如溶液、糖浆剂和酏剂可以以剂量单位形式制备，使得给定数量含有预定量的活性成分。糖浆剂可通过将本发明的化合物或其盐溶于适宜调味的水溶液中来制备，而酏剂是通过使用无毒醇性媒介物来制备。混悬液可通过将本发明的化合物或盐分散于无毒媒介物中调配。还可加入增溶剂和乳化剂(如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)，防腐剂，矫味添加剂(如薄荷油或天然甜味剂、糖精或其它人造甜味剂)等。

如果适当的话，可将用于口服给药的剂量单位制剂微胶囊化。也可例如通过将微粒材料包被或包埋于聚合物、蜡等中将制剂制成延时或持续释放。

在本发明中，优选片剂和胶囊用于递送所述药物组合物。

如本文所用，术语“治疗”包括预防而且指的是在之前罹患或诊断的病人或患者中减轻特定病症、消除或减少该病症的一种或多种症状，延缓或消除该病症的进展，并预防或延迟该病症的复发。预防(或防止或延迟疾病的发作)通常以与具有已发展的疾病或病症的患者相同或相似的方式给予药物来实现。

本发明提供在患有肥胖、糖尿病、高血压、抑郁症、焦虑症、药瘾、物质成瘾或其组合的哺乳动物(尤其人)中的治疗方法。这类治疗包括向所述哺乳动物(尤其人)给予治疗有效量的式I化合物或其盐的步骤。治疗还可包括向所述哺乳动物(尤其人)给予治疗有效量的含有式I化合物或其盐的药物组合物的步骤。

如本文所用，术语“有效量”是指引出例如研究者或临床医师所寻求的组织、系统、动物或人的生物或医学应答的药物或药剂的量。

术语“治疗有效量”是指与未接受这样量的相应患者相比，导致疾病、病症或不良反应的治疗改善、愈合、预防或减轻，或疾病或病症的进展速率降低的任何量。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。对于治疗中的使用，治疗有效量的式I化合物以及其盐可以以化学原料给予。此外，所述活性成分可以以药物组合物存在。

尽管对于治疗中的使用，治疗有效量的式I化合物或其盐可以以化学原料给予，但其通常以药物组合物或制剂的活性成分存在。

本发明的化合物或其盐的精确的治疗有效量取决于许多因素，包括但不限于正在治疗的患者(病人)的年龄和体重、需要治疗的精确病症及其严重度、药物制剂/组合物的性质，以及给药途径，并最终取决于主治医师或兽医的判断。通常，用于治疗的式I化合物或其盐的范围为每天每千克接受者(病人、哺乳动物)体重约0.1至100mg且更通常的范围为每天每千克体重0.1至10mg。可接受的日剂量可为约1至约1000mg/天，且优选为约1至约100mg/天。该量可以每天单次剂量给予或以每天多次(如两次、三次、四次、五次或更多)分剂量给予从而使总日剂量相同。其盐的有效量可根据式I化合物本身的有效量的比例来确定。对于本文提及的其它病症的治疗(包括预防)，类似的剂量应当是适宜用于治疗的。一般而言，适宜剂量的确定可由医学或药学领域的技术人员容易地完成。

此外，本发明包括式I化合物或其盐或其药物组合物结合至少一种其它抗肥胖药物和/或至少一种抗糖尿病药物。这类抗肥胖药物可包括，例如，二甲双胍(或格华止)、CB1受体拮抗剂、GLP-1激动剂、阿片拮抗剂和神经递质重摄取抑制剂。当本发明的化合物用于与其它抗肥胖药物或抗糖尿病药物组合时，本领域技术人员应当理解该组合物的每种化合物或药物的剂量可不同于该药物或化合物单用时的剂量。适宜的剂量是本领域技术人员容易理解并确定的。为实现所需的联合治疗效果，应选择适宜剂量的式I化合物或其盐和其它治疗活性剂以及给药的相对时间，并依据主治医生或临床医师的专家经验和判断。

复方制剂

一般合成方案

本发明的化合物可通过多种方法包括已知的标准合成方法制得。下文叙述了例示性的一般合成方法并在工作实施例中制备了本发明的具体化合物。技术人员应当理解如果本文所述的取代基与本文所述的合成方法不相容，该取代基可经对反应条件稳定的适宜的保护基保护。所述保护剂可在反应顺序的适宜点去除以提供所需的中间体或目标化合物。在以下描述的所有反应式中，根据合成化学的一般原理在必要时对敏感或活性基团使用保护基。根据有机合成的标准方法(T.W.Green and P.G.M.Wuts,(1991)Protecting GroupsinOrganic Synthesis,John Wiley&Sons,引入作为保护基的参考)处理保护基。通过使用本领域技术人员显而易见的方法在该化合物合成的适宜阶段去除这些基团。方法以及反应条件和其实施顺序的选择应当与本发明化合物的制备一致。

通式(I)化合物和其可药用衍生物及盐的合成可由本领域技术人员根据如下反应式1-10所概述完成。在以下描述中，除非另外指出，否则对于式(I)化合物，基团如上所定义。起始原料为市售的或通过本领域技术人员已知的方法从市售的起始原料制得。

反应式1.试剂和条件:a)NaN₃,MeSO₃H,CH₂Cl₂,RT；b)NaH,BrCH₂CO₂Et,THF,RT；c)Pd(OAc)₂,Cs₂CO₃,X-Phos,甲苯,120℃；d)THF,Et₃N,RT；e)3%HCl-MeOH,RT；f)CH₃CN,Et₃N,80℃；g)NH₃,二烷,RT；h)LiOH,二烷-H₂O,RT。

式(I)化合物可如反应式1所示制备。中间体A可通过5-溴-1-茚满酮与MeSO₃H中的NaN₃在溶剂(如CH₂Cl₂)中的重排反应获得。在适宜的碱(如NaH)存在下，中间体A与适当的烷基卤化物(如溴乙酸乙酯)的烷基化生成中间体B。中间体A’也可类似地烷基化并与中间体A的处理类似。然后在120℃在甲苯中，中间体B可在试剂(如乙酸钯)、配体(如X-Phos)和碱(如碳酸铯)存在下使用适当的胺在Buchwald条件下胺化。然后由此获得的中间体C可偶联至适当取代的酰氯以生成D。将中间体D在标准酸性条件下脱甲硅烷基以生成E，然后E在碱(如三乙胺)存在下通过在80℃在乙腈中加热将该反应混合物闭环生成F。在室温通过氨处理使用氨基置换中间体F的氯基团生成式(I)(1a)化合物。使用碱(如LiOH)水解化合物1a中的酯基提供另一种式(I)(1b)化合物。

反应式2.试剂和条件:a)NH₂(CH₂)₂OTBDMS,Pd(OAc)₂,Cs₂CO₃,X-PHOS,甲苯,120℃；b)THF,Et₃N,RT；c)3%HCl-MeOH,RT；d)CH₃CN,Et₃N,80℃；e)NH₃,二烷,RT。

式(I)化合物也可如反应式2所示制备。中间体H可通过在标准Buchwald条件下用适宜保护的胺胺化适当经溴取代的杂环化合物G得到。溴化物G可购得或根据本领域技术人员已知的有机合成的标准方法使用或不使用适当的保护基合成。然后可使用三乙胺作为碱用适当取代的酰氯将胺中间体H转变成叔酰胺I。将中间体I脱甲硅烷基，然后将所得到的醇J在加热条件下在乙腈中闭环得到中间体K。在室温通过氨处理用氨基置换中间体K的氯基团得到式(I)(1c)化合物。如果需要，化合物1c可在标准条件下经官能团脱保护反应以除去溴化物G的制备操作中引入的基团。

反应式3.试剂和条件:a)NH₂NH₂.H₂O,EtOH,80℃；b)烯丙基溴,KOH,NaOH,100℃；c)苄基溴,NaH,DMF,RT；d)Fe/NH₄Cl,EtOH-H₂O,85℃；e)Br(CH₂)₂OTBDMS,CH₃CN,K₂CO₃,80℃；f)DCM,Et₃N,rt；g)3%HCl-MeOH,RT；h)CH₃CN,Et₃N,80℃；i)NH₃,二烷,RT；j)10%Pd/C,H₂,MeOH,RT。

式(I)化合物也可如反应式3所示制备。将市购的2-氯-5-硝基苯甲酸L在回流乙醇中经水合肼处理以得到吲唑酮M。然后中间体M经双重保护，先经烯丙基保护苯胺氮得到N，然后经苄基保护内酰胺氮以得到O。然后在标准条件下将中间体O还原成相应的胺P。苯胺P经适宜的烷基溴烷基化得到Q，然后使用适当取代的酰氯将Q转变成叔酰胺R。中间体R脱甲硅烷基，然后在加热条件下在乙腈中将所得醇S闭环得到中间体T。在室温通过氨处理用氨基置换中间体T的氯基团得到式(I)(1d)化合物。将化合物1d内酰胺氮上苄基的脱保护同时将烯丙基部分的烯烃还原得到另一种式(I)(1e)化合物。

反应式4.试剂和条件:a)NH₂(CH₂)₂OTBDMS,Pd(OAc)₂,Cs₂CO₃,X-Phos,甲苯,120℃；b)DCM,Et₃N,RT；c)3%HCl-MeOH,RT；d)CH₃CN,Et₃N,80℃；e)NH₃,二烷,RT。

式(I)化合物也可如反应式4所示制备。在120℃在甲苯中，适当取代的吲哚或其衍生物U可在试剂(如乙酸钯)、配体(如X-Phos)和碱(如碳酸铯)存在下使用适当的胺在Buchwald条件下胺化。然后可将由此获得的中间体V偶联至适当取代的酰氯以生成W。将中间体W在标准酸性条件下脱甲硅烷基以生成X，然后X在碱(如三乙胺)存在下通过在80℃在乙腈中加热该反应混合物闭环生成Y。在室温通过氨处理使用氨基置换中间体Y的氯基团生成式(I)(1f)化合物。

反应式5.试剂和条件:a)R₄-Br/R₄-I,Cs₂CO₃,DMF,100℃；b)Cu(I)Br,Cu(OAc)₂,K₂CO₃,NaOH,140℃；c)Cu(I)Br,Cu(OAc)₂,K₂CO₃,NaOH,DMF,110℃；d)R₄-B(OH)₂,2,2’-联吡啶,Na₂CO₃,Cu(OAc)₂,DCE,110℃；e)Cs₂CO₃,DMF,100℃。

式(I)化合物也可通过如反应式5所示的中间体U、AA&AB制备。在标准条件下分别使用适当的烷基溴化物R₄-Br(或碘化物R₄-I)或芳基/杂芳基硼酸R₄-B(OH)₂将适宜取代的吲哚或其衍生物Z烷基化或芳基化以生成氮-封端的中间体U。通过反应式4使用该中间体U可转变成式(1)1g的化合物。类似地，也可在溴化亚铜和乙酸铜的铜催化条件下使用适当取代的芳基碘化物将Z芳基化以生成中间体AA。通过反应式4再将该中间体转化成式(I)1h的化合物。中间体Z可在加热条件下在弱碱(如碳酸铯)存在下经2-氯取代的杂环处理。由此得到的中间体AB可通过反应式4转化成式(I)1i的化合物。

反应式6.试剂和条件:a)AcOH,120℃；b)Cu(I)Br,Cu(OAc)₂,K₂CO₃,NaOH,140℃。

式(I)化合物也可通过中间体AE(其合成如反应式6所示)合成。在120℃在乙酸中加热适当取代的苯肼AC和适宜地α-取代的醛以生成3-取代的吲哚AD。然后在铜催化条件下将中间体AD偶联至适当取代的芳基或杂芳基碘化物(类似于中间体AA的合成)以生成中间体AE。然后中间体AE可经类似于反应式4的合成顺序以生成式(I)1j的化合物。

反应式7.试剂和条件:a)R₅-B(OH)₂,AcOH,Pd(OAc)₂,乙酸铜(II),25℃；b)R₄-Br/R₄-I,Cs₂CO₃,DMF,25℃；c)BBr₃,DCM,0℃；d)三氟甲磺酸酐,吡啶,DCM,0℃。

式(I)化合物也可通过中间体AJ(其合成如反应式7所述)合成。在钯催化条件下使用R₅-取代的硼酸使得市购的5-甲氧基吲哚AF适宜地经R₅部分取代以生成2-取代的吲哚衍生物AG。依次在标准条件下使用适宜的烷化剂(如R₄-溴化物(或相应的碘化物))将中间体AG烷基化(或芳基化)以生成AH。使用三溴化硼脱去甲氧基的甲基，且所得中间体AI经三氟甲磺酰化生成适当取代的吲哚衍生物AJ。然后该中间体经反应式4的多个合成步骤以生成式(I)1k的化合物。

反应式8.试剂和条件:a)K^tOBu,DMF,-20℃；b)10%Pd/C,乙醇,27℃；c)R₄-Br/R₄-I,Cu(OAc)₂,CuBr,K₂CO₃,NaOH,DMF,80℃.

式(I)化合物也可通过中间体AO(其合成如反应式8所述)合成。当在强碱(如叔丁醇钾)存在下经底物AK处理时，中间体AM可通过氰甲基转移反应使用试剂(如AL)制备。然后使用钯碳还原硝基芳烃AM且将所得的短暂苯胺内部缩合以环化形成吲哚AN从而失去等量的氨。然后吲哚AN可在标准条件下适宜地经烷基化(或芳基化)以生成AO。氟代吲哚AO可经类似于反应式7所述的中间体AH的步骤，然后经反应式4的步骤，最终合成式(1)1l的化合物。

反应式9.试剂和条件:a)Br(CH₂)₂OTBDMS,K₂CO₃,ACN,80℃；b)DCM,Et₃N,RT；c)3%HCl-MeOH,RT；d)CH₃CN,Et₃N,80℃；e)NH₃,二烷,RT；f)TFA,苯甲醚,90℃；g)二碱式K₃PO₄,CuI,(1S,2S)-环己烷-1,2-二胺,1,4-二烷,110℃；h)R₄-Br,Cs₂CO₃,DMF,25℃。

反应式9描述了合成式(I)化合物的一种可选方法。在加热条件下使用弱碱(如碳酸钾)使得对甲氧基苄胺在乙腈中经TBS-保护的溴乙醇烷基化以生成仲胺AQ。在标准条件下将中间体AQ经适当取代的酰氯处理转化成叔酰胺AR。将AR在酸性条件下脱甲硅烷基，随后将所得的醇AS在乙腈中通过加热闭环生成经PMB取代的氧杂氮杂环庚三烯酮(oxazepinone)AT。经二烷中的氨处理，将AT中的氯代基团转化成胺从而生成AU。在90℃在清除剂苯甲醚存在下、在TFA条件下除去PMB基团生成关键中间体AV。然后在酮催化条件下将氧杂氮杂环庚三烯酮AV偶联至适当取代的5-氯吲哚AX以生成式(I)1m的化合物。中间体AX本身可通过在标准条件下5-氯吲哚AW经适宜的溴化物(或碘化物)烷基化而制备。

反应式10.试剂和条件:a)二(环戊-2,4-二烯-1-基)氯化锆(IV),乙氧基乙炔,DCM,RT,b)二碱式K₃PO₄,Pd(OAc)₂，二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦,ACN,水,80℃；c),AcOH,140℃。

式(I)化合物也可通过反应式10所述的中间体(如AW)合成。由AW表示的各种取代的吲哚可自乙氧基乙烯基硼酸酯AZ合成，AZ本身可通过在室温锆催化剂存在下将频哪醇硼烷AY经乙氧基乙炔处理制备。在钯催化条件下使用适宜的配体和碱(如磷酸氢二钾)使得中间体AZ经2,4-二氯取代的苯胺处理以生成苯胺BA。然后在140℃乙酸中加热中间体BA以得到吲哚AW。然后将中间体AW经反应式9所述的适当的合成步骤最终得到式(I)1n的化合物。

实验

以下实施例例示了本发明。这些实施例并不意欲限制本发明的范围，而是向技术人员提供指导以制备和使用本发明的化合物、组合物和方法。尽管本申请描述了本发明的具体实施方案，技术人员应当理解在不背离本发明的精神和范围的情况下可作出各种改变和变更。除非另外说明，否则试剂为市售的或根据文献中的操作制备。方法、反应式和实施例中所使用的符号和惯例与同时代科学文献(例如the Journal of the AmericanChemical Society或theJournal of Biological Chemistry)中所用的符号和惯例一致。

在实施例中：

化学位移以百万分之一(ppm)单位表示。偶合常数(J)单位为赫兹(Hz)。裂分图形描述表观的多重性，并命名为s(单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。

快速柱色谱在硅胶上进行。

所使用的命名程序为ACDLABs11.0Namebatch、ACD IUPAC或ChemDraw。

缩写：

实施例1:2-(6-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-6(5H)-基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸:

试剂和条件:a)NaN₃,MeSO₃H,CH₂Cl₂,RT,8h；b)NaH,BrCH₂CO₂Et,THF,RT,5h；c)NH₂(CH₂)₂OTBDMS,Pd(OAC)₂,Cs₂CO₃,X-PHOS,甲苯,120℃,24h；d)THF,Et₃N,RT,16h；e)3%HCl-MeOH,RT,4h；f)CH₃CN,Et₃N,80℃, 16h；g)NH₃,二烷,RT,16h；h)LiOH,二烷-H₂O,RT,16h。

操作：

2-(6-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-6(5H)- 基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸:

6-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1A):

在0℃-5℃向5-溴-1-茚满酮(10g,47.39mmol)于40mL甲磺酸与二氯甲烷(1:1)的混合物中的溶液中分批加入NaN₃(6.2g,94.78mmol)。在室温搅拌所得混合物8小时。将反应混合物在冰浴中冷却至0℃，经5%NaOH水溶液中和，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水层。合并的有机层经水和盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。残留物经硅胶快速柱色谱(由30%于己烷中的乙酸乙酯洗脱)纯化得到标题化合物的固体(6.4g,60%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.95(d,J=8.4Hz,1H),7.5(d,J=8.4Hz,1H),7.4(s,1H),6.1(bs,1H),3.6(t,J=6.8Hz,2H),3.0(t,J=6.4Hz,2H)。

2-(6-溴-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酸乙酯(1B):

向实施例1A的产物(3g,13.3mmol)于THF(40mL)中的冰冷溶液中分批加入氢化钠(0.63g,26.25mmol)，且搅拌该混合物30分钟。然后缓慢加入溴乙酸乙酯(3.3g,19.9mmol)，且在室温搅拌该混合物5小时。然后将反应冷却至0℃，过量的NaH经冰水淬灭，且水层经乙酸乙酯(2×50mL)萃取两次。合并的有机层先后经水、盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。残留物经快速柱色谱(由15%于己烷中的乙酸乙酯洗脱)纯化得到标题化合物的固体(2g,48%)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ7.4(m,2H),6.6(m,1H),4.6(s,2H),4.2(q,J=6.9Hz,2H),2.9(m,2H),2.7(m,2H),1.2(t,J=6.9Hz,3H)。

2-(6-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基氨基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2 (1H)-基)乙酸乙酯(1C):

在120℃在氩气氛下回流实施例1B的产物(1.5g,4.8mmol)、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙胺(1.0g,5.71mmol)、碳酸铯(1.87g,5.73mmol)、乙酸钯(0.11g,0.47mmol)和X-PHOS(0.23g,0.47mmol)于甲苯(15mL)中的混合物24小时。冷却该反应，将混合物稀释至乙酸乙酯中并用水(2×10mL)和饱和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以获得深色油状物。残留物经快速色谱(由10%于己烷中的乙酸乙酯洗脱)纯化得到标题化合物的固体(0.95g,48%)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ7.89(d,J=8.4Hz,1H),6.51(m,1H),6.32(s,1H),4.4(m,1H),4.29(s,2H),4.2(q,J=6.9Hz,2H),3.81(t,J=5.1Hz,2H),3.59(t,J=6.3Hz,2H),3.25(q,J=5.7Hz,2H),2.94(t,J=6.9Hz,2H),1.27(t,J=6.9Hz,3H),0.9(s,9H),0.06(s,6H)；ESI-MS m/z=407(M+H)⁺。

2-(6-(N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-甲酰胺基)- 1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸乙酯(1D):

向实施例1C的产物(0.95g,2.33mmol)和TEA(1.18g,11.67mmol)于THF(15mL)中的搅拌的、冷却的(0℃)溶液中滴加4,6-二氯嘧啶-5-甲酰氯(0.74g,3.5mmol)于THF(5mL)中的溶液。16小时后，该反应在真空中浓缩，经乙酸乙酯稀释并经水(2×10mL)和饱和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩以得到油状物。使用12%于己烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂经快速色谱纯化残留物以得到标题化合物的固体(0.75g,55%)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ8.6(s,1H),7.95(d,J=8.4Hz,1H),7.34(dd,J₁=1.2Hz,J₂=7.5Hz,1H),7.29(s,1H),4.34(s,2H),4.21(q,J=6.9Hz,2H),4.03(t,J=5.7Hz,2H),3.93(t,J=4.8Hz,2H),3.6(t,J=6.3Hz,2H),2.94(t,J=7.2Hz,2H),1.27(t,J=7.8Hz,3H),0.86(s,9H),0.05(s,6H)；ESI-MS m/z=581(M+H)⁺。

2-(6-(4,6-二氯-N-(2-羟基乙基)嘧啶-5-甲酰胺基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2 (1H)-基)乙酸乙酯(1E):

在室温搅拌实施例1D的产物(0.75g,1.29mmol)于HCl的甲醇溶液(3mL浓HCl水溶液于97mL甲醇中)中的溶液4小时。真空中除去甲醇。残留物溶解于乙酸乙酯中，并经饱和含水碳酸氢钠和饱和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的固体(0.45g,75%)，其未经进一步纯化继续下一步。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ8.62(s,1H),7.99(d,J=8.0Hz,1H),7.36(m,1H),7.31(s,1H),4.28(s,2H),4.2(q,J=7.2Hz,2H),4.1(m,2H),3.96(m,2H),3.62(t,J=6.4Hz,2H),3.0(t,J=6.4Hz,2H),2.1(t,J=5.6Hz,1H),1.28(t,J=7.2Hz,3H)；ESI-MS m/z=467(M+H)⁺。

2-(6-(4-氯-5-氧代-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-6(5H)- 基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸乙酯(1F):

在80℃搅拌实施例1E的产物(0.4g,0.85mmol)和TEA(0.43g,4.28mmol)于乙腈(10mL)中的浆液16小时。冷却该反应，在真空中浓缩，并用乙酸乙酯稀释。该混合物经水和饱和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的白色固体(0.35g,95%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ8.78(s,1H),8.19(d,J=8.4Hz,1H),7.35(s,1H),7.29(dd,J₁=2.8Hz,J₂=8.8Hz,1H),4.78(t,J=4.8Hz,2H),4.34(s,2H),4.23(q,J=7.6Hz,2H),4.1(t,J=4.8Hz,2H),3.7(t,J=6.8Hz,2H),3.1(m,2H),1.29(t,J=7.2Hz,3H)；ESI-MSm/z=431(M+H)⁺。

2-(6-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-6(5H)- 基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸乙酯(1G):

在室温搅拌实施例1F的产物(0.3g,0.697mmol)于0.5M氨的对二烷溶液(10mL)中的溶液16小时。在真空中浓缩该反应混合物并用乙酸乙酯稀释。有机层经水、饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以生成标题化合物的白色固体(0.22g,70%)。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)：δ8.3(s,1H),8.18(d,J=7.8Hz,1H),7.2(m,2H),4.71(t,J=4.2Hz,2H),4.34(s,2H),4.23(q,J=6.9Hz,2H),4.04(t,J=4.8Hz,2H),3.69(m,2H),3.1(t,J=6.3Hz,2H),1.29(t,J=6.9Hz,3H)；LC-MS：91%纯,m/z=412(M+H)⁺。

2-(6-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-6(5H)- 基)-1-氧代-3,4-二氢-2(1H)-基)乙酸(1):

在室温搅拌实施例1G的产物(0.18g,0.43mmol)和氢氧化锂(0.055g,1.309mmol)于5mL对二烷-水(4:1)混合物中的溶液16小时。在真空中除去溶剂后，残留物溶于水中并用乙酸乙酯洗涤。使用2N HCl的水溶液酸化水层直至达到pH2。冷却该反应溶液至0℃，且滤除生成的固体并在真空中干燥以得到标题化合物的白色固体(0.12g,72%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ12.8(bs,1H),8.45(bs,2H),8.36(s,1H),7.9(d,J=9.0Hz,1H),7.4(m,2H),4.7(m,2H),4.21(m,2H),4.13(m,2H),3.64(t,J=6.3Hz,2H),3.03(t,J=5.7Hz,2H)；HPLC纯度：99%,m/z=384(M+H)⁺。

实施例2-9通过上述实施例1所述方法或其常规变型自必需的卤代-喹啉酮制备。

实施例10：6-(1-烯丙基-2-苄基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氨基-7,8- 二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮

和

实施例11：4-氨基-6-(3-氧代-1-丙基-2,3-二氢-1H-吲唑-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮:

试剂和条件:a)NH₂NH₂.H₂O,EtOH,80℃,16h；b)烯丙基溴,KOH,NaOH,100℃,3h；c)苄基溴,NaH,DMF,RT,16h；d)Fe/NH₄Cl,EtOH-H₂O,85℃,3h；e)Br(CH₂)₂OTBDMS,CH₃CN,K₂CO₃,80℃,24h；f)DCM,Et₃N,rt,6h；g)3%HCl-MeOH,RT,1h；h)CH₃CN,Et₃N,80℃,16h；i)NH₃,二烷,RT,2h；j)10%Pd/C,H₂,MeOH,RT,2h。

操作：

5-硝基-1H-吲唑-3(2H)-酮(11A):

向2-氯-5-硝基苯甲酸(5g,24.8mmol)于绝对乙醇(30mL)中的溶液中加入水合肼(4mL,124mmol)，且回流所生成的混合物16小时。在减压下浓缩该反应混合物。残留物经甲醇研磨以得到6.5g粗中间体。将2N HCl水溶液(40mL)加入该粗产物中，并回流该混合物8小时。将反应混合物冷却至0℃，经过滤收集固体，用冷水洗涤并在真空下干燥。使用1%于氯仿中的甲醇作为洗脱剂经快速色谱纯化残留物以得到标题化合物的固体(2g,27%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ12.4(bs,1H),11.3(bs,1H),8.67(s,1H),8.12(dd,J₁=2.1Hz,J₂=9.0Hz,1H),7.5(d,J=9.0Hz,1H)；ESI-MS m/z：179(M+H)⁺。

1-烯丙基-5-硝基-1H-吲唑-3(2H)-酮(11B):

向实施例11A的产物(4g,22.34mmol)和1N KOH水溶液(25mL)的混合物中加入烯丙基溴(2.7g,22.34mmol)，并回流该混合物2小时。加入15%NaOH(2mL)和烯丙基溴(0.54mg,0.04mmol)，并再次回流该混合物1小时。将该反应混合物冷却至室温并使用3N HCl水溶液中和。通过过滤收集生成的固体，用水洗涤并在真空下干燥以得到标题化合物的固体(4.5g,92%)。¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ11.5(bs,1H),8.67(s,1H),8.15(dd,J₁=2.1Hz,J₂=9.9Hz,1H),7.62(d,J=9.0Hz,1H),5.96(m,1H),5.13(m,2H),4.93(d,J=5.7Hz,2H)。

1-烯丙基-2-苄基-5-硝基-1H-吲唑-3(2H)-酮(11C):

向实施例11B的产物(2.5g,11.4mmol)的产物于DMF(20mL)中的冰冷溶液中分批加入氢化钠(0.55g,13.68mmol)，并搅拌该混合物30分钟。然后缓慢加入苄基溴(3.9g,22.8mmol)，并在室温搅拌该混合物16小时。然后将该反应冷却至0℃并用冰水淬灭。水层经乙酸乙酯(2×50mL)萃取两次。合并的有机层先后经水、盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。使用5%于己烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂经快速柱色谱纯化残留物以得到标题化合物的固体(2.2g,62%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ8.57(d,J=2.0 Hz,1H),8.23(dd,J₁=2.0Hz,J₂=9.2Hz,1H),7.7(d,J=9.2Hz,1H),7.5(d,J=5.7Hz,2H),7.4(m,3H),5.98(m,1H),5.44(s,2H),5.2–5.07(m,2H),4.98(d,J=5.2Hz,2H)。

1-烯丙基-5-氨基-2-苄基-1H-吲唑-3(2H)-酮(11D):

向实施例11C的产物(2.2g,7.11mmol)于80mL乙醇-水混合物(4:1)中的溶液中加入铁粉(0.77g,14.22mmol)，然后加入NH₄Cl(0.19g,3.55mmol)，并回流该混合物4小时。在减压下除去溶剂，且残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中除去。使用20%于己烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂经快速色谱纯化残留物以得到标题化合物的固体(1.6g,66%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ7.5(m,2H),7.39(m,3H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),6.81(dd,J₁=2.1Hz,J₂=9.3Hz,1H),6.64(m,1H),5.9(m,1H),5.3(s,2H),5.06(m,2H),4.73(m,2H)；ESI-MS m/z=280(M+H)⁺。

1-烯丙基-2-苄基-5-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基氨基)-1H-吲唑-3 (2H)-酮(11E):

向(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(0.92g,3.87mmol)和于乙腈(70mL)中的实施例11D的产物(0.9g,3.22mmol)的混合物中加入碳酸钾(2.6g,19.32mmol)，并回流该混合物24小时。将反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯和水之间分配。分离的有机层经盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。使用15%于己烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂经快速色谱纯化残留物以得到标题化合物的固体(0.35g,25%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ7.48(m,2H),7.34(m,3H),7.21(d,J=8.8Hz,1H),6.84(dd,J₁=2.0Hz,J₂= 9.6Hz,1H),6.49(d,J=1.6Hz,1H),5.86(m,1H),5.28(s,2H),5.21(t,J=6.0Hz,1H),5.05(m,2H),4.72(d,J=5.2Hz,2H),3.69(t,J=6.4Hz,2H),3.11(q,J=5.6Hz,2H),0.82(s,9H),0.03(s,6H)。

N-(1-烯丙基-2-苄基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-5-基)-N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-甲酰胺(11F):

向11E的产物(0.55g,1.23mmol)和TEA(0.5g,5.0mmol)于DCM(12mL)中的搅拌的冷却的(0℃)溶液中滴加4,6-二氯嘧啶-5-甲酰氯(0.26g,1.23mmol)于DCM(5mL)中的溶液。6小时后，该反应在真空中浓缩，经乙酸乙酯稀释并经水(2×10mL)和饱和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩以得到油状物。使用12%于己烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂经快速色谱纯化残留物以得到标题化合物的固体(0.35g,46%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ8.75(s,1H),7.75(s,1H),7.46(m,3H),7.36(m,4H),5.94(m,1H),5.34(s,2H),5.08(m,1H),4.96(m,1H),4.82(m,2H),4.0(m,2H),3.77(t,J=4.8Hz,2H),0.8(s,9H),0.01(s,6H)；ESI-MS m/z=611(M+H)⁺。

N-(1-烯丙基-2-苄基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4,6-二氯-N-(2-羟基乙基)嘧啶-5-甲酰胺(11G):

在室温搅拌实施例11F的产物(0.35g,0.57mmol)于HCl的甲醇溶液(3mL浓HCl水溶液于97mL甲醇中)中的溶液1小时。在真空中除去甲醇。残留物溶于乙酸乙酯中，经饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的固体(0.25g,88%)，其未经进一步纯化继续下一步。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ8.75 (s,1H),7.75(s,1H),7.46(m,3H),7.36(m,4H),5.94(m,1H),5.34(s,2H),5.12(m,1H),5.03(m,1H),4.86(m,2H),3.9(t,J=6.0Hz,2H),3.77(t,J=4.8Hz,2H)；ESI-MS m/z=498(M+H)⁺。

6-(1-烯丙基-2-苄基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氯-7,8-二氢嘧啶并 [5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮(11H):

在80℃搅拌实施例11G的产物(0.25g,0.5mmol)和TEA(0.22g,2.2mmol)于乙腈(20mL)中的浆液16小时。冷却该反应，在真空中浓缩，并用乙酸乙酯稀释。有机层经水和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的白色固体(0.22g,94%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ8.8(s,1H),7.68(s,1H),7.55(m,3H),7.38(m,4H),5.94(m,1H),5.4(s,2H),5.17(m,1H),5.05(m,1H),4.93(d,J=4.8Hz,2H),4.76(t,J=4.0Hz,2H),4.15(t,J=4.8Hz,2H)；ESI-MS m/z=462(M+H)⁺。

6-(1-烯丙基-2-苄基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-5-基)-4-氨基-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮(10):

在室温搅拌实施例11H的产物(0.22g,0.46mmol)于0.5M氨的对二烷溶液(40mL)中的溶液4小时。在真空中浓缩该反应混合物并用乙酸乙酯洗涤。有机层经水和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的白色固体(0.17g,82%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ8.16(s,1H),7.62(s,1H),7.55(m,3H),7.38(m,4H),7.19(bs,2H),5.97(m,1H),5.39(s,2H),5.16(m,1H),5.09(m,1H),4.91(d,J=5.6Hz,2H), 4.65(t,J=4.4Hz,2H),3.98(t,J=4.4Hz,2H)；LC-MS纯度：94%,m/z=443(M+H)⁺。

4-氨基-6-(3-氧代-1-丙基-2,3-二氢-1H-吲唑-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f] [1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮(11):

向实施例10的产物(0.15g,0.226mmol)于120mL甲醇中的溶液中加入过量的10%Pd/C(0.15g)，并在室温搅拌该混合物2小时。该反应混合物经硅藻土床过滤，在减压下浓缩滤液，并且残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物经乙酸乙酯研磨以得到标题化合物的棕色固体(0.09g,75%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ10.5(bs,1H),8.17(s,1H),7.63(bs,2H),7.56(m,1H),7.51(d,J=9.3Hz,1H),7.3(dd,J₁=1.2Hz,J₂=9.0Hz,1H),4.63(t,J=4.2Hz,2H),4.1(t,J=7.2Hz,2H),3.98(t,J=4.2Hz,2H),1.76(m,2H),0.81(t,J=7.2Hz,3H)；HPLC纯度：95%,ESI-MS m/z=355(M+H)⁺。

实施例12：4-氨基-6-(1-丙基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮:

试剂和条件:a)正丙基溴,Cs₂CO₃,DMF,100℃,2h；b) NH₂(CH₂)₂OTBDMS,Pd(OAc)₂,Cs₂CO₃,X-PHOS,甲苯,120℃,2.5h；c)DCM,Et₃N,RT,1h；d)3%HCl-MeOH,RT,1h；e)CH₃CN,Et₃N,80℃,16h；f)NH₃,二烷,RT,2h。

操作：

4-氨基-6-(1-丙基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮:

5-溴-1-丙基-1H-吲哚(12A):

向5-溴吲哚(2g,10.2mmol)于DMF(30mL)中的溶液中加入1-溴丙烷(1.25g,10.2mmol)，然后加入碳酸铯(6.63g,20.4mmol)，并在100℃搅拌该混合物2小时。滤除不溶的固体，并浓缩滤液。残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。使用5%于己烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂经快速色谱纯化粗产物以得到标题化合物的油状物(1.8g,74%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.74(d,J=1.6Hz,1H),7.28(m,1H),7.20(m,1H),7.09(d,J=3.2Hz,1H),6.41(d,J=2.4Hz,1H),4.05(t,J=7.2Hz,2H),1.87(m,2H),0.9(t,J=7.2Hz,3H)；ESI-MS m/z=238(M+H)⁺。

N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1-丙基-1H-吲哚-5-胺(12B):

在120℃氩气氛下回流实施例12A的产物(2g,8.4mmol)、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙胺(1.5g,8.4mmol)、碳酸铯(4.09g,12.6mmol)、乙酸钯 (0.18g,0.84mmol)和X-PHOS(0.4g,0.84mmol)于甲苯(25mL)中的混合物2.5小时。冷却该反应，用乙酸乙酯稀释并用水(2×10mL)和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以获得深色油状物。使用10%于己烷中的乙酸乙酯经快速色谱纯化残留物以得到标题化合物的油状物(1.5g,53%)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.16(d,J=8.8Hz,1H),7.0(d,J=2.8Hz,1H),6.86(d,J=2.08Hz,1H),6.68-6.65(dd,J₁=2.0Hz,J₂=8.4Hz,1H),6.30(d,J=3.2Hz,1H),4.01(t,J=7.2Hz,2H),3.85(t,J=5.6Hz,2H),3.25(t,J=5.2Hz,2H),1.86-1.81(m,2H),0.93(t,J=5.6Hz,3H),0.91(s,9H),0.07(s,6H)；ESI-MS m/z=333(M+H)⁺。

N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯-N-(1-丙基-1H-吲哚-5-基) 嘧啶-5-甲酰胺(12C):

向实施例12B的产物(1.5g,4.51mmol)和TEA(1.82g,18mmol)于DCM(30mL)中的搅拌的冷却的(0℃)溶液中滴加4,6-二氯嘧啶-5-甲酰氯(0.95g,4.5mmol)于DCM(5mL)中的溶液。1小时后，在真空中浓缩该反应，稀释至乙酸乙酯中，并用水(2×10mL)和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩以得到油状物。使用12%于己烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂经快速色谱纯化残留物以得到标题化合物的糖浆(1g,43%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ8.46(s,1H),7.66(m,1H),7.21-7.13(m,2H),7.09(d,J=3.6Hz,1H),6.39(d,J=3.2Hz,1H),4.06(t,J=6.4Hz,2H),4.01(t,J=7.2Hz,2H),3.91(t,J=5.6Hz,2H),1.84-1.78(m,2H),0.94(t,J=8.0Hz,3H),0.88(s,9H),0.06(s,6H)；ESI-MS m/z=507(M+H)⁺。

4,6-二氯-N-(2-羟基乙基)-N-(1-丙基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(12D):

在室温搅拌实施例12C的产物(1g,1.97mmol)于15mL HCl的甲醇溶液(3mL浓HCl水溶液于97mL甲醇中)中的溶液1小时。在真空中除去甲醇，残留物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的固体(0.6g,77%)，其未经进一步纯化继续下一步。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ8.49(s,1H),7.65(s,1H),7.17(m,2H),7.11(d,J=2.8Hz,1H),6.42(d,J=2.8Hz,1H),4.15(t,J=5.2Hz,2H),4.02(t,J=6.8Hz,2H),3.93(q,J=4.8Hz,2H),1.84-1.77(m,2H),0.90(t,J=7.6Hz,3H)；ESI-MS m/z=393(M+H)⁺。

4-氯-6-(1-丙基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮(12E):

在80℃搅拌实施例12D的产物(0.6g,1.68mmol)和TEA(1.36g,13.44mmol)于乙腈(25mL)中的浆液16小时。冷却该反应，在真空中浓缩，用乙酸乙酯稀释并用水和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的白色固体(0.3g,55%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ8.82(s,1H),7.57(m,2H),7.46(d,J=3.0Hz,1H),7.13(dd,J₁=2.1Hz,J₂=8.7Hz,1H),6.48(d,J=3.0Hz,1H),4.75(t,J=4.5Hz,2H),4.16(m,4H),1.82(m,2H),0.84(t,J=7.5Hz,3H)；ESI-MS m/z=357(M+H)⁺。

4-氨基-6-(1-丙基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮(12):

在室温搅拌实施例12E的产物(0.3g,84mmol)于0.5M氨的对二烷溶液(15mL)中的溶液2小时。在真空中浓缩该反应混合物，用乙酸乙酯稀释并用水和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的白色固体(0.2g,71%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ8.17(s,1H),7.61(bs,2H),7.52(s,1H),7.5(m,1H),7.42(d,J=3.2Hz,1H),7.09(dd,J₁=2.0Hz,J₂=8.8Hz,1H),6.45(d,J=2.8Hz,1H),4.63(t,J=3.6Hz,2H),4.15(t,J=6.8Hz,2H),3.98(t,J=4.4Hz,2H),1.76(m,2H),0.83(t,J=7.2Hz,3H)；ESI-MS m/z=338(M+H)⁺；HPLC纯度：92.5%。

实施例13-31可使用适当取代的起始原料通过如上实施例12所述的方法或其常规变型制备。

实施例33：4-氨基-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮:

试剂和条件:a)1,1-二氟-2-碘乙烷,Cs₂CO₃,DMF,70℃,1h；b)NH₂(CH₂)₂OTBDMS,Pd(OAc)₂,Cs₂CO₃,X-PHOS,甲苯,110℃,3h；c)DCM,Et₃N,RT,1h；d)3%HCl-MeOH,RT,1h；e)CH₃CN,Et₃N,70℃,4h；f)NH₃,二烷,RT,2h。

操作：

4-氨基-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氢嘧啶并 [5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮:

5-溴-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(33A):

向5-溴-7-氮杂吲哚(1.5g,7.61mmol)于DMF(30mL)中的溶液中加入1,1-二氟-2-碘乙烷(2.19g,11.42mmol)，然后加入碳酸铯(4.96g,15.2mmol)，并在70℃搅拌该混合物1小时。滤除不溶的固体，并浓缩滤液。残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，经盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并过滤滤液在减压下浓缩并使用5%于己烷中的乙酸乙酯经快速色谱纯化以得到标题化合物的油状物(1.3g,65%)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ8.33(d,J=2.1Hz,1H),8.04(d,J=2.4Hz,1H),7.26(d,J=2.1Hz,1H),6.46(d,J=3.6Hz,1H),6.28-5.88(tt,J₁=3.9Hz,J₂=55.8Hz,1H),4.60(dt,J₁=4.2Hz,J₂=14.1Hz,2H)。

N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡咯并[2,3- b]吡啶-5-胺(33B):

在110℃氩气氛下回流实施例33A的产物(1.3g,8.4mmol)、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙胺(1.0g,5.98mmol)、碳酸铯(3.24g,9.96mmol)、乙酸钯(0.11g,0.49mmol)和X-PHOS(0.23g,0.49mmol)于甲苯(25mL)中的混合物3小时。冷却该反应，用乙酸乙酯稀释并用水(2×15mL)和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以获得深色油状物。使用10%于己烷中的乙酸乙酯经快速色谱纯化残留物以得到标题化合物的油状物(0.61g,34.5%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.87(d,J=2.4Hz,1H),7.18(d,J=2.4Hz,1H),7.14(d,J=3.2Hz,1H),6.34(d,J=3.6Hz,1H),6.23-5.92(tt,J₁=4.4Hz,J₂=55.6Hz,1H),4.54(dt,J₁=4.0Hz,J₂=14.0Hz,2H),3.94(bs,1H),3.85(t,J=5.6Hz,2H),3.25(t,J=4.8Hz,1H),0.91(s,9H),0.08(s,6H)。

N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯-N-(1-(2,2-二氟乙基)-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(33C):

向实施例33B的产物(0.61g,1.71mmol)和TEA(0.52g,5.15mmol)于DCM(25mL)中的搅拌的冷却的(0℃)溶液中滴加4,6-二氯嘧啶-5-甲酰氯(0.43 g,2.05mmol)于DCM(5mL)中的溶液。1小时后，该反应在真空中浓缩，经乙酸乙酯稀释并经水(2×10mL)和饱和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩以得到油状物。使用12%于己烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂经快速色谱纯化残留物以得到标题化合物的糖浆(0.67g,73%)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ8.53(s,1H),8.35(d,J=2.4Hz,1H),8.05(d,J=2.1Hz,1H),7.27(d,J=3.6Hz,1H),6.45(d,J=3.9Hz,1H),6.24-5.84(tt,J₁=4.2Hz,J₂=55.5Hz,1H),4.55(dt,J₁=4.2Hz,J₂=14.1Hz,2H),4.06(t,J=5.1Hz,2H),3.94(t,J=4.8Hz,2H),0.86(s,9H),0.058(s,6H)。

4,6-二氯-N-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-N-(2-羟基乙基)嘧啶-5-甲酰胺(33D):

在室温搅拌实施例33C的产物(0.67g,1.26mmol)于20mL HCl的甲醇溶液(3mL浓HCl水溶液于97mL甲醇中)中的溶液1小时。在真空中除去甲醇，残留物溶于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥并过滤。在减压下浓缩滤液以得到标题化合物的固体(0.4g,76%)，其未经纯化继续下一步。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ8.55(s,1H),8.39(d,J=2.4Hz,1H),8.03(d,J=2.4Hz,1H),7.30(d,J=3.6Hz,1H),6.49(d,J=3.6Hz,1H),6.25-5.85(tt,J₁=4.2Hz,J₂=55.5Hz,1H),4.56(dt,J₁=4.2Hz,J₂=14.1Hz,2H),4.14(t,J=4.8Hz,2H),3.96(t,J=4.8Hz,2H)。

4-氯-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5, 4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮(33E):

在70℃搅拌实施例33D的产物(0.4g,0.96mmol)和TEA(0.19g,1.92mmol)于乙腈(20mL)中的浆液4小时。冷却该反应，在真空中浓缩，用乙酸乙酯稀释并用水和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥并过滤。在减压下浓缩滤液以得到标题化合物的白色固体(0.3g,82%)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ8.79(s,1H),8.33(d,J=2.4Hz,1H),7.96(d,J=2.4Hz,1H),7.35(d,J=3.9Hz,1H),6.57(d,J=3.6Hz,1H),6.31-5.91(tt,J₁=3.9Hz,J₂=56.1Hz,1H),4.81(t,J=4.5Hz,2H),4.66(dt,J₁=3.9Hz,J₂=13.8Hz,2H),4.10(t,J=4.8Hz,2H)。

4-氨基-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氢嘧啶并 [5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮(33):

在室温搅拌实施例33E的产物(0.3g,0.79mmol)于0.5M氨的对二烷溶液(15mL)中的溶液2小时。在真空中浓缩该反应混合物，用乙酸乙酯稀释并用水和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥并过滤。在减压下浓缩滤液以得到标题化合物的米色固体(0.25g,86%)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ8.30(s,1H),8.24(d,J=2.4Hz,1H),8.20(bs,1H),7.84(d,J=2.4Hz,1H),7.33(d,J=3.3Hz,1H),6.55(d,J=3.6Hz,1H),6.31-5.91(tt,J₁=4.5Hz,J₂=55.8Hz,1H),5.67(bs,1H),4.75(t,J=4.5Hz,2H),4.65(dt,J₁=3.9Hz,J₂=13.8Hz,2H),4.07(t,J=4.5Hz,2H)；ESI-MS m/z=361(M+H)⁺。HPLC纯度：98.14%。

实施例34：4-氨基-6-(1-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氢嘧啶并 [5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮:

试剂和条件:a)环丙基硼酸,2,2’-联吡啶,Na₂CO₃,Cu(OAc)₂,DCE,110℃,8h；b)NH₂(CH₂)₂OTBDMS,Pd(OAc)₂,Cs₂CO₃,X-PHOS,甲苯,120℃,2.5h；c)DCM,Et₃N,RT,1h；d)TBAF,THF,RT,1h；e)CH₃CN,Et₃N,80℃,16h；f)NH₃,二烷,RT,2h。

操作：

4-氨基-6-(1-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f] [1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮:

5-溴-1-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(34A):

向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1g,5.08mmol)、Na₂CO₃(1.076g,10.15mmol)、乙酸铜(II)(0.922g,5.08mmol)和2,2'-联吡啶(0.793g,5.08mmol)于二氯乙烷中的溶液中加入环丙基硼酸(0.872g,10.15mmol)，并在110℃搅拌该混合物8小时。浓缩该反应混合物，然后经乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，经盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并过滤滤液在减压下浓缩并使用10%于石油醚中的乙酸乙酯经快速色谱纯化以得到标题化合物的油状物(0.38g,31.3%)。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)：δ8.38(d,J=2.1Hz,1H),7.99(d,J=2.1Hz,1H),7.20(d,J=3.3Hz,1H),6.34(d,J=3.6Hz,1H),3.5(m,1H),1.15(m,2H),1.03(m,2H)。

N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 胺(34B):

在120℃氩气氛下回流实施例34A的产物(0.38mg,1.603mmol)、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙胺(0.337g,1.923mmol)、碳酸铯(0.783g,2.404mmol)、乙酸钯(0.036g,0.160mmol)和X-PHOS(0.076g,0.160mmol)于甲苯(15mL)中的混合物12小时。冷却该反应，用乙酸乙酯稀释并用水(2×5mL)和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥并过滤。滤液在减压下浓缩并使用10%于己烷中的乙酸乙酯经快速色谱纯化以得到标题化合物的油状物(0.25g,40.5%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.94(d,J=2.4Hz,1H),7.16(d,J=2.8Hz,1H),7.10(d,J=3.6Hz,1H),6.22(d,J=3.2Hz,1H),3.84(t,J=5.2Hz,2H),3.46(m,1H),3.24(t,J=5.2Hz,2H),1.1(m,2H),1.01(m,2H),0.91(s,9H),0.07(s,6H)。

N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯-N-(1-环丙基-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(34C):

向实施例34B的产物(0.25g,0.754mmol)和TEA(0.315mL,2.262mmol)于DCM(10mL)中的搅拌的冷却的(0℃)溶液中滴加4,6-二氯嘧啶-5-甲酰氯(0.191g,0.905mmol)于DCM(5mL)中的溶液。1小时后，该反应在真空中浓缩，经乙酸乙酯稀释并经水(2×5mL)和饱和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩以得到油状物。使用12%于石油醚中的乙酸乙酯经快速色谱纯化残留物以得到标题化合物的糖浆(0.25g,60.2%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ8.53(s,1H),8.37(s,1H),8.0(s,1H),7.22(d,J=3.6Hz,1H),6.33(d,J=3.2Hz,1H),4.05(t,J=5.6Hz,2H),3.92(t,J=5.2Hz,2H),3.45(m,1H),1.13(m,2H),1.0(m,2H),0.86(s,9H),0.05(s,6H)。

4,6-二氯-N-(1-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-N-(2-羟基乙基)嘧啶-5- 甲酰胺(34D):

向实施例34C(0.25g,0.494mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入TBAF(0.387g,1.481mmol)，并在室温搅拌该混合物1小时。在真空中除去THF，残留物溶于乙酸乙酯中，并经饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的固体(0.19g,91%)，其未经进一步纯化继续下一步。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ8.55(s,1H),8.42(s,1H),7.97(s,1H),7.24(d,J=3.2Hz,1H),6.36(d,J=2.4Hz,1H),4.15(m,2H),3.97(q,J=4.8Hz,2H),3.45(m,1H),2.11(t,J=5.2Hz,1H),1.12(m,2H),1.01(m,2H)。

4-氯-6-(1-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1, 4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮(34E):

在80℃搅拌实施例34D的产物(0.19g,0.484mmol)和TEA(0.203mL,1.453mmol)于乙腈(15mL)中的浆液6小时。冷却该反应，在真空中浓缩，用乙酸乙酯稀释并用水和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的白色固体(0.17g,98%)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ8.78(s,1H),8.36(d,J=2.4Hz,1H),7.91(d,J=2.4Hz,1H),7.30(d,J=3.9Hz,1H),6.45(d,J=3.3Hz,1H),4.8(t,J=4.8Hz,2H),4.09(t,J=4.5Hz,2H),3.56(m,1H),1.16(m,2H),1.08(m,2H)。

4-氨基-6-(1-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f] [1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮(34):

在室温搅拌实施例34E的产物(0.17g,0.478mmol)于0.5M氨的对二烷溶液(15mL)中的溶液2小时。在真空中浓缩该反应混合物，用乙酸乙酯稀释并用水和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的白色固体(0.1g,60.4%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ8.26(d,J=2.1Hz,1H),8.18(s,1H),7.96(d,J=2.4Hz,1H),7.65(bs,2H),7.54(d,J=3.6Hz,1H),6.46(d,J=3.3Hz,1H),4.67(t,J=3.6Hz,2H),4.02(t,J=4.2Hz,2H),3.62(m,1H),1.1-1.0(m,4H)；ESI-MS m/z=337(M+H)⁺；HPLC纯度：97%。

实施例35-62可使用适当取代的起始原料通过实施例33或实施例34中所述的类似操作制备。

实施例63：4-氨基-6-(1-丙基-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮:

试剂和条件:a)TFAA,Et₃N,DCM,RT,1h；b)NH₂(CH₂)₂OTBDMS,Pd(OAc)₂,Cs₂CO₃,X-PHOS,甲苯,120℃,2.5h；c)DCM,Et₃N,RT,1h；d)3%HCl-MeOH,RT,1h；e)CH₃CN,Et₃N,80℃,16h；f)NH₃,二烷,RT,2h。

操作：

4-氨基-6-(1-丙基-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5, 4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮:

1-(5-溴-1-丙基-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(63A):

在0℃向实施例12A的产物(2.5g,0.5mmol)的产物于DCM(10mL)中的溶液中加入TFAA(5.0mL,35.4mmol)，然后加入TEA(2.5mL,17.94mmol)，并在25℃搅拌该混合物1小时。该反应混合物经DCM稀释并经水淬灭。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。使用5%于己烷中的乙酸乙酯经快速色谱纯化粗产物以得到标题化合物的黄色固体(2.0g, 57%)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ8.57(d,J=1.5Hz,1H),7.90(d,J=1.5Hz,1H),7.49-7.45(dd,J₁=1.8Hz,J₂=9.0Hz,1H),7.09(m,1H),4.16(t,J=6.9Hz,2H),1.98-1.91(m,2H),0.98(t,J=7.5Hz,3H)；ESI-MS m/z=238(M+H)⁺。

1-(5-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基氨基)-1-丙基-1H-吲哚-3-基)-2,2, 2-三氟乙酮(63B):

在110℃氩气氛下回流实施例63A的产物(1.25g,3.74mmol)、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙胺(0.656g,3.74mmol)、碳酸铯(1.463g,4.49mmol)、乙酸钯(0.084g,0.374mmol)和X-PHOS(0.178g,0.374mmol)于甲苯(20mL)中的混合物2小时。冷却该反应混合物，用乙酸乙酯稀释并用水(2×15mL)和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以获得深色油状物。使用10%于己烷中的乙酸乙酯经快速色谱纯化残留物以得到标题化合物的油状物(0.7g,43.7%)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ7.78(d,J=1.5Hz,1H),7.63(d,J=2.4Hz,1H),7.20(d,J=.9.0Hz,1H),6.75-6.72(dd,J₁=2.4Hz,J₂=8.7Hz,1H),4.17(bs,1H),4.09(t,J=7.5Hz,2H),3.87(t,J=5.1Hz,2H),3.30(t,J=7.5Hz,1H),1.96-1.89(m,2H),0.97(t,J=7.2Hz,3H),0.91(s,9H),0.07(s,6H)；ESI-MS m/z=429(M+H)⁺。

N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯-N-(1-丙基-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(63C):

向实施例63B的产物(0.7g,1.633mmol)和TEA(1.138g,8.17mmol)于DCM(20mL)中的搅拌的冷却的(0℃)溶液中滴加4,6-二氯嘧啶-5-甲酰氯(0.345g,1.633mmol)于DCM(5mL)中的溶液。1小时后，该反应混合物在真空中浓缩，经乙酸乙酯稀释并经水(2×15mL)和饱和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩以得到油状物。使用12%于己烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂经快速色谱纯化残留物以得到标题化合物的糖浆(0.6g,60.9%)。 ¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ8.49(s,1H),8.46(d,J=1.6Hz,1H),7.91(d,J=1.2Hz,1H),7.45-7.43(dd,J₁=2.0Hz J₂=8.8Hz,1H),7.26(m,1H),4.13-4.10(m,4H),3.92(t,J=5.6Hz,2H),1.93-1.88(q,J=7.6Hz,2H),0.98(t,J=7.2Hz,3H),0.83(s,9H),0.045(s,6H)；ESI-MS m/z=605(M+H)⁺。

4,6-二氯-N-(2-羟基乙基)-N-(1-丙基-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-5-基) 嘧啶-5-甲酰胺(63D):

在室温搅拌实施例63C的产物(0.6g,0.994mmol)于10mL HCl的甲醇溶液(3mL浓HCl水溶液于97mL甲醇中)中的溶液1小时。在真空中除去甲醇，残留物溶于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的固体(0.4g,82%)，其未经进一步纯化继续下一步。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ8.51(s,1H),8.50(d,J=1.6Hz,1H),7.93(d,J=1.6Hz,1H),7.45-7.42(dd,J₁=2.4Hz,J₂=8.8Hz,1H),7.29(m,1H),4.18(t,J=5.2Hz,2H),4.11(t,J=7.2Hz,2H),3.95(t,2H),1.92(q,J=7.6Hz,2H),0.98(t,J=8.0Hz,3H)；ESI-MS m/z=490(M+H)⁺。

4-氯-6-(1-丙基-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4- f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮(63E):

在80℃搅拌实施例63D的产物(0.4g,0.818mmol)和TEA(0.57mL,4.09mmol)于乙腈(15mL)中的浆液16小时。冷却该反应混合物并在真空中浓缩。残留物经乙酸乙酯稀释，并经水和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的白色固体(0.25g,67.5%)。¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ8.78(s,1H),8.35(s,1H),7.99(d,J=0.9Hz,1H),7.50-7.48(m,2H),4.82(t,J=7.8Hz,2H),4.21(t,J=7.2Hz,2H),4.15(t,J=4.8Hz,2H),2.04-1.96(m,2H),1.00(t,J=7.2Hz,3H),；ESI-MS m/z=453(M+H)⁺。

4-氨基-6-(1-丙基-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5, 4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮(63):

在室温搅拌实施例63E的产物(0.25g,0.552mmol)于0.5M氨的对二烷溶液(10mL)中的溶液2小时。在真空中浓缩该反应混合物，用乙酸乙酯稀释并用水和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的白色固体(70mg,27.2%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ8.65(d,J=1.6Hz,1H),8.18(s,1H),8.11(d,J=1.2Hz,1H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),7.65(bs,2H),7.40-7.38(dd,J₁=2.0Hz,J₂=8.4Hz,1H),4.63(t,J=3.6Hz,2H),4.37(t,J=6.8Hz,2H),4.04(t,J=4.8Hz,2H),1.87-1.82(m,2H),0.870(t,J=7.2Hz,3H)；ESI-MS m/z=434(M+H)⁺；LCMS纯度：92%。

实施例64可使用适当取代的起始原料通过实施例63中所述的类似操作制备。

实施例65：4-氨基-6-(1-苯基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮:

试剂和条件:a)碘苯,CuBr,Cu(OAc)₂,K₂CO₃,NaOH,140℃,9h；b)NH₂(CH₂)₂OTBDMS,Pd(OAc)₂,Cs₂CO₃,X-PHOS,甲苯,120℃,2.5h；c)DCM,Et₃N,RT,1h；d)3%HCl-MeOH,RT,1h；e)CH₃CN,Et₃N,80℃,16h；f)NH₃,二烷,RT,2h。

操作：

4-氨基-6-(1-苯基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮:

5-溴-1-苯基-1H-吲哚(65A):

向5-溴吲哚(1g,10.2mmol)于碘苯(13.5g,66.2mmol)的溶液中加入溴化亚铜(I)(0.073g,0.509mmol)，然后加入碳酸钾(2.7g,19.54mmol)，并在100℃搅拌该混合物10分钟。在140℃加入NaOH(150mg,3.75mmol)和乙酸铜(II)(0.01g,0.055mmol)，并搅拌该混合物9小时。滤除不溶的固体，浓缩滤液并在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。滤液在减压下浓缩并使用8%于石油醚中的乙酸乙酯经快速色谱纯化以得到标题化合物的油状物(0.5g,36%)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ7.80(m,1H),7.60-7.45(m,4H),7.42-7.38(m,2H),7.35-7.25(m,2H),6.62(d,J=3.3Hz,1H)。

N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1-苯基-1H-吲哚-5-胺(65B):

在120℃氩气氛下回流实施例65A的产物(1.7g,6.25mmol)、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙胺(1.095g,6.25mmol)、碳酸铯(3.05g,9.37mmol)、乙酸钯(0.14g,0.625mmol)和X-PHOS(0.298g,0.625mmol)于甲苯(30mL)中的混合物16小时。冷却该反应，用乙酸乙酯稀释并用水(2×10mL)和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以获得深色油状物。使用10%于己烷中的乙酸乙酯经快速色谱纯化残留物以得到标题化合物的油状物 (0.8g,34.9%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.55-7.48(m,4H),7.45-7.39(m,2H),7.3(m,1H),6.89(d,J=2.0Hz,1H),6.66(dd,J₁=2.0Hz,J₂=8.8Hz,1H),6.52(d,J=2.8Hz,1H),3.94(bs,1H),3.86(t,J=5.2Hz,2H),3.27(t,J=5.2Hz,2H),0.92(s,9H),0.08(s,6H)。

N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯-N-(1-苯基-1H-吲哚-5-基) 嘧啶-5-甲酰胺(65C):

向实施例65B的产物(0.8g,2.182mmol)和TEA(1.521mL,10.91mmol)于DCM(30mL)中的搅拌的冷却的(0℃)溶液中滴加4,6-二氯嘧啶-5-甲酰氯(0.461g,2.182mmol)于DCM(5mL)中的溶液。1小时后，该反应在真空中浓缩，经乙酸乙酯稀释并经水(2×10mL)和饱和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩以得到油状物。使用12%于己烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂经快速色谱纯化残留物以得到标题化合物的糖浆(0.65g,5%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ8.5(s,1H),7.74(d,J=2.0Hz,1H),7.51(t,J=8.0Hz,2H),7.41-7.33(m,5H),7.22(dd,J₁=2.0Hz,J₂=8.8Hz,1H),6.59(d,J=3.2Hz,1H),4.16(t,J=4.8Hz,2H),3.95(t,J=5.2Hz,2H),0.92(s,9H),0.08(s,6H)。

4,6-二氯-N-(2-羟基乙基)-N-(1-苯基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(65D):

在室温搅拌实施例65C的产物(0.65g,1.2mmol)于20.5mL HCl的甲醇溶液(3mL浓HCl水溶液于97mL甲醇中)中的溶液1小时。在真空中除去甲醇，残留物溶于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的固体(0.45g,72.8%)，其未经进一步纯化继续下一步。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ8.52(s,1H),7.73(d,J=2.0Hz,1H),7.49(t,J=8.0Hz,2H),7.40-7.38(m,4H),7.36(d,J=3.6Hz,1H),7.23(dd,J₁=2.4Hz,J₂=8.8Hz,1H),6.62(d,J=2.8Hz,1H),4.16(t,J=4.8Hz,2H),3.95(t,J=5.2Hz,2H)。

4-氯-6-(1-苯基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮(65E):

在80℃搅拌实施例65D的产物(0.45g,1.053mmol)和TEA(0.734mL,5.27mmol)于乙腈(20mL)中的浆液16小时。冷却该反应，在真空中浓缩，用乙酸乙酯稀释并用水和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的白色固体(0.3g,67.1%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ8.77(s,1H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.6(d,J=8.8Hz,1H),7.56-7.47(m,4H),7.41-7.38(m,2H),7.20(dd,J₁=2.0Hz,J₂=8.8Hz,1H),6.71(d,J=3.6Hz,1H),4.18(t,J=4.4Hz,2H),4.10(t,J=4.8Hz,2H)。

4-氨基-6-(1-苯基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮(65):

在室温搅拌实施例65E的产物(0.3g,0.768mmol)于0.5M氨的对二烷溶液(15mL)中的溶液2小时。在真空中浓缩该反应混合物，用乙酸乙酯稀释并用水和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的白色固体(0.22g,73.3%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ8.18(s,1H),7.73(d,J=3.6Hz,1H),7.64-7.56(m,5H),7.45(m,1H),7.18-7.15(m,4H),6.73(d,J=3.2Hz,1H),4.65(t,J=4.4Hz,2H),4.01(t,J=4.4Hz,2H)；ESI-MS m/z=372(M+H)⁺；HPLC纯度：95%。

实施例66：4-氨基-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7, 8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮:

试剂和条件:a)1-碘-4-(三氟甲基)苯,CuBr,Cu(OAc)₂,K₂CO₃,NaOH,DMF,110℃,16h；b)NH₂(CH₂)₂OTBDMS,Pd(OAc)₂,Cs₂CO₃,X-PHOS,甲苯,120℃,12h；c)DCM,Et₃N,RT,1h；d)TBAF,THF,RT,1h；e)CH₃CN,Et₃N,80℃,16h；f)NH₃,二烷,RT,2h。

操作：

4-氨基-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮:

5-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(66A):

向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1g,5.08mmol)和溴化亚铜(I)(0.073g,0.508mmol)于DMF(10mL)中的溶液中加入1-碘-4-(三氟甲基)苯(1.657g,6.09mmol)，然后加入碳酸钾(1.75g,12.69mmol)，并在100℃搅拌该混合物10分钟。在100℃向该反应混合物中加入NaOH(150mg,3.75mmol)和乙酸铜(II)(4.61mg,0.025mmol)，并搅拌该混合物16小时。滤除不溶的固体，并浓缩滤液。残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。使用10%于石油醚中的乙酸乙酯经快速色谱纯化粗产物以得到标题化合物的米色固体(0.4g,22%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ8.4(d,J=2.0Hz,1H),8.11(d,J=2.4Hz,1H),7.93(d,J=8.0Hz,2H),7.78(d,J=8.8Hz,2H),7.56(d,J=4.0Hz,1H),6.63(d,J=3.6Hz,1H)。

N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-5-胺(66B):

在120℃氩气氛下回流实施例66A的产物(0.4g,1.173mmol)、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙胺(0.247g,1.407mmol)、碳酸铯(0.573g,1.759mmol)、乙酸钯(26.3mg,0.117mmol)和X-PHOS(0.0559g,0.117mmol)于甲苯(15mL)中的混合物2.5小时。冷却该反应，用乙酸乙酯稀释并用水(2×5mL)和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以获得深色油状物。使用10%于己烷中的乙酸乙酯经快速色谱纯化残留物以得到标题化合物的油状物(0.3g,50.5%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.98(d,J=8.0Hz,2H), 7.93(d,J=2.8Hz,1H),7.76(d,J=8.8Hz,1H),7.47(d,J=4.0Hz,1H),7.21(d,J=2.8Hz,1H),6.52(d,J=4.0Hz,1H),3.88(t,J=5.2Hz,2H),3.27(t,J=5.6Hz,2H),0.92(s,9H),0.07(s,6H)。

N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(66C):

向实施例66B的产物(0.3g,0.689mmol)和TEA(0.288mL,2.06mmol)于DCM(10mL)中的搅拌的冷却的(0℃)溶液中滴加4,6-二氯嘧啶-5-甲酰氯(0.175g,0.827mmol)于DCM(2mL)中的溶液。1小时后，该反应混合物在真空中浓缩，经乙酸乙酯稀释并经水(2×5mL)和饱和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩以得到油状物。使用12%于石油醚中的乙酸乙酯经快速色谱纯化残留物以得到标题化合物的糖浆(0.28g,62.6%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ8.54(s,1H),8.40(d,J=2.4Hz,1H),8.13(d,J=2.0Hz,1H),7.87(d,J=8.8Hz,2H),7.78(d,J=8.8Hz,2H),7.58(d,J=4.0Hz,1H),6.63(d,J=4.0Hz,1H),4.09(t,J=5.2Hz,2H),3.97(t,J=5.2Hz,2H),0.87(s,9H),0.06(s,6H)。

4,6-二氯-N-(2-羟基乙基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶- 5-基)嘧啶-5-甲酰胺(66D):

向实施例66C(0.28g,0.459mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入TBAF(0.3g,1.147mmol)，并在室温搅拌该混合物1小时。在真空中除去THF。残留物溶于乙酸乙酯中，经饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的固体(0.2g,86%)，其未经进一步纯化继续下一步。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ8.56(s,1H),8.45(d,J=2.4Hz,1H),8.11(d,J=2.4Hz,1H),7.88(d,J=8.8Hz,2H),7.78(d,J=8.8Hz,2H),7.6(d,J=4.0Hz,1H),6.66(d,J=3.2Hz,1H),4.16(t,J=4.8Hz,2H),3.98(q,J=4.8Hz,2H)。

4-氯-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮(66E):

在80℃搅拌实施例66D的产物(0.2g,0.403mmol)和TEA(0.169mL,1.209mmol)于乙腈(15mL)中的浆液6小时。冷却该反应，在真空中浓缩，用乙酸乙酯稀释并用水和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的白色固体(0.16g,83%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ8.80(s,1H),8.39(d,J=2.4Hz,1H),8.04(d,J=2.8Hz,1H),7.96(d, J=8.8Hz,2H),7.8(d,J=8.8Hz,2H),7.65(d,J=3.6Hz,1H),6.74(d,J=3.6Hz,1H),4.81(t,J=5.2Hz,2H),4.12(t,J=4.8Hz,2H)。

4-氨基-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮(66):

在室温搅拌实施例66E的产物(0.16g,0.348mmol)于0.5M氨的对二烷溶液(12mL)中的溶液2小时。在真空中浓缩该反应混合物，用乙酸乙酯稀释并用水和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的白色固体(0.1g,64.6%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ8.37(d,J=2.4Hz,1H),8.23(d,J=8.0Hz,2H),8.19(s,1H),8.16(d,J=2.0Hz,1H),8.13(d,J=4.0Hz,1H),7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.66(bs,2H),6.87(d,J=4.0Hz,1H),4.71(t,J=4.0Hz,2H),4.07(t,J=3.6Hz,2H)；ESI-MS m/z=441(M+H)⁺；HPLC纯度：99%。

实施例67-81可使用适当取代的起始原料通过实施例65或实施例66中所述的类似操作制备。

实施例82：4-氨基-6-(1-(噻唑-2-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f] [1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮:

试剂和条件:a)2-溴噻唑,Cs₂CO₃,DMF,100℃,2h；b)NH₂(CH₂)₂OTBDMS,Pd(OAc)₂,Cs₂CO₃,X-PHOS,甲苯,120℃,2.5h；c)DCM,Et₃N,RT,1h；d)3%HCl-MeOH,RT,1h；e)CH₃CN,Et₃N,80℃,16h；f)NH₃,二烷,RT,2h。

操作：

4-氨基-6-(1-(噻唑-2-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮:

2-(5-溴-1H-吲哚-1-基)噻唑(82A):

向5-溴吲哚(1g,5.10mmol)于DMF(15mL)中的溶液中加入2-溴噻唑(0.837g,5.10mmol)，然后加入碳酸铯(3.32g,10.20mmol)，并在90℃搅拌该混合物12小时。滤除不溶的固体，浓缩滤液并在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。滤液在减压下浓缩并使用5%于石油醚中的乙酸乙酯经快速色谱纯化以得到标题化合物的白色固体(0.75g,52.7%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ8.24(d,J=8.8Hz,1H),7.77(d,J=2.0Hz,1H),7.62(dd,J₁=3.2Hz,J₂=10.4Hz,2H),7.45(dd,J₁=2.0Hz,J₂=8.8Hz,1H),7.08(d,J=3.6Hz,1H),6.66(d,J=4.0Hz,1H)。

N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1-(噻唑-2-基)-1H-吲哚-5-胺(82B):

在120℃氩气氛下回流实施例82A的产物(0.75g,2.69mmol)、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙胺(0.471g,2.69mmol)、碳酸铯(1.751g,5.37mmol)、乙酸钯(0.060g,0.269mmol)和X-PHOS(0.128g,0.269mmol)于甲苯(15mL)中的混合物4小时。冷却该反应，用乙酸乙酯稀释并用水(2×15mL)和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以获得深色油状物。使用10%于己烷中的乙酸乙酯经快速色谱纯化残留物以得到标题化合物的油状物(0.4g,40%)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ8.11(d,J=9.0Hz,1H),7.56(dd,J₁=3.6Hz,J₂=9.9Hz,2H),6.99(d,J=2.4Hz,1H),6.84(d,J=2.1Hz,1H),6.76(dd,J₁=2.1Hz,J₂=8.7Hz,1H),6.56(d,J=3.6Hz,1H),4.03(bs,1H),3.86(t,J=4.8Hz,2H),3.27(t,J=5.4Hz,2H),0.92(s,9H),0.07(s,6H)。

N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯-N-(1-(噻唑-2-基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(82C):

向实施例82B的产物(0.4g,1.071mmol)和TEA(0.746mL,5.35mmol)于 DCM(15mL)中的搅拌的冷却的(0℃)溶液中滴加4,6-二氯嘧啶-5-甲酰氯(0.226g,1.071mmol)于DCM(5mL)中的溶液。1小时后，在真空中浓缩该反应，稀释至乙酸乙酯中，并用水(2×15mL)和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩以得到油状物。使用12%于己烷中的乙酸乙酯经快速色谱纯化残留物以得到标题化合物的糖浆(0.35g,59.6%)。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)：δ8.49(s,1H),8.23(d,J=9.0Hz,1H),7.73(d,J=2.1Hz,1H),7.62(d,J=3.3Hz,1H),7.59(d,J=3.9Hz,1H),7.38(dd,J₁=2.4Hz,J₂=9.0Hz,1H),7.08(d,J=2.4Hz,1H),6.63(d,J=3.6Hz,1H),4.07(t,J=5.4Hz,2H),3.93(t,J=5.4Hz,2H),0.89(s,9H),0.07(s,6H)。

4,6-二氯-N-(2-羟基乙基)-N-(1-(噻唑-2-基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺 (82D):

向实施例82C(0.35g,0.638mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入TBAF(1.276mL,1.276mmol)，并在室温搅拌该混合物1小时。在真空中除去THF，残留物溶于乙酸乙酯中，并经饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的固体(0.25g,90%)，其未经进一步纯化继续下一步。ESI-MS m/z=434(M+H)⁺；LCMS纯度：88%。

4-氯-6-(1-(噻唑-2-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮(82E):

在90℃搅拌实施例82D的产物(0.25g,0.576mmol)和TEA(0.080mL,0.576mmol)于乙腈(12mL)中的浆液16小时。冷却该反应，在真空中浓缩，用乙酸乙酯稀释并用水和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩以生成标题化合物的白色固体(0.377g,65.5%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ8.78(s,1H),8.45(d,J=9.0Hz,1H),7.73(d,J=3.6Hz,1H),7.67(d,J=1.8Hz,1H),7.64(d,J=3.9Hz,1H),7.34(dd,J₁=1.8Hz,J₂=8.7Hz,1H),7.11(d,J=3.6Hz,1H),6.75(d,J=3.6Hz,1H),4.81(t,J=4.5Hz,2H),4.11(t,J=5.1Hz,2H)。

4-氨基-6-(1-(噻唑-2-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮(82):

在室温搅拌实施例82E的产物(0.15g,0.377mmol)于0.5M氨的对二烷溶液(10mL)中的溶液2小时。在真空中浓缩该反应混合物，用乙酸乙酯稀释并用水和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的白色固体(0.09g,58%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ8.35(d,J=8.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.98(d,J=3.2Hz,1H),7.72(d,J=3.6Hz,1H),7.69(d,J=2.0Hz,1H),7.63(bs,2H),7.57(d,J=3.2Hz,1H),7.35(dd,J₁=2.0Hz,J₂=8.8Hz,1H),6.86(d,J=3.6Hz,1H),4.82(t,J=4.4Hz,2H),4.11(t,J=4.8Hz,2H)；ESI-MS m/z=379(M+H)⁺；HPLC纯度：92%。

实施例83：4-氨基-6-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮:

试剂和条件:a)5-溴-2-(三氟甲基)吡啶,CS₂CO₃,DMF,90℃,15h；b)NH₂(CH₂)₂OTBDMS,Pd(OAc)₂,Cs₂CO₃,X-PHOS,甲苯,120℃,12h；c)DCM,Et₃N,RT,1h；d)TBAF,THF,RT,1h；e)CH₃CN,Et₃N,80℃,16h；f)NH3,二烷,RT,2h。

操作：

4-氨基-6-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4- f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮:

5-溴-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚(83A):

向5-溴-1H-吲哚(1.5g,7.65mmol)于DMF(20mL)中的溶液中加入5-溴 -2-(三氟甲基)吡啶(2.075g,9.18mmol)，然后加入碳酸铯(7.48g,22.95mmol)，并在90℃搅拌该混合物15分钟。滤除不溶的固体，浓缩滤液并在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。在真空中浓缩滤液并使用5%于石油醚中的乙酸乙酯经快速色谱纯化以得到标题化合物的米色固体(1.1g,42.1%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ9.09(d,J=2.4Hz,1H),8.37(dd,J₁=2.4Hz,J₂=8.4Hz,1H),8.11(d,J=8.4Hz,1H),7.91(m,2H),7.68(d,J=9.0Hz,1H),7.37(dd,J₁=1.8Hz,J₂=8.4Hz,1H),6.82(d,J=3.0Hz,1H)。

N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-胺(83B):

在110℃氩气氛下回流实施例83A的产物(0.3g,0.879mmol)、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙胺(0.231g,1.319mmol)、碳酸铯(0.86g,2.64mmol)、乙酸钯(19mg,0.088mmol)和X-PHOS(0.042g,0.088mmol)于甲苯(25mL)中的混合物12小时。冷却该反应，用乙酸乙酯稀释并用水(2×15mL)和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以获得深色油状物。使用7%于己烷中的乙酸乙酯经快速色谱纯化残留物以得到标题化合物的黄色固体(0.15g,39.2%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.04(d,J=2.4Hz,1H),8.29(dd,J₁=2.4Hz,J₂=8.8Hz,1H),8.03(d,J=8.8Hz,1H),7.70(d,J=3.2Hz,1H),7.50(d,J=8.8Hz,1H),6.78(d,J=2.0Hz,1H),6.68(dd,J₁=2.0Hz,J₂=8.8Hz,1H),6.59(d,J=3.2Hz,1H),5.22(t,J=6.0Hz,1H)3.76(t,J=6.0Hz,2H),3.18(q,J=6.0,2H),0.88(s,9H),0.05(s,6H)。

N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯-N-(1-(6-(三氟甲基)吡啶- 3-基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(83C):

向实施例83B的产物(0.5g,1.148mmol)和TEA(0.8mL,5.74mmol)于DCM(10mL)中的搅拌的冷却的(0℃)溶液中滴加4,6-二氯嘧啶-5-甲酰氯(0.362g,1.72mmol)于DCM(3mL)中的溶液。1小时后，该反应在真空中浓缩，经乙酸乙酯稀释并经水(2×5mL)和饱和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩以得到油状物。使用10%于己烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂经快速色谱纯化残留物以得到标题化合物的黄色固体(0.5g,57.5%)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.02(d,J=2.0Hz,1H),8.75(s,1H),8.31(dd,J₁=2.0Hz,J₂=8.4Hz,1H),8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.90(d,J=3.6Hz,1H),7.79(d,J=2.0Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),7.28(dd,J₁=1.2Hz,J₂=8.8Hz,1H),6.80(d,J=3.2Hz,1H),4.01(t,J=4.4Hz,2H)3.79(t,J=5.6Hz,2H),0.8(s,9H),0.04(s,6H)。

4,6-二氯-N-(2-羟基乙基)-N-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(83D):

在室温搅拌实施例83C的产物(0.5g,0.819mmol)于15mL HCl的甲醇溶液(3mL浓HCl水溶液于97mL甲醇中)中的溶液3小时。在真空中除去甲醇，残留物溶于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的固体(0.3g,67.5%)，其未经进一步纯化继续下一步。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.03(d,J=1.6Hz,1H),8.74(s,1H),8.33(dd,J₁=2.0Hz,J₂=8.4Hz,1H),8.07(d,J=8.4Hz,1H),7.90(d,J=3.2Hz,1H),7.80(d,J=2.0Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),7.30(dd,J₁=2.0Hz,J₂=8.8Hz,1H),6.83(d,J=2.8Hz,1H),4.87(m,1H)3.95(t,J=6.4Hz,2H),3.63(m,2H)。

4-氯-6-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f] [1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮(83E):

在80℃搅拌实施例83D的产物(0.3g,0.605mmol)和TEA(0.42mL,3.02mmol)于乙腈(25mL)中的浆液12小时。冷却该反应，在真空中浓缩，用乙酸乙酯稀释并用水和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的白色固体(0.2g,69.4%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.12(d,J=2.4Hz,1H),8.84(s,1H),8.40(dd,J₁=2.4Hz,J₂=8.8Hz,1H),8.13(d,J=8.4Hz,1H),7.95(d,J=3.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.77(d,J=2.4Hz,2H),7.30(dd,J₁=2.0Hz,J₂=8.8Hz,1H),6.89(d,J=2.8Hz,1H),4.78(t,J=5.2Hz,2H),4.19(t,J=4.8Hz,2H)。

4-氨基-6-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4- f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮(83):

在室温搅拌实施例83E的产物(0.21g,0.457mmol)于0.5M氨的对二烷溶液(10mL)中的溶液4小时。在真空中浓缩该反应混合物，用乙酸乙酯稀释并用水和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩以生成标题化合物的白色固体(0.135g,65.6%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.12(d,J=2.4Hz,1H),8.40(dd,J₁=2.4Hz,J₂=8.8Hz,1H),8.18(s,1H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),7.93(d,J=3.6Hz,1H),7.75(d,J=8.8Hz,1H),7.69(d,J=2.0Hz,1H),7.64(bs,2H),7.25(dd,J₁=1.6Hz,J₂=8.8Hz,1H),6.86(d,J=2.8Hz,1H),4.66(t,J=4.0Hz,2H),4.02(t,J=5.2Hz,2H)。ESI-MSm/z：441(M+H)⁺；HPLC纯度：97%。

实施例84-93可使用适当取代的起始原料通过实施例82或实施例83中所述的类似操作制备。

实施例94：4-氨基-6-(3-异丙基-1-苯基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4- f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮:

试剂和条件:a)异戊醛,AcOH,120℃,3h b)碘苯,CuBr,Cu(OAc)₂,K₂CO₃,NaOH,140℃,9h；c)NH₂(CH₂)₂OTBDMS,Pd(OAc)₂,Cs₂CO₃,X-PHOS,甲苯,120℃,2.5h；d)DCM,Et₃N,RT,1h；e)3%HCl-MeOH,RT,1h；f)CH₃CN,Et3N,80℃,16h；g)NH3,二烷,RT,2h。

操作：

4-氨基-6-(3-异丙基-1-苯基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮:

5-溴-3-异丙基-1H-吲哚(94A):

在80℃向(4-溴苯基)肼(2g,10.69mmol)于乙酸(100mL)中的溶液中加入3-甲基丁醛(0.921g,10.69mmol)，并在120℃搅拌该混合物3小时。浓缩该反应混合物以得到残留物，并在乙酸乙酯和水之间分配该残留物。分离有机层，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。在真空中浓缩滤液并使用2%于石油醚中的乙酸乙酯经快速色谱纯化以得到标题化合物的油状物(1.1g,38.4%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.91(bs,1H),7.76(m,1H),7.25-7.20(m,2H),6.95(d,J=2.4Hz,1H),3.18-3.11(m,1H),1.35(d,J=6.8Hz,6H)。

5-溴-3-异丙基-1-苯基-1H-吲哚(94B):

向94A(1.1g,4.62mmol)于碘苯(3.77g,18.48mmol)的溶液中加入溴化亚铜(I)(66mg,0.462mmol)，然后加入碳酸钾(2.55g,18.48mmol)，并在100℃搅拌该混合物10分钟。在140℃加入NaOH(150mg,3.75mmol)和乙酸铜(II)(10mg,0.055mmol)，并搅拌该混合物9小时。滤除不溶的固体，浓缩滤液并在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。在真空中浓缩滤液并使用8%于己烷中的乙酸乙酯经快速色谱纯化以得到标题化合物的油状物(1.0g,68.9%)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ7.80(d,J=2.1Hz,1H),7.54-7.42(m,5H),7.4-7.28(m,2H),7.21-7.08(m,2H),3.19(m,1H),1.38(d,J=6.9Hz,6H)。

N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-3-异丙基-1-苯基-1H-吲哚-5-胺 (94C):

在120℃氩气氛下回流实施例94B的产物(1g,3.18mmol)、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙胺(0.558g,3.18mmol)、碳酸铯(2.074g,6.36mmol)、乙酸钯(0.071g,0.318mmol)和X-PHOS(0.152g,0.318mmol)于甲苯(20mL)中的混合物2.5小时。冷却该反应，用乙酸乙酯稀释并用水(2×15mL)和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以获得深色油状物。使用10%于己烷中的乙酸乙酯经快速色谱纯化残留物以得到标题化合物的油状物(0.6g,46.1%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.47-7.46(m,4H),7.28(m,1H),7.18(m,1H),7.05(s,1H),6.94(m,1H),6.70(dd,J₁=2.0Hz,J₂=8.0Hz,1H),3.87(t,J=5.6Hz,2H),3.31(t,J=5.6Hz,2H),3.18(m,1H),1.38(d,J=7.2Hz,6H),0.92(s,9H),0.09(s,6H)。

N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯-N-(3-异丙基-1-苯基-1H- 吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(94D):

向实施例94C的产物(0.6g,1.468mmol)和TEA(1.023mL,7.34mmol)于DCM(15mL)中的搅拌的冷却的(0℃)溶液中滴加4,6-二氯嘧啶-5-甲酰氯(0.31g,1.468mmol)于DCM(5mL)中的溶液。1小时后，该反应混合物在真空中浓缩，经乙酸乙酯稀释并经水(2×10mL)和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩以得到油状物。使用12%于己烷中的乙酸乙酯经快速色谱纯化残留物以得到标题化合物的糖浆(0.4g,46.7%)。

4,6-二氯-N-(2-羟基乙基)-N-(3-异丙基-1-苯基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺 (94E):

在室温向实施例94D(0.4g,0.685mmol)于THF(15mL)中的溶液中加入TBAF(0.358g,1.371mmol)，并在室温搅拌该混合物1小时。在真空中除去THF，残留物溶于乙酸乙酯中，并经饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的固体(0.2g,62.2%)，其未经进一步纯化继续下一步。

4-氯-6-(3-异丙基-1-苯基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮(94F):

在80℃搅拌实施例94E的产物(0.2g,0.426mmol)和TEA(0.297mL,2.131mmol)于乙腈(15mL)中的浆液16小时。冷却该反应，在真空中浓缩，用乙酸乙酯稀释并用水和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的白色固体(0.1g,54.2%)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ8.77(s,1H),7.65(d,J=2.1Hz,1H),7.60-7.48(m,5H),7.4-7.3(m,1H),7.19-7.12(m,2H),4.95(t,J=3.9Hz,1H),4.02(t,J=4.5Hz,2H),3.25-3.21(m,1H),1.36(d,J=7.2Hz,6H)。

4-氨基-6-(3-异丙基-1-苯基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮(94):

在室温搅拌实施例9F的产物(0.1g,0.231mmol)于0.5M氨的对二烷溶液(10mL)中的溶液2小时。在真空中浓缩该反应混合物，用乙酸乙酯稀释并用水和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的白色固体(0.06g,61.6%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ8.18(s,1H),7.64(d,J=1.5Hz,1H),7.66-7.54(m,6H),7.47(m,1H),7.38(m,1H),7.14(bs,2H),4.65(t,J=3.9Hz,2H),4.02(t,J=4.5Hz,2H),3.20(m,1H),1.36(d,J=7.2Hz,6H)；ESI-LC MS m/z=414(M+H)⁺；HPLC纯度：98.30%。

实施例95：4-氨基-6-(2-苯基-1-丙基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f] [1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮:

试剂和条件:a)苯基硼酸,AcOH,Pd(OAc)₂,乙酸铜(II),25℃12h；b)Cs₂CO₃,DMF,25℃,12h；c)BBr₃,DCM,0℃,1h；d)三氟甲磺酸酐,吡啶,DCM,0℃,1h；e)NH₂(CH₂)₂OTBDMS,Pd(OAc)₂,Cs₂CO₃,X-PHOS,甲苯,110℃,4h；f)Et₃N,DCM,0℃,1h；g)MeOH/HCl,25℃,2h；h)Et₃N,ACN,70℃,24h；i)NH₃气,二烷,25℃,3h。

操作：

4-氨基-6-(2-苯基-1-丙基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮:

5-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚(95A):

向5-甲氧基-1H-吲哚(0.2g,1.359mmol)和苯基硼酸(0.249g,2.038mmol)于乙酸(2mL)中的溶液中加入Pd(OAc)₂(0.031g,0.136mmol)，然后加入乙酸铜(II)，并在25℃在氧气氛下搅拌该混合物2小时。滤除不溶的固体，并浓缩滤液。残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。使用10%于己烷中的乙酸乙酯经快速色谱纯化粗产物以得到标题化合物的固体(0.08g,24%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ11.3(s,1H),7.82(d,J=7.2Hz,2H),7.44(t,J=7.2Hz,2H),7.32-7.26(m,2H),7.02(d,J=2.4Hz1H),6.81(d,J=1.2Hz,1H),6.74(dd,J₁=2.4Hz,J₂=8.8Hz,1H)3.78(s,3H)。

5-甲氧基-2-苯基-1-丙基-1H-吲哚(95B):

向95A(0.15g,0.672mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入1-溴丙烷(0.248g,2.015mmol)，然后加入碳酸铯(0.657g,2.015mmol)，并在25℃搅拌该混合物12小时。滤除不溶的固体，并浓缩滤液。残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。使用3%于己烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂经快速色谱纯化粗产物以得到标题化合物的固体(0.1g,56.1%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ7.54-7.5(m,4H),7.46-7.39(m,2H),7.06(d,J=2.0Hz,1H),6.8(dd,J₁=2.4Hz,J₂=8.8Hz,1H),6.42(s,1H),4.12(t,J=7.2Hz,2H),3.76(s,3H),1.54(m,2H),0.63(t,J=7.2Hz)。

2-苯基-1-丙基-1H-吲哚-5-醇(95C):

在0℃向实施例95B(0.1g,0.398mmol)于DCM(20mL)中的溶液中加入BBr₃(0.107mL,1.131mmol)，并搅拌该混合物1小时。用饱和碳酸氢盐溶液淬灭该反应混合物并用DCM萃取(2×30mL)。分离有机层，经水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物经二乙醚研磨以得到标题化合物的白色固体(0.05g,52.8%)。¹H NMR(400MHz,DMSO–d₆)：δ8.72(s,1H),7.5(m,4H),7.42(m,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),6.86(d,J=2.4Hz,1H),6.67(dd,J₁=2.4Hz,J₂=8.8Hz,1H),6.32(s,1H),4.07(t,J=7.2Hz,2H),1.53(m,2H),0.64(t,J=7.2Hz,3H)。

三氟甲磺酸2-苯基-1-丙基-1H-吲哚-5-基酯(95D):

向实施例95C的产物(0.1g,0.398mmol)和吡啶(0.048mL,0.597mmol)于二氯甲烷(20mL)中的冰冷溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.112g,0.398mmol)，并在0℃搅拌该混合物1小时。该反应混合物经二氯甲烷(10mL)稀释并经NaCl的饱和水溶液(45mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。使用6%于己烷中的乙酸乙酯经快速色谱纯化粗产物以得到标题化合物的固体(0.08g,52.4%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ7.73(d,J=9.0Hz,1H),7.68(d,J=2.7Hz,1H),7.58-7.46(m,5H),7.22(dd,J₁=2.7Hz,J₂=8.7Hz,1H),6.65(s,1H),4.20(t,J=6.9Hz,2H),1.56(m,2H),0.65(t,J=7.8Hz,3H)。

N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2-苯基-1-丙基-1H-吲哚-5-胺(95E):

在111℃氩气氛下回流实施例95D的产物(0.2g,0.522mmol)、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙胺(0.183g,1.043mmol)、碳酸铯(0.510g,1.565mmol)、乙酸钯(0.012g,0.052mmol)和X-PHOS(0.0025g,0.052mmol)于甲苯(20mL)中的混合物4小时。冷却该反应，用乙酸乙酯稀释并用水(2×10mL) 和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到深色油状物。使用15%于己烷中的乙酸乙酯经快速色谱纯化残留物以得到标题化合物的固体(1.5g,53%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.50(m,4H),7.4(m,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),6.66(d,J=1.6Hz,1H),6.61(dd,J₁=2.4Hz,J₂=8.8Hz,1H),6.27(s,1H),4.91(t,J=6.0Hz,1H),4.05(t,J=6.8Hz,2H),3.76(t,J=6.4Hz,2H),3.16(q,J=6.0Hz,2H),1.52(m,2H),0.87(s,9H),0.63(t,J=7.2Hz,3H),0.059(s,6H)。

N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯-N-(2-苯基-1-丙基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(95F):

向实施例95E的产物(0.04g,0.98mmol)和TEA(0.041mL,0.294mmol)于DCM(10mL)中的搅拌的冷却的(0℃)溶液中滴加4,6-二氯嘧啶-5-甲酰氯(0.030g,0.14mmol)于DCM(3mL)中的溶液。1小时后，该反应在真空中浓缩，经乙酸乙酯稀释并经水(2×10mL)和饱和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩以得到油状物。使用20%于己烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂经快速色谱纯化残留物以得到标题化合物的固体(0.031g,32.1%)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ8.74(s,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.54-7.44(m,6H),7.18(dd,J₁=2.0,J₂=8.8Hz,1H),6.48(s,1H),4.09(t,J=7.2Hz,2H),3.99(t,J=6.0Hz,2H),3.8(t,J=5.6Hz,2H),1.46(m,2H),0.85(s,9H),0.59(t,J=7.2Hz,3H),0.04(s,6H)。

4,6-二氯-N-(2-羟基乙基)-N-(2-苯基-1-丙基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺 (95G):

在室温搅拌实施例95F的产物(0.35g,0.6mmol)于20mL HCl的甲醇溶液(3mL浓HCl水溶液于97mL甲醇中)中的溶液2小时。在真空中除去甲醇，残留物溶于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的固体(0.225g,76%)，其未经进一步纯化继续下一步。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ8.73(s,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.53-7.43(m,6H),7.20(dd,J₁=2.0Hz,J₂=8.4Hz,1H),6.51(s,1H),4.84(t,J=5.2Hz,1H),4.09(t,J=7.6Hz,2H),3.93(t,J=6.4Hz,2H),3.63(q,J=6.0Hz,2H),1.49(m,2H),0.6(t,J=7.2Hz,3H)。

4-氯-6-(2-苯基-1-丙基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮(95H):

在80℃搅拌实施例95G的产物(0.225g,0.479mmol)和TEA(0.334mL,2.397mmol)于乙腈(15mL)中的浆液16小时。冷却该反应，在真空中浓缩，用乙酸乙酯稀释并用水和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的白色固体(0.15g,72.3%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ8.83(s,1H),7.64(d,J=8.8Hz,1H),7.61(d,J=2.0Hz,1H),7.58-7.44(m,5H),7.19(dd,J₁=2.0Hz,J₂=8.4Hz,1H),6.58(s,1H),4.77(t,J=5.2Hz,2H),4.22-4.15(m,4H),1.58(m,2H),0.66(t,J=7.6Hz,3H)。

4-氨基-6-(2-苯基-1-丙基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮(95):

在室温搅拌实施例95H的产物(0.15g,0.346mmol)于0.5M氨的对二烷溶液(20mL)中的溶液2小时。在真空中浓缩该反应混合物，用乙酸乙酯稀释并用水和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的白色固体(0.105g,71.1%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ8.18(s,1H),7.68-7.44(m,9H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),6.55(s,1H),4.65(m,2H),4.19(t,J=6.8Hz,2H),4.01(m,2H),1.58(m,2H),0.68(t,J=7.6Hz,3H)；ESI-MS m/z=414.0(M+H)⁺；HPLC纯度：97%。

实施例96：4-氨基-6-(6-氟-1-苯基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1, 4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮:

试剂和条件:a)叔丁醇钾,DMF,-20℃,1h；b)10%Pd/C,乙醇,27℃,3h；c)Cu(OAc)₂,CuBr,K₂CO₃,NaOH,DMF,80℃,16h；d)吡啶/HCl,180℃,4h； e)Tf₂O,吡啶,DCM,0℃,0.5h；f)Pd(OAc)₂,NH₂(CH₂)₂OTBDMS,Cs₂CO₃,X-PHOS,甲苯,100℃,4h；g)DCM,Et₃N,RT,3h；h)3%HCl-EtOH,RT,1h；i)CH₃CN,Et₃N,80℃,16h；j)NH₃,二烷,RT,6h。

操作：

4-氨基-6-(6-氟-1-苯基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮:

1-氟-4-(异氰基甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯(96A):

在-20℃向2-氟-1-甲氧基-4-硝基苯(12g,70.1mmol)和2-(4-氯苯氧基)乙腈(11.75g,70.1mmol)于DMF(100mL)中的溶液中加入于DMF(50mL)中的叔丁醇钾(15.74g,140mmol)。搅拌该反应混合物1小时，然后用水淬灭。水层经乙酸乙酯萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。使用3%于己烷中的乙酸乙酯经快速色谱纯化粗产物以得到标题化合物的固体(3.6g,23.21%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ8.05(d,J=10.84Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),4.28(s,2H),4.05(s,3H)；ESI-MS m/z=209(M-H)^-；LCMS纯度：95%。

6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚(96B):

在氢气氛下向实施例96A的产物(3.5g,16.65mmol)于乙醇(40mL)中的溶液中加入钯碳(1g,0.940mmol)，并搅拌该混合物4小时。滤除不溶的固体，并浓缩滤液以得到标题化合物的固体(2.2g,78%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)： δ8.05(bs,1H),7.20-7.11(m,3H),6.48(d,J=2.4Hz,1H),3.95(s,3H)。

6-氟-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚(96C):

向实施例96B的产物(1.4g,8.48mmol)和溴化亚铜(I)(10.46mg,0.073mmol)于DMF(10mL)中的溶液中加入碘苯(1.729g,8.48mmol)，然后加入碳酸钾(3.51g,25.4mmol)，并在100℃搅拌该混合物10分钟。加入NaOH(210mg,5.25mmol)和乙酸铜(II)(14mg,0.077mmol)，并在110℃搅拌该混合物16小时。滤除不溶的固体，并浓缩滤液。残留物在二乙醚和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。使用10%于己烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂经快速色谱纯化粗产物以得到标题化合物的米色固体(1.45g,67.4%)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ7.55-7.44(m,4H),7.38-7.26(m,3H),7.19(d,J=8.1Hz,1H),6.59(d,J=2.7Hz,1H),3.95(s,3H)。

6-氟-1-苯基-1H-吲哚-5-醇(96D):

在160℃搅拌于密封管中的实施例96C的产物(1.1g,4.56mmol)和吡啶-盐酸盐(0.527g,4.56mmol)的混合物6小时。该混合物溶于乙酸乙酯，经水和饱和盐水水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。在真空中浓缩滤液并使用12%于己烷中的乙酸乙酯经快速色谱纯化以得到标题化合物的淡棕色固体(0.37g,32.5%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.6(d,J=6.8Hz,1H),7.58-7.53(m,2H),7.48-7.34(m,5H),6.7(d,J=3.6Hz,1H)。

三氟甲磺酸6-氟-1-苯基-1H-吲哚-5-基酯(96E):

向实施例96D的产物(0.5g,2.2mmol)和吡啶(0.087mL,1.1mmol)于二氯甲烷(10mL)中的冰冷溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.372g,2.2mmol)，并在室温搅拌该混合物1小时。该反应混合物经二氯甲烷(20mL)稀释并经NaCl的饱和水溶液(15mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液以得到标题化合物的油状物(0.7g,89%)。ESI-MS m/z=360(M+H)⁺；LCMS纯度：85%。

N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-6-氟-1-苯基-1H-吲哚-5-胺(96F):

在120℃氩气氛下回流实施例96E的产物(0.1g,0.278mmol)、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙胺(0.048g,0.278mmol)、碳酸铯(0.136g,0.417mmol)、乙酸钯(6.25mg,0.028mmol)和X-PHOS(13.27mg,0.028mmol)于甲苯(10mL)中的混合物2.5小时。冷却该反应，用乙酸乙酯稀释并用水(2×5mL)和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以获得深色油状物。使用10%于己烷中的乙酸乙酯经快速色谱纯化残留物以得到标题化合物的米色固体(0.03g,25%)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ7.6-7.5(m,5H),7.4-7.25(m,2H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.52(d,J=3.0Hz,1H),4.75(m,1H),3.81(t,J=5.7Hz,2H),3.25(q,J=5.7Hz,2H),0.88(s,9H),0.05(s,6H)。

N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯-N-(6-氟-1-苯基-1H-吲哚- 5-基)嘧啶-5-甲酰胺(96G):

向实施例96F的产物(0.18g,0.468mmol)和TEA(0.065mL,0.468mmol)于DCM(8mL)中的搅拌的冷却的(0℃)溶液中滴加4,6-二氯嘧啶-5-甲酰氯(0.098g,0.468mmol)于DCM(2mL)中的溶液。1小时后，该反应在真空中浓缩，经乙酸乙酯稀释并经水(2×5mL)和饱和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩以得到油状物。使用20%于己烷中的乙酸乙酯经快速色谱纯化残留物以得到标题化合物的淡棕色油状物(100mg,38%)。

4,6-二氯-N-(6-氟-1-苯基-1H-吲哚-5-基)-N-(2-羟基乙基)嘧啶-5-甲酰胺 (96H):

在室温搅拌实施例96G的产物(100mg,0.179mmol)于10mL HCl的乙醇溶液(3mL浓HCl水溶液于97mL乙醇中)中的溶液1小时。在真空中除去乙醇，残留物溶于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的固体(0.07g,77%)，其未经进一步纯化继续下一步。

4-氯-6-(6-氟-1-苯基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮(96I):

在80℃搅拌实施例96H的产物(0.07g,0.157mmol)和TEA(0.022mL,0.157mmol)于乙腈(8mL)中的浆液16小时。冷却该反应，在真空中浓缩，用乙酸乙酯稀释并用水和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩以生成标题化合物的淡黄色固体(0.067g,87%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ8.76(s,1H),7.66(d,J=7.2Hz,1H),7.6-7.3(m,7H),6.7(d,J=2.8Hz,1H),4.84(t,J=4.4Hz,2H),4.04(t,J=4.4Hz,2H)。

4-氨基-6-(6-氟-1-苯基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮(96):

在室温搅拌实施例96I的产物(0.06g,0.147mmol)于0.5M氨的对二烷溶液(8mL)中的溶液1小时。在真空中浓缩该反应混合物，用乙酸乙酯稀释并用水和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩以生成标题化合物的淡黄色固体(0.03g,48.8%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ8.19(s,1H),7.76-7.56(m,7H),7.5-7.4(m,3H),6.76(d,J=2.8Hz,1H),4.64(t,J=4.0Hz,2H),4.0(t,J=4.0Hz,2H)；ESI-MS m/z=390(M+H)⁺；HPLC纯度：93%。

实施例97：4-氨基-6-(3-苄基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-7,8-二氢嘧啶并 [5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮:

和

实施例98：4-氨基-6-(4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f] [1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮:

试剂和条件:a)苄基溴,NaH,DMF,80℃,4h；b)NH₂(CH₂)₂OTBDMS,Pd(OAc)₂,Cs₂CO₃,X-PHOS,甲苯,110℃,16h；c)DCM,Et₃N,RT,1h；d)3%HCl-MeOH,RT,1h；e)CH₃CN,Et₃N,80℃,16h；f)NH₃,二烷,RT,2h。

操作：

3-苄基-6-溴喹唑啉-4(3H)-酮(97A):

在0℃向6-溴喹唑啉-4(3H)-酮(0.5g,2.22mmol)和NaH(0.08g,3.33mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入苄基溴(0.264mL,2.22mmol)。将该反应混合物加热至80℃，持续4小时。该反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，经盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩以生成标题化合物的淡黄色固体(0.4g,48.1%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ8.46(d,J=1.6Hz,1H),8.09(s,1H),7.83(dd,J₁=2.0Hz,J₂=8.8Hz,1H),7.57(d,J=8.4 Hz,1H),7.4-7.2(m,5H),5.2(s,2H)；ESI-MS m/z=315(M+H)⁺；LCMS纯度：84.2%。

3-苄基-6-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基氨基)喹唑啉-4(3H)-酮(97B):

在110℃氩气氛下回流实施例97A的产物(0.4g,1.269mmol)、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙胺(0.267g,1.523mmol)、碳酸铯(1.241g,3.81mmol)、乙酸钯(0.014g,0.063mmol)和X-PHOS(0.03g,0.063mmol)于甲苯(10mL)中的混合物16小时。冷却该反应，用乙酸乙酯稀释并用水(2×15mL)和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以获得深色油状物。使用20%于己烷中的乙酸乙酯经快速色谱纯化残留物以得到标题化合物的米色固体(0.2g,31.9%)。

N-(3-苄基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基) 乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-甲酰胺(97C):

在-30℃向实施例97B的产物(1.2g,2.93mmol)和TEA(1.225mL,8.79mmol)于DCM(20mL)中的搅拌的冷却的(0℃)溶液中滴加4,6-二氯嘧啶-5-甲酰氯(0.61g,2.92mmol)于DCM(5mL)中的溶液。1小时后，在真空中浓缩该反应，经乙酸乙酯稀释，并经水(2×15mL)和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的黄色固体(0.9g,25.8%)。

N-(3-苄基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-4,6-二氯-N-(2-羟基乙基)嘧啶-5- 甲酰胺(97D):

在室温搅拌实施例97C的产物(0.9g,1.54mmol)于10mL HCl的甲醇溶液(3mL浓HCl水溶液于97mL甲醇中)中的溶液1小时。在真空中除去甲醇，残留物溶于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的固体(0.5g,38%)，其未经进一步纯化用于下一步。

6-(3-苄基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-4-氯-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4] 氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮(97E):

在80℃搅拌实施例97D的产物(0.5g,1.063mmol)和TEA(0.445g,3.19mmol)于乙腈(10mL)中的浆液16小时。冷却该反应，在真空中浓缩，用乙酸乙酯稀释并用水和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩以生成标题化合物的黄色固体(0.2g,38.8%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ8.84(s,1H),8.63(s,1H),8.18(d,J=2.4Hz,1H),7.93(dd,J₁=2.1Hz,J₂=8.7Hz,1H),7.8(d,J=8.4Hz,1H),7.4-7.2(m,5H),5.23(s,2H),4.77(t,J=4.5Hz,2H),4.27(t,J=4.2Hz,2H)。

4-氨基-6-(3-苄基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1, 4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮(97):

在室温搅拌实施例97E的产物(0.18g0.415mmol)于0.5M氨的对二烷溶液(10mL)中的溶液5小时。在真空中浓缩该反应混合物，用乙酸乙酯稀释并用水和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的白色固体(0.14g,76%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ8.61(s,1H),8.18(s,1H),8.11(d,J=2.1Hz,1H),7.87(dd,J₁=2.1Hz,J₂=8.7Hz,1H),7.75(d,J=9.0Hz,1H),7.67(bs,2H),7.4-7.2(m,5H),5.22(s,2H),4.63(t,J=4.5Hz,2H),4.08(t,J=4.2Hz,2H)。ESI-MS m/z=415(M+H)⁺；LCMS纯度：93%。

4-氨基-6-(4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮(98):

在25℃向实施例97(0.1g,0.241mmol)和甲酸铵(76mg,1.207mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中加入Pd/C(0.0514g,0.048mmol)。将该反应混合物加热至80℃，持续16小时。滤除不溶的固体，并浓缩滤液。残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。使用60%于己烷中的乙酸乙酯经快速色谱纯化粗产物以得到标题化合物的固体(0.02g,23.51%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ12.4(s,1H),8.18(s,1H),8.12(d,J=3.0Hz,1H),8.08(d,J=1.8Hz,1H),7.83(dd,J₁=1.8Hz,J₂=8.4Hz,1H),7.75-7.65(m,3H),4.64(m,2H),4.08(m,2H)；ESI-MS m/z=325(M+H)⁺；LCMS纯度：93%。

实施例99可自必需的卤代杂环环系统开始通过实施例96所述的方法或其常规变型来制备。

实施例100：4-氨基-6-(5-丙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-7,8-二氢嘧啶并 [5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮:

试剂和条件:a)Br(CH₂)₂OTBDMS,K₂CO₃,ACN,80℃,16h；b)DCM,Et₃N,-78℃；c)3%HCl-EtOH,RT,1h；d)CH₃CN,Et₃N,80℃,16h；e)NH₃,二烷,RT,2h,f)TFA,苯甲醚,90℃,16h。

操作：

2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-N-(4-甲氧基苄基)乙胺(100A):

向(4-甲氧基苯基)甲胺(11.47g,84mmol)于乙腈(200mL)中的溶液中加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(20g,84mmol)，然后加入K₂CO₃(57.8g,418mmol)，并在80℃搅拌该混合物16小时。滤除不溶的固体，浓缩滤液并在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。在真空中浓缩滤液并使用30%于己烷中的乙酸乙酯经快速色谱纯化以得到标题化合物的油状物(19g,77%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ7.22(d,J=8.4Hz,2H),6.82(d,J=8.7Hz,2H),3.77(s,3H),3.62(m,4H),2.56(t,J=5.7Hz,2H),2.5(m,1H),0.85(s,9H),0.02(s,6H)。

N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯-N-(4-甲氧基苄基)嘧啶-5- 甲酰胺(100B):

向实施例100A的产物(7.66g,25.9mmol)和TEA(5.42mL,38.9mmol)于DCM(80mL)中的搅拌的冷却的(0℃)溶液中滴加4,6-二氯嘧啶-5-甲酰氯(5.46g,25.90mmol)于DCM(10mL)中的溶液。1小时后，该反应在真空中浓缩，经乙酸乙酯稀释并经水(2×60mL)和饱和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩以生成标题化合物的淡黄色固体(9.0g,48.4%)。

4,6-二氯-N-(2-羟基乙基)-N-(4-甲氧基苄基)嘧啶-5-甲酰胺(100C):

在室温搅拌实施例100B的产物(9g,9.13mmol)于60mL HCl的乙醇溶液(3mL浓HCl水溶液于97mL乙醇中)中的溶液2小时。在真空中除去乙醇，残留物溶于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的淡黄色固体(4.5g,66%)，其未经进一步纯化继续下一步。

4-氯-6-(4-甲氧基苄基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5 (6H)-酮(100D):

在80℃搅拌实施例100C的产物(4.5g,12.63mmol)和TEA(8.8mL,63.2mmol)于乙腈(60mL)中的浆液16小时。冷却该反应，在真空中浓缩，用乙酸乙酯稀释并用水和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的白色固体(3g,74.3%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ8.77(s,1H),7.3(d,J=8.0Hz,2H),6.94(d,J=8.4Hz,2H),4.68(s,2H),4.41(t,J=4.8Hz,2H),3.74(s,3H),3.71(t,J=3.6Hz,2H)。

4-氨基-6-(4-甲氧基苄基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5 (6H)-酮(100E):

在室温搅拌实施例100D的产物(3g,9.38mmol)于0.5M氨的对二烷溶液(30mL)中的溶液3小时。在真空中浓缩该反应混合物，用乙酸乙酯稀释并用水和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物的白色固体(2.5g,77%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ8.12(s,1H),7.63(bs,2H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),6.91(d,J=8.4Hz,2H),4.65(s,2H),4.31(t,J=4.2Hz,2H),3.74(s,3H),3.56(t,J=4.8Hz,2H)。

4-氨基-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮(100F):

在0℃向100E(2.5g,8.32mmol)于苯甲醚(1mL,9.15mmol)中的溶液中加入TFA(15mL,195mmol)，并在90℃搅拌该混合物2小时，在密封管中持续16小时。浓缩该反应混合物以得到残留物，且该残留物经25mL于己烷中的乙酸乙酯(50%)研磨以得到标题化合物的米色固体(1.0g,66.7%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆-D₂O)：δ8.26(s,1H),4.57(t,J=3.9Hz,2H),3.47(t,J=4.2Hz,2H)。

试剂和条件:a)二(环戊-2,4-二烯-1-基)氯化锆(IV),CH₂Cl₂,RT,16h,b)二碱式K₃PO₄,Pd(OAc)₂，二环己基(2’,6’-二甲氧基-[1,1’-联苯]-2-基)膦,ACN,水,80℃,16h,c),AcOH,140℃,4h；d)正丙基溴,Cs₂CO₃,DMF,25℃,4h,e)二碱式K₃PO₄,CuI,(1S,2S)-环己烷-1,2-二胺,1,4-二烷,110℃,24h。

操作：

4-氨基-6-(5-丙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1, 4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮:

(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(100G):

在0℃向4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(5.0g,39.1mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入二(环戊-2,4-二烯-1-基)氯化锆(IV)(0.685g,2.344mmol)，然后加入乙氧基乙炔(3.01g,43.0mmol)，并在25℃搅拌该混合物16小时。滤除不溶的固体，并浓缩滤液。残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，经盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩以生成标题化合物的油状物(6.04g,78.13%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.04(d,J=14.0Hz,1H),4.43(d,J=14.8Hz,1H),3.84(q,J=7.2Hz,2H),1.32-1.2(m,15H)。

(E)-2-氯-4-(2-乙氧基乙烯基)嘧啶-5-胺(100H):

在80℃在氩气氛下回流2,4-二氯嘧啶-5-胺(2.0g,12.2mmol)、实施例100G的产物(6.04g,30.5mmol)、磷酸氢二钾(5.31g,30.5mmol)、乙酸钯(II)(0.027g,0.122mmol)和二环己基-(2’,6’-二甲氧基-[1,1’-联苯]-2-基)膦(0.050g,0.122mmol)于乙腈(30mL)和水(20mL)中的混合物16小时。冷却该反应混合物，经乙酸乙酯稀释，并经水(2×30mL)和饱和盐水水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液并使用30%于己烷中的乙酸乙酯经快速色谱纯化以得到标题化合物的油状物(0.3g,12.32%)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ7.89(s,1H),7.85(d,J=11.7Hz,1H),5.69(d,J=11.7Hz,1H),4.05(q,J=7.2Hz,2H),3.49(bs,2H),1.37(t,J=7.5Hz,3H)。

2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(100I):

在140℃搅拌实施例100H的产物(0.3g,1.503mmol)于乙酸(20mL)中的溶液4小时。在高真空中除去乙酸，残留物与甲苯共蒸馏以得到标题化合物的黄色固体(0.22g,88%)，其未经进一步纯化继续下一步。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ8.76(s,1H),8.68(bs,1H),7.69(t,J=3.2Hz,1H),6.72(s,1H)。

2-氯-5-丙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(100J):

向实施例100I的产物(150mg,0.977mmol)于DMF(10mL)中的溶液中加入1-溴丙烷(132mg,1.074mmol)中，然后加入碳酸铯(0.477g,1.074mmol)，并在25℃搅拌该混合物4小时。滤除不溶的固体，并浓缩滤液。残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。使用5%于己烷中的乙酸乙酯经快速色谱纯化粗产物以得到标题化合物的棕色糖浆(0.15g,74.6%)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ8.68(s,1H),7.51(d,J=3.0Hz,1H),6.62(d,J=2.7Hz,1H),4.16(t,J=6.9Hz,2H),1.91(m,2H),0.94(t,J=7.5Hz,3H)。

4-氨基-6-(5-丙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1, 4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮(100):

在110℃在氩气氛下于密封管中回流实施例100J的产物(0.195g,1.0mmol)、实施例100F(0.15g,0.833mmol)、磷酸氢二钾(0.29g,1.665mmol)、CuI(15.86mg,0.083mmol)和反式(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.023g,0.167mmol)于1,4-二烷(5mL)中的混合物24小时。该反应混合物经甲醇稀释，滤除不溶的固体并浓缩滤液以得到残留物。使用3%于乙酸乙酯中的甲醇经快速色谱纯化残留物以得到标题化合物的黄色固体(0.02g)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ9.12(s,1H),8.19(s,1H),8.02(d,J=3.6Hz,1H),7.69(bs,2H),6.62(d,J=2.8Hz,1H),4.61(t,J=4.4Hz,2H),4.29(t,J=7.2Hz,2H),4.15(t,J=4.8Hz,2H),1.83(m,2H),0.83(t,J=7.2Hz,3H)；ESI-MS m/z=340.1(M+H)^+-；LCMS纯度：96.2%。

实施例-101：4-氨基-6-(1-丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-7,8-二氢嘧啶并 [5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮:

试剂和条件:a)正丙基溴,Cs₂CO₃,DMF,70℃,0.5h；b)CuI,(1S,2S)-N,N’-二甲基环己基-1,2-二胺,K₃PO₄,甲苯,120℃,2.5h；

操作：

4-氨基-6-(1-丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1, 4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮:

5-氯-1-丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(101A):

向2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(200mg,1.31mmol)于DMF(15mL)中的溶液中加入1-溴丙烷(192mg,1.57mmol)，然后加入碳酸铯(0.855g,2.63mmol)，并在70℃搅拌该混合物0.5小时。滤除不溶的固体，浓缩滤液并在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。在真空中浓缩滤液以得到标题化合物的油状物(0.22_g,86%)。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)：δ7.59(d,J=8.7Hz,1H),7.34(d,J=3.3Hz,1H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),6.62(d,J=3.6Hz,1H),4.07(t,J=6.9Hz,2H),1.86(m,2H),0.91(t,J=7.5Hz,3H)。

4-氨基-6-(1-丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1, 4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮(101):

在110℃在氩气氛下于密封管中回流实施例101A的产物(0.064g,0.33mmol)、实施例100F(0.05g,0.27mmol)、磷酸氢二钾(0.117g,0.555mmol)、CuI(0.005g,0.027mmol)和反式(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.0076g,0.055mmol)于1,4-二烷(5mL)中的混合物24小时。该反应混合物经甲醇稀释，滤除不溶的固体并浓缩滤液以得到残留物。使用3%于乙酸乙酯中的甲醇经快速色谱纯化残留物以得到标题化合物的黄色固体(0.005g)。¹H NMR (400MHz,DMSO-d₆)：δ8.2(bs,1H),8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=3.0Hz,1H),7.60(bs,2H),7.49(d,J=8.7Hz,1H),6.54(d,J=3.0Hz,1H),4.63(m,2H),4.26(m,2H),4.19(t,J=6.9Hz,2H),1.78(m,2H),0.82(t,J=7.2Hz,3H)；ESI-MS m/z=339.1(M+H)⁺；

实施例102-105可使用适当取代的起始原料通过实施例65、66、82或83中所述的类似操作制备。

生物学试验

使用杆状病毒表达系统将人DGAT1表达于Sf9昆虫细胞中。制备微粒体并用作体外抑制测试的酶，其以分别测量辅酶A或三癸酸甘油酯产物的生成的两种形式中的任一种。所有步骤均在21-23°℃进行。测试化合物DGAT1抑制的所有数据在产物形成与反应时间成线性的条件下收集。

对于CoA产物形成的抑制，在100%DMSO制备测试化合物，稀释100倍至试验缓冲液中，并将10μL加入至96孔半区板(Greiner675076)中。加入等体积(10μL)的于缓冲液中的3X酶，并预反应孵育该组分30分钟以使酶和测试化合物达到结合平衡。所述3X酶混合物含有30μM{4-[4-(4-氨基-7,7-二甲基-7H-嘧啶并[4,5-b][1,4]嗪-6-基)苯基]环己基}乙酸以完全抑制对照孔。一些试验的进行在测试化合物和酶的预反应孵育中加入了二癸酸甘油酯。DGAT反应(30μL)经加入10μL3X底物溶液来启动。最终反应条件包含20mM HEPES pH7.5、2mM MgCl₂、1mM CHAPS、50μM二癸酸甘油酯、3μM癸酰基-CoA、1μg/mL微粒体蛋白和1%DMSO。60分钟反应孵育后，停止反应且用30μL缓冲液衍生化CoA产物，所述缓冲液含有10μM{4-[4-(4-氨基-7,7-二甲基-7H-嘧啶并[4,5-b][1,4]嗪-6-基)苯基]环己基}乙酸和50uM7-二乙基氨基-3-(4’-马来酰亚胺基苯基)-4-甲基香豆素(CPM)。约加入最终溶液30分钟后，使用Envision reader在Ex405nm/Em480nm处读取荧光。将抑制标准化至含有DMSO或10μM{4-[4-(4-氨基-7,7-二甲基-7H-嘧啶并[4,5-b][1,4]嗪-6-基)苯基]环己基}乙酸的对照。通过GraphPad Prism将IC₅₀拟合至S型剂量反应曲线。

对于三酰基甘油产物形成的抑制，在白色Polyplate-384 (PerkinElmer6007300)中进行11μL反应，其始自5μL2.2X酶和1μL含有测试化合物或对照化合物、{4-[4-(4-氨基-7,7-二甲基-7H-嘧啶并[4,5-b][1,4]嗪-6-基)苯基]环己基}乙酸的100%DMSO的30分钟预反应孵育。一些试验的进行在测试化合物和酶的预反应孵育中加入了二癸酸甘油酯。在30分钟预反应孵育后通过加入5μL2.2X底物来启动反应。最终反应条件包含50mMHEPESpH7.5、2mM MgCl₂、1mM CHAPS、25μM二癸酸甘油酯、0.5μM癸酰基-CoA、0.3nCi/μL[¹⁴C]-癸酰基-CoA或0.5nCi/μL[³H]-癸酰基-CoA、0.05-4μg/mL微粒体蛋白和1%DMSO。60分钟反应孵育后，用40μL45%异丙醇和50mM碳酸钠于水中的溶液停止反应并混合。通过加入30μLMicroscint-E(Perkin Elmer)和2小时的孵育(密封)完成三癸酸甘油酯的提取。在Microbeta Microplate reader读取培养板。将抑制标准化至含有DMSO或10μM{4-[4-(4-氨基-7,7-二甲基-7H-嘧啶并[4,5-b][1,4]嗪-6-基)苯基]环己基}乙酸的对照。通过GraphPad Prism将IC₅₀拟合至S型剂量反应曲线。

生物学数据

本发明例示的化合物为DGAT1的抑制剂。除实施例101外，所有的化合物在如上所述的一个或多个DGAT试验中进行了测试，且发现为DGAT1的抑制剂，且IC₅₀<10μM或在10μM时抑制>50%。在人DGAT1荧光(CPM)试验或脂质提取(LE)试验中测试的一些具体实施例的数据列于下表。

Claims

1.式(I)化合物或其可药用盐：

其中

R₁为含有9至11个环成员的双环环系统，其包括1至4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述双环环系统可被1至3个独立地选自以下的基团取代：C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、卤素、羟基、氧代、-C(O)NR^cR^d、-COOH、-C(O)R_a、-SO₂R_a、苯基C₁-C₂烷基、(C₁-C₃烷基)苯基氧基、苯基、杂芳基和C₁-C₄烷氧基，

其中各R_a独立地为C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基或未取代的C₃-C₇环烷基，且

其中所述双环环系统选自四氢异喹啉基、四氢喹啉基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、二氢吲唑基、苯并噻吩基、苯并二唑基、二氢苯并二唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、二氢喹唑啉基和吡咯并嘧啶基；

各R₂和R₃独立地为氢、C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基、卤素、羟基、-C(O)NR^cR^d、-COOH或C₁-C₄烷氧基；且

m为0-2；

其中任一所述C₃-C₇环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；

其中任一所述杂芳基选自苯并呋喃、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、异噻唑、唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噻唑和噻吩；

其中任一所述取代的C₁-C₆烷基被1至3个独立地选自以下的基团取代：未取代的C₃-C₇环烷基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、氨基、-NR′R"、氰基、羟基、C₁-C₄烷氧基、-COOH、-COO(甲基)、-COO(乙基)和-C(O)NR^cR^d，其中R′和R"独立地选自氢、未取代的C₁-C₆烷基、-C(O)R^b和未取代的C₃-C₇环烷基，其中R′和R"至少一个不为氢，其中R^b为未取代的C₁-C₆烷基或C₃-C₇环烷基；

且其中各R^c和R^d独立地为氢或C₁-C₆烷基。

2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述化合物表示为式(I)(A)：

其中A为5或6元杂环，其可含有0至3个双键且可被1至3个独立地选自以下的基团取代：C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、卤素、羟基、氧代、-C(O)NR^cR^d、-COOH、-C(O)R_a、-SO₂R_a、苯基C₁-C₂烷基、(C₁-C₃烷基)苯基氧基、苯基、杂芳基和C₁-C₄烷氧基，

各R₂和R₃独立地为氢、C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基、卤素、羟基、-C(O)NR^cR^d、-COOH或C₁-C₄烷氧基；

R₄为卤素或C₁-C₄烷氧基；

X为N或CH；

m为0-2；且

n为0-2；

且其中各R^c和R^d独立地为氢或C₁-C₆烷基。

3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中A为5元杂环，其可含有0至2个双键且可被1至3个独立地选自以下的基团取代：C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、卤素、羟基、氧代、-C(O)NR^cR^d、-COOH、-C(O)R_a、-SO₂R_a、苯基C₁-C₂烷基、(C₁-C₃烷基)苯基氧基、苯基、杂芳基和C₁-C₄烷氧基，

其中任一所述取代的C₁-C₆烷基被1至3个独立地选自以下的基团取代：未取代的C₃-C₇环烷基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、氨基、-NR′R"、氰基、羟基、C₁-C₄烷氧基、-COOH、-COO(甲基)、-COO(乙基)和-C(O)NR^cR^d，其中R′和R"各自独立地选自氢、未取代的C₁-C₆烷基、-C(O)R^b和未取代的C₃-C₇环烷基，其中R′和R"至少一个不为氢，其中R^b为未取代的C₁-C₆烷基或C₃-C₇环烷基；

且其中各R^c和R^d独立地为氢或C₁-C₆烷基。

4.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中A为6元杂环，其可含有0至3个双键且可被1至3个独立地选自以下的基团取代：C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、卤素、羟基、氧代、-C(O)NR^cR^d、-COOH、-C(O)R_a、-SO₂R_a、苯基C₁-C₂烷基、(C₁-C₃烷基)苯基氧基、苯基、杂芳基和C₁-C₄烷氧基，

且其中各R^c和R^d独立地为氢或C₁-C₆烷基。

5.权利要求2-4中任一项的化合物或其可药用盐，

其中

m为0；

n为0；

R₃为氢；且

X为N。

6.权利要求2-4中任一项的化合物或其可药用盐，

其中

m为0；

n为0；

R₃为氢；且

X为CH。

7.权利要求1的化合物或其可药用盐，

其中

m为0；

R₃为氢；

R₁为选自以下的双环环系统：四氢异喹啉基、四氢喹啉基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、二氢吲唑基、苯并噻吩基、苯并二唑基、二氢苯并二唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、二氢喹唑啉基和吡咯并嘧啶基；

其中所述双环环系统可被1至3个独立地选自以下的基团取代：C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、卤素、羟基、氧代、-C(O)NR^cR^d、-COOH、-C(O)R_a、-SO₂R_a、苯基C₁-C₂烷基、(C₁-C₃烷基)苯基氧基、苯基、杂芳基和C₁-C₄烷氧基，

且其中各R^c和R^d独立地为氢或C₁-C₆烷基。

8.权利要求7的化合物或其可药用盐，其中

且其中各R^c和R^d独立地为氢或C₁-C₆烷基。

9.权利要求1的化合物，其选自：

4-氨基-6-(1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氢嘧啶并[5,4-f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-5(6H)-酮；和

或其可药用盐。

10.权利要求1-9中任一项的化合物或其盐在制备用于治疗有需要的人的肥胖的药物中的用途。

11.一种药物组合物，其包含权利要求1-9中任一项的化合物或其盐和可药用载体。