CN105814064A - 作为胆固醇酯转运蛋白的抑制剂的稠合双环异噁唑啉类 - Google Patents

作为胆固醇酯转运蛋白的抑制剂的稠合双环异噁唑啉类 Download PDF

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Abstract

具有式I结构(其中X是?(CH2)?或?O?)的化合物，包括所述化合物的药学上可接受的盐，是CETP抑制剂，并且可用于提高HDL?胆固醇、降低LDL?胆固醇和用于治疗或预防动脉粥样硬化：

Description

作为胆固醇酯转运蛋白的抑制剂的稠合双环异噁唑啉类
技术领域
本发明涉及抑制胆固醇酯转移蛋白(CETP)，并且预期其在提高HDL-C、降低LDL-C和治疗和预防动脉粥样硬化方面具有实用性的化学化合物。
背景技术
动脉粥样硬化和它的临床后果，包括冠心病(CHD)、中风和周围血管疾病，对于工业化世界的健康护理系统产生真正的巨大负担。仅仅在美国，已经确诊约一千三百万患者患有CHD，每年有五十万以上的患者死于CHD。此外，在下一个四分之一世纪，由于肥胖症和糖尿病的流行，预计这种死亡会继续增加。
已经长时间认识到，在哺乳动物中，循环脂蛋白概况的变化与动脉粥样硬化和CHD的风险相关。HMG-CoA还原酶抑制剂(特别是他汀类药物(statins))的降低冠状动脉事件的临床成功，是基于循环低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的降低，所述胆固醇的水平直接与动脉粥样硬化的风险增加相关。近年来，流行病学研究已经证明了高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平和动脉粥样硬化之间的反相关，导致低血清HDL-C水平与CHD的风险增加有关系的结论。
脂蛋白水平的代谢控制是涉及许多因素的复杂和动态的过程。人类的一种重要的代谢控制是胆固醇酯转移蛋白(CETP)，其是催化胆固醇酯从HDL转移至包含脂蛋白(特别是VLDL)的apoB(载脂蛋白B)中的血浆糖蛋白(参见Hesler, C.B., 等人(1987)Purification and characterization of human plasma cholesteryl ester transferprotein. J. Biol. Chem. 262(5), 2275-2282))。在生理条件下，净反应是异源交换(heteroexchange)，在该反应中，CETP携带甘油三酯从apoB脂蛋白进入到HDL中，并且将胆固醇酯从HDL转运至apoB脂蛋白中。
在人类中，CETP在反向胆固醇运输中起作用，这是胆固醇从周围组织返回至肝的过程。令人好奇的是，许多动物没有CETP，包括具有高HDL水平的动物，并且已经知道它们对冠心病有抗性，诸如啮齿类动物(参见Guyard-Dangremont, V., 等人，(1998)Phospholipid and cholesteryl ester transfer activities in plasma from 14vertebrate species. Relation-atherogenesis susceptibility, Comp. Biochem.Physiol. B Biochem. Mol. Biol. 120(3), 517-525)。已经进行了许多关于CETP活性的自然变异在冠心病风险方面的作用的流行病学研究，包括对少数已知的人类无效突变的研究(参见Hirano, K.-I., Yamashita, S. and Matsuzawa, Y. (2000) Pros and cons ofinhibiting cholesteryl ester transfer protein, Curr. Opin. Lipidol. 11(6),589-596)。这些研究已经清楚地表明血浆HDL-C浓度和CETP活性之间的反相关(参见Inazu,A., 等人(2000) Cholesteryl ester transfer protein and atherosclerosis, Curr.Opin. Lipidol. 11(4), 389-396)，导致以下假设：CETP脂质转移活性的药理学抑制，通过提高HDL-C的水平、同时降低LDL-C的水平，可以有益于人类。
尽管他汀类药物(诸如辛伐他汀和阿托伐他汀)表现出显著的治疗前景，但是他汀类药物在治疗和预防动脉粥样硬化和因而产生的动脉粥样硬化性疾病事件的过程中，仅实现降低约三分之一的风险。目前，只有很少的药物治疗能够有利地提高HDL-C的循环水平。某些他汀类药物和一些贝特类药物(fibrates)适度地增加HDL-C。烟酸提供了一种用于提高HDL-C的有效治疗，但部分地由于副作用(诸如潮红)而遇到患者顺应性问题。抑制CETP的药物(CETP抑制剂)已经处于开发中，预期它们将会有效地提高患者的HDL胆固醇水平，并且也降低患者的动脉粥样硬化的发病率。托塞曲匹(Torcetrapib)是在长期结果临床试验中试验的第一种药物。由于与单独用阿托伐他汀治疗的患者相比，伴随施用托塞曲匹和阿托伐他汀的患者出现了更高的死亡率，所以很早就终止了托塞曲匹的临床试验。还没有完全理解死亡率提高的原因，但并不认为与药物的CETP抑制效果相关。最近在III期结果试验中试验了达塞曲匹(Dalcetrapib)，因为中间数据没有表明临床益处，所以很早就终止了所述试验。没有检测到达塞曲匹的安全性问题。
安塞曲匹(Anacetrapib)目前是在大规模III期临床结果试验中试验的唯一CETP抑制剂。近来完成的安塞曲匹的DEFINE II/III期试验的数据是有希望的。与仅仅用他汀类药物治疗的患者相比，用安塞曲匹与基准他汀类药物疗法一起治疗的患者表现出138%的HDL-C增加和40%的LDL-C降低。参见∶N. Engl. J. Med. 2010：363：2406-15。DEFINE研究没有在足够大以充当重要结果试验的规模进行，但是DEFINE试验中的数据足以表明，用安塞曲匹治疗的患者的死亡率的提高是不可能的。其它候选药物还在开发之中。Evacetrapib目前似乎是将进入III期结果试验的下一CETP抑制剂。相比于到目前为止已经研究的或目前正在研究的CETP抑制剂可能具有有利的特性的其它化合物还在探索之中。与到目前为止已经研究的许多高亲脂性化合物相比，这样的特性可以包括，例如，更高的功效、降低的脱靶活性、更好的药效动力学、更高的生物利用度或降低的食物效应。“食物效应”是指对活性药物的暴露的变异性，其发生取决于患者最后进食的时间、是否与食物一起施用药物和食物的脂肪含量。
发明概述
式I的化合物或其药学上可接受的盐是有效的CETP抑制剂，具有下述的实用性∶
在式I的化合物中：
X是-CH2-、-O-、-C(=O)-、S、-S(O)-、-S(O)2-、-C(=NR)-、或-NR-；
R是H、-CN、或-C1-C5 烷基；
R1是H、-C1-C5 烷基、-OC1-C5 烷基、-C2-C5 烯基、-OC2-C5 烯基、-C2-C5 炔基、-OC2-C5 炔基、-OH、卤素、-CN、-NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7、HET(3)、或任选地具有1-2个双键的C3-6环烷基，其中-C1-C5 烷基、-OC1-C5 烷基、-C2-C5 烯基、-OC2-C5 烯基、-C2-C5 炔基和-OC2-C5 炔基各自任选地被1-7个卤素取代，且其中HET(3)和任选地具有1-2个双键的C3-6环烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地是卤素、-C1-C3 烷基、-OC1-C3 烷基、-C2-C3 烯基、-OC2-C3 烯基、-C2-C3 炔基、或-OC2-C3 炔基，其中-C1-C3 烷基、-OC1-C3 烷基、-C2-C3 烯基、-OC2-C3 烯基、-C2-C3炔基和-OC2-C3 炔基各自任选地被1-7个卤素取代；
R6和R7各自独立地是H、-C1-C5 烷基、苯基、萘基、任选地具有1-2个双键的C3-6环烷基，或HET(3)，其中当R6和R7各自是烷基时，R6和R7任选地接合以形成4-7元环胺基，所述环胺基任选地被1-2个独立地选自以下的基团取代：卤素、CH3、CF3、OCH3、或OCF3，其中苯基、萘基、C3-6环烷基和HET(3)任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地是卤素、-C1-C3 烷基、-OC1-C3 烷基、-C2-C3 烯基、-OC2-C3 烯基、-C2-C3 炔基、或-OC2-C3 炔基，其中-C1-C3 烷基、-OC1-C3 烷基、-C2-C3 烯基、-OC2-C3 烯基、-C2-C3炔基和-OC2-C3 炔基各自任选地被1-7个卤素取代；
R8是H或任选地被1-7个卤素取代的-C1-5烷基；
HET(3)是具有1-3个杂原子基团且任选地具有1-3个双键的3-6元杂环，所述杂原子基团各自独立地是N、NH、O、S、S(O)或S(O)2；
D1是N或CR2；
D2是N或CR3；
D3是N或CR4；
R2、R3和R4各自独立地是H、-C1-C5 烷基、-OC1-C5 烷基、-C2-C5 烯基、-OC2-C5 烯基、-C2-C5 炔基、-OC2-C5 炔基、-OH、卤素、-CN、-NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7，其中-C1-C5 烷基、-OC1-C5 烷基、-C2-C5 烯基、-OC2-C5 烯基、-C2-C5 炔基和-OC2-C5 炔基任选地被1-7个卤素取代；
各R5独立地是-C1-C5 烷基、-OC1-C5 烷基、-C2-C5 烯基、-OC2-C5 烯基、-C2-C5 炔基、-OC2-C5 炔基、-OH、卤素、-CN、-NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7，其中-C1-C5 烷基、-OC1-C5 烷基、-C2-C5 烯基、-OC2-C5 烯基、-C2-C5 炔基和-OC2-C5 炔基任选地被1-7个卤素取代；
A1是苯基、HET(1)或任选地具有1-2个双键的C3-C8 环烷基，其中A1任选地被一个取代基Z取代，且任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是-C1-C5 烷基、-OC1-C5 烷基、-C2-C5 烯基、-OC2-C5 烯基、-C2-C5 炔基、-OC2-C5 炔基、卤素、-OH或-CN，其中-C1-C5 烷基、-OC1-C5 烷基、-C2-C5 烯基、-OC2-C5 烯基、-C2-C5 炔基和-OC2-C5 炔基任选地被1-7个卤素取代；
HET(1)是5或6元杂环，其具有1-4个杂原子基团、任选地具有一个基团-C(=O)-、且任选地具有1-3个双键，所述杂原子基团各自独立地是-N-、-NH-、-S-、-O-、-S(O)-或-S(O)2-；
Z是A3、-C1-C3亚烷基-CO2R8、-C1-C3亚烷基-C(O)NR6R7、-C1-C3亚烷基-SO2NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7或-C1-C3亚烷基-HET(2)，其中-C1-C3亚烷基在所有应用中任选地被1-6个卤素、1-2个CH3和1个-OH取代，HET(2)任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地是任选地被1-5个卤素取代的-C1-3烷基，任选地被1-5个卤素取代的-OC1-3烷基，卤素或NR6R7；
A3是苯基、任选地具有1-2个双键的C3-C6环烷基或HET(1)，其中A3任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是-C1-C5 烷基、-OC1-C5 烷基、-C2-C5 烯基、-OC2-C5 烯基、-C2-C5 炔基、-OC2-C5 炔基、卤素、-OH或-CN，其中-C1-C5 烷基、-OC1-C5 烷基、-C2-C5 烯基、-OC2-C5 烯基、-C2-C5 炔基和-OC2-C5 炔基任选地被1-7个卤素取代；且A3任选地被一个基团取代，所述基团是HET(2)、-C1-4亚烷基-CO2R8、-C1-4亚烷基-C(O)NR6R7、-C1-C4亚烷基-SO2NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7或-C(O)NR6C3-6环烷基，其中C3-6环烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-2烷基和-CN，其中-C1-C4亚烷基在所有应用中任选地被1-7个卤素取代；且其中HET(2)任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、任选地被1-7个卤素取代的-C1-5烷基、任选地被1-7个卤素取代的-OC1-5烷基或NR6R7；
HET(2)是5-6元杂环，其具有1-3个杂原子基团、任选地具有一个基团-C(=O)、且任选地具有1-3个双键，所述杂原子基团各自独立地是N、NH、O或S；
A2是苯基或HET(1)，其中A2任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地是-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基、-OC2-C5炔基、卤素、-CN、-OH或C3-6环烷基，其中-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基和-OC2-C5炔基任选地被1-7个卤素取代且C3-6环烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地是卤素、-C1-C3 烷基或-OC1-C3 烷基，其中-C1-C3 烷基和-OC1-C3 烷基各自任选地被1-7个卤素取代；且
a是0或1-6的整数。
在式I的化合物中和本发明的亚组和其它实施方案中，烷基和基于烷基的取代基，诸如烷氧基，可以是直链或支链的，除非另有说明。
通常，对式I的化合物的提及意在也包括可以如本文所定义的式I的化合物的子集，并且也意在包括本文提供的具体编号的实例。在本文定义的本发明的进一步实施方案中，定义的取代基可以具有彼此独立的替代值，在不同的实施方案中可以彼此独立地变化。当药学上可接受的盐可能时，这样的实施方案包括这样的盐。
发明详述
在许多实施方案中，R1是-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、卤素、-NR6R7、HET(3)或任选地具有1-2个双键的C3-6环烷基，其中-C1-C5烷基和-OC1-C5烷基任选地被1-7个卤素取代，且其中HET(3)和任选地具有1-2个双键的C3-6环烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地是卤素、CH3、CF3、OCH3或OCF3。
在许多实施方案中，D1、D2和D3中的至少一个是CR2、CR3或CR4。
在许多实施方案中，R2、R3和R4各自独立地是H、-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基或卤素，其中-C1-C5烷基和-OC1-C5烷基任选地被1-7个卤素取代。
在许多实施方案中，各R5独立地是-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基或卤素，其中-C1-C5烷基和-OC1-C5烷基任选地被1-7个卤素取代。
在许多实施方案中，A1是苯基、HET(1)或任选地具有1-2个双键的C3-C6环烷基，其中A1任选地被一个取代基Z取代，且任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、-OH、-CN、任选地被1-7个卤素取代的-C1-5烷基或任选地被1-7个卤素取代的-OC1-5烷基。
在许多实施方案中，A1具有至少一个取代基。
在许多实施方案中，A3是苯基、任选地具有1-2个双键的C3-C6环烷基或HET(1)，其中A3任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是任选地被1-7个卤素取代的-C1-C5烷基、任选地被1-7个卤素取代的-OC1-C5烷基、-OH或卤素，且任选地被一个基团取代，所述基团是HET(2)、-C1-2亚烷基-CO2R8、-C1-2亚烷基-C(O)NR6R7、-C1-C2亚烷基-SO2NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7或-C(O)NR6C3-6环烷基，其中C3-6环烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-2烷基和-CN，其中-C1-C2亚烷基任选地被1-3个卤素取代；且其中HET(2)任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、任选地被1-7个卤素取代的-C1-5烷基、任选地被1-7个卤素取代的-OC1-5烷基或NR6R7。
在许多实施方案中，A2是苯基或HET(1)，其中A2任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地是任选地被1-7个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1-7个卤素取代的-OC1-5烷基、卤素、-OH、-CN或任选地被1-3个取代基取代的C3-6环烷基，所述取代基各自独立地是卤素、CF3、CH3、-OCF3或-OCH3。
在许多实施方案中，a是0或1-3的整数。
在许多许多实施方案中，X是-CH2-或-O-。
在许多实施方案中，R1是CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、卤素或-NR6R7。
在许多实施方案中，R6和R7各自独立地是H或-C1-C5烷基。
在许多实施方案中，R2、R3和R4各自独立地是H、C1-3烷基、CF3、-OC1-3烷基、-OCF3或卤素。
在许多实施方案中，各R5独立地是CH3、CF3、-OCH3、-OCF3或卤素。
在许多实施方案中，A1是苯基、HET(1)或任选地具有1-2个双键的C3-C6环烷基，其中A1任选地被一个取代基Z取代，且任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是任选地被1-5个卤素取代的-C1-3烷基、任选地被1-5个卤素取代的-OC1-3烷基、卤素、-OH或-CN。
在许多实施方案中，各HET(1)是5或6元杂环，其具有1-3个杂原子基团、任选地具有一个基团-C(=O)-、且任选地具有1-3个双键，所述杂原子基团各自独立地是-N-、-NH-、-S-或-O-。
在许多实施方案中，Z是A3、-(CH2)1-3-CO2R8、-(CH2)1-3-C(O)NR6R7、-(CH2)1-3-SO2NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7或-(CH2)1-3-HET(2)，其中HET(2)任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地是任选地被1-5个卤素取代的-C1-3烷基，任选地被1-5个卤素取代的-OC1-3烷基，卤素或NR6R7。
在许多实施方案中，R8是H或任选地被1-3个卤素取代的-C1-3烷基。
在许多实施方案中，A3是苯基、任选地具有1-2个双键的C3-C6环烷基或HET(1)，其中A3任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、-OH或卤素，且任选地被一个基团取代，所述基团是HET(2)、-(CH2)1-2-CO2R8、-(CH2)1-2-C(O)NR6R7、-(CH2)1-2-SO2NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7或-C(O)NR6环丙基，其中环丙基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自1-3个卤素、一个CH3和一个-CN，且HET(2)任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、卤素或NR6R7。
在许多实施方案中，A2是苯基或HET(1)，其中A2被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地是CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、卤素、-CN、-OH或任选地被1-3个取代基取代的C3-4环烷基，所述取代基各自独立地是卤素、CF3、CH3、-OCF3或-OCH3。
在许多实施方案中，a是0、1或2。
在许多实施方案中，R1是CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、F、Cl或-NR6R7。
在许多实施方案中，R6和R7各自独立地是H或-C1-C3 烷基。
在许多实施方案中，D1是N或CR2，其中R2是H、-C1-3烷基、F或Cl。
在许多实施方案中，D2是N或CR3，其中R3是H、-C1-3烷基、F或Cl。
在许多实施方案中，D3是N或CR4，其中R4是H、-C1-3烷基、F或Cl。
在许多实施方案中，D1、D2或D3中的至少一个是CR2、CR3或CR4。
在许多实施方案中，R5是H或CH3。
在许多实施方案中，A1是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、环丙基、环丁基、环己基、环己烯基、环戊基或环戊烯基，其中A1任选地被1-3个基团和任选地一个取代基Z取代，所述基团各自独立地是F、Cl、-OCH3、-OCF3、-C1-3烷基、-CN或CF3。
在许多实施方案中，Z是A3、-CH2CH2CO2R8、-CH2CH2C(O)NR6R7、-CH2CH2SO2NR6R7或-CH2CH2-HET(2)，其中HET(2)任选地被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地是CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、卤素或NR6R7。
在许多实施方案中，R8是H或-CH3。
在许多实施方案中，HET(2)是5元杂环，其具有1-3个各自独立地为N、NH、O或S的杂原子基团，任选地具有一个基团-C(=O)且任选地具有1-3个双键。
在许多实施方案中，A3是苯基、环丙基、环丁基、环己基、环己烯基、环戊基、环戊烯基或HET(1)，其中HET(1)是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基或具有1-2个独立地为-N-、-NH-或-O-的杂原子基团和任选地一个-C(=O)-基团的5-6元杂环，其中A3任选地被1-2个基团取代，所述基团各自独立地为CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、-OH或卤素，且任选地被1个基团取代，所述基团是-CO2R8、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7、HET(2)或-C(O)NR6环丙基，其中环丙基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自1-3个卤素、一个CH3和一个-CN，且HET(2)任选地被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地是CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、卤素或NR6R7。
在许多实施方案中，A2是苯基或HET(1)，其中A2任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地是CF3、CH3、F、Cl、-CN或环丙基。
在许多实施方案中，a是0或1。
在许多实施方案中，a是0。
在许多实施方案中，可以使用图I或Ia定义化合物，其中取代基定义如上所写或如下所写。
在许多实施方案中，X是-CH2-或-O-。
在许多实施方案中，R1是CF3、F或-N(CH3)2。
在许多实施方案中，R6和R7各自独立地是H或-CH3。
在许多实施方案中，D1是N或CR2，其中R2是H或C1-3烷基。
在许多实施方案中，D2是N或CR3，其中R3是H或CH3。
在许多实施方案中，D3是N或CR4，其中R4是H或CH3。
在许多实施方案中，A1是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、环己烯基或环戊烯基，其中A1任选地被1-3个各自独立地是F、Cl、-OCH3、异丙基、-CN、-CH3或CF3的基团和任选地一个取代基Z取代。
在许多实施方案中，Z是A3、-CH2CH2CO2R8、-CH2CH2-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)或-CH2CH2-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)。
在许多实施方案中，R8是H或-CH3。
在许多实施方案中，A3是苯基、环丁基、环戊基、环己基或HET(1)，其中HET(1)是吡啶基、6-氧代哌啶基、2-氧代-1,3-噁唑烷基、2-氧代-1,3-氧杂氮杂环己烷基 、5-氧代吡咯烷基、-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)或-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)，其中A3任选地被1-2个基团-CH3、-OCH3或-OH取代，且任选地被1个基团取代，所述基团为-CO2R8或-C(=O)NH环丙基，其任选地被1-3个独立地选自一个-CN和1-3个卤素的基团取代。
在许多实施方案中，A2是苯基或吡啶基，其中A2任选地被1或2个基团取代，所述基团各自独立地是CF3、CH3、F或Cl。
在许多实施方案中，R1是CF3。
在许多实施方案中，D1是N或CR2，其中R2是H。
在许多实施方案中，D2是N或CR3，其中R3是H。
在许多实施方案中，D3是CR4，其中R4是H。
在许多实施方案中，A1是苯基或吡啶基，其中A1任选地被1-3个各自独立地是F、-OCH3或异丙基的基团和任选地一个取代基Z取代。
在许多实施方案中，Z是A3或-CH2CH2CO2R8。
在许多实施方案中，R8是H或-CH3。
在许多实施方案中，A3是苯基或环己基，其中A3任选地被1-2个基团-CH3取代，且任选地被1个基团-CO2R8取代。
在许多实施方案中，A2是苯基或吡啶基，其中A2任选地被1-2个选自CF3和F的基团取代。
在许多实施方案中，X是-CH2-。
在许多实施方案中，X是-O-。
定义和缩写
本申请中使用化学中常用的许多缩写。下面的列表提供这些缩写中的大部分或所有。下面未列出的缩写通常可以使用Google或其它搜索引擎在互联网搜索中找到。
“Ac”是乙酰基，其为CH3C(=O)-。
“烷基”是指饱和碳链，其可以是直链或支链或它们的组合，除非该碳链被另外定义。具有前缀“烷(alk)”的其它基团，诸如烷氧基和烷酰基，也可以是直链或支链或它们的组合，除非该碳链被另外定义。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。
“亚烷基”是双官能的烷基，而不是单官能的烷基。例如，甲基是烷基，亚甲基(-CH2-)是相应的亚烷基。显示为双官能的烷基是亚烷基，即使它们被称为烷基。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的碳链，其可以是直链或支链或它们的组合。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的碳链，其可以是直链或支链或它们的组合。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
“环烷基”是指具有3至8个碳原子的饱和碳环，除非另有说明。该术语还包括与芳基稠合的环烷基环。环烷基的实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。“环烯基”是指具有一个或多个双键的非芳族碳环。
当用于描述结构中的取代基或基团时，“芳基”是指单环或双环化合物，其中环是芳族环，并且其只含碳环原子。术语“芳基”还可以是指与环烷基或杂环稠合的芳基。优选的“芳基”是苯基和萘基。苯基通常是最优选的芳基。
“杂环”或“杂环的”是指包含1个或多个杂原子基团的完全或部分饱和的环状化合物，所述杂原子基团可以是N、S、O、S(O)、S(O)2或(N)R中的一个或多个，并且可以具有1个或多个双键，其中R是H或取代基。通常，当在本文中定义杂环时，该定义将包括环成员的数目、双键(如果有的话)的数目和具体杂原子。在一些情况下，根据双键的数目，杂环将是芳族杂环(例如，具有3个双键的6元环)。芳族杂环也被称为杂芳族化合物(heteroaromatics)或杂芳族化合物(heteroaryls)。S(O)、S(O)2和N(R)被称为杂原子基团，并且各杂原子基团被计数为一个环成员，对于N、S和O也是这样。
“苯并杂环”表示与杂环稠合的苯基环。实例包括吲哚、苯并呋喃、2,3-二氢苯并呋喃和喹啉。
“acac”是乙酰丙酮化物的缩写。
“AcN”是乙腈。
“Boc”是叔-丁氧基羰基。
“n-BuLi”是正丁基锂。
“CDI”是1,1’-羰基二咪唑。
“Celite®”、“Celite”和“celite”都代表硅藻土的商品名称。
“DBU”是1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
“D-Epoxone”是市售的环氧化催化剂。
“DIPEA”和“DIEA”是N,N-二异丙基乙胺。
“DCM”是二氯甲烷。
“DIBAL-H”和“DIBAL”均代表二异丁基氢化铝。
“DIEA”是二异丙基乙胺。
“DMF”是N,N-二甲基甲酰胺。
“DMA”是二甲基乙酰胺。
“DMAP”是4-二甲基氨基吡啶。
“DMSO”是二甲基亚砜。
“DOPC”是1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱。
“EDTA”是乙二胺四乙酸。
“EtOAc”是乙酸乙酯。
“EtOH”是乙醇。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
“HPLC”是高压液相色谱法。
“IPA”是异丙醇。
“LCMS”液相色谱质谱。
“LiHMDS”是六甲基二硅基氨基锂。
“Lindlar催化剂”是已经铅“中毒”以改善其选择性的异质钯氢化催化剂。
“Me”表示甲基。
“MeCN”是乙腈。
“MeOH”是甲醇。
“NCS”是N-氯代琥珀酰胺。
“NMP”是N-甲基-2-吡咯烷酮。
“OAc”是乙酸酯。
“OXONE®”是来自DuPont的市售过硫酸盐氧化剂。
“Pd2dba3”是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，催化剂前体。
“PEG”是聚(乙二醇)。
“RBF”是圆底烧瓶。
“罗谢尔盐”是酒石酸钾钠。
“RT”是室温的缩写。
“RuPhos”是氯-(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)，市售催化剂前体。
“SFC”是超临界流体色谱法。
“SM”是起始原料。
“Sonogashira偶联”是末端炔与芳基卤化物偶联的化学反应的名称。
“SPhos”是2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯，一种配体。
“T3P®”是偶联胺和羧酸以制备酰胺的试剂的商品名。
“TEA”是三乙胺。
“TFA”是三氟乙酸。
“Tf2O”是三氟甲磺酸酐的缩写。
“THF”是四氢呋喃。
“TLC”是薄层色谱法。
“Xantphos”是(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)，一种配体。
“Xphos”是选择性偶联反应中使用的膦配体的名称。
术语“组合物”(如在药物组合物中)意欲包括：包含活性成分(一种或多种)和构成载体的惰性成分(一种或多种)的产品，以及由任何两种或更多种成分组合、络合或聚集而直接或间接形成的任何产品，或者由一种或更多种成分分解而直接或间接形成的任何产品，或者由一种或更多种成分的其它类型反应或相互作用而直接或间接形成的任何产品。相应地，本发明的药物组合物包括通过混合式I的化合物和药学上可接受的载体而制备的任何组合物。
取代基“四唑”是指2H-四唑-5-基取代基及其互变异构体。
光学异构体-非对映异构体-几何异构体-互变异构体
本文公开的化合物通常具有至少两个不对称中心，并由此可以以纯立体异构体和立体异构体的混合物，包括外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体混合物和各非对映异构体的形式出现。就CETP抑制而言，具有相同2维化学结构的不同立体异构体可以具有不同的活性水平，使得一些立体异构体可以具有比其它立体异构体更高的活性。作为CETP的有效抑制剂的化合物可以在患者中用于提高HDL-C、降低LDL-C、治疗血脂异常以及用于预防、治疗或延迟与动脉粥样硬化相关的病症的发病方面具有实用性。几乎没有活性或根本没有活性的立体异构体可以在作为用于更好地理解CETP抑制的研究工具方面具有实用性。由此，要求保护的化合物的所有立体异构体都具有实用性。式I的化合物还可以由于受阻的旋转而作为阻转异构体(旋转异构体)出现，其可以通过NMR光谱法观察，并且在一些情况下，就通过键旋转转化为可以被分离和测定的其它阻转异构体而言可能是足够稳定的。
盐
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制成的盐。当式I的化合物是酸性的时，盐可以衍生自无机碱，包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、三价铁盐、二价铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。固体形式的盐可以以多于一种晶体结构存在，且也可以以水合物的形式存在。从药学上可接受的有机无毒碱衍生的盐包括下述的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三乙醇胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当式I的化合物是碱性的时，可以从药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备盐。这样的酸包括乙酸、己二酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、二乙基乙酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、异烟酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘二磺酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯基丙酸、磷酸、庚二酸、新戊酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、硫酸、氨基磺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
应该理解，如本文所使用，对式I的化合物和实施例的提及还意欲包括药学上可接受的盐和前药(如果这样的盐和前药可能的话)。
前药
前药，即在施用于患者时或在已经施用于患者之后转化成式I的化合物的化合物，从它们给患者提供要求保护的药学活性药物部分的意义上，它们也是式I的化合物。
同位素
在式I的化合物中，所述原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或者所述原子中的一个或多个可以被人工地富集特定同位素，所述同位素具有相同原子数，但是其原子质量或质量数不同于在自然界中占优势地存在的原子质量或质量数。本发明意欲包括通式I的化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是在自然界中存在的占优势的氢同位素。氘富集可以提供某些治疗优点，诸如增加体内半衰期或减少剂量需求，或者可以提供可用作生物样品的表征的标准品的化合物。通过本领域技术人员众所周知的常规技术，或者通过与在本文的方案和实施例中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体，无需过多实验即可制备在通式I内的同位素富集的化合物。
实用性
本文公开的化合物，包括其药学上可接受的盐，是CETP的有效抑制剂。因此，所述化合物可用于治疗患有可通过抑制CETP来治疗的疾病和病况的哺乳动物患者，优选人类患者。
本发明的一个方面提供了治疗可通过抑制CETP来治疗或预防的疾病或病况或降低发展所述疾病或病况的风险的方法，其通过向需要治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物来实现。所述患者是人或哺乳动物，但最常是人。“治疗有效量”是在治疗具体疾病或病况过程中有效获得期望的临床结果的化合物的量。
可以用式I的化合物治疗的疾病或病况，或可由于用式I的化合物治疗而使患者具有降低的发展风险的疾病或病况，包括∶动脉粥样硬化、周围血管疾病、血脂异常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管病症、心绞痛、缺血、心肌缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管成形术(angioplastic)后再狭窄、高血压、糖尿病的血管并发症、肥胖、内毒素血症和代谢综合征。在科学文献中存在报道提示，CETP的抑制可以用于预防阿尔茨海默氏病或减慢其发展。因此，式I的化合物可以用于预防阿尔茨海默氏病或其它神经变性疾病或延迟其进展。
本文公开的化合物尤其有效提高HDL-C和/或提高HDL-C与LDL-C的比率。所述化合物也可以有效降低LDL-C，并且可以有效治疗血脂异常。HDL-C和LDL-C的这些变化可以有益于治疗动脉粥样硬化、降低或延迟动脉粥样硬化的发展、降低发展动脉粥样硬化的风险、或预防动脉粥样硬化。因此，本文公开的化合物可以有益于治疗动脉粥样硬化、降低或延迟动脉粥样硬化的发展、降低发展动脉粥样硬化的风险、或预防动脉粥样硬化。
下面给出了使用本文所描述化合物的动脉粥样硬化和血脂异常的可能适应症，其中药物产品称为“CETP抑制剂”∶
动脉粥样硬化. 在因为存在冠状动脉、脑血管或周围血管疾病而处于心血管事件的高风险的患者中，表明与HMG-CoA还原酶抑制剂共同施用CETP抑制剂降低冠状动脉致死、心肌梗塞、冠状动脉血管重建手术、缺血性中风和心血管死亡的风险。
血脂异常. 与他汀类药物共同施用CETP抑制剂表明使升高的LDL-C、载脂蛋白B(ApoB)、脂蛋白a(Lp(a))、非HDL-C和总胆固醇降低；并且提高患有混合或原发性血脂异常的患者中的HDL-C和载脂蛋白A-1(Apo A-1)。
施用和剂量范围
为了给哺乳动物(特别是人)提供有效剂量的本文所述化合物，可以使用任何合适的施用途径。可以使用例如口服、直肠、局部、胃肠外、眼、肺、鼻途径等。剂型包括片剂、糖锭、分散体、混悬液、溶液、胶囊剂、乳膏剂、软膏剂、气雾剂等。优选地口服施用式I的化合物。
当治疗式I的化合物的适用疾病时，当以约0.1毫克至约1000毫克的日剂量(在每天一个剂量中或分成每天超过一个剂量)施用式I的化合物时，通常预期令人满意的结果。
通常使用片剂实施口服施用。片剂中的剂量的实例包括：0.1 mg、0.5 mg、1 mg、2mg、5 mg、10 mg、25 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg、100 mg、110 mg、120 mg、130mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、180 mg、190 mg、200 mg、210 mg、220 mg、230 mg、240mg、250 mg、275 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg和1000 mg。其它口服形式也可以具有相同剂量(例如胶囊剂)。优选的剂量可能在50-200 mg范围内。
药物组合物
本发明的另一个方面提供药物组合物，其包含式I的化合物和药学上可接受的载体。本发明的药物组合物包含作为活性成分的式I的化合物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和任选的其它治疗成分。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机碱或酸和有机碱或酸)制成的盐。如果施用前药，则药物组合物还可以包含前药或其药学上可接受的盐。药物组合物还可以基本上由式I的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体组成，不含其它治疗成分。
可以将药物组合物配制成适合于口服、直肠、局部、胃肠外(包括皮下、肌内和静脉内)、眼(眼用)、肺(鼻或口腔吸入)或鼻施用的组合物，尽管在任何给定情况下最合适的途径将取决于所治疗的病症的性质和严重程度以及活性成分的性质。它们可以方便地存在于单位剂型中，并且可以利用药学领域众所周知的任何方法制备。
在实际使用中，根据常规药学配合技术，可以将式I的化合物组合为与药用载体的密切混合的活性成分。载体可以采用多种形式，这取决于预期施用的制剂的形式，例如，口服或胃肠外(包括静脉内)施用。在制备口服剂型组合物的过程中，在口服液体制剂(诸如例如，混悬液、酏剂和溶液)的情况下，可以使用任何常见的药学介质，例如，水、二醇类、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等；或在口服固体制剂(诸如例如，粉剂、硬和软胶囊剂和片剂)的情况下，可以使用载体诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，其中固体口服制剂比液体制剂优选。
由于片剂和胶囊剂容易施用，它们代表最有利的口服剂量单位形式，在这样的情况下，显而易见地使用固体药用载体。如果需要的话，可以利用标准的水性或非水性技术包被片剂。这样的组合物和制剂应该含有至少0.1%的活性化合物。活性化合物在这些组合物中的百分比当然可以改变，并且可以方便地在所述单位的重量的约2%至约60%之间。活性化合物在这样的治疗上有用的组合物中的量是将获得有效剂量的量。还可以鼻内施用所述活性化合物，例如，液体滴剂或喷雾剂。
片剂、丸剂、胶囊剂等还可以含有：粘合剂诸如黄蓍树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂诸如磷酸二钙；崩解剂诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；润滑剂诸如硬脂酸镁；和甜味剂诸如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的物质之外，它还可以含有液体载体诸如脂肪油。
各种其它物质可以作为包衣存在，或用于改变剂量单位的物理形式。例如，可以用紫胶、糖或两者包被片剂。除了活性成分之外，糖浆剂或酏剂还可以含有：作为甜味剂的蔗糖，作为防腐剂的对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯，染料和调味剂诸如樱桃或橙调味剂。
还可以胃肠外施用式I的化合物。可以在水中制备所述化合物的溶液或混悬液，适当地与表面活性剂诸如羟丙基纤维素混合。还可以在丙三醇、液体聚乙二醇和其在油中的混合物中制备分散体。在普通的储存和使用条件下，这些制剂可以含有防腐剂，以防止微生物的生长。
适合于可注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散体，和用于即时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，所述形式必须是无菌的，并且必须是具有容易注射性能的流体。它在制备和贮存条件下必须是稳定的，并且必须被保存以免于微生物(诸如细菌和真菌)的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油。
联合治疗
式I的化合物(包括其药学上可接受的盐)可以用于含有其它药物的药物组合中，所述其它药物也可用于治疗或改善式I的化合物对其有用的疾病或病症。这样的其它药物可以通过其常用途径和量与式I的化合物同时地或顺序地施用。当式I的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，含有这样的其它药物和式I的化合物的单位剂型的药物组合物是优选的。然而，联合治疗还包括这样的疗法：其中将式I的化合物与一种或多种其它药物以相同或不同的时间表伴随施用。
当使用口服制剂时，可以将药物组合成单一组合片剂或其它口服剂型，或可以将药物一起包装为单独的片剂或其它口服剂型。也考虑，当与一种或多种其它活性成分联合使用时，与当各自单独使用时相比，可以以更低的剂量使用式I的化合物和其它活性成分。因此，式I的化合物的药物组合物包括这样的组合物：其除了含有式I的化合物之外，还含有一种或多种其它活性成分。
式I的化合物可能最初被批准与他汀类药物共同施用，它们可以以式I的化合物和他汀类药物的固定剂量组合的形式施用。通过共同施用或以固定剂量组合，也可以与式I的化合物和他汀类药物组合地施用其它药物。式I的化合物和与其一起施用的药物可以作为药学上可接受的盐、作为前药来施用，或在必要时以其它方式配制用于立即释放、延长释放或控释。
可以与式I的化合物联合施用的他汀类药物的实例包括、但不限于：(i) 辛伐他汀和洛伐他汀，其以内酯前药形式作为ZOCOR®和MEVACOR®来销售，并且在施用之后起抑制剂的作用，和(ii) 二羟基开环酸HMG-CoA还原酶抑制剂诸如阿托伐他汀(特别是在LIPITOR®中销售的钙盐)、罗苏伐他汀(特别是在CRESTOR®中销售的钙盐)、普伐他汀(特别是在PRAVACHOL®中销售的钠盐)、氟伐他汀(特别是在LESCOL®中销售的钠盐)和匹伐他汀(特别是在LIVALO®中销售的钙盐)和(iii)可能仍然在开发中的其它他汀类药物。用于联合治疗的优选他汀类药物包括如上所述的阿托伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀。
胆固醇吸收抑制剂，特别是依泽替米贝(ZETIA®)，以及其它胆固醇吸收(asorption)抑制剂，诸如甾烷醇酯、β-谷甾醇、甾醇苷诸如替奎安和其它氮杂环丁酮，可以与式I的化合物一起施用，通常与如上所述他汀类药物一起施用。优选的胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝。也考虑式I的化合物与他汀类药物和胆固醇抑制剂(诸如依泽替米贝)的组合。优选的3-组分组合包括：式I的化合物与辛伐他汀、阿托伐他汀或罗苏伐他汀与依泽替米贝的组合，其中所述他汀类药物可以是如上所述的盐形式或前药。辛伐他汀与依泽替米贝的组合目前作为VYTORIN®来销售。
除了HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)和胆固醇吸收抑制剂以外，可以与式I的化合物一起共同施用的其它降低胆固醇的药物包括：(i) 胆汁酸多价螯合剂，例如考来烯胺、考来替泊、交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物、Colestid®和LoCholest®，(ii) 烟酸和相关的化合物，诸如烟醇、烟酰胺和烟酸或其盐，其呈立即释放或延长释放形式，其可以任选地呈与DP-1拮抗剂诸如拉罗匹仑相组合的形式；(iii) PPARα激动剂，诸如吉非贝齐和非诺贝酸衍生物(贝特类药物)，包括氯贝丁酯、非诺贝特、苯扎贝特、环丙贝特和依托贝特，(iv) 酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，诸如阿伐麦布和甲亚油酰胺，且包括选择性的ACAT-1和ACAT-2抑制剂和双重抑制剂，(v) 酚类抗氧化剂，诸如普罗布考，(vi)微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂，(vii) 抗氧化维生素，诸如维生素C和E和β胡萝卜素，(viii) 拟甲状腺素药，(ix) LDL (低密度脂蛋白)受体诱导物，(x) 血小板聚集抑制剂，例如糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林，(xi) 维生素B12 (也被称为氰钴胺)，(xii) 叶酸或其药学上可接受的盐或酯，诸如钠盐和甲基葡萄糖胺盐，(xiii) FXR和LXR配体，包括抑制剂和激动剂，(xiv) 增强ABCA1基因表达的试剂，(xv) 回肠胆汁酸转运蛋白，和(xvi) 烟酸受体激动剂(例如阿昔莫司和阿昔呋喃)和部分激动剂。
最后，式I的化合物可以与可用于治疗其它疾病(诸如糖尿病、高血压和肥胖)的化合物以及其它抗动脉粥样硬化的化合物组合使用。这样的组合可以用于治疗一种或多种这样的疾病诸如糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化和血脂异常，或多于一种的与代谢综合征相关的疾病。所述组合可以在治疗这些疾病的过程中显示协同活性，从而允许施用降低剂量的活性成分(诸如否则可能是亚治疗的剂量)的可能性。
可以与式I的化合物联合施用的其它活性成分的实例包括、但不限于主要为抗糖尿病化合物的化合物，包括：
(a) PPARγ激动剂和部分激动剂，包括格列酮类和非格列酮类(例如吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮、巴格列酮、萘格列酮、T-131、LY-300512、LY-818以及在WO 02/060388、WO 02/08188、WO 2004/019869、WO 2004/020409、WO 2004/020408和WO2004/066963中描述的化合物)；
(b) 双胍类诸如二甲双胍、苯乙双胍及其药学上可接受的盐，特别是盐酸二甲双胍及其延长释放制剂，诸如Glumetza™、Fortamet™和GlucophageXR™；
(c) 蛋白酪氨酸磷酸酶-1B (PTP-1B)抑制剂，诸如ISIS-113715和TTP814；
(d) 二肽基肽酶IV (DP-IV)抑制剂，包括西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿洛利汀、利拉利汀、度格列汀、替格列汀、MK-3102和吉格列汀；
(e) 胰岛素或胰岛素模拟物，诸如例如赖脯胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、谷赖胰岛素、德谷胰岛素、SBS1000、胰岛素锌混悬液以及胰岛素和胰岛素类似物的口服和可吸入制剂；
(f) 磺酰脲类，诸如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列美脲、醋酸己脲、氯磺丙脲、格列本脲和相关的物质；
(g) α-葡萄糖苷酶抑制剂(诸如阿卡波糖、脂解素；卡格列波糖；乙格列酯；米格列醇；伏格列波糖；普拉米星-Q；和salbostatin)；
(h) PPARα/γ双重激动剂，诸如莫格列扎、替格列扎、法格列扎和那格列扎；
(i) PPARδ激动剂诸如GW501516和在WO97/28149中公开的那些；
(j) 高血糖素受体拮抗剂；
(k) GLP-1；GLP-1衍生物；GLP-1模拟物、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂，诸如exendins，例如艾塞那肽(BYETTA)、dulaglutide、司美鲁肽、阿比鲁肽、利拉糖肽、利司那肽和他泊鲁肽，包括它们的鼻内、经皮和每周1次制剂，以及胃泌酸调节素类似物和衍生物、和非肽基GLP-1受体激动剂；
(l) GIP-1；
(m) 胰淀素和胰淀素类似物(例如普兰林肽)；
(n) 非磺酰脲胰岛素促分泌剂，诸如氯茴苯酸类(例如格列美脲、米格列奈、美格列奈、那格列奈和rapeglinide)；和
(o) 瘦素和瘦素衍生物和激动剂。
与抗糖尿病化合物的优选组合包括：本文中公开的化合物与DP-IV抑制剂(西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿洛利汀、利拉利汀、度格列汀、替格列汀、omarigliptin和吉格列汀)的组合，与双胍类的组合，以及与DP-IV抑制剂和双胍的组合。优选的DP-IV抑制剂是西他列汀，优选的双缩胍是二甲双胍。优选的DP-IV抑制剂是西格列汀，优选的双胍是如上所述的制剂中和盐形式的二甲双胍。
可以与式I的化合物组合使用的其它活性成分包括抗肥胖化合物，包括5-HT(血清素)抑制剂、神经肽Y5 (NPY5)抑制剂、黑皮质素4受体(Mc4r)激动剂、大麻素受体1 (CB-1)拮抗剂/反激动剂和β3肾上腺素能受体激动剂。在本节的后面更详细地列出这些。
这些其它活性成分还包括用于治疗炎性病症的活性成分，诸如阿司匹林、非甾体类抗炎药、糖皮质激素、柳氮磺吡啶和选择性的环加氧酶-2 (COX-2)抑制剂，包括艾托考昔、塞来考昔、罗非考昔和Bextra。
抗高血压化合物也可以有利地与式I的化合物一起用于联合治疗中。可以与式I的化合物一起使用的抗高血压化合物的实例包括：噻嗪类利尿剂，例如，氢氯噻嗪(HCTZ或HCT)；血管紧张素转换酶抑制剂(例如，阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利或群多普利)；血管紧张素转换酶(ACE)和中性内肽酶(NEP)的双重抑制剂诸如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II受体拮抗剂，也被称为血管紧张素受体阻断剂或ARB，其可以是游离碱、游离酸、盐或前药形式，诸如阿齐沙坦，例如，美阿沙坦钾(azilsartan medoxomil potassium)(EDARBI®)，坎地沙坦，例如，坎地沙坦西酯(ATACAND®)，依普罗沙坦，例如，甲磺酸依普罗沙坦(TEVETAN®)，厄贝沙坦(AVAPRO®)，氯沙坦，例如，氯沙坦钾(COZAAR®)，奥美沙坦，例如，奥美沙坦酯(BENICAR®)，替米沙坦(MICARDIS®)，缬沙坦(DIOVAN®)，和与噻嗪类利尿剂诸如氢氯噻嗪(例如，HYZAAR®、DIOVAN HCT®、ATACAND HCT®)等)联合使用的这些药物中的任一种；保钾利尿剂诸如盐酸阿米洛利、螺内酯、epleranone、氨苯蝶啶，各自与或不与HCTZ一起；碳酸酐酶抑制剂，诸如乙酰唑胺；中性内肽酶抑制剂(例如，塞奥芬和膦酰二肽)；醛固酮拮抗剂；醛固酮合酶抑制剂；肾素抑制剂(例如二肽和三肽的脲衍生物(参见美国专利号5,116,835)，氨基酸和衍生物(美国专利5,095,119和5,104,869)，通过非肽键连接的氨基酸链(美国专利5,114,937)，二肽和三肽衍生物(美国专利5,106,835)，肽基氨基二元醇(美国专利5,063,208和4,845,079)，和肽基β-氨酰基氨基二醇氨基甲酸酯(美国专利5,089,471)；以及，在下述美国专利5,071,837、5,064,965、5,063,207、5,036,054、5,036,053、5,034,512和4,894,437中公开的多种其它肽类似物，和小分子肾素抑制剂(包括二醇磺酰胺和亚磺酰基类(美国专利5,098,924)，N-吗啉代衍生物(美国专利5,055,466)，N-杂环醇类(美国专利4,885,292)和吡咯咪唑酮类(pyrolimidazolones)(美国专利5,075,451)；以及，胃酶抑素衍生物(美国专利4,980,283)和含有statone的肽的氟-和氯-衍生物(美国专利5,066,643)；enalkrein；RO 42-5892；A 65317；CP 80794；ES 1005；ES 8891；SQ 34017；阿利吉仑(2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-氨甲酰基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羟基-2,7-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺半富马酸盐) SPP600、SPP630和SPP635)；内皮缩血管肽受体拮抗剂；血管扩张剂(例如硝普盐)；钙通道阻断剂(例如，氨氯地平、硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、非洛地平、戈洛帕米、尼鲁地平、尼莫地平、尼卡地平、苄普地尔、尼索地平)；钾通道活化剂(例如，尼可地尔、吡那地尔、色满卡林、米诺地尔、阿普卡林、氯普唑仑)；交感神经阻断药；β-肾上腺素能阻断药(例如，醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡维地洛、美托洛尔、酒石酸美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔)；α肾上腺素能阻断药(例如，多沙唑嗪、哌唑嗪或α甲基多巴)；中枢α肾上腺素能激动剂；周围血管扩张剂(例如肼屈嗪)；和贡献硝酸根或一氧化氮的化合物，例如单硝酸异山梨酯。
可以与本文中公开的CETP抑制剂联合使用的优选的抗高血压剂包括血管紧张素II拮抗剂(氯沙坦)、ACE抑制剂(依那普利或卡托普利)和氢氯噻嗪中的一种或多种。
可以与式I的化合物联合施用抗肥胖化合物，包括：(1) 生长激素促分泌剂和生长激素促分泌剂受体激动剂/拮抗剂，诸如NN703和海沙瑞林；(2) 蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；(3) 大麻素受体配体，诸如大麻素CB1受体拮抗剂或反激动剂，诸如利莫那班(Sanofi Synthelabo)、AMT-251和SR-14778和SR 141716A (Sanofi Synthelabo)、SLV-319 (Solvay)、BAY 65-2520 (Bayer)；(4) 抗肥胖5-羟色胺能剂，诸如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明和西布曲明；(5) β3-肾上腺素能受体激动剂，诸如AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、CL-316,243、SB 418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、曲卡君、Zeneca D7114,和SR 59119A；(6) 胰腺脂肪酶抑制剂，诸如奥利司他(Xenical®)、Triton WR1339、RHC80267、利普司他汀、四氢利普司他汀、茶皂苷和磷酸二乙基伞形基酯；(7) 神经肽Y1拮抗剂，诸如BIBP3226、J-115814、BIBO3304、LY-357897、CP-671906和GI-264879A；(8) 神经肽Y5拮抗剂，诸如GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR226928、FR 240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A和JCF-104；(9) 黑色素-浓缩激素(MCH)受体拮抗剂；(10)黑色素-浓缩激素1受体(MCH1R)拮抗剂，诸如T-226296(Takeda)；(11)黑色素-浓缩激素2受体(MCH2R)激动剂/拮抗剂；(12)食欲素-1受体拮抗剂，诸如SB-334867-A；(13)黑皮质素激动剂，诸如Melanotan II；(14)其它Mc4r (黑皮质素4受体)激动剂，诸如CHIR86036 (Chiron)、ME-10142和ME-10145 (Melacure)、CHIR86036(Chiron)；PT-141和PT-14 (Palatin)；(15) 5HT-2激动剂；(16)5HT2C (血清素受体2C)激动剂，诸如BVT933、DPCA37215、WAY161503和R-1065；(17)甘丙肽拮抗剂；(18)CCK激动剂；(19)CCK-A (胆囊收缩素-A)激动剂，诸如AR-R 15849、GI 181771、JMV-180、A-71378、A-71623和SR146131；(20)GLP-1激动剂；(21)促皮质素-释放激素激动剂；(22)组胺受体-3(H3)调节剂；(23)组胺受体-3 (H3)拮抗剂/反激动剂，诸如噻普酰胺(hioperamide)、N-(4-戊烯基)氨基甲酸-3-(1H-咪唑-4-基)丙酯、clobenpropit、iodophenpropit、imoproxifan和GT2394 (Gliatech)；(24)β-羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂(11β-HSD-1抑制剂)，诸如BVT3498和BVT 2733，(25)PDE (磷酸二酯酶)抑制剂，诸如茶碱、己酮可可碱、扎普司特、西地那非、氨力农、米力农、西洛酰胺、咯利普兰和西洛司特；(26)磷酸二酯酶-3B (PDE3B)抑制剂；(27)NE (去甲肾上腺素)运输抑制剂，诸如GW 320659、地昔帕明(despiramine)、他舒普兰和诺米芬辛；(28)生长激素释放肽(ghrelin)受体拮抗剂；(29)瘦素，包括重组人瘦素(PEG-OB, Hoffman La Roche)和重组甲硫氨酰基人瘦素(Amgen)；(30)瘦素衍生物；(31)BRS3(铃蟾肽受体亚型3)激动剂诸如[D-Phe6,β-Ala11,Phe13,Nle14]Bn(6-14)和[D-Phe6,Phe13]Bn(6-13)丙基酰胺；(32)CNTF (睫状神经营养因子)，诸如GI-181771 (Glaxo-SmithKline)、SR146131 (Sanofi Synthelabo)、butabindide、PD170,292和PD 149164(Pfizer)；(33)CNTF衍生物，诸如axokine (Regeneron)；(34)单胺重摄取抑制剂，诸如西布曲明；(35)UCP-1 (解偶联蛋白-1、2或3)活化剂，诸如植烷酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)和视黄酸；(36)甲状腺激素β激动剂，诸如KB-2611 (KaroBioBMS)；(37)FAS (脂肪酸合酶)抑制剂，诸如浅蓝菌素和C75；(38)DGAT1(二酰甘油酰基转移酶1)抑制剂；(39)DGAT2 (二酰甘油酰基转移酶2)抑制剂；(40)ACC2(乙酰辅酶A羧化酶-2)抑制剂；(41)糖皮质激素拮抗剂；(42)酰基-雌激素，诸如油酰基-雌酮；(43)二羧酸酯转运蛋白抑制剂；(44)肽YY、PYY 3-36、肽YY类似物、衍生物和片段诸如BIM-43073D、BIM-43004C，(45)神经肽Y2 (NPY2)受体激动剂诸如NPY3-36、N乙酰基[Leu(28,31)] NPY 24-36、TASP-V和环-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY；(46)神经肽Y4 (NPY4)激动剂诸如胰腺肽(PP)；(47)神经肽Y1 (NPY1)拮抗剂诸如BIBP3226、J-115814、BIBO 3304、LY-357897、CP-671906和GI-264879A；(48)阿片样物质拮抗剂，诸如纳美芬(Revex®)、3-甲氧基纳曲酮、纳洛酮和纳曲酮；(49)葡萄糖转运蛋白抑制剂；(50)磷酸转运蛋白抑制剂；(51) 5-HT (血清素)抑制剂；(52)β-阻断剂；(53)神经激肽-1受体拮抗剂(NK-1拮抗剂)；(54)氯苄雷司；(55)氯福雷司；(56)氯氨雷司；(57)氯特胺；(58)环己异丙甲胺；(59)右旋苯丙胺；(60)二苯甲哌啶乙醇，(61)N-乙基苯丙胺；(62)芬布酯；(63)非尼雷司；(64)芬普雷司；(65)氟多雷司；(66)氟氨雷司；(67)糠基甲基苯丙胺；(68)左苯丙胺；(69)左法哌酯；(70)美芬雷司；(71)甲胺苯丙酮；(72)甲基苯丙胺；(73)去甲伪麻黄碱；(74)喷托雷司；(75)苯甲曲秦；(76)芬美曲秦；(77)匹西雷司；(78)phytopharm 57；(79)唑尼沙胺，(80)阿米雷司；(81)胺非氯醛；(82)苯丙胺；(83)苄非他明；和(84)对氯苯丁胺。
上面描述的使用式I的化合物的联合疗法也可用于治疗代谢综合征。根据一种广泛使用的定义，患有代谢综合征的患者被表征为具有选自下列五种症状中的三种或更多种症状：(1)腹部肥胖；(2)高甘油三酯血症；(3)高密度脂蛋白胆固醇(HDL)低；(4)高血压；和(5)空腹葡萄糖升高，如果该患者也患有糖尿病，其可以在II型糖尿病特征性的范围内。在以下文献中临床上定义了这些症状中的每个症状：Third Report of the NationalCholesterol Education Program Expert Panel on Detection，Evaluation andTreatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III，或ATP III)，National Institutes of Health，2001，NIH Publication No. 01-3670。具有代谢综合征的患者具有发展上面列出的大血管和微血管并发症，包括动脉粥样硬化和冠心病的增加的风险。上面描述的组合可以同时改善代谢综合征的多于一种症状(例如，两种症状、三种症状、四种症状或所有五种症状)。
测定
方案∶CETP活性的闪烁迫近测定(SPA)
首先，通过将低密度脂蛋白(LDL)(Meridian)在冰上与生物素一起孵育1小时，将LDL生物素化，其后将其透析以除去游离生物素。然后，将不同浓度的化合物在50 mM HEPES、150mM NaCl (pH7.4)中与15 nM CETP (试剂生产集团，In Vitro Pharmacology，MRL Rahway)和50 ug/ml生物素化的LDL一起在37℃孵育1小时。通过以约0.6 nM的浓度加入3H-胆固醇酯高密度脂蛋白(HDL)(American Radiochemicals Corp)而开始反应。使该反应在37℃进行2小时，此时之后通过加入12%乙酸将反应淬灭。然后以4 mg/ml的浓度加入PVT抗生蛋白链菌素(streptavadin)包被的闪烁迫近珠粒(已经将其调到室温)。然后将测定物混合，半小时之后，在Microbeta平板读数器中计数。
CETP催化的CE和TG转移的体外放射性测定(RTA测定)
试剂和来源是∶[3H] 油酸胆固醇酯(GE #TRK.886)，[3H] 三油精(Perkin-Elmer NET-431)，丁基化的羟基甲苯(Aldrich，#D4740-4)，DOPC (Sigma，# P6354)，溴化钠(Fisherscientific #S255-500)，PEG 8000 (Fisher，#BP233-1)，和人HDL (Intracel Corp #RP-036)。
基于公开方法(Morton和Zilversmit, (1981)A plasma inhibitor oftriglyceride and cholesteryl ester transfer activities, J. Biol. Chem. 256(23), 11992-11995)的改进方法进行体外测定，其用于测定IC50以鉴定抑制CETP转移活性的化合物。使用两种不同的测定，施行抑制剂的改变CETP活性的能力：一种测定使用重组CETP，一种测定使用CETP的内源性血浆源。两种测定都测量[3H]油酸胆固醇酯或[3H]三油精从外源性LDL至HDL的转移。
如下生成放射性标记的供体颗粒：首先，在玻璃管中混合100 μl 200 μM丁基化的羟基甲苯于CHCl3中的溶液、216 μL 21.57 mM DOPC于EtOH中的溶液、以及500 μCi [3H]-三油精(Perkin Elmer #NET-431)或500 μCi [3H]-油酸胆固醇酯(GE #TRK886)。将试剂混合，在氮气下干燥，然后再悬浮于2 mL 50 mM Tris、27 μM EDTA (pH7.4)中。短暂涡旋之后，超声处理该溶液直到清澈为止，并与20 mL新鲜人血清混合。将该混合物在37℃孵育过夜。根据Havel, Eder, 等人, 1955,和Chapman, Goldstein, 等人, 1981的方法，通过在NaBr中连续超速离心浮选(ultracentrifugal flotation)，在1.063 g/ml密度分离[3H]标记的LDL底物。一旦分离，将颗粒在CETP缓冲液(50 mM Tris, pH 7.4, 100 mM NaCl, 1 mMEDTA)中透析三次。人HDL购自Intracel，并用作受体颗粒。
在96孔V形底聚丙烯板中进行转移测定。对于使用重组CETP的RTA (2% RTA)，制备测定混合液，终浓度为：128 μg/mL HDL，20 nM rCETP，2% 人血清，和1 x CETP缓冲液。将1μL每种试验化合物(在DMSO中稀释)加入每孔47 μL测定混合液中，并在37℃孵育1小时。为了起始转移反应，加入2 μL放射性标记的LDL。在37℃额外孵育60分钟之后，通过用等体积的20% W/V PEG 8000使LDL沉淀，终止转移反应。将板以2000 rpm在4℃离心30分钟。将40 μL含有HDL的上清液的等分试样转入含有200 μL MicroScint™20的Packard Optiplate™中。混合之后，通过液体闪烁法将板计数。从含有测试化合物的计数中减去存在于空白(只含HDL受体、CETP缓冲液和DMSO的孔)上清液中的计数，并用于校正非特异性转移。
对于使用来自血清的内源性CETP的转移测定(95% RTA)，使用相同的操作，除了加入人血清，使得达到总测定体积的95%的血清终浓度，得到测定中约15 nM内源性CETP的浓度。然后将其与HDL和CETP缓冲液组合，如上进行该反应，并如所述终止该反应。
将含有抑制剂的样品的计数与未受抑制的(仅DMSO)阳性对照的计数进行比较，得到抑制百分比。将抑制百分比相对于抑制剂浓度的对数作图，使用S形4参数方程拟合计算IC50。
实施例
提供以下方案和实施例，使得更充分地理解和了解本发明。这些方案和实施例是说明性的，且不应解释为以任何方式限制本发明。所附权利要求限定本发明的范围。当在本文中提及式I的化合物或本发明的化合物时，这样的化合物包括由式I概括地定义的化合物以及还有本文中公开的具体实施例。
起始原料是商购可得的，或者使用已知的程序或如下所示来制备。可以根据下面提供的一般方案且通过使用描述的合成中间体来合成实施例。使用在95%人血清中的RTA测定，通常获得对以下实施例报告的数据。使用该测定，实施例的IC50在约30-10,000 nM的范围内。优选的化合物具有小于10,000 nM且优选小于约1000 nM的IC50。更优选的化合物具有小于约500 nM的IC50。作为实施例公开的具体化合物具有如上所定义的IC50值，或者是具有这样的IC50值的化合物的立体异构体。它们如公开进行制备，且它们抑制CETP或者是CETP抑制剂的立体异构体，如对于各化合物获得的测定数据所显示。
合成方案
方案1
5-双(三氟甲基)苯基)-6-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3a,4,5,6-四氢-3H-环戊二烯[c]异噁唑中间体A1的合成概述于方案A1中。(Z)-4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)丁-3-烯-1-基三氟甲磺酸酯3在三个步骤中合成。1-溴-3,5-双(三氟甲基)苯和丁-3-炔-1-醇之间的Sonogashira偶联反应，随后部分氢化，得到(Z)-4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)丁-3-烯-1-醇2。然后将产物通过用三氟甲磺酸酐和吡啶处理而转化为(Z)-4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)丁-3-烯-1-基三氟甲磺酸酯3。用三氟甲磺酸酯3烷基化2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺，随后DIBAL还原，得到醛6，将其转化为肟7。用NCS和TEA 处理后，7经历分子内2+3环加成，以得到作为外消旋混合物的中间体A1。
方案1
化合物3
(Z)-4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)丁-3-烯-1-基三氟甲磺酸酯
步骤1：向250ml RBF中添加3-丁炔-1-醇(500 mg, 7.13 mmol)、3,5-双(三氟甲基)溴苯(2.3 g, 7.9 mmol)、Cs2CO3(7.0 g, 21.4 mmol)、PdOAc2(160 mg, 0.71 mmol)、2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯(561 mg, 1.43 mmol)和乙腈(25 mL)。钯催化剂和配体在方案A1中表示为“Pd”。将混合物在80℃下搅拌2小时。将其冷却至室温，用EtOAc (100mL)稀释，并用水和10% HCl洗涤。将有机层浓缩并通过正相柱层析纯化，以得到作为黄色固体的4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)丁-3-炔-1-醇。
步骤2：向250 mL RBF中添加 4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)丁-3-炔-1-醇(4.9 g,17.4 mmol)和Lindlar催化剂(0.18 g, 0.86 mmol)，随后添加EtOH (20 ml)。将反应混合物在室温下在来自气球的H2气氛下搅拌过夜。反应结束时NMR显示。将反应混合物过滤通过硅藻土垫。浓缩滤液，并将残余物通过正相柱层析纯化，以得到作为黄色油状物的(Z)-4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)丁-3-烯-1-醇。
步骤3：向100 mL RBF中添加(Z)-4-(3,5-双(三氟甲基)苯基) 丁-3-烯-1-醇(4.3g, 15.1 mmol, 溶解于50 mL DCM)。在0℃下添加Tf2O (3.1 ml, 18.2 mmol)，随后添加吡啶(1.22 mL, 15.1 mmol)。反应结束时TLC和NMR显示。去除挥发物。将残余物溶解于EtOAc中，并将产物相继用1N HCl、然后用饱和NaHCO3洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，以得到作为棕色油状物的(Z)-4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)丁-3-烯-1-基三氟甲磺酸酯。其直接用于下一步骤。
中间体A1
3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-6-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3a,4,5,6-四氢-3H-环戊二烯[c]异噁唑
步骤1：向100 ml RBF中添加nBuLi (5.8 ml, 9.3 mmol)和无水THF。在0℃在N2下添加二异丙胺(1.39 ml, 9.8 mmol)。搅拌10分钟之后，将混合物冷却至-78℃。添加2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(2.5 g, 8.9 mmol)的THF溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌20分钟之后，添加(Z)-4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)丁-3-烯-1-基三氟甲磺酸酯(3.33 g, 7.99 mmol)。使反应混合物温热至室温，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl洗涤，并浓缩。将残余物通过正相柱层析纯化，以得到作为黄色油状物的(Z)-6-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基己-5-烯酰胺。
步骤2：向100 mL RBF中添加(Z)-6-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基己-5-烯酰胺(1.7g, 3.10mmol)/THF。在0℃下添加DIBAL(3.72 ml, 3.72 mmol)。将混合物在室温下搅拌，直到NMR显示没有留下起始原料。将其通过添加1N HCl淬灭，用EtOAc萃取，浓缩，并通过正相柱层析纯化，以得到作为无色油状物的(Z)-6-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)己-5-烯醛。
步骤3：向100 mL RBF中添加(Z)-6-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)己-5-烯醛(600 mg, 1.23 mmol)、盐酸羟胺(341 mg, 4.91 mmol)、吡啶(0.60mL, 7.4 mmol)和DCM。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。NMR和LCMS显示清洁产物。去除挥发物。将残余物通过正相柱层析纯化，以得到作为白色固体的(1E,5Z)-6-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)己-5-烯醛肟。[M + H]+ 计算值：504, 实测值503.9。
步骤4：向20 mL小瓶中添加(1E, 5Z)-6-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)己-5-烯醛肟(35 mg, 0.069 mmol)和NCS(11.1 mg, 0.083 mmol, 溶解于DMF)。将反应混合物在室温下搅拌。NMR表明起始原料被消耗。逐滴添加TEA (0.25 ml,1.78 mmol)/DCM。将所得反应混合物在室温下搅拌10分钟。LCMS显示期望的清洁产物。去除挥发物。将残余物通过制备型TLC纯化，以得到作为外消旋混合物的中间体A1。
方案2
将由5-氯-4-碘-2-三氟甲基-吡啶合成的(5-氯-2-三氟甲基-吡啶-4-基)-乙酸乙酯2用(Z)-4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)丁-3-烯-1-基三氟甲磺酸酯3烷基化以得到6-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-2-(5-氯-2-三氟甲基-吡啶-4-基)-己-5-烯酸乙酯4。将其通过醛中间体7转化为6-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-2-(5-氯-2-三氟甲基-吡啶-4-基)-己-5-烯醛肟 8。肟8在用NCS和吡啶处理后经历2+3环化，以得到异噁唑啉中间体A2。
中间体A2a和A2b
(3S,3aR,6S)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-6-(5-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3a,4,5,6-四氢-3H-环戊二烯[c]异噁唑 A2a和(3R,3aS,6R)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-6-(5-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3a,4,5,6-四氢-3H-环戊二烯[c]异噁唑 A2b
步骤1：向5-氯-4-碘-2-三氟甲基-吡啶(7.25 g, 23.6 mmol)于DMSO (70.0 mL)中的溶液中添加丙二酸二乙酯(4.53 g, 28.3 mmol)和碳酸铯(11.52 g, 35.3 mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌5小时。通过TLC证实反应完成。冷却后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶上的快速柱层析纯化(用10-20% 乙酸乙酯/己烷洗脱)，以得到二乙基2-(5-氯-2-三氟甲基-吡啶-4-基)-丙二酸二乙酯1。MS ESI/APCI 对于C13H13ClF3NO4的计算值[M + H]+339.7，实测值340.2。
步骤2：向2-(5-氯-2-(三氟甲基) 吡啶-4-基)丙二酸二乙酯1 (5.0 g, 14.7mmol)于DMSO中的搅拌溶液中添加LiCl/水。将所得溶液在100℃下搅拌过夜。如通过TLC所证实，反应完成。冷却后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到(5-氯-2-三氟甲基-吡啶-4-基)-乙酸乙酯2。粗产物直接用于下一步骤。MS ESI/APCI 对于C10H9ClF3NO2的计算值[M + H]+ 267.6,实测值268.0。
步骤3：在0℃在氮气下向(5-氯-2-三氟甲基-吡啶-4-基)-乙酸乙酯2 (3.6 g,13.45 mmol)于THF (150 mL)的搅拌溶液中添加NaH (0.97 g, 24.2 mmol)。将所得混合物搅拌45分钟，然后在-40℃下将4-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯基酯3 (6.71 g, 16.1mmol)/THF添加至上述反应混合物。将所得混合物在相同温度下搅拌2小时。通过TLC分析证实反应完成。然后用冰水猝灭反应混合物。所得混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过快速硅胶柱层析纯化，以得到 6-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-2-(5-氯-2-三氟甲基-吡啶-4-基)-己-5-烯酸乙酯 4。
步骤4：在室温下向6-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-2-(5-氯-2-三氟甲基-吡啶-4-基)-己-5-烯酸乙酯 4 (5.1 g, 9.55 mmol)于THF/H2O (100 mL, 1:1)中的搅拌溶液中添加LiOH.H2O。将所得混合物搅拌过夜。通过TLC分析证实反应完成。在减压下去除溶剂。残余物用乙酸乙酯(250.0 ml)稀释。用柠檬酸溶液将pH调节至5-6之后，将反应混合物用水(50.0 ml)洗涤，然后用盐水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到作为固体的6-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-2-(5-氯-2-三氟甲基-吡啶-4-基)-己-5-烯酸5。该粗产物直接用于下一步骤。
步骤5：向6-(3,5-双-三氟甲基苯基)-2-(5-氯-2-三氟甲基-吡啶-4-基)-己-5-烯酸5 (4.42 g, 8.73 mmol)于二氯甲烷(40 mL)的搅拌溶液中添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.27 g, 13.1 mmol)，随后添加N,N-二异丙基乙胺(11.1 mL, 26.21 mmol)。将所得混合物搅拌15分钟。然后在室温下缓慢添加T3P。将反应混合物在室温下搅拌3小时。通过TLC分析证实反应完成。反应混合物用水(100.0 ml)稀释，并用DCM萃取两次。将合并的有机物用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶上的快速柱层析纯化(用7-11 % 乙酸乙酯/己烷洗脱)，以得到(Z)-6-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-(5-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-N-甲氧基-N-甲基己-5-烯酰胺 6。
步骤6：在-78℃下向(Z)-6-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-(5-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-N-甲氧基-N-甲基己-5-烯酰胺 6 (3.2 g, 5.83 mmol)于THF (35 mL)中的搅拌溶液中逐滴添加DIBAL-H/THF (1M, 11.66 mL)。将所得溶液在相同温度下搅拌2小时。通过TLC分析证实反应完成。将反应混合物用NH4Cl溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。粗醛产物6-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-2-(5-氯-2-三氟甲基-吡啶-4-基)-己-5-烯醛 7不经进一步纯化即用于下一步骤。MSESI/APCI 对于C20H13ClF9NO的计算值 [M -H]+ 488.1, 实测值488.0。
步骤7：在室温下，向6-(3,5-双-三氟甲基苯基)-2-(5-氯-2-三氟甲基-吡啶-4-基)-己-5-烯醛 7 (3.1 g, 6.32 mmol)于甲醇 (60 mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(1.75 g, 25.3 mmol)和吡啶(3.16 mL)。将所得混合物搅拌2小时。通过TLC分析证实反应的完成。在减压下去除溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯(500 mL)中，并相继用柠檬酸水溶液、水和盐水溶液洗涤。将有机物经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。获得的粗(1E,5Z)-6-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-(5-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)己-5-烯醛肟 8直接用于下一步骤。
步骤8：向6-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-2-(5-氯-2-三氟甲基-吡啶-4-基)-己-5-烯醛肟 8 (2.95 g, 5.84 mmol)于氯仿(60.0 mL)中的搅拌溶液中添加NCS(1.01 g, 7.59mmol)。搅拌5分钟之后，将吡啶(0.53 mL)添加至反应混合物。将所得溶液在室温下搅拌1小时。通过TLC分析证实反应的完成。将反应混合物用DCM稀释，用水洗涤两次，然后用盐水溶液洗涤。将有机物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶柱层析纯化，以得到作为外消旋混合物的3-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-6-(5-氯-2-三氟甲基-吡啶-4-基)-3a,4,5,6-四氢-3H-环戊二烯[c]异噁唑中间体A2。将其通过手性制备型HPLC(方法-柱：CHIRALCEL OD-H 250 X 4.6 mm 5µ; 流动相:0.1%TFA/己烷:乙醇(98:2); 流速:0.7 mL/min)进一步分离，以得到一对映异构体。
异构体A2a：MS ESI/APCI 对于C20H12ClF9N2O的计算值 [M - H]+ 501.05, 实测值501.0。保留时间：13.01mins。异构体A2b：MS ESI/APCI 对于C20H12ClF9N2O的计算值[M - H]+ 501.05, 实测值501.0。保留时间：16.85 mins。
方案B:
中间体B1，3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-6-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3a,4-二氢-3H,6H-呋喃并[3,4-c]异噁唑的合成概述于方案B中。由2-氯-5-(三氟甲基)苯甲醛合成2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2-羟基乙酸乙酯 1。将其用(Z)-1-(3-溴丙-1-烯-1-基)-3,5-双(三氟甲基)苯 2烷基化，以得到(Z)-2-((3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)烯丙基)氧基)-2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯 3。将化合物3进一步转化为肟5。用NCS和碱处理后，肟5经由2+3环加成反应，以得到作为外消旋混合物的中间体B1。
化合物1
(Z)-1-(3-溴丙-1-烯-1-基)-3,5-双(三氟甲基)苯
步骤1：向含有1-溴-3,5-双(三氟甲基)苯 2 (10.0 g, 34.0 mmol)于THF (50.0 mL)中的脱气溶液的50-mL密封管中添加炔丙醇(2.6 mL, 44.0 mmol)、三乙胺(50.0 mL)和四(三苯基膦)钯(0)(0.985 g, 8.0 mmol)。将内容物在70℃下加热5小时。TLC分析表明起始材料的完全转化。将反应混合物用乙酸乙酯(20 mL)稀释并过滤通过硅藻土垫。将滤液用水(1 x 15 mL)、盐水(1 x 10 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩以提供粗产物，其通过硅胶(230-400目)上的快速柱层析用5-10％乙酸乙酯/石油醚纯化，以提供作为白色固体的3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-醇。
步骤2：在0℃下，向3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-醇(6.0g, 22.0 mmol)于乙醇(70.0 ml)中的搅拌溶液中添加乙酸镍四水合物(6.0 g, 3.0 mmol)，随后添加硼氢化钠(0.127 g, 3.0 mmol)。将内容物在室温下在氢气气氛(1 atm)下搅拌15小时。TLC分析表明起始材料的消失。将反应混合物用乙醇(50 mL)稀释，并过滤通过硅藻土床。将滤液在减压下浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶上的快速柱层析纯化(用10-20% 乙酸乙酯/己烷洗脱)，以得到(Z)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-醇。
步骤3：在0℃下，向(Z)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-醇(0.2 g, 0.74mmol)于乙醚(7.0 ml)中的搅拌溶液中添加三溴膦(0.10 g, 0.37 mmol)于乙醚(2.0 mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌18小时。通过TLC证实反应完成。然后将水添加至反应混合物，并用乙酸乙酯萃取产物。然后将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶上的快速柱层析纯化(用5-10% 乙酸乙酯/己烷洗脱)，以得到(Z)-1-(3-溴丙-1-烯-1-基)-3,5-双(三氟甲基)苯 1。
化合物2
2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2-羟基乙酸乙酯
步骤1：在室温下，向2-氯-5-(三氟甲基)苯甲醛(1.0 g, 4.8 mmol)于二氯甲烷(15.0mL)中的搅拌溶液中添加三甲基氰硅烷(0.95 g, 9.6 mmol)和溴化锌(0.054 g, 0.24mmol)。将反应混合物过夜加热至50℃。通过TLC证实反应完成。然后将水添加至反应混合物，并用二氯甲烷萃取产物。将水层用二氯甲烷萃取两次。将有机物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶上的快速柱层析纯化(用10-20%乙酸乙酯/己烷洗脱)，以得到2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2-羟基乙腈。
步骤2：在室温下，向2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2-羟基乙腈(11 g, 26.7mmol)的搅拌溶液中添加浓盐酸，然后将反应混合物加热回流过夜。通过TLC证实反应的完成。将反应混合物冷却至室温，并添加10% 碳酸氢钠溶液。所得混合物用乙酸乙酯萃取两次。将水层用稀盐酸再酸化，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶上的快速柱层析纯化(用10-20% 甲醇/二氯甲烷洗脱)，以得到2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2-羟基乙酸。
步骤3：向2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2-羟基乙酸(5.4 g, 21.2 mmol)于乙醇(50 ml)中的搅拌溶液中添加浓硫酸(1.0 mL)，并将所得混合物在80℃下搅拌2小时。通过TLC分析证实反应完成。添加10% 碳酸氢钠，并将所得混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机物合并，经Na2SO4干燥并浓缩，以得到2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2-羟基乙酸乙酯 2。MSESI/APCI 对于C11H10ClF3O3的计算值 [M + H]+ 283.0, 实测值283.2。
中间体B1
3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-6-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3,3a,4,6-四氢呋喃并[3,4-c]异噁唑
步骤1：在室温下，向2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2-羟基乙酸乙酯 2(3.8 g, 13.0mmol)和(Z)-1-(3-溴丙-1-烯-1-基)-3,5-双(三氟甲基)苯 1 (4.03 g, 13.0 mmol)于乙腈(50.0 ml)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(2.8 g, 20.0 mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用冰水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶上的快速柱层析纯化(用10-20% 乙酸乙酯/己烷洗脱)，以提供酯化合物3。
步骤2：在-78℃下，向3 (3.5 g, 6.5 mmol)于THF (40.0 mL)中的溶液中添加DIBAL-H (7.8 mL, 7.8 mmol)，并将所得反应混合物在相同温度下搅拌1小时。TLC分析表明起始材料的完全转化。将反应混合物用乙酸乙酯(15 mL)稀释，用水(5.0 mL)、盐水(5.0mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶上的快速柱层析纯化(用30-50% 乙酸乙酯/己烷洗脱)，以提供醛4。
步骤3：向 (Z)-2-((3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)烯丙基)氧基)-2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙醛 4 (50 mg, 0.10 mmol)于甲醇(2.0 mL)中的溶液中添加吡啶(0.030 mL,0.41 mmol)，随后添加盐酸羟胺(42 mg, 0.60 mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。TLC分析表明完全转化。在减压下去除挥发物，并将粗产物通过硅胶上的快速柱层析纯化(用20-40% 乙酸乙酯/己烷洗脱)，以提供肟5。MS ESI/APCI 对于C20H13ClF9NO2的计算值[M - H]+ 504.04, 实测值504.2。
步骤4：向5 (0.050 g, 0.10 mmol)于氯仿(3.0 mL)中的溶液中添加N-氯代琥珀酰亚胺(17.1 mg, 0.13 mmol)，随后添加吡啶(0.008 mL, 0.1 mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌3小时。TLC分析表明起始材料的完全转化。将反应混合物用稀盐酸淬灭，并用二氯甲烷萃取。浓缩有机物，并将残余物通过硅胶上的快速柱层析纯化(用20-30% 乙酸乙酯/己烷洗脱)，以提供中间体B1。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：ä 7.88 (s, 1H), 7.61-7.59(m, 4H), 7.49 (s, 1H), 6.02 (d, J = 10.80 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.91 (q, J =8.00 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 3.33 (t, J = 9.20 Hz, 1H), MS ESI/APCI 对于C20H11ClF9NO2的计算值[M+H]+ 504.03, 实测值504.2。
实施例
提供以下方案和实施例，使得将更全面地了解和理解本发明。这些方案和实施例是说明性的，且不应当被解释为以任何方式限制本发明。其随附权利要求限定本发明的范围。
方案1
根据方案1，中间体A或B和适当官能化的硼酸/酯/卤化物C之间的交叉偶联反应提供通式(I)的化合物。中间体C中的一些根据WO 2012058187、WO 2013063217和WO 2013063217中公开的程序进行合成。在其中酯基作为羧酸的保护基团存在于产物中的情况下，随后可以实施皂化或脱保护步骤以生成酸。
实施例1A和1B：
4-(5-(2-((3S,3aR,6S)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3a,4,5,6-四氢-3H-环戊二烯[c]异噁唑-6-基)-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基苯甲酸1A和4-(5-(2-((3R,3aS,6R)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3a,4,5,6-四氢-3H-环戊二烯[c]异噁唑-6-基)-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基苯甲酸1B
步骤1：向5 ml RBF中添加3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-6-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3a,4,5,6-四氢-3H-环戊二烯[c]异噁唑中间体A1 (50 mg, 0.1 mmol)、4-(6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基苯甲酸叔丁酯(51mg, 0.12 mmol)、磷酸钾(42.3 mg, 0.199 mmol)、XPhos预催化剂(7.84 mg, 9.96 µmol)、1,4-二氧杂环己烷(2 mL)和水(0.2 mL)。将混合物在90℃下搅拌2小时。冷却之后，去除挥发物。将残余物通过硅胶柱层析纯化，以得到作为外消旋混合物的目标化合物。[M - H]+763.2, 实测值763.3。
步骤2：向10 mL闪烁小瓶中添加4-(5-(2-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3a,4,5,6-四氢-3H-环戊二烯[c]异噁唑-6-基)-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基苯甲酸叔丁酯(20 mg, 0.026 mmol)和DCM (0.5 ml)，随后添加TFA (0.81 mL, 10.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟之后，LCMS显示所有起始材料已经转化。去除挥发物。将残余物通过反相HPLC纯化，以得到作为外消旋混合物的4-(5-(2-((3S,3aR,6S)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3a,4,5,6-四氢-3H-环戊二烯[c]异噁唑-6-基)-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基苯甲酸。将外消旋混合物通过Chiral Cel IA(4.6x250 mm)上的手性SFC用30% 2:1 MeOH:MeCN/CO2 (2.1 mL/min, 100巴, 35℃)作为洗脱剂进行分离，以得到分别具有2.16分钟(1A)和2.85分钟(1B)的保留时间的一对对映异构体。
实施例2B:
3'-(4-((3R,3aS,6R)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3a,4,5,6-四氢-3H-环戊二烯[c]异噁唑-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4'-甲氧基-2-甲基-[1,1'-联苯]-4-甲酸
步骤1：向(3R,3aS,6R)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-6-(5-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3a,4,5,6-四氢-3H-环戊二烯[c]异噁唑 A2b (0.050 g, 0.10 mmol)中添加THF (3.0mL)、水(1.0 mL)、磷酸三钾(0.053 g, 0.25 mmol)、(4'-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)硼酸(0.051 g, 0.15 mmol)和氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基)]钯(II)(0.004 g,0.005 mmol)。将反应容器用氮气冲洗并在60℃下加热过夜。冷却后，将反应混合物用乙酸乙酯:己烷(1:2, 10 mL)稀释，用水(10 mL)洗涤。将有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(2.0mL)中。添加三氟乙酸(0.2 mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。TLC分析表明起始材料的完全转化。在减压下去除挥发物，且将粗产物通过反相HPLC纯化，以得到3'-(4-((3R,3aS,6R)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3a,4,5,6-四氢-3H-环戊二烯[c]异噁唑-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4'-甲氧基-2-甲基-[1,1'-联苯]-4-甲酸 2B。
实施例2A：
3'-(4-((3S,3aR,6S)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3a,4,5,6-四氢-3H-环戊二烯[c]异噁唑-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4'-甲氧基-2-甲基-[1,1'-联苯]-4-甲酸
该化合物根据与用于实施例2B相同的程序进行合成。MS ESI/APCI 对于C35H25F9N2O4的计算值[M + H]+ 709.2, 实测值709.2. IC50 RTA (95% HS)：1,590 nM。
利用商购可得或已知的卤化物或硼酸/酯，根据使用实施例1中概述的程序的一般方案制备以下表2中的化合物。
。

Claims (17)

1.式I的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中X是-CH2-、-O-、-C(=O)-、S、-S(O)-、-S(O)2-、-C(=NR)-、或-NR-；
R是H、-CN、或-C1-C5烷基；
R1是H、-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基、-OC2-C5炔基、-OH、卤素、-CN、-NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7、HET(3)、或任选地具有1-2个双键的C3-6环烷基，其中-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基和-OC2-C5炔基各自任选地被1-7个卤素取代，且其中HET(3)和任选地具有1-2个双键的C3-6环烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地是卤素、-C1-C3 烷基、-OC1-C3 烷基、-C2-C3 烯基、-OC2-C3 烯基、-C2-C3 炔基或-OC2-C3 炔基，其中-C1-C3 烷基、-OC1-C3 烷基、-C2-C3 烯基、-OC2-C3 烯基、-C2-C3炔基和-OC2-C3 炔基各自任选地被1-7个卤素取代；
R6和R7各自独立地是H、-C1-C5烷基、苯基、萘基、任选地具有1-2个双键的C3-6环烷基或HET(3)，其中当R6和R7各自是烷基时，R6和R7任选地接合以形成4-7元环胺基，所述环胺基任选地被1-2个独立地选自以下的基团取代：卤素、CH3、CF3、OCH3或OCF3，其中苯基、萘基、C3-6环烷基和HET(3)任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地是卤素、-C1-C3 烷基、-OC1-C3 烷基、-C2-C3 烯基、-OC2-C3 烯基、-C2-C3 炔基或-OC2-C3 炔基，其中-C1-C3 烷基、-OC1-C3 烷基、-C2-C3 烯基、-OC2-C3 烯基、-C2-C3炔基和-OC2-C3 炔基各自任选地被1-7个卤素取代；
R8是H或任选地被1-7个卤素取代的-C1-5烷基；
HET(3)是具有1-3个杂原子基团且任选地具有1-3个双键的3-6元杂环，所述杂原子基团各自独立地是N、NH、O、S、S(O)或S(O)2；
D1是N或CR2；
D2是N或CR3；
D3是N或CR4；
R2、R3和R4各自独立地是H、-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基、-OC2-C5炔基、-OH、卤素、-CN、-NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7，其中-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基和-OC2-C5炔基任选地被1-7个卤素取代；
各R5独立地是-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基、-OC2-C5炔基、-OH、卤素、-CN、-NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7，其中-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基和-OC2-C5炔基任选地被1-7个卤素取代；
A1是苯基、HET(1)或任选地具有1-2个双键的C3-C8环烷基，其中A1任选地被一个取代基Z取代，且任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基、-OC2-C5炔基、卤素、-OH或-CN，其中-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基和-OC2-C5炔基任选地被1-7个卤素取代；
HET(1)是5或6元杂环，其具有1-4个杂原子基团、任选地具有一个基团-C(=O)-、且任选地具有1-3个双键，所述杂原子基团各自独立地是-N-、-NH-、-S-、-O-、-S(O)-或-S(O)2-；
Z是A3、-C1-C3亚烷基-CO2R8、-C1-C3亚烷基-C(O)NR6R7、-C1-C3亚烷基-SO2NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7或-C1-C3亚烷基-HET(2)，其中-C1-C3亚烷基在所有应用中任选地被1-6个卤素、1-2个CH3和1个-OH取代，且HET(2)任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地是任选地被1-5个卤素取代的-C1-3烷基，任选地被1-5个卤素取代的-OC1-3烷基，卤素，或NR6R7；
A3是苯基、任选地具有1-2个双键的C3-C6环烷基或HET(1)，其中A3任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基、-OC2-C5炔基、卤素、-OH或-CN，其中-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基和-OC2-C5炔基任选地被1-7个卤素取代；且A3任选地被一个基团取代，所述基团是HET(2)、-C1-4亚烷基-CO2R8、-C1-4亚烷基-C(O)NR6R7、-C1-C4亚烷基-SO2NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7或-C(O)NR6C3-6环烷基，其中C3-6环烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-2烷基和-CN，其中-C1-C4亚烷基在所有应用中任选地被1-7个卤素取代；且其中HET(2)任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、任选地被1-7个卤素取代的-C1-5烷基、任选地被1-7个卤素取代的-OC1-5烷基、或NR6R7；
HET(2)是5-6元杂环，其具有1-3个杂原子基团、任选地具有一个基团-C(=O)、且任选地具有1-3个双键，所述杂原子基团各自独立地是N、NH、O或S；
A2是苯基或HET(1)，其中A2任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地是-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基、-OC2-C5炔基、卤素、-CN、-OH或C3-6环烷基，其中-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、-C2-C5炔基和-OC2-C5炔基任选地被1-7个卤素取代，且C3-6环烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地是卤素、-C1-C3 烷基或-OC1-C3 烷基，其中-C1-C3 烷基和-OC1-C3 烷基各自任选地被1-7个卤素取代；且
a是0或1-6的整数。
2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中R1是-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、卤素、-NR6R7、HET(3)或任选地具有1-2个双键的C3-6环烷基，其中-C1-C5烷基和-OC1-C5烷基任选地被1-7个卤素取代，且其中HET(3)和任选地具有1-2个双键的C3-6环烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地是卤素、CH3、CF3、OCH3或OCF3；
D1、D2和D3中的至少一个是CR2、CR3或CR4；
R2、R3和R4各自独立地是H、-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基或卤素，其中-C1-C5烷基和-OC1-C5烷基任选地被1-7个卤素取代；
各R5独立地是-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基或卤素，其中-C1-C5烷基和-OC1-C5烷基任选地被1-7个卤素取代；
A1是苯基、HET(1)或任选地具有1-2个双键的C3-C6环烷基，其中A1任选地被一个取代基Z取代，且任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、-OH、-CN、任选地被1-7个卤素取代的-C1-5烷基或任选地被1-7个卤素取代的-OC1-5烷基；
A3是苯基、任选地具有1-2个双键的C3-C6环烷基或HET(1)，其中A3任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是任选地被1-7个卤素取代的-C1-C5烷基、任选地被1-7个卤素取代的-OC1-C5烷基、-OH或卤素，且任选地被一个基团取代，所述基团是HET(2)、-C1-2亚烷基-CO2R8、-C1-2亚烷基-C(O)NR6R7、-C1-C2亚烷基-SO2NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7或-C(O)NR6C3-6环烷基，其中C3-6环烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-2烷基和-CN，其中-C1-C2亚烷基任选地被1-3个卤素取代；且其中HET(2)任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、任选地被1-7个卤素取代的-C1-5烷基、任选地被1-7个卤素取代的-OC1-5烷基、或NR6R7；
A2是苯基或HET(1)，其中A2任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地是任选地被1-7个卤素取代的C1-5烷基、任选地被1-7个卤素取代的-OC1-5烷基、卤素、-OH、-CN或任选地被1-3个取代基取代的C3-6环烷基，所述取代基各自独立地是卤素、CF3、CH3、-OCF3或-OCH3；且
a是0或1-3的整数。
3.权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中X是-CH2-或-O-；
R1是CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、卤素或-NR6R7；
R6和R7各自独立地是H或-C1-C5烷基；
R2、R3和R4各自独立地是H、C1-3烷基、CF3、-OC1-3烷基、-OCF3或卤素；
各R5独立地是CH3、CF3、-OCH3、-OCF3或卤素；
A1是苯基、HET(1)或任选地具有1-2个双键的C3-C6环烷基，其中A1任选地被一个取代基Z取代，且任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是任选地被1-5个卤素取代的-C1-3烷基、任选地被1-5个卤素取代的-OC1-3烷基、卤素、-OH或-CN；
各HET(1)是5或6元杂环，其具有1-3个杂原子基团、任选地具有一个基团-C(=O)-、且任选地具有1-3个双键，所述杂原子基团各自独立地是-N-、-NH-、-S-或-O-；
Z是A3、-(CH2)1-3-CO2R8、-(CH2)1-3-C(O)NR6R7、-(CH2)1-3-SO2NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7或-(CH2)1-3-HET(2)，其中HET(2)任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地是任选地被1-5个卤素取代的-C1-3烷基，任选地被1-5个卤素取代的-OC1-3烷基，卤素，或NR6R7；
R8是H或任选地被1-3个卤素取代的-C1-3烷基；
A3是苯基、任选地具有1-2个双键的C3-C6环烷基或HET(1)，其中A3任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、-OH或卤素，且任选地被一个基团取代，所述基团是HET(2)、-(CH2)1-2-CO2R8、-(CH2)1-2-C(O)NR6R7、-(CH2)1-2-SO2NR6R7、-CO2R8、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7或-C(O)NR6环丙基，其中环丙基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自1-3个卤素、一个CH3和一个-CN，且HET(2)任选地被1-3个基团取代，所述基团各自独立地是CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、卤素或NR6R7；
A2是苯基或HET(1)，其中A2被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地是CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、卤素、-CN、-OH或任选地被1-3个各自独立地是卤素、CF3、CH3、-OCF3或-OCH3的取代基取代的C3-4环烷基；且
a是0、1或2。
4.权利要求3的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中：
R1是CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、F、Cl或-NR6R7；
R6和R7各自独立地是H或-C1-C3 烷基；
D1是N或CR2，其中R2是H、-C1-3烷基、F或Cl；
D2是N或CR3，其中R3是H、-C1-3烷基、F或Cl；
D3是N或CR4，其中R4是H、-C1-3烷基、F或Cl；
D1、D2或D3中的至少一个是CR2、CR3或CR4；
R5是H或CH3；
A1是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、环丙基、环丁基、环己基、环己烯基、环戊基或环戊烯基，其中A1任选地被1-3个基团和任选地一个取代基Z取代，所述基团各自独立地是F、Cl、-OCH3、-OCF3、-C1-3烷基、-CN或CF3；
Z是A3、-CH2CH2CO2R8、-CH2CH2C(O)NR6R7、-CH2CH2SO2NR6R7或-CH2CH2-HET(2)，其中HET(2)任选地被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地是CH3、CF3、-OCH3,-OCF3、卤素或NR6R7；
R8是H或-CH3；
HET(2)是5元杂环，其具有1-3个杂原子基团，任选地具有一个基团-C(=O)且任选地具有1-3个双键，所述杂原子基团各自独立地是N、NH、O或S；
A3是苯基、环丙基、环丁基、环己基、环己烯基、环戊基、环戊烯基或HET(1)，其中HET(1)是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基或具有1-2个独立地为-N-、-NH-或-O-的杂原子基团和任选地一个-C(=O)-基团的5-6元杂环，其中A3任选地被1-2个基团取代，所述基团各自独立地是CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、-OH或卤素，且任选地被1个基团取代，所述基团是-CO2R8、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7、HET(2)或-C(O)NR6环丙基，其中环丙基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自1-3个卤素、一个CH3和一个-CN，且HET(2)任选地被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地是CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、卤素或NR6R7；
A2是苯基或HET(1)，其中A2任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地是CF3、CH3、F、Cl、-CN或环丙基；且
a是0或1。
5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式1a：
其中X是-CH2- 或-O-；
R1是CF3、F或-N(CH3)2；
R6和R7各自独立地是H或-CH3；
D1是N或CR2，其中R2是H或C1-3烷基；
D2是N或CR3，其中R3是H或CH3；
D3是N或CR4，其中R4是H或CH3；
A1是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、环己烯基或环戊烯基，其中A1任选地被1-3个基团和任选地一个取代基Z取代，所述基团各自独立地是F、Cl、-OCH3、异丙基、-CN、-CH3或CF3；
Z是A3、-CH2CH2CO2R8、-CH2CH2-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)或-CH2CH2-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)；
R8是H或-CH3；
A3是苯基、环丁基、环戊基、环己基或HET(1)，其中HET(1)是吡啶基、6-氧代哌啶基、2-氧代-1,3-噁唑烷基、2-氧代-1,3-氧杂氮杂环己烷基、5-氧代吡咯烷基、-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)或-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)，其中A3任选地被1-2个基团-CH3、-OCH3或-OH取代，且任选地被一个基团取代，所述基团为-CO2R8或-C(=O)NH环丙基，其任选地被1-3独立地选自一个-CN和1-3个卤素的基团取代；且
A2是苯基或吡啶基，其中A2任选地被1或2个基团取代，所述基团各自独立地是CF3、CH3、F或Cl。
6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式1a，其中
R1是CF3；
D1是N或CR2，其中R2是H；
D2是N或CR3，其中R3是H；
D3是CR4，其中R4是H；
A1是苯基或吡啶基，其中A1任选地被1-3个基团和任选地一个取代基Z取代，所述基团各自独立地是F、-OCH3或异丙基；
Z是A3或-CH2CH2CO2R8；
R8是H或-CH3；
A3是苯基或环己基，其中A3任选地被1-2个基团-CH3取代，且任选地被1个基团-CO2R8取代；且
A2是苯基或吡啶基，其中A2任选地被1-2个选自CF3和F的基团取代。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是-CH2-。
8.权利要求1-6中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是-O-。
9.权利要求6的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有下式：
或
。
10.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
11.在需要治疗的患者中治疗动脉粥样硬化的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
12.在需要治疗的患者中提高HDL-C的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
13.在需要治疗的患者中降低LDL-C的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
14.在需要治疗的患者中治疗血脂异常的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗动脉粥样硬化的药物的用途。
16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗动脉粥样硬化。
17.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的载体和一种或多种选自以下的活性成分：
(i)HMG-CoA还原酶抑制剂；
(ii)胆汁酸多价螯合剂；
(iii)烟酸和相关的化合物；
(iv)PPARα激动剂；
(v)胆固醇吸收抑制剂；
(vi)酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂；
(vii)酚类抗氧化剂；
(viii)微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂；
(ix)抗氧化维生素；
(x)拟甲状腺素药；
(xi)LDL (低密度脂蛋白)受体诱导物；
(xii)血小板聚集抑制剂；
(xiii)维生素B12 (也被称为氰钴胺)；
(xiv)叶酸或其药学上可接受的盐或酯；
(xv)FXR和LXR配体；
(xvi)增强ABCA1基因表达的试剂；
(xvii)回肠胆汁酸转运蛋白；和
(xviii)烟酸受体激动剂。
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