CN103269592B - 环胺取代的噁唑烷酮cetp抑制剂 - Google Patents

环胺取代的噁唑烷酮cetp抑制剂 Download PDF

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Abstract

Description

环胺取代的噁唑烷酮CETP抑制剂
发明领域
本发明涉及抑制胆固醇酯转移蛋白(CETP)的化合物，并且预期其在提高HDL-C、降低LDL-C和治疗和预防动脉粥样硬化方面具有应用性。
发明背景
动脉粥样硬化和它的临床后果，包括冠心病(CHD)、中风和周围血管疾病，对于工业化世界的健康护理系统产生真正的巨大负担。仅仅在美国，已经确诊大约一千三百万患者患有CHD，每年有五十万（onehalfmillion）以上的患者死于CHD。此外，在下一个四分之一世纪，由于肥胖症和糖尿病的流行，预计这种费用会继续增加。
人们已经长时间认识到，在哺乳动物中，循环脂蛋白特性的变化与动脉粥样硬化和CHD的危险有关。临床上成功地降低冠状动脉状况的HMG-CoA还原酶抑制剂(尤其是他汀类(statin))，是基于循环低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的降低，这种胆固醇的水平直接与动脉粥样硬化的危险性提高相关。近年来，流行病学研究已经证明了高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平和动脉粥样硬化之间存在反比关系，这可以得出低血清HDL-C水平与CHD的危险提高有关系的结论。
脂蛋白水平的代谢控制是涉及许多因素的复杂和动态的过程。人类一种重要的代谢控制是胆固醇酯转移蛋白(CETP)，其是催化胆固醇酯从HDL转移至包含脂蛋白(尤其是VLDL)的apoB（载脂蛋白B）中的血浆糖蛋白(参见Hesler，C.B.，等人(1987)Purificationandcharacterizationofhumanplasmacholesterylestertransferprotein.J.Biol.Chem. 262(5),2275-2282))。在生理条件下，净反应是异源交换反应，在该反应中，CETP携带甘油三酯从apoB脂蛋白进入到HDL中，并且将胆固醇酯从HDL输送至apoB脂蛋白中。
CETP在人类中起到胆固醇逆向转运的作用，这是胆固醇从周围组织返回至肝的过程。令人好奇的是，许多动物没有CETP，包括具有高HDL水平的动物，并且已经知道它们对冠心病有抗力，例如啮齿类(参见Guyard-Dangremont，V.，等人(1998)Phospholipidandcholesterylestertransferactivitiesinplasmafrom14vertebratespecies..Relationtoatherogenesissusceptibility,Comp.Biochem.Physiol.BBiochem.Mol.Biol. 120(3),517-525)。人们已经进行了许多关于CETP活性的自然变异在冠心病危险方面的效果的流行病学研究，包括少数已知的人类无效突变的研究（参见Hirano,K.-I.,Yamashita,S.和Matsuzawa,Y.（2000）Prosandconsofinhibitingcholesterylestertransferprotein，Curr.Opin.Lipidol. 11(6)，589-596）。这些研究已经清楚地表明，在血浆HDL-C浓度和CETP活性之间存在逆相关性(参见Inazu，A.，等人(2000)Cholesterylestertransferproteinandatherosclerosis,Curr.Opin.Lipidol. 11(4),389-396)，由此产生下列假设：药物抑制CETP脂质转移活性，通过提高HDL-C的水平，同时降低LDL-C的水平，可以有益于人类。
尽管他汀类(statin)(例如西伐他汀和阿托伐他汀)表现出了显著的治疗前景，但他汀类(statin)在治疗和预防动脉粥样硬化和因而产生的动脉粥样硬化的疾病状况的过程中，只能降低大约三分之一的危险。目前，只有很少的药物治疗能够有利地提高HDL-C的循环水平。某些他汀类(statin)和一些贝特类(fibrate)只能适度地增加HDL-C。烟酸可为提高HDL-C提供有效的治疗，但部分地由于副作用(例如潮红)而遇到患者依从性问题。抑制CETP的药物(CETP抑制剂)已经处于研制中，预期它们有效地提高患者的HDL胆固醇含量，并且降低动脉粥样硬化的发病率。托彻普(Torcetrapib)是在长期结果临床试验（long-termoutcomesclinicaltrial）中试验的第一个药物。与单独用阿托伐他汀治疗的患者相比较，由于伴随给予托彻普(torcetrapib)和阿托伐他汀的患者出现了更高的致死率，所以很早就终止了托彻普(torcetrapib)的临床试验。人们还没有完全了解致死率提高的原因，但并不认为与药物的CETP抑制效果有关。
两个其它候选药物，达塞曲匹(dalcetrapib)和安塞曲匹(anacetrapib)，目前正在进行III期临床试验，包括大规模结果实验（largescaleoutcomestrials）。近来完成的安塞曲匹(anacetrapib)的DEFINEIII期试验的数据很有预期。与仅仅用他汀类(statin)治疗的患者相比较，用安塞曲匹(anacetrapib)以及基准他汀类(statin)治疗的患者的HDL-C提高138%，LDL-C降低40%。参见∶N.Engl.J.Med.2010:363:2406-15。DEFINE实验的数据足以表明，用安塞曲匹治疗的患者的致死率不会提高。其它候选药物还在探索之中，相比于至今已经研究的或目前正在研究的CETP抑制剂，其可能具有有利的特性。与至今已经研究的许多高亲脂性化合物相比，这种特性可以包括，例如，更高的效能、脱靶效应降低、更好的药效、更高的生物利用率或降低食物效果。“食物效果”是指：根据患者最后进食的时间、是否与食物一起给药和食物中的脂肪含量，对活性药物的暴露量的变化率。
本发明概述
式I的化合物或其可药用盐是有效的CETP抑制剂，具有如下所述的应用性∶
。
在式I的化合物中，A3由式II或式III代表∶
在式I的化合物中∶
Y是N或CH，其中，如果Rc1存在于结构中并且不是H，则CH可以被Rc1取代；
R1是H，CF3或C1-3烷基；
每个Ra独立地是任选被1-5个卤素取代的C1-3烷基，任选被1-5个卤素取代的-OC1-3烷基，卤素，-CN，或任选被1-3个卤素取代的C3-4环烷基；
Rc是：(a)包含一个N的4-7元单环杂环，该N与和Rc连接的杂芳环键合，其中该单环杂环任选包含1-3个双键、一个羰基和1-3个各自独立地是N、O、S、S(O)或S(O)2的额外杂原子基团，或(b)包含一个N的5-8元双环杂环，该N与和Rc连接的杂芳环键合，其中该双环杂环任选包含1-3个双键、一个羰基和1-3个各自独立地是N、O、S、S(O)或S(O)2的额外杂原子基团，其中(a)或(b)所定义的Rc任选被1-3个独立地是卤素、-OH、-CN、C1-3烷基或-OC1-3烷基的取代基团取代，其中C1-3烷基和-OC1-3烷基任选被1-3个卤素取代；
每个Rc1独立地是C1-3烷基，-OC1-3烷基或卤素，其中烷基在任何一种情况下任选被1-5个卤素取代；
Rb是H，C1-3烷基，-OC1-3烷基，-OC3-6环烷基，卤素，-CN，-NO2或-OH，其中C1-3烷基和-OC1-3烷基任选被1-5个卤素取代，-OC3-6环烷基任选被1-3个卤素取代；
每个Rb1独立地是C1-3烷基，-OC1-3烷基或卤素，其中C1-3烷基和-OC1-3烷基任选被1-5个卤素取代；
X是∶
(a)(i)卤素，(ii)-C1-4烷基，(iii)-C3-6环烷基-Y或C1-3烷基-Y，其中Y是-CN，-OH或-OCH3，或(iv)-苯基，其被1-3个独立地是卤素、-CN、-OH、-C1-4烷基、-OC1-4烷基或-C(=O)C1-2烷基的基团取代，其中所有使用的烷基和环烷基任选被1-3个卤素取代；
(b)D1，其中D1是-CO2H，-CO2C1-4烷基或-C(=O)NR2R3；
(c)-C1-4烷基-D1，其中烷基任选被1-3个卤素取代；
(d)-C3-6环烷基-D1，其中环烷基任选被1-2个独立地是-C1-2烷基或卤素的基团取代，其中-C1-2烷基任选被1-3个卤素取代；
(e)-C3-6环烷基-CH2-D1，其中环烷基任选被1-2个独立地是-C1-2烷基或卤素的基团取代，其中-C1-2烷基任选被1-3个卤素取代；
(f)-苯基-D1，其中苯基任选被1-3个独立地是卤素、-CN、-OH、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3的取代基取代；
(g)-Het-D1，其中Het是具有1-4个各自独立地是N、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子基团的5-6元杂芳环，其中Het任选被1-3个独立地是卤素、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3的基团取代；或
(h)-C1-2烷基-Het，其中Het任选被1-3个独立地是-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3或卤素的基团取代；
R2和R3各自独立地是H或-C1-3烷基，或R2和R3任选连接形成具有3-5个碳的桥联基团，因此得到4-6元环酰胺基团；
d是0-2的整数；
e是0-3的整数；和
f是0-2的整数。
应注意，在上面Rc的定义和其它杂环的定义中，当定义包括任选具有1-3个双键的5-6元杂环时，一些具有2-3个双键的杂环是芳香杂环。它们还是本文所定义的杂环。
在本发明的式I的化合物和在子组及其它实施方案中，烷基和基于烷基的取代基，例如烷氧基，可以是直链或支链基团，除非另有陈述。
通常，式I的化合物或本发明的化合物在本文中还包括本文所定义的式I化合物的下位组，具体地说，还包括本文提供的具体编号的实施例。
本发明的详细说明
在本发明的进一步实施方案中，上面所定义的取代基团可以彼此独立地具有下面给出的可替换地值。当可药用盐是可能的盐时，这种实施方案包括可药用盐。
在化合物的子组中，R1是H或C1-3烷基。在优选的子组中，R1是CH3。
在化合物的子组中，每个Ra独立地是CF3，-OCF3，CH3，-OCH3，卤素，-CN，或任选被1-3个卤素取代的环丙基。在优选的子组中，每个Ra独立地是CF3，CH3，-OCF3，Cl，F，环丙基或-CN。
在化合物的子组中，Rc是：(a)包含一个N的4-6元单环杂环，该N与和Rc连接的杂芳环键合，其中该单环杂环任选包含1-2个双键、一个羰基和1-2个各自独立地是O、N或-S(O)2-的额外杂原子基团，或(b)包含一个N的6-7元双环杂环，该N与和Rc连接的杂芳环键合，其中该双环杂环任选包含1-2个双键、一个羰基和1-2个各自独立地是N、O或-S(O)2-的额外杂原子基团，其中(a)或(b)所定义的Rc任选被1-2个各自独立地是卤素、-OH、CH3、-OCH3、CF3或-OCF3的取代基团取代。
在化合物的其它子组中，Rc是：(a)包含一个N的4-6元单环杂环，该N与和Rc连接的杂芳环键合，其中该单环杂环任选包含一个羰基和1个额外的是O、N或-S(O)2-的杂原子基团；(b)包含一个N的5元单环杂芳环，该N与和Rc连接的杂芳环键合，其中该5元单环杂芳环任选包含1个额外的N杂原子基团；或(c)包含一个N的6-7元双环杂环，该N与和Rc连接的杂芳环键合，其中该双环杂环任选包含1个额外的N或O杂原子基团；其中(a)、(b)或(c)所定义的Rc任选被1-2个各自独立地是F、-OH、CH3、-OCH3、CF3或-OCF3的取代基团取代。
在化合物的其它子组中，Rc是氮杂环丁烷，氮杂环丁酮，吡咯烷，哌啶，吗啉，咪唑，吡唑，异噻唑烷1,1-二氧化物，包含桥接于两个环成员之间的亚甲基的吗啉环，或包含稠合的环丙基环的吡咯烷环，其中Rc任选被1-3个各自独立地是卤素、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3的取代基取代。
在优选实施方案中，Rc任选被1-2个各自独立地是F、CH3、-OH或-OCH3的取代基取代。
在式I化合物的下位组中，Rc1独立地是CH3，CF3，-OCH3，-OCF3或卤素。在进一步的子组中，每个Rc1独立地是-CH3或Br。
在式I化合物的进一步下位组中，Rb是H，C1-3烷基，-OC1-3烷基，-OC3-6环烷基或卤素，其中C1-3烷基、-OC1-3烷基和-OC3-6环烷基任选被1-3个卤素取代。在优选的子组中，Rb是H，-C1-2烷基，-OCH3，Cl，F或-O-环丙基。
在式I化合物的进一步子组中，每个Rb1独立地是卤素，CF3或CH3。在优选的子组中，Rb1是F。
在本发明的其它实施方案中，X的含义提供于下面两个说明中。下面提供的X的独立选项可以代替上面或下面其它列举的X的相应选项，因此，例如，下面任何所列举的X的定义中的(a)可以代替下面其它列表中或上面提供的X的定义中的(a)。对选项(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)和(h)同样如此。
在一个实施方案中或一组实施方案中，X是∶
(a)(i)Cl，(ii)-C2-4烷基，(iii)-C5-6环烷基-Y或C1-3烷基-Y，其中Y是-CN，-OH或-OCH3，或(iv)-苯基，其被1-3个独立地是卤素、-CN、-OH、-C1-4烷基、-OC1-4烷基或-C(=O)C1-2烷基的基团取代，其中所有出现的烷基和环烷基任选被1-3个卤素取代；
(b)D1，其中D1是-CO2H，-CO2C1-4烷基或-C(=O)NR2R3；
(c)-C1-4烷基-D1，其中烷基任选被1-3个F取代；
(d)-C3-6环烷基-D1，其中环烷基任选被1-2个独立地是-CH3、CF3或卤素的基团取代；
(e)-C3-6环烷基-CH2-D1，其中环烷基任选被1-2个独立地是-CH3、CF3或卤素的基团取代；
(f)-苯基-D1，其中苯基任选被1-3个独立地是卤素、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3的取代基团取代；
(g)-HET(1)-D1，其中HET(1)是具有1-2个独立地是N、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子基团的5-6元杂芳环，其中HET(1)任选被1-3个独立地是卤素、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3的取代基取代；或
(h)-(CH2)1-2-HET(2)，其中HET(2)是具有2-4个是N、O或S的杂原子基团的5元杂芳环，其中HET(2)任选被1-2个独立地是-CH3或卤素的基团取代。
在另一个实施方案或一组实施方案中，X如下所列，并且正如先前所解释的那样，下面提供的X的独立选项可以代替上面X的相应选项，因此，例如，下面列表中的(a)可以代替上面X的先前定义中的(a)。对选项(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)和(h)同样如此。
X是∶
(a)Cl，-CH2CN，-(CH2)1-3OH，-(CH2)1-3OCH3，任选被1-3个F和一个-OH取代的-CH(CH3)2，-环戊基-OH，-环己基-CN，或被2个是-OH和-C(=O)CH3的取代基取代的苯基；
(b)D1，其中D1是-CO2H或-CO2C1-4烷基；
(c)-C1-4烷基-D2，其中D2是-CO2H，-CO2C1-4烷基或-C(=O)NR2R3；
(d)-C3-6环烷基-D2；
(e)-C3-6环烷基-CH2-D1；
(f)-苯基-D1，其中苯基任选被1-3个独立地是卤素或-CH3的取代基团取代；
(g)-HET(1)-D1，其中HET(1)是具有1-2个独立地是N、O或S的杂原子的5-6元杂芳环，其中HET(1)任选被1-3个独立地是卤素、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3的取代基取代；或
(h)-(CH2)1-2-HET(2)，其中HET(2)是具有2-4个N原子的5元杂芳环，其中HET(2)任选被1-2个独立地是-CH3或卤素的基团取代。
在优选实施方案中，上面所定义的HET(1)是异噁唑，吡唑，吡嗪，噻吩，呋喃，噻唑，吡咯，吡啶或咪唑。
在优选实施方案中，HET(2)是三唑，四唑或咪唑。
在其它实施方案中，e是从1-3的整数。
在其它实施方案中，d是0或1。
在其它实施方案中，d是0。
在其它实施方案中，f是0或1。
在其它实施方案中，f是0。
在另一个实施方案中，本发明定义为如下所述的式IV的化合物，包括可药用盐∶
其中A3具有式V或式VI的结构∶
其中Y是N或CH，其中，如果Rc1存在于结构中，则CH可以被Rc1取代；
R1是H或C1-3烷基；
每个Ra独立地是CF3，CH3，卤素或CN；
Rc是包含一个N的4-7元饱和环胺基团，其通过N与式I的杂芳环相连接，其中Rc任选被1-3个独立地是卤素、C1-3烷基或-OC1-3烷基的取代基团取代，其中C1-3烷基和-OC1-3烷基任选被1-3个卤素取代；
每个Rc1独立地是C1-3烷基或卤素；
Rb是H，C1-3烷基，-OC1-3烷基，-OC3-6环烷基或卤素，其中C1-3烷基和-OC1-3烷基任选被1-3个卤素取代，-OC3-6环烷基任选被1-2个各自独立地是卤素、CF3或CH3的基团取代；
每个Rb1独立地是卤素，CF3或CH3；
X是∶
(a)卤素；
(b)D1，其中D1选自H，-CN，-OH，-OC1-3烷基，其中烷基任选被1-3个卤素取代，-CO2H，-CO2C1-5烷基，其中烷基任选被1-3个卤素取代，和C(=O)NR2R3；
(c)-C1-5烷基-D1；
(d)-C3-6环烷基-D2，其中环烷基任选被1-2个独立地选自-C1-2烷基和卤素的基团取代；其中D2选自D1，-C1-4烷基-CO2H和-C1-4烷基-CO2C1-4烷基，其中烷基任选被1-3个卤素取代；
(e)-苯基-D2，其中苯基任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素，-CN，-OH，-C1-4烷基，-OC1-4烷基和-C(=O)C1-2烷基；
(f)-苯基，其任选被1-3个独立地选自下列的基团取代：卤素，-CN，-OH，-C1-4烷基，-OC1-4烷基和-C(=O)C1-2烷基；或
(g)-C0-2烷基-Het-D2，其中Het是具有1-4个独立地选自N、S和O杂原子的5-6元杂芳环，其中Het任选被1-3个独立地选自下列的基团取代：卤素，任选被1-3个卤素取代的-C1-3烷基和任选被1-3个卤素取代的-OC1-3烷基，和
R2和R3独立地选自H和-C1-3烷基，或R2和R3连接形成具有3-5个碳的桥联基团，因此，当R2和R3与相同N原子连接时，得到4-6元环胺基团。
定义和缩写
“Ac”是乙酰基，其是CH3C(=O)-。
“烷基”是指饱和碳链，其可以是直链或支链或其组合形式，除非该碳链被另外定义。具有前缀“烷(alk)”的其它基团，例如烷氧基和烷酰基，也可以是直链或支链或其组合形式，除非该碳链被另外定义。烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，等等。
“亚烷基”是双官能的烷基，而不是单官能的烷基。例如，甲基是烷基，亚甲基(-CH2-)是相应的亚烷基。显示为双官能的烷基是亚烷基，尽管它们被称为烷基。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的碳链，其可以是直链或支链或其组合。烯基的例子包括乙烯基，烯丙基，异丙烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，1-丙烯基，2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，等等。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的碳链，其可以是直链或支链或其组合。炔基的例子包括乙炔基，炔丙基，3-甲基-1-戊炔基，2-庚炔基等等。
“环烷基”是指具有3至8个碳原子的饱和碳环，除非另作说明。该术语还包括与芳基稠合的环烷基环。环烷基的例子包括环丙基，环戊基，环己基，环庚基，等等。“环烯基”是指具有一个或多个双键的非芳香碳环。
当用于描述结构中的取代基或基团时，“芳基”是指单环或双环化合物，其中环是芳香环，并且其只包含碳环原子。术语“芳基”还可以指的是与环烷基或杂环稠合的芳基。优选的“芳基”是苯基和萘基。苯基通常是最优选的芳基。
“杂环基”、“杂环”和“杂环的”是指包含1个或更多个杂原子基团的完全或部分饱和或芳香5-7元环，其中杂原子基团独立地选自N、S、O、S(O)、S(O)2和(N)R，并且任选具有1-3个双键，除非另作说明，其中R是H或烷基。通常，当本文使用该术语时，它们包括环成员的数目、双键的数目(如果有的话)和具体杂原子。在某些情况下，根据双键数目，杂环可能是芳香杂环(例如，具有3个双键的6元环)。S(O)、S(O)2和N(R)被称为杂原子基团，并且每个杂原子基团视为一个环成员，对于N、S和O也是这样。
“苯并杂环”表示与具有1-2个杂原子(每个是O、N、S或(NR))的5-7元杂环稠合的苯基环，其中该杂环任选具有1-3个双键，R如以上所定义。实例包括：吲哚，苯并呋喃，2,3-二氢苯并呋喃和喹啉。
“AIBN”是偶氮二异丁腈。
“BISPIN”是联硼酸频那醇酯。
“Celite?”是硅藻土的商标名。Celite?521是实验室使用的特定产品的名称。
“CV”是柱体积(色谱柱的体积)。
“DIPEA”是二异丙基乙胺。
“DCM”是二氯甲烷。
“DEA”是二乙胺。
“DMF”是N,N-二甲基甲酰胺。
“DMSO”是二甲亚砜。
“EtOAc”是乙酸乙酯。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
“HOBT”是1-羟基苯并三唑。
“HPLC”是高压液相色谱。
“IPAC”是乙酸异丙酯。
“LCMS”是液相色谱-质谱。
“Me”表示甲基。
“MeOH”是甲醇。
“MsCL”是甲磺酰氯。
“mCPBA”是间氯过苯甲酸。
“NaHMDS”是六甲基二硅胺化钠。
“NCS”是N-氯代琥珀酰亚胺。
“NMP”是N-甲基-2-吡咯烷酮。
“r.b.f.”是圆底烧瓶。
“RP”是指反相。
“r.t.”和“RT”是室温的缩写。
“SFC”是超临界流体色谱。
“SM”是起始原料。
“S-Phos”是2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(CAS#657408-07-6)。
“TEA”是三乙胺。
“TFA”是三氟乙酸。
“THF”是四氢呋喃。
“TLC”是薄层色谱。
“uw”是微波。
药物组合物中的术语“组合物”包括一种产品，该产品包含活性组分和构成载体的惰性成分，以及可直接或间接地从任何两种或多种组分的组合、复合或聚集中得到的、或从一或多种组分的分解中得到的、或从一或多种组分的其它类型反应或相互作用中得到的任何产品。相应地，本发明的药物组合物包括由本发明化合物和可药用载体混合来制备的任何组合物。
取代基“四唑”是指2H-四唑-5-基取代基团和其互变异构体。
旋光异构体-非对映体-几何异构体-互变异构体
本文公开的化合物通常具有至少两个不对称中心，并由此可以以纯立体异构体和立体异构体的混合物的形式出现，包括外消旋体、外消旋混合物、单一对映体、对映体的混合物、非对映体混合物和单一非对映体。就CETP抑制而论，具有相同2维化学结构的各种立体异构体可以具有不同的活性水平，因此，一些立体异构体可以具有比其它立体异构体更高的活性。作为CETP的有效抑制剂的化合物可以用于提高患者的HDL-C、降低LDL-C、治疗血脂异常和预防、治疗或延迟与动脉粥样硬化相关的病症的发病。具有很小活性或没有活性的立体异构体可以具有用作更好地理解CETP抑制的研究工具。由此，所主张的化合物的所有立体异构体都具有应用性。式I的化合物还可以以阻转异构体(旋转异构体)的形式出现，其可以通过NMR光谱观测，并且在某些情况下可能是足够稳定的，以至于可转化为其它阻转异构体，它们可以被分离和测定。
盐
术语“可药用盐”是指由可药用无毒碱或酸（包括无机或有机碱和无机或有机酸）制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、二价锰、钾、钠、锌盐，等等。尤其优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。固态盐可以存在一个以上晶体结构，并且还可以是水合物形式。衍生自可药用有机无毒碱的盐包括伯、仲和叔胺的盐，取代胺的盐，包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂的盐，例如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N,N'-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙胺，乙二胺，N-乙基-吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡糖，组氨酸，哈胺(hydrabamine)，异丙胺，赖氨酸，葡甲胺，吗啉，哌嗪，哌啶，多胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三乙醇胺，三甲胺，三丙胺，氨基丁三醇，等等。
当本发明化合物是碱性时，盐可以由可药用无毒酸（包括无机和有机酸）制备。这种酸包括乙酸，己二酸，抗坏血酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，二乙基乙酸，乙磺酸，甲酸，富马酸，葡糖酸，谷胺酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，异烟酸，乳酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，萘二磺酸，硝酸，草酸，巴莫酸，泛酸，苯基丙酸，磷酸，庚二酸，新戊酸，丙酸，水杨酸，琥珀酸，硫酸，氨基磺酸，酒石酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸等等。尤其优选的是柠檬酸，氢溴酸，盐酸，马来酸，磷酸，硫酸和酒石酸。
应该理解，本文使用的本发明的化合物还是指式I化合物的参考化合物和实施例的参考实施例，并且还包括可药用盐(如果这种盐可能的话)。
前体药物
前体药物是给予患者时或给予患者之后能够转变为式I化合物的化合物，从它们给患者提供所主张的药学活性药物部分意义上来说，它们也是本发明的化合物。
应用性
本文公开的化合物，包括其可药用盐，是有效的CETP的抑制剂。因此，该化合物用于治疗患有可通过抑制CETP来治疗的疾病和病症的哺乳动物患者，优选人类患者。
本发明的一个方面提供了治疗疾病或病症或降低形成这种疾病或病症的危险的方法，这种疾病或病症可通过抑制CETP来治疗或预防，该方法给予需要治疗的患者治疗有效量的式I的化合物。患者是人或哺乳动物，但最常常是人。“治疗有效量”是在治疗具体疾病过程中能够有效获得目标临床结果的化合物的数量。
可以用本发明化合物治疗的疾病或病症、或由于用本发明化合物治疗而结果使患者降低形成危险的疾病或病症包括∶动脉粥样硬化，周围血管疾病，血脂异常，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族性高胆固醇血症，心血管病症，心绞痛，缺血，心脏缺血，中风，心肌梗塞，再灌注损伤，血管成形术（angioplastic）再狭窄，高血压症，糖尿病的血管并发症，肥胖症，内毒素血症和代谢综合征。
本文公开的化合物尤其可有效提高HDL-C和/或提高HDL-C与LDL-C的比例。该化合物也可以有效降低LDL-C，并且可以有效治疗血脂异常。HDL-C和LDL-C的这些变化可以有益于治疗动脉粥样硬化、降低或逆转动脉粥样硬化的发展、降低发展动脉粥样硬化的危险或预防动脉粥样硬化。由此，预期本文公开的化合物有益于治疗动脉粥样硬化、降低或逆转动脉粥样硬化的发展、降低发展动脉粥样硬化的危险和预防动脉粥样硬化。
下面给出了使用本文所描述化合物的动脉粥样硬化和血脂异常的可能适应症，其中药物产品称为“CETP抑制剂”∶
动脉粥样硬化在由于存在冠状动脉、脑血管或周围血管疾病而处于高风险的心血管状况的患者中，表明与HMG-CoA还原酶抑制剂共同给予CETP抑制剂降低了冠状动脉致死、心肌梗塞、冠状动脉再血管化过程、缺血性中风和心血管死亡的危险。
血脂异常与他汀类(statin)共同给予CETP抑制剂表明可使升高的LDL-C、载脂蛋白B(ApoB)、脂蛋白a(Lp(a))、非HDL-C和总胆固醇降低；并且提高患有混合或原发性血脂异常的患者的HDL-C和载脂蛋白A-1(ApoA-1)。
给药和剂量范围
为了给哺乳动物(尤其是人)提供有效剂量的本发明的化合物，可以使用任何合适的给药途径。可以使用例如口服、直肠、局部、肠胃外、眼睛、肺部、鼻部给药等等。剂型包括片剂，锭剂，分散体，悬浮液，溶液，胶囊，膏状物，油膏，气雾剂，等等。优选，口服给予式I的化合物。
当治疗式I化合物适应症疾病时，当每天给予大约0.1毫克至大约1000毫克的一个日剂量或分为一个以上的剂量给药时，通常预期获得令人满意的效果。
通常使用片剂进行口服给药。片剂的剂量的例子包括：0.1mg，0.5mg，1mg，2mg，5mg，10mg，25mg，50mg，60mg，70mg，80mg，90mg，100mg，110mg，120mg，130mg，140mg，150mg，160mg，170mg，180mg，190mg，200mg，210mg，220mg，230mg，240mg，250mg，300mg，350mg，400mg，450mg，500mg和1000mg。其它口服形成也可以具有相同剂量(例如胶囊剂)。优选的剂量在50-200mg范围之内。
药物组合物
本发明的另一个方面提供了药物组合物，其包含式I的化合物和可药用载体。本发明的药物组合物包含作为活性组分的式I化合物或可药用盐，以及可药用载体和任选的其它治疗组分。术语“可药用盐”是指由可药用无毒碱或酸（包括无机碱或酸和有机碱或酸）制备的盐。如果给予前体药物，则药物组合物还可以包含前体药物或其可药用盐。药物组合物还可以基本上由式I的化合物或该化合物的可药用盐和可药用载体组成，不含其它治疗组分。
可以将药物组合物配制成为适合于口服、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)、眼睛(眼用)、肺部(鼻或口腔吸入剂)或鼻部给予的组合物，尽管任何给定病例的最合适途径取决于所治疗病症的性质和严重程度和活性组分的性质。它们可以方便地存在于单位剂型中，并且可以利用药学领域众所周知的任何方法制备。
在实际使用中，按照常规药学配合技术，式I化合物可以作为活性组分在与药用载体的密切混合物中组合。载体可以采用多种形式，这取决于预期给予的制剂形式，例如，口服或肠胃外(包括静脉内)给药。在制备口服剂型组合物过程中，在口服液体药剂的情况下，例如悬浮液、酏剂和溶液，可以使用任何常见的药学介质，例如水，二醇类，油类，醇，调味剂，防腐剂，着色剂，等等；或在口服固体制剂例如粉末、硬和软胶囊和片剂的情况下可以使用载体例如淀粉，糖，微晶纤维素，稀释剂，成粒剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂等等，固体口服制剂比液体药剂优先选用。
由于片剂和胶囊容易给予，它们代表最有利的口服剂量单位形式，在这样的情况下，显而易见地使用固体药学载体。如果需要的话，可以利用标准的含水或非水技术涂渍片剂。这种组合物和制剂应该含有至少0.1%的活性化合物。当然，在这些组合物中，活性化合物的百分比可以改变，并且可以方便地在大约2%至大约60%重量单位之间。在这种治疗使用的组合物中，活性化合物的量是可获得有效剂量的量。活性化合物还可以鼻内给予，例如液滴或喷雾。
片剂、丸剂、胶囊等等也可以含有粘合剂，例如黄蓍树胶，阿拉伯胶，玉米淀粉或明胶；赋形剂例如磷酸氢钙；崩解剂例如玉米淀粉，马铃薯淀粉，海藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁；和甜味剂例如蔗糖，乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型物质之外，它还可以含有液体载体，例如脂肪油。
各种其它物质可以以涂层形式存在，或为了改进剂量单位的物理形态。例如，片剂可以涂有片胶、糖或两者。除了活性组分之外，糖浆或酏剂还可以含有蔗糖作为甜味剂，对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯作为防腐剂，染料和调味剂例如樱桃或橙调味剂。
还可以胃肠外给予式I的化合物。可以在水中制备该化合物的溶液或悬浮液，适当地与表面活性剂例如羟丙基纤维素混合。分散体还可以在丙三醇、液体聚乙二醇和其在油中的混合物中制备。在普通的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂，以防止微生物的生长。
适合于注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散体，和用于临时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况中，该形式必须是无菌的，并且必须是具有容易注射性能的流体。它在制备和贮存条件下必须是稳定的，并且必须抗微生物例如细菌和真菌的污染作用来保存。载体可以是溶剂或分散介质，包含，例如，水，乙醇，多元醇(例如丙三醇，丙二醇和液体聚乙二醇)，其合适的混合物，和植物油。
联合治疗
式I的化合物，包括可药用盐，可以与其它药物联用，这种其它药物也可用于治疗或改善使用式I化合物来治疗的疾病或病症。这种其它药物可以通过对其通常使用的途径和数量给予，可以与式I化合物同时或顺序给予。当式I的化合物与一或多种其它药物同时使用时，优选包含这种其它药物和式I化合物的药物组合物单位剂型。然而，联合治疗还包括式I化合物与一或多种其它药物以相同或不同的计划伴随给予的疗法。
当使用口服制剂时，可以将药物合并在单一联用片剂或其它口服剂型中，或可以将药物作为独立的片剂或其它口服剂型包装在一起。还包括，当与一或多种其它活性组分组合使用时，与各自单独使用时相比，本发明的化合物和其它活性组分使用更低的剂量。因此，本发明的药物组合物包括除了包含式I化合物之外、还含有一或多种其它活性组分的组合物。
可以与本发明化合物(例如，式I的化合物)联合给药、并且单独给予或在相同药物组合物中给予的其它活性组分的例子包括但不局限于：改善患者脂质特性的其它化合物，例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(通常是他汀类(statin)，包括西伐他汀和洛伐他汀，销售形式为ZOCOR?和MEVACOR?，是内酯前体药物形式，并且给药之后起到抑制剂的作用，和二羟基开环酸HMG-CoA还原酶抑制剂的可药用盐，例如阿托伐他汀(尤其是以LIPITOR?销售的钙盐)，罗苏伐他汀(尤其是以CRESTOR?销售的钙盐)，普伐他汀(尤其是以PRAVACHOL?销售的钠盐)和氟伐他汀(尤其是以LESCOL?销售的钠盐)；雷伐它汀(rivastatin)，匹伐他汀及其它他汀类(statin))，(ii)胆汁酸螯合剂(考来烯胺，考来替泊，交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物，Colestid?，LoCholest?)，(iii)烟碱酸和相关的化合物，例如烟醇，烟酰胺和烟酸或其盐，(iv)PPARα激动剂，例如吉非贝齐(gemfibrozil)和非诺贝酸衍生物(贝特类(fibrate))，包括氯贝特，非诺贝特，苯扎贝特，环丙贝特和依托贝特，(v)胆固醇吸收抑制剂，例如植物醇酯，β-谷甾醇，植物甾醇苷，例如替奎安(tiqueside)；和氮杂环丁酮，例如，依泽替米贝，(vi)脂肪酰辅酶A∶胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，例如阿伐麦布(avasimibe)和亚油甲苄胺(melinamide)，包括选择性的ACAT-1和ACAT-2抑制剂和双重抑制剂，(vii)酚类抗氧化剂，例如普罗布考，(viii)微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂，(ix)抗氧化剂维生素，例如维生素C和E和β胡萝卜素，(x)拟甲状腺素药，(xi)LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂，(xii)血小板凝聚抑制剂，例如糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林，(xiii)维生素B12(亦称氰钴维生素)，(xiv)叶酸或其可药用盐或酯，例如钠盐和葡甲胺盐，(xv)FXR和LXR配体，包括抑制剂和激动剂，(xvi)提高ABCA1基因表达的药剂，和(xvii)肠道胆汁酸转运体。
对于上面描述的用途，例如，改善患者的脂质特性(即，提高HDL-C和降低LDL-C)和治疗、预防动脉粥样硬化或降低发展动脉粥样硬化的危险，可以与本发明化合物一起使用的优选的治疗化合物包括他汀类(statin)和胆固醇吸收抑制剂中的一种或两种。尤其优选的是，本发明的化合物与他汀类(statin)、与依泽替米贝或与他汀类(statin)和依泽替米贝两者的联用药。可以在这些联用药中使用的他汀类(statin)包括：西伐他汀，洛伐他汀，罗苏伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，雷伐它汀(rivastatin)和匹伐他汀。用于联合治疗的优选的他汀类(statin)包括西伐他汀、阿托伐他汀和罗苏伐他汀。优选的联用药包括：本文公开的CETP抑制剂和一或多种下列胆固醇降低药剂的联用药：例如，(a)阿托伐他汀；(b)西伐他汀；(c)罗苏伐他汀；(d)依泽替米贝；(e)阿托伐他汀和依泽替米贝；(f)辛伐他汀和依泽替米贝；或(g)罗苏伐他汀和依泽替米贝。
最后，本发明的化合物可以和治疗其它疾病(例如，糖尿病、高血压症和肥胖症)所使用的化合物以及其它抗动脉粥样硬化化合物一起使用。这种联用药可以用于治疗一或多种例如下述疾病，糖尿病、肥胖症、动脉粥样硬化和血脂异常，或一种以上的与代谢综合征相关的疾病。在治疗这些疾病过程中，该联用药可以显示协同活性，允许给予降低剂量的活性组分，例如，可以是亚治疗剂量。
可以与本发明化合物联合给药的其它活性组分的例子包括但不局限于：主要抗糖尿病的化合物，包括：
(a)PPARγ激动剂和部分激动剂，包括格列酮类和非格列酮类(例如吡格列酮，恩格列酮，MCC-555，罗格列酮，巴格列酮，萘格列酮，T-131，LY-300512和LY-818)；
(b)双缩胍，例如二甲双胍和苯乙双胍；
(c)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；
(d)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂，包括西他列汀，维格列汀，沙格列汀(saxagliptin)，阿洛利停(alogliptin)，利拉利汀(linagliptin)，度格列汀(dutogliptin)和吉格列汀(gemigliptin)；
(e)胰岛素或胰岛素模拟物，例如，赖脯胰岛素，甘精胰岛素，胰岛素锌混悬液和吸入胰岛素制剂；
(f)磺酰脲，例如甲苯磺丁脲，格列甲嗪，格列美脲，醋酸己脲，氯磺丙脲，格列本脲和相关物质；
(g)α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖，脂解素；卡格列波糖；乙格列酯；米格列醇；伏格列醇；帕地霉素(pradimicin)-Q；和柳氮定(salbostatin))；
(h)PPARα/γ双重激动剂，例如莫格他唑(muraglitazar)，替赛格列他(tesaglitazar)，法格列他扎和那格列扎(naveglitazar)；
(i)PPARδ激动剂，例如GW501516和公开在WO97/28149中的那些；
(j)胰高血糖素受体拮抗剂；
(k)GLP-1；GLP-1衍生物；GLP-1类似物，例如，促胰岛素分泌肽(exendins)，例如，艾塞那肽(exenatide)(Byetta)；和非肽基GLP-1受体激动剂；
(l)GIP-1；和
(m)非磺酰脲胰岛素促泌剂，例如，氯茴苯酸类(例如那格列萘和rapeglinide)。
优选的含有抗糖尿病化合物的联用药包括：本文公开的化合物与DP-IV抑制剂(西他列汀，阿洛利停(alogliptin)，维格列汀(vildagliptin)，沙格列汀(saxagliptin)，利拉利汀(linagliptin)，度格列汀(dutogliptin)或吉格列汀(gemigliptin))的联用药，与双缩胍的联用药以及与DP-IV抑制剂和双缩胍的联用药。优选的DP-IV抑制剂是西他列汀，优选的双缩胍是二甲双胍。
可以与本发明联用的这些其它活性组分还包括抗肥胖化合物，包括5-HT(血清素)抑制剂，神经肽Y5(NPY5)抑制剂，黑皮质素4受体(Mc4r)激动剂，大麻素受体1(CB-1)拮抗剂/反向激动剂和β3肾上腺素能受体激动剂。在本节的后面更详细地列出这些。
这些其它活性组分还包括用于治疗炎症性病症的活性组分，例如阿司匹林，非甾体抗炎症的药物，糖皮质激素，柳氮磺胺吡啶和选择性的环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，包括依托昔布（etoricoxib），西乐葆，罗非考昔和Bextra。
抗高血压化合物也可以有利地在与本发明化合物的联合治疗中使用。可以与本发明的化合物一起使用的抗高血压化合物的例子包括：(1)血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦，依普罗沙坦，伊贝沙坦，氯沙坦，奥美沙坦，替米沙坦和丙戊沙坦；(2)血管紧张肽转化酶抑制剂(ACE抑制剂)，例如阿拉普利，贝那普利，卡托普利，西罗普利，西拉普利，地拉普利，依那普利，依那普利拉，福辛普利，咪达普利，赖诺普利，莫昔普利(moexepril)，莫维普利(moveltipril)，培哚普利，喹那普利，雷米普利，螺普利，替莫普利或群多普利；(3)钙通道阻断剂，例如硝苯地平和硫氮卓酮；和(4)内皮素拮抗剂。
可以与本文公开的CETP抑制剂联用的优选的抗高血压药包括一或多种血管紧张素II拮抗剂(氯沙坦)、ACE抑制剂(依那普利或卡托普利)和双氢氯噻嗪。
抗肥胖化合物可以与本发明的化合物联合给予，包括∶(1)生长激素促泌剂和生长激素促泌剂受体激动剂/拮抗剂，例如，NN703和海沙瑞林(hexarelin)；(2)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；(3)大麻素受体配体，例如大麻素CB1受体拮抗剂或反向激动剂，例如利莫那班(SanofiSynthelabo)，AMT-251和SR-14778和SR141716A(SanofiSynthelabo)，SLV-319(Solvay)，BAY65-2520(Bayer)；(4)抗肥胖血清素激活剂，例如芬氟拉明，右芬氟拉明，苯丁胺和西布曲明；(5)β3-肾上腺素受体激动剂，例如AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)，CL-316,243，SB418790，BRL-37344，L-796568，BMS-196085，BRL-35135A，CGP12177A，BTA-243，曲卡君(Trecadrine)，ZenecaD7114和SR59119A；(6)胰脂肪酶抑制剂，例如奥利司他(Xenical?)，TritonWR1339，RHC80267，利普司他汀(lipstatin)，四氢利泼斯汀(tetrahydrolipstatin)，茶皂素(teasaponin)和二乙基伞形酮磷酸酯；(7)神经肽Y1拮抗剂，例如BIBP3226，J-115814，BIBO3304，LY-357897，CP-671906和GI-264879A；(8)神经肽Y5拮抗剂，例如GW-569180A，GW-594884A，GW-587081X，GW-548118X，FR226928，FR240662，FR252384，1229U91，GI-264879A，CGP71683A，LY-377897，PD-160170，SR-120562A，SR-120819A和JCF-104；(9)黑色素-浓缩激素(MCH)受体拮抗剂；(10)黑色素-浓缩激素1受体(MCH1R)拮抗剂，例如T-226296(Takeda)；(11)黑色素浓缩激素2受体(MCH2R)激动剂/拮抗剂；(12)食欲素-1受体拮抗剂，例如SB-334867-A；(13)黑皮质素激动剂，例如MelanotanII；(14)其它Mc4r(黑皮质素4受体)激动剂，例如CHIR86036(Chiron)，ME-10142和ME-10145(Melacure)，CHIR86036(Chiron)；PT-141和PT-14(Palatin)；(15)5HT-2激动剂；(16)5HT2C(血清素受体2C)激动剂，例如BVT933，DPCA37215，WAY161503和R-1065；(17)甘丙肽拮抗剂；(18)CCK激动剂；(19)CCK-A(缩胆囊肽-A)激动剂，例如AR-R15849，GI181771，JMV-180，A-71378,A-71623和SR146131；(20)GLP-1激动剂；(21)促肾上腺皮质激素释放激素激动剂；(22)组胺受体-3(H3)调节剂；(23)组胺受体-3(H3)拮抗剂/反向激动剂，例如噻普酰胺(hioperamide)，3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊烯基)氨基甲酸酯，clobenpropit，iodophenpropit，imoproxifan和GT2394(Gliatech)；(24)β-羟基甾体脱氢酶-1抑制剂(11β-HSD-1抑制剂)，例如BVT3498和BVT2733；(25)PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，例如茶碱，己酮可可豆碱，敏喘宁，西地那非，氨力农，米利酮，西洛酰胺，洛利普利(rolipram)和西洛司特(cilomilast)；(26)磷酸二酯酶-3B(PDE3B)抑制剂；(27)NE(去甲肾上腺素)转运抑制剂，例如GW320659，地昔帕明(despiramine)，他舒普仑(talsupram)和诺米芬新；(28)生长素释放肽受体拮抗剂；(29)瘦素，包括重组体人类瘦素(PEG-OB，HoffmanLaRoche)和重组体甲硫氨酰基人类瘦素(Amgen)；(30)瘦素衍生物；(31)BRS3(韩蛙皮素受体亚型3)激动剂，例如[D-Phe6,beta-Ala11,Phe13,Nle14]Bn(6-14)和[D-Phe6,Phe13]Bn(6-13)丙酰胺；(32)CNTF(睫状神经营养因子)，例如GI-181771(Glaxo-SmithKline)，SR146131(SanofiSynthelabo)，butabindide，PD170,292和PD149164(Pfizer)；(33)CNTF衍生物，例如阿索开(Regeneron)；(34)单胺再摄取抑制剂，例如西布曲明；(35)UCP-1(非偶合蛋白-1、2或3)活化剂，例如植烷酸，4-[(E)-2-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)和视黄酸；(36)甲状腺激素β激动剂，例如KB-2611(KaroBioBMS)；(37)FAS(脂肪酸合酶)抑制剂，例如浅蓝菌素和C75；(38)DGAT1(二脂酰甘油酰基转移酶1)抑制剂；(39)DGAT2(二脂酰甘油酰基转移酶2)抑制剂；(40)ACC2(乙酰辅酶羧化酶-2)抑制剂；(41)糖皮质激素拮抗剂；(42)酰基-雌激素，例如油酰基雌酮；(43)二甲酸酯转运体抑制剂；(44)肽YY，PYY3-36，肽YY类似物、衍生物和片段，例如BIM-43073D，BIM-43004C，(45)神经肽Y2(NPY2)受体激动剂，例如NPY3-36，N乙酰基[Leu(28,31)]NPY24-36，TASP-V和环(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY；(46)神经肽Y4(NPY4)激动剂，例如胰腺肽(PP)；(47)神经肽Y1(NPY1)拮抗剂，例如BIBP3226，J-115814，BIBO3304，LY-357897，CP-671906和GI-264879A；(48)阿片样物质拮抗剂，例如纳美芬(nalmefene)(Revex?)，3-甲氧基纳曲酮，纳洛酮和纳曲酮；(49)葡糖转运体抑制剂；(50)磷酸盐转运体抑制剂；(51)5-HT(血清素)抑制剂；(52)β-阻断剂；(53)神经激肽-1受体拮抗剂(NK-1拮抗剂)；(54)氯苄雷司；(55)氯福雷司；(56)氯氨雷司；(57)氯特胺；(58)环己异丙甲胺；(59)右旋苯丙胺；(60)二苯甲哌啶乙醇，(61)N-乙基安非他明；(62)芬布酯；(63)非尼雷司；(64)芬普雷司；(65)氟多雷司；(66)氟氨雷司；(67)呋甲苯丙胺；(68)左旋苯丙胺；(69)左法哌酯；(70)美芬雷司；(71)甲苯比妥；(72)脱氧麻黄碱；(73)去甲伪麻黄碱；(74)喷托雷司；(75)苯二甲吗啉；(76)苯甲吗啉；(77)匹西雷司；(78)phytopharm57；(79)唑尼沙胺,(80)阿米雷司；(81)胺非氯醛(amphechloral)；(82)苯丙胺；(83)苄非他明；和(84)对氯苯丁胺。
上面描述的使用本发明化合物的联合治疗也可用于治疗代谢综合征。按照一种广泛使用的定义，代谢综合征患者的特征为：具有选自下列五个症状之中的三个或更多个症状：(1)腹部肥胖；(2)高甘油三酯血症；(3)高密度脂蛋白胆固醇(HDL)低；(4)高血压；和(5)空腹葡萄糖升高，如果该患者患有糖尿病，其可以在II型糖尿病的特征范围内。近来发行的ThirdReportoftheNationalCholesterolEducationProgramExpertPanelonDetection，EvaluationandTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(AdultTreatmentPanelIII，或ATPIII)，NationalInstitutesofHealth，2001，NIHPublicationNo.01-3670，临床上定义了这些症状中的每个症状。代谢综合征的患者形成上面列出的大血管和微血管并发症的危险提高，包括动脉粥样硬化和冠心病。上面描述的联用药可以同时改善代谢综合征的一种以上的症状(例如，两种症状、三种症状、四种症状或所有五种症状)。
试验
方案∶闪烁近似测定(SPA)CETP活性
首先，通过在冰上用生物素培养1小时对低密度脂蛋白(LDL)(Meridian)进行生物素培养（biotinylate），使其生物素化，而后，渗析除去游离生物素。然后，在37℃，将不同浓度的化合物在50mMHEPES、150mMNaCl(pH7.4)中用15nMCETP(试剂生产集团，InVitroPharmacology，MRLRahway)和50μg/ml生物素化的LDL培养1小时。加入3H-胆固醇酯高密度脂蛋白(HDL)(AmericanRadiochemicalsCorp)(浓度为～0.6nM)，使反应起始。使该反应在37℃进行2小时，而后，加入12%乙酸，将反应淬灭。然后加入浓度为4mg/ml的PVT抗生蛋白链菌素(streptavadin)包被的闪烁近似微粒(已经将其调到室温)。然后将试验物混合，半小时之后，用Microbeta平板读数器计数。
CETP催化的CE和TG转移的体外放射性试验(RTA试验)
试剂和来源是∶[3H]胆甾醇油酸酯(GE#TRK.886)，[3H]三油精(Perkin-ElmerNET-431)，丁基化的羟基甲苯(Aldrich，#D4740-4)，DOPC(Sigma，#P6354)，溴化钠(Fisherscientific#S255-500)，PEG8000(Fisher，#BP233-1)和人的HDL(IntracelCorp#RP-036)。
基于公开方法的改进方法(Morton和Zilversmit，(1981)，Aplasmainhibitoroftriglycerideandcholesterylestertransferactivities，J.Biol.Chem.256(23)，11992-11995)，进行测定IC50值的体外试验，从而鉴定抑制CETP转移活性的化合物。使用两个不同的试验，测定抑制剂改变CETP活性的能力：一个试验使用重组体CETP，一个试验使用CETP的内源性等离子源。两个试验都测定[3H]胆甾醇油酸酯或[3H]三油精从外源性LDL至HDL的转移。
如下形成放射性标记的供体颗粒：首先，在玻璃管中，将100μl200μM的丁基化羟基甲苯/CHCl3、216μL21.57mM的DOPC/EtOH和500μCi[3H]-三油精(PerkinElmer#NET-431)或500μCi[3H]-胆甾醇油酸酯(GE#TRK886)混合。将试剂混合，在氮气氛围中干燥，然后再悬浮在2mL50mMTris、27μMEDTA(pH7.4)中。短时旋转之后，超声处理该溶液，直到清澈为止，并与20mL新鲜的人血清混合。将该混合物在37℃培养过夜。按照(Havel，Eder等人1955；Chapman，Goldstein等人1981)的方法，在1.063g/ml密度下，通过在NaBr中顺序超速离心上浮（ultracentrifugalflotation），将[3H]标记的LDL底物分离。一旦分离，将颗粒在CETP缓冲液(50mMTris，pH7.4，100mMNaCl，1mMEDTA)中渗析三次。人的HDL购买于Intracel，并用作受体颗粒。
在96孔V形底聚丙烯板中进行转移试验。对于使用重组体CETP的RTA(2%RTA)，制备试验混合物，最后浓度为：128μg/mLHDL，20nMrCETP，2%人血清和1xCETP缓冲液。将1μL每个试验化合物(在DMSO中稀释)加入到47μL试验混合物中(每个孔)，并在37℃下培养1小时。为了起始该转移反应，加入2μL放射性标记的LDL。在37℃额外培养60分钟之后，用等体积的20%W/VPEG8000使LDL沉淀，由此终止该转移反应。在4℃，将板在2000rpm下离心30分钟。将40μL包含HDL的上清液的等分样品转入含有200μLMicroScint20的PackardOptiplate中。混合之后，利用液体闪烁法将板计数。从包含试验化合物的计数中减去存在于空白(只包含HDL受体、CETP缓冲液和DMSO的孔)上清液中的计数，并用于校正非特异性转移。
对于使用内源性CETP(源于血清)的转移试验(95%RTA)，使用相同的方法，只不过在该试验中加入人血清，使血清的最后浓度达到总试验体积的95%，得到大约15nM内源性CETP的浓度。然后将其与HDL和CETP缓冲液混合，如上进行该反应，并按照所描述的方法来终止该反应。
将含有抑制剂的样品的计数与未受抑制的(只有DMSO)阳性对照的计数进行对比，得到抑制百分比。抑制百分比对log抑制剂浓度作图，使用S形4参数方程（Sigmoidal4parameterequation）拟合，计算IC50值。
试验数据
下表提供了使用本文所描述试验的数据。使用RTA试验(在2%人血清中)获得该数据。在几个案例(实施例142、170和277)中，在95%人血清中进行RTA试验。用星号(*)标记这些测定。基于该试验来选择标注“N/A”的实施例，但数据库中没有实际的IC50值。相信这些实施例的IC50值小于1000nM。最后，对于几个实施例，包括的数据中还包括实施例中的结构，并且没有存在于该表中。
实施例
为了更充分地理解和了解本发明，提供下列反应路线和实施例。这些实施例仅仅是说明性的实施例，不应该将其理解为以任何方式来限制本发明。本文附加的权利要求定义了本发明的范围。
可以商购起始原料，或使用已知的方法或如下所示的方法来制备。可以使用下面提供的一般反应路线来合成实施例。实施例所列举的化合物都具有大约2nM和2295nM之间的IC50值，IC50值是使用RTA或SPA试验测定的。优选的化合物具有小于大约500nM的IC50值。更优选的化合物具有小于大约100nM的IC50值。高度优选的化合物具有小于大约50nM的IC50值。
合成反应路线
。
如反应路线1所示，可以制备本发明的中间体。可以如下获得芳基卤1-2：在二碘甲烷的存在下，在不使用溶剂的条件下或在溶剂例如THF或乙腈中，用试剂例如亚硝酸异戊酯、亚硝酸正戊基酯、亚硝酸叔丁酯等等处理合适取代的吡啶基胺1-1(其可以购买或用已知的方法制备)(参见，例如∶Smith等人，J.Org.Chem.55，2543(1990)和其中引用的参考文献)。或者，可以如下制备吡啶基卤化物：首先使用亚硝酸异戊酯、亚硝酸正戊酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸钠／盐酸、亚硝酸等等形成重氮盐，而后加入溴、碘或卤盐例如氯化铜、溴化铜、碘化亚铜（copperiodide）、碘化钠、碘化钾、碘化四丁铵等等。将吡啶基甲基衍生物1-2与溴化剂例如N-溴代琥珀酰亚胺等等和自由基引发剂例如苯甲酰溴、AIBN等等在四氯化碳中加热，得到相应的溴甲基吡啶1-3。
如反应路线2所示，可以制备本发明的中间体2-5。使用NCS/二氯甲烷，可以将商购的2-1卤化，得到中间体2-2。在合适的碱(例如2,6-卢剔啶)的存在下，通过与三氟甲磺酸酐反应，将羟基活化，得到相应的三氟甲磺酸酯中间体2-3。通过有机过渡金属催化的交叉偶合反应(通常称为Suzuki反应)，可以制备中间体2-4。在该方法中，在合适的钯催化剂(例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)或四三苯基膦-钯(0)等等)和碱(例如碳酸钠水溶液或磷酸三钠水溶液等等)的存在下，可以使中间体2-3与三甲基硼氧六环反应(PureAppl.Chem.1991，63，419-422)。该反应通常在惰性有机溶剂(例如甲苯-EtOH混合物或二噁烷)中、在高于室温的温度下进行3-24小时。Suzuki反应的最近发展在很多情况下已经允许这类转化在室温下进行(例如，参见∶J.Am.Chem.Soc.2000，122，4020-4028和其中引用的参考文献)。通过在二氯甲烷中与三溴化硼反应，可以将甲氧基甲基醚中间体2-4去烷基化，得到本发明的中间体2-5。
如反应路线3所示，可以制备本发明的化合物。可以如反应路线2所示或将商购的嘧啶或吡啶羧酸的羧基还原，获得中间体3-1。该转化可以如下进行：首先，在二氯甲烷中，在催化量的DMF的存在下，用草酰氯处理，形成相应的酰氯，随后用硼氢化钠等等进行还原。在非质子溶剂(例如二氯甲烷)中，在碱(例如三乙胺)的存在下，通过用甲磺酰氯处理，制备相应的甲磺酸酯，使羟基活化，得到中间体3-2。在溶剂(例如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙醚等等)中，使用碱(例如六甲基二硅烷基氨基钠或氢化钠)，适当取代的噁唑烷酮(如反应路线5所示制备)被3-2烷基化，得到中间体3-3。在二氯甲烷中，用合适的氧化剂(例如，m-CPBA、OXONE?等等)处理3-3，得到甲基砜中间体3-4。随后，使用纯的适当取代的胺，或在非质子溶剂(例如THF等等)中，处理中间体3-4，得到氨基嘧啶3-5。通过有机过渡金属催化的交叉偶合反应(通常称为Suzuki反应)，可以制备本发明的化合物3-6。在该方法中，在合适的钯催化剂(例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)或四三苯基膦-钯(0)等等)和碱(例如碳酸钠水溶液或磷酸三钠水溶液等等)的存在下，可以使中间体3-5与硼酸或硼酸酯偶合伴侣反应(PureAppl.Chem.1991，63，419-422)。该反应通常在惰性有机溶剂(例如甲苯-EtOH混合物或二噁烷)中、在高于室温的温度下进行3-24小时。Suzuki反应的最近发展在很多情况下已经允许这类转化在室温下进行(例如，参见∶J.Am.Chem.Soc.2000，122，4020-4028和其中引用的参考文献)。
如反应路线4所示，可以制备本发明的化合物。中间体4-1可以如下制备：在Pd(0)催化剂(例如，四三苯基膦钯、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物等等)的存在下，在溶剂(例如1,4-二噁烷、THF、甲基环戊基醚等等)中，在加入的配体和盐(例如三环己基膦和乙酸钾)的存在下，在加热或不加热的条件下，用合适的二硼试剂(例如，双己烯甘油二硼酯、联硼酸频那醇酯、联硼酸新戊二醇酯等等)处理3-3，得到相应的嘧啶硼酸。通过有机过渡金属催化的交叉偶合反应(通常称为Suzuki反应)，可以制备中间体4-2。在该方法中，在合适的钯催化剂(例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)或四三苯基膦-钯(0)等等)和碱(例如碳酸钠水溶液或磷酸三钠水溶液等等)的存在下，可以使中间体3-1与芳基或杂芳基卤偶合对反应(PureAppl.Chem.1991，63，419-422)。该反应通常在惰性有机溶剂(例如甲苯-EtOH混合物或二噁烷)中、在高于室温的温度下进行3-24小时。Suzuki反应的最近发展在很多情况下已经允许这类转化在室温下进行(例如，参见∶J.Am.Chem.Soc.2000，122，4020-4028和其中引用的参考文献)。然后如下制备本发明的化合物3-3：在二氯甲烷中，用合适的氧化剂(例如m-CPBA、过硫酸氢钾制剂(oxone)等等)将硫化物氧化，而后在无溶剂条件下中或在溶剂(例如THF、2-甲基THF等等)中，用适当取代的胺进行置换。或者，可以使用胺盐以及加入合适的净化剂碱，例如，三乙胺、二异丙基乙胺等等。
如反应路线5所示，可以制备本发明的化合物。2-卤代吡啶5-2可以如下获得：在二碘甲烷的存在下，在无溶剂的条件下或在溶剂(例如THF或乙腈)中，用试剂(例如亚硝酸异戊酯、亚硝酸正戊基酯、亚硝酸叔丁酯等等)处理适当取代的吡啶基胺5-1(其可以购买或利用已知的方法制备)(参见，例如∶Smith等人，J.Org.Chem.55，2543(1990)和其中引用的参考文献)。或者，可以如下制备吡啶基卤化物：首先使用亚硝酸异戊酯、亚硝酸正戊酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸钠／盐酸、亚硝酸等等形成重氮盐，而后加入溴、碘或卤盐例如氯化铜、溴化铜、碘化亚铜、碘化钠、碘化钾、碘化四丁铵等等。将吡啶基甲基衍生物5-2与溴化剂例如N-溴代琥珀酰亚胺等等和自由基引发剂例如苯甲酰溴、AIBN等等在四氯化碳中加热，得到相应的溴甲基吡啶5-3。在溶剂(例如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙醚等等)中，使用碱(例如六甲基二硅基氨基钠或氢化钠)，适当取代的噁唑烷酮(如反应路线5所示制备)被芳基甲基溴5-3烷基化，得到中间体5-4。在无溶剂条件下或在溶剂例如THF、2-甲基THF等等中，用适当取代的胺处理中间体5-4，得到中间体5-5。或者，可以使用胺盐以及加入合适的净化剂碱，例如，三乙胺、二异丙基乙胺等等。通过有机过渡金属催化的交叉偶合反应(通常称为Suzuki反应)，可以制备本发明的化合物5-6。在该方法中，在合适的钯催化剂(例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)或四三苯基膦-钯(0)等等)和碱(例如碳酸钠水溶液或磷酸三钠水溶液等等)的存在下，可以使中间体5-5与硼酸或硼酸酯偶合对反应(PureAppl.Chem.1991，63，419-422)。该反应通常在惰性有机溶剂(例如甲苯-EtOH混合物或二噁烷)中、在高于室温的温度下进行3-24小时。Suzuki反应的最近发展在很多情况下已经允许这类转化在室温下进行(例如，参见∶J.Am.Chem.Soc.2000，122，4020-4028和其中引用的参考文献)。
如反应路线6所示，可以制备本发明的中间体6-4。用格氏试剂或其它有机金属试剂(例如有机锂)处理氨基酸6-1的N-氨甲酰基-(N-甲氧基-N-甲基)酰胺(可以购买或利用已知的方法制备)，得到相应的酮6-2。在醇溶剂或THF等等中，将酮用硼氢化钠或硼氢化锌还原，或在三氟乙酸中，用其它还原剂(例如，苯基二甲基硅烷)将酮还原，得到醇6-3，在溶剂(例如MeOH、EtOH等等和THF、二噁烷、二甲氧基乙烷等等)中，将醇6-3用碱(例如KOH)处理，可以环化为噁唑烷酮6-4。
中间体1
(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
先前已经描述了中间体1的合成方法。参见，例如，WO2007081569的中间体1。
中间体2
3-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酸甲酯
步骤A∶3-(3-碘代-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯
向3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(5g，25.7mmol)的MeOH(75mL)溶液中加入Ag2SO4(8.03g，25.7mmol)，而后加入I2(6.53g，25.7mmol)。将该反应在室温下强力搅拌1小时，然后通过Celite?过滤除去固体。浓缩滤液，并将残余物吸收在EtOAc(150mL)中，用水(50mL)、NaHSO3水溶液(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。利用硅胶快速色谱纯化残余物，得到3-(3-碘代-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.61(d,J=2.0Hz,1H),7.14(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),6.74(d,J=8.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.67(s,3H),2.85(t,J=7.8Hz,2H),2.59(t,J=7.8Hz,2H)。
步骤B∶3-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酸甲酯
向圆底烧瓶中加入3-(3-碘代-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(3g，9.37mmol)、联硼酸频那醇酯(2.97g，11.71mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(765mg，0.937mmol)、KOAc(1.84g，18.74mmol)、二噁烷(20mL)和DMSO(80mL)。将该反应用氮气脱气，并在50℃下加热1小时，然后在80℃下加热16小时。然后将该反应冷却至室温，用EtOAc(200mL)稀释，用水(4x50mL)和盐水(50mL)洗涤。通过硅胶塞过滤有机层，并浓缩。利用硅胶快速色谱纯化残余物(0至100%，EtOAc/己烷)，得到3-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酸甲酯。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.48(d,J=2.5Hz,1H),7.21(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),6.78(d,J=8.5Hz,1H),3.80(s,3H),3.66(s,3H),2.88(t,J=7.8Hz,2H),2.59(t,J=7.8Hz,2H),1.35(s,12H)。
中间体3
[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙酸甲酯
步骤A∶(3-碘代-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯
向(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(1mL，6.3mmol)的MeOH(40mL)溶液中加入Ag2SO4(1.96g，6.3mmol)，而后加入I2(1.6g，6.3mmol)。将该反应在室温下强力搅拌1小时，然后过滤除去固体。用EtOAc(200mL)稀释滤液，用NaHSO3水溶液(2x50mL)和盐水(2x50mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，得到(3-碘代-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯。R f =0.27(15%EtOAc/己烷)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.21(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.68(s,3H),3.52(s,2H)。
步骤B∶[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙酸甲酯
向圆底烧瓶中加入(3-碘代-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(503mg，1.64mmol)、联硼酸频那醇酯(521mg，2.05mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(134mg，0.164mmol)、KOAc(322mg，3.28mmol)和DMSO(23mL)。将该反应用氮气脱气，并在40℃下加热1小时，在60℃下加热1小时，然后在80℃下加热12小时。将该反应用EtOAc(50mL)稀释，用水(3x25mL)和盐水(25mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。利用硅胶快速色谱纯化残余物(0至80%，EtOAc/己烷)，得到[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙酸甲酯。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.55(d,J=2.3Hz,1H),7.32(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),3.82(s,3H),3.67(s,3H),3.56(s,2H),1.35(s,12H)。
中间体4
3-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-甲基丁酸甲酯
步骤A∶3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸
在干燥烧瓶中加入3,3-二甲基丙烯酸(2.064mL，19.98mmol)。加入二氯甲烷(20mL)和苯甲醚(4.36mL，40.0mmol)。加入单一份氯化铝(10.65g，80mmol)。在室温下搅拌10分钟之后，将该反应加热至65℃。2小时之后，将该反应冷却至室温，并小心地倾倒在150g冰和50mL浓HCl中。用CHCl3(3x50mL)提取水层。用水(150mL)和饱和NaHCO3(3x75ml)提取合并的有机物。将这些水提取物合并，用1NHCl酸化。用4x75mL的Et2O提取该酸化的水溶液。用MgSO4干燥Et2O提取物，过滤，浓缩。利用硅胶快速色谱纯化残余物，使用0至100%的EtOAc/己烷，得到3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.28(d,J=8.8Hz,2H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),3.79(s,3H),2.62(s,2H),1.45(s,6H)。
步骤B∶3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸甲酯
将3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸(513mg，2.463mmol)溶于甲苯(13.3mL)和甲醇(2mL)中。逐滴加入TMS-重氮甲烷(1.848mL，3.70mmol)。观察到气体逸出和持久的黄颜色。45分钟之后，将该反应用乙酸(200μL，3.5mmol)淬灭。浓缩该反应，并将残余物用硅胶快速色谱纯化，使用0至75%的EtOAc/己烷，得到3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸甲酯。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.28(d,J=8.8Hz,2H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),3.79(s,3H),3.54(s,3H),2.59(s,2H),1.43(s,6H)。
步骤C∶3-(3-碘代-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸甲酯
将3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸甲酯(475mg，2.137mmol)溶于乙醇(20mL)中。加入碘(542mg，2.137mmol)和硫酸银(666mg，2.137mmol)，并将该反应在室温下避光强力搅拌1小时。然后用乙酸乙酯(40mL)稀释该反应，并过滤。用亚硫酸氢钠(2x50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤滤液。用硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物，使用0至50%的乙酸乙酯/己烷，得到3-(3-碘代-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸甲酯。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.73(d,J=2.5Hz,1H),7.29(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.55(s,3H),2.57(s,2H),1.41(s,6H)。
步骤D∶3-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-甲基丁酸甲酯
向用炉烘干的烧瓶中加入3-(3-碘代-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸甲酯(250mg，0.718mmol)、联硼酸频那醇酯(228mg，0.898mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(58.6mg，0.072mmol)、乙酸钾(141mg，1.436mmol)、DMSO(5mL)和二噁烷(1mL)。使用氮气将该反应脱气，并加热到80℃，保持16小时。然后将该反应冷却，用乙酸乙酯(25mL)稀释，用1NNaOH(10mL)、水(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物(0至75%的乙酸乙酯/己烷)，得到3-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-甲基丁酸甲酯。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.63(d,J=2.8Hz,1H),7.38(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),6.79(d,J=8.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.55(s,3H),2.59(s,2H),1.44(s,6H),1.35(s,12H)。
中间体5
3-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-2,2-二甲基丙酸叔丁基酯
步骤A∶3-(4-甲氧基苯基)丙酸叔丁基酯
[参考文献∶Wright,Hageman,Wright,和McClure,"ConvenientPreparationsoft-butylestersandethersfromt-butanol"TetrahedronLetters,Vol.38,No.42.,pp.7345-7348,1997]。
向快速搅拌的无水硫酸镁(4.81g，40.0mmol)的二氯甲烷(40mL)悬浮液中加入硫酸(0.55mL，10.32mmol)。将该反应在室温下强力搅拌15分钟，然后加入3-(4-甲氧基苯基)丙酸(1.8g，9.99mmol)和叔丁醇(4.78mL，50.0mmol)。将该反应密封，并在室温下搅拌过夜。用75mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭该反应，用水(2x50mL)和盐水(1x50mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩，用硅胶快速色谱纯化(0至80%的乙酸乙酯/己烷)，得到3-(4-甲氧基苯基)丙酸叔丁基酯。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.11(d,J=8.7Hz,2H),6.82(d,J=8.7Hz,2H),3.78(s,3H),2.85(t,J=7.7Hz,2H),2.50(t,J=7.7Hz,2H),1.42(s,9H)。
步骤B∶3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸叔丁基酯
在氮气氛围中，向用炉烘干的烧瓶中加入THF(40mL)，并冷却至-78℃，逐滴加入2MLDA/THF(7.62mL，15.23mmol)，而后加入DMPU(8mL，6.09mmol)。通过套管加入3-(4-甲氧基苯基)丙酸叔丁基酯(1.44g，6.09mmol)(在THF(4x5mL)中)，并将该反应在-78℃下搅拌1小时。逐滴加入甲基碘(1.143mL，18.28mmol)，并将该反应在-78℃搅拌30分钟，然后加热至室温，保持1小时。然后用水(40mL)淬灭该反应，并用乙酸乙酯(50mL)提取。用1NHCl(2x30mL)和盐水(2x30mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物(0至60%的乙酸乙酯/己烷)，得到3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸叔丁基酯。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.09(d,J=8.5Hz,2H),6.81(d,J=8.5Hz,2H),3.78(s,3H),2.89(多重峰,1H),2.57(多重峰,2H),1.38(s,9H),1.10(d,J=6.4Hz,3H)。
步骤C∶3-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙酸叔丁基酯
在氮气氛围中，向用炉烘干的烧瓶中加入THF(40mL)，并冷却至-78℃，逐滴加入2MLDA/THF(7.19mL，14.38mmol)，而后加入DMPU(8mL，5.75mmol)。通过套管加入3-(4-甲氧基苯基)2-甲基丙酸叔丁基酯(1.44g，5.75mmol)(在THF(4x5mL)中)，并将该反应在-78℃下搅拌1小时。逐滴加入甲基碘(1.079mL，17.26mmol)，并将该反应在-78℃搅拌30分钟，然后加热至室温，保持1小时。用水(40mL)淬灭该反应，并用乙酸乙酯(50mL)提取。用1NHCl(2x30mL)和盐水(2x30mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物(0至60%的乙酸乙酯/己烷)，得到3-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙酸叔丁基酯。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.07(d,J=8.5Hz,2H),6.79(d,J=8.7Hz,2H),3.78(s,3H),2.76(s,2H),1.43(s,9H),1.11(s,6H)。
步骤D∶3-(3-碘代-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙酸叔丁基酯
将3-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙酸叔丁基酯(1.45g，5.48mmol)溶于乙醇(55mL)中。加入碘(1.392g，5.48mmol)和硫酸银(1.710g，5.48mmol)，并将该反应在室温下避光强力搅拌1小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释该反应，并过滤。用亚硫酸氢钠(2x60mL)、水(70mL)和盐水(70mL)洗涤滤液。用硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物，使用0至50%的乙酸乙酯/己烷，得到3-(3-碘代-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙酸叔丁基酯。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.58(d,J=1.8Hz,1H),7.08(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),6.71(d,J=8.4Hz,1H),3.85(s,3H),2.71(s,2H),1.44(s,9H),1.11(s,6H)。
步骤E∶3-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-2,2-二甲基丙酸叔丁基酯
向烘干烧瓶中加入3-(3-碘代-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙酸叔丁基酯(1.9g，4.87mmol)、联硼酸频那醇酯(1.545g，6.09mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(398mg，0.487mmol)、乙酸钾(956mg，9.74mmol)、DMSO(35mL)和二噁烷(10mL)。使用氮气将该反应脱气，并加热到80℃，保持16小时。然后将该反应冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用1NNaOH(2x75mL)、水(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物(0至75%的乙酸乙酯/己烷)，得到3-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四叔丁基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-2,2-二甲基丙酸叔丁基酯。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.47(d,J=2.3Hz,1H),7.16(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),6.74(d,J=8.5Hz,1H),3.80(s,3H),2.76(s,2H),1.44(s,9H),1.33(s,12H),1.12(s,6H)。
中间体6
3-[5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-氟-4-甲氧基苯基]丙酸乙酯
步骤A∶3-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯
向用炉烘干的烧瓶中加入氢化钠(60%)(389mg，9.73mmol)和THF(25mL)，并冷却至0℃。逐滴加入膦酰基醋酸三乙基酯(1.948mL，9.73mmol)，并将该反应加热至50℃，保持1小时。然后将该反应冷却至0℃，通过套管加入2-氟-4-甲氧基-苯甲醛(1000mg，6.49mmol)(在THF(4x5mL)中)。然后将该反应在回流下加热16小时。接下来，将该反应冷却至室温，并用乙酸乙酯(75mL)稀释。用水(2x75mL)和盐水(75mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物溶于乙醇(20mL)中，并加入10%钯/碳(100mg)。使该反应处于H2氛围中(球囊)，并搅拌4小时。然后过滤该反应，并浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物(0至40%的乙酸乙酯/己烷)，得到3-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.09(t,J=8.5Hz,1H),6.60(m,2H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),3.77(s,3H),2.90(t,J=7.6Hz,2H),2.58(t,J=7.7Hz,2H),1.23(t,J=7.2Hz,3H)。
步骤B∶3-(2-氟-5-碘代-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯
将3-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(1480mg，6.54mmol)溶于乙醇(60mL)中。加入碘(1660mg，6.54mmol)和硫酸银(2040mg，6.54mmol)，并将该反应在室温下避光强力搅拌1小时。然后用乙酸乙酯(100mL)稀释该反应，并过滤。用亚硫酸氢钠(2x60mL)、水(70mL)和盐水(70mL)洗涤滤液。用硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物，使用0至50%的乙酸乙酯/己烷，得到3-(2-氟-5-碘代-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.59(d,J=8.4Hz,1H),6.55(d,J=11.6Hz,1H),4.13(q,J=7.1Hz,2H),3.84(s,3H),2.87(t,J=7.6Hz,2H),2.57(t,J=7.6Hz,2H),1.24(t,J=7.1Hz,3H)。
步骤C∶3-[5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-氟-4-甲氧基苯基]丙酸乙酯
向用炉烘干的烧瓶中加入3-(2-氟-5-碘代-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(2.05g，5.82mmol)、联硼酸新戊二醇酯(1.578g，6.99mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.143g，0.175mmol)、乙酸钾(1.714g，17.46mmol)和DMSO(50mL)。使用氮气将该反应脱气，并在60℃下加热2小时。然后将反应物倒入冰水中，并用乙酸乙酯(2x75mL)提取。用水(2x50mL)和盐水(2x50mL)洗涤合并的提取物，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物(0至60%的乙酸乙酯/己烷)，得到不完全纯的3-[5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-氟-4-甲氧基苯基]丙酸乙酯。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.50(d,J=9.8Hz,1H),6.54(d,J=12.6Hz,1H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),3.79(s,3H),3.77(s,4H),2.91(多重峰,2H),2.58(多重峰,2H),1.23(多重峰,3H),1.02(s,6H)。
中间体7
反式-4-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]环己烷甲酸甲酯
步骤A∶4-(4-甲氧基苯基)环己酮
向4-(4-羟基苯基)环己酮(1g，5.26mmol)的DMF(50mL)溶液中加入碳酸铯(3.00g，9.20mmol)，而后加入甲基碘(0.411mL，6.57mmol)。将该反应在室温下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(3x50mL)和盐水(50mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。利用硅胶快速色谱纯化残余物，使用0至100%的EtOAc/己烷，得到4-(4-甲氧基苯基)环己酮。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.16(d,J=8.4Hz,2H),6.87(d,J=8.7Hz,2H),3.80(s,3H),2.99(m,1H),2.45-2.55(m,4H),2.16-2.23(m,2H),1.86-1.96(m,2H)。
步骤B∶反式-4-(4-甲氧基苯基)环己烷甲醛
将(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(4632mg，13.51mmol)的THF(60mL)悬浮液冷却至0℃。通过注射器逐滴加入六甲基二硅胺化钾(22.52mL，11.26mmol)，该溶液变成暗红色。将该反应在0℃下搅拌15分钟之后，加入4-(4-甲氧基苯基)环己酮(920mg，4.50mmol)的THF(15mL)溶液。将该反应加热至室温，在室温下搅拌2小时。接下来，将5mL浓HCl加入到10mL水中，并通过加入漏斗将此溶液逐滴加入到该反应中。将该反应在室温下搅拌16小时。然后用EtOAc(150mL)稀释该反应。用水(3x50mL)、饱和NaHCO3(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。利用硅胶快速色谱纯化残余物，使用0至50%的EtOAc/己烷，分离主要产物，得到反式-4-(4-甲氧基苯基)环己烷甲醛。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ9.67(s,1H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),6.85(d,J=8.7Hz,2H),3.79(s,3H),2.45(m,1H),2.27(m,1H),1.98-2.14(m,4H),1.36-1.53(m,4H)。
步骤C∶反式-4-(4-甲氧基苯基)环己烷甲酸甲酯
将反式-4-(4-甲氧基苯基)环己烷甲醛(774mg，3.55mmol)溶于四氢呋喃(7.2mL)中，并加入t-BuOH(18mL)，而后加入2-甲基-2-丁烯(7.2mL，68.0mmol)。向此溶液中加入磷酸二氢钠水合物(1072mg，7.80mmol)的水溶液(4.1mL)。最后，加入亚氯酸钠(882mg，7.80mmol)水溶液(4.1mL)。将该反应在室温下搅拌2小时，然后用EtOAc(100mL)稀释，并用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将水洗液合并，用1NHCl酸化，用EtOAc(50mL)提取。将两个EtOAc提取物(在酸化前后)合并，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物吸收在甲苯(20ml)和MeOH(3ml)中。逐滴加入TMS-重氮甲烷(2.82mL，5.64mmol)。观察到气体逸出和持久的黄颜色。45分钟之后，将该反应用HOAc淬灭，用EtOAc(75mL)稀释，用饱和NaHCO3和盐水(各自20mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。利用硅胶快速色谱纯化残余物，使用0至40%的EtOAc/己烷，得到反式-4-(4-甲氧基苯基)环己烷甲酸甲酯。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.12(d,J=8.7Hz,2H),6.84(d,J=8.5Hz,2H),3.79(s,3H),3.69(s,3H),2.47(m1H),2.35(m,1H),1.92-2.12(m,4H),1.53-1.63(m,2H),1.40-1.49(m,2H)。
步骤4和5∶反式-4-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]环己烷甲酸甲酯
按照上面的实施例，通过中间体碘化物，使反式-4-(4-甲氧基苯基)环己烷甲酸甲酯转变为反式-4-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]环己烷甲酸甲酯。参见，例如，中间体2的合成中的步骤1和2。
中间体8
[5-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]乙酸乙酯
步骤A∶(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸乙酯
向用炉烘干的烧瓶中加入氢化钠(60wt%)(173mg，4.32mmol)和THF(15mL)，并冷却至0℃。逐滴加入膦酰基醋酸三乙基酯(0.864mL，4.32mmol)，然后将该反应加热至50℃，保持1小时。然后将该反应冷却至0℃，通过套管加入5-甲氧基-1-茚满酮(500mg，3.08mmol)(在THF(3x5mL)中)。然后将该反应回流17小时。接下来，将该反应冷却至室温，并用乙酸乙酯(50mL)稀释。用水(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物溶于乙醇(15mL)中，并加入10%钯/碳(150mg)。将该反应在氢气氛围(球囊)下、在室温下搅拌17小时。此时，过滤除去催化剂，并将滤液浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物(0至40%的乙酸乙酯/己烷)，得到(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸乙酯。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.07(d,J=8.5Hz,1H),6.78(s,1H),6.71(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),4.18(m,2H),3.78(s,3H),3.53(m,1H),2.95-2.65(m,3H),2.45-2.30(m,2H),1.76(m,1H),1.28(t,J=7.2Hz,3H)。
步骤B∶(6-碘代-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸乙酯
将(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸乙酯(472mg，2.015mmol)溶于乙醇(20mL)中。加入碘(511mg，2.015mmol)和硫酸银(628mg，2.015mmol)，并将该反应在室温下避光强力搅拌1小时。用乙酸乙酯(75mL)稀释该反应，并过滤除去固体。用亚硫酸氢钠(2x50mL)、水(70mL)和盐水(70mL)洗涤滤液。用硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩。利用硅胶快速色谱纯化残余物，使用0至50%的乙酸乙酯/己烷。利用SFC(在手性AD柱上，使用15%IPA/庚烷)进一步纯化，除去微量的区域异构体，并分离(6-碘代-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸乙酯的两个对映体。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.55(s,1H),6.72(s,1H),4.17(m,2H),3.85(s,3H),3.53(m,1H),2.95-2.65(m,3H),2.60-2.42(m,2H),1.78(m,1H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)。
步骤C∶[5-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]乙酸乙酯
按照上面的实施例，将(6-碘代-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸乙酯的两个对映体转变为[5-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]乙酸乙酯的两个对映体。参见，例如，中间体2的合成中的步骤B。
中间体9
(1S,2S)-2-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]环丙烷甲酸乙酯
步骤A∶(1S,2S)-2-(4-甲氧基苯基)环丙烷甲酸乙酯和(1S,2R)-2-(4-甲氧基苯基)环丙烷甲酸乙酯
将双(三氟甲磺酸铜(I))苯复合物(0.049g，0.088mmol)和(R,R)-(-)-2,2'-异亚丙基二(4-叔丁基-2-噁唑啉)(0.103g，0.351mmol)的无水ClCH2CH2Cl(10mL)溶液在室温下搅拌30分钟。加入4-甲氧基苯乙烯(11.8mL，88mmol)，并将该溶液搅拌30分钟。将该溶液冷却至-15℃，通过注射泵加入重氮基醋酸乙酯(2.17mL，17.53mmol)的无水ClCH2CH2Cl(15mL)溶液(经过14小时)。将该反应老化总共18小时。利用快速色谱纯化该反应混合物(BiotageHorizon，65i，Si，～60-70mL/min，梯度：100%己烷(360mL)至20%EtOAc/己烷(4536mL)至40%EtOAc/己烷(2448mL))，得到顺序洗脱的反式-1S,2S异构体(94%e.e.，手性HPLCAD柱)和顺式-1S,2R异构体(95%e.e.，手性HPLCOJ柱)无色油。反式-1S,2S异构体∶R f=0.64(20%EtOAc/己烷)。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ7.02(d,J=8.4Hz,2H);6.81(d,J=8.5Hz,2H);4.16(q,J=7.2Hz,2H);3.77(s,3H);2.49-2.44(m,1H);1.83-1.78(m,1H);1.56-1.51(m,1H);1.27(t,J=7.1Hz,3H);1.26-1.22(m,1H)。顺式-1S,2R异构体∶R f=0.56(20%EtOAc/己烷)。1HNMR(600MHz,CHCl3-d):δ7.18(d,J=8.4Hz,2H);6.80(d,J=8.5Hz,2H);3.89(q,J=7.1Hz,2H);3.77(s,3H);2.51(q,J=8.4Hz,1H);2.05-2.00(m,1H);1.67-1.63(m,1H);1.33-1.27(m,1H);1.01(t,J=7.1Hz,3H)。
步骤B∶(1S,2S)-2-(3-碘代-4-甲氧基苯基)环丙烷甲酸乙酯
在25℃，将硫酸银(3.47g，11.12mmol)和碘(0.576mL，11.12mmol)依次加入到(1S,2S)-2-(4-甲氧基苯基)环丙烷甲酸乙酯(2.45g，11.12mmol)的EtOH(55.6mL)溶液中，并将该反应强力搅拌4小时。此后，通过Celite?塞过滤该反应混合物。用EtOAc(100mL)稀释滤液，用水(2x25mL)、NaHSO3水溶液(2x25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到粗品。将其利用快速色谱纯化(BiotageHorizon，40M，Si，～30mL/min，梯度：100%己烷(360mL)至20%EtOAc/己烷(2088mL))，得到(1S,2S)-2-(3-碘代-4-甲氧基苯基)环丙烷甲酸乙酯无色油。Rf=0.61(20%EtOAc/己烷)。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ7.50(d,J=2.3Hz,1H);7.04(dd,J=8.5,2.3Hz,1H);6.71(d,J=8.5Hz,1H);4.15(q,J=7.2Hz,2H);3.83(s,3H);2.44-2.39(m,1H);1.82-1.78(m,1H);1.55-1.50(m,1H);1.27(t,J=7.2Hz,3H);1.25-1.19(m,1H)。
步骤C∶(1S,2S)-2-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]环丙烷甲酸乙酯
将二噁烷(19.75mL)和DMSO(79mL)顺序加入到(1S,2S)-2-(3-碘代-4-甲氧基苯基)环丙烷甲酸乙酯(3.76g，10.86mmol)、联硼酸频那醇酯(3.45g，13.58mmol)、乙酸钾(2.132g，21.72mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.887g，1.086mmol)的混合物中，并使用氮气将得到的溶液脱气。将该反应在50℃下加热1小时，然后加热至80℃，过夜。将该反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，用0.5NHCl水溶液(2x80mL)和盐水(2x40mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到粗品。将其用快速色谱纯化(BiotageHorizon，40M，Si，～30mL/min，梯度：100%己烷(360mL)至30%EtOAc/己烷(4536mL))，得到(1S,2S)-2-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]环丙烷甲酸乙酯。R f=0.34(20%EtOAc/己烷)。LCMS计算值=347.20;实测值=347.06(M+H)+。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ7.41(d,J=2.5Hz,1H);7.11(dd,J=8.5,2.5Hz,1H);6.76(d,J=8.5Hz,1H);4.14(t,J=5.4Hz,2H);3.79(s,3H);2.50-2.45(m,1H);1.83-1.80(m,1H);1.34(s,12H);1.30-1.23(m,4H)。
使用与中间体9所描述方法类似的方法，由商购的原料合成下列硼酸酯(表1)。
中间体13
(1R,2R)-2-[4-乙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]环丙烷甲酸乙酯
步骤A∶4-乙基-3-碘代苯甲醛
在25℃，将碘(0.245mL，4.73mmol)和偏高碘酸钠(0.340g，1.59mmol)慢慢地分批依次加入到搅拌的95%H2SO4(30.0mL)中，并将该混合物搅拌30分钟，得到暗褐色碘化溶液。用45分钟将该碘化溶液逐滴加入到4-乙基苯甲醛(1.34g，10mmol)的95%H2SO4(10.0mL)搅拌悬浮液中，同时保持温度在25-30℃。继续搅拌15分钟，慢慢地倾倒入搅拌的冰水(300mL)中，淬灭该反应。过滤收集沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到4-乙基-3-碘代苯甲醛无色固体。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ9.87(s,1H);8.28(d,J=1.7Hz,1H);7.77(dd,J=7.8,1.6Hz,1H);7.36(d,J=7.8Hz,1H);2.78(q,J=7.6Hz,2H);1.23(t,J=7.6Hz,4H)。
步骤B∶4-乙烯基-1-乙基-2-碘苯
在0℃，将六甲基二硅胺化钾(0.5M，在THF中)(46.1mL，23.07mmol)逐滴加入到甲基三苯基溴化鏻(8.24g，23.1mmol)的无水THF(62mL)搅拌悬浮液中，并将该混合物搅拌20分钟。通过套管加入4-乙基-3-碘代苯甲醛(2.40g，9.23mmol)的无水THF(31mL)溶液。将该反应混合物升温至室温，搅拌过夜。用饱和的NH4Cl(50mL)淬灭该反应，并将得到的混合物用EtOAc(3x50mL)提取。干燥(MgSO4)合并的提取物，真空浓缩，得到粗品。将其用快速色谱纯化(BiotageHorizon，40M，Si，～30mL/min，100%己烷，2448mL)，得到4-乙烯基-1-乙基-2-碘苯无色油。R f=0.79(己烷)。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.37(d,J=1.8Hz,1H);6.83(dd,J=7.9,1.8Hz,1H);6.68(d,J=7.9Hz,1H);6.11(dd,J=17.6,10.9Hz,1H);5.21(d,J=17.6Hz,1H);4.72(d,J=9.7Hz,1H);2.23(q,J=7.5Hz,2H);0.72(t,J=7.5Hz,3H)。
步骤C∶(1R,2R)-2-(4-乙基-3-碘代苯基)环丙烷甲酸乙基酯和(1R,2S)-2-(4-乙基-3-碘代苯基)环丙烷甲酸乙酯
将双(三氟甲磺酸铜(I))苯复合物(4.78mg，8.55μmol)和(S,S)-(-)-2,2'-异亚丙基二(4-叔丁基-2-噁唑啉)(10.07mg，0.034mmol)的无水ClCH2CH2Cl(487μl)溶液在室温下搅拌30分钟。加入4-乙烯基-1-乙基-2-碘苯(2207mg，8.55mmol)的无水ClCH2CH2Cl(487μl)溶液，并将该溶液搅拌30分钟。将该溶液冷却至-15℃，通过注射泵加入重氮基醋酸乙酯(212μL，1.71mmol)的无水ClCH2CH2Cl(1462μL)溶液(经过～17小时)。将该反应老化总共24小时。利用快速色谱纯化该反应混合物(BiotageHorizon，40M，Si，～30mL/min，梯度：100%己烷(360mL)至15%EtOAc/己烷(4536mL))，得到顺序洗脱的回收的起始苯乙烯、(1R,2R)-2-(4-乙基-3-碘代苯基)环丙烷甲酸乙酯和(1R,2S)-2-(4-乙基-3-碘代苯基)环丙烷甲酸乙酯无色油。1R,2R异构体∶R f=0.57(10%EtOAc/己烷)。1HNMR(600MHz,CHCl3-d):δ7.55(d,J=1.9Hz,1H);7.11(d,J=7.9Hz,1H);7.01(dd,J=7.8,1.9Hz,1H);4.17(q,J=7.1Hz,2H);2.69(q,J=7.5Hz,2H);2.45-2.40(m,1H);1.89-1.83(m,1H);1.57(dt,J=9.2,5.0Hz,1H);1.30-1.23(m,4H);1.18(t,J=7.5Hz,3H)。1R,2S异构体∶R f=0.48(10%EtOAc/己烷)。LCMS计算值=345.04;实测值=344.94(M+H)+。1HNMR(600MHz,CHCl3-d):δ7.72(s,1H);7.17(dd,J=7.9,1.8Hz,1H);7.10(d,J=7.8Hz,1H);3.92(q,J=7.1Hz,2H);2.68(q,J=7.5Hz,2H);2.48(q,J=8.4Hz,1H);2.08-2.01(m,1H);1.67-1.62(m,1H);1.33-1.26(m,1H);1.17(t,J=7.5Hz,3H);1.02(t,J=7.1Hz,3H)。
步骤D∶(1R,2R)-2-[4-乙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]环丙烷甲酸乙酯
将二噁烷(0.94mL)和DMSO(3.8mL)顺序加入到(1R,2R)-2-(4-乙基-3-碘代苯基)环丙烷甲酸乙酯(0.1783g，0.518mmol)、联硼酸频那醇酯(0.164g，0.648mmol)、乙酸钾(0.102g，1.036mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.042g，0.052mmol)的混合物中，并将得到的溶液用氮气脱气。将该反应在50℃下加热1小时，然后加热至80℃，过夜。将该反应混合物用EtOAc(40mL)稀释，用0.5NHCl水溶液(2x40mL)和盐水(2x20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到粗品。将其用快速色谱纯化(BiotageHorizon，25M，Si，～20mL/min，梯度：100%己烷(144mL)至30%EtOAc/己烷(2394mL))，得到(1R,2R)-2-[4-乙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]环丙烷甲酸乙酯。R f=0.73(20%EtOAc/己烷)。LCMS计算值=345.22;实测值=345.06(M+H)+。1HNMR(600MHz,CHCl3-d):δ7.57(s,1H);7.13(d,J=8.0Hz,1H);7.08(dd,J=8.0,2.1Hz,1H);4.18(q,J=7.2Hz,2H);2.91(q,J=7.6Hz,2H);2.57-2.52(m,1H);1.93-1.88(m,1H);1.61-1.56(m,1H);1.45-1.25(m,13H);1.30(t,J=7.2Hz,3H);1.20(t,J=7.6Hz,3H)。
中间体14
反式-3-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]环丁烷甲酸甲酯
步骤A∶3-亚甲基环丁烷甲酸
将3-亚甲基环丁腈(244g；2.62mol)加入到氢氧化钾(85wt%颗粒；750g；11.4mol)的水(2.7升)和EtOH(2.7升)的混合物的溶液中。将该混合物加热，达到轻微回流。大约2小时之后，当湿润的pH试纸在回流冷凝器的顶部不显蓝色时，该反应完成，即，氨停止逸出。将该混合物冷却，随后用甲苯(2x0.5升)和Et2O(4x0.5升)提取。将合并的有机相用Na2SO4干燥。除去干燥剂之后，将得到的溶液减压浓缩，得到油状残余物。13CNMR(CDCl3):δ179.3;146.2;107.5;36.7;34.8。
步骤B∶3-氧代环丁烷甲酸
用1.5小时向粗品3-亚甲基环丁烷甲酸(280g，2.25mol)、水(5.5升)、THF(2.5升)和锇酸钾二水合物(2.11g；5.7mmol)的溶液中逐份加入高碘酸钠(1.1kg，5.14mol)。保持内部温度低于28℃。为了完全转化，加入额外的锇酸钾二水合物(0.5g；1,35mmol)和高碘酸钠(0.45kg；2.1mol)。搅拌2小时之后，过滤除去固体，随后用THF(1升)洗涤。将得到的滤液用CH2Cl2(7x1.5升和5x2升)和EtOAc(9x2升)提取。由于存在相对大量的副产物，所以，将第一个1.5升CH2Cl2提取物弃置一边。合并其它有机相，并减压浓缩。将固体物质(大约140g)再溶解在CH2Cl2中，并使用炭(7g)处理。用Celite?过滤除去炭，并将得到的滤液减压浓缩，得到结晶物质。将该物质再溶解在甲苯(150mL)中，并向该溶液中加入己烷(150mL)。得到52g浅黄色/褐色晶体，一旦静置，其颜色变深。将母液浓缩，将固体(70g)用甲苯(150mL)重结晶，得到48g浅黄色/褐色物质。将弃置一边的第一个CH2Cl2提取物浓缩，得到70g残余物。向该残余物中加入CH2Cl2(30mL)，并将剩余的溶液在-15℃保存，其开始结晶。从该浆液中回收55g黑灰色/黑色针状晶体。将所有的结晶物质合并，并加热溶于EtOAc(750mL)中，加入炭(7.5g)，并将该混合物在环境温度下搅拌1小时。用Celite?过滤除去炭。减压除去大约500mLEtOAc。此时，产物开始结晶，并观察到严重的泡沫体。加入己烷(500mL)，并将该混合物在旋转蒸发器上旋转1小时。将结晶物质过滤，得到纯产物。C5H6O3的分析计算值∶C,52.63;H,5.30。实测值∶C,52.67;H,5.31。MS(FIA/ES；负电离模式)∶m/e430[M-H]-。1HNMR(CDCl3):δ11.47(brs,1H);3.2-3.5(m,5H)。13CNMR(CDCl3):δ203.1;180.1;51.5;27.2。
步骤C∶3-氧代环丁烷甲酸甲酯
在25℃，在氮气氛围中，将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(21.0mL，2M溶液，在己烷中，42.1mmol)加入到3-氧代环丁烷甲酸(3.00g，26.3mmol)的无水MeOH(11.1mL)和无水CH2Cl2(100mL)搅拌溶液中。将该反应在25℃下搅拌2小时。真空浓缩该反应混合物，得到油状3-氧代环丁烷甲酸甲酯。1HNMR(500MHz,CHCl3):δ3.75(s,3H);3.44-3.37(m,2H);3.31-3.17(m,3H)。
步骤D∶3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)环丁烷甲酸甲酯
在-78℃，在氮气氛围中，用1小时将4-茴香基溴化镁(15.6mL，0.5M溶液，在THF中，7.80mmol)逐滴加入到3-氧代环丁烷甲酸甲酯(1.00g，7.80mmol)的无水Et2O(71.0mL)搅拌溶液中。将该反应混合物升温至室温，搅拌1小时。加入饱和Na2SO4水溶液，并搅拌该混合物，直到得到澄清溶液为止。使用Et2O(3x50mL)提取该混合物。干燥(MgSO4)合并的提取物，真空浓缩，得到粗品。将其利用快速色谱纯化(BiotageHorizon，40M，Si，～30mL/min，梯度：100%己烷(360mL)至20%EtOAc/己烷(2088mL)至40%EtOAc/己烷(2448mL))，得到3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)环丁烷甲酸甲酯。R f=0.18(20%EtOAc/己烷)。LCMS计算值=259.10;实测值=259.01(M+Na)+。1HNMR(500MHz,CHCl3):δ3.75(s,3H);3.44-3.37(m,2H);3.32-3.18(m,3H)。
步骤E∶反式-3-(4-甲氧基苯基)环丁烷甲酸甲基酯和顺式-3-(4-甲氧基苯基)环丁烷甲酸甲酯
在氮气氛围中，将二苯基氯硅烷(0.806mL，3.71mmol)加入到氯化铟(III)(0.021g，0.093mmol)和3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)环丁烷甲酸甲酯(0.438g，1.85mmol)的无水ClCH2CH2Cl(3.71mL)的混合物中。将该反应混合物在25℃下搅拌15分钟。将该反应混合物用水(20mL)稀释，并用Et2O(3x20mL)提取。干燥(MgSO4)合并的提取物，真空浓缩，得到粗品。将其用快速色谱纯化(BiotageHorizon，25M，Si，～20mL/min，梯度：100%己烷(144mL)至20%EtOAc/己烷(2394mL))，得到非对映异构体的混合物(0.37g，91%产率)。利用手性HPLC拆分样品(OJ，20x250mm，9mL/min，5%i-PrOH/庚烷)，得到顺序洗脱的反式-3-(4-甲氧基苯基)环丁烷甲酸甲酯和顺式-3-(4-甲氧基苯基)环丁烷甲酸甲酯。反式-非对映异构体∶R f=0.54(20%EtOAc/己烷)。LCMS计算值=221.12;实测值=221.15(M+H)+。1HNMR(600MHz,CHCl3):δ7.66(d,J=8.4Hz,2H);7.37(d,J=8.4Hz,2H);4.29(s,3H);4.25(s,3H);4.24-4.15(m,1H);3.67-3.61(m,1H);3.20-3.14(m,2H);2.93-2.87(m,2H)。顺式-非对映异构体∶R f=0.54(20%EtOAc/己烷)。1HNMR(600MHz,CHCl3):δ7.68(d,J=8.4Hz,2H);7.36(d,J=8.3Hz,2H);4.28(s,3H);4.20(s,3H);3.93-3.84(m,1H);3.63-3.54(m,1H);3.12-3.06(m,2H);2.94-2.86(m,2H)。
步骤F∶反式-3-(3-碘代-4-甲氧基苯基)环丁烷甲酸甲酯
在25℃，将硫酸银(0.671g，2.15mmol)和碘(0.11mL，2.15mmol)依次加入到反式-3-(4-甲氧基苯基)环丁烷甲酸甲酯(0.474g，2.15mmol)的MeOH(10.8mL)溶液中，并将该反应强力搅拌4小时。此后，通过Celite?塞过滤该反应混合物。将滤液用EtOAc(50mL)稀释，用水(2x10mL)、Na2SO3水溶液(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到粗品。将其用快速色谱纯化(BiotageHorizon，25M，Si，～20mL/min，梯度：100%己烷(144mL)至20%EtOAc/己烷(2394mL))，得到反式-3-(3-碘代-4-甲氧基苯基)环丁烷甲酸甲酯无色油。R f=0.54(20%EtOAc/己烷)。LCMS计算值=347.01;实测值=347.02(M+H)+。1HNMR(500MHz,CHCl3):δ7.58(d,J=2.2Hz,1H);7.08(dd,J=8.4,2.2Hz,1H);6.69(d,J=8.4Hz,1H);3.76(s,3H);3.67(s,3H);3.65-3.54(m,1H);3.07-3.00(m,1H);2.61-2.55(m,2H);2.32-2.25(m,2H)。
步骤G∶反式-3-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]环丁烷甲酸甲酯
将二噁烷(3.60mL)和DMSO(14.4mL)顺序加入到反式-3-(3-碘代-4-甲氧基苯基)环丁烷甲酸甲酯(0.686g，1.98mmol)、联硼酸频那醇酯(0.629g，2.48mmol)、乙酸钾(0.389g，3.96mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.162g，0.198mmol)的混合物中，并使用氮气将得到的溶液脱气。将该反应在50℃下加热1小时，然后加热至80℃，过夜。将该反应混合物用EtOAc(70mL)稀释，用0.5NHCl水溶液(2x40mL)和盐水(2x20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到粗品。将其用快速色谱纯化(BiotageHorizon，25M，Si，～20mL/min，梯度：100%己烷(144mL)至30%EtOAc/己烷(2394mL))，得到反式-3-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]环丁烷甲酸甲酯。R f=0.27(20%EtOAc/己烷)。LCMS计算值=347.20;实测值=347.08(M+H)+。1HNMR(600MHz,CHCl3):δ8.01(d,J=2.4Hz,1H);7.77-7.74(m,1H);7.31(dd,J=8.5,0.8Hz,1H);4.30(s,3H);4.23(s,3H);4.22-4.15(m,1H);3.66-3.60(m,1H);3.17-3.11(m,2H);2.94-2.87(m,2H);1.85(s,12H)。
中间体15
3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3-羟基环丁烷甲酸甲酯
在氮气氛围中，向干燥和氮气吹扫的烧瓶中加入4-溴-3-氟苯甲醚(1.04g，5.07mmol)(在THF(6mL)中)。将其冷却至-78℃，并加入n-BuLi(1.72mL，4.29mmol)。将该反应在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃，在氮气氛围中，将上面的混合物通过套管加入到3-氧代环丁烷甲酸甲酯(500mg，3.90mmol)的无水Et2O(35mL)搅拌溶液中。将该反应混合物升温至室温，搅拌1小时。加入饱和NH4Cl水溶液，并搅拌该混合物，直到得到澄清溶液为止。使用Et2O(3x)提取该混合物。将合并的提取物干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到粗品，将粗品用快速色谱纯化(BiotageHorizon，40M，Si，～30mL/min，梯度：100%己烷(260mL)至40%EtOAc/己烷(5184mL))，得到3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3-羟基环丁烷甲酸甲酯(450mg，45%)。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.32(t,J=8.9Hz,1H);6.69-6.63(m,2H);3.80(s,3H);3.74(s,3H);3.40(s,1H);3.03-2.93(m,2H);2.90-2.82(m,1H);2.67-2.61(m,2H)。
使用与中间体14所描述方法类似的方法，由中间体15和商购的原料合成下列硼酸酯(表2)。
中间体19
{反式-3-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]环丁基}乙酸甲酯
步骤A∶[反式-3-(4-甲氧基苯基)环丁基]乙酸甲酯
在0℃在氮气氛围中，将正丁基锂(1.25mL，2.5M溶液，在己烷中，3.12mmol)溶液加入到2,2,6,6-四甲基哌啶(0.56mL，3.33mmol)的无水THF(4.37mL)搅拌溶液中。分别地，在氮气氛围中，将反式-3-(4-甲氧基苯基)环丁烷甲酸甲酯(中间体14，步骤E)(0.200g，0.908mmol)和二溴甲烷(0.22mL，3.12mmol)在无水THF(4.37mL)中的混合物冷却至-78℃。30分钟之后，将LiTMP溶液冷却至-78℃，并通过套管逐滴加入到酯/CH2Br2溶液中。15分钟之后，通过套管逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的冷(-78℃)溶液(3.12mL，1M溶液，在THF中，3.12mmol)。将该混合物升温至-20℃，然后再冷却至-78℃，并逐滴加入仲丁基锂溶液(3.39mL，1.4M溶液，在环己烷中，4.74mmol)。然后将该混合物加热至-20℃，加入正丁基锂溶液(1.13mL，2.5M溶液，在己烷中，2.82mmol)。将该混合物加热至室温，搅拌1小时，然后将该反应用20分钟时间加入到搅拌的0℃的酸性甲醇溶液(通过将乙酰氯(2.01mL，28.3mmol)缓慢地加入到冰冷却的无水MeOH(10.2mL)中制备)中淬灭。将该混合物用Et2O(40mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水相用Et2O(2x40mL)再提取，并将合并的有机提取物干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到粗品。将其用快速色谱纯化(BiotageHorizon，25M，Si，～20mL/min，梯度：100%己烷(144mL)至20%EtOAc/己烷(2394mL))，得到[反式-3-(4-甲氧基苯基)环丁基]乙酸甲酯无色油。R f=0.55(20%EtOAc/己烷)。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.18(d,J=8.4Hz,2H);6.87(d,J=8.4Hz,2H);3.80(s,3H);3.69(s,3H);3.59-3.54(m,1H);2.74-2.71(m,1H);2.62(d,J=7.9Hz,2H);2.38-2.31(m,2H);2.19-2.13(m,2H)。
步骤B∶[反式-3-(3-碘代-4-甲氧基苯基)环丁基]乙酸甲酯
在25℃，将硫酸银(0.149g，0.478mmol)和碘(0.025mL，0.478mmol)依次加入到[反式-3-(4-甲氧基苯基)环丁基]乙酸甲酯(0.1119g，0.478mmol)的MeOH(2.4mL)溶液中，并将该反应强力搅拌4小时。此后，通过Celite?塞过滤该反应混合物。将滤液用EtOAc(50mL)稀释，用水(2x10mL)、Na2SO3水溶液(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到粗品。将其用快速色谱纯化(BiotageHorizon，25M，Si，～20mL/min，梯度：100%己烷(144mL)至20%EtOAc/己烷(2394mL))，得到[反式-3-(3-碘代-4-甲氧基苯基)环丁基]乙酸甲酯无色油。R f=0.45(20%EtOAc/己烷)。LCMS计算值=383.01;实测值=382.92(M+Na)+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.64(d,J=2.2Hz,1H);7.16(dd,J=8.4,2.2Hz,1H);6.76(d,J=8.4Hz,1H);3.85(s,3H);3.68(s,3H);3.56-3.46(m,1H);2.74-2.66(m,1H);2.60(d,J=7.9Hz,2H);2.35-2.27(m,2H);2.17-2.10(m,2H)。
步骤C∶{反式-3-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]环丁基}乙酸甲酯
将二噁烷(0.71mL)和DMSO(2.8mL)顺序加入到[反式-3-(3-碘代-4-甲氧基苯基)环丁基]乙酸甲酯(0.1406g，0.390mmol)、联硼酸频那醇酯(0.124g，0.488mmol)、乙酸钾(0.077g，0.781mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.032g，0.039mmol)的混合物中，并将得到的溶液用氮气脱气。将该反应在50℃下加热1小时，然后加热至80℃，过夜。将该反应混合物用EtOAc(70mL)稀释，用0.5NHCl水溶液(2x40mL)和盐水(2x20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到粗品。将其用快速色谱纯化(BiotageHorizon，25M，Si，～20mL/min，梯度：100%己烷(144mL)至30%EtOAc/己烷(2394mL))，得到{反式-3-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]环丁基}乙酸甲酯。R f=0.34(20%EtOAc/己烷)。LCMS计算值=361.22;实测值=361.11(M+H)+。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ7.71(d,J=2.5Hz,1H);7.31(dd,J=8.5,2.5Hz,1H);6.87(d,J=8.5Hz,1H);3.90(s,3H);3.67(s,3H);3.62-3.52(m,1H);2.75-2.67(m,1H);2.61(d,J=7.7Hz,2H);2.38-2.32(m,2H);2.18-2.10(m,2H);1.35(s,12H)。
使用与中间体19所描述方法类似的方法，由商购的原料合成下列硼酸酯(表3)。
中间体21
3-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]异噁唑-5-甲酸甲酯
步骤A∶3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-5-甲酸甲酯
在25℃，在氮气氛围中，将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(3.50mL，2M溶液，在Et2O中，7.01mmol)加入到3-(4-甲氧基苯基)-5-异噁唑甲酸(0.96g，4.38mmol)的无水MeOH(4.38mL)和无水CH2Cl2(39mL)搅拌溶液中。将该反应在25℃下搅拌2小时。将该反应混合物真空浓缩，得到3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-5-甲酸甲酯无色固体。LCMS计算值=234.08;实测值=233.98(M+H)+。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ7.76(d,J=8.4Hz,2H);7.19(s,1H);6.98(d,J=8.4Hz,2H);3.99(s,3H);3.86(s,3H)。
步骤B∶3-(3-碘代-4-甲氧基苯基)异噁唑-5-甲酸甲酯
在25℃，将碘(0.147mL，2.85mmol)和[双(三氟乙酰氧基)碘代]苯(1.224g，2.85mmol)依次加入到3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-5-甲酸甲酯(1.021g，4.38mmol)的CH2Cl2(13.2mL)溶液中，并将该反应搅拌过夜。此后，真空除去溶剂，得到粗品。将其利用快速色谱纯化(BiotageHorizon，40M，Si，～30mL/min，梯度：100%己烷(360mL)至20%EtOAc/己烷(2088mL)至40%EtOAc/己烷(2448mL))，得到3-(3-碘代-4-甲氧基苯基)异噁唑-5-甲酸甲酯无色油。LCMS计算值=359.97;实测值=359.81(M+H)+。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ8.24(d,J=2.1Hz,1H);7.78(dd,J=8.5,2.2Hz,1H);7.19(s,1H);6.89(d,J=8.5Hz,1H);3.99(s,3H);3.93(s,3H)。
步骤C∶3-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]异噁唑-5-甲酸甲酯
将二噁烷(1..0mL)和DMSO(4.0mL)顺序加入到3-(3-碘代-4-甲氧基苯基)异噁唑-5-甲酸甲酯(0.200g，0.557mmol)、联硼酸频那醇酯(0.177g，0.696mmol)、乙酸钾(0.109g，1.114mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.045g，0.056mmol)的混合物中，并将得到的溶液用氮气脱气。将该反应在50℃下加热1小时，然后加热至80℃，过夜。将该反应混合物用EtOAc(70mL)稀释，用0.5NHCl水溶液(2x40mL)和盐水(2x20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到粗品。将其用快速色谱纯化(BiotageHorizon，25M，Si，～20mL/min，梯度：100%己烷(144mL)至30%EtOAc/己烷(2538mL))，得到3-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]异噁唑-5-甲酸甲酯。R f=0.20(20%EtOAc/己烷)。LCMS计算值=360.16;实测值=360.07(M+H)+。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ8.05(d,J=2.4Hz,1H);7.88(dd,J=8.6,2.4Hz,1H);7.24(s,1H);6.90(d,J=8.7Hz,1H);3.94(s,3H);3.84(s,3H);1.18(s,12H)。
中间体22
3-[3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-4-甲氧基苯基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
步骤A∶3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在25℃，在氮气氛围中，将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(1.75mL，2M溶液，在Et2O中，3.49mmol)加入到3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.507g，2.182mmol)的无水MeOH(2.2mL)和无水CH2Cl2(19.6mL)搅拌溶液中。将该反应在25℃下搅拌2小时。将该反应混合物真空浓缩，得到3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯无色固体。LCMS计算值=247.11;实测值=247.03(M+H)+。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ7.71(d,J=8.5Hz,2H);7.04(s,1H);6.93(d,J=8.5Hz,2H);4.21(s,3H);3.90(s,3H);3.83(s,3H)。
步骤B∶4-碘代-3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在25℃，将硫酸银(640mg，2.053mmol)和碘(0.106mL，2.053mmol)依次加入到3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(405.8mg，1.648mmol)的EtOH(20.0mL)溶液中，并将该反应强力搅拌4小时。通过Celite?塞过滤该反应混合物。将滤液用EtOAc(20mL)稀释，并用饱和Na2SO3(10mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，真空浓缩，得到粗品。将其用快速色谱纯化(BiotageHorizon，25M，Si，～20mL/min，梯度：100%己烷(144mL)至20%EtOAc/己烷(2394mL))，得到4-碘代-3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯无色固体。R f=0.33(20%EtOAc/己烷)。LCMS计算值=373.01;实测值=372.89(M+H)+。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ7.68(d,J=8.6Hz,2H);6.97(d,J=8.6Hz,2H);4.22(s,3H);3.96(s,3H);3.85(s,3H)。
步骤C∶3-(4-甲氧基苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
将4-碘代-3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(587.8mg，1.579mmol)、三甲基硼氧六环(883μl，6.32mmol)和1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(103mg，0.158mmol)的THF(2.6mL)溶液用向溶液中鼓入氮气的方式脱气。加入1NK2CO3(2.6mL)，并向该混合物中鼓入氮气30秒。将该混合物在密封管中、在60℃加热过夜。再加入4eq的三甲基硼氧六环，并对该反应进行微波照射(120℃，30分钟)。通过二氧化硅塞过滤该反应混合物，用EtOAc洗脱，并将滤液用1NNaOH水溶液(2x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到粗品。将其用快速色谱纯化(BiotageHorizon，25M，Si，～20mL/min，梯度：100%己烷(144mL)至20%EtOAc/己烷(2394mL))，得到3-(4-甲氧基苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯无色固体。R f=0.33(20%EtOAc/己烷)。LCMS计算值=261.03;实测值=261.12(M+H)+。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ7.51(d,J=8.5Hz,2H);6.96(d,J=8.5Hz,2H);4.16(s,3H);3.92(s,3H);3.83(s,3H);2.36(s,3H)。
步骤D∶3-(3-碘代-4-甲氧基苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在25℃，将硫酸银(261mg，0.837mmol)和碘(212mg，0.837mmol)依次加入到3-(4-甲氧基苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(217.8mg，0.837mmol)的EtOH(8.4mL)溶液中，并将该反应强力搅拌过夜。通过Celite?塞过滤该反应混合物。将滤液用EtOAc(80mL)稀释，并用饱和Na2SO3(30mL)洗涤。用盐水(2x30mL)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到粗品。将其用快速色谱纯化(BiotageHorizon，25M，Si，～20mL/min，梯度：100%己烷(144mL)至20%EtOAc/己烷(1125mL))，得到3-(3-碘代-4-甲氧基苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯无色固体。R f=0.31(20%EtOAc/己烷)。LCMS计算值=387.02;实测值=386.91(M+H)+。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ7.99(d,J=2.1Hz,1H);7.48(dd,J=8.5,2.2Hz,1H);6.82(d,J=8.5Hz,1H);4.12(s,3H);3.89(s,3H);3.86(s,3H);2.31(s,3H)。
步骤E∶3-[3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-4-甲氧基苯基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
将无水DMSO(2094μl)加入到1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(6.41mg，7.85μmol)、乙酸钾(77mg，0.785mmol)、联硼酸新戊二醇酯(71.0mg，0.314mmol)和3-(3-碘代-4-甲氧基苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(101.1mg，0.262mmol)的混合物中，并将得到的溶液用氮气脱气。将该反应在50℃下加热1小时，然后在80℃下加热2小时。将该反应混合物倒入冰水中，使用EtOAc(3x40mL)提取。将合并的提取物用盐水(2x40mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到3-[3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-4-甲氧基苯基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.87(d,J=2.4Hz,1H);7.54(dd,J=8.5,2.4Hz,1H);6.91(d,J=8.5Hz,1H);4.16(s,3H);3.91(s,3H);3.86(s,3H);3.78(s,4H);2.34(s,3H);1.03(s,6H)。
中间体23
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-糠酸甲酯
将4-羧基呋喃-2-硼酸频哪醇酯(200mg，0.840mmol)溶于CH2Cl2(4mL)和MeOH(0.444mL)中。逐滴加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(0.840mL，1.680mmol)。45分钟之后，用AcOH逐滴淬灭该反应，直到黄色消失为止。真空浓缩该反应，得到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-糠酸甲酯。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.20(s,1H);7.37(s,1H);3.84(s,3H);1.36(s,12H)。
中间体24
[5-(甲氧羰基)-2-呋喃基]硼酸
将5-(二羟基硼烷基)-2-糠酸(200mg，1.283mmol)溶于CH2Cl2(5mL)和MeOH(0.556mL)中。逐滴加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(1.283mL，2.57mmol)。45分钟之后，用AcOH逐滴淬灭该反应，直到黄色消失为止。真空浓缩该反应，得到[5-(甲氧羰基)-2-呋喃基]硼酸。1HNMR(500MHz,CD3OD):δ7.20(d,J=3.5Hz,1H);7.05(d,J=3.6Hz,1H);3.87(s,3H)。
中间体25
5-碘代-3,4-二甲基噻吩-2-甲酸甲酯
步骤A∶3,4-二甲基噻吩-2-甲酸甲酯
将3-碘代-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(400mg，1.418mmol)、三甲基硼氧六环(793μl，5.67mmol)和1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(92mg，0.142mmol)的THF(2363μl)溶液通过向溶液中鼓入氮气的方式进行脱气。加入1NK2CO3水溶液(2363μL)，并向该混合物中鼓入氮气30秒。在密封管中，在120℃下，对该混合物进行微波辐射30分钟。通过二氧化硅塞过滤该反应混合物，用EtOAc洗脱，并将滤液用1NNaOH水溶液(2x)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到粗品。将其用快速色谱纯化(BiotageHorizon，25M，Si，～20mL/min，梯度：100%己烷(144mL)至10%EtOAc/己烷(1140mL))，得到3,4-二甲基噻吩-2-甲酸甲酯。
步骤B∶5-碘代-3,4-二甲基噻吩-2-甲酸甲酯
向3,4-二甲基噻吩-2-甲酸甲酯(80mg，0.470mmol)的MeOH溶液中加入硫酸银(176mg，0.564mmol)和I2(143mg，0.564mmol)。将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。
用饱和Na2SO3淬灭该反应。用EtOAc(3x)提取水层。用盐水(1x)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。利用制备TLC纯化残余物(1000μm，己烷/EtOAc(9:1))，得到5-碘代-3,4-二甲基噻吩-2-甲酸甲酯。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ3.86(s,3H);2.54(s,3H);2.18(s,3H)。
中间体26
4-碘代-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯
向5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(287mg，1.837mmol)的MeOH(7mL)溶液中加入硫酸银(687mg，2.205mmol)和I2(513mg，2.021mmol)。将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。用饱和Na2SO3淬灭该反应。用EtOAc(3x)提取水层。用盐水(1x)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将其用快速色谱纯化(BiotageHorizon，25M，Si，～20mL/min，梯度：100%己烷(144mL)至10%EtOAc/己烷(1140mL))，得到顺序洗脱的4-碘代-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯。LCMS计算值=207.1;实测值=206.9(M+Na)+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.67(s,1H);3.87(s,3H);2.46(s,3H)。
中间体27
4-溴-1,3,5-三甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
向4-溴-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.050mL，0.610mmol)的THF(3mL)溶液中加入NaH(36.6mg，0.914mmol)。将该混合物搅拌10分钟，然后逐滴加入MeI(0.046mL，0.731mmol)。将得到的混合物搅拌过夜。用饱和NH4Cl淬灭该反应。用EtOAc(3x)提取水层。用盐水(1x)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。用快速色谱纯化残余物(BiotageHorizon，12M，Si，～10mL/min，梯度：100%己烷(36mL)至20%EtOAc/己烷(1032mL))，得到4-溴-1,3,5-三甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ4.31(q,J=7.1Hz,2H);3.82(s,3H);2.31(s,3H);2.26(s,3H);1.38(t,J=7.1Hz,3H)。
中间体28
5-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
在0℃，向1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(100mg，0.719mmol)的CHCl3(5mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(128mg，0.719mmol)。将该反应在0℃下搅拌5分钟。使该反应升温至室温，搅拌过夜。将该反应混合物过滤，真空浓缩。利用制备TLC纯化残余物(1000μm，己烷/EtOAc(9:1))，得到5-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ6.94(d,J=4.2Hz,1H);6.21(d,J=4.1Hz,1H);3.94(s,3H);3.82(s,3H)。
中间体29
5-溴-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
步骤A∶1,4-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
向4-甲基-2-吡咯甲酸乙酯(100mg，0.653mmol)的THF(2.5mL)溶液中加入NaH(31.3mg，0.783mmol)。将该混合物搅拌10分钟，然后逐滴加入MeI(0.061mL，0.979mmol)。将得到的混合物搅拌过夜。用饱和NH4Cl淬灭该反应。用EtOAc(3x)提取水层。用盐水(1x)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。利用制备TLC纯化残余物(1000μm，己烷/EtOAc(9:1))，得到1,4-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ6.77(s,1H);6.58(s,1H);4.28(q,J=7.1Hz,2H);3.88(s,3H);2.08(s,3H);1.35(t,J=7.1Hz,3H)。
步骤B∶5-溴-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
在0℃，向1,4-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(63mg，0.377mmol)的CHCl3(3.5mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(67.1mg，0.377mmol)。将该反应在0℃下搅拌15分钟。将该反应加热至室温，并搅拌过夜。过滤该反应混合物，并将滤液真空浓缩。用制备TLC纯化残余物(1000μm，己烷/EtOAc(9:1))，得到5-溴-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯。LCMS计算值=245.0;实测值=245.9(M+H)+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ6.83(s,1H);4.27(q,J=7.1Hz,2H);3.91(s,3H);2.05-2.02(m,3H);1.34(t,J=7.1Hz,3H)。
中间体30
3-溴-2-(溴甲基)-6-氯吡啶
步骤A∶3-溴-6-氯-2-甲基吡啶
将6-氨基-3-溴-2-甲基吡啶(239g，1278mmol)的浓HCl(1.0升)溶液冷却至-5℃。用1小时逐滴加入亚硝酸钠(238g，3450mmol)的水(1.0升)溶液，同时保持反应温度在-5和5℃之间。完全加入之后，将该反应搅拌1小时，而后除去冷却浴，并将该反应加热至室温，搅拌16小时。然后，将反应物倒在冰上，加入5NNaOH(1.7升)，将溶液的pH值调节至13。将该混合物用EtOAc(3L和2x2升)提取3次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物，使用100%二氯甲烷，得到3-溴-6-氯-2-甲基吡啶。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.76(d,J=8.2Hz,1H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),2.66(s,3H)。
步骤B∶3-溴-2-(溴甲基)-6-氯吡啶
向3-溴-6-氯-2-甲基吡啶(105g，509mmol)的CCl4(2升)搅拌溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(95g，534mmol)，而后加入AIBN(8.35g，50.9mmol)。将该反应回流24小时，而后冷却至室温，过滤，浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物，使用60%二氯甲烷/庚烷，得到不完全纯的产物。用SFC(在ChiralpakAD-H柱上，使用20%IPA/CO2)进一步纯化[制备分离的条件如下∶柱：ChiralpakAD-H(2.1x25cm，5μm粒径)(ChiralTechnologies，WestChester，PA，USA)；移动相：20%2-丙醇/CO2；洗脱方式：等度泵混合（isocraticpump-mixed）；流速：50mL/min；压力：100bar］，得到3-溴-2-(溴甲基)-6-氯吡啶。LCMS=285.7(M+H)+1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.15(d,J=8.3Hz,1H),4.63(s,2H)。
中间体31
3-溴-2-(溴甲基)-6-氯-4-甲基吡啶
步骤A∶3-溴-6-氯-2,4-二甲基吡啶
将2-氨基-5-溴-4,6-二甲基吡啶(65g，323mmol)的37%盐酸(780mL)搅拌溶液冷却至-10℃。用10分钟以小份额形式加入亚硝酸钠(66.9g，970mmol)。将该反应在-10℃搅拌15分钟，然后加热至室温。在室温下搅拌1小时之后，将该反应倾倒入冰/水(4升)中，使之淬灭。搅拌该混合物5分钟，而后用EtOAc(4升)提取。用水(4升)和盐水(2升)洗涤有机提取物。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。将得到的白色固体溶于CH2Cl2(200mL)中，加入庚烷(700mL)。将该溶液搅拌20分钟，而后过滤，除去固体。浓缩滤液，并将残余物用硅胶快速色谱纯化，使用0至15%EtOAc/庚烷，得到3-溴-6-氯-2,4-二甲基吡啶。LCMS=219.9和221.9(M+H)+1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.05(s,1H),2.65(s,3H),2.39(s,3H)。
步骤B∶3-溴-6-氯-2,4-二甲基吡啶1-氧化物
将脲过氧化氢(ureahydrogenperoxide，33.9g，360mmol)的CH2Cl2(1.985升)悬浮液冷却至0℃。加入三氟乙酸酐(25.4mL，180mmol)，并将该反应加热至室温，搅拌10分钟。接下来，加入3-溴-6-氯-2,4-二甲基吡啶(39.7g，180mmol)的CH2Cl2(198mL)溶液。将该反应在室温下搅拌2.5小时，而后加入二甲硫醚(170mL，2305mmol)，继续搅拌30分钟。接下来，加入水(2升)，并将该混合物搅拌10分钟。分离各层，并将水层用CH2Cl2(3x500mL)提取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物，使用0至75%EtOAc/庚烷，得到3-溴-6-氯-2,4-二甲基吡啶1-氧化物。LCMS=235.9和237.9(M+H)+1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.29(s,1H),2.79(s,3H),2.40(s,3H)。
步骤C∶(3-溴-6-氯-4-甲基吡啶-2-基)甲醇
向3-溴-6-氯-2,4-二甲基吡啶1-氧化物(28.7g，121mmol)的CH2Cl2(240mL)溶液中加入三氟乙酸酐(240mL，1699mmol)。将该反应在室温下搅拌3小时，然后浓缩。将残余物溶于MeOH(1.7升)中，并冷却至0℃。逐滴加入1MK2CO3(360mL，360mmol)，并将该反应在0℃搅拌10分钟，然后加热至室温，保持1小时。然后，将该反应浓缩至300mL的体积，并用EtOAc(1升)稀释。加入水(1升)，并分离各层。用额外的EtOAc(2x1升)提取水层。合并有机层，用盐水(1升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物，使用0至75%EtOAc/庚烷，得到(3-溴-6-氯-4-甲基吡啶-2-基)甲醇。LCMS=236.1和238.1(M+H)+1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.17(s,1H),4.73(s,2H),2.42(s,3H)。
步骤D∶3-溴-2-(溴甲基)-6-氯-4-甲基吡啶
将(3-溴-6-氯-4-甲基吡啶-2-基)甲醇(22.9g，97mmol)的CH2Cl2(1.5升)溶液冷却至0℃。加入CBr4(48.2g，145mmol)，而后加入Ph3P(38.1g，145mmol)。将该反应在0℃下搅拌20分钟，而后加热至室温，保持16小时。然后浓缩该反应，并将残余物用硅胶快速色谱纯化，使用0至10%EtOAc/庚烷，得到3-溴-2-(溴甲基)-6-氯-4-甲基吡啶。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.16(s,1H),4.67(s,2H),2.43(s,3H)。
中间体32
(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-[(3-溴-6-氯代吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
向(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(4.94g，15.77mmol)的THF(75mL)溶液中加入NaH(60%分散体，在矿物油中)(0.526g，13.14mmol)。将该反应在室温下搅拌10分钟之后，加入3-溴-2-(溴甲基)-6-氯吡啶(3.0g，10.51mmol)的THF(20mL)溶液。将该反应在室温下搅拌16小时，而后用饱和NH4Cl(40mL)淬灭。将该混合物用EtOAc(100mL)和己烷(50mL)稀释。用水(2x100mL)和盐水(50mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物，使用0至50%EtOAc/己烷，得到(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-[(3-溴-6-氯代吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮。LCMS=518.8(M+H)+。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.90(s,1H),7.81-7.83(m,3H),7.18(d,J=8.5Hz,1H),5.87(d,J=8.5Hz,1H),5.02(d,J=17.2Hz,1H),4.42(m,1H),4.32(d,J=17.1Hz,1H),0.80(d,J=6.6Hz,3H)。
中间体33
(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-[(3-溴-6-氯-4-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
向(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(30.6g，98mmol)的THF(800mL)溶液中加入NaH(60%分散体，在矿物油中)(3.35g，84mmol)。将该反应在室温下搅拌10分钟之后，加入3-溴-2-(溴甲基)-6-氯-4-甲基吡啶(16.7g，55.8mmol)的THF(300mL)溶液。将该反应在室温下搅拌16小时，而后用饱和NH4Cl(200mL)淬灭。用EtOAc(1升)稀释该混合物。分离有机层，用水(500mL)和盐水(500mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物，使用0至50%EtOAc/庚烷，得到(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-[(3-溴-6-氯-4-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮。LCMS=530.8,532.8(M+H)+。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.89(s,1H),7.81(s,2H),7.18(s,1H),5.87(d,J=8.3Hz,1H),5.04(d,J=17.2Hz,1H),4.42(m,1H),4.32(d,J=17.3Hz,1H),2.43(s,3H),0.80(d,J=6.6Hz,3H)。
使用与中间体32和33所描述方法类似的方法，由商购的原料或合成方法如上所述的中间体合成下列中间体(表4)。
中间体35
(4S,5R)-3-[(6-氮杂环丁烷-1-基-3-溴代吡啶-2-基)甲基]-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
向含有(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-[(3-溴-6-氯代吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(330mg，0.637mmol)的微波管中加入2M的氮杂环丁烷/THF(4mL，8mmol)溶液。密封该管，并将该反应在微波中、在150℃下加热30分钟。将该反应冷却并浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物(0至75%乙酸乙酯/己烷)，得到(4S,5R)-3-[(6-氮杂环丁烷-1-基-3-溴代吡啶-2-基)甲基]-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮。LCMS=537.9和539.8(M+H)+。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.88(s,1H),7.78(s,2H),7.51(d,J=8.6Hz,1H),6.10(d,J=8.7Hz,1H),5.77(d,J=8.6Hz,1H),4.86(d,J=17.0Hz,1H),4.35(m,1H),4.20(d,J=16.9Hz,1H),4.01(m,4H),2.40(m,2H),0.78(d,J=6.7Hz,3H)。
中间体36
(4S,5R)-3-[(6-氮杂环丁烷-1-基-3-溴-4-甲基吡啶-2-基)甲基]-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
在微波管中，将(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-[(3-溴-6-氯-4-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(500mg，0.940mmol)溶于2M的氮杂环丁烷/THF(8mL，16.0mmol)溶液中。密封该管，并将该反应在微波中加热至150℃，保持2小时。然后将该反应冷却并浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物(0至75%乙酸乙酯/己烷)，得到(4S,5R)-3-[(6-氮杂环丁烷-1-基-3-溴-4-甲基吡啶-2-基)甲基]-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮。LCMS=551.9和553.9(M+H)+。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.87(s,1H),7.77(s,2H),6.09(s,1H),5.77(d,J=8.7Hz,1H),4.87(d,J=17.2Hz,1H),4.37(m,1H),4.21(d,J=16.9Hz,1H),3.99(m,4H),2.38(m,2H),2.30(s,3H),0.77(d,J=6.7Hz,3H)。
使用与中间体35和36所描述方法类似的方法，由商购的原料或合成方法如上所述的中间体合成下列中间体(表5)。
中间体39
(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[3-溴-6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
向反应容器中加入(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-[(3-溴-6-氯代吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(50mg，0.097mmol)、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(125mg，0.966mmol)和碳酸氢钠(162mg，1.932mmol)。加入DMSO(2mL)。将该反应在氮气氛围中加热至150℃。16小时之后，将该反应冷却至室温，用EtOAc(40mL)稀释，用水和盐水(各自10mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物，使用0至80%EtOAc/己烷，得到(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[3-溴-6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮，其被微量杂质污染。该物质不用进一步纯化就在随后的反应中使用。LCMS=575.9(M+H)+。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.89(s,1H),7.78(s,2H),7.63(d,J=8.7Hz,1H),6.24(d,J=8.7Hz,1H),5.75(d,J=8.4Hz,1H),4.87(d,J=17.1Hz,1H),4.23-4.40(m,6H),0.79(d,J=7.6Hz,3H)。
使用与中间体39所描述方法类似的方法，由商购的原料或合成方法如上所述的中间体合成下列中间体(表6)。
中间体41
(4S,5R)-3-{[6-氮杂环丁烷-1-基-3-(5-碘代-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲基}-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
步骤A∶2-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷
将无水DMSO(35mL)加入到PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.106g，0.129mmol)、乙酸钾(1.269g，12.93mmol)、联硼酸新戊二醇酯(1.168g，5.17mmol)和2-溴-4-硝基茴香醚(1g，4.31mmol)的混合物中，并使用氮气将得到的溶液脱气。将该反应在50℃下加热1小时，然后在80℃下加热2小时。将该反应混合物倒入冰水中，使用EtOAc提取(3x)。用盐水(2x)洗涤合并的提取物，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到粗品2-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷，其不用进一步纯化就在下一步中使用。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.56(d,J=3.0Hz,1H);8.27(d,J=9.3Hz,1H);6.92(d,J=9.1Hz,1H);3.95(s,3H);3.82(s,4H);1.07(s,6H)。
步骤B∶(4S,5R)-3-{[6-氮杂环丁烷-1-基-3-(2-甲氧基-5-硝基苯基)吡啶-2-基]甲基}-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
在25℃，使用氮气，将(4S,5R)-3-{[6-氮杂环丁烷-1-基-3-溴代吡啶-2-基]甲基}-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(1.2g，2.229mmol)和2-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷的THF(20mL)溶液脱气。加入1NK2CO3(20mL)，而后加入1,1-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(0.073g，0.111mmol)，并将该反应在25℃、在氮气氛围中强力搅拌4小时。将该反应用水(50mL)稀释，并用EtOAc(3x30mL)提取。干燥(Na2SO4)合并的提取物，真空浓缩，得到粗品。将其用快速色谱纯化(BiotageHorizon，40M，Si，～30mL/min，梯度：100%己烷(260mL)至40%EtOAc/己烷(2240mL))，得到(4S,5R)-3-{[6-氮杂环丁烷-1-基-3-(2-甲氧基-5-硝基苯基)吡啶-2-基]甲基}-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮。LCMS计算值=610.2,实测值=611.1(M+H)+。
步骤C∶(4S,5R)-3-{[3-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氮杂环丁烷-1-基吡啶-2-基]甲基}-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
向(4S,5R)-3-{[6-氮杂环丁烷-1-基-3-(2-甲氧基-5-硝基苯基)吡啶-2-基]甲基}-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(1.26g，2.064mmol)的EtOH(80mL)溶液中加入Pd-C(10%)(0.220g，0.206mmol)。使用H2球囊，对该混合物氢化6.5小时。通过Celite?过滤该反应混合物，并将滤液真空浓缩。将其用快速色谱纯化(BiotageHorizon，40M，Si，～30mL/min，梯度：100%己烷(260mL)至50%EtOAc/己烷(2240mL))，得到(4S,5R)-3-{[3-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氮杂环丁烷-1-基吡啶-2-基]甲基}-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮。LCMS计算值=580.2,实测值=581.1(M+H)+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.86(s,1H);7.75(s,2H);7.32(d,J=8.3Hz,1H);6.79(d,J=8.6Hz,1H);6.68(dd,J=8.6,2.9Hz,1H);6.54(d,2.9Hz,1H);6.27(d,J=8.3Hz,1H);5.61(d,J=8.5Hz,1H);4.93-4.30(m,1H);4.18-4.01(m,6H);3.70(s,3H);3.51(s,br,2H);2.46-2.37(m,2H);0.68(s,br,3H)。
步骤D∶(4S,5R)-3-{[6-氮杂环丁烷-1-基-3-(5-碘代-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲基}-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
在室温下，向(4S,5R)-3-{[3-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氮杂环丁烷-1-基吡啶-2-基]甲基}-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(460mg，0.792mmol)的甲苯(7mL)和二碘甲烷(2mL，24.79mmol)溶液中逐滴加入亚硝酸异戊酯(0.213mL，1.585mmol)。将该混合物在25℃下搅拌15分钟。然后，将该混合物在80℃下加热45分钟。将该反应混合物直接加载到二氧化硅柱上，用快速色谱纯化(BiotageHorizon，25M，Si，～20mL/min，梯度：100%己烷(270mL)至35%EtOAc/己烷(972mL))，得到(4S,5R)-3-{[6-氮杂环丁烷-1-基-3-(5-碘代-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲基}-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮。LCMS计算值=691.1,实测值=692.0(M+H)+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.87(s,1H);7.75(s,2H);7.62(dd,J=8.7,2.2Hz,1H);7.54-7.38(m,1H);7.29(d,J=8.3Hz,1H);6.74(d,J=8.7Hz,1H);6.28(d,J=8.3Hz,1H);5.75-5.30(m,1H);4.81(d,J=16.3Hz,1H);4.21-4.00(m,6H);3.79(s,3H);2.48-2.38(m,2H);0.67(s,br,3H)。
中间体42
(4S,5R)-3-({6-氮杂环丁烷-1-基-3-[5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-甲氧基苯基]吡啶-2-基}甲基)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
将无水DMSO(3.6mL)加入到PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(9.39mg，0.011mmol)、乙酸钾(113mg，1.150mmol)、联硼酸新戊二醇酯(104mg，0.460mmol)和(4S,5R)-3-{[6-氮杂环丁烷-1-基-3-(5-碘代-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲基}-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(265mg，0.383mmol)的混合物中，并使用氮气将得到的溶液脱气。将该反应在50℃下加热2.5小时。将该反应混合物倒入冰水中，使用EtOAc提取(3x)。将合并的提取物用盐水(2x)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到粗品(4S,5R)-3-({6-氮杂环丁烷-1-基-3-[5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-甲氧基苯基]吡啶-2-基}甲基)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮。该产物不用进一步纯化就使用。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.85(s,br,1H);7.79(d,J=7.0Hz,1H);7.76-7.67(m,2H);7.66-7.53(m,1H);7.37(d,J=8.5Hz,1H);6.96(dd,J=8.3Hz,1H);6.29(d,J=8.3Hz,1H);5.77-5.09(m,1H);4.99-4.71(m,1H);4.19-4.03(m,6H);3.84(s,3H);3.75(s,4H);2.46-2.37(m,2H);0.71-0.48(m,3H)。
中间体43
(4S,5R)-3-({6-(氮杂环丁烷-1-基)-3-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡啶-2-基}甲基)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
将醋酸钯(II)(6.4mg，0.28mmol)和二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷(29.8mg，0.62mmol)的环丙基甲醚(3.5mL)溶液在密封管中、在85℃、在氮气氛围中加热1小时。将得到的暗褐色混浊溶液转入(4S,5R)-3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲基}-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(实施例22)(851mg，1.42mmol)、乙酸钾(278mg，2.84mmol)和联硼酸频那醇酯(540mg，2.13mmol)的混合物中，并将得到的混合物在密封管中、在85℃、在氮气氛围中加热20小时。将该反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到(4S,5R)-3-({6-(氮杂环丁烷-1-基)-3-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡啶-2-基}甲基)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮。其不用进一步纯化就使用。LCMS计算值=692.3;实测值=692.1(M+H)+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.87-7.77(m,2H);7.81-7.65(m,2H);7.71-7.51(m,1H);7.45-7.24(m,1H);7.07-6.93(m,1H);6.28(d,J=8.2Hz,1H);5.77-5.20(m,1H);4.92-4.77(m,1H);4.28-3.95(m,7H);3.85(s,3H);2.46-2.37(m,2H);1.28(s,12H);0.72-0.52(m,3H)。
中间体44
(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[5-氯-6-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
步骤A∶5-氯-6-(甲氧基甲基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4-醇
将4-羟基-6-甲氧基甲基-2-(甲硫基)嘧啶(⒑.0g，53.7mmol)、NCS(14.34g，107mmol)、DMF(10mL)和CH2Cl2(200mL)的混合物在室温下搅拌4小时。TLC(EtOAc/己烷，40:60)显示没有剩余起始原料。除去溶剂。将最终产物用EtOAc重结晶。用硅胶柱色谱纯化母液，使用EtOAc/己烷=40:60作为洗脱液。
1HNMR(CDCl3,500MHz)δ4.58(s,2H),3.55(s,3H),2.62(s,3H)。
步骤B∶5-氯-6-(甲氧基甲基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基三氟甲磺酸酯
在0℃，将步骤A的标题化合物(3.0g，13.59mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液冷却。加入三氟甲磺酸酐(Tf2O)(5.75g，20.39mmol)和2,6-卢剔啶(2.91g，27.2mmol)。将该混合物在0℃搅拌，而后在室温下搅拌2小时。加入水(10mL)，并将该混合物用CH2Cl2(3x30mL)提取。将合并的有机级分用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱(Biotage40M)纯化残余物，使用EtOAc/己烷(1/9)洗脱，得到标题化合物的浅棕色油。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ4.68(s,2H),3.58(s,3H),2.60(s,3H)。
步骤C∶5-氯-4-(甲氧基甲基)-6-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶
将步骤B的标题化合物(1.00g，2.83mmol)、三甲基硼氧六环(1.78g，14.18mmol)、Cs2CO3(0.92g，2.83mmol)和催化量的Pd(PPh3)4的混合物在140℃、在微波中搅拌1小时。除去溶剂。加入CH2Cl2和水。用CH2Cl2(3x10mL)提取有机物，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。用硅胶柱色谱(Biotage40M)纯化残余物，使用EtOAc/己烷(1/9)洗脱，得到无色油。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ4.61(s,2H),3.55(s,3H),2.60(s,3H),2.58(s,3H)。
步骤D∶[5-氯-6-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]甲醇
在0℃，将1MBBr3/CH2Cl2(9.5mL，9.5mmol)加入到步骤C的标题化合物(0.52g，2.78mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中。将该混合物在0℃下搅拌1小时。加入水(1mL)。用CH2Cl2(3x10mL)提取该混合物，用Na2SO4干燥。除去溶剂。用硅胶柱色谱(Biotage40S)纯化残余物，使用EtOAc/己烷(3/7)洗脱，得到标题化合物的无色胶质。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ4.76(d,J=4.5Hz,1H),3.88(m,1H),2.61(s,3H),2.59(s,3H)。
步骤E∶5-氯-4-甲基-2-(甲基硫基)-6-[(甲磺酰基)甲基]嘧啶
将MsCl(248mg，2.169mmol)加入到步骤D的标题化合物(370mg，1.808mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌的、冷却的0℃混合物中，而后加入Et3N(274mg，2.71mmol)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟。TLC显示没有剩余起始原料。用水(5mL)淬灭该混合物，并将该混合物用更多的水(10mL)洗涤。将有机级分用盐水(饱和，10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱(Biotage40S)纯化残余物，使用EtOAc/己烷(2/8)洗脱，得到标题化合物的无色固体。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ5.40(s,2H),3.20(s,3H),2.61(s,3H),2.59(s,3H)。
步骤F∶(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[5-氯-6-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
将(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(614mg，1.961mmol)的THF(20mL)溶液冷却至0℃。加入NaH(58.8mg，2.451mmol)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟。加入步骤E的标题化合物(462mg，1.63mmol)(在THF(30mL)中)。将该混合物在0℃搅拌，而后在室温下搅拌4小时。加入饱和NH4Cl(10mL)。将该混合物用乙酸乙酯(3x10mL)提取。将合并的有机级分用盐水(饱和，10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱(Biotage40S)纯化残余物，使用EtOAc/己烷(30/70)洗脱，得到标题化合物的无色固体。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.94(s,1H),7.82(s,2H),5.85(d,J=8.5Hz,1H),5.00(d,J=17.5Hz,1H),4.46(m,1H),4.31(d,J=18.0Hz,1H),2.60(s,6H),0.83(d,J=7.0Hz,3H)。
中间体45
(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[5-溴-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
步骤A∶5-溴-2-(甲基硫基)-4-[(甲磺酰基)甲基]嘧啶
将MsCl(5.85g，51.0mmol)加入到2-甲硫基-5-溴-3-甲基羟基嘧啶(10g，42.5mmol)在CH2Cl2(200mL)中的搅拌的、冷却的0℃混合物中，而后加入Et3N(6.46g，63.8mmol)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟。TLC显示没有剩余起始原料。用水(30mL)淬灭该混合物，并将该混合物用更多的水(50mL)洗涤。将有机级分用盐水(饱和，50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱(Biotage65i)纯化残余物，使用EtOAc/己烷(3/7)洗脱，得到标题化合物的无色固体。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ8.61(s,1H),5.38(s,2H),3.21(s,3H),2.60(s,3H)。
步骤B∶(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[5-溴-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
将(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(12.00g，38.3mmol)的THF(200mL)溶液冷却至0℃。加入NaH(0.919g，38.3mmol)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟。加入步骤A的标题化合物(10.0g，31.9mmol)(在THF(30mL)中)。将该混合物在0℃搅拌，而后在室温下搅拌4小时。加入饱和NH4Cl(10mL)。将该混合物用乙酸乙酯(3x100mL)提取。将合并的有机级分用盐水(饱和，20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱(Biotage65i)纯化残余物，使用EtOAc/己烷(20/80)洗脱，得到标题化合物的无色固体。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ8.57(s,1H),7.94(s,1H),7.82(s,2H),5.86(d,J=8.5Hz,1H),4.97(d,J=18.0Hz,1H),4.46(m,1H),4.28(d,J=17.5Hz,1H),2.60(s,3H),0.83(d,J=6.5Hz,3H)。
使用与中间体45所描述方法类似的方法，由商购的原料或合成方法如上所述的中间体合成下列中间体(表X)。
中间体46
(4S,5R)-3-{[2-(氮杂环丁烷-1-基)-5-溴嘧啶-4-基]甲基}-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
步骤A∶(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[5-溴-2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
将中间体45(2.1g，3.96mmol)和mCPBA(1.50g，8.71mmol)在CH2Cl2(20mL)中的混合物在25℃下搅拌4小时。将该溶液用Na2S2O3(5mL)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱(Biotage40M)纯化残余物，使用EtOAc/己烷(1:1)洗脱，得到标题化合物的无色胶质。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ8.99(s,1H),7.94(s,1H),7.84(s,2H),6.03(d,J=8.0Hz,1H),5.16(d,J=18.5Hz,1H),4.57(m,1H),4.42(d,J=18.5Hz,1H),3.40(s,3H),0.86(d,J=7.0Hz,3H)。
步骤B∶(4S,5R)-3-{[2-(氮杂环丁烷-1-基)-5-溴嘧啶-4-基]甲基}-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
将步骤A的标题化合物(300mg，0.534mmol)和氮杂环丁烷(152mg，2.67mmol)在THF(5mL)中的混合物在25℃搅拌过夜。除去溶剂。用硅胶柱色谱(Biotage40M)纯化残余物，使用EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物的无色胶质。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ8.29(s,1H),7.93(s,1H),7.81(s,2H),5.82(d,J=8.5Hz,1H),4.81(d,J=18.0Hz,1H),4.43(m,1H),4.16(m,5H),2.43(m,2H),0.82(d,J=6.5Hz,3H)。
使用与中间体46所描述方法类似的方法，由商购的原料或合成方法如上所述的中间体合成下列中间体(表7)。
中间体50
2'-氟-4'-甲氧基-2-甲基-5'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)联苯-4-甲酸甲酯
步骤A∶2'-氟-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-甲酸甲酯
将4-溴-3-氟苯甲醚(2.0g，9.75mmol)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1-3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(2.8g，10.14mmol)、Cs2CO3(6.99g，21.46mmol)和催化量的Pd(PPh3)4(1.13g，0.975mmol)在二噁烷(50mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。除去溶剂。加入水。将该混合物用CH2Cl2(3x20mL)提取。用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。用硅胶柱色谱(Biotage40M)纯化残余物，使用EtOAc/己烷(1:9)洗脱，得到标题化合物的无色固体。
步骤B∶2'-氟-5'-碘代-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-甲酸甲酯
向Ag2SO4(2.56g，8.22mmol)和I2(2.088g，8.22mmol)的MeOH(30mL)混合物中加入步骤A的标题化合物(1.88g，6.85mmol)的MeOH(30mL)溶液。将该混合物在25℃搅拌过夜。用粗品1HNMR监测反应进展。大约用24小时，反应结束。将该混合物过滤。除去溶剂。用硅胶柱色谱(Biotage40M)纯化残余物，使用EtOAc/己烷(1:9)洗脱，得到标题化合物的无色固体。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.99(s,1H),7.93(d,J=7.0Hz,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.29(d,J=9Hz,1H),6.70(d,J=11.5Hz,1H),4.00(s,6H),2.30(s,3H)。
步骤C∶2'-氟-4'-甲氧基-2-甲基-5'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)联苯-4-甲酸甲酯
将步骤B的标题化合物(2.00g，5.00mmol)、联硼酸频那醇酯(1.523g，6.00mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.702g，1.000mmol)和KOAc(1.030g，10.50mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物分成4部分。将每个部分在140℃、在微波上加热2小时。LC/MS显示没有起始原料。将所有部分合并，并除去溶剂。加入水(50mL)，并将该混合物用CH2Cl2(3x40mL)提取。用盐水洗涤合并的层，用Na2SO4干燥。除去溶剂，并通过反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物的褐色固体。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ8.00(m,2H),7.60(d,J=7.0Hz,1H),7.29(d,J=9Hz,1H),6.70(d,J=11.5Hz,1H),4.00(s,3H),3.90(s,3H),2.30(s,3H),1.50(s,12H)。
中间体51
4'-乙基-2-甲基-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)联苯-4-甲酸甲酯
步骤A∶4-氯-1-乙烯基-2-硝基苯
将溴-4-氯-2-硝基苯(3g，12.69mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(2.039g，15.23mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.857g，2.54mmol)、碳酸铯(8.27g，25.4mmol)和THF(50mL)在80℃油浴中加热过夜。减压除去挥发物。将釜中的残余物用盐水后处理，用乙酸乙酯提取，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到黑色混合物。将得到的粗品混合物用快速色谱纯化(SiO2，Biotage65i柱)。将柱用EtOAc/己烷混合物(0%至10%)洗脱。收集相关的级分，蒸发，得到标题化合物的黄色固体。1H-NMR(CDCl3,600MHz)δ7.94(d,J=2.4Hz,1H),7.60–7.54(m,2H),7.12(dd,J=17.4,10.8Hz,1H),5.75(d,J=16.8Hz,1H),5.52(d,J=10.8Hz)。
步骤B∶4'-乙烯基-2-甲基-3'-硝基联苯-4-甲酸甲酯
将4-氯-1-乙烯基-2-硝基苯(1.1406g，6.21mmol)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(2.059g，7.46mmol)、1,1-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(0.422g，0.621mmol)、碳酸铯(4.25g，13.05mmol)和THF(30mL)在80℃油浴中加热过夜。减压除去挥发物。用二氯甲烷吸收釜中的残余物，并过滤。真空浓缩滤液，得到黑色固体。将得到的固体用快速色谱纯化(SiO2，BiotageSNAP柱，硅胶，100g柱)。将柱用EtOAc/己烷混合物(0%至40%)洗脱。收集相关的级分，蒸发，得到标题化合物的淡橙色固体。LCMS计算值=297.10;实测值=298.10(M+H)+。
步骤C∶3'-氨基-4'-乙基-2-甲基联苯-4-甲酸甲酯
将4'-乙烯基-2-甲基-3'-硝基联苯-4-甲酸甲酯(1.6206g，5.45mmol)、钯/碳(0.290g，0.273mmol)和MeOH(50mL)在H2球囊氛围中、在室温下搅拌过夜。过滤反应粗品，真空浓缩，得到浅黄色油。将得到的油用快速色谱纯化(SiO2，BiotageSNAP柱，硅胶，100g柱)。将柱用EtOAc/己烷混合物(0%至40%)洗脱。收集相关的级分，蒸发，得到标题化合物的浅黄色油。LCMS计算值=269.14;实测值=270.30(M+H)+。
步骤D∶4'-乙基-3'-碘代-2-甲基联苯-4-甲酸甲酯
将3'-氨基-4'-乙基-2-甲基联苯-4-甲酸甲酯(1.1263g，4.18mmol)和碘(0.258mL，5.02mmol)在氯仿(40mL)中混合，并浸在预热的油浴中(当浸入时，油浴温度为90℃)。向该热混合物中加入亚硝酸正戊酯(0.668mL，5.02mmol)。将该反应混合物在80℃油浴中加热2小时，然后冷却至环境温度过夜。将粗品与Na2S2O3溶液一起搅拌。减压除去挥发物。将釜中的残余物用盐水后处理，用乙酸乙酯提取，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将得到的混合物用快速色谱纯化(SiO2，IsoluteFlashSi；100g)。将柱用EtOAc/己烷混合物(0%至30%)洗脱。收集相关的级分，蒸发，得到标题化合物的浅黄色固体。LCMS计算值=380.03;实测值=381.09(M+H)+。
步骤E∶4'-乙基-2-甲基-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)联苯-4-甲酸甲酯
将4'-乙基-3'-碘代-2-甲基联苯-4-甲酸甲酯(1.11g，2.92mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.238g，0.292mmol)、联硼酸频那醇酯(0.890g，3.50mmol)、乙酸钾(0.430g，4.38mmol)、1,4-二噁烷(3.24mL)和DMSO(11.35mL)密封在微波反应容器中，并在140℃下微波辐射20分钟。LCMS表明完全消耗了起始原料，并且形成目标产物。将粗品与相同的探索反应(38.5mg规模)的反应粗品混合，用快速色谱纯化(SiO2，BiotageSNAP柱，硅胶，KP-Sil，100g柱)。将柱用EtOAc/己烷混合物(0%至10%)洗脱。收集相关的级分，蒸发，得到浅紫色胶质。将该紫色胶质用快速色谱进一步纯化(SiO2，BiotageSNAP柱，硅胶，KP-Sil，50g柱)。将柱用EtOAc/己烷混合物(0%至10%)洗脱。收集相关的级分，蒸发，得到标题化合物的粘性清澈油。LCMS计算值=380.22;实测值=381.28(M+H)+。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.93(s,1H),7.87(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.70(d,J=2.0Hz,1H),7.32–7.30(m,1H),7.30–7.28(m,1H),7.26–7.24(m,1H),3.93(s,3H),2.96(q,J=7.5Hz,2H),2.31(s,3H),1.34(s,12H),1.25(t,J=7.5Hz,3H)。
中间体52
反式-4-[4-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]环己烷甲酸甲酯
步骤A∶反式-4-(4-氯苯基)环己烷甲酸甲酯
在室温下，将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(15.71mL，31.4mmol)慢慢地加入到(e)-4-(4-氯苯基)环己烷羧酸(3g，12.57mmol)的MeOH(75mL)溶液中。经过1小时，LCMS表明转化完全。加入几滴TFA，淬灭该反应。减压除去挥发物。将得到的釜中的残余物用快速色谱纯化(SiO2，Biotage65i柱)。将柱用EtOAc/己烷混合物(0%至20%)洗脱。收集相关的级分，蒸发，得到标题化合物的白色固体。LCMS计算值=252.09;实测值=253.20(M+H)+。
步骤B∶反式-4-(4-氯-3-碘代苯基)环己烷甲酸甲酯
将硫酸(0.708mL，13.29mmol)加入到冷却(冰浴)的反式-4-(4-氯苯基)环己烷甲酸甲酯(3.3588g，13.29mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(2.99g，13.29mmol)的乙酸(0.798g，13.29mmol)混合物中。将该反应混合物在冰浴中搅拌，并升温至环境温度过夜。将反应粗品倒入冰水中，用EtOAc提取。将分离的有机相用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到黑色混合物。将得到的粗品混合物用快速色谱纯化(SiO2，Biotage65i柱)。将柱用EtOAc/己烷混合物(0%至10%)洗脱。收集相关的级分，蒸发，得到标题化合物的结晶固体。LCMS计算值=377.99;实测值=379.00(M+H)+。
步骤C∶反式-4-[4-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]环己烷甲酸甲酯
将反式-4-(4-氯-3-碘代苯基)环己烷甲酸甲酯(488.8mg，1.291mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(211mg，0.258mmol)、乙酸钾(266mg，2.71mmol)、联硼酸频那醇酯(393mg，1.549mmol)和1,4-二噁烷(1.200mL)密封在微波容器中，并在80℃油浴中搅拌过夜。减压除去挥发物。将釜中的残余物用盐水后处理，用乙酸乙酯提取，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到黑色混合物。将得到的混合物用快速色谱纯化(SiO2，BiotageSNAP柱，硅胶，KP-Sil，50g柱)。将柱用EtOAc/己烷混合物(0%至40%)洗脱。收集相关的级分，蒸发，得到标题化合物的淡绿色结晶固体。LCMS计算值=378.18;实测值=379.20(M+H)+。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.28–7.25(m,1H),7.17(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),3.69(s,3H),2.51(m1H),2.36(m,1H),2.14–2.06(m,1H),1.98–1.92(m,1H),1.64–1.52(m,1H),1.52–1.40(m,1H),1.27(s,12H)。
中间体53
5-氯-6-(3-氟-5-碘代-4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯
步骤A∶5-氯-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯
将5,6-二氯烟酸乙酯(1g，4.54mmol)、3-氟-4-甲氧基苯基硼酸(0.965g，5.68mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.371g，0.454mmol)、碳酸铯(3.26g，10.00mmol)和THF(30mL)在80℃油浴中、在氮气氛围中回流2.5小时。减压除去挥发物。将釜中的残余物用盐水后处理，用乙酸乙酯提取，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到黑色混合物。将得到的粗品混合物用快速色谱纯化(SiO2，Biotage65i柱)。将柱用EtOAc/己烷混合物(0%至40%)洗脱。收集相关的级分，蒸发，得到标题化合物的白色松散固体。LCMS计算值=309.06;实测值=310.01(M+H)+。
步骤B∶5-氯-6-(3-氟-5-碘代-4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯
将硫酸(2.5mL)加入到冷却(冰浴)的5-氯-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯(500mg，1.614mmol)和1-碘代吡咯烷-2,5-二酮(400mg，1.776mmol)的乙酸(7.5mL)混合物中。将该反应混合物在冰浴中搅拌，经过一个小时，升温至室温，而后放在55℃油浴中过夜。将粗品与相同的探索反应(33mg规模)的粗品混合。将合并的粗品倒入冰/水混合物中，用NaHCO3中和。将得到的混合物用EtOAc提取。将分离的有机相用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到黑色混合物。将该黑色粗品混合物用快速色谱纯化(SiO2，BiotageSNAP柱，硅胶，KP-Sil，100g柱)。将柱用EtOAc/己烷混合物(0%至30%)洗脱。收集相关的级分，蒸发，得到标题化合物的白色固体。LCMS计算值=434.95;实测值=435.77(M+H)+。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ9.13(d,J=2.0Hz,1H),8.38(d,J=1.5Hz,1H),8.02(s,1H),7.60(dd,J=12.5,2.0Hz,1H),4.45(q,J=7.0Hz,2H),4.03(s,3H),1.44(t,J=7.0Hz,3H)。
中间体54
6-(2-氟-5-碘代-4-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯
步骤A∶6-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯
将6-氯-4-(三氟甲基)烟酸甲酯(963.6mg，4.02mmol)、2-氟-4-甲氧基苯硼酸(854mg，5.03mmol)、碳酸铯(2883mg，8.85mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(328mg，0.402mmol)和THF(30mL)在80℃油浴中回流过夜。反应样品的LCMS跟踪表明反应完成。通过Celite?521的床过滤反应粗品。真空浓缩滤液，用快速色谱纯化(SiO2，BiotageSNAP柱，硅胶，KP-Sil，100g柱)。将柱用EtOAc/己烷混合物(0%至20%)洗脱。收集相关的级分，蒸发，得到标题化合物的无色油。LCMS计算值=329.07;实测值=330.17(M+H)+。
步骤B∶6-(2-氟-5-碘代-4-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯
将6-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(750mg，2.278mmol)、碘(578mg，2.278mmol)、硫酸银(710mg，2.278mmol)和MeOH(20mL)在70℃油浴中搅拌，并用LCMS监测。当反应时间=1小时时，黑色消失，并且LCMS表明转化率>50%。加入额外的I2(280mg，0.788mmol)和Ag2SO4(355mg，1.074mmol)，重新开始搅拌/加热30分钟。冷却该反应，加入Na2S2O3(饱和)，淬灭该反应。减压除去挥发物。将釜中的残余物用盐水后处理，用乙酸乙酯提取，用Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发。将得到的混合物用快速色谱纯化(SiO2，BiotageSNAP柱，硅胶，KP-Sil，100g柱)。将柱用EtOAc/己烷混合物(0%至40%)洗脱。收集纯级分，蒸发，得到标题化合物的白色固体。LCMS计算值=454.96;实测值=456.03(M+H)+。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ9.15(s,1H),8.61(d,J=9.0Hz,1H),8.11(s,1H),6.68(d,J=11.0,1H),4.00(s,3H),3.96(s,3H)。
中间体55
1-(3-碘代-4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
步骤A∶1-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将4-甲氧基苯肼(1g，7.24mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(1.408mL，7.24mmol)在乙腈(40mL)中、在室温下搅拌。向该混合物中加入三乙胺(1.0mL，7.24mmol)。加入之后立即取样，该样品的LCMS跟踪表明反应完成。将粗品混合物进一步老化1小时。减压除去挥发物。将得到的粗品混合物用快速色谱纯化(SiO2，IsoluteFlashSi；100g)。将柱用EtOAc/己烷混合物(0%至20%)洗脱。收集相关的级分，蒸发，得到1.4015g黄色油。将该油用制备HPLC进一步纯化(反相，Kromasil?100-5C18，100x21.1mm)，用乙腈/水+0.1%TFA洗脱(30%至100%有机物，10分钟；然后至100%，2分钟，20mL/min)。收集相关的级分，减压蒸发，得到油状标题化合物的TFA盐。LCMS计算值=314.09;实测值=315.22(M+H)+。
步骤B∶1-(3-碘代-4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将1-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.1499g，3.66mmol)、碘(0.929g，3.66mmol)、硫酸银(1.141g，3.66mmol)和MeOH(30mL)在75℃油浴中搅拌。利用LCMS跟踪反应进展。加入额外的I2/Ag2SO4(各自1.5eq)。LCMS显示了一些未反应的起始原料，同时观察到甲氧基的去甲基化。加入Na2S2O3(饱和水溶液)，淬灭该反应。减压除去挥发物。用EtOAc吸收釜中的残余物，然后过滤。用EtOAc反萃取分离的水相。用Na2SO4干燥合并的提取物，过滤，真空蒸发。将得到的釜中的残余物用制备HPLC纯化(反相，Kromasil?100-5C18，100x21.1mm)，用乙腈/水+0.1%TFA洗脱(30%至100%有机物，10分钟；然后至100%，2分钟，20mL/min)。收集相关的级分，减压蒸发，得到标题化合物的TFA盐的白色固体。LCMS计算值=439.98;实测值=441.05(M+H)+。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ8.09(s,1H),7.85(d,J=2.0Hz,1H),7.37(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),6.88(d,J=8.5Hz,1H),4.37(q,J=7.0Hz,2H),3.95(s,3H),1.38(t,J=7.0Hz,3H)。
中间体56
{5-[4-(乙氧羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-3-氟-2-甲氧基苯基}硼酸
步骤A∶盐酸(3-氟-4-甲氧基苯基)肼
将3-氟-4-甲氧基苯胺(1.5871g，11.24mmol)的盐酸(37%，14mL)悬浮液用亚硝酸钠(0.776g，11.24mmol)/水(7mL)重氮化，并在0℃、在盐酸(37%，5ml)中用氯化锡(II)二水合物(1.873mL，22.49mmol)还原。然后将该反应在室温下搅拌20分钟。过滤收集沉淀。将滤饼与乙醇(50mL，室温)一起研磨，而后过滤，得到标题化合物的浅黄色固体。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δ10.17(brs,2H),8.12(brs,1H),7.10(dd,J=9.0,9.0Hz,1H),6.96(dd,J=13.0,2.5Hz,1H),6.80–6.76(m,1H)3.76(s,3H),3.42(brs,1H)。
步骤B∶1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在室温下，将盐酸(3-氟-4-甲氧基苯基)肼(1.7346g，9.01mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(1.751mL，9.01mmol)在乙腈(50mL)中搅拌。向该混合物中加入三乙胺(1.255mL，9.01mmol)。在反应时间30分钟时，反应样品的LCMS跟踪表明反应完成。减压除去挥发物。将粗品混合物与相同的探索反应(112mg规模)的反应粗品混合。减压除去挥发物。将得到的釜中的残余物用快速色谱纯化(SiO2，Biotage65i柱)。将柱用EtOAc/己烷混合物(0%至25%)洗脱。收集相关的级分，蒸发，得到标题化合物的浅黄色固体。LCMS计算值=332.08;实测值=333.22(M+H)+。
步骤C∶1-(3-氟-5-碘代-4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将硫酸(3mL)加入到冷却(冰浴)的1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(500mg，1.505mmol)和NIS(339mg，1.505mmol)的乙酸(10mL)混合物中。将得到的混合物在冰浴中搅拌，并升温至环境温度过夜。然后将该反应在55℃油浴中加热5小时。将粗品混合物与相同的探索反应(32mg规模)的反应粗品混合。将合并的粗品倒入冰/水混合物中，并用EtOAc提取。将分离的有机相用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到黑色混合物。将该黑色混合物用快速色谱纯化(SiO2，BiotageSNAP柱，硅胶，KP-Sil，100g柱)。将柱用EtOAc/己烷混合物(0%至30%)洗脱。收集相关的级分，蒸发，得到标题化合物的无色油。LCMS计算值=457.98;实测值=459.06(M+H)+。
步骤D∶{5-[4-(乙氧羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-3-氟-2-甲氧基苯基}硼酸
将1-(3-氟-5-碘代-4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(340mg，0.742mmol)、双联(2-甲基-2,4-戊二醇)硼酸酯(bis(hexyleneglycolato)diboron)(283mg，1.113mmol)、三环己基膦(62.4mg，0.223mmol)、乙酸钾(182mg，1.855mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(121mg，0.148mmol)和1,4-二噁烷(10mL)密封在微波容器中，并在140℃下微波辐射总共2小时(1+1)。将粗品混合物与相同的探索反应(32mg规模)的反应粗品混合。减压除去挥发物。将得到的粗品混合物用快速色谱纯化(SiO2，BiotageSNAP柱，硅胶，KP-Sil，100g柱)。将柱用EtOAc/己烷混合物(0%至40%)洗脱。收集相关的级分，蒸发，得到标题化合物和去碘化还原的副产物(步骤B)混合物的棕色油。LCMS计算值=376.09;实测值=377.18(M+H)+。
中间体57
[4-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]硼酸
将(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[5-溴-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(400mg，0.754mmol)、双联(2-甲基-2,4-戊二醇)硼酸酯(bis(hexyleneglycolato)diboron)(249mg，0.981mmol)、三环己基膦(85mg，0.302mmol)、乙酸钾(163mg，1.659mmol)、1,1-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(51.3mg，0.075mmol)和THF(10mL)密封在微波容器中，并在140℃下微波辐射60分钟。LCMS表明完全消耗了起始原料，并且形成目标产物。将得到的粗品混合物用快速色谱纯化(SiO2，BiotageSNAP柱，硅胶，KP-Sil，50g柱)。将柱用EtOAc/己烷混合物(0%至40%)洗脱。蒸发相关的级分，得到标题化合物的褐色固体泡沫。LCMS计算值=495.09;实测值=495.91(M+H)+。
中间体58
5-(2-氟-5-碘代-4-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶-2-甲酸甲酯
步骤A∶5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶-2-甲酸甲酯
将(2-氟-4-甲氧基苯基)硼酸(177mg，1.043mmol)、5-溴-4-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(200mg，0.869mmol)、1,1-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(89mg，0.130mmol)、碳酸铯(623mg，1.913mmol)和THF(5mL)密封在微波容器中，并在140℃下微波辐射20分钟。将反应粗品与相同的探索反应(44.3mg规模)的粗品混合。减压除去挥发物。将得到的釜中的残余物用制备HPLC纯化(反相，Kromasil?100-5C18，100x21.1mm)，用乙腈/水+0.1%TFA洗脱(30%至100%有机物，10分钟；然后至100%，2分钟，20mL/min)。收集相关的级分，减压蒸发，得到黑色固体。将该固体用快速色谱进一步纯化(SiO2，BiotageSNAP柱，硅胶，KP-Sil，50g柱)。将柱用EtOAc/己烷混合物(0%至100%)洗脱。收集相关的级分，蒸发，得到标题化合物的浅黄色油。LCMS计算值=275.10;实测值=276.11(M+H)+。
步骤B∶5-(2-氟-5-碘代-4-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶-2-甲酸甲酯
将5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(190mg，0.690mmol)、硫酸银(430mg，1.380mmol)、碘(0.071mL，1.380mmol)和MeOH(10mL)在室温下搅拌过夜。将该粗品混合物过滤。真空浓缩滤液。将得到的釜中的残余物用快速色谱纯化(SiO2，BiotageSNAP柱，硅胶，KP-Sil，50g柱)。将柱用EtOAc/己烷混合物(0%至40%)洗脱。收集相关的级分，蒸发，得到标题化合物的无色油。LCMS计算值=400.99;实测值=402.08(M+H)+。
中间体59
(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸
中间体59先前在WO2007081569公开为中间体2，并且用WO2007081569公开的方法合成。
中间体60
4'-甲氧基-2-甲基-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)联苯-4-甲酸甲酯
将3'-碘代-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-甲酸甲酯(500mg，1.308mmol)、联硼酸频那醇酯(353mg，1.57mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯二氯甲烷加合物(214mg，0.262mmol)、乙酸钾(257mg，2.616mmol)和1,4-二噁烷(2.5mL)密封在微波容器中。将该反应混合物在140℃下用微波照射20分钟，然后在130℃下照射30分钟。将反应粗品用盐水处理，而后用乙酸乙酯提取。将合并的提取物用Na2SO4干燥，而后过滤，真空浓缩，得到4'-甲氧基-2-甲基-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)联苯-4-甲酸酯的粗品混合物的黑色油，其不用进一步纯化就用于下一个偶合步骤。LCMS计算值=382.20;实测值=383.41(M+1)+。
使用与WO2007081569的中间体1所描述方法类似的方法，使用商购的原料，合成下列中间体(表8)。
使用与中间体35所描述方法类似的方法，由商购的原料或合成方法如上所述的中间体合成下列中间体(表9)。
中间体74
{2-甲氧基-5-[反式-3-(甲氧羰基)环戊基]苯基}硼酸
步骤A∶2-碘代-4-(4-甲氧基苯基)环己酮
在氮气氛围中，在0℃，向4-(4-甲氧基苯基)环己酮(中间体7，步骤A)(219.6mg，1.075mmol)的DCM(5mL)溶液中加入六甲基二硅氮烷(0.272mL，1.290mmol)，而后逐滴加入碘代三甲基甲硅烷(0.161mL，1.183mmol)。然后加入碘化钠(161mg，1.075mmol)的THF(3.3mL)溶液，而后加入m-CPBA(318mg，1.290mmol)的DCM(3mL)浑浊混合物。在10分钟时，加入乙酸乙酯，并用1M盐酸水溶液洗涤(加入盐水，帮助破坏乳液)。用EtOAc提取水层，并将合并的有机物用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，而后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤，并减压蒸发溶剂。用硅胶快速柱色谱纯化残余物，用EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物的每个非对映体。任何一个可以在步骤B中使用。1HNMR(500MHz,CDCl3)(反式):δ7.19-7.14(m,2H);6.90-6.85(m,2H);4.73-4.71(m,1H);3.80(s,3H);3.54(td,J=14.6,6.2Hz,1H);3.46-3.40(m,1H);2.42-2.37(m,1H);2.30-2.25(m,1H);2.23-2.09(m,2H);1.93(qd,J=13.3,4.2Hz,1H)。1HNMR(500MHz,CDCl3)(顺式):δ7.16-7.11(m,2H);6.88-6.83(m,2H);5.05(dd,J=13.5,5.9Hz,1H);3.78(s,3H);3.12-3.08(m,1H);2.88-2.77(m,2H);2.68(dd,J=14.1,6.1Hz,1H);2.48(q,J=12.9Hz,1H);2.29-2.25(m,1H);1.98(dd,J=13.2,4.4Hz,1H)。
步骤B∶反式-3-(4-甲氧基苯基)环戊烷甲酸甲酯
在氮气氛围中，向2-碘代-4-(4-甲氧基苯基)环己酮(步骤a)(363mg，1.099mmol)的二乙醚(3mL)0℃溶液中加入甲醇钠(77mg，1.429mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。加入水，并用乙酸乙酯提取2次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发溶剂。用硅胶快速柱色谱纯化残余物，用EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.15(d,J=8.6Hz,1H);6.84(d,J=8.6Hz,1H);3.79(s,3H);3.70(s,3H);3.17(p,J=8.6Hz,1H);3.06-2.91(m,1H);2.34(ddd,J=13.2,8.1,4.7Hz,1H);2.19-2.06(m,2H);2.03-1.80(m,2H);1.70-1.58(m,1H)。
步骤C∶反式-3-(3-碘代-4-甲氧基苯基)环戊烷甲酸甲酯
在氮气氛围中，在室温下，向反式-3-(4-甲氧基苯基)环戊烷甲酸甲酯(步骤B，60mg，0.256mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入硫酸银(80mg，0.256mmol)，而后加入碘(65.0mg，0.256mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌1小时，然后，过滤固体，用MeOH洗涤，并浓缩滤液。用硅胶快速柱色谱纯化残余物，用EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.63(d,J=2.2Hz,1H);7.15(dd,J=8.4,2.2Hz,1H);6.75(d,J=8.4Hz,1H);3.85(s,3H);3.70(s,3H);3.12(m,1H);3.00(m,1H);2.33(ddd,J=13.2,8.0,4.6Hz,1H);2.17-2.10(m,2H);1.94(m,1H);1.83(m,1H);1.61(m,1H)。
步骤D∶{2-甲氧基-5-[反式-3-(甲氧羰基)环戊基]苯基}硼酸
将反式-3-(3-碘代-4-甲氧基苯基)环戊烷甲酸甲酯(步骤C)(64mg，0.178mmol)、联硼酸新戊二醇酯(48.2mg，0.213mmol)、乙酸钾(100mg，1.019mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(10mg，0.012mmol)在DMSO(3mL)中的混合物用氮气吹扫脱气，并在80℃下加热1小时。然后，加入乙酸乙酯，并用水洗涤，而后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发溶剂。用硅胶快速柱色谱纯化残余物，用EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.71(d,J=2.5Hz,1H);7.29(m,1H);6.85(m,1H);6.10(s,2H);3.90(s,3H);3.70(s,3H);3.19(m,1H);3.02(m,1H);2.35(ddd,J=13.3,8.0,4.6Hz,1H);2.19-2.11(m,2H);2.01-1.85(m,2H);1.72-1.63(m,1H)。
中间体75
3-(4-甲氧基苯基)环戊醇
步骤A∶3-(4-甲氧基苯基)环戊-2-烯-1-酮
向0℃的4-甲氧基苯基溴化镁溶液(1M，在THF中)(30mL，30.0mmol)中逐滴加入3-乙氧基环戊-2-烯-1-酮(3.56mL，30.0mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。加入1M盐酸水溶液和EtOAc。出现乳化现象。通过Celite?垫过滤该双相混合物。将滤液用EtOAc提取三次。用盐水洗涤合并的有机物，用硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发溶剂。将Celite?/过滤的固体在EtOAc/合并的水层中搅拌。过滤固体，分离滤液层，并用EtOAc再一次提取水溶液。用盐水洗涤合并的有机物，用硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发溶剂。将两批粗品合并，用硅胶快速柱色谱纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。质谱(ESI)189.3(M+1)。
步骤B∶3-(4-甲氧基苯基)环戊酮
向3-(4-甲氧基苯基)环戊-2-烯-1-酮(步骤A)(4.68g，24.86mmol)的EtOAc(100mL)室温溶液中加入Pd/C(DegussaE101NE/W，10%干重，50%水)(2.65g，1.243mmol)。将该反应混合物脱气，并用氮气吹扫，然后，用氢气(球囊)脱气和吹扫。2小时之后，通过Celite?垫过滤该反应，并用EtOAc洗涤。用硅胶快速柱色谱纯化滤液，用EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物的外消旋混合物。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.18(d,J=8.5Hz,1H);6.88(d,J=8.6Hz,1H);3.80(s,3H);3.42-3.32(m,1H);2.65(dd,J=18.1,7.4Hz,1H);2.48-2.36(m,2H);2.34-2.23(m,2H);2.00-1.90(m,1H)。
步骤C∶3-(4-甲氧基苯基)环戊醇
向3-(4-甲氧基苯基)环戊酮(步骤B)(482.5mg，2.54mmol)的MeOH(5mL)室温溶液中加入硼氢化钠(96mg，2.54mmol)。将该反应混合物在氮气氛围中搅拌30分钟，然后浓缩，加入水，并用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物的非对映体的混合物，其不用进一步纯化就使用。质谱(ESI)175.3(M+1减去18)。
中间体76
{2-甲氧基-5-[顺式-3-(甲氧羰基)环戊基]苯基}硼酸
使用与中间体7所描述方法类似的方法，由3-(4-甲氧基苯基)环戊酮(中间体75，步骤B)和商购的起始原料合成标题化合物。使用联硼酸新戊二醇酯来代替BISPIN，得到标题化合物和(1S,3R)-3-[3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-4-甲氧基苯基]环戊烷甲酸甲酯的混合物。该混合物不用进一步纯化就使用。
中间体77和78
1-(环丙基氧基)-2-碘代-4-(3-甲氧基丙基)苯(中间体77)
和3-[4-(环丙基氧基)-3-碘代苯基]丙-1-醇(中间体78)
步骤A∶4-(3-羟基丙基)-2-碘苯酚
在氮气氛围中，在室温下，向4-(3-羟基丙基)苯酚(2.00g，13.14mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入硫酸银(4.10g，13.14mmol)，而后加入碘(3.34g，13.14mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌30分钟，然后，过滤固体，用MeOH洗涤。浓缩滤液，用硅胶快速柱色谱纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。1HNMR(500MHz,CD3OD):δ7.51(d,J=2.1Hz,1H);7.02-6.97(m,1H);6.73(d,J=8.2Hz,1H);3.53(t,J=6.5Hz,2H);2.59-2.51(m,2H);1.80-1.71(m,2H)。
步骤B∶3-[4-(2-氯乙氧基)-3-碘代苯基]丙-1-醇
将4-(3-羟基丙基)-2-碘苯酚(步骤A)(2.94g，10.57mmol)、2-氯乙基对甲苯磺酸酯(2.88mL，15.86mmol)和碳酸钾(3.65g，26.4mmol)在DMF(11mL)中的混合物、在50℃、在氮气氛围中加热过夜。加入EtOAc，并将该混合物用水洗涤2次，而后用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤，并减压蒸发溶剂。用硅胶快速柱色谱纯化残余物，用EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。1HNMR(500MHz,CD3OD):δ7.62(d,J=2.1Hz,1H);7.18-7.13(m,1H);6.85(d,J=8.3Hz,1H);4.24(t,J=5.5Hz,2H);3.86(t,J=5.5Hz,2H);3.54(t,J=6.4Hz,2H);2.59(t,J=7.7Hz,2H);1.77(p,J=7.2Hz,2H)。
步骤C∶3-[3-碘代-4-(乙烯氧基)苯基]丙-1-醇
向3-[4-(2-氯乙氧基)-3-碘代苯基]丙-1-醇(步骤B)(1.00g，2.94mmol)的THF(10mL)0℃溶液中加入叔丁醇钾(1M，在THF中)(6.61mL，6.61mmol)。将得到的溶液加热至室温(变浑浊)，并在氮气氛围中搅拌3小时。将稀释的HCl加入到该混合物中，并用乙酸乙酯提取2次。用盐水洗涤合并的有机物，并将溶剂减压蒸发。用硅胶快速柱色谱纯化残余物，用EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。1HNMR(500MHz,CD3OD):δ7.66(s,1H);7.23-7.13(m,1H);6.96-6.88(m,1H);6.66(ddd,J=28.0,13.7,6.2Hz,1H);4.64-4.60(m,1H);4.43(dd,J=6.1,1.6Hz,1H);3.54(t,J=6.42H);2.62(t,J=7.6Hz,3H);1.81-1.74(m,3H)。
步骤D∶1-(环丙基氧基)-2-碘代-4-(3-甲氧基丙基)苯(中间体77)和3-[4-(环丙基氧基)-3-碘代苯基]丙-1-醇(中间体78)
向3-[3-碘代-4-(乙烯氧基)苯基]丙-1-醇(步骤C)(786mg，2.58mmol)的氯碘甲烷(0.600mL，8.27mmol)和1,2-二氯乙烷(5mL)0℃溶液中慢慢地加入二乙基锌(0.424mL，4.14mmol)。在室温下搅拌该反应1小时，然后，加入饱和氯化铵水溶液，并试用二氯甲烷提取。有机层没有变清澈。分离各层，并浓缩有机层。然后，将其与上述水层合并，并用EtOAc提取三次。用硫酸钠干燥合并的有机物，过滤，并减压蒸发溶剂。用硅胶快速柱色谱纯化残余物，用EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。中间体77:1HNMR(500MHz,CD3OD):δ7.55(s,1H);7.14(s,2H);3.81(m,1H);3.36(t,J=6.4Hz,2H);3.31(s,3H);2.56(t,J=7.7Hz,2H);1.80(m,2H);0.78(m,2H);0.71(m,2H)。中间体78:1HNMR(500MHz,CD3OD):δ7.57(s,1H);7.14(m,2H);3.81(m,1H);3.54(t,J=6.4Hz,2H);2.58(t,J=7.8Hz,2H);1.77(m,2H);0.78(m,2H);0.71(m,2H)。
中间体79
3-[4-(环丙基氧基)-3-碘代苯基]丙酸甲酯
使用与中间体78所描述方法类似的方法，由3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯合成标题化合物。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.58(s,1H);7.13(d,J=8.5Hz,1H);7.08(d,J=8.4Hz,1H);3.77(m,1H);3.67(s,3H);2.85(t,J=7.8Hz,2H);2.59(t,J=7.8Hz,2H);0.84-0.78(m,4H)。
中间体80
[2-甲氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)苯基]硼酸
步骤A∶3-(4-甲氧苯甲基)-1H-1,2,4-三唑
在配备Dean-Stark分水器的r.b.f.中，将2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(1.51g，9.14mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(6mL，45.0mmol)的混合物放在120℃水浴中1.5小时(一旦加热，其变成溶液)。将该反应冷却，浓缩，然后，加入AcOH(18mL)、水合肼(0.611mL，10.06mmol)，并在90℃下加热1.5小时。冷却至室温后，加入2M氢氧化钠水溶液，并用乙酸乙酯提取3次。用盐水洗涤合并的有机物，用硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发溶剂。用硅胶快速柱色谱纯化残余物，用MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物。质谱(ESI)190.3(M+1)。
步骤B∶3-(3-碘代-4-甲氧苯甲基)-1H-1,2,4-三唑
在氮气氛围中，在室温下，向3-(4-甲氧苯甲基)-1H-1,2,4-三唑(335mg，1.770mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入硫酸银(552mg，1.770mmol)，而后加入碘(449mg，1.770mmol)。加入第二个当量的硫酸银，并搅拌3天。该反应没有完成。过滤固体，用MeOH洗涤，浓缩滤液，并将残余物用硅胶快速柱色谱纯化，用MeOH/DCM洗脱，得到被大约20%起始原料污染的标题化合物。质谱(ESI)316.1(M+1)。
步骤C∶[2-甲氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)苯基]硼酸
将3-(3-碘代-4-甲氧苯甲基)-1H-1,2,4-三唑(步骤B)(397mg，1.260mmol)、联硼酸新戊二醇酯(342mg，1.512mmol)、乙酸钾(495mg，5.04mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(51.4mg，0.063mmol)在DMSO(10mL)中的混合物用氮气吹扫进行脱气，并在80℃加热过夜。用乙酸乙酯稀释该反应，用水洗涤，而后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发溶剂，得到粗品标题产物，其不用进一步纯化就使用。质谱(ESI)234.3(M+1)。
使用与中间体74步骤C和D或中间体2所描述方法类似的方法，由商购的原料或合成方法如上所述的中间体合成下列中间体(表10)。当使用联硼酸新戊二醇酯时，产物是下面指明的硼酸酯和相应硼酸的混合物。
中间体87
3-[4-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酸甲酯
步骤A∶3-(4-氯苯基)丙酸甲酯
向3-(4-氯苯基)丙酸(2.45g，13.27mmol)的甲苯(65mL)和甲醇(10mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M溶液，在己烷中，7.63mL，15.26mmol)。将该混合物搅拌1小时，开始观察到气体逸出。1小时之后，该混合物变成均匀混合物，加入3.5mL乙酸，淬灭。真空浓缩该混合物，通过柱色谱纯化(在Biotage65i柱上)，用0%乙酸乙酯/己烷(1CV)洗脱，而后梯度达到50%乙酸乙酯/己烷(7CV)，提供目标产物。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.25(d,J=8.2Hz,2H),7.13(d,J=8.3Hz,2H),3.67(s,3H),2.92(t,J=7.7Hz,2H),2.61(t,J=7.7Hz,2H)。
步骤B∶3-(4-氯-3-碘代苯基)丙酸甲酯
将偏高碘酸钠(0.240g，1.121mmol)慢慢地加入到碘(0.846g，3.33mmol)的硫酸(21.1mL)溶液中。在室温下搅拌30分钟。然后将该暗褐色碘化溶液慢慢地加入到3-(4-氯苯基)丙酸甲酯(1.40g，7.05mmol)的硫酸(7.04mL)溶液(预先冷却至0℃)中，注意不让温度高于30℃。将其进一步搅拌50分钟。而后倾倒在100mL搅拌的冰水中，淬灭该反应。将其用乙酸乙酯(2x100mL)提取，并将合并的有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，通过柱色谱纯化(在Biotage40M柱上)，用己烷(1CV)洗脱，而后用0-50%乙酸乙酯/己烷的梯度进行洗脱，提供目标产物清澈的无色液体。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.70(t,J=1.6Hz,1H),7.34(d,J=8.3Hz,1H),7.13(dd,J=8.2Hz,1.8Hz,1H),3.67(s,3H),2.88(t,J=7.7Hz,2H),2.60(t,J=7.7Hz,2H)。
步骤C∶3-[4-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酸甲酯
向3-(4-氯-3-碘代苯基)丙酸甲酯(1.0g，3.08mmol)的二噁烷(2mL)和DMSO(9.5mL)溶液中加入乙酸钾(0.605g，6.16mmol)、联硼酸频那醇酯(0.978g，3.85mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.377g，0.462mmol)。将该混合物脱气，用氮气吹扫，并加热至80℃，保持15小时。然后将该混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(50mL)、而后盐水(50mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤，真空浓缩，通过柱色谱纯化(在Biotage40M柱上)，用己烷0%乙酸乙酯/己烷(1CV)洗脱，而后梯度达到50%乙酸乙酯/己烷(7CV)，提供标题化合物。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.51(d,J=2.3Hz,1H),7.25(d,J=8.2Hz,1H),7.17(dd,J=8.3Hz,2.3Hz,1H),3.66(s,3H),2.91(t,J=7.9Hz,2H),2.60(t,J=7.8Hz,2H),1.36(s,12H)。
中间体88
3-[4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酸甲酯
步骤A∶3-(4-氟苯基)丙酸甲酯
向3-(4-氟苯基)丙酸(4.75g，28.2mmol)的甲苯(130mL)和甲醇(20mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M溶液，在己烷中，16.24mL，32.5mmol)。将该混合物搅拌1小时，开始观察到气体逸出。1小时之后，该混合物变成均匀混合物，加入3.5mL乙酸，淬灭反应。真空浓缩该混合物，通过柱色谱纯化(在Biotage65i柱上)，用0%乙酸乙酯/己烷(1CV)洗脱，而后梯度达到50%乙酸乙酯/己烷(7CV)，提供目标产物。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.16(dd,J=8.0Hz,5.6Hz,2H),6.97(t,J=8.5Hz,2H),3.66(s,3H),2.92(t,J=7.5Hz,2H),2.61(t,J=7.7Hz,2H)。
步骤B∶3-(4-氟-3-碘代苯基)丙酸甲酯
将偏高碘酸钠(0.971g，4.54mmol)慢慢地加入到碘(3.43g，13.5mmol)的硫酸(86mL)溶液中。在室温下搅拌30分钟。然后将该暗褐色碘化溶液慢慢地加入到3-(4-氟苯基)丙酸甲酯(5.20g，28.5mmol)的硫酸(28.5mL)溶液(预先冷却至0℃)中，不让温度高于30℃。将其进一步搅拌50分钟。而后倾倒在100mL搅拌的冰水中，淬灭该反应。将其用乙酸乙酯(2x100mL)提取，并将合并的有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，通过柱色谱纯化(在Biotage40M柱上)，用己烷(1CV)洗脱，而后用0-50%乙酸乙酯/己烷的梯度进行洗脱，提供目标产物清澈的无色液体。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.58(dd,J=5.8Hz,1.9Hz,1H),7.13(m,1H),6.96(t,J=8.2Hz,1H),3.67(s,3H),2.88(t,J=7.7Hz,2H),2.61(t,J=7.7Hz,2H)。
步骤C∶3-[4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酸甲酯
向3-(4-氟-3-碘代苯基)丙酸甲酯(2.0g，6.49mmol)的二噁烷(4.12mL)和DMSO(20.10mL)溶液中加入乙酸钾(1.274g，12.98mmol)、联硼酸频那醇酯(2.06g，8.11mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.795g，0.974mmol)。将该混合物脱气，用氮气吹扫，并加热至80℃，保持15小时。然后将该混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(50mL)、而后盐水(50mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤，真空浓缩，通过柱色谱纯化(在Biotage40M柱上)，用0%乙酸乙酯/己烷(1CV)洗脱，而后梯度达到50%乙酸乙酯/己烷(通过7CV)，提供标题化合物。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.54(dd,J=5.6Hz,2.4Hz,1H),7.26(m,1H),6.94(t,J=8.7Hz,1H),3.67(s,3H),2.92(t,J=7.9Hz,2H),2.61(t,J=7.8Hz,2H),1.36(s,12H)。
中间体89
(2E)-3-(4-甲氧基-2-甲基-3-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)丙-2-烯酸甲酯
步骤A∶(2E)-3-(3-羟基-2-碘代-4-甲氧基苯基)丙-2-烯酸甲酯
向3-羟基-2-碘代-4-甲氧苯甲醛(2.5g，8.99mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入碳酸钾(3.11g，22.48mmol)和二乙基膦酰基乙酸甲酯(1.980mL，10.79mmol)。加入碱，初始浑浊的混合物变成清澈混合物(虽然碱本身绝大部分不溶解)。将该混合物在55℃搅拌过夜，并且再次变成黄色和浑浊的混合物。然后，真空浓缩该溶液，并将残余物吸收在乙酸乙酯(20mL)和1MHCl(水溶液)(20mL)中。分离有机层，用盐水(1x20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，通过柱色谱纯化(在Biotage65i柱上)，用0%乙酸乙酯/己烷(1CV)洗脱，而后梯度达到50%乙酸乙酯/己烷(通过7CV)，提供目标产物E烯烃。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.95(d,J=15.9Hz,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),6.74(d,J=8.6Hz,1H),6.27(d,J=15.8Hz,1H),3.91(s,3H),3.80(s,3H),2.34(s,3H)。
步骤B∶(2E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-2-甲基苯基)丙-2-烯酸甲酯
向(2E)-3-(3-羟基-2-碘代-4-甲氧基苯基)丙-2-烯酸甲酯(2.0g，5.99mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入三甲基硼氧六环(1.683mL，11.97mmol)、碳酸钾(2.482g，17.96mmol)和1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(1.170g，1.796mmol)。将该混合物在90℃搅拌过夜。然后，通过硅胶塞过滤该溶液(用乙酸乙酯洗脱)，真空浓缩，并将残余物通过柱色谱纯化(在Biotage65i柱上)，用己烷(1CV)洗脱，而后用0-50%乙酸乙酯/己烷(通过6.7CV)的梯度进行洗脱，提供目标化合物。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.95(d,J=15.9Hz,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),6.74(d,J=8.6Hz,1H),6.27(d,J=15.8Hz,1H),3.91(s,3H),3.80(s,3H),2.34(s,3H)。
步骤C∶(2E)-3-(4-甲氧基-2-甲基-3-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)丙-2-烯酸甲酯
向冷却至0℃的(2E)-3-(3-羟基-4-甲氧基-2-甲基苯基)丙-2-烯酸甲酯(722mg，3.25mmol)的吡啶(5592μl)溶液中加入三氟甲磺酸酐(533μl，3.25mmol)。(首先加入一个当量，然后加热至室温，在室温下，每15分钟加入另一个当量，直到LC/MS观测反应完成为止)。反应结束需要大约5当量(2.66mL)。然后，用乙酸乙酯(40mL)稀释该反应混合物，再次冷却至0℃，加入40mL水，将任何过量的试剂淬灭。分离有机层，用盐水(2x30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，通过柱色谱纯化(在Biotage65i柱上)，用0%乙酸乙酯/己烷(1CV)洗脱，而后梯度达到50%乙酸乙酯/己烷(通过7CV)，提供目标产物。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.86(d,J=15.9Hz,1H),7.53(d,J=8.7Hz,1H),6.89(d,J=8.7Hz,1H),6.29(d,J=15.8Hz,1H),3.92(s,3H),3.81(s,3H),2.41(s,3H)。
中间体90
3'-[4-(羟甲基)-2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-甲酸甲酯
步骤A∶4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯
向10,000mL4颈圆底烧瓶中加入4-溴-3-甲基苯甲酸(500g，2.33mol，1.00当量)的甲醇(5000mL)溶液。而后在搅拌下、在<10℃条件下，用120分钟逐滴加入SOCl2(556g，4.67mol，2.00当量)。在油浴中，将得到的溶液加热至回流，保持5小时。将得到的混合物冷却，并真空浓缩。产生535g(粗品)4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯暗红色固体。
步骤B∶4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-甲酸甲酯
向用氮气惰性气氛吹扫并保持氮气惰性气氛的10000mL4颈圆底烧瓶中加入(4-甲氧基苯基)硼酸(350g，2.30mol，1.00当量)的1,4-二噁烷(3500mL)溶液、4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(527g，2.30mol，1.00当量)、Pd(PPh3)4(79.8g，69.06mmol，0.03当量)、Cs2CO3(1501g，4.60mol，2.00当量)、水(850mL)。将得到的溶液在100℃、在油浴中搅拌过夜。然后，将该反应冷却并加入3000mL水淬灭。将得到的溶液用2x2000mL乙酸乙酯提取。将有机层合并，用1x2000mL盐水洗涤，干燥，真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:50-1:20)洗脱。产生471.6g(粗品)4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基苯甲酸甲酯红色固体。
步骤C∶3'-碘代-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-甲酸甲酯
向10000mL4颈圆底烧瓶中加入4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基苯甲酸甲酯(470g，1.83mol，1.00当量)、Ag2SO4(572.8g，1.84mol，1.00当量)、碘(466.3g，1.84mol，1.00当量)、甲醇(4000mL)、乙酸乙酯(1000mL)。将得到的溶液在室温下搅拌3小时。将得到的混合物真空浓缩。用3000/1500mLEtOAc/盐水稀释残余物。滤出固体。将滤液用2x1000mL乙酸乙酯提取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。产生630g(粗品)4-(3-碘代-4-甲氧基苯基)-3-甲基苯甲酸甲酯黄色固体。
步骤D∶[4-甲氧基-4'-(甲氧羰基)-2'-甲基联苯-3-基]硼酸
向用氮气惰性气氛吹扫并保持氮气惰性气氛的10000mL4颈圆底烧瓶中加入4-(3-碘代-4-甲氧基苯基)-3-甲基苯甲酸甲酯(600g，1.57mol，1.00当量)的四氢呋喃(5000mL)溶液。而后在搅拌下、在<-25℃条件下，用60分钟逐滴加入异丙基氯化镁(960mL，1.20当量)。将该反应在-15℃保持1小时，而后在搅拌下、在<-20℃的条件下，用30分钟逐滴加入硼酸三甲酯(329.2g，3.17mol，2.00当量)。将得到的溶液在<0℃条件下搅拌60分钟，然后加入5000mLH3PO4(1M水溶液)进行淬灭。真空除去大部分THF。过滤收集固体，并用2x200ml甲苯洗涤。产生300g(粗品)[2-甲氧基-5-[4-(甲氧羰基)-2-甲基苯基]苯基]硼酸黄色固体。
步骤E∶3'-[4-(羟甲基)-2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-甲酸甲酯
向用氮气惰性气氛吹扫并保持氮气惰性气氛的3000mL4颈圆底烧瓶中加入[5-溴-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]甲醇(130g，560mmol，1.00当量)、[2-甲氧基-5-[4-(甲氧羰基)-2-甲基苯基]苯基]硼酸(87.5g，0.5当量)、Pd(PPh3)4(32.3，28mmol，0.05当量)、Cs2CO3(365.1g，2.00当量)、水(300mL)、1,4-二噁烷(1200mL)。将得到的溶液在100℃搅拌5小时，然后加入第二批[2-甲氧基-5-[4-(甲氧羰基)-2-甲基苯基]苯基]硼酸(50g，0.3当量)。2小时之后，加入最后一批(37g，0.2当量)。将得到的溶液在100℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，并用1000mL水稀释。将得到的溶液用2x1000mL乙酸乙酯提取。将有机层合并，用1x1000mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:8)洗脱。产生81g(35.7%)4-[3-[4-(羟甲基)-2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]-4-甲氧基苯基]-3-甲基苯甲酸甲酯黄色固体。LCMS(ES,m/z):411[M+H]+。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.398(1H,s),7.976(1H,s),7.916(2H,d),7.410(1H,d),7.284-7.325(1H,m),7.066-7.114(2H,m),4.583(2H,s),3.954(3H,s),3.853(3H,s),2.663(3H,s)。
中间体91
{5-[4-氟-2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基}甲醇
向用氮气惰性气氛吹扫并保持氮气惰性气氛的3000mL4颈圆底烧瓶中加入[5-溴-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]甲醇(115.4g，490.85mmol，1.00当量)、水(400mL)、1,4-二噁烷(1000mL)、(5-乙基-4-氟-2-甲基苯基)硼酸(115g，631.87mmol，1.20当量)和Pd(PPh3)4(28.47g，24.64mmol，0.05当量)。将得到的溶液在90℃下搅拌24小时。将该反应混合物冷却至室温，然后加入1000mL水进行淬灭。将得到的溶液用3x1000mL乙酸乙酯提取。将有机层合并，用2x1000mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:30-1:10)洗脱。产生100.3g(63%)[5-[4-氟-2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]甲醇浅黄色油。
LCMS(ES,m/z):323[M+H]+。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.311(1H,s),6.954(1H,d),6.673(1H,d),4.484(2H,s),3.736(3H,s),3.196(1H,m),2.632(3H,s),1.249(6H,m)。
实施例1
3-{3-[6-氮杂环丁烷-1-基-2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)吡啶-3-基]-4-甲氧基苯基}丙酸甲酯
向烧瓶中加入(4S,5R)-3-[(6-氮杂环丁烷-1-基-3-溴代吡啶-2-基)甲基]-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(134mg，0.249mmol)、3-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酸甲酯(100mg，0.312mmol)、1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(8.11mg，0.012mmol)和THF(3mL)。将该反应用氮气脱气，然后加入1MK2CO3(3mL，3.00mmol)。将该反应在室温下搅拌45分钟。然后，用乙酸乙酯(20mL)稀释该反应，用水(2x15mL)和盐水(15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物(0至100%乙酸乙酯/己烷)，得到3-{3-[6-氮杂环丁烷-1-基-2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)吡啶-3-基]-4-甲氧基苯基}丙酸甲酯。LCMS=652.2(M+H)+。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.84(s,1H),7.72(s,2H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),7.15(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.97(bs,1H),6.86(d,J=8.5Hz,1H),6.26(d,J=8.4Hz,1H),5.57(bs,1H),4.75(m,1H),4.33-3.95(m,6H),3.75(s,3H),3.64(s,3H),2.91(m,2H),2.62(m,2H),2.40(m,2H),0.66-0.59(m,3H)。
使用与实施例1所描述方法类似的方法，由商购的原料或合成方法如上所述的中间体合成下列化合物(表11)。
实施例39
3-{3-[6-氮杂环丁烷-1-基-2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-4-甲基吡啶-3-基]-4-甲氧基苯基}丙酸甲酯
在氮气氛围中，向烧瓶中加入(4S,5R)-3-[(6-氮杂环丁烷-1-基-3-溴-4-甲基吡啶-2-基)甲基]-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(460mg，0.833mmol)、3-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酸甲酯(347mg，1.083mmol)、1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(27.1mg，0.042mmol)和THF(9mL)。将该反应用氮气脱气5分钟，而后通过注射器加入1M碳酸钾(9mL，9.00mmol)。将该反应在室温下搅拌45分钟。然后，用乙酸乙酯(50mL)稀释该反应，用水(2x25mL)和盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物用硅胶快速色谱纯化(0至100%乙酸乙酯/己烷)，得到3-{3-[6-氮杂环丁烷-1-基-2-({(4S，5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-4-甲基吡啶-3-基]-4-甲氧基苯基}丙酸甲酯的阻转异构体的混合物。用SFC(在AD手性柱上)分离阻转异构体，使用20%IPA/CO2。LCMS=666.3(M+H)+。阻转异构体A:1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.84(s,1H),7.73(s,2H),7.17(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.88(m,2H),6.14(s,1H),5.67(d,J=8.5Hz,1H),4.55(d,J=16.4Hz,1H),4.38(m,1H),4.04(m,4H),3.72(m,1H),3.69(s,3H),3.65(s,3H),2.91(m,2H),2.62(m,2H),2.39(m,2H),1.93(s,3H),0.63(d,J=6.6Hz,3H)。阻转异构体B:1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.84(s,1H),7.71(s,2H),7.16(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.87(m,2H),6.14(s,1H),5.61(d,J=8.2Hz,1H),4.57(d,J=16.0Hz,1H),4.28(m,1H),4.04(m,4H),3.76(m,1H),3.75(s,3H),3.61(s,3H),2.89(m,2H),2.60(m,2H),2.38(m,2H),1.94(s,3H),0.65(d,J=6.6Hz,3H)。
使用与实施例39所描述方法类似的方法，由商购的原料或合成方法如上所述的中间体合成下列化合物(表12)。
实施例45
3-{3-[6-氮杂环丁烷-1-基-2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-5-溴-4-甲基吡啶-3-基]-4-甲氧基苯基}丙酸甲酯
在氮气氛围中，向用炉烘干的烧瓶中加入3-{3-[6-氮杂环丁烷-1-基-2-({(4S，5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-4-甲基吡啶-3-基]-4-甲氧基苯基}丙酸甲酯(阻转异构体A)(19.1mg，0.029mmol)和CH2Cl2(1mL)。将该溶液冷却至-10℃。加入N-溴代琥珀酰亚胺(5.1mg，0.029mmol)。将该反应在-10℃搅拌15分钟，而后直接加载到硅胶柱上，用硅胶快速色谱纯化(0至100%乙酸乙酯/己烷)，得到3-{3-[6-氮杂环丁烷-1-基-2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-5-溴-4-甲基吡啶-3-基]-4-甲氧基苯基}丙酸甲酯。LCMS=744.4和746.4(M+H)+。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.85(s,1H),7.71(s,2H),7.20(dd,J=8.4Hz,J=2.0Hz,1H),6.88(m,2H),5.65(d,J=8.7Hz,1H),4.50(d,J=16.4Hz,1H),4.41(m,2H),4.32(m,1H),4.18(m,2H),3.69(s,3H),3.67(m,1H),3.66(s,3H),2.91(t,J=7.5Hz,2H),2.62(t,J=7.6Hz,2H),2.29(m,2H),2.02(s,3H),0.62(d,J=6.6Hz,3H)。
实施例46
5-{3-[6-氮杂环丁烷-1-基-2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)吡啶-3-基]-4-甲氧基苯基}-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯
在25℃，将(4S,5R)-3-({6-氮杂环丁烷-1-基-3-[5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-甲氧基苯基]吡啶-2-基}甲基)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(27mg，0.040mmol)和5-溴-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯(18.74mg，0.080mmol)的THF(0.5mL)溶液用氮气脱气。加入1NK2CO3(0.5mL)，而后加入1,1-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(2.60mg，3.99μmol)，并将该反应在25℃、在氮气氛围中强力搅拌过夜。用水稀释该反应，并用EtOAc(3x)提取。干燥(Na2SO4)合并的提取物，真空浓缩，得到粗品。用制备TLC纯化(20x20，1000μm，己烷/EtOAc(70/30))，得到5-{3-[6-氮杂环丁烷-1-基-2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)吡啶-3-基]-4-甲氧基苯基}-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯。LCMS计算值=719.2,实测值=720.2(M+H)+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.86(s,1H);7.73(s,br,2H);7.62(s,1H);7.47(d,J=8.6Hz,1H);7.35(d,J=8.6Hz,1H);7.33-7.23(m,1H);7.03(d,J=8.6Hz,1H);6.31(d,J=8.3Hz,1H);5.74-5.31(m,1H);4.87(d,J=16.2Hz,1H);4.24(s,br,1H);4.23-3.97(m,5H);3.88(s,3H);3.87(s,3H);2.47-2.41(m,2H);2.33(s,3H);0.75-0.53(m,3H)。
实施例47
5-{3-[6-氮杂环丁烷-1-基-2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)吡啶-3-基]-4-甲氧基苯基}-2-糠酸甲酯
在25℃，将(4S,5R)-3-{[6-氮杂环丁烷-1-基-3-(5-碘代-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲基}-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(20mg，0.029mmol)和[5-(甲氧羰基)-2-呋喃基]硼酸(14.75mg，0.087mmol)的THF(0.5mL)溶液用氮气脱气。加入1NK2CO3(0.5mL)，而后加入1,1-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(1.885mg，2.89μmol)，并将该反应在25℃、在氮气氛围中强力搅拌过夜。用水稀释该反应，并用EtOAc(3x)提取。干燥(Na2SO4)合并的提取物，真空浓缩，得到粗品。用制备TLC纯化(20x20，1000μm，己烷/EtOAc(70/30))，得到5-{3-[6-氮杂环丁烷-1-基-2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)吡啶-3-基]-4-甲氧基苯基}-2-糠酸甲酯。LCMS计算值=689.2,实测值=690.2(M+H)+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.85(s,1H);7.81-7.55(m,4H);7.37(d,J=8.3Hz,1H);7.24(d,J=3.7Hz,1H);7.02(d,J=8.6Hz,1H);6.66(s,1H);6.31(d,J=8.3Hz,1H);5.74-5.36(m,1H);4.84(d,J=16.1Hz,1H);4.25(s,1H);4.18-4.01(m,5H);3.90(s,3H);3.87(s,3H);2.48-2.39(m,2H);0.75-0.59(m,1H)。
使用与实施例46和47所描述方法类似的方法，由商购的原料或合成方法如上所述的中间体合成下列化合物(表13)。
实施例60
3-{3-[6-氮杂环丁烷-1-基-2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)吡啶-3-基]-4-甲氧基苯基}丙酸
将3-{3-[6-氮杂环丁烷-1-基-2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)吡啶-3-基]-4-甲氧基苯基}丙酸甲酯(93mg，0.143mmol)溶于二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中。将该溶液强力搅拌，同时逐滴加入1M氢氧化锂(0.285mL，0.285mmol)。将该反应在室温下搅拌1小时，而后用乙酸(0.020mL，0.357mmol)淬灭。将该反应用乙酸乙酯(15mL)稀释，用水(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩。将残余物再溶解于二氯甲烷(2mL)和庚烷(2mL)中，并再次浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物(0至100%乙酸乙酯/己烷)，得到3-{3-[6-氮杂环丁烷-1-基-2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)吡啶-3-基]-4-甲氧基苯基}丙酸。LCMS=638.2(M+H)+。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.85(s,1H),7.72(s,2H),7.30(d,J=8.7Hz,1H),7.17(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.00(bs,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.27(d,J=8.3Hz,1H),5.61(bs,1H),4.8-4.4(m,2H),4.07(m,4H),3.85(m,1H),3.75(s,3H),2.92(m,2H),2.64(m,2H),2.41(m,2H),0.75-0.58(m,3H)。
实施例61
3-{3-[6-氮杂环丁烷-1-基-2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-4-甲基吡啶-3-基]-4-甲氧基苯基}丙酸
将3-{3-[6-氮杂环丁烷-1-基-2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-4-甲基吡啶-3-基]-4-甲氧基苯基}丙酸甲酯(阻转异构体A)(450mg，0.676mmol)溶于二噁烷(8mL)和水(2mL)中。将该反应强力搅拌，同时逐滴加入1M氢氧化锂(1.352mL，1.352mmol)。将该反应在室温下搅拌1小时，而后用乙酸(0.097mL，1.690mmol)淬灭。将该反应用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2x25mL)和盐水(25mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩。将残余物再溶解于二氯甲烷(3mL)和庚烷(3mL)中，并再次浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物(0至100%乙酸乙酯/己烷)，得到3-{3-[6-氮杂环丁烷-1-基-2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-4-甲基吡啶-3-基]-4-甲氧基苯基}丙酸的单一阻转异构体。LCMS=652.5(M+H)+。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.85(s,1H),7.74(s,2H),7.20(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),6.96(bs,1H),6.89(d,J=8.5Hz,1H),6.15(s,1H),5.76(d,J=8.5Hz,1H),4.70-4.50(m,2H),4.08(m,4H),3.70(s,3H),3.67(m,1H),2.94(m,2H),2.70(m,1H),2.58(m,1H),2.41(m,2H),1.95(s,3H),0.67(d,J=6.7Hz,3H)。
使用与实施例60和61所描述方法类似的方法，由商购的原料或合成方法如上所述的中间体合成下列化合物(表14)。
实施例122
3-{3-[6-氮杂环丁烷-1-基-2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)吡啶-3-基]-4-甲氧基苯基}-2,2-二甲基丙酸
将3-{3-[6-氮杂环丁烷-1-基-2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)吡啶-3-基]-4-甲氧基苯基}-2,2-二甲基丙酸叔丁基酯(48mg，0.067mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中。加入TFA(0.1mL，1.298mmol)，并将该反应在室温下搅拌4小时。然后浓缩该反应，并将残余物溶于甲醇(1mL)中。加入4MKOH(0.333ml，1.330mmol)，并将该反应在室温下搅拌10分钟。接下来，加入乙酸(0.076mL，1.330mmol)。用乙酸乙酯(10mL)稀释该反应，用水(2x8mL)和盐水(8mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用PTLC纯化残余物(50%乙酸乙酯/己烷)，得到3-{3-[6-氮杂环丁烷-1-基-2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)吡啶-3-基]-4-甲氧基苯基}-2,2-二甲基丙酸。LCMS=666.2(M+H)+.1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.85(s,1H),7.74(s,2H),7.29(d,J=7.6Hz,1H),7.12(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.10-6.90(m,1H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),6.25(d,J=8.2Hz,1H),5.80-5.55(m,1H),4.76(m,2H),4.20-3.80(m,5H),3.73(s,3H),2.82(m,2H),2.42(bs,2H),1.35-1.15(m,6H),0.75-0.58(m,3H)。
实施例123
5'-[4-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2'-氟-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-甲酸甲酯
将中间体49(50mg，0.09mmol)、中间体50(45mg，0.112mmol)、K2CO3(27.3mg，0.197mmol)和催化量的Pd(PPh3)4的混合物在水/EtOH/甲苯(1:2:4)(7mL)中混合。将该混合物在80℃下搅拌1小时。冷却该混合物，并除去溶剂。加入水(5mL)，并将该混合物用二氯甲烷(3x5mL)提取。将合并的有机级分用盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱(Biotage40S)纯化残余物，使用EtOAc/己烷(2:8)洗脱，得到标题化合物的黄色胶质。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ8.18(s,1H),7.99(s,1H),7.92(d,J=8.5Hz,1H),7.91(s,1H),7.75(s,2H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.06(d,J=8.0Hz,1H),6.83(d,J=11.0Hz,1H),5.66(m,1H),5.54(m,1/2H),5.42(m,1/2H),4.79(m,1H),4.28-4.56(m,5H),3.96(s,3H),3.88(s,3H),2.31(s,3H),0.78(m,3H)。
使用与实施例123所描述方法类似的方法，由商购的原料或合成方法如上所述的中间体合成下列化合物(表15)。
实施例139
3-{3-[4-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-基]-4-甲氧基苯基}丙酸甲酯
步骤A∶3-{3-[4-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-6-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]-4-甲氧基苯基}丙酸甲酯
在THF水溶液(5mL)的混合物中，在140℃，在微波条件下，将中间体44(140mg，0.28mmol)、中间体2(120mg，0.375mmol)、K2CO3(85mg，0.616mmol)和催化量的JohnsonMatthey催化剂(用于偶合反应)的混合物搅拌1小时。除去溶剂。加入水。用CH2Cl2提取该混合物，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。用硅胶柱色谱(Biotage40S)纯化残余物，使用EtOAc/己烷(2:8)洗脱，得到标题化合物的无色固体。LCMS=658.3(M+H)+。
步骤B∶3-{3-[4-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基嘧啶-5-基]-4-甲氧基苯基}丙酸甲酯
将步骤A的标题化合物(20mg，0.030mmol)和mCPBA(10.50mg，0.061mmol)在CH2Cl2(2mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。TLC显示没有SM。用CH2Cl2(10mL)稀释该混合物，用Na2S2O3和Na2HCO3洗涤，用Na2SO4干燥。除去溶剂。将残余物、3,3-二氟-氮杂环丁烷(19.70mg，0.152mmol)和Et3N(3.08mg，0.030mmol)在THF中的混合物在140℃、在微波条件下加热4小时。除去溶剂，并将标题化合物用制备TLC板纯化为白色固体，使用EtOAc/己烷作为洗脱液(2/8)。LCMS=703.4(M+H)+。
最终化合物是两个可分离的阻转异构体的混合物，其可以用手性OD柱分离，使用EtOH/庚烷作为洗脱液。
阻转异构体A(更快的级分)的数据∶
1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.90(s,1H),7.75(s,2H),7.24(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.94(d,J=2.5Hz,1H),6.92(d,J=8.5Hz,1H),5.70(d,J=8.5Hz,1H),4.53(m,6H),4.39(m,1H),3.74(s,3H),3.69(s,3H),2.95(t,J=8.0Hz,2H),2.66(t,J=8.0Hz,2H),2.14(s,3H),0.68(d,J=7.0Hz,3H)。
阻转异构体B(更慢的级分)的数据∶
1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.89(s,1H),7.75(s,2H),7.23(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.94(d,J=8.5Hz,1H),6.90(d,J=2.0Hz,1H),5.66(d,J=8.5Hz,1H),4.53(m,6H),4.30(m,1H),3.79(s,3H),3.64(s,3H),2.93(t,J=7.5Hz,2H),2.63(t,J=7.5Hz,2H),2.15(s,3H),0.68(d,J=6.5Hz,3H)。
实施例140
3-{3-[4-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-4-甲氧基苯基}丙酸甲酯
步骤A∶3-{3-[4-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]-4-甲氧基苯基}丙酸甲酯
将(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[5-溴-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(中间体45)(307mg，0.579mmol)、3-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酸甲酯(中间体2)(185mg，0.579mmol)、1,1双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(39.4mg，0.058mmol)、碳酸钾(0.724mL，1.447mmol)和THF(5mL)密封在微波容器中，并在140℃下微波辐射20分钟。用Na2SO4干燥反应粗品，过滤，用制备TLC纯化(硅胶)，用EtOAc/己烷(40%乙酸乙酯v/v)展开，得到标题化合物褐色固体。LCMS计算值=643.16;实测值=644.17(M+H)+。
步骤B∶3-{3-[4-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-(甲磺酰基)嘧啶-5-基]-4-甲氧基苯基}丙酸甲酯
将步骤A的3-{3-[4-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]-4-甲氧基苯基}丙酸甲酯(311mg，0.483mmol)溶于DCM(8mL)中。向此溶液中加入氯过苯甲酸(250mg，1.450mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。真空蒸发粗品混合物。用制备HPLC纯化釜中的残余物(反相，SunFirePrepC18OBD5μm19x150mm)，用乙腈/水+0.05%HCOOH洗脱(30%至100%有机物：10min，保持100%：2min，20mL/min)，得到标题化合物无色玻璃体。LCMS计算值=675.15;实测值=676.15(M+H)+。
步骤C∶3-{3-[4-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-4-甲氧基苯基}丙酸甲酯
在室温下，将3-甲氧基-氮杂环丁烷盐酸盐(60.4mg，0.488mmol)加入到3-{3-[4-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-(甲磺酰基)嘧啶-5-基]-4-甲氧基苯基}丙酸甲酯(66mg，0.098mmol)和三乙胺(0.068mL，0.488mmol)的THF(1mL)搅拌混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将黄色反应粗品真空浓缩。将得到的釜中的残余物用制备HPLC纯化(反相，SunFirePrepC18OBD5μm19x150mm)，用乙腈/水+0.05%HCOOH洗脱(20%至100%有机物：10min，保持100%：2min，20mL/min)，得到标题化合物无色玻璃体。LCMS计算值=682.22;实测值=683.27(M+H)+。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.12(s,1H),7.86(s,1H),7.73(s,2H),7.20(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),6.97(d,J=1.5Hz,1H),6.88(d,J=8.5Hz,1H),5.59(brd,J=8.0Hz,1H),4.73(brd,J=17Hz,1H),4.41–4.32(m,3H),4.28(brs,1H),4.11–4.03(m,2H),3.91(brs,1H),3.77(s,3H),3.64(s,3H),3.37(s,3H),2.92(t,J=7.5Hz,2H),2.62(t,J=7.5Hz,2H),0.66(brs,3H)。
使用与实施例139和140所描述方法类似的方法，由商购的原料或合成方法如上所述的中间体合成下列化合物(表16)。
实施例152
5'-[4-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2'-氟-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-甲酸
将实施例123(10mg，0.013mmol)和LiOH(3.2mg，0.13mmol)在二噁烷水溶液(2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂。加入几滴1NHCl和CH3CN(5mL)。用反相HPLC纯化标题化合物，得到无色固体。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ8.26(s,1H),8.04(s,1H),7.97(d,J=8Hz,1H),7.92(s,1H),7.76(s,2H),7.34(d,J=8Hz,1H),7.08(d,J=8Hz,1H),6.85(d,J=11Hz,1H),5.70(d,J=8.0Hz,1H),5.55(m,0.5H),5.44(m,0.5H),4.80(m,2H),4.56(m,2H),4.38(m,2H),4.14(m,1H),3.89(s,3H),1H),2.33(s,3H),0.75(m,3H)。LCMS=737.4(M+H)+。
使用与实施例152所描述方法类似的方法，由商购的原料或合成方法如上所述的中间体合成下列化合物(表17)。
实施例184
5'-[4-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2'-氟-2-甲基联苯-4-甲酸
步骤A∶(4S,5R)-3-{[5-(3-氨基-4-氟苯基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]甲基}-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
将中间体45(2.0g，3.77mmol)、3-氨基-4-氟苯基硼酸(0.92g，5.94mmol)、Na2CO3(0.88g，8.3mmol)和催化量的Pd(PPh3)4在甲苯/EtOH/水(4:2:1)的混合物(28mL)中的混合物、在80℃下搅拌1小时。冷却该混合物，并除去溶剂。加入水(5mL)，并将该混合物用二氯甲烷(3x5mL)提取。将合并的有机级分用盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱(Biotage40M)纯化残余物，使用EtOAc/异己烷洗脱，得到标题化合物的黄色胶质。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ8.42(s,1H),7.91(s,1H),7.77(s,2H),7.10(dd,J=11,8Hz,1H),6.77(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.64(m,1H),5.72(d,J=8.5Hz,1H),4.98(d,J=17.5Hz,1H),4.40(m,1H),4.10(d,J=17.5Hz,1H),2.64(s,3H),0.74(d,J=6.5Hz,3H)。LCMS=561.5(M+H)+。
步骤B∶(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[5-(4-氟-3-碘代苯基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
将步骤A的标题化合物(2.1g，3.75mmol)、亚硝酸正戊基酯(0.66g，5.62mmol)和I2(1.24g，4.87mmol)在氯仿(20mL)中的混合物在80℃下搅拌1小时。冷却该混合物，并用CH2Cl2稀释溶剂。将该混合物用Na2S2O3(5mL)和盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱(Biotage40M)纯化残余物，使用EtOAc/己烷(10/90)洗脱，得到标题化合物的黄色胶质。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ8.41(s,1H),7.92(s,1H),7.78(s,2H),7.77(m,1H),7.35(m,1H),7.22(m,1H),5.76(d,J=8.5Hz,1H),4.91(d,J=17Hz,1H),4.45(m,1H),4.06(d,J=17.5Hz,1H),2.64(s,3H),0.76(d,J=7Hz,3H)..LCMS=672.1(M+H)+。
步骤C∶5'-[4-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]-2'-氟-2-甲基联苯-4-甲酸甲酯
将步骤B的标题化合物(400mg，0.596mmol)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1-3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(247mg，0.894mmol)、Na2CO3(139mg，1.31mmol)和催化量的Pd(PPh3)4的混合物在水/EtOH/甲苯(1:2:4)(7mL)中混合。将该混合物在80℃下搅拌1小时。冷却该混合物，并除去溶剂。加入水(5mL)，并将该混合物用二氯甲烷(3x5mL)提取。将合并的有机级分用盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱(Biotage40S)纯化残余物，使用EtOAc/己烷(2:8)洗脱，得到标题化合物的黄色胶质。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ8.47(s,1H),8.02(s,1H),7.96(d,J=8Hz,1H),7.92(s,1H),7.78(s,2H),7.33(m,4H),5.76(d,J=8.0Hz,1H),4.98(d,J=17Hz,1H),4.46(m,1H),4.13(d,J=17Hz,1H),3.97(s,3H),2.65(s,3H),2.33(s,3H),0.78(d,J=6.5Hz,3H)。
步骤D∶5'-[4-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-(甲磺酰基)嘧啶-5-基]-2'-氟-2-甲基联苯-4-甲酸
将步骤C的标题化合物(150mg，0.216mmol)和LiOH(51.8mg，2.16mmol)在二噁烷和水中的混合物搅拌过夜。除去溶剂，并加入水。加入几滴1NHCl。用EtOAc(3x10mL)提取有机物质。将合并的EtOAc层用Na2SO4干燥。除去溶剂。在25℃，将残余物溶于CH2Cl2(5mL)中，并加入mCPBA(82mg，0.476mmol)。将该溶液在25℃下搅拌3小时。用Na2S2O3洗涤该溶液，用Na2SO4干燥。用反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物的无色固体。LCMS=712.6(M+H)+。
步骤E∶5'-[4-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2'-氟-2-甲基联苯-4-甲酸
将步骤D的标题化合物(22mg，0.031mmol)、3,3-二氟-氮杂环丁烷盐酸盐(20mg，0.155mmol)和Et3N(31.3mg，0.309mmol)在THF(5mL)中的混合物在60℃搅拌过夜。除去溶剂。用反相制备HPLC(C-18)纯化残余物，用乙腈/水+0.1%TFA洗脱，得到标题化合物的无色固体。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ8.34(s,1H),8.08(s,1H),8.02(d,J=8Hz,1H),7.93(s,1H),7.77(s,2H),7.17-7.42(m,4H),5.72(d,J=8.0Hz,1H),4.90(d,J=17Hz,1H),4.55(m,4H),4.40(m,1H),4.08(d,J=17Hz,1H),2.35(s,3H),0.77(d,J=7Hz,3H)。LCMS=725.3(M+H)+。
使用与实施例184所描述方法类似的方法，由商购的原料或合成方法如上所述的中间体合成下列化合物(表18)。在某些情况下，可以在步骤D之前进行步骤E，并且可以在更高的温度(最高达100℃)下、在微波中进行步骤E。
实施例187
1-{3-[4-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-5-氟-4-甲氧基苯基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
步骤A∶3-{3-[4-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]-4-甲氧基苯基}丙酸甲酯
将[4-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]硼酸(中间体57)(200mg，0.404mmol)、1-(3-氟-5-碘代-4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(步骤C，中间体56)(185mg，0.404mmol)、碳酸钾(0.404mL，0.808mmol)、1,1-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(27.5mg，0.040mmol)和THF(5mL)密封在微波容器中，并在120℃下微波辐射30分钟。减压除去挥发物。将得到的釜中的残余物用制备HPLC纯化(反相，WatersSunFirePrepC18OBD5μm19x150mm)，用乙腈/水+0.1%TFA洗脱(30%至100%有机物：10min，然后100%：2min，20mL/min)。收集相关的级分，减压蒸发，得到黑色固体。将该黑色固体用制备TLC进一步纯化(硅胶)，用EtOAc/己烷(30%乙酸乙酯，v/v)展开，得到标题化合物的无色固体泡沫。LCMS计算值=781.14;实测值=782.25(M+H)+。
步骤B∶1-{3-[4-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]-5-氟-4-甲氧基苯基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
在室温下，将氢氧化锂一水合物(7.57mg，0.180mmol)的水(1mL)溶液加入到3-{3-[4-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]-4-甲氧基苯基}丙酸甲酯(47mg，0.060mmol)的1,4-二噁烷(1mL)溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。LCMS跟踪显示反应完成。向粗品中加入HCl(1N)，直到混合物变浑浊为止。加入MeCN，将这种混浊物溶解。将得到的溶液用制备HPLC纯化(反相，Kromasil?100-5C18，100x21.1mm)，用乙腈/水+0.05%HCOOH洗脱(30%至100%有机物，10分钟；保持100%，2分钟，20mL/min)。收集相关的级分，减压蒸发，得到标题化合物的白色固体。LCMS计算值=753.11;实测值=754.19(M+H)+。
步骤C∶1-{3-[4-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-(甲磺酰基)嘧啶-5-基]-5-氟-4-甲氧基苯基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
将1-{3-[4-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]-5-氟-4-甲氧基苯基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(38mg，0.050mmol)、mCPBA(26.1mg，0.151mmol)和DCM(1mL)在室温下搅拌2小时。LCMS跟踪显示反应完成。减压除去挥发物。将得到的残余物用制备HPLC纯化(反相，Kromasil?100-5C18，100x21.1mm)，用乙腈/水+0.05%HCOOH洗脱(30%至100%有机物，10分钟；保持100%，2分钟，20mL/min)。收集相关的级分，减压蒸发，得到标题化合物的白色固体。LCMS计算值=785.10;实测值=786.22(M+H)+。
步骤4∶1-{3-[4-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-5-氟-4-甲氧基苯基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
将1-{3-[4-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-(甲磺酰基)嘧啶-5-基]-5-氟-4-甲氧基苯基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(32mg，0.041mmol)、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(21.11mg，0.163mmol)、三乙胺(0.057mL，0.407mmol)和THF(1mL)密封在微波容器中，并在120℃下微波辐射20分钟。将粗品混合物用快速色谱纯化(SiO2，BiotageSNAP柱，硅胶，KP-Sil，50g柱)。将柱用EtOAc/己烷混合物(0%至40%)洗脱。收集相关的级分，蒸发，得到标题化合物的白色玻璃状固体。LCMS计算值=798.15;实测值=799.32(M+L)+。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.25(s,1H),8.16(s,1H),7.89(s,1H),7.75(s,2H),7.20(dd,J=11.3,2.0Hz,1H),7.11(s,1H),5.66(d,J=8.0Hz,1H),4.77(d,J=17.0Hz,1H),4.54(m,4H),4.25(m,1H),4.05(brs,1H),3.951(s,1.5H),3.946(s,1.5H),0.72(s,1.5H),0.72(s,1.5H)。
使用与实施例187所描述方法类似的方法，由商购的原料或合成方法如上所述的中间体合成下列化合物(表19)。
实施例192
5-{5-[4-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟-4-甲氧基苯基}-4-甲基吡啶-2-甲酸甲酯
步骤A∶(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[5-溴-2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
在室温下，将(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[5-溴-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(中间体45)(1.2544g，2.366mmol)和3-氯过苯甲酸(1.225g，7.10mmol)在CH2Cl2(20mL)中混合过夜。将粗品用快速色谱纯化(SiO2，IsoluteFlashSi；100g预先填装的柱)。用EtOAc/己烷混合物(0%至60%)洗脱柱，得到标题化合物的无色固体。LCMS计算值=560.98;实测值=564.04。
步骤B∶(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[5-溴-2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
将步骤A的(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[5-溴-2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(1.4428g，2.57mmol)、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.997g，7.70mmol)、三乙胺(1.788mL，12.83mmol)和THF(25mL)在63℃油浴中加热过夜。将反应粗品用快速色谱纯化(SiO2，IsoluteFlashSi；100g预先填装的柱)。将柱用EtOAc/己烷混合物(0%至40%)洗脱。收集相关的级分，蒸发，得到标题化合物的浅黄色固体泡沫。LCMS计算值=574.03;实测值=575.09(M+H)+。
步骤C∶(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-4-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
将步骤B的(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[5-溴-2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(574.7mg，0.999mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(82mg，0.100mmol)、联硼酸频那醇酯(304mg，1.199mmol)、乙酸钾(147mg，1.499mmol)、1,4-二噁烷(2.220mL)和DMSO(7.770mL)密封在微波容器中，并在140℃下微波辐射20分钟。LCMS表明完全消耗了起始原料，并且形成了目标产物及其它杂质/副产物。减压除去挥发物。将得到的釜中的残余物用制备HPLC纯化(反相，WatersSunFirePrepC18OBD5μm19x150mm)，用乙腈/水+0.05%HCOOH洗脱(30%至100%有机物：10min，保持100%：2min，20mL/min)。收集相关的级分，减压蒸发，得到标题化合物(～40%纯度)及其它杂质/副产物的混合物的黑色玻璃状固体。其不用纯化就用于下一步骤。LCMS计算值=622.20;实测值=623.28(M+H)+。
步骤D∶5-{5-[4-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-2-氟-4-甲氧基苯基}-4-甲基吡啶-2-甲酸甲酯
将步骤C的(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-4-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(83mg，0.133mmol)、中间体58(40mg，0.100mmol)、碳酸钾(0.138mL，0.277mmol)、1,1双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(5mg，7.36μmol)和四氢呋喃(1.5mL)密封在微波容器中，并在140℃下微波辐射25分钟。减压除去挥发物。将得到的釜中的残余物用制备HPLC纯化(反相，WatersSunFirePrepC18OBD5μm19x150mm)，用乙腈/水+0.05%HCOOH洗脱(30%至100%有机物：10min，保持100%：2min，20mL/min)。收集相关的级分，减压蒸发，得到标题化合物的甲酸盐的褐色玻璃体。LCMS计算值=769.19;实测值=770.35(M+H)+。
实施例193
3-{3-[4-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]-4-甲氧基苯基}丙酰胺（氮杂环丁烷）
将实施例140步骤B的3-{3-[4-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-(甲磺酰基)嘧啶-5-基]-4-甲氧基苯基}丙酸甲酯(50mg，0.074mmol)、氮杂环丁烷(21.1mg，0.37mmol)在THF(5mL)中的混合物在25℃下搅拌过夜。除去溶剂。用硅胶柱色谱(Biotage40S)纯化残余物，使用EtOAc/己烷(2/8)洗脱，得到标题化合物的黄色胶质。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ8.13(s,1H),7.90(s,1H),7.77(s,2H),7.41(d,J=8Hz,1H),7.02(d,J=2Hz,1H),6.91(d,J=8Hz,1H),5.65(d,J=8.5Hz,1H),4.74(m,1H),4.38(m,1H),4.24(m,4H),3.80-4.08(m,5H),3.81(s,3H),2.94(t,J=7.5Hz,2H),2.45(m,2H),2.38(t,J=7.5Hz,1H),2.24(m,2H),0.71(d,J=6.5Hz,3H)。LCMS=678.7(M+H)+。
使用与先前所描述方法类似的方法，由商购的原料或合成方法如上所述的中间体合成下列化合物(表20)。
使用与实施例60和61所描述方法类似的方法，由商购的原料或合成方法如上所述的中间体合成下列化合物(表21)。
实施例249
3-[3-(6-氮杂环丁烷-1-基-2-{[(4S,5R)-5-(3,5-二甲基苯基)-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]甲基}吡啶-3-基)-4-甲氧基苯基]丙酰胺
向3-[3-(6-氮杂环丁烷-1-基-2-{[(4S,5R)-5-(3,5-二甲基苯基)-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]甲基}吡啶-3-基)-4-甲氧基苯基]丙酸(实施例228)(8mg，0.014mmol)的DCM(2mL)溶液中加入草酰氯(2M，在DCM中)(100μl，0.200mmol)和一滴DMF。将该溶液搅拌30分钟，浓缩，溶于THF(2mL)中，加入氢氧化铵(50μl，0.360mmol)，并搅拌过夜。将该混合物用50μlTFA酸化，浓缩，溶于MeOH中，过滤，用RPHPLC纯化，得到标题化合物。质谱(ESI)529.5。1HNMR(500MHz,CD3OD):δ7.31(d,J=8.3Hz,1H);7.20(dd,J=8.4,2.3Hz,1H);7.02(s,1H);6.96(s,2H);6.83(s,2H);6.35(d,J=8.4Hz,1H);5.40(d,J=8.5Hz,1H);4.80-4.48(m,1H);4.24-3.64(m,2H);4.05(t,J=7.4Hz,4H);3.75(s,3H);2.88(m,2H);2.48(m,3H);2.41(m,2H);2.28(s,6H);0.59(m,3H)。
使用与实施例249所描述方法类似的方法，由商购的原料或合成方法如上所述的中间体合成下列化合物(表22)。
实施例255
反式-4-[3-(6-氮杂环丁烷-1-基-2-{[(4S,5R)-5-(3,5-二甲基苯基)-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]甲基}吡啶-3-基)-4-甲氧基苯基]环己腈
在室温下，在氮气氛围中，将反式-4-[3-(6-氮杂环丁烷-1-基-2-{[(4S,5R)-5-(3,5-二甲基苯基)-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]甲基}吡啶-3-基)-4-甲氧基苯基]环己甲酰胺(实施例253)(21mg，0.036mmol)和氰脲酰氯(13.29mg，0.072mmol)的DMF(2mL)溶液搅拌。30分钟之后，加入水，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机物，用硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发溶剂。用RPHPLC(在Kromasil?-5C1821.2x100mm柱上)纯化粗品，用MeCN(0.1%TFA)/水(0.1%TFA)洗脱：10%至100%，8分钟，在100%保持1分钟，流速20ml/min，得到标题化合物的TFA盐。质谱(ESI)565.3(M+1)。1HNMR(500MHz,CD3OD):(阻转异构体)δ7.69(d,J=8.9Hz,1H);7.31(m,1H);7.13-7.02(m,2H);6.97(s,1H);6.79(d,J=8.9Hz,1H);6.75(s,2H);5.14(dd,J=7.7,33.1Hz,1H);4.65(m,1H);4.38(t,J=7.7Hz,4H);4.26(dd,J=16.1,61.4Hz,1H);3.78(d,J=8.5Hz,3H);3.59(m,1H);2.67-2.53(m,4H);2.27(s,6H);2.18(d,J=11.2Hz,2H);1.95-1.84(m,2H);1.69(q,J=12.6Hz,2H);1.51(q,J=12.5Hz,2H);0.41(d,J=6.6Hz,3H)。
实施例256
{3-[6-氮杂环丁烷-1-基-2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)吡啶-3-基]-4-甲氧基苯基}乙腈
使用与实施例255所描述方法类似的方法，由2-{3-[6-氮杂环丁烷-1-基-2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)吡啶-3-基]-4-甲氧基苯基}乙酰胺(实施例254)合成标题化合物。质谱(ESI)605.2(M+1)。1HNMR(500MHz,CD3OD):δ7.97(s,1H);7.87(s,2H);7.50(d,J=8.6Hz,1H);7.39(d,J=8.5Hz,1H);7.22(s,1H);7.10(d,J=8.3Hz,1H);6.57(d,J=8.6Hz,1H);5.67(m,1H);4.68(d,J=16.0Hz,1H);4.20(t,J=7.4Hz,4H);4.07(m,2H);3.86(s,2H);3.81(s,3H);2.49(m,2H);0.56(m,3H)。
实施例257
(4S,5R)-3-{[3-(3'-乙酰基-4'-羟基-4-甲氧基联苯-3-基)-6-氮杂环丁烷-1-基吡啶-2-基]甲基}-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
步骤A∶(4S,5R)-3-({3-[3'-乙酰基-4'-(苄氧基)-4-甲氧基联苯-3-基]-6-氮杂环丁烷-1-基吡啶-2-基}甲基)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
向1-(5-溴-2-羟基苯基)乙酮(505mg，2.348mmol)和碳酸铯(1339mg，4.11mmol)的DMF(5mL)混合物中加入苄基溴(0.351mL，2.94mmol)，并将得到的混合物搅拌过夜。将该反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤2次，而后用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤，并减压蒸发溶剂。用硅胶快速柱色谱纯化残余物，用EtOAc/己烷洗脱，得到709mg的1-[2-(苄氧基)-5-溴苯基]乙酮，将其中的703mg(2.304mmol)与BISPIN(731mg，2.88mmol)、PdCl2(dppf)(202mg，0.276mmol)和乙酸钾(452mg，4.61mmol)在1,4-二噁烷(2mL)/DMSO(10mL)中混合。将该混合物在80℃加热过夜。通过二氧化硅塞过滤固体，并用EtOAc洗涤。加入水，并将滤液用EtOAc提取3次。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化残余物，用EtOAc/己烷洗脱，得到634mg的1-[2-(苄氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙酮。将64mg(0.182mmol)的1-[2-(苄氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙酮、63mg(0.105mmol)的(4S,5R)-3-{[6-氮杂环丁烷-1-基-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲基}-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(实施例27)、碳酸钾(1M水溶液)(0.400mL，0.400mmol)和1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(15mg，0.023mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)中的混合物在120℃用微波加热4小时，然后转入120℃油浴中过夜。通过二氧化硅塞过滤该混合物，并用EtOAc洗涤。浓缩滤液，用硅胶快速柱色谱纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。质谱(ESI)790.6(M+1)。
步骤B∶(4S,5R)-3-{[3-(3'-乙酰基-4'-羟基-4-甲氧基联苯-3-基)-6-氮杂环丁烷-1-基吡啶-2-基]甲基}-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
将(4S,5R)-3-({3-[3'-乙酰基-4'-(苄氧基)-4-甲氧基联苯-3-基]-6-氮杂环丁烷-1-基吡啶-2-基}甲基)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(实施例257步骤A)(42mg，0.053mmol)和10%Pd/C(20mg，0.053mmol)在EtOAc(2mL)中的混合物脱气，并使用H2(球囊)吹扫。将该混合物在室温、在H2氛围中搅拌6小时，然后，用氮气吹扫，过滤，并用EtOAc洗涤。浓缩滤液，并将残余物用TLC纯化，用3:2己烷/EtOAc洗脱，得到标题化合物。质谱(ESI)700.2(M+1)。1HNMR(500MHz,CD3OD):(阻转异构体)δ8.05(s,1H);7.96(s,1H);7.91-7.70(m,3H);7.61(dd,J=2.3,8.7Hz,1H);7.49-7.36(m,2H);7.13(d,J=8.2Hz,1H);6.98(d,J=8.7Hz,1H);6.38(d,J=8.5Hz,1H);5.70(brd,J=75.7Hz,1H);4.69(m,1H);4.43-3.73(m,9H);2.68(s,3H);2.42(m,2H);0.65(brd,J=37.5Hz,3H)。
实施例258
(4S,5R)-3-({6-氮杂环丁烷-1-基-3-[5-(羟甲基)-2-甲氧基苯基]吡啶-2-基}甲基)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
步骤A∶[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲醇
将(3-碘代-4-甲氧基苯基)甲醇(4.0g，15.15mmol)、BISPIN(4.81g，18.94mmol)、PdCl2(dppf)(1.330g，1.818mmol)和乙酸钾(2.97g，30.3mmol)在1,4-二噁烷(10mL)/DMSO(50mL)中的混合物在80℃加热过夜。通过二氧化硅塞过滤固体，并用EtOAc洗涤。将水加入到滤液中，并用EtOAc提取3次。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化残余物，用EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物，其不用进一步纯化就继续使用。1HNMR(500MHz,CD3OD):δ7.62(d,J=2.1Hz,1H);7.40(dd,J=2.3,8.5Hz,1H);6.92(d,J=8.5Hz,1H);4.51(s,2H);3.79(s,3H);1.33(s,12H);1.23(s,6H);1.19(s,12H)。
步骤B∶(4S,5R)-3-({6-氮杂环丁烷-1-基-3-[5-(羟甲基)-2-甲氧基苯基]吡啶-2-基}甲基)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
将(4S,5R)-3-[(6-氮杂环丁烷-1-基-3-溴代吡啶-2-基)甲基]-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(中间体35)(943mg，1.752mmol)、[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲醇(实施例258，步骤A)(555mg，2.102mmol)、碳酸钾(1M水溶液)(4mL，4.00mmol)和1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(114mg，0.175mmol)在THF(12mL)中的混合物在60℃(微波)搅拌1小时。加入125mg的[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲醇，并继续加热另外30分钟。通过二氧化硅塞过滤该反应混合物，并用EtOAc洗涤，浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化残余物，用EtOAc/己烷洗脱。使用RPHPLC进行第二次纯化，得到纯标题化合物。质谱(ESI)596.3(M+1)。1HNMR(500MHz,CD3OD):δ7.96(s,1H);7.88(s,2H);7.32(d,J=8.2Hz,2H);7.16(s,1H);7.01(d,J=8.2Hz,1H);6.35(d,J=8.3Hz,1H);5.72(m,1H);4.65(d,J=16.3Hz,1H);4.55(s,2H);4.23(s,1H);4.05(t,J=7.3Hz,4H);3.90(brs,1H);3.77(s,2H);2.43-2.36(m,2H);0.60(s,3H)。
使用与实施例258所描述方法类似的方法，由商购的原料或合成方法如上所述的中间体合成下列化合物(表23)。
实施例266
(4S,5R)-3-({6-氮杂环丁烷-1-基-3-[2-甲氧基-5-(2H-四唑-5-基甲基)苯基]吡啶-2-基}甲基)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
将6-氮杂环丁烷-1-基-2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-3-[5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯基]吡啶三氟乙酸盐(实施例256)(15mg，0.021mmol)、盐酸三乙胺(15mg，0.109mmol)和叠氮化钠(30mg，0.461mmol)在NMP(2mL)中的混合物在150℃、在氮气氛围中搅拌3天。加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取2次。用盐水洗涤合并的有机物，用硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发溶剂。用RPHPLC纯化残余物，得到标题化合物。质谱(ESI)648.3(M+1)。1HNMR(500MHz,CD3OD):δ7.97(s,1H);7.88(s,2H);7.30(d,J=8.4Hz,1H);7.26(m,1H);7.08(s,1H);7.01(d,J=8.5Hz,1H);6.34(d,J=8.4Hz,1H);5.70(m,1H);4.62(d,J=14.3Hz,1H);4.25(s,2H);4.20(s,1H);4.04(t,J=7.4Hz,4H);3.86(brs,1H);3.77(s,3H);2.43-2.36(m,2H);0.59(m,3H)。
实施例267
(4S,5R)-3-({6-氮杂环丁烷-1-基-3-[5-(1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲氧基苯基]吡啶-2-基}甲基)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
向(4S,5R)-3-({6-氮杂环丁烷-1-基-3-[5-(2-羟乙基)-2-甲氧基苯基]吡啶-2-基}甲基)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(实施例259)(32mg，0.052mmol)的DCM(2mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂（高碘烷）(24.49mg，0.058mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌40分钟。将该混合物用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。用硫酸钠干燥有机物，过滤，并减压蒸发溶剂。将残余物(32mg，0.053mmol)溶于MeOH(1mL)中，在0℃，在氮气氛围中，加入乙二醛(20μl，0.175mmol)，而后加入氨(7M，在MeOH中)(60μl，0.420mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌2.5小时，然后，用RPHPLC纯化，溶于EtOAc中，用2MNaOH洗涤，而后用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机物，过滤，浓缩。然后将其从MeCN/水中冷冻干燥出来，得到标题化合物。质谱(ESI)646.2(M+1)。1HNMR(500MHz,CD3OD):δ7.97(s,1H);7.86(s,2H);7.29(d,J=8.3Hz,1H);7.21(d,J=8.4Hz,1H);7.02(s,1H);6.98(d,J=8.2Hz,1H);6.87(s,2H);6.34(d,J=8.3Hz,1H);5.64(m,1H);4.62(d,J=15.8Hz,1H);4.18(s,1H);4.06-3.66(m,10H);2.40(p,J=7.4Hz,2H);0.57(brs,3H)。
实施例268
(4S,5R)-3-[(6-氮杂环丁烷-1-基-3-{5-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]-2-甲氧基苯基}吡啶-2-基)甲基]-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
使用与实施例267所描述方法类似的方法，由(4S,5R)-3-({6-氮杂环丁烷-1-基-3-[5-(3-羟基丙基)-2-甲氧基苯基]吡啶-2-基}甲基)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(实施例264)合成标题化合物。质谱(ESI)660.3(M+1)。1HNMR(500MHz,CD3OD):δ7.97(s,1H);7.89(s,2H);7.24(d,J=8.3Hz,1H);7.11(dd,J=8.4,2.3Hz,1H);6.92(d,J=8.4Hz,1H);6.86(s,2H);6.33(d,J=8.3Hz,1H);5.76(d,J=8.5Hz,1H);4.57(m,1H);4.25(m,1H);4.04(t,J=7.4Hz,4H);3.89(s,1H);3.73(s,3H);2.96(s,4H);2.40(p,J=7.4Hz,2H);0.60(s,3H)。
实施例269
2-(2-{3-[6-氮杂环丁烷-1-基-2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)吡啶-3-基]-4-甲氧基苯基}乙基)-1,3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓甲酸盐
在室温，在氮气氛围中，向(4S,5R)-3-[(6-氮杂环丁烷-1-基-3-{5-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]-2-甲氧基苯基}吡啶-2-基)甲基]-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(实施例268)(19mg，0.029mmol)的THF(2mL)溶液中逐滴加入NaHMDS(1M，在THF中)(0.027mL，0.027mmol)，而后加入甲基碘(3.60μl，0.058mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌。在45分钟时，加入一滴甲基碘，并搅拌过夜。加入二氯甲烷，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，而后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发溶剂。将残余物用RPHPLC纯化，使用SunFire-5C18OBD19x150mm柱，用10%至100%的MeCN(0.05%HCOOH)/水(0.05%HCOOH)的梯度洗脱8分钟，在100%保持1分钟，流速20ml/min。将产物从MeCN/水中冷冻干燥出来，得到标题化合物。质谱(ESI)688.4(M+1)。1HNMR(500MHz,CD3OD):δ8.45(s,1H);7.99(s,1H);7.91(s,2H);7.43(s,2H);7.22(d,J=8.3Hz,1H);7.11(d,J=8.8Hz,1H);6.99(d,J=8.4Hz,1H);6.86(s,1H);6.33(d,J=8.4Hz,1H);5.83(m,1H);4.72-3.69(m,3H);4.04(s,4H);3.76(s,3H);3.63(s,6H);3.36(t,J=7.0Hz,2H);3.02(m,2H);2.41(t,J=7.6Hz,2H);0.71(s,3H)。
实施例270
(4S,5R)-3-[(6-氮杂环丁烷-1-基-3-{2-甲氧基-5-[2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基]苯基}吡啶-2-基)甲基]-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
向3-{3-[6-氮杂环丁烷-1-基-2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)吡啶-3-基]-4-甲氧基苯基}丙酸(实施例60)(66mg，0.104mmol)的DCM(4mL)溶液中加入草酰氯(2M，在DCM中)(0.259mL，0.518mmol)和一滴DMF。将该溶液搅拌20分钟，浓缩，溶于THF(3mL)中，加入氢氧化铵(0.144ml，1.035mmol)，并搅拌过夜。将粗品浓缩，溶于MeOH中，过滤，用RPHPLC纯化，得到38mg(0.060mmol)的3-{3-[6-氮杂环丁烷-1-基-2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)吡啶-3-基]-4-甲氧基苯基}丙酰胺。将其与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1mL，7.50mmol)混合，并在120℃下加热40分钟。将该反应混合物浓缩，加入AcOH(1mL)、水合肼(7.26μl，0.119mmol)，并在90℃下加热1.5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯提取3次。用盐水洗涤合并的有机物，用硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发溶剂。用TLC和RPHPLC纯化残余物，从MeCN/水中冷冻干燥出来，得到标题化合物。质谱(ESI)661.3(M+1)。1HNMR(500MHz,CD3OD):δ8.07(brs,1H);7.97(s,1H);7.89(s,2H);7.25(d,J=8.3Hz,1H);7.14(d,J=8.4Hz,1H);6.94(d,J=8.4Hz,1H);6.89(s,1H);6.34(d,J=8.3Hz,1H);5.76(s,1H);4.57(m,1H);4.24(m,1H);4.05(t,J=7.4Hz,4H);3.92(m,1H);3.73(s,3H);3.03(d,J=14.7Hz,4H);2.45-2.37(m,2H);0.60(s,3H)。
实施例271
3-{3-[2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-6-哌啶-1-基吡啶-3-基]-4-甲氧基苯基}丙酸
将(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-[(3-溴-6-氯代吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(中间体32)(500mg，0.966mmol)、3-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酸甲酯(中间体2)(370mg，1.107mmol)、碳酸钾(1M水溶液)(3mL，3.00mmol)和1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(94mg，0.145mmol)在THF(5mL)中的混合物在室温、在氮气氛围中搅拌过夜。将该反应用水稀释，并用乙酸乙酯提取3次。用盐水洗涤合并的有机物，用硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶快速柱色谱纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到582mg的3-{3-[2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-6-氯代吡啶-3-基]-4-甲氧基苯基}丙酸乙酯。将294mg(0.456mmol)该酯在THF(2mL)/EtOH(0.5mL)中与LiOH(1M水溶液)(1mL，1.000mmol)混合，并在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。将该混合物用饱和氯化铵水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机物用硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到267mg的3-{3-[2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-6-氯代吡啶-3-基]-4-甲氧基苯基}丙酸，将其中的30mg与铜(刮勺尖)和哌啶(5ml，50.5mmol)合并，并在密封管中、在150℃下加热5小时。浓缩该反应，用RPHPLC纯化，得到标题化合物。质谱(ESI)666.2(M+1)。1HNMR(500MHz,CD3OD)(阻转异构体)δ7.96(s,1H);7.88(s,2H);7.30(d,J=8.7Hz,1H);7.20(dd,J=2.2,8.4Hz,1H);7.02(s,1H);6.95(d,J=8.5Hz,1H);6.73(d,J=8.5Hz,1H);5.76(brs,1H);4.60(brs,1H);3.49-4.34(m,9H);2.87(t,J=7.1Hz,2H);2.57(brs,2H);1.61-1.73(m,6H);0.56(brs,3H)。
使用与实施例60和61所描述方法类似的方法，由商购的原料或合成方法如上所述的中间体合成下列化合物(表24)。
实施例282
3-{3-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}丙酸
步骤A∶(4S,5R)-3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基]甲基}-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
向中间体32(1140mg，2.118mmol)的DMA(2.35mL)溶液中加入联硼酸频那醇酯(807mg，3.18mmol)、乙酸钾(416mg，4.24mmol)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯(606mg，1.271mmol)和醋酸钯(II)(95mg，0.424mmol)。然后将该混合物加热至85℃，保持15小时。然后稀释该混合物，通过硅胶塞过滤(用乙酸乙酯洗脱)，并真空浓缩。获得的残余物不用进一步纯化用于下一步。
步骤B∶(2E)-3-{3-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}丙-2-烯酸甲酯
向中间体89(171mg，0.292mmol)的二噁烷(3961μl)和水(990μl)溶液中加入(4S,5R)-3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基]甲基}-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(207mg，0.584mmol)、碳酸钾(81mg，0.584mmol)和1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(38.1mg，0.058mmol)。然后将该混合物加热至85℃，保持1小时。然后稀释该混合物，通过硅胶塞过滤(用乙酸乙酯洗脱)，并真空浓缩。通过柱色谱纯化残余物(在Biotage65i柱上)，用0%乙酸乙酯/己烷(1CV)洗脱，而后梯度达到50%乙酸乙酯/己烷(通过7CV)，提供目标产物。质谱(ESI)664.3(M+1)。
步骤C∶3-{3-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}丙酸
向(2E)-3-{3-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}丙-2-烯酸甲酯(118mg，0.178mmol)的甲醇(2371μl)溶液中加入钯/碳(10%)(59mg，0.178mmol)。将该混合物放置在氢气球囊条件下，并真空吹扫三次，然后在45℃下搅拌1.5小时。LC/MS显示完全转化为目标产物。然后稀释该混合物，并通过Celite?塞过滤。浓缩残余物，提供目标产物的阻转异构体的53/47混合物。向该混合物(98mg，0.147mmol)的二噁烷(1996μl)和水(499μl)溶液中加入氢氧化锂(35.3mg，1.472mmol)。将反应在室温下搅拌5小时，直到反应完成为止。然后真空浓缩该混合物，用反相HPLC纯化(C-18柱，0-90%乙腈/水)。然后在手性SFC(ChiralcelAD-H柱，10%EtOH/CO2)上分离阻转异构体的纯混合物。提供两个阻转异构体。阻转异构体A∶质谱(ESI)652.3(M+1)。1HNMR(500MHz,CDCl3)(阻转异构体)δ7.85(s,1H),7.73(s,2H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),6.32(d,J=8.4Hz,1H),5.69(d,J=8.7Hz,1H),4.55(m,1H),4.43(d,J=15.8Hz,1H),4.10(m,4H),3.72(m,1H),3.65(s,3H),2.97(m,2H),2.64(t,J=7.6Hz,2H),2.44(t,J=7.2Hz,2H),2.00(s,3H),0.71(d,J=6.6Hz,3H)。阻转异构体B∶质谱(ESI)652.3(M+1)。1HNMR(500MHz,CDCl3)(阻转异构体)δ7.84(s,1H),7.68(s,2H),7.20(d,J=7.9Hz,1H),7.16(d,J=8.5Hz,1H),6.77(d,J=8.5Hz,1H),6.32(d,J=7.6Hz,1H),5.51(d,J=8.0Hz,1H),4.62(d,J=15.9Hz,1H),4.22(m,1H),4.09(m,4H),3.73(m,1H),2.95(m,2H),2.64(t,J=7.5Hz,2H),2.43(t,J=7.2Hz,2H),2.02(s,3H),0.68(d,J=6.3Hz,3H)。
中间体92
(4S,5R)-4-甲基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噁唑烷-2-酮
步骤1∶{(2S)-1-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙-2-基}氨基甲酸苄基酯
在氮气氛围中，向在冰/甲醇/干冰冷却浴中冷却的商购的{(2S)-1-[甲氧基(甲基)氨基]-1-氧代丙-2-基}氨基甲酸苄基酯(5.52g，20.75mmol)和1-溴-3-(三氟甲氧基)苯(5g，20.75mmol)的THF(100mL)溶液中逐滴加入异丙基氯化镁(20.75mL，41.5mmol)，同时保持内部温度在-35和-15℃之间(用浸入式温度传感器监测)。加入之后，冷却搅拌该反应，并升温至环境温度过夜。然后将反应粗品冷却至-20℃，并慢慢地淬灭到碎冰和HCl(1N，冰浴冷却)的搅拌混合物中。将得到的混合物用盐水后处理，用乙酸乙酯提取，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发。将釜中的残余物用快速色谱纯化(SiO2，BiotageSNAP柱，硅胶，KP-Sil，100g柱)。将柱用乙酸乙酯/己烷混合物(0%至40%乙酸乙酯)洗脱。收集相关的级分，真空浓缩，得到3.9824g标题化合物的无色油。LCMS计算值=367.1;实测值=390.00(M+Na)+。
步骤2∶(4S,5R)-4-甲基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噁唑烷-2-酮
将三叔丁氧基氢化铝锂(13.78g，54.2mmol)加入到冷却(干冰/丙酮浴)的{(2S)-1-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙-2-基}氨基甲酸苄基酯(3.98g，10.84mmol)的乙醇(100mL)溶液中。LCMS显示用10分钟完成反应。用HCl(1N)淬灭该反应。用乙酸乙酯稀释粗品混合物，通过Celite?521的床过滤(慢滤)。从滤液中减压除去挥发物。将得到的釜中的残余物用碳酸氢钠水溶液/盐水后处理，用乙酸乙酯提取，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到白色固体。在室温下，将该固体在THF(100mL)/甲醇(50mL)混合物中与氢氧化钾(7.22mL，54.2mmol)一起搅拌2小时。LCMS显示反应完成。加入HCl(1N)，将该反应混合物酸化。减压除去挥发物。将釜中的残余物用盐水后处理，用乙酸乙酯提取，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到黑色混合物。将得到的粗品混合物用快速色谱纯化(SiO2，Biotage65i柱)。将柱用乙酸乙酯/己烷混合物(0%至100%乙酸乙酯)洗脱。收集相关的级分，蒸发，得到1.4170g标题化合物的白色固体。LCMS计算值=261.06;实测值=260.21(M-1)-。
中间体93
(4S,5R)-5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
步骤1∶{(2S)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1-氧代丙-2-基}氨基甲酸苄基酯
在氮气氛围中，向商购的{(2S)-1-[甲氧基(甲基)氨基]-1-氧代丙-2-基}氨基甲酸苄基酯(5.48g，20.58mmol)和3-溴-5-氟三氟甲苯(5g，20.58mmol)的在-30℃的THF(52mL)溶液中逐滴加入异丙基氯化镁(20.58mL，41.2mmol)。除去冷浴，将该反应老化过夜至环境温度。将粗品冷却至-20℃，而后加入HCl(1N，冰浴冷却)。将得到的混合物用盐水后处理，用乙酸乙酯提取，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将釜中的残余物用快速色谱纯化(SiO2，Biotage65i柱)。将柱用乙酸乙酯/己烷混合物(0%至40%乙酸乙酯)洗脱。收集相关的级分，减压蒸发，得到5.4655g标题化合物的黄色油。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.03(s,1H),7.86(d,J=8.5Hz,1H),7.57(d,J=8Hz,1H),7.38–7.30(m,5H),5.7(d,J=7.5Hz,1H),5.3(ps五重峰,J=7.5Hz,1H),1.45(d,J=7Hz,3H)。
步骤2∶(4S,5R)-5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
将三叔丁氧基氢化铝锂(18.27mL，74.0mmol)加入到冷却(干冰/丙酮浴)的{(2S)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1-氧代丙-2-基}氨基甲酸苄基酯(5.4655g，14.80mmol)的乙醇(100mL)溶液中。LCMS显示用10分钟完成反应。用HCl(1N)淬灭该反应。用乙酸乙酯稀释粗品混合物，通过Celite?521的床过滤(慢滤)。从滤液中减压除去挥发物。将得到的釜中的残余物用碳酸氢钠水溶液/盐水后处理，用乙酸乙酯提取，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到白色固体。在室温下，将该固体在THF(100mL)/甲醇(50mL)混合物中与氢氧化钾(10mL，75mmol)一起搅拌2小时。LCMS显示反应完成。加入HCl(1N)，将该反应混合物酸化。减压除去挥发物。将釜中的残余物用盐水后处理，用乙酸乙酯提取，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到黑色混合物。将得到的混合物用快速色谱纯化(SiO2，Biotage65i柱)。将柱用乙酸乙酯/己烷混合物(0%至100%乙酸乙酯)洗脱。收集相关的级分，减压蒸发，得到2.6765g标题化合物的白色固体。LCMS计算值=263.06;实测值=262.11(M-1)-。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.36(s,1H),7.34(d,J=8.5Hz,1H),7.27(d,J=9Hz,1H),5.8(d,J=7.5Hz,2H),4.3(ps五重峰,J=6.9Hz,1H),0.85(d,J=6.5Hz,3H)。
实施例283
反式-4-{3-[6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-({(4S,5R)-5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)吡啶-3-基]-4-甲氧基苯基}环己烷羧酸
步骤1∶(4S,5R)-3-[(3-溴-6-氯代吡啶-2-基)甲基]-5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
向冷却的(冰/甲醇浴)(4S,5R)-5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(中间体93)(5000mg，19.00mmol)的THF(100mL)混合物中加入氢化钠(912mg，22.80mmol)(一起加入)。将得到的混合物冷却(冰浴)搅拌1.5小时，而后加入3-溴-2-(溴甲基)-6-氯吡啶(中间体30)(5963mg，20.90mmol)。用3小时将该反应混合物慢慢地升温至周围温度。将该反应冷却(冰浴)，并用HCl(1N，aq)淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯提取，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发，得到油。将该油用快速色谱纯化(SiO2，Biotage65i柱)。将柱用乙酸乙酯/己烷混合物(0%至40%乙酸乙酯)洗脱。收集相关的级分，真空浓缩，得到8.2522g标题化合物的淡琥珀色胶质。LCMS计算值=465.97;实测值=468.91。
步骤2∶(4S,5R)-3-{[3-溴-6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]甲基}-5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
将(4S,5R)-3-[(3-溴-6-氯代吡啶-2-基)甲基]-5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(1.0721g，2.293mmol)、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(1.336g，10.32mmol)、三乙胺(3.20mL，22.93mmol)和THF(10mL)密封在微波容器中，并在150℃下微波辐射8小时。减压除去挥发物。将得到的釜中的残余物用盐水/乙酸乙酯后处理。将合并的提取物用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到黑色混合物。将该黑色混合物用快速色谱纯化(SiO2，BiotageSNAP柱，硅胶，KP-Sil，100g柱)。将柱用乙酸乙酯/己烷混合物(0%至40%乙酸乙酯)洗脱。收集相关的级分，减压蒸发，得到530.8mg标题化合物的淡琥珀色玻璃体。LCMS计算值=523.03;实测值=525.99。
步骤3∶反式-4-{3-[6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-({(4S,5R)-5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)吡啶-3-基]-4-甲氧基苯基}环己烷甲酸甲酯
将(4S,5R)-3-{[3-溴-6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]甲基}-5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(530.8mg，1.012mmol)、1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(66.0mg，0.101mmol)、碳酸钾(1.519mL，3.04mmol)、反式-4-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]环己烷甲酸甲酯(中间体7)(436mg，1.164mmol)和THF(6mL)密封在反应容器中，并放入90℃油浴中4小时。LCMS表明完全消耗了起始原料，并且形成目标产物。减压除去挥发物。将得到的釜中的残余物用盐水/乙酸乙酯后处理。将合并的提取物用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到黑色混合物。将该混合物用快速色谱纯化(SiO2，BiotageSNAP柱，硅胶，KP-Sil，100g柱)。将柱用乙酸乙酯/己烷混合物(0%至40%)洗脱。收集相关的级分，真空蒸发，得到507mg标题化合物的褐色固体泡沫。LCMS计算值=691.25;实测值=692.49(M+1)+。
步骤4∶反式-4-{3-[6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-({(4S,5R)-5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)吡啶-3-基]-4-甲氧基苯基}环己烷甲酸
在室温下，将氢氧化锂一水合物(154mg，3.67mmol)的水溶液(4mL)加入到反式-4-{3-[6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-({(4S,5R)-5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)吡啶-3-基]-4-甲氧基苯基}环己烷甲酸甲酯(507mg，0.733mmol)的1,4-二噁烷(6mL)溶液中，并搅拌过夜。向得到的粗品中加入HCl(1N，aq)，直到该混合物变浑浊为止。加入乙腈，将这种混浊物溶解。将该澄清溶液用制备HPLC纯化(反相，WatersSunFirePrepC18OBD5μm19x150mm)，用乙腈/水+0.05%HCOOH洗脱(30%至100%有机物：10min，保持100%：2min，20mL/min)。收集相关的级分，减压蒸发，得到无色玻璃体。将该玻璃体再溶于乙腈/水混合物中，冷冻干燥过夜，得到430.5mg标题化合物的松散的白色固体。LCMS计算值=677.23;实测值=678.44(M+1)+。1H-NMR(CD3OD,500MHz)δ7.47–7.42(m,2H),7.40(d,J=8.5Hz,1H),7.34(brd,J=8.5Hz,1H),7.22(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.06–6.94(brm,2H),6.54(d,J=8.5Hz,1H),5.71–5.58(brm,1H),4.68–4.53(brm,1H),4.39(d,J=12.5Hz,2H),4.36(d,J=12Hz,2H),4.28–4.18(brs,0.5H),4.16–4.02(brm,1H),3.96–3.86(brm,0.5H),3.74(s,3H),2.50(s,1H),2.32(s,1H),2.11–2.04(m,2H),1.96–1.88(brm,2H),1.60–1.44(m,4H),0.65(brs,1.6H),0.54(brs,1.4H)。
使用与上述方法类似的方法，合成下列化合物(表25)。
实施例299
(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-({3-[4-氟-2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基}甲基)-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
步骤1∶(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-({6-氯-3-[4-氟-2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]吡啶-2-基}甲基)-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
向在THF(10mL)中的(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-[(3-溴-6-氯代吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(中间体32)(460mg，0.889mmol)中加入碳酸钾(2M，在水中，1.3mL，2.67mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(57.9mg，0.089mmol)和(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸(中间体59)(283mg，1.33mmol)。使用氮气将该反应脱气，并在32℃下加热16小时。然后将该反应物倒入盐水中，并用乙酸乙酯(2x10mL)提取。用硫酸钠干燥合并的提取物，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物，得到(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-({6-氯-3-[4-氟-2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]吡啶-2-基}甲基)-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(419.4mg，0.693mmol)。LCMS计算值=605.1;实测值=605.1。
步骤2∶(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-({6-氯-3-[4-氟-2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]吡啶-2-基}甲基)-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
在2-5mL微波管中，将(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-({6-氯-3-[4-氟-2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]吡啶-2-基}甲基)-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮氯化物(40mg，0.066mmol)和吡唑(5.40mg，0.079mmol)溶于二噁烷(0.7mL)中。加入碳酸铯(43.1mg，0.132mmol)和碘化铜(I)(12.6mg，0.066mmol)，并将该混合物脱气。加入N,N-二甲基乙二胺(23.3mg，0.264mmol)，而后将该系统密封，并加热(用热的方法)至110℃过夜。冷却该反应，用Celite?过滤(乙酸乙酯洗涤)并将滤液浓缩，用反相HPLC纯化，得到(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-({6-氯-3-[4-氟-2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]吡啶-2-基}甲基)-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(5.5mg，8.64μmol)。1HNMR(CD3OD,500MHz)δ8.63(s,1H),7.99(s,1H),7.93(m,3H),7.79(s,1H),7.75(d,J=8.2Hz,1H),7.17(brs,1H),6.88(d,J=12.3Hz,1H),6.57(s,1H),5.84(m,1H),4.85(m,1H),4.21(m,2H),3.81(s,3H),3.21(m,1H),1.29(m,6H),0.64(d,J=41.1Hz,3H)。SPA=55.8nM。
实施例300
3'-[4-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基]-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-甲酸
步骤1∶(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[3-溴-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
向(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-[(3-溴-6-氯代吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(中间体32，198mg，0.382mmol)中加入吡唑(450mg，6.61mmol)和对甲苯磺酸(20mg，0.116mmol)。将该混合物用微波辐射加热至180℃，保持30分钟。用乙酸乙酯和氢氧化钠水溶液(1M)稀释该反应。用水和盐水洗涤有机物，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将得到的残余物用柱色谱纯化，得到(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[3-溴-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(173mg，0.316mmol)。LCMS计算值=549.0/551.0,实测值=549.0/551.0。
步骤2∶3'-[2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-甲酸甲酯
向在THF(0.91mL)中的(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[3-溴-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(100mg，0.182mmol)中加入4'-甲氧基-2-甲基-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)联苯-4-甲酸甲酯(84mg，0.218mmol)、1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(17.8mg，0.027mmol)和碳酸钾(2M，在水中，0.273mL，0.546mmol)。将该系统用氮气吹扫，封盖，在室温下搅拌过夜。
将该反应用乙酸乙酯稀释，并将有机物用水(2x)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。用柱色谱纯化粗品，得到3'-[2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-甲酸甲酯(91.4mg，0.126mmol)。LCMS计算值=725.2,实测值=725.3。
步骤3∶3'-[2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-甲酸
向在二噁烷(2mL)中的3'-[2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-甲酸甲酯(91.4mg，0.126mmol)中加入氢氧化锂(0.5M，1.0mL，0.505mmol)。将该系统加热至40℃，并搅拌1.5小时。将该反应冷却至室温，并将TFA(100μL)加入到该反应中，而后除去挥发物。用反相HPLC纯化粗品，得到3'-[2-({(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基}甲基)-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-甲酸(86.1mg，0.104mmol)。LCMS计算值=711.2,实测值=711.2。1HNMR(CD3OD,500MHz)δ8.62(s,1H),7.88(m,8H),7.34(m,4H),6.56(s,1H),5.81(m,1H),4.84(m,1H),4.24(m,2H),3.90(brs,3H),3.36(brs,3H),0.67(d,J=33.5Hz,3H)。RTA=14.8nM。
使用与上述方法类似的方法，合成下列化合物(表26)。
实施例302
3'-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-{[(4S,5R)-5-(3,5-二氯苯基)-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]甲基}嘧啶-5-基]-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-甲酸
步骤1∶4'-甲氧基-2-甲基-3'-[2-(甲基硫基)-4-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}嘧啶-5-基]联苯-4-甲酸甲酯
向在DCM(40.6mL)中的3'-[4-(羟甲基)-2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-甲酸甲酯(中间体90，5.0g，12.18mmol)中加入TEA(2.55mL，18.27mmol)。将该系统在冰浴中、在氮气氛围下冷却，并加入甲磺酰氯(1.14mL，14.62mmol)。将该反应在0℃搅拌1小时，然后用DCM稀释。用盐水洗涤有机物，用硫酸钠干燥，浓缩至干，而后用柱色谱纯化。4'-甲氧基-2-甲基-3'-[2-(甲基硫基)-4-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}嘧啶-5-基]联苯-4-甲酸甲酯(5.67g，11.61mmol)。LCMS计算值=489.1;实测值=489.1。
步骤2∶3'-[4-{[(4S,5R)-5-(3,5-二氯苯基)-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]甲基}-2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-甲酸甲酯
在0℃，向在THF(6mL)中的(4S,5R)-5-(3,5-二氯苯基)-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(中间体XX-参见表18，202mg，0.821mmol)中加入氢化钠(60wt%，37.3mg，0.933mmol)。将该反应在0℃下搅拌1小时，并加入4'-甲氧基-2-甲基-3'-[2-(甲基硫基)-4-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}嘧啶-5-基]联苯-4-甲酸甲酯(364mg，0.746mmol)的THF(500μl)溶液。将该反应升温至室温，过夜。将该反应冷却至0℃，用HCl(1N，373μL)淬灭，并将反应物倒入饱和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯中。将有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将得到的残余物用柱色谱纯化，得到3'-[4-{[(4S,5R)-5-(3,5-二氯苯基)-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]甲基}-2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-甲酸甲酯(295mg，0.462mmol)。LCMS计算值=638.1;实测值=638.2。
步骤3∶3'-[4-{[(4S,5R)-5-(3,5-二氯苯基)-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]甲基}-2-(甲磺酰基)嘧啶-5-基]-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-甲酸甲酯
在0℃，向在DCM(5mL)中的3'-[4-{[(4S,5R)-5-(3,5-二氯苯基)-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]甲基}-2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-甲酸甲酯(294mg，0.46mmol)中加入间氯过苯甲酸(319mg，⒈.381mmol)。将该反应升温至室温，并用DCM和饱和硫代硫酸钠溶液稀释。将有机物用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，而后用柱色谱纯化，得到3'-[4-{[(4S,5R)-5-(3,5-二氯苯基)-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]甲基}-2-(甲磺酰基)嘧啶-5-基]-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-甲酸甲酯(292mg，0.435mmol)。LCMS计算值=670.2;实测值=670.2。
步骤4∶3'-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-{[(4S,5R)-5-(3,5-二氯苯基)-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]甲基}嘧啶-5-基]-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-甲酸甲酯
向在THF(1.6mL)中的3'-[4-{[(4S,5R)-5-(3,5-二氯苯基)-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]甲基}-2-(甲磺酰基)嘧啶-5-基]-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-甲酸甲酯(81mg，0.121mmol)中加入氮杂环丁烷(40.7μl，0.604mmol)。在100℃下，对该反应进行微波辐射15分钟。浓缩该反应，然后溶于乙酸乙酯中，并用水(2x)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗品反应物用柱色谱纯化，得到3'-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-{[(4S,5R)-5-(3,5-二氯苯基)-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]甲基}嘧啶-5-基]-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-甲酸甲酯(78mg，0.121mmol)。LCMS计算值=647.2;实测值=647.4。
步骤5∶3'-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-{[(4S,5R)-5-(3,5-二氯苯基)-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]甲基}嘧啶-5-基]-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-甲酸
向在二噁烷(2.4mL)中的3'-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-{[(4S,5R)-5-(3,5-二氯苯基)-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]甲基}嘧啶-5-基]-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-甲酸甲酯(78mg，0.121mmol)中加入LiOH(0.5M，1.2mL，0.605mmol)。将该反应加热至60℃，保持1小时，而后冷却，并用TFA酸化。除去挥发物，并将粗品用反相HPLC纯化，得到3'-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-{[(4S,5R)-5-(3,5-二氯苯基)-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]甲基}嘧啶-5-基]-4'-甲氧基-2-甲基联苯-4-甲酸(70mg，0.110mmol)。LCMS计算值=633.2,实测值=633.3。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ8.19(s,1H),7.98(m,2H),7.33(m,3H),7.15(m,3H),7.04(d,J=8.6Hz,1H),5.42(brs,1H),4.75(brs,1H),4.23(m,5H),4.01(brs,1H),3.87(s,3H),2.43(m,2H),2.36(s,3H),0.73(s,3H)。RTA=4.43nM。
实施例303
(4S,5R)-5-[3-环丙基-5-(三氟甲基)苯基]-3-({2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-5-[4-氟-2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]嘧啶-4-基}甲基)-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
步骤1∶甲磺酸{5-[4-氟-2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基}甲基酯
向在DCM(40mL)中的{5-[4-氟-2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基}甲醇(中间体91，3.22g，10.0mmol)中加入TEA(2.79mL，20.0mmol)。将该系统在冰浴中、在氮气氛围下冷却，并加入甲磺酰氯(1.09mL，14.0mmol)。将该反应在0℃搅拌30分钟，然后用DCM稀释。将有机物用饱和碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，而后用柱色谱纯化。甲磺酸{5-[4-氟-2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基}甲基酯(3.39g，8.46mmol)。LCMS计算值=401.1;实测值=401.2。
步骤2∶(4S,5R)-5-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-3-({5-[4-氟-2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基}甲基)-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
在0℃，向在THF(4mL)中的(4S,5R)-5-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(中间体67(c)-(表8)，145mg，0.447mmol)中加入氢化钠(60wt%，23.3mg，0.582mmol)。将该反应在0℃下搅拌1小时，并加入甲磺酸{5-[4-氟-2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基}甲基酯(188mg，0.470mmol)的THF(500μl)溶液。将该反应升温至室温，并在室温下搅拌6小时。用HCl(1N)淬灭该反应，并将该反应物倒入饱和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯中。将有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将得到的残余物用柱色谱纯化，得到(4S,5R)-5-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-3-({5-[4-氟-2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基}甲基)-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(190mg，0.302mmol)。LCMS计算值=628.1/630.1;实测值=628.2/630.2。
步骤3∶(4S,5R)-5-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-3-({5-[4-氟-2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]-2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基}甲基)-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
在室温下，向在水(0.75mL)和乙腈(1.5mL)中的(4S,5R)-5-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-3-({5-[4-氟-2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基}甲基)-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮中加入Oxone?氧化剂(0.39g，0.634mmol)。将该反应搅拌过夜，并用乙酸乙酯和水稀释。用10%硫代硫酸钠和盐水洗涤有机物，而后用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品不用进一步纯化就转入下一步(190mg，0.288mmol)。LCMS计算值=662.1,实测值=662.3。
步骤4∶(4S,5R)-5-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-3-({2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-5-[4-氟-2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]嘧啶-4-基}甲基)-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
向在THF(1mL)中的(4S,5R)-5-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-3-({5-[4-氟-2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]-2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基}甲基)-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(175mg，0.265mmol)中加入TEA(0.369mL，2.65mmol)和3-氟氮杂环丁烷(236mg，2.120mmol)。将该反应封盖，并在100℃下通过微波辐射加热10分钟。用EtOAc稀释该反应，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，而后用柱色谱纯化，得到(4S,5R)-5-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-3-({2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-5-[4-氟-2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]嘧啶-4-基}甲基)-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(160mg，0.244mmol)。LCMS计算值=655.2/657.2,实测值=655.4/657.4。
步骤5∶(4S,5R)-5-[3-环丙基-5-(三氟甲基)苯基]-3-({2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-5-[4-氟-2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]嘧啶-4-基}甲基)-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
向在二噁烷(0.5mL)中的(4S,5R)-5-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-3-({2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-5-[4-氟-2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]嘧啶-4-基}甲基)-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(0.031g，0.047mmol)中加入磷酸三钾(0.071mL，0.142mmol)、环丙基硼酸(6.10mg，0.071mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(5.47mg，4.74μmol)。用氮气吹扫该系统，密封，而后在140℃通过微波辐射加热30分钟。用EtOAc稀释该反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，并用柱色谱纯化粗品，得到(4S,5R)-5-[3-环丙基-5-(三氟甲基)苯基]-3-({2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-5-[4-氟-2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]嘧啶-4-基}甲基)-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(13.3mg，0.022mmol)白色固体。LCMS计算值=617.3,实测值=617.5。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ8.15(s,1H),7.29(d,J=7.5Hz,2H),7.19(s,1H),7.01(d,j=8.5Hz,1H),6.69(d,J=12Hz,1H),5.54－5.33(brm,2H),4.74(d,J=17Hz,1H),4.50(m,2H),4.33(m,3H),4.16－4.15(brm,1H),3.97－3.94(brm,1H),3.79(s,3H),3.25－3.19(m,1H),1.31－1.26(m,6H),1.07(m,2H),0.76(m,2H),0.69(m,3H)..RTA=98nM。

Claims (15)

1.式I的化合物，或其可药用盐∶
其中A3由式II或式III代表∶
其中Y是N或CH，其中，如果Rc1存在于结构中，则CH可以被Rc1取代；
R1是CH3；
每个Ra独立地是CF3，CH3，-OCF3，Cl，F，环丙基或-CN；
Rc是：氮杂环丁烷，氮杂环丁酮，吡咯烷，哌啶，吗啉，咪唑，吡唑，异噻唑烷1,1-二氧化物，包含桥接于两个环成员之间的亚甲基的吗啉环，或包含稠合的环丙基环的吡咯烷环，其中Rc包含一个N，该N与和Rc连接的杂芳环键合，其中Rc任选被1-3个独立地是卤素、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3、或–OCF3的取代基团取代；
每个Rc1独立地是–CH3或Br；
Rb是H、C1-2烷基、-OCH3、Cl、F或–O-环丙基；
每个Rb1是F；
X是∶
(a)Cl，-CH2CN，-(CH2)1-3OH，-(CH2)1-3OCH3，任选被1-3个F和一个-OH取代的-CH(CH3)2，-环戊基-OH，-环己基-CN，或被2个是-OH和-C(=O)CH3的取代基取代的苯基；
(b)D1，其中D1是-CO2H，或-CO2C1-4烷基；
(c)-C1-4烷基-D2，其中D2是-CO2H、-CO2C1-4烷基、或-C(=O)NR2R3；
(d)-C3-6环烷基-D2；
(e)-C3-6环烷基-CH2-D1；
(f)-苯基-D1，其中苯基任选被1-3个独立地是卤素、或-CH3的取代基取代；
(g)-HET(1)-D1，其中HET(1)是具有1-2个独立地是N、O或S的杂原子的5-6元杂芳环，其中HET(1)任选被1-3个独立地是卤素、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3的取代基取代；或
(h)-(CH2)1-2-HET(2)，其中HET(2)是具有2-4个N原子的5元杂芳环，其中HET(2)任选被1-2个独立地是-CH3或卤素的基团取代；
R2和R3各自独立地是H或-C1-3烷基，或R2和R3任选连接形成具有3-5个碳的桥联基团，因此得到4-6元环酰胺基团；
d是0-2的整数；
e是1-3的整数；和
f是0-2的整数。
2.权利要求1的化合物，其中HET(1)是异噁唑，吡唑，吡嗪，噻吩，呋喃，噻唑，吡咯，吡啶或咪唑。
3.权利要求1的化合物，其中HET(2)是三唑，四唑或咪唑。
4.权利要求1的化合物，其中取代基Rc是：氮杂环丁烷，氮杂环丁酮，吡咯烷，哌啶，吗啉，咪唑，吡唑，异噻唑烷1,1-二氧化物，包含桥接于两个环成员之间的亚甲基的吗啉环，或包含稠合的环丙基环的吡咯烷环，其中Rc任选被1-3个各自独立地是卤素、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3的取代基取代。
5.权利要求4的化合物，其中Rc任选被1-2个各自独立地是F、－CH3、-OH或-OCH3的取代基取代。
6.权利要求1的化合物或其可药用盐，具有下列结构∶
。
7.权利要求1的化合物或其可药用盐，具有下列结构：
。
8.权利要求1的化合物或其可药用盐，具有下列结构：
。
9.权利要求1的化合物或其可药用盐，具有下列结构：
。
10.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其可药用盐和可药用载体。
11.权利要求1的化合物或其可药用盐用于制备治疗动脉粥样硬化的药物的用途。
12.权利要求1的化合物或其可药用盐用于制备提高HDL-C的药物的用途。
13.权利要求1的化合物或其可药用盐用于制备降低LDL-C的药物的用途。
14.权利要求1的化合物或其可药用盐用于制备治疗血脂异常的药物的用途。
15.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其可药用盐、可药用载体、和一或多种下列活性组分：
(i)HMG-CoA还原酶抑制剂；
(ii)胆汁酸螯合剂；
(iii)烟碱酸和相关化合物；
(iv)PPARα激动剂；
(v)胆固醇吸收抑制剂；
(vi)酰基辅酶A∶胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂；
(vii)酚类抗氧化剂；
(viii)微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂；
(ix)抗氧化维生素；
(x)拟甲状腺素药；
(xi)LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；
(xii)血小板聚集抑制剂；
(xiii)维生素B12(亦称氰钴维生素)；
(xiv)叶酸或其可药用盐或酯；
(xv)FXR和LXR配体；
(xvi)提高ABCA1基因表达的药剂；或
(xvii)肠道胆汁酸转运体。
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