KR101919080B1 - 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 억제제로서의 신규 화합물 - Google Patents

디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 억제제로서의 신규 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아실 조효소A: 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1 (DGAT-1)의 억제제인 신규 화합물, 그를 함유하는 제약 조성물, 그의 제조 방법, 및 DGAT-1 기능장애와 관련이 있거나 또는 DGAT-1 활성의 조절이 치료 이익을 가질 수 있는 질환, 예컨대 이로 제한되는 것은 아니지만, 비만, 비만 관련 장애, 고트리글리세리드혈증, 고지단백혈증, 킬로마이크론혈증, 이상지혈증, 비-알콜성 지방간염, 당뇨병, 인슐린 저항성, 대사 증후군, C형 간염 바이러스 감염 및 여드름 또는 다른 피부 장애의 예방 또는 치료를 위한 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 억제제로서의 신규 화합물{NOVEL COMPOUNDS AS DIACYLGLYCEROL ACYLTRANSFERASE INHIBITORS}
발명의 분야
본 발명은 아실 조효소A: 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1 (DGAT-1)의 억제제인 신규 화합물, 그를 함유하는 제약 조성물, 그의 제조 방법, 및 DGAT-1 기능장애와 관련이 있거나 또는 DGAT-1 활성의 조절이 치료 이익을 가질 수 있는 질환, 예컨대 이로 제한되는 것은 아니지만, 비만, 비만 관련 장애, 고트리글리세리드혈증, 고지단백혈증, 킬로마이크론혈증, 이상지혈증, 비-알콜성 지방간염, 당뇨병, 인슐린 저항성, 대사 증후군, C형 간염 바이러스 감염 및 여드름 또는 다른 피부 장애의 예방 또는 치료를 위한 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
비만은 전세계적으로 수많은 국가의 인류 사이에서 급속도로 확산되고 있는 의학적 상태이다. 이는 일상의 활동 및 생활방식에 지장을 주는 다른 질환 또는 상태와도 연관이 있거나 이를 유도하는 상태이다. 비만은 당뇨병, 고혈압 및 동맥경화증과 같은 다른 질환 및 상태에 대해 심각한 위험 인자로서 인식된다. 또한, 비만으로 인해 증가된 체중은 관절, 예컨대 슬관절에 부담을 주어, 관절염, 통증 및 경직을 초래할 수 있는 것으로 알려져 있다.
과식 및 비만이 일반 사람들에서 문제가 되기 시작했기 때문에, 여러 사람들은 이제 체중 감량, 체중 감소, 및 건강한 체중 및 바람직한 생활방식의 유지에 관심을 갖는다. 비만의 치료를 위한 한가지 접근법은 식품 섭취 및/또는 고지혈증을 감소시키는 것이다. 트리글리세리드의 축적을 방지하도록 개발된 분자가 비만을 감소시킬 뿐만 아니라, 당뇨병의 발생에 기여하는 주요 인자인 인슐린 저항성을 감소시키는 추가의 유익한 효과를 갖는 것으로 제안되었다.
아실 조효소A: 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1 (DGAT-1)은 포유동물 트리글리세리드 합성의 최종 단계를 촉매하는 공지된 두가지 DGAT 효소 중 하나이다. DGAT-1은 당뇨병 및 인슐린 저항성 둘 다의 발생과 연관된 효소이다. DGAT-1 결핍 마우스의 연구는 DGAT-1 결핍이 인슐린 저항성 및 비만으로부터 보호함을 보여준다 (문헌 [Chen, H.C. et al., J Clin Invest., 109(8), 1049-1055 (2002)] 참조). 따라서, DGAT-1의 억제제는 대사 장애, 예를 들어 비만, 제2형 당뇨병, 및 인슐린 저항성 증후군 (또는 대사 증후군) 및 다른 연관 또는 관련 질환 및 상태의 치료에 유용하여야 한다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112013115402865-pct00001
상기 식에서,
R1은 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하여 9 내지 11개의 고리원을 함유하는 비시클릭 고리계이고, 여기서 상기 비시클릭 고리계는 C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 할로, 히드록실, 옥소, 아미드, 카르복실산, -C(O)Ra, -SO2Ra, 아릴알킬, -(C1-C3알킬)아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있고,
여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬 또는 비치환된 C3-C7시클로알킬이고;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 할로, 히드록실, 아미드, 카르복실산 또는 C1-C4알콕시이고;
m은 0 내지 2이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 비만의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약 조성물로 투여하는 것을 포함하는, 비만을 치료하는 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IA>
Figure 112013115402865-pct00002
상기 식에서,
A는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 0 내지 3개의 이중 결합을 함유할 수 있고, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 할로, 히드록실, 옥소, 아미드, 카르복실산, -C(O)Ra, -SO2Ra, 아릴알킬, -(C1-C3알킬)아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있고,
여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬 또는 비치환된 C3-C7시클로알킬이고;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 할로, 히드록실, 아미드, 카르복실산 또는 C1-C4알콕시이고;
R4는 할로 또는 알콕시이고;
X는 N 또는 CH이고;
m은 0 내지 2이고;
n은 0 내지 2이다.
본 발명은 또한 A가 5-원 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리가 0 내지 2개의 이중 결합을 함유할 수 있고, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 할로, 히드록실, 옥소, 아미드, 카르복실산, -C(O)Ra, -SO2Ra, 아릴알킬, -(C1-C3알킬)아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있고,
여기서, 각각의 Ra가 독립적으로 C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬 또는 비치환된 C3-C7시클로알킬이고;
각각의 R2 및 R3이 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 할로, 히드록실, 아미드, 카르복실산 또는 C1-C4알콕시이고;
R4가 할로 또는 알콕시이고;
X가 N 또는 CH이고;
m이 0 내지 2이고;
n이 0 내지 2인 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 A가 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리가 0 내지 3개의 이중 결합을 함유할 수 있고, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 할로, 히드록실, 옥소, 아미드, 카르복실산, -C(O)Ra, -SO2Ra, 아릴알킬, -(C1-C3알킬)아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있고,
여기서, 각각의 Ra가 독립적으로 C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬 또는 비치환된 C3-C7시클로알킬이고;
각각의 R2 및 R3이 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 할로, 히드록실, 아미드, 카르복실산 또는 C1-C4알콕시이고;
R4가 할로 또는 알콕시이고;
X가 N 또는 CH이고;
m이 0 내지 2이고;
n이 0 내지 2인 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 m이 0이고, n이 0이고, R3이 수소이고, X가 N 또는 CH인 상기 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 m이 0이고;
R3이 수소이고;
R1이 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인돌릴, 디히드로인돌릴, 인다졸릴, 디히드로인다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조디아졸릴, 디히드로벤조디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조트리아졸릴, 피롤로피리디닐, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 디히드로퀴나졸리닐 및 피롤로피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 비시클릭 고리계이고;
여기서, 상기 비시클릭 고리계가 C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 할로, 히드록실, 옥소, 아미드, 카르복실산, -C(O)Ra, -SO2Ra, 아릴알킬, -(C1-C3알킬)아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있고,
여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬 또는 비치환된 C3-C7시클로알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 m이 0이고;
R3이 수소이고;
R1이 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인돌릴, 디히드로인돌릴, 인다졸릴, 디히드로인다졸릴 및 피롤로피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 비시클릭 고리계이고;
여기서, 상기 비시클릭 고리계가 C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 할로, 히드록실, 옥소, 아미드, 카르복실산, -C(O)Ra, -SO2Ra, 아릴알킬, -(C1-C3알킬)아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있고,
여기서, 각각의 Ra가 독립적으로 C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬 또는 비치환된 C3-C7시클로알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 m이 0이고;
R3이 수소이고;
R1이 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인돌릴, 디히드로인돌릴, 인다졸릴, 디히드로인다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조디아졸릴, 디히드로벤조디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조트리아졸릴, 피롤로피리디닐, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 디히드로퀴나졸리닐 및 피롤로피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 비시클릭 고리계이고;
여기서, 상기 비시클릭 고리계가 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IB>
Figure 112013115402865-pct00003
상기 식에서,
R1은 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하여 9 내지 11개의 고리원을 함유하는 비시클릭 고리계이고, 여기서 상기 비시클릭 고리계는 C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 할로, 히드록실, 옥소, 아미드, 카르복실산 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있고;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 할로, 히드록실, 아미드, 카르복실산 또는 알콕시이고;
m은 0 내지 2이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 IC의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IC>
Figure 112013115402865-pct00004
상기 식에서,
A는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 0 내지 3개의 이중 결합을 함유할 수 있고, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 할로, 히드록실, 옥소, 아미드, 카르복실산 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있고;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 할로, 히드록실, 아미드, 카르복실산 또는 알콕시이고;
m은 0 내지 2이다.
본 발명은 또한 A가 5-원 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리가 0 내지 3개의 이중 결합을 함유할 수 있고, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 할로, 히드록실, 옥소, 아미드, 카르복실산 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있고;
각각의 R2 및 R3이 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 할로, 히드록실, 아미드, 카르복실산 또는 알콕시이고;
m이 0 내지 2인 화학식 IC의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 m이 0이고, R3이 수소인 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 실험 섹션에 예시된 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 화합물에는 하기의 화합물이 포함된다:
2-(6-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)아세트산;
에틸 2-(6-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)아세테이트;
2-(6-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)아세트산;
에틸 2-(6-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)아세테이트;
6-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온;
6-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온;
6-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온;
6-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-2-프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온;
6-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-1-프로필-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온;
5-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-2-벤질-1-(프로프-2-엔-1-일)-2,3-디히드로-1H-인다졸-3-온;
5-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-1-프로필-2,3-디히드로-1H-인다졸-3-온;
4-아미노-6-(1-프로필-1H-인돌-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-(1-프로필-1H-인다졸-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-(1-벤조티오펜-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
5-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-1,3-디프로필-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
4-아미노-6-(2-프로필-2H-인다졸-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-(1,3-벤조티아졸-6-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
5-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-1-프로필-2,3-디히드로-1H-인돌-2,3-디온;
4-아미노-6-(1-벤조푸란-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-(1-시클로프로필-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-(2-프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-[1-(2,2-디플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
5-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-옥세피노[2,3-d]피리미딘-6-일}-1-(프로판-2-일)-2,3-디히드로-1H-인다졸-3-온;
5-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-옥세피노[2,3-d]피리미딘-6-일}-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디히드로-1H-인다졸-3-온;
5-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-1-(2,2-디플루오로에틸)-2,3-디히드로-1H-인다졸-3-온;
5-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-1-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-인다졸-3-온;
6-아미노-4-(1-프로필-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온;
4-아미노-6-(1-프로필-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-(2-프로필-2H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-(1-프로필-1H-1,2,3-벤조트리아졸-6-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-[1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-{1-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-[1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
3-(5-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-1H-인돌-1-일)프로판산;
4-아미노-6-[1-(시클로헥실메틸)-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-[1-(펜탄-3-일)-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-{1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-인돌-5-일}-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-{1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-5-일}-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-{1-[2-(벤질옥시)에틸]-1H-인돌-5-일}-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-(1-벤질-1H-인돌-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-[1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-[1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-[1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-[1-(프로판-2-일)-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-(1H-인돌-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-(1-프로필-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-[1-(2-메톡시에틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-(1,2-디메틸-1H-인돌-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-{1-프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-[1-(시클로헥실메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-{1-시클로헥실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-[1-(프로판-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-[1-(2-히드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-(1-메탄술포닐-1H-인돌-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-(1-시클로프로필-1H-인돌-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
5-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-1-프로필-1H-인돌-2-카르복실산;
4-아미노-6-[1-프로필-3-(트리플루오로아세틸)-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-[1-프로필-3-(1,1,1-트리플루오로-2-메톡시프로판-2-일)-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-(1-페닐-1H-인돌-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-[1-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-[1-(3-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-[1-(3-클로로페닐)-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-[1-(2-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-[1-(2-메톡시페닐)-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-{1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-[1-(2-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-[1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-[1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-[1-(2-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-5-일}-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-{1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-5-일}-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-{1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-[1-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-인돌-5-일}-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-[1-(피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-[1-(피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-[1-(피라진-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-[1-(피라진-2-일)-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일}-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-[1-(1,3-티아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-[1-페닐-3-(프로판-2-일)-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-(2-페닐-1-프로필-1H-인돌-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-(6-플루오로-1-페닐-1H-인돌-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
6-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-3-벤질-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온;
6-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온;
4-아미노-6-(1-벤질-6-플루오로-1H-인돌-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-{5-프로필-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일}-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
4-아미노-6-(1-프로필-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온;
4-아미노-6-(1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온;
4-아미노-6-(1-(4-(디플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온;
4-아미노-6-(1-(4-(디플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온;
4-아미노-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
당업자는 상이한 명명법 소프트웨어의 사용시 본 발명의 화합물이 대체 명칭을 가질 수 있다는 것을 인지하고 있다.
다음의 예시된 화합물은 하기 표에 제시된 바와 같이 대안적 화학 명칭을 갖는다.
Figure 112013115402865-pct00005
Figure 112013115402865-pct00006
본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I, IA, IB, IC의 화합물, 또는 임의의 예시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 비만의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I, IA, IB, IC의 화합물, 또는 임의의 예시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 비만의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I, IA, IB, IC의 화합물, 또는 임의의 예시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 화합물이 또한 그의 제약상 허용되는 염의 형태로 이용될 수 있다는 것이 당업자에게 인식될 것이다.
전형적으로, 본 발명의 염은 제약상 허용되는 염이나, 이는 절대적인 것은 아니다. 용어 "제약상 허용되는 염" 내에 포함되는 염은 본 발명의 화합물의 비-독성 염을 지칭한다. 염기성 아민 또는 다른 염기성 관능기를 함유하는 개시된 화합물의 염은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 염기의 무기 산, 예컨대 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로의, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-히드록시 산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등으로의 처리에 의해 제조할 수 있다. 제약상 허용되는 염의 예는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부트레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트 만델레이트 및 술포네이트, 예컨대 크실렌술포네이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트 및 나프탈렌-2-술포네이트를 포함한다.
카르복실산 또는 다른 산성 관능기를 함유하는 개시된 화합물의 염은 적합한 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 양이온을 제공하는 염기를 사용하여 제조할 수 있는데, 이는 알칼리 금속 염 (특히 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속 염 (특히 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄 염 및 암모늄 염, 뿐만 아니라 생리학상 허용되는 유기 염기, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 모르폴린, 피리딘, 피페리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-히드록시에틸아민, 비스-(2-히드록시에틸)아민, 트리-(2-히드록시에틸)아민, 프로카인, 디벤질피페리딘, 데히드로아비에틸아민, N,N'-비스데히드로아비에틸아민, 글루카민, N-메틸글루카민, 콜리딘, 콜린, 퀴닌, 퀴놀린 및 염기성 아미노산, 예컨대 리신 및 아르기닌으로부터 제조된 염을 포함한다.
제약상 허용되지 않는 다른 염이 본 발명의 화합물을 제조하는 데 유용할 수 있으며, 이들은 본 발명의 추가 측면을 형성하는 것으로 간주되어야 한다. 이들 염, 예컨대 옥살산염 또는 트리플루오로아세테이트는 그 자체로는 제약상 허용되지 않으나, 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 수득에 있어서 중간체로서 유용한 염을 제조하는 데 유용할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "화학식 I의 화합물" 또는 "상기 화학식 I의 화합물"은 하나 이상의 화학식 I에 따른 화합물을 말한다. 화학식 I의 화합물은 고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 고체 상태에서는, 결정질 또는 비결정질 형태, 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 당업자는 결정질 또는 비-결정질 화합물에 있어서 제약상 허용되는 용매화물이 형성될 수 있다는 것을 알 것이다. 결정질 용매화물에서, 용매 분자는 결정화 동안 결정질 격자에 혼입된다. 용매화물은 결정질 격자 내에 혼입되는 용매로서 비-수성 용매, 예컨대, 이에 제한되지는 않으나, 에탄올, 이소프로판올, DMSO, 아세트산, 에탄올아민 또는 에틸 아세테이트를 포함할 수 있거나 또는 물을 포함할 수 있다. 물이 결정질 격자 내로 혼입되는 용매인 용매화물은 전형적으로 "수화물"로서 지칭된다. 수화물은 화학량론적 수화물 뿐만 아니라 가변량의 물을 함유하는 조성물을 포함한다. 본 발명은 이러한 모든 용매화물을 포함한다.
당업자는 또한 결정질 형태로 존재하는 본 발명의 특정 화합물 (그의 다양한 용매화물 포함)이 다형성 (즉, 다양한 결정질 구조로 존재하는 능력)을 나타낼 수 있음을 알 것이다. 이러한 다양한 결정질 형태는 전형적으로 "다형체"로서 공지되어 있다. 본 발명은 이러한 모든 다형체를 포함한다. 다형체는 동일한 화학적 조성을 갖지만, 패킹, 기하학적 배열 및 결정질 고체 상태의 다른 기술적 특성이 상이하다. 따라서, 다형체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 형상, 밀도, 경도, 변형성, 안정성 및 용해 특성을 가질 수 있다. 다형체는 전형적으로 확인에 사용될 수 있는, 상이한 융점, IR 스펙트럼 및 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 당업자는, 예를 들어 화합물의 제조에 사용되는 반응 조건 또는 시약을 변화시키거나 조절함으로써 상이한 다형체를 제조할 수 있음을 알 것이다. 예를 들어, 온도, 압력 또는 용매의 변화는 다형체를 생성할 수 있다. 또한, 특정 조건 하에서 하나의 다형체는 또 다른 다형체로 자발적으로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다 (예를 들어, 이는 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유함). 개별 입체이성질체 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 마찬가지로, 화학식 I의 화합물 또는 염은 화학식에 제시된 것 이외의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이들은 또한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 본 발명은 상기 정의된 특정한 기의 모든 조합 및 하위세트를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 범위는 입체이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 정제된 거울상이성질체 또는 거울상이성질체적으로/부분입체이성질체적으로 풍부한 혼합물을 포함한다. 본 발명은 상기 정의된 특정한 기의 모든 조합 및 하위세트를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되었다는 사실을 제외하고는 화학식 I에서 언급된 것과 동일한, 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 아이오딘 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다.
상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 14C가 혼입된 본 발명의 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소, 즉, 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 제조의 용이성 및 검출감도 면에서 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소는 PET (양전자 방출 단층촬영)에 특히 유용하고, 125I 동위원소는 SPECT (단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영)에 특히 유용하며, 이들은 모두 뇌 영상화에 유용한 것들이다. 또한, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉, 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 하기의 것은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조할 수 있다.
정의
용어는 이들의 통용되는 의미 내에서 사용된다. 하기 정의는 정의된 용어를 명백하게 하나, 제한하려는 의도는 아니다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알킬" (또는 "알킬렌")은, 바람직하게는 본 발명 내에 포함되는 포화 또는 불포화될 수 있는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 직쇄형 또는 분지쇄 알킬을 지칭한다. 본원에 사용된 "알킬"의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, t-부틸, 이소펜틸, n-펜틸 등 뿐만 아니라 그의 치환된 형태를 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "치환된 알킬" (또는 "알킬렌")은, 바람직하게는 본 발명 내에 포함되는 다중의 치환도 (바람직하게는 1, 2 또는 3)를 가지며 포화 또는 불포화될 수 있는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 직쇄형 또는 분지쇄 알킬을 지칭한다. 적합한 치환기는 비치환된 C3-C7시클로알킬, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 할로, 아미노, 치환된 아미노, 우레아, 시아노, 히드록실, 알콕시, 알킬티오, 알킬술포닐, 술폰아미드, 카르복실산 (예를 들어 COOH), 카르복실산 에스테르 (예를 들어 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 및 카르복스아미드)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "치환된 아미노"는 -NR'R" (식 중, 각각의 R' 및 R"는 수소, 비치환된 C1-C6알킬, 아실, 비치환된 C3-C7시클로알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R' 및 R" 중 하나 이상은 수소가 아님)를 의미한다. 치환된 아미노의 예는 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 및 시클로알킬아미노를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 기 -O-C1-C6알킬아릴을 지칭한다. -O-C1-C6알킬아릴의 예는 페닐메톡시, 나프틸메톡시를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "아릴알킬"은 기 -C1-C6알킬아릴을 지칭한다. -C1-C6알킬아릴의 예는 페닐메틸, 나프틸메틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 비치환 또는 치환된 모노- 또는 폴리시클릭 비-방향족 포화 고리를 지칭하며, 이는 시클로알킬이 부착될 수 있는 알킬렌 링커를 임의로 포함한다. 적합한 치환기는 "치환된"의 정의에서 정의되어 있다. 예시적인 "시클로알킬" 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등 뿐만 아니라 그의 비치환된 및 치환된 형태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알콕시"는 기 -ORa를 지칭하고, 여기서 Ra는 상기에 정의된 바와 같은 C1-C4알킬 또는 시클로알킬이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "아미드"는 기 -C(O)NRcRd를 지칭하고, 여기서 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, 또는 C1-C6알킬이거나, 또는 Rc는 천연 또는 비-천연 아미노산의 나머지 부분이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 비치환 및 치환된 모노- 또는 폴리시클릭 비-방향족 고리계를 지칭한다. 바람직한 헤테로원자는 N-옥시드, 황 옥시드 및 디옥시드를 비롯하여 N, O 및 S를 포함한다. 바람직하게는 고리는 3 내지 8-원이고, 완전 포화이거나, 1 이상의 불포화도를 갖는다. 다중의 치환도가 본 정의 내에 포함된다. "헤테로시클릭" 기의 예는 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 피페라지닐, 피롤리디노닐, 피페라지노닐, 피라졸리디닐 및 그의 다양한 호변이성질체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "아릴"은 방향족, 탄화수소, 고리계를 의미한다. 고리계는 모노시클릭 또는 융합된 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭, 트리시클릭 등)일 수 있고, 치환 또는 비치환될 수 있다. C6 고리계, 즉 페닐 고리가 적합한 아릴 기이다. 다양한 실시양태에서, 폴리시클릭 고리는 비시클릭 아릴 기이고, 여기서 적합한 비시클릭 아릴 기는 C8-C12, 또는 C9-C10이다. 10개의 탄소 원자를 갖는 나프틸 고리가 적합한 폴리시클릭 아릴 기이다. 아릴에 적합한 치환기는 하기 "임의로 치환된"의 정의에 기재되어 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 탄소(들) 및 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리계를 의미한다. 헤테로아릴은 치환 또는 비치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 모노시클릭 헤테로아릴 기는 고리에 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있으며, 폴리시클릭 헤테로아릴은 1 내지 10개의 헤테로 원자를 함유할 수 있다. 폴리시클릭 헤테로아릴 고리는 융합된, 스피로 또는 가교된 고리 접합을 함유할 수 있고, 예를 들어 비시클릭 헤테로아릴은 폴리시클릭 헤테로아릴이다. 비시클릭 헤테로아릴 고리는 8 내지 12원의 원자를 함유할 수 있다. 모노시클릭 헤테로아릴 고리는 5 내지 8원의 원자 (탄소 및 헤테로원자)를 함유할 수 있다. 예시적인 헤테로아릴 기는 벤조푸란, 벤조티오펜, 푸란, 이미다졸, 인돌, 이소티아졸, 옥사졸, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 티아졸 및 티오펜을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴에 적합한 치환기는 하기 "임의로 치환된"의 정의에 기재되어 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "아실"은 기 -C(O)Rb를 지칭하고, 여기서 Rb는 각각이 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건(들)이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있다는 것을 의미하며, 발생하는 사건(들) 및 발생하지 않는 사건(들)을 둘 다 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 어구 "치환된" 또는 그의 변형은 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기로의 임의적 치환 (다중의 치환도 포함)을 나타낸다. 이 어구는 본원에 기재 및 도시된 치환의 동의어로 해석되지 않아야 한다. 적합한 임의적 치환기는 아실, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 비치환된 C3-C7시클로알킬, 알킬술포닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 시아노, 할로, 우레아, 아미드, 히드록실, 옥소, 및 니트로를 포함한다.
제약 조성물
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 부형제 (또한 제약 업계에서 담체 및/또는 희석제로서 지칭됨)을 포함하는 제약 조성물 (또한 제약 제제로서 지칭됨)을 제공한다. 부형제는 제제의 다른 성분과 상용성이며 그의 수용자 (즉, 환자)에게 해롭지 않다는 관점에서 허용가능하다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 하나 이상의 부형제와 함께 혼합 (또는 혼화)하는 것을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법이 제공된다.
제약 조성물은 단위 용량 당 예정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 이러한 단위는 치료 유효 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 또는 주어진 시간에 다수의 단위 투여 형태를 투여하여 원하는 치료 유효 용량을 달성할 수 있도록 하는 치료 유효 용량의 분획을 함유할 수 있다. 바람직한 단위 투여 제제는 본원 상기에서 언급된 바와 같은 1일 용량 또는 하위-용량, 또는 그의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다. 또한, 이러한 제약 조성물은 제약학 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
제약 조성물은 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 경로에 의한 투여에 적합할 수 있다. 이러한 조성물은 제약학 업계에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 활성 성분을 부형제(들)와 회합시킴으로써 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 경우에, 제약 조성물은 이산 단위, 예컨대 정제 또는 캡슐; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 식용 폼 또는 휩; 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 또는 본 발명의 제약 조성물은 또한 "급속-용해" 의약으로서 투여하기 위해 캔디, 웨이퍼 및/또는 텅 테이프(tongue tape) 제제 내로 혼입될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 경구, 비-독성의 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말 또는 과립은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 유사하게 분쇄된 제약 담체, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 향미제, 보존제, 분산제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 이를 성형된 젤라틴 또는 비-젤라틴성 외피에 충전함으로써 제조된다. 활택제 및 윤활제, 예컨대 콜로이드성 실리카, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜이 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨이 또한 캡슐 섭취시에 의약의 이용가능성을 개선하기 위해 첨가될 수 있다.
또한, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물 내로 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이러한 투여 형태에서 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 과립화하거나 슬러그화하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압착함으로써 제제화된다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을, 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 염기와 함께, 및 임의로 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 및 알기네이트, 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대 4급 염, 및/또는 흡수제, 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 함께 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액, 또는 셀룰로스성 또는 중합체성 물질의 용액을 습윤화시키고, 체를 통해 밀어냄으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킬 수 있으며, 그 결과물로 과립으로 부수어지는 불완전하게 형성된 슬러그가 생성된다. 정제 형성 다이에 점착되는 것을 방지하기 위해, 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석 또는 미네랄 오일을 첨가함으로써 과립을 윤활시킬 수 있다. 윤활된 혼합물은 이어서 정제로 압축된다. 본 발명의 화합물 또는 염은 또한 자유-유동 불활성 담체와 배합되어, 과립화 또는 슬러그화 단계를 거치지 않고 바로 정제로 압착될 수 있다. 쉘락의 밀봉 코트로 이루어진 투명 불투명 보호 코팅, 당 또는 중합성 물질의 코팅, 및 왁스의 광택 코팅이 제공될 수 있다. 상이한 투여량을 구별하기 위해 상기 코팅에 염료가 첨가될 수 있다.
경구 유체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르는 주어진 분량이 예정량의 활성 성분을 함유하도록 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 적합하게 향을 첨가한 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있는 반면, 엘릭시르는 비-독성 알콜성 비히클을 사용하여 제조된다. 현탁액은 본 발명의 화합물 또는 염을 비-독성 비히클에 분산시킴으로써 제제화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일, 천연 감미제, 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
적절한 경우에, 경구 투여용 투여 단위 제제는 마이크로캡슐화될 수 있다. 제제는 또한 방출을 지연 또는 지속시키기 위해, 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 포매시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명에서, 정제 및 캡슐은 제약 조성물의 전달에 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 예방을 포함하며, 특정 상태를 완화시키는 것, 상태의 하나 이상의 증상을 제거하거나 감소시키는 것, 상태의 진행을 늦추거나 제거하는 것, 및 이전에 앓았거나 진단받은 환자 또는 대상체에서 상태의 재발을 예방하거나 지연시키는 것을 지칭한다. 예방 (또는 질환 발병의 예방 또는 지연)은 전형적으로 질환 또는 상태가 발병한 환자에게 하고자 하는 것과 동일하거나 유사한 방식으로 약물을 투여함으로써 달성된다.
본 발명은 비만, 당뇨병, 고혈압, 우울증, 불안, 약물 중독, 물질 중독 또는 그의 조합을 앓고 있는 포유동물, 특히 인간에서의 치료 방법을 제공한다. 이러한 치료는 상기 포유동물, 특히 인간에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 치료는 상기 포유동물, 특히 인간에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은, 예를 들어 연구자 또는 임상의가 추구하는 조직, 계통, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어낼 양의 약물 또는 제약 작용제를 의미한다.
용어 "치료 유효량"은 이러한 양을 받지 못한 상응하는 대상체에 비해, 질환, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 개선을 발생시키거나, 또는 질환 또는 장애의 진행 속도를 감소시키는 임의의 양을 의미한다. 또한, 상기 용어는 그의 범주 내에 정상적인 생리적 기능을 증진시키는데 효과적인 양을 포함한다. 치료 요법에서 사용하기 위해, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 미가공 화학물질로서 투여될 수 있다. 추가로, 활성 성분은 제약 조성물로서 존재할 수 있다.
치료 요법에 사용하기 위해 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 미가공 화학물질로서 투여될 수 있는 것이 가능하지만, 이들은 전형적으로 제약 조성물 또는 제제의 활성 성분으로서 존재한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염의 정확한 치료 유효량은, 치료될 대상체 (환자)의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 장애 및 그의 중증도, 제약 제제/조성물의 특성, 및 투여 경로를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 요인에 좌우될 것이며, 궁극적으로는 담당의 또는 수의사의 재량에 따를 것이다. 전형적으로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 치료를 위해 1일 약 0.1 내지 100 mg/kg (수용자 (환자, 포유동물)의 체중)의 범위, 보다 일반적으로 1일 0.1 내지 10 mg/kg (체중)의 범위로 주어질 것이다. 허용되는 1일 투여량은 약 1 내지 약 1000 mg/일, 바람직하게는 약 1 내지 약 100 mg/일일 수 있다. 이 양은 1일 1회의 용량으로 또는 총 1일 용량이 동일하도록 1일 수회 (예컨대, 2, 3, 4, 5회 또는 그 초과)의 하위용량으로 주어질 수 있다. 그의 염의 유효량은 유효량의 화학식 I의 화합물 그 자체의 비율로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 치료에 대해 본원에 언급된 다른 상태의 치료 (예방 포함)를 위해 적절할 것이다. 일반적으로, 적절한 투여의 결정은 의약 또는 제약학 업계의 당업자에 의해 용이하게 달성될 수 있다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 제약 조성물을 하나 이상의 다른 항-비만 약물 및/또는 하나 이상의 항-당뇨병 약물과 함께 포함한다. 이러한 항-비만 약물은, 예를 들어 메트포르민 (또는 글루코파지), CB1 수용체 길항제, GLP-1 효능제, 오피오이드 길항제 및 신경전달물질 재흡수 억제제를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물이 또 다른 항-비만 약물 또는 항-당뇨병 약물과 조합하여 사용되는 경우에, 당업자는 조합물의 각각의 화합물 또는 약물의 용량이 해당 약물 또는 화합물이 단독으로 사용되는 경우와 상이할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 적절한 용량은 당업자가 용이하게 인지하여 결정할 것이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 및 다른 치료 활성제(들)의 적절한 용량, 및 상대적 투여 시점은 원하는 복합적 치료 효과를 달성하도록 선택될 것이며, 이는 담당의 또는 임상의의 전문지식 및 판단에 따른다.
화합물 제조
일반적인 합성 반응식
본 발명의 화합물은 널리 공지된 표준 합성 방법을 비롯한 여러 가지 방법에 의해 제조될 수 있다. 예시적인 일반 합성 방법이 하기 제시되고, 이어서 본 발명의 구체적 화합물이 작업 실시예에서 제조된다. 당업자는, 본원에 기재된 치환기가 본원에 기재된 합성 방법에 상용성이 아닌 경우에, 상기 치환기가 반응 조건에 대해 안정한 적합한 보호기로 보호될 수 있음을 인지할 것이다. 보호기는 반응 순서 중 적합한 시점에서 제거되어 목적 중간체 또는 목적 화합물을 제공할 수 있다. 하기 기재된 모든 반응식에서, 민감성 또는 반응성 기를 위한 보호기가 합성 화학의 일반 원칙에 따라 필요한 경우에 사용된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 다루어진다 (문헌 [T.W. Green and P.G.M. Wuts, (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons], 보호기와 관련하여 참고로 포함됨). 이들 기는 당업자에게 용이하게 명백한 방법을 이용하여 화합물 합성 중 편리한 단계에서 제거된다. 방법에 대한 선택 뿐만 아니라 및 반응 조건 및 이들의 수행 순서는 본 발명의 화합물의 제조와 일치해야 한다.
일반 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체 및 염의 합성은 당업자에 의해 하기 반응식 1 내지 10에 개략된 바와 같이 달성될 수 있다. 하기 설명에서, 기는 달리 나타내지 않는 한 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 제조된다.
Figure 112013115402865-pct00007
화학식 I의 화합물은 반응식 1에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다. 중간체 A는 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에서 5-브로모-1-인다논과 MeSO3H 중 NaN3의 재배열 반응에 의해 수득될 수 있다. 적합한 염기, 예컨대 NaH의 존재 하에서 적절한 알킬 할라이드, 예컨대 에틸 브로모아세테이트에 의해 중간체 A를 알킬화시켜 중간체 B를 수득한다. 또한, 중간체 A'는 유사하게 알킬화될 수 있고, 중간체 A의 방법과 유사하게 진행될 수 있다. 이어서, 중간체 B를 부흐발트 조건 하에서 적절한 아민을 사용하여 120℃에서 톨루엔 중에서 시약, 예컨대 아세트산팔라듐, 리간드, 예컨대 X-Phos 및 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에서 아미노화시킬 수 있다. 이어서, 이로써 수득한 중간체 C를 적절하게 치환된 산 클로라이드에 커플링시켜 D를 수득할 수 있다. 표준 산성 조건 하에서 중간체 D를 탈실릴화시켜 E를 수득한 다음, 반응 혼합물을 아세토니트릴 중에서 80℃에서 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에서 가열함으로써 폐환시켜, F를 수득한다. 중간체 F의 클로로 잔기를 실온에서 암모니아 처리에 의해 아미노 기로 치환시켜, 화학식 I의 화합물 (1a)을 수득한다. 화합물 (1a)의 에스테르 기를 염기, 예컨대 LiOH로 가수분해하여, 또 다른 화학식 I의 화합물 (1b)을 수득한다.
Figure 112013115402865-pct00008
화학식 I의 화합물은 또한 반응식 2에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다. 중간체 H는 표준 부흐발트 조건 하에서 적합하게 보호된 아민을 사용하여 적절한 브로모 치환된 헤테로시클릭 화합물 G의 아미노화에 의해 수득될 수 있다. 브로마이드 G는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 적절한 보호기의 존재 또는 부재 하에 당업자에게 공지된 유기 합성의 표준 방법에 따라 합성된다. 이어서, 아민 중간체 H는 염기로서 트리에틸아민을 사용하여 적절하게 치환된 산 클로라이드에 의해 3급 아미드 I로 전환될 수 있다. 중간체 I을 탈실릴화시킨 다음, 생성된 알콜 J를 아세토니트릴 중에서 가열 조건 하에서 폐환시켜 중간체 K를 수득한다. 중간체 K의 클로로 잔기를 실온에서 암모니아 처리에 의해 아미노 기로 치환시켜, 화학식 I의 화합물 (1c)를 수득한다. 경우에 따라, 화합물 1c를 사용하여 표준 조건 하에서 관능기 탈보호 반응을 수행하여 브로마이드 G의 제조 동안 도입된 기를 제거할 수 있다.
Figure 112013115402865-pct00009
화학식 I의 화합물은 또한 반응식 3에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다. 상업적으로 입수가능한 2-클로로-5-니트로 벤조산 L을 환류하는 에탄올 중에서 히드라진 수화물로 처리하여 인다졸론 M을 수득한다. 이어서, 중간체 M을 우선 아닐린 질소 상에서 알릴 기를 사용하여 보호하여 N을 수득한 다음, 락탐 질소 상에서 벤질 기를 사용하여 보호하여 O를 수득함으로써 이중으로 보호한다. 이어서, 중간체 O를 표준 조건 하에서 상응하는 아민 P로 환원시킨다. 이어서, 아닐린 P를 적합한 알킬 브로마이드를 사용하여 알킬화시켜 Q를 수득한 다음, 적절하게 치환된 산 클로라이드를 사용하여 3급 아미드 R로 전환시킨다. 중간체 R을 탈실릴화시킨 다음, 생성된 알콜 S를 아세토니트릴 중에서 가열 조건 하에서 폐환시켜 중간체 T를 수득한다. 중간체 T의 클로로 잔기를 실온에서 암모니아 처리에 의해 아미노 기로 치환시켜, 화학식 I의 화합물 (1d)를 수득한다. 화합물 1d의 락탐 질소 상의 벤질 기의 탈보호와 수반되는 알릴 모이어티에서의 올레핀의 환원에 의해 또 다른 화학식 I의 화합물 (1e)를 수득한다.
Figure 112013115402865-pct00010
화학식 I의 화합물은 또한 반응식 4에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다. 적절하게 치환된 인돌 또는 그의 유도체 U를 부흐발트 조건 하에서 적절한 아민을 사용하여 120℃에서 톨루엔 중 시약, 예컨대 아세트산팔라듐, 리간드, 예컨대 X-Phos 및 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에서 아미노화시킬 수 있다. 이어서, 이로써 수득한 중간체 V를 적절하게 치환된 산 클로라이드에 커플링시켜 W를 수득할 수 있다. 표준 산성 조건 하에서 중간체 W를 탈실릴화시켜 X를 수득한 다음, 반응 혼합물을 아세토니트릴 중에서 80℃에서 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에서 가열함으로써 폐환시켜, Y를 수득한다. 중간체 Y의 클로로 잔기를 실온에서 암모니아 처리에 의해 아미노 기로 치환시켜, 화학식 I의 화합물 (1f)를 수득한다.
Figure 112013115402865-pct00011
화학식 I의 화합물은 또한 중간체 U, AA 및 AB를 통해 반응식 5에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다. 적합하게 치환된 인돌 또는 그의 유도체 Z를 표준 조건 하에서 각각 적절한 알킬 브로마이드 R 4 - Br (또는 아이오다이드 R 4 -I) 또는 아릴/헤테로아릴 보론산 R 4 -B( OH ) 2 을 사용하여 알킬화 또는 아릴화시켜 질소-캡핑된 중간체 U를 수득한다. 이는 이 중간체 U를 사용하는 반응식 4를 통해 화학식 I의 화합물 1g로 전환될 수 있다. 유사하게 Z를 구리 촉매화된 조건 하에서 브로민화구리(I) 및 아세트산구리(II)와 함께 적절하게 치환된 아릴 아이오다이드를 사용하여 아릴화시켜 중간체 AA를 수득한다. 이 중간체는 다시 반응식 4를 통해 화학식 I의 화합물 1h로 변형될 수 있다. 중간체 Z를 가열 조건 하에서 약염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에 2-클로로 치환된 헤테로사이클로 처리할 수 있다. 이로써 수득된 중간체 AB는 반응식 4를 통해 화학식 I의 화합물 1i로 변형될 수 있다.
Figure 112013115402865-pct00012
화학식 I의 화합물은 반응식 6에 그의 합성이 기재된 중간체 AE를 통해 합성될 수 있다. 적절하게 치환된 페닐 히드라진 AC를 아세트산 중에서 120℃에서 적합하게 α-치환된 알데히드와 함께 가열하여 3-치환된 인돌 AD를 수득한다. 이어서, 중간체 AD를 구리 촉매화된 조건 (중간체 AA의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 조건) 하에서, 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 아이오다이드에 커플링시켜 중간체 AE를 수득한다. 이어서, 이를 사용하여 반응식 4의 합성 순서와 유사한 합성 순서를 거쳐 화학식 I의 화합물 1j를 수득한다.
Figure 112013115402865-pct00013
화학식 I의 화합물은 또한 반응식 7에 그의 합성이 기재되어 있는 중간체 AJ를 통해 합성될 수 있다. 상업적으로 입수가능한 5-메톡시 인돌 AF를 팔라듐 촉매화된 조건 하에서 R5-치환된 보론산을 사용하여 R5 모이어티로 적합하게 치환시켜 2-치환된 인돌 유도체 AG를 수득한다. 이후 중간체 AG를 표준 조건 하에서 적합한 알킬화제, 예컨대 R4-브로마이드 (또는 상응하는 아이오다이드)를 사용하여 알킬화 (또한 아릴화)시켜 AH를 수득한다. 삼브로민화붕소를 사용하여 메톡시 기를 탈메틸화시키고, 생성된 중간체 AI를 트리플레이트화시켜 적절하게 치환된 인돌 유도체 AJ를 수득한다. 이어서, 이 중간체를 사용하여 반응식 4의 다양한 합성 단계를 거쳐 화학식 I의 화합물 1k를 제조한다.
Figure 112013115402865-pct00014
화학식 I의 화합물은 또한 반응식 8에 그의 합성이 기재되어 있는 중간체 AO를 통해 합성될 수 있다. 중간체 AM은 강염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에 기재 AK로 처리하는 경우에 작용제, 예컨대 AL을 사용하는 시아노메틸 전달 반응에 의해 제조될 수 있다. 이어서, 니트로 아렌 AM을 탄소상 팔라듐을 사용하여 환원시키고, 생성된 일시적 아닐린은 내부적으로 축합되어 고리화되어 당량의 암모니아를 잃으면서 인돌 AN을 형성할 수 있다. 이어서, 인돌 AN을 표준 조건 하에서 적합하게 알킬화 (또는 아릴화)시켜 AO를 수득한다. 플루오로 인돌 AO를 사용하여 중간체 AH에 대해 반응식 7에 기재된 단계와 유사한 단계를 수행한 다음, 반응식 4의 단계를 수행하여 결국 화학식 I의 화합물 1l을 합성할 수 있다.
Figure 112013115402865-pct00015
대안적 방법론은 화학식 I의 화합물의 합성에 대한 반응식 9에 기재되어 있다. p-메톡시 벤질아민을 가열 조건 하에서 약염기, 예컨대 탄산칼륨을 사용하여 아세토니트릴 중 TBS-보호된 브로모에탄올을 사용하여 알킬화시켜 2급 아민 AQ를 수득한다. 중간체 AQ를 표준 조건 하에서 적절하게 치환된 산 클로라이드로 처리하여 3급 아미드 AR로 전환시킨다. 산성 조건 하에서 AR을 탈실릴화시킨 후, 생성된 알콜 AS를 아세토니트릴 중에서 가열함으로써 폐환시켜 PMB-치환된 옥사제피논 AT를 수득한다. AT의 클로로 기를 디옥산 중에서 암모니아를 사용한 처리에 의해 아민으로의 전환시켜 AU를 수득한다. TFA 조건 하에서 스캐빈저 아니솔의 존재 하에 90℃에서 PMB 기를 제거하여 주요 중간체 AV를 수득한다. 이어서, 옥사제피논 AV를 구리 촉매화된 조건 하에서, 적절하게 치환된 5-클로로 인돌 AX에 커플링시켜 화학식 I의 화합물 1m을 수득한다. 중간체 AX 자체는 표준 조건 하에서 적합한 브로마이드 (또는 아이오다이드)를 사용하는 5-클로로 인돌 AW의 알킬화에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112013115402865-pct00016
화학식 I의 화합물은 또한 반응식 10에 기재된 바와 같은 중간체, 예컨대 AW를 통해 합성될 수 있다. AW에 의해 나타내어진 다양한 치환된 인돌은, 실온에서 지르코늄 촉매의 존재 하에서 에톡시에틴을 사용하여 피나콜레이트 보란 AY를 처리함으로써 제조되는 에톡시 비닐 보로네이트 AZ로부터 출발하여 합성될 수 있다. 이어서, 중간체 AZ를 팔라듐 촉매화된 조건 하에서 적합한 리간드 및 염기, 예컨대 이염기성 인산칼륨을 사용하여 2,4-디클로로 치환된 아닐린으로 처리하여 아닐린 BA를 수득한다. 이어서, 중간체 BA를 아세트산 중에서 140℃에서 가열하여 인돌 AW를 수득한다. 이어서, 중간체 AW를 사용하여 반응식 9에 기재되어 있는 적절한 합성 단계를 수행하여 최종적으로 화학식 I의 화합물 1n을 수득할 수 있다.
실험
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 이들 실시예는 본 발명의 범주를 제한하려는 의도가 아니며, 그보다는 화합물, 조성물을 제조하고, 본 발명의 방법을 사용하는 것에 대한 안내를 제공하기 위한 것이다. 본 발명의 특정한 실시양태가 기재되어 있으나, 당업자는 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변화들 및 변경들이 가능하다는 것을 인지할 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 시약은 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에 기재된 절차에 따라 제조된다. 방법, 반응식 및 실시예의 설명에 사용된 기호 및 규칙은 당대의 과학 문헌, 예를 들어 문헌 [Journal of the American Chemical Society] 또는 [Journal of Biological Chemistry]에 사용된 것과 일치한다.
실시예에서:
화학적 이동은 백만분율 (ppm) 단위로 표현된다. 커플링 상수 (J)는 헤르츠 (Hz) 단위이다. 분할 패턴은 명백한 다중도를 기재하며, 이는 s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), dd (이중 이중선), dt (이중 삼중선), m (다중선), br (넓음)로 표기된다.
플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 실리카 겔 상에서 수행하였다.
사용된 명명 프로그램은 ACDLABs 11.0 Namebatch, ACD IUPAC 또는 Chem Draw였다.
약어:
Ac 아세틸
ACN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
BBr3 삼브로민화붕소
CH2Cl2 디클로로메탄
CH3CN 아세토니트릴
Cs2CO3 탄산세슘
Cu(I)Br 브로민화구리(I)
Cu(OAc)2 아세트산구리(II)
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
Et3N 트리에틸아민
g 그램
h 시간
LiOH 수산화리튬
K2CO3 탄산칼륨
KtOBu 칼륨 tert-부톡시드
KOH 수산화칼륨
m/z 질량 대 전하 비
MeOH 메탄올
MeSO3H 메틸 술폰산
mmol 밀리몰
Na2CO3 탄산나트륨
NaH 수소화나트륨
NaN3 아지드화나트륨
NaOH 수산화나트륨
NMR 핵 자기 공명
Pd 팔라듐
Pd/C 탄소상 팔라듐
Pd(OAc)2 아세트산팔라듐(II)
Py 피리딘
rt 실온
TBAF 테트라부틸 암모늄 플루오라이드
TBDMS (TBS) tert-부틸 디메틸실릴
Tf2O 트리플산 무수물
TFA 트리플루오로아세트산
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물
THF 테트라히드로푸란
X-Phos 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐
실시예 1: 2-(6-(4-아미노-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로옥세피노(2,3-d)피리미딘-6-일)-2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일) 아세트산:
Figure 112013115402865-pct00017
Figure 112013115402865-pct00018
절차:
2-(6-(4-아미노-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로옥세피노(2,3-d)피리미딘-6-일)-2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일) 아세트산:
6-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (1A):
Figure 112013115402865-pct00019
NaN3 (6.2 g, 94.78 mmol)를 0℃ 내지 5℃에서 메탄 술폰산 및 디클로로메탄 (1:1)의 40 mL의 혼합물 중 5-브로모-1-인다논 (10 g, 47.39 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 0℃로 냉각시키고, 5% 수성 NaOH 용액으로 중화시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리시킴으로써 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (6.4 g, 60%)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00020
에틸 2-(6-브로모-2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일) 아세테이트 (1B):
Figure 112013115402865-pct00021
수소화나트륨 (0.63 g, 26.25 mmol)을 THF (40 mL) 중의 실시예 1A의 생성물 (3 g, 13.3 mmol)의 빙냉 용액에 조금씩 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 브로모 아세테이트 (3.3 g, 19.9 mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 과량의 NaH를 빙수로 켄칭시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물에 이어 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 헥산 중 15% 에틸 아세테이트로 용리시킴으로써 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 표제 화합물 (2 g, 48%)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00022
에틸 2-(6-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸아미노)-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세테이트 (1C):
Figure 112013115402865-pct00023
톨루엔 (15 mL) 중의 실시예 1B의 생성물 (1.5 g, 4.8 mmol), 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에탄아민 (1.0 g, 5.71 mmol), 탄산세슘 (1.87 g, 5.73 mmol), 아세트산팔라듐 (0.11 g, 0.47 mmol) 및 X-PHOS (0.23 g, 0.47 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 120℃에서 24 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2x10 mL) 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 어두운 색 오일을 수득하였다. 잔사를 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.95 g, 48%)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00024
에틸 2-(6-(N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-4,6-디클로로피리미딘-5-카르복스아미도)-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세테이트 (1D):
Figure 112013115402865-pct00025
THF (15 mL) 중의 실시예 1C의 생성물 (0.95 g, 2.33 mmol) 및 TEA (1.18 g, 11.67 mmol)의 교반되고 냉각된 (0℃) 용액에 THF (5 mL) 중의 4,6-디클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (0.74 g, 3.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 16 시간 후, 반응물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2x10 mL) 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 오일을 수득하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산 중 12% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.75 g, 55%)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00026
에틸 2-(6-(4,6-디클로로-N-(2-히드록시에틸)피리미딘-5-카르복스아미도)-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세테이트 (1E):
Figure 112013115402865-pct00027
HCl의 메탄올성 용액 (97 mL의 메탄올 중 3 mL의 진한 수성 HCl) 중의 실시예 1D의 생성물 (0.75 g, 1.29 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (0.45 g, 75%)을 고체로서 수득하였고, 이는 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용되었다.
Figure 112013115402865-pct00028
에틸 2-(6-(4-클로로-5-옥소-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6(5H)-일)-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세테이트 (1F):
Figure 112013115402865-pct00029
아세토니트릴 (10 mL) 중의 실시예 1E의 생성물 (0.4 g, 0.85 mmol) 및 TEA (0.43 g, 4.28 mmol)의 슬러리를 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 물 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (0.35 g, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00030
에틸 2-(6-(4-아미노-5-옥소-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6(5H)-일)-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세테이트 (1G):
Figure 112013115402865-pct00031
p-디옥산 중의 0.5M 암모니아 (10 mL) 중 실시예 1F의 생성물 (0.3 g, 0.697 mmol)의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물 및 포화 수성 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (0.22 g, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00032
2-(6-(4-아미노-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로옥세피노(2,3-d)피리미딘-6-일)-2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일) 아세트산 (1):
Figure 112013115402865-pct00033
5 mL의 p-디옥산-물 (4:1) 혼합물 중의 실시예 1G의 생성물 (0.18 g, 0.43 mmol) 및 수산화리튬 (0.055 g, 1.309 mmol)의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거한 후, 잔사를 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 층을 pH 2에 도달할 때까지 HCl의 2N 수용액을 사용하여 산성화하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과 제거하고, 진공에서 건조시켜, 표제 화합물 (0.12 g, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00034
실시예 2 내지 9를 실시예 1에 대해 상기 기재된 방법 또는 필수적인 할로-퀴놀리논으로부터 출발하는 이들의 일상적인 변형에 의해 제조하였다.
Figure 112013115402865-pct00035
Figure 112013115402865-pct00036
Figure 112013115402865-pct00037
실시예 10: 6-(1-알릴-2-벤질-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-5-일)-4-아미노-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온
및
실시예 11: 4-아미노-6-(3-옥소-1-프로필-2,3-디히드로-1H-인다졸-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온:
Figure 112013115402865-pct00038
Figure 112013115402865-pct00039
절차:
5-니트로-1H-인다졸-3(2H)-온 (11A):
Figure 112013115402865-pct00040
히드라진 수화물 (4 mL, 124 mmol)을 무수 에탄올 (30 mL) 중의 2-클로로-5-니트로 벤조산 (5 g, 24.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 메탄올로 연화처리하여, 6.5 g의 조 중간체를 수득하였다. 2N 수성 HCl (40 mL)을 조 생성물에 첨가하고, 혼합물을 8 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 고체를 여과를 통해 수집하고, 냉수로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다. 잔사를 용리액으로서 클로로포름 중 1% 메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2 g, 27%)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00041
1-알릴-5-니트로-1H-인다졸-3(2H)-온 (11B):
Figure 112013115402865-pct00042
알릴 브로마이드 (2.7 g, 22.34 mmol)를 실시예 11A의 생성물 (4 g, 22.34 mmol) 및 1N 수성 KOH 용액 (25 mL)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 15% NaOH (2 mL) 및 알릴 브로마이드 (0.54 mg, 0.04 mmol)를 첨가하고, 다시 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 3N 수성 HCl 용액을 사용하여 중화시켰다. 생성된 고체를 여과를 통해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 표제 생성물 (4.5 g, 92%)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00043
1-알릴-2-벤질-5-니트로-1H-인다졸-3(2H)-온 (11C):
Figure 112013115402865-pct00044
수소화나트륨 (0.55 g, 13.68 mmol)을 DMF (20 mL) 중의 실시예 11B의 생성물 (2.5 g, 11.4 mmol)의 빙냉 용액에 조금씩 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 벤질 브로마이드 (3.9 g, 22.8 mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 빙수로 켄칭시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물에 이어 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산 중 5% 에틸 아세테이트를 사용하여, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2.2 g, 62%)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00045
1-알릴-5-아미노-2-벤질-1H-인다졸-3(2H)-온 (11D):
Figure 112013115402865-pct00046
철 분말 (0.77 g, 14.22 mmol)을 80 mL의 에탄올-물 혼합물 (4:1) 중의 실시예 11C의 생성물 (2.2 g, 7.11 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 NH4Cl (0.19 g, 3.55 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.6 g, 66%)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00047
1-알릴-2-벤질-5-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸아미노)-1H-인다졸-3(2H)-온 (11E):
Figure 112013115402865-pct00048
탄산칼륨 (2.6 g, 19.32 mmol)을 아세토니트릴 (70 mL) 중의 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (0.92 g, 3.87 mmol) 및 실시예 11D의 생성물 (0.9 g, 3.22 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산 중 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.35 g, 25%)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00049
N-(1-알릴-2-벤질-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-5-일)-N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-4,6-디클로로피리미딘-5-카르복스아미드 (11F):
Figure 112013115402865-pct00050
DCM (12 mL) 중의 11E의 생성물 (0.55 g, 1.23 mmol) 및 TEA (0.5 g, 5.0 mmol)의 교반되고 냉각된 (0℃) 용액에 DCM (5 mL) 중의 4,6-디클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (0.26 g, 1.23 mmol)의 용액을 적가하였다. 6 시간 후, 반응물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2x10 mL) 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 오일을 수득하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산 중 12% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.35 g, 46%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00051
N-(1-알릴-2-벤질-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-5-일)-4,6-디클로로-N-(2-히드록시에틸)피리미딘-5-카르복스아미드 (11G):
Figure 112013115402865-pct00052
HCl의 메탄올성 용액 (97 mL의 메탄올 중 3 mL의 진한 수성 HCl) 중의 실시예 11F의 생성물 (0.35 g, 0.57 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (0.25 g, 88%)을 오일로서 수득하였고, 이는 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용되었다.
Figure 112013115402865-pct00053
6-(1-알릴-2-벤질-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-5-일)-4-클로로-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온 (11H):
Figure 112013115402865-pct00054
아세토니트릴 (20 mL) 중의 실시예 11G의 생성물 (0.25 g, 0.5 mmol) 및 TEA (0.22 g, 2.2 mmol)의 슬러리를 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (0.22 g, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00055
6-(1-알릴-2-벤질-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-5-일)-4-아미노-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온 (10):
Figure 112013115402865-pct00056
p-디옥산 중의 0.5M 암모니아 (40 mL) 중 실시예 11H의 생성물 (0.22 g, 0.46 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (0.17 g, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00057
4-아미노-6-(3-옥소-1-프로필-2,3-디히드로-1H-인다졸-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온 (11):
Figure 112013115402865-pct00058
과량의 10% Pd/C (0.15 g)를 120 mL의 메탄올 중의 실시예 10의 생성물 (0.15 g, 0.226 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층 상에서 여과시키고, 여과물을 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 연화처리하여, 표제 화합물 (0.09 g, 75%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00059
실시예 12: 4-아미노-6-(1-프로필-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온:
Figure 112013115402865-pct00060
Figure 112013115402865-pct00061
절차:
4-아미노-6-(1-프로필-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온:
5-브로모-1-프로필-1H-인돌 (12A):
Figure 112013115402865-pct00062
1-브로모프로판 (1.25 g, 10.2 mmol)을 DMF (30 mL) 중의 5-브로모 인돌 (2 g, 10.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 탄산세슘 (6.63 g, 20.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 불용성 고체를 여과 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (1.8 g, 74%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00063
N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1-프로필-1H-인돌-5-아민 (12B):
Figure 112013115402865-pct00064
톨루엔 (25 mL) 중의 실시예 12A의 생성물 (2 g, 8.4 mmol), 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에탄아민 (1.5 g, 8.4 mmol), 탄산세슘 (4.09 g, 12.6 mmol), 아세트산팔라듐 (0.18 g, 0.84 mmol) 및 X-PHOS (0.4 g, 0.84 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 120℃에서 2.5 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2x10 mL) 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 어두운 색 오일을 수득하였다. 잔사를 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (1.5 g, 53%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00065
N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-4,6-디클로로-N-(1-프로필-1H-인돌-5-일)피리미딘-5-카르복스아미드 (12C):
Figure 112013115402865-pct00066
DCM (30 mL) 중의 실시예 12B의 생성물 (1.5 g, 4.51 mmol) 및 TEA (1.82 g, 18 mmol)의 교반되고 냉각된 (0℃) 용액에 DCM (5 mL) 중의 4,6-디클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (0.95 g, 4.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 1 시간 후, 반응물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2x10 mL) 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 오일을 수득하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산 중 12% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (1 g, 43%)을 시럽으로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00067
4,6-디클로로-N-(2-히드록시에틸)-N-(1-프로필-1H-인돌-5-일)피리미딘-5-카르복스아미드 (12D):
Figure 112013115402865-pct00068
15 mL의 HCl의 메탄올성 용액 (97 mL의 메탄올 중 3 mL의 진한 수성 HCl) 중의 실시예 12C의 생성물 (1 g, 1.97 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공 하에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (0.6 g, 77%)을 고체로서 수득하였고, 이는 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용되었다.
Figure 112013115402865-pct00069
4-클로로-6-(1-프로필-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온 (12E):
Figure 112013115402865-pct00070
아세토니트릴 (25 mL) 중의 실시예 12D의 생성물 (0.6 g, 1.68 mmol) 및 TEA (1.36 g, 13.44 mmol)의 슬러리를 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (0.3 g, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00071
4-아미노-6-(1-프로필-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온 (12):
Figure 112013115402865-pct00072
p-디옥산 (15 mL) 중의 0.5M 암모니아 중의 실시예 12E의 생성물 (0.3 g, 0.84 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (0.2 g, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00073
적절하게 치환된 출발 물질을 사용하여 실시예 12 또는 이의 통상의 변이체에 대해 상기에 기재한 방법으로 실시예 13 내지 31을 제조하였다.
Figure 112013115402865-pct00074
Figure 112013115402865-pct00075
Figure 112013115402865-pct00076
Figure 112013115402865-pct00077
Figure 112013115402865-pct00078
실시예 33: 4-아미노-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온:
Figure 112013115402865-pct00079
절차:
4-아미노-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온:
5-브로모-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (33A):
Figure 112013115402865-pct00080
1,1-디플루오로-2-아이오도에탄 (2.19 g, 11.42 mmol)을 DMF (30 mL) 중의 5-브로모,7-아자인돌 (1.5 g, 7.61 mmol)의 용액에 첨가한 후, 탄산세슘 (4.96 g, 15.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 불용성 고체를 여과 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압에서 농축시키고, 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (1.3 g, 65%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00081
N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (33B):
Figure 112013115402865-pct00082
톨루엔 (25 mL) 중의 실시예 33A의 생성물 (1.3 g, 8.4 mmol), 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에탄아민 (1.0 g, 5.98 mmol), 탄산세슘 (3.24 g, 9.96 mmol), 아세트산팔라듐 (0.11 g, 0.49 mmol) 및 X-PHOS (0.23 g, 0.49 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 110℃에서 3 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2x15 mL) 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 어두운 색 오일을 수득하였다. 잔사를 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.61 g, 34.5%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00083
N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-4,6-디클로로-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리미딘-5-카르복스아미드 (33C):
Figure 112013115402865-pct00084
DCM (25 mL) 중의 실시예 33B의 생성물 (0.61 g, 1.71 mmol) 및 TEA (0.52 g, 5.15 mmol)의 교반되고 냉각된 (0℃) 용액에 DCM (5 mL) 중의 4,6-디클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (0.43 g, 2.05 mmol)의 용액을 적가하였다. 1 시간 후, 반응물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2x10 mL) 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 오일을 수득하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산 중의 12% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.67 g, 73%)을 시럽으로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00085
4,6-디클로로-N-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-(2-히드록시에틸)피리미딘-5-카르복스아미드 (33D):
Figure 112013115402865-pct00086
HCl의 메탄올성 용액 (메탄올 97 mL 중 진한 수성 HCl 3 mL) 20 mL 중의 실시예 33C의 생성물 (0.67 g, 1.26 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공 하에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압에서 농축시켜, 표제 화합물 (0.4 g, 76%)을 고체로서 수득하였고, 이는 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용되었다.
Figure 112013115402865-pct00087
4-클로로-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온 (33E):
Figure 112013115402865-pct00088
아세토니트릴 (20 mL) 중의 실시예 33D의 생성물 (0.4 g, 0.96 mmol) 및 TEA (0.19 g, 1.92 mmol)의 슬러리를 70℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압에서 농축시켜, 표제 화합물 (0.3 g, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00089
4-아미노-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온 (33):
Figure 112013115402865-pct00090
p-디옥산 중의 0.5M 암모니아 (15 mL) 중의 실시예 33E의 생성물 (0.3 g, 0.79 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압에서 농축시켜, 표제 화합물 (0.25 g, 86%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00091
실시예 34: 4-아미노-6-(1-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온:
Figure 112013115402865-pct00092
절차:
4-아미노-6-(1-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온:
5-브로모-1-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (34A):
Figure 112013115402865-pct00093
시클로프로필보론산 (0.872 g, 10.15 mmol)을 디클로로에탄 (20 mL) 중의 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1 g, 5.08 mmol), Na2CO3 (1.076 g, 10.15 mmol), 구리(II)아세테이트 (0.922 g, 5.08 mmol) 및 2,2'-비피리딘 (0.793 g, 5.08 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 110℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압에서 농축시키고, 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.38 g, 31.3%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00094
N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (34B):
Figure 112013115402865-pct00095
톨루엔 (15 mL) 중의 실시예 34A의 생성물 (0.38 mg, 1.603 mmol), 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에탄아민 (0.337 g, 1.923 mmol), 탄산세슘 (0.783 g, 2404 mmol), 아세트산팔라듐 (0.036 g, 0.160 mmol) 및 X-PHOS (0.076 g, 0.160 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 120℃에서 12 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2x5 mL) 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압에서 농축시키고, 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.25 g, 40.5%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00096
N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-4,6-디클로로-N-(1-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리미딘-5-카르복스아미드 (34C):
Figure 112013115402865-pct00097
DCM (10 mL) 중의 실시예 34B의 생성물 (0.25 g, 0.754 mmol) 및 TEA (0.315 mL, 2.262 mmol)의 교반되고 냉각된 (0℃) 용액에 DCM (5 mL) 중의 4,6-디클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (0.191 g, 0.905 mmol)의 용액을 적가하였다. 1 시간 후, 반응물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2x5 mL) 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 오일을 수득하였다. 잔사를 석유 에테르 중 12% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.25 g, 60.2%)을 시럽으로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00098
4,6-디클로로-N-(1-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-(2-히드록시에틸)피리미딘-5-카르복스아미드 (34D):
Figure 112013115402865-pct00099
TBAF (0.387 g, 1.481 mmol)를 THF (10 mL) 중의 실시예 34C (0.25 g, 0.494 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. THF를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (0.19 g, 91%)을 고체로서 수득하였고, 이는 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용되었다.
Figure 112013115402865-pct00100
4-클로로-6-(1-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온 (34E):
Figure 112013115402865-pct00101
아세토니트릴 (15 mL) 중의 실시예 34D의 생성물 (0.19 g, 0.484 mmol) 및 TEA (0.203 mL, 1.453 mmol)의 슬러리를 80℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (0.17 g, 98%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00102
4-아미노-6-(1-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온 (34):
Figure 112013115402865-pct00103
p-디옥산 중의 0.5M 암모니아 (15 mL) 중 실시예 34E의 생성물 (0.17 g, 0.478 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (0.1 g, 60.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00104
적절하게 치환된 출발 물질을 사용하여 실시예 33 또는 실시예 34에 기재된 것들과 유사한 절차로 실시예 35 내지 62를 제조하였다.
Figure 112013115402865-pct00105
Figure 112013115402865-pct00106
Figure 112013115402865-pct00107
Figure 112013115402865-pct00108
Figure 112013115402865-pct00109
Figure 112013115402865-pct00110
실시예 63: 4-아미노-6-(1-프로필-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온:
Figure 112013115402865-pct00111
절차:
4-아미노-6-(1-프로필-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온:
1-(5-브로모-1-프로필-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논 (63A):
Figure 112013115402865-pct00112
TFAA (5.0 mL, 35.4 mmol)를 0℃에서 DCM (10 mL) 중의 실시예 12A의 생성물 (2.5 g, 10.5 mmol)의 용액에 첨가한 후, TEA (2.5 mL, 17.94 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2.0 g, 57%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00113
1-(5-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸아미노)-1-프로필-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논 (63B):
Figure 112013115402865-pct00114
톨루엔 (20 mL) 중의 실시예 63A의 생성물 (1.25 g, 3.74 mmol), 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에탄아민 (0.656 g, 3.74 mmol), 탄산세슘 (1.463 g, 4.49 mmol), 아세트산팔라듐 (0.084 g, 0.374 mmol) 및 X-PHOS (0.178 g, 0.374 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 110℃에서 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2x15 mL) 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 어두운 색 오일을 수득하였다. 잔사를 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.7 g, 43.7%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00115
N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-4,6-디클로로-N-(1-프로필-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1H-인돌-5-일)피리미딘-5-카르복스아미드 (63C):
Figure 112013115402865-pct00116
DCM (20 mL) 중 실시예 63B의 생성물 (0.7 g, 1.633 mmol) 및 TEA (1.138 g, 8.17 mmol)의 교반되고 냉각된 (0℃) 용액에 DCM (5 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (0.345 g, 1.633 mmol)의 용액을 적가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2x15 mL) 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 오일을 수득하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산 중 12% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.6 g, 60.9%)을 시럽으로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00117
4,6-디클로로-N-(2-히드록시에틸)-N-(1-프로필-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1H-인돌-5-일)피리미딘-5-카르복스아미드 (63D):
Figure 112013115402865-pct00118
10 mL의 HCl의 메탄올성 용액 (97 mL의 메탄올 중 3 mL의 진한 수성 HCl) 중 실시예 63C의 생성물 (0.6 g, 0.994 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공 하에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (0.4 g, 82%)을 고체로서 수득하였고, 이는 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용되었다.
Figure 112013115402865-pct00119
4-클로로-6-(1-프로필-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온 (63E):
Figure 112013115402865-pct00120
아세토니트릴 (15 mL) 중 실시예 63D의 생성물 (0.4 g, 0.818 mmol) 및 TEA (0.57 mL, 4.09 mmol)의 슬러리를 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (0.25 g, 67.5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00121
4-아미노-6-(1-프로필-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온 (63):
Figure 112013115402865-pct00122
p-디옥산 중의 0.5M 암모니아 (10 mL) 중 실시예 63E의 생성물 (0.25 g, 0.552 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 물 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (70 mg, 27.2%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00123
실시예 64를 실시예 63에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 적절하게 치환된 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure 112013115402865-pct00124
실시예 65: 4-아미노-6-(1-페닐-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온:
Figure 112013115402865-pct00125
Figure 112013115402865-pct00126
절차:
4-아미노-6-(1-페닐-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온:
5-브로모-1-페닐-1H-인돌 (65A):
Figure 112013115402865-pct00127
브로민화구리(I) (0.073 g, 0.509 mmol)를 아이오도 벤젠 (13.5 g, 66.2 mmol) 중 5-브로모 인돌 (1 g, 10.2 mmol)의 용액에 첨가한 후, 탄산칼륨 (2.7 g, 19.54 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 10 분 동안 교반하였다. NaOH (150 mg, 3.75 mmol) 및 아세트산구리(II) (0.01g, 0.055 mmol)를 140℃에서 첨가하고, 혼합물을 9 시간 동안 교반하였다. 불용성 고체를 여과 제거하고, 여과물을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시키고, 석유 에테르 중 8% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.5 g, 36%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00128
N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1-페닐-1H-인돌-5-아민 (65B):
Figure 112013115402865-pct00129
톨루엔 (30 mL) 중 실시예 65A의 생성물 (1.7 g, 6.25 mmol), 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에탄아민 (1.095 g, 6.25 mmol), 탄산세슘 (3.05 g, 9.37 mmol), 아세트산팔라듐 (0.14 g, 0.625 mmol) 및 X-PHOS (0.298 g, 0.625 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 120℃에서 16 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2x10 mL) 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 어두운 색 오일을 수득하였다. 잔사를 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.8 g, 34.9%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00130
N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-4,6-디클로로-N-(1-페닐-1H-인돌-5-일)피리미딘-5-카르복스아미드 (65C):
Figure 112013115402865-pct00131
DCM (30 mL) 중 실시예 65B의 생성물 (0.8 g, 2.182 mmol) 및 TEA (1.521 mL, 10.91 mmol)의 교반되고 냉각된 (0℃) 용액에 DCM (5 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (0.461 g, 2.182 mmol)의 용액을 적가하였다. 1 시간 후, 반응물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2x10 mL) 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 오일을 수득하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산 중 12% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.65 g, 5%)을 시럽으로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00132
4,6-디클로로-N-(2-히드록시에틸)-N-(1-페닐-1H-인돌-5-일)피리미딘-5-카르복스아미드 (65D):
Figure 112013115402865-pct00133
20.5 mL의 HCl의 메탄올성 용액 (97 mL의 메탄올 중 3 mL의 진한 수성 HCl) 중 실시예 65C의 생성물 (0.65 g, 1.2 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공 하에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (0.45 g, 72.8%)을 고체로서 수득하였고, 이는 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용되었다.
Figure 112013115402865-pct00134
4-클로로-6-(1-페닐-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온 (65E):
Figure 112013115402865-pct00135
아세토니트릴 (20 mL) 중 실시예 65D의 생성물 (0.45 g, 1.053 mmol) 및 TEA (0.734 mL, 5.27 mmol)의 슬러리를 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (0.3 g, 67.1%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00136
4-아미노-6-(1-페닐-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온 (65):
Figure 112013115402865-pct00137
p-디옥산 중의 0.5M 암모니아 (15 mL) 중 실시예 65E의 생성물 (0.3 g, 0.768 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (0.22 g, 73.3%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00138
실시예 66: 4-아미노-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온:
Figure 112013115402865-pct00139
Figure 112013115402865-pct00140
절차:
4-아미노-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온:
5-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (66A):
Figure 112013115402865-pct00141
1-아이오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (1.657 g, 6.09 mmol)을 DMF (10 mL) 중 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1 g, 5.08 mmol) 및 브로민화구리(I) (0.073 g, 0.508 mmol)의 용액에 첨가한 후, 탄산칼륨 (1.75 g, 12.69 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 10 분 동안 교반하였다. NaOH (150 mg, 3.75 mmol) 및 아세트산구리(II) (4.61 mg, 0.025 mmol)를 110℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 불용성 고체를 여과 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.4 g, 22%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00142
N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (66B):
Figure 112013115402865-pct00143
톨루엔 (15 mL) 중 실시예 66A의 생성물 (0.4 g, 1.173 mmol), 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에탄아민 (0.247 g, 1.407 mmol), 탄산세슘 (0.573 g, 1.759 mmol), 아세트산팔라듐 (26.3 mg, 0.117 mmol) 및 X-PHOS (0.0559 g, 0.117 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 120℃에서 2.5 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2x5 mL) 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 어두운 색 오일을 수득하였다. 잔사를 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.3 g, 50.5%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00144
N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-4,6-디클로로-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리미딘-5-카르복스아미드 (66C):
Figure 112013115402865-pct00145
DCM (10 mL) 중 실시예 66B의 생성물 (0.3 g, 0.689 mmol) 및 TEA (0.288 mL, 2.06 mmol)의 교반되고 냉각된 (0℃) 용액에 DCM (2 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (0.175 g, 0.827 mmol)의 용액을 적가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2x5 mL) 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 오일을 수득하였다. 잔사를 석유 에테르 중 12% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.28 g, 62.6%)을 시럽으로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00146
4,6-디클로로-N-(2-히드록시에틸)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리미딘-5-카르복스아미드 (66D):
Figure 112013115402865-pct00147
TBAF (0.3 g, 1.147 mmol)를 THF (10 mL) 중 실시예 66C (0.28 g, 0.459 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. THF를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (0.2 g, 86%)을 고체로서 수득하였고, 이는 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용되었다.
Figure 112013115402865-pct00148
4-클로로-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온 (66E):
Figure 112013115402865-pct00149
아세토니트릴 (15 mL) 중 실시예 66D의 생성물 (0.2 g, 0.403 mmol) 및 TEA (0.169 mL, 1.209 mmol)의 슬러리를 80℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (0.16 g, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00150
4-아미노-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온 (66):
Figure 112013115402865-pct00151
p-디옥산 중의 0.5M 암모니아 (12 mL) 중 실시예 66E의 생성물 (0.16 g, 0.348 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (0.1 g, 64.6%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00152
실시예 67 내지 81을 실시예 65 또는 실시예 66에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 적절하게 치환된 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure 112013115402865-pct00153
Figure 112013115402865-pct00154
Figure 112013115402865-pct00155
실시예 82: 4-아미노-6-(1-(티아졸-2-일)-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온:
Figure 112013115402865-pct00156
Figure 112013115402865-pct00157
절차:
4-아미노-6-(1-(티아졸-2-일)-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온:
2-(5-브로모-1H-인돌-1-일)티아졸 (82A):
Figure 112013115402865-pct00158
DMF (15 mL) 중의 5-브로모 인돌 (1 g, 5.10 mmol)의 용액에 2-브로모 티아졸 (0.837 g, 5.10 mmol)에 이어 탄산세슘 (3.32 g, 10.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 불용성 고체를 여과 제거하고, 여과물을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시키고, 석유 에테르 중의 5%의 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (0.75 g, 52.7%)을 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00159
N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1-(티아졸-2-일)-1H-인돌-5-아민 (82B):
Figure 112013115402865-pct00160
톨루엔 (15 mL) 중의 실시예 82A의 생성물 (0.75 g, 2.69 mmol), 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에탄아민 (0.471 g, 2.69 mmol), 탄산세슘 (1.751 g, 5.37 mmol), 아세트산팔라듐 (0.060 g, 0.269 mmol) 및 X-PHOS (0.128 g, 0.269 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 120℃에서 4 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2×15 mL) 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 어두운 색 오일을 수득하였다. 잔사를 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서의 표제 화합물 (0.4 g, 40%)을 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00161
N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-4,6-디클로로-N-(1-(티아졸-2-일)-1H-인돌-5-일)피리미딘-5-카르복스아미드 (82C):
Figure 112013115402865-pct00162
DCM (15 mL) 중의 실시예 82B의 생성물 (0.4 g, 1.071 mmol) 및 TEA (0.746 mL, 5.35 mmol)의 교반되고 냉각된 (0℃) 용액에 DCM (5 mL) 중의 4,6-디클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (0.226 g, 1.071 mmol)의 용액을 적가하였다. 1 시간 후, 반응물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2×15 mL) 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 잔사를 헥산 중의 12% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 시럽으로서의 표제 화합물 (0.35 g, 59.6%)을 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00163
4,6-디클로로-N-(2-히드록시에틸)-N-(1-(티아졸-2-일)-1H-인돌-5-일)피리미딘-5-카르복스아미드 (82D):
Figure 112013115402865-pct00164
THF (10 mL) 중의 실시예 82C (0.35 g, 0.638 mmol)의 용액에 TBAF (1.276 mL, 1.276 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 진공 하에서 THF를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 고체로서의 표제 화합물 (0.25 g, 90%)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure 112013115402865-pct00165
4-클로로-6-(1-(티아졸-2-일)-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온 (82E):
Figure 112013115402865-pct00166
아세토니트릴 (12 mL) 중의 실시예 82D의 생성물 (0.25 g, 0.576 mmol) 및 TEA (0.080 mL, 0.576 mmol)의 슬러리를 90℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 (0.377 g, 65.5%)을 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00167
4-아미노-6-(1-(티아졸-2-일)-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온 (82):
Figure 112013115402865-pct00168
p-디옥산 중의 0.5M 암모니아 (10 mL) 중의 실시예 82E의 생성물 (0.15 g, 0.377 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 (0.09 g, 58%)을 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00169
실시예 83: 4-아미노-6-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온:
Figure 112013115402865-pct00170
Figure 112013115402865-pct00171
절차:
4-아미노-6-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온:
5-브로모-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-인돌 (83A):
Figure 112013115402865-pct00172
DMF (20 mL) 중의 5-브로모-1H-인돌 (1.5 g, 7.65 mmol)의 용액에 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (2.075 g, 9.18 mmol)에 이어 탄산세슘 (7.48 g, 22.95 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 15 분 동안 교반하였다. 불용성 고체를 여과하고, 여과물을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축시키고, 석유 에테르 중의 5% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체로서의 표제 화합물 (1.1 g, 42.1%)을 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00173
N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-아민 (83B):
Figure 112013115402865-pct00174
톨루엔 (25 mL) 중의 실시예 83A의 생성물 (0.3 g, 0.879 mmol), 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에탄아민 (0.231 g, 1.319 mmol), 탄산세슘 (0.86 g, 2.64 mmol), 아세트산팔라듐 (19 mg, 0.088 mmol) 및 X-PHOS (0.042 g, 0.088 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 110℃에서 12 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2×15 mL) 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 어두운 색 오일을 수득하였다. 잔사를 헥산 중의 7% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 고체로서의 표제 화합물 (0.15 g, 39.2%)을 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00175
N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-4,6-디클로로-N-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)피리미딘-5-카르복스아미드 (83C):
Figure 112013115402865-pct00176
DCM (10 mL) 중의 실시예 83B의 생성물 (0.5 g, 1.148 mmol) 및 TEA (0.8 mL, 5.74 mmol)의 교반되고 냉각된 (0℃) 용액에 DCM (3 mL) 중의 4,6-디클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (0.362 g, 1.72 mmol)의 용액을 적가하였다. 1 시간 후, 반응물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2×5 mL) 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 고체로서의 표제 화합물 (0.5 g, 57.5%)을 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00177
4,6-디클로로-N-(2-히드록시에틸)-N-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)피리미딘-5-카르복스아미드 (83D):
Figure 112013115402865-pct00178
HCl의 메탄올성 용액 (메탄올 97 mL 중의 3 mL의 진한 수성 HCl) 15 mL 중의 실시예 83C의 생성물 (0.5 g, 0.819 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공 하에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 (0.3 g, 67.5%)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure 112013115402865-pct00179
4-클로로-6-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온 (83E):
Figure 112013115402865-pct00180
아세토니트릴 (25 mL) 중의 실시예 83D의 생성물 (0.3 g, 0.605 mmol) 및 TEA (0.42 mL, 3.02 mmol)의 슬러리를 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 (0.2 g, 69.4%)을 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00181
4-아미노-6-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온 (83):
Figure 112013115402865-pct00182
p-디옥산 중의 0.5M 암모니아 (10 mL) 중의 실시예 83E의 생성물 (0.21 g, 0.457 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 (0.135 g, 65.6%)을 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00183
적절하게 치환된 출발 물질을 사용하여 실시예 82 또는 실시예 83에 기재된 바와 유사한 절차에 의해 실시예 84 내지 93을 제조하였다.
Figure 112013115402865-pct00184
Figure 112013115402865-pct00185
실시예 94: 4-아미노-6-(3-이소프로필-1-페닐-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온:
Figure 112013115402865-pct00186
Figure 112013115402865-pct00187
절차:
4-아미노-6-(3-이소프로필-1-페닐-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온:
5-브로모-3-이소프로필-1H-인돌 (94A):
Figure 112013115402865-pct00188
80℃에서 아세트산 (100 mL) 중의 (4-브로모페닐)히드라진 (2 g, 10.69 mmol)의 용액에 3-메틸부탄알 (0.921 g, 10.69 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 수득하였고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 포화 중탄산염 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축시키고, 석유 에테르 중의 2% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서의 표제 화합물 (1.1 g, 38.4%)을 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00189
5-브로모-3-이소프로필-1-페닐-1H-인돌 (94B):
Figure 112013115402865-pct00190
아이오도 벤젠 (3.77g, 18.48 mmol) 중의 94A (1.1 g, 4.62 mmol)의 용액에 브로민화구리(I) (66 mg, 0.462 mmol)에 이어 탄산칼륨 (2.55 g, 18.48 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 10 분 동안 교반하였다. NaOH (150 mg, 3.75 mmol) 및 아세트산구리(II) (10 mg, 0.055 mmol)를 140℃에서 첨가하고, 혼합물을 9 시간 동안 교반하였다. 불용성 고체를 여과하고, 여과물을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축시키고, 헥산 중의 8% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서의 표제 화합물 (1.0 g, 68.9%)을 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00191
N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-3-이소프로필-1-페닐-1H-인돌-5-아민 (94C):
Figure 112013115402865-pct00192
톨루엔 (20 mL) 중의 실시예 94B의 생성물 (1 g, 3.18 mmol), 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에탄아민 (0.558 g, 3.18 mmol), 탄산세슘 (2.074 g, 6.36 mmol), 아세트산팔라듐 (0.071 g, 0.318 mmol) 및 X-PHOS (0.152 g, 0.318 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 120℃에서 2.5 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2×15 mL) 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 어두운 색 오일을 수득하였다. 잔사를 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서의 표제 화합물 (0.6 g, 46.1%)을 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00193
N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-4,6-디클로로-N-(3-이소프로필-1-페닐-1H-인돌-5-일)피리미딘-5-카르복스아미드 (94D):
Figure 112013115402865-pct00194
DCM (15 mL) 중의 실시예 94C의 생성물 (0.6 g, 1.468 mmol) 및 TEA (1.023 mL, 7.34 mmol)의 교반되고 냉각된 (0℃) 용액에 DCM (5 mL) 중의 4,6-디클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (0.31 g, 1.468 mmol)의 용액을 적가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2×10 mL) 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 잔사를 헥산 중의 12% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 시럽으로서의 표제 화합물 (0.4 g, 46.7%)을 수득하였다.
4,6-디클로로-N-(2-히드록시에틸)-N-(3-이소프로필-1-페닐-1H-인돌-5-일)피리미딘-5-카르복스아미드 (94E):
Figure 112013115402865-pct00195
THF (15 mL) 중의 실시예 94D (0.4 g, 0.685 mmol)의 용액에 TBAF (0.358 g, 1.371 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 진공 하에서 THF를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 고체로서의 표제 화합물 (0.2 g, 62.2%)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
4-클로로-6-(3-이소프로필-1-페닐-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온 (94F):
Figure 112013115402865-pct00196
아세토니트릴 (15 mL) 중의 실시예 94E의 생성물 (0.2 g, 0.426 mmol) 및 TEA (0.297 mL, 2.131 mmol)의 슬러리를 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 (0.1 g, 54.2%)을 수득하였다.
4-아미노-6-(3-이소프로필-1-페닐-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온 (94):
Figure 112013115402865-pct00198
p-디옥산 중의 0.5M 암모니아 (10 mL) 중의 실시예 94F의 생성물 (0.1 g, 0.231 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 (0.06 g, 61.6%)을 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00199
실시예 95: 4-아미노-6-(2-페닐-1-프로필-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온:
Figure 112013115402865-pct00200
Figure 112013115402865-pct00201
절차:
4-아미노-6-(2-페닐-1-프로필-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온:
5-메톡시-2-페닐-1H-인돌 (95A):
Figure 112013115402865-pct00202
아세트산 (2 mL) 중의 5-메톡시-1H-인돌 (0.2 g, 1.359 mmol) 및 페닐보론산 (0.249 g, 2.038 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2 (0.031 g, 0.136 mmol)에 이어 아세트산구리(II) (0.025 g, 0.138 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 산소 분위기 하에서 교반하였다. 불용성 고체를 여과 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서의 표제 화합물 (0.08 g, 24%)을 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00203
5-메톡시-2-페닐-1-프로필-1H-인돌 (95B):
Figure 112013115402865-pct00204
DMF (5 mL) 중의 95A (0.15 g, 0.672 mmol)의 용액에 1-브로모프로판 (0.248 g, 2.015 mmol)에 이어 탄산세슘 (0.657 g, 2.015 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 불용성 고체를 여과 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 3% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서의 표제 화합물 (0.1 g, 56.1%)을 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00205
2-페닐-1-프로필-1H-인돌-5-올 (95C):
Figure 112013115402865-pct00206
0℃에서 DCM (20 mL) 중의 실시예 95B (0.1 g, 0.398 mmol)의 용액에 BBr3 (0.107 mL, 1.131 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산염 용액으로 켄칭시키고, DCM (2×30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (0.05 g, 52.8%)을 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00207
2-페닐-1-프로필-1H-인돌-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (95D):
Figure 112013115402865-pct00208
디클로로메탄 (20 mL) 중의 실시예 95C의 생성물 (0.1 g, 0.398 mmol) 및 피리딘 (0.048 mL, 0.597 mmol)의 빙냉 용액에 트리플산 무수물 (0.112 g, 0.398 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, NaCl 포화 수용액 (45 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 헥산 중의 6% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서의 표제 화합물 (0.08 g, 52.4%)을 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00209
N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-페닐-1-프로필-1H-인돌-5-아민 (95E):
Figure 112013115402865-pct00210
톨루엔 (20 mL) 중의 실시예 95D의 생성물 (0.2 g, 0.522 mmol), 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에탄아민 (0.183 g, 1.043 mmol), 탄산세슘 (0.510 g, 1.565 mmol), 아세트산팔라듐 (0.012 g, 0.052 mmol) 및 X-PHOS (0.0025 g, 0.052 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 111℃에서 4 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2×10 mL) 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 어두운 색 오일을 수득하였다. 잔사를 헥산 중의 15% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서의 표제 화합물 (1.5 g, 53%)을 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00211
N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-4,6-디클로로-N-(2-페닐-1-프로필-1H-인돌-5-일)피리미딘-5-카르복스아미드 (95F):
Figure 112013115402865-pct00212
DCM (10 mL) 중의 실시예 95E의 생성물 (0.04 g, 0.98 mmol) 및 TEA (0.041 mL, 0.294 mmol)의 교반되고 냉각된 (0℃) 용액에 DCM (3 mL) 중의 4,6-디클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (0.030 g, 0.14 mmol)의 용액을 적가하였다. 1 시간 후, 반응물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2×10 mL) 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서의 표제 화합물 (0.031 g, 32.1%)을 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00213
4,6-디클로로-N-(2-히드록시에틸)-N-(2-페닐-1-프로필-1H-인돌-5-일)피리미딘-5-카르복스아미드 (95G):
Figure 112013115402865-pct00214
HCl의 메탄올성 용액 (메탄올 97 mL 중의 3 mL의 진한 수성 HCl) 20 mL 중의 실시예 95F의 생성물 (0.35 g, 0.6 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 진공 하에서 메탄올을 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 고체로서의 표제 화합물 (0.225 g, 76%)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure 112013115402865-pct00215
4-클로로-6-(2-페닐-1-프로필-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온 (95H):
Figure 112013115402865-pct00216
아세토니트릴 (15 mL) 중의 실시예 95G의 생성물 (0.225 g, 0.479 mmol) 및 TEA (0.334 mL, 2.397 mmol)의 슬러리를 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 (0.15 g, 72.3%)을 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00217
4-아미노-6-(2-페닐-1-프로필-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온 (95):
Figure 112013115402865-pct00218
p-디옥산 중의 0.5M 암모니아 (20 mL) 중의 실시예 95H의 생성물 (0.15 g, 0.346 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 (0.105 g, 71.1%)을 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00219
실시예 96: 4-아미노-6-(6-플루오로-1-페닐-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로옥세피노[2,3-d]피리미딘-5(6H)-온:
Figure 112013115402865-pct00220
Figure 112013115402865-pct00221
절차:
4-아미노-6-(6-플루오로-1-페닐-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로옥세피노[2,3-d]피리미딘-5(6H)-온:
1-플루오로-4-(이소시아노메틸)-2-메톡시-5-니트로벤젠 (96A):
Figure 112013115402865-pct00222
-20℃에서 DMF (100 mL) 중의 2-플루오로-1-메톡시-4-니트로벤젠 (12 g, 70.1 mmol) 및 2-(4-클로로페녹시)아세토니트릴 (11.75 g, 70.1 mmol)의 용액에 DMF (50 mL) 중의 t-부톡시화칼륨 (15.74 g, 140 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중의 3% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서의 표제 화합물 (3.6 g, 23.21%)을 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00223
6-플루오로-5-메톡시-1H-인돌 (96B):
Figure 112013115402865-pct00224
에탄올 (40 mL) 중의 실시예 96A의 생성물 (3.5 g, 16.65 mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐 (1 g, 0.940 mmol)을 수소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 불용성 고체를 여과 제거하고, 여과물을 농축시켜 고체로서의 표제 화합물 (2.2 g, 78%)을 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00225
6-플루오로-5-메톡시-1-페닐-1H-인돌 (96C):
Figure 112013115402865-pct00226
DMF (10 mL) 중의 실시예 96B의 생성물 (1.4 g, 8.48 mmol) 및 브로민화구리(I) (10.46 mg, 0.073 mmol)의 용액에 아이오도 벤젠 (1.729 g, 8.48 mmol)에 이어 탄산칼륨 (3.51 g, 25.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 10 분 동안 교반하였다. NaOH (210 mg, 5.25 mmol) 및 아세트산구리(II) (14 mg, 0.077 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 불용성 고체를 여과 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 잔사물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체로서의 표제 화합물 (1.45 g, 67.4%)을 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00227
6-플루오로-1-페닐-1H-인돌-5-올 (96D):
Figure 112013115402865-pct00228
실시예 96C의 생성물 (1.1 g, 4.56 mmol) 및 피리딘-히드로클로라이드 (0.527 g, 4.56 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 160℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 포화 수성 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축시키고, 헥산 중의 12% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 갈색 고체로서의 표제 화합물 (0.37 g, 32.5%)을 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00229
6-플루오로-1-페닐-1H-인돌-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (96E):
Figure 112013115402865-pct00230
디클로로메탄 (10 mL) 중의 실시예 96D의 생성물 (0.5 g, 2.2 mmol) 및 피리딘 (0.087 mg, 1.1 mmol)의 빙냉 용액에 트리플산 무수물 (0.372 g, 2.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, NaCl 포화 수용액 (15 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축시켜 오일로서의 표제 화합물 (0.7 g, 89%)을 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00231
N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-6-플루오로-1-페닐-1H-인돌-5-아민 (96F):
Figure 112013115402865-pct00232
톨루엔 (10 mL) 중의 실시예 96E의 생성물 (0.1 g, 0.278 mmol), 2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에탄아민 (0.048 g, 0.278 mmol), 탄산세슘 (0.136 g, 0.417 mmol), 아세트산팔라듐 (6.25 mg, 0.028 mmol) 및 X-PHOS (13.27 mg, 0.028 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 120℃에서 2.5 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2×5 mL) 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 어두운 색 오일을 수득하였다. 잔사를 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체로서의 표제 화합물 (0.03 g, 25%)을 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00233
N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-4,6-디클로로-N-(6-플루오로-1-페닐-1H-인돌-5-일)피리미딘-5-카르복스아미드 (96G):
Figure 112013115402865-pct00234
DCM (8 mL) 중의 실시예 96F의 생성물 (0.18 g, 0.468 mmol) 및 TEA (0.065 mL, 0.468 mmol)의 교반되고 냉각된 (0℃) 용액에 DCM (2 mL) 중의 4,6-디클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (0.098 g, 0.468 mmol)의 용액을 적가하였다. 1 시간 후, 반응물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2×5 mL) 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 잔사를 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 오일로서의 표제 화합물 (100 mg, 38%)을 수득하였다.
4,6-디클로로-N-(6-플루오로-1-페닐-1H-인돌-5-일)-N-(2-히드록시에틸)피리미딘-5-카르복스아미드 (96H):
Figure 112013115402865-pct00235
HCl의 에탄올성 용액 (에탄올 97 mL 중의 3 mL의 진한 수성 HCl) 10 mL 중의 실시예 96G의 생성물 (100 mg, 0.179 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 진공 하에서 에탄올을 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 오일로서의 표제 화합물 (0.07 g, 77%)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
4-클로로-6-(6-플루오로-1-페닐-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로옥세피노[2,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (96I):
Figure 112013115402865-pct00236
아세토니트릴 (8 mL) 중의 실시예 96H의 생성물 (0.07 g, 0.157 mmol) 및 TEA (0.022 mL, 0.157 mmol)의 슬러리를 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 연황색 고체로서의 표제 화합물 (0.067 g, 87%)을 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00237
4-아미노-6-(6-플루오로-1-페닐-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로옥세피노[2,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (96):
Figure 112013115402865-pct00238
p-디옥산 중의 0.5M 암모니아 (8 mL) 중의 실시예 96I의 생성물 (0.06 g, 0.147 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 연황색 고체로서의 표제 화합물 (0.03 g, 48.8%)을 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00239
실시예 97: 4-아미노-6-(3-벤질-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온:
및
실시예 98: 4-아미노-6-(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온:
Figure 112013115402865-pct00240
Figure 112013115402865-pct00241
절차:
3-벤질-6-브로모퀴나졸린-4(3H)-온 (97A):
Figure 112013115402865-pct00242
0℃에서 DMF (5 mL) 중의 6-브로모퀴나졸린-4(3H)-온 (0.5 g, 2.22 mmol) 및 NaH (0.08 g, 3.33 mmol)의 용액에 벤질 브로마이드 (0.264 mL, 2.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 연황색 고체로서의 표제 화합물 (0.4 g, 48.1%)을 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00243
3-벤질-6-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸아미노)퀴나졸린-4(3H)-온 (97B):
Figure 112013115402865-pct00244
톨루엔 (10 mL) 중의 실시예 97A의 생성물 (0.4 g, 1.269 mmol), 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에탄아민 (0.267 g, 1.523 mmol), 탄산세슘 (1.241 g, 3.81 mmol), 아세트산팔라듐 (0.014 g, 0.063 mmol) 및 X-PHOS (0.03 g, 0.063 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 110℃에서 16 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2×15 mL) 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 어두운 색 오일을 수득하였다. 잔사를 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체로서의 표제 화합물 (0.2 g, 31.9%)을 수득하였다.
N-(3-벤질-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)-N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-4,6-디클로로피리미딘-5-카르복스아미드 (97C):
Figure 112013115402865-pct00245
DCM (20 mL) 중의 실시예 97B의 생성물 (1.2 g, 2.93 mmol) 및 TEA (1.225 mL, 8.79 mmol)의 교반되고 냉각된 (0℃) 용액에 DCM (5 mL) 중의 4,6-디클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (0.61 g, 2.92 mmol)의 용액을 -30℃에서 적가하였다. 1 시간 후, 반응물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2×15 mL) 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 황색 고체로서의 표제 화합물 (0.9 g, 25.8%)을 수득하였다.
N-(3-벤질-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)-4,6-디클로로-N-(2-히드록시에틸)피리미딘-5-카르복스아미드 (97D):
Figure 112013115402865-pct00246
HCl의 메탄올성 용액 (97 mL의 메탄올 중 3 mL의 진한 수성 HCl) 10 mL 중 실시예 97C의 생성물 (0.9 g, 1.54 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공 하에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물 (0.5 g, 38%)을 고체로서 수득하였고, 이는 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용되었다.
6-(3-벤질-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)-4-클로로-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온 (97E):
Figure 112013115402865-pct00247
아세토니트릴 (10 mL) 중 실시예 97D의 생성물 (0.5 g, 1.063 mmol) 및 TEA (0.445 g, 3.19 mmol)의 슬러리를 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물 (0.2 g, 38.8%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00248
4-아미노-6-(3-벤질-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온 (97):
Figure 112013115402865-pct00249
p-디옥산 중의 0.5M 암모니아 (10 mL) 중 실시예 97E의 생성물 (0.18 g, 0.415 mmol)의 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물 (0.14 g, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00250
4-아미노-6-(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온 (98):
Figure 112013115402865-pct00251
Pd/C (0.0514 g, 0.048 mmol)를 에탄올 (5 mL) 중 실시예 97 (0.1 g, 0.241 mmol) 및 포름산암모늄 (76 mg, 1.207 mmol)의 용액에 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃까지 16 시간 동안 가열하였다. 불용성 고체를 여과 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 60% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.02 g, 23.51%)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00252
실시예 99를 실시예 96에 대해 상기 기재된 방법 또는 그의 통상적인 변형에 의해 필수적인 할로-치환된 헤테로사이클 고리계로부터 출발하여 제조하였다.
Figure 112013115402865-pct00253
실시예 100: 4-아미노-6-(5-프로필-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온:
Figure 112013115402865-pct00254
절차:
2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-N-(4-메톡시벤질)에탄아민 (100A):
Figure 112013115402865-pct00255
(2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (20 g, 84 mmol)을 아세토니트릴 (200 mL) 중 (4-메톡시페닐) 메탄아민 (11.47 g, 84 mmol)의 용액에 첨가한 후 K2CO3 (57.8 g, 418 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 불용성 고체를 여과 제거하고, 여과물을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축시키고, 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (19 g, 77%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00256
N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-4,6-디클로로-N-(4-메톡시벤질)피리미딘-5-카르복스아미드 (100B):
Figure 112013115402865-pct00257
DCM (80 mL) 중 실시예 100A의 생성물 (7.66 g, 25.9 mmol) 및 TEA (5.42 mL, 38.9 mmol)의 교반되고 냉각된 (0℃) 용액에 DCM (10 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (5.46 g, 25.90 mmol)의 용액을 적가하였다. 1 시간 후, 반응물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2x60 mL) 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물 (9.0 g, 48.4%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
4,6-디클로로-N-(2-히드록시에틸)-N-(4-메톡시벤질)피리미딘-5-카르복스아미드 (100C):
Figure 112013115402865-pct00258
HCl의 에탄올성 용액 (97 mL의 에탄올 중 3 mL의 진한 수성 HCl) 60 mL 중 실시예 100B의 생성물 (9 g, 9.13 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 진공 하에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물 (4.5 g, 66%)을 연황색 고체로서 수득하였고, 이는 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용되었다.
4-클로로-6-(4-메톡시벤질)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온 (100D):
Figure 112013115402865-pct00259
아세토니트릴 (60 mL) 중 실시예 100C의 생성물 (4.5 g, 12.63 mmol) 및 TEA (8.8 mL, 63.2 mmol)의 슬러리를 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물 (3 g, 74.3%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00260
4-아미노-6-(4-메톡시벤질)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온 (100E):
Figure 112013115402865-pct00261
p-디옥산 중의 0.5M 암모니아 (30 mL) 중 실시예 100D의 생성물 (3 g, 9.38 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물 (2.5 g, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00262
4-아미노-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온 (100F):
Figure 112013115402865-pct00263
TFA (15 mL, 195 mmol)를 0℃에서 아니솔 (1 mL, 9.15 mmol) 중 100E (2.5 g, 8.32 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 교반하고, 밀봉된-튜브 중에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 수득하였고, 이를 25 mL (50%)의 헥산 중 에틸 아세테이트로 연화처리하여 표제 화합물 (1.0 g, 66.7%)을 회백색-고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00264
Figure 112013115402865-pct00265
절차:
4-아미노-6-(5-프로필-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온:
(E)-2-(2-에톡시비닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (100G):
Figure 112013115402865-pct00266
디(시클로펜타-2,4-디엔-1-일)지르코늄(IV) 클로라이드 (0.685 g, 2.344 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (15 mL) 중 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (5.0 g, 39.1 mmol)의 용액에 첨가한 후, 에톡시에틴 (3.01 g, 43.0 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 불용성 고체를 여과 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물 (6.04 g, 78.13%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00267
(E)-2-클로로-4-(2-에톡시비닐)피리미딘-5-아민 (100H):
Figure 112013115402865-pct00268
아세토니트릴 (30 mL) 및 물 (20 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘-5-아민 (2.0 g, 12.2 mmol), 실시예 100G의 생성물 (6.04 g, 30.5 mmol), 이염기성 인산칼륨 (5.31 g, 30.5 mmol), 아세트산팔라듐(II) (0.027 g, 0.122 mmol) 및 디시클로헥실-(2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀 (0.050 g, 0.122 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 80℃에서 16 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2x30 mL) 및 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.3 g, 12.32%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00269
2-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (100I):
Figure 112013115402865-pct00270
아세트산 (20 mL) 중 실시예 100H의 생성물 (0.3 g, 1.503 mmol)의 용액을 140℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 아세트산을 고진공에서 제거하고, 잔사를 톨루엔과 공동-증류시켜 표제 화합물 (0.22 g, 88%)을 황색 고체로서 수득하였고, 이는 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용되었다.
Figure 112013115402865-pct00271
2-클로로-5-프로필-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (100J):
Figure 112013115402865-pct00272
1-브로모프로판 (132 mg, 1.074 mmol)을 DMF (10 mL) 중 실시예 100I의 생성물 (150 mg, 0.977 mmol)의 용액에 첨가한 후 탄산세슘 (0.477 g, 1.074 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 25℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 불용성 고체를 여과 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.15 g, 74.6%)을 갈색 시럽으로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00273
4-아미노-6-(5-프로필-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온 (100):
Figure 112013115402865-pct00274
1,4-디옥산 (5 mL) 중 실시예 100J의 생성물 (0.195 g, 1.0 mmol), 실시예 100F (0.15 g, 0.833 mmol), 이염기성 인산칼륨 (0.29 g, 1.665 mmol), CuI (15.86 mg, 0.083 mmol) 및 트랜스 (1S,2S)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.023 g, 0.167 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 밀봉된-튜브 중에서 110℃에서 24 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 불용성 고체를 여과 제거하고, 여과물을 농축시켜, 잔사를 수득하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 중 3% 메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.02 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00275
실시예-101: 4-아미노-6-(1-프로필-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온:
Figure 112013115402865-pct00276
절차:
4-아미노-6-(1-프로필-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온:
5-클로로-1-프로필-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (101A):
Figure 112013115402865-pct00277
1-브로모프로판 (192 mg, 1.57 mmol)을 DMF (15 mL) 중 2-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (200 mg, 1.31 mmol)의 용액에 첨가한 후 탄산세슘 (0.855 g, 2.63 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 불용성 고체를 여과 제거하고, 여과물을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.22 g, 86%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00278
4-아미노-6-(1-프로필-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온 (101):
Figure 112013115402865-pct00279
1,4-디옥산 (5 mL) 중 실시예 101A의 생성물 (0.064 g, 0.33 mmol), 실시예 100F (0.05 g, 0.27 mmol), 이염기성 인산칼륨 (0.117 g, 0.555 mmol), CuI (0.005 g, 0.027 mmol) 및 트랜스 (1S,2S)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.0076 g, 0.055 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 밀봉된-튜브 중에서 110℃에서 24 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 불용성 고체를 여과 제거하고, 여과물을 농축시켜, 잔사를 수득하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 중 3% 메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.005 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013115402865-pct00280
실시예 102 내지 105를 실시예 65, 66, 82 또는 83에 기재된 것들과 유사한 절차에 의해 적절하게 치환된 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure 112013115402865-pct00281
Figure 112013115402865-pct00282
생물학적 검정
인간 DGAT1을 바큘로바이러스 발현 시스템을 이용하여 Sf9 곤충 세포에서 발현시켰다. 마이크로솜을 각각 조효소 A 또는 트리데카노일글리세롤 생성물의 생산을 측정하는 2가지 포맷 중 어느 하나에서 시험관내 억제 시험을 위한 효소로서 제조하여 사용하였다. 모든 단계는 21 내지 23℃에서 수행하였다. 시험 화합물에 의한 DGAT1 억제에 대한 모든 데이터는 생성물 형성이 반응 시간에 비례하는 조건 하에 수집하였다.
CoA 생성물 형성의 억제를 위해, 시험 화합물을 100% DMSO에서 제조하고, 검정 완충제에 100배 희석하고, 10 uL를 96-웰 반-구역 플레이트 (그라이너(Greiner) 675076)에 첨가하였다. 동등한 부피 (10 uL)의 완충제 중 3X 효소를 첨가하고, 성분을 30분 반응전 인큐베이션 동안 인큐베이션하여 효소 및 시험 화합물이 결합 평형을 이루도록 허용하였다. 3X 효소 혼합물은 완전히 억제된 대조군 웰에서 30 uM {4-[4-(4-아미노-7,7-디메틸-7H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6-일)페닐]시클로헥실}아세트산을 함유하였다. 일부 검정은 디데카노일글리세롤을 포함하여 시험 화합물 및 효소의 반응전 인큐베이션에서 수행하였다. DGAT 반응 (30 uL)은 10 uL의 3X 기질 용액의 첨가시에 개시되었다. 최종 반응 조건은 20 mM 헤페스 pH 7.5, 2 mM MgCl2, 1 mM CHAPS, 50 uM 디데카노일글리세롤, 3 uM 데카노일-CoA, 1 ug/mL 마이크로솜 단백질 및 1% DMSO로 이루어진다. 60분 반응 인큐베이션에 따라, 반응을 중단시키고, CoA 생성물을 10 uM {4-[4-(4-아미노-7,7-디메틸-7H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6-일)페닐]시클로헥실}아세트산 및 50 uM 7-디에틸아미노-3-(4'-말레이미딜페닐)-4-메틸쿠마린 (CPM)을 함유하는 완충제 30 uL로 유도체화하였다. 형광을 최종 용액의 첨가 약 30분 후에 Ex 405 nm/Em 480 nm에서 엔비전(Envision) 판독기를 이용하여 판독하였다. 억제를 DMSO 또는 10 uM {4-[4-(4-아미노-7,7-디메틸-7H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6-일)페닐]시클로헥실}아세트산을 함유하는 대조군에 대해 정규화하였다. IC50을 S자형 용량 반응에 대해 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)을 이용하여 핏팅하였다.
트리아실글리세롤 생성물 형성의 억제를 위해, 11 uL 반응을 2.2X 효소 5 uL 및 시험 화합물 또는 대조 화합물, {4-[4-(4-아미노-7,7-디메틸-7H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6-일)페닐]시클로헥실}아세트산을 함유하는 100% DMSO 1 uL의 30분 반응전 인큐베이션으로 출발하여 백색 폴리플레이트-384 (퍼킨엘머(PerkinElmer)6007300)에서 진행하였다. 일부 검정은 디데카노일글리세롤을 포함하여 시험 화합물 및 효소의 반응전 인큐베이션에서 수행하였다. 반응을 2.2X 기질 5 uL의 첨가를 통해 30분 반응전 인큐베이션 후에 개시하였다. 최종 반응 조건은 50 mM 헤페스 pH 7.5, 2 mM MgCl2, 1 mM CHAPS, 25 uM 디데카노일글리세롤, 0.5 uM 데카노일-CoA, 0.3 nCi/uL [14C]-데카노일-CoA 또는 0.5 nCi/uL [3H]-데카노일-CoA, 0.05-4 ug/mL 마이크로솜 단백질, 및 1% DMSO로 이루어진다. 60분 반응 인큐베이션에 따라, 반응을 물 중 45% 이소프로판올 및 50 mM 탄산나트륨 40 uL로 중단시키고, 혼합하였다. 트리데카노일글리세롤 생성물의 추출은 30 uL 마이크로신트-E(Microscint-E) (퍼킨 엘머)의 첨가 및 2시간의 인큐베이션 (밀봉됨)을 통해 달성하였다. 플레이트를 마이크로베타 마이크로플레이트(Microbeta Microplate) 판독기에서 판독하였다. 억제를 DMSO 또는 10 uM {4-[4-(4-아미노-7,7-디메틸-7H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진-6-일)페닐]시클로헥실}아세트산을 함유하는 대조군에 대해 정규화하였다. IC50을 S자형 용량 반응에 대해 그래프패드 프리즘을 이용하여 핏팅하였다.
생물학적 데이터
본 발명의 예시 화합물은 DGAT1의 억제제이다. 실시예 101을 제외한 모든 화합물을 상기 기재된 하나 이상의 DGAT 검정에서 시험하여, 이들이 IC50 < 10 uM 또는 10 uM에서 억제 > 50%를 갖는 DGAT1의 억제제임이 밝혀졌다. 인간 DGAT1 형광 (CPM) 또는 지질 추출 (LE) 검정에서 시험된 일부 구체적 예에 대한 데이터가 하기 열거된다.
Figure 112013115402865-pct00283

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112018070254034-pct00284

    상기 식에서,
    R1은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하여 9 내지 11개의 고리원을 함유하는 비시클릭 고리계이고, 여기서 상기 비시클릭 고리계는 C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 할로, 히드록실, 옥소, -C(O)NRcRd, -COOH, -C(O)Ra, -SO2Ra, 페닐메틸, 페닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐 및 C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있고,
    여기서 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬 또는 비치환된 C3-C7시클로알킬이고;
    R3은 수소이고;
    m은 0이고;
    여기서 임의의 상기 치환된 C1-C6알킬은 비치환된 C3-C7시클로알킬, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 할로, -NR'R", 시아노, 히드록실, C1-C4알콕시, -COOH, -COO(메틸), -COO(에틸) 및 -C(O)NRcRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 수소, 비치환된 C1-C6알킬, -C(O)Rb 및 비치환된 C3-C7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 Rb는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 C3-C7시클로알킬이고;
    여기서 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다.
  2. 하기 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IA>
    Figure 112018070254034-pct00285

    상기 식에서,
    A는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 1 내지 3개의 이중 결합을 함유할 수 있고, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 할로, 히드록실, 옥소, -C(O)NRcRd, -COOH, -C(O)Ra, -SO2Ra, 페닐메틸, 페닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐 및 C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있고,
    여기서 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬 또는 비치환된 C3-C7시클로알킬이고;
    R3은 수소이고;
    R4는 할로 또는 알콕시이고;
    X는 N 또는 CH이고;
    m은 0이고;
    n은 0 내지 2이고;
    여기서 임의의 상기 치환된 C1-C6알킬은 비치환된 C3-C7시클로알킬, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 할로, -NR'R", 시아노, 히드록실, C1-C4알콕시, -COOH, -COO(메틸), -COO(에틸) 및 -C(O)NRcRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 수소, 비치환된 C1-C6알킬, -C(O)Rb 및 비치환된 C3-C7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 Rb는 비치환된 C1-C6알킬, 또는 C3-C7시클로알킬이고;
    여기서 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다.
  3. 제2항에 있어서,
    A가 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5-원 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리가 1 또는 2개의 이중 결합을 함유할 수 있고, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 할로, 히드록실, 옥소, -C(O)NRcRd, -COOH, -C(O)Ra, -SO2Ra, 페닐메틸, 페닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐 및 C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있고,
    여기서 각각의 Ra가 독립적으로 C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬 또는 비치환된 C3-C7시클로알킬이고;
    여기서 임의의 상기 치환된 C1-C6알킬이 비치환된 C3-C7시클로알킬, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 할로, -NR'R", 시아노, 히드록실, C1-C4알콕시, -COOH, -COO(메틸), -COO(에틸) 및 -C(O)NRcRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 R' 및 R"가 수소, 비치환된 C1-C6알킬, -C(O)Rb 및 비치환된 C3-C7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 Rb가 비치환된 C1-C6알킬, 또는 C3-C7시클로알킬이고;
    여기서 각각의 Rc 및 Rd가 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제2항에 있어서,
    A가 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리가 1 내지 3개의 이중 결합을 함유할 수 있고, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 할로, 히드록실, 옥소, -C(O)NRcRd, -COOH, -C(O)Ra, -SO2Ra, 페닐메틸, 페닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐 및 C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있고,
    여기서 각각의 Ra가 독립적으로 C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬 또는 비치환된 C3-C7시클로알킬이고;
    여기서 임의의 상기 치환된 C1-C6알킬이 비치환된 C3-C7시클로알킬, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 할로, -NR'R", 시아노, 히드록실, C1-C4알콕시, -COOH, -COO(메틸), -COO(에틸) 및 -C(O)NRcRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 R' 및 R"가 수소, 비치환된 C1-C6알킬, -C(O)Rb 및 비치환된 C3-C7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 Rb가 비치환된 C1-C6알킬, 또는 C3-C7시클로알킬이고;
    여기서 각각의 Rc 및 Rd가 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제2항에 있어서, n이 0이고, X가 N인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제2항에 있어서, n이 0이고, X가 CH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R1이 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인돌릴, 디히드로인돌릴, 인다졸릴, 디히드로인다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조디아졸릴, 디히드로벤조디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조트리아졸릴, 피롤로피리디닐, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 디히드로퀴나졸리닐 및 피롤로피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 비시클릭 고리계이고;
    여기서 상기 비시클릭 고리계가 C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 할로, 히드록실, 옥소, -C(O)NRcRd, -COOH, -C(O)Ra, -SO2Ra, 페닐메틸, 페닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐 및 C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있고,
    여기서 각각의 Ra가 독립적으로 C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬 또는 비치환된 C3-C7시클로알킬이고;
    여기서 임의의 상기 치환된 C1-C6알킬이 비치환된 C3-C7시클로알킬, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 할로, -NR'R", 시아노, 히드록실, C1-C4알콕시, -COOH, -COO(메틸), -COO(에틸) 및 -C(O)NRcRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 R' 및 R"가 수소, 비치환된 C1-C6알킬, -C(O)Rb 및 비치환된 C3-C7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 Rb가 비치환된 C1-C6알킬, 또는 C3-C7시클로알킬이고;
    여기서 각각의 Rc 및 Rd가 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서,
    R1이 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인돌릴, 디히드로인돌릴, 인다졸릴, 디히드로인다졸릴 및 피롤로피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 비시클릭 고리계이고;
    여기서 상기 비시클릭 고리계가 C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 할로, 히드록실, 옥소, -C(O)NRcRd -COOH, -C(O)Ra, -SO2Ra, 페닐메틸, 페닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐 및 C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있고,
    여기서 각각의 Ra가 독립적으로 C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬 또는 비치환된 C3-C7시클로알킬이고;
    여기서 임의의 상기 치환된 C1-C6알킬이 비치환된 C3-C7시클로알킬, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 할로, -NR'R", 시아노, 히드록실, C1-C4알콕시, -COOH, -COO(메틸), -COO(에틸) 및 -C(O)NRcRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 R' 및 R"가 수소, 비치환된 C1-C6알킬, -C(O)Rb 및 비치환된 C3-C7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 Rb가 비치환된 C1-C6알킬, 또는 C3-C7시클로알킬이고;
    여기서 각각의 Rc 및 Rd가 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서,
    2-(6-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)아세트산;
    에틸 2-(6-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)아세테이트;
    2-(6-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)아세트산;
    에틸 2-(6-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)아세테이트;
    6-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온;
    6-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온;
    6-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온;
    6-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-2-프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-온;
    6-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-1-프로필-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-온;
    5-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-2-벤질-1-(프로프-2-엔-1-일)-2,3-디히드로-1H-인다졸-3-온;
    5-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-1-프로필-2,3-디히드로-1H-인다졸-3-온;
    4-아미노-6-(1-프로필-1H-인돌-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-(1-프로필-1H-인다졸-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-(1-벤조티오펜-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    5-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-1,3-디프로필-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
    4-아미노-6-(2-프로필-2H-인다졸-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-(1,3-벤조티아졸-6-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    5-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-1-프로필-2,3-디히드로-1H-인돌-2,3-디온;
    4-아미노-6-(1-벤조푸란-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-(1-시클로프로필-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-(2-프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-[1-(2,2-디플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    5-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-1-(프로판-2-일)-2,3-디히드로-1H-인다졸-3-온;
    5-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디히드로-1H-인다졸-3-온;
    5-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-1-(2,2-디플루오로에틸)-2,3-디히드로-1H-인다졸-3-온;
    5-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-1-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-인다졸-3-온;
    6-아미노-4-(1-프로필-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온;
    4-아미노-6-(1-프로필-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-(2-프로필-2H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-(1-프로필-1H-1,2,3-벤조트리아졸-6-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-[1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-{1-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-[1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    3-(5-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-1H-인돌-1-일)프로판산;
    4-아미노-6-[1-(시클로헥실메틸)-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-[1-(펜탄-3-일)-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-{1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-인돌-5-일}-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-{1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-5-일}-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-{1-[2-(벤질옥시)에틸]-1H-인돌-5-일}-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-(1-벤질-1H-인돌-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-[1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-[1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-[1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-[1-(프로판-2-일)-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-(1H-인돌-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-(1-프로필-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-[1-(2-메톡시에틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-(1,2-디메틸-1H-인돌-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-{1-프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-[1-(2-메톡시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-[1-(시클로헥실메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-{1-시클로헥실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-[1-(프로판-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-[1-(2-히드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-(1-메탄술포닐-1H-인돌-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-(1-시클로프로필-1H-인돌-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    5-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-1-프로필-1H-인돌-2-카르복실산;
    4-아미노-6-[1-프로필-3-(트리플루오로아세틸)-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-[1-프로필-3-(1,1,1-트리플루오로-2-메톡시프로판-2-일)-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-(1-페닐-1H-인돌-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-[1-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-[1-(3-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-[1-(3-클로로페닐)-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-[1-(2-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-[1-(2-메톡시페닐)-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-{1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-[1-(2-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-[1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-[1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-[1-(2-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-5-일}-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-{1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-5-일}-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-{1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-[1-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-인돌-5-일}-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-[1-(피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-[1-(피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-[1-(피라진-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-[1-(피라진-2-일)-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일}-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-[1-(1,3-티아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-[1-페닐-3-(프로판-2-일)-1H-인돌-5-일]-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-(2-페닐-1-프로필-1H-인돌-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-(6-플루오로-1-페닐-1H-인돌-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    6-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-3-벤질-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온;
    6-{4-아미노-5-옥소-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-6-일}-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온;
    4-아미노-6-(1-벤질-6-플루오로-1H-인돌-5-일)-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-{5-프로필-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일}-5H,6H,7H,8H-피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5-온;
    4-아미노-6-(1-프로필-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온;
    4-아미노-6-(1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온;
    4-아미노-6-(1-(4-(디플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온;
    4-아미노-6-(1-(4-(디플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온; 및
    4-아미노-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-7,8-디히드로피리미도[5,4-f][1,4]옥사제핀-5(6H)-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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