ES2563034T3 - Procedimiento para producir hidrocloruro de 2-amino-2-[2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil]-1,3-propanodiol e hidratos del mismo, e intermedios para la producción de los mismos - Google Patents

Procedimiento para producir hidrocloruro de 2-amino-2-[2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil]-1,3-propanodiol e hidratos del mismo, e intermedios para la producción de los mismos Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para producir hidrocloruro de 2-amino-2-[2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil]-1,3- propanodiol o un hidrato del mismo, que comprende las etapas de: hacer reaccionar el 4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorobenzaldehído con dietilfosfonoacetato de etilo en un disolvente en presencia de una base para formar el 3-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]acrilato de etilo; reducir el 3-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]acrilato de etilo resultante, seguido de la mesilación, yodación y nitración, para formar el 1-benciloxi-3-[3-cloro-4-(3-nitropropil)feniltio]benceno; hidroximetilar el 1-benciloxi-3-[3-cloro-4-(3-nitropropil)feniltio]benceno resultante con formaldehído para formar el 2-[2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil]-2-nitro-1,3-propanodiol; y reducir el 2-[2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil]-2-nitro-1,3-propanodiol resultante para formar el producto deseado.

Description

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El sólido cristalizado se recogió por filtración y se lavó con acetona acuosa al 40% (461 ml) (temperatura interna = 4 °C). El producto lavado se secó durante 50 min en una corriente de aire y posteriormente se secó al aire a temperatura ambiente. El producto se secó otras 8 horas más a 38 °C en una corriente de aire. Esto dio el compuesto (3) como cristales granulares de color amarillo pálido (136 g, 320 mmol, rendimiento del 98%).
TF 45-47 °C (método de placa calefactora).
EI-MS m/z: 424 (M+).
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,05 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,92-7,11 (4H, m), 7,23-7,49 (8H, m), 8,02 (1H, d, J = 15,9 Hz).
Ejemplo 2
1-Benciloxi-3-[3-cloro-4-(3-nitropropil)feniltio]benceno (8)
Se añadieron tetrahidrofurano (THF) (405 ml) y etanol (405 ml) al 3-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]acrilato de etilo
(3) (135 g, 318 mmol). Mientras la mezcla se agitaba a una temperatura interna de 35 °C, se le añadió tricloruro de bismuto (25,0 g, 79,4 mmol) seguido de la adición lenta de borohidruro de sodio (15,0 g, 397 mmol). La mezcla se siguió agitando mientras se enfriaba y se le añadió lentamente más borohidruro de sodio (15,0 g, 397 mmol). La mezcla se siguió agitando mientras que se estaba enfriando. Se le añadió más tricloruro de bismuto (5,01 g, 15,9 mmol) a continuación a una temperatura interna de 40 °C, seguido de la adición de borohidruro de sodio (6,01 g, 159 mmol) y se agitó durante 55 min a una temperatura interna de 40 a 46 °C.
Mientras la mezcla de reacción se enfriaba y agitaba, se le añadió acetona (41 ml) a una temperatura interna de 10 °C y la mezcla se agitó durante 5 min. A esto le siguió la adición de 810 ml de ácido clorhídrico a 1 mol/l ajustado a pH 1 y de acetato de etilo (675 ml), y se agitó durante 30 min.
El sólido negro resultante en la mezcla de reacción se separó por filtración y se lavó con acetato de etilo (135 ml). La capa orgánica se separó y se recogió, y se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico a 0,1 mol/l (405 ml), una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 5% (405 ml) y solución salina al 28% (405 ml).
La capa orgánica se concentró a presión reducida y se secó a una temperatura externa de 50 °C durante 30 min para dar el 3-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]propionato de etilo (4) como un aceite amarillo pálido (132 g, equivalente a 318 mmol). Sin purificar, el compuesto (4) se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (949 ml). Mientras la mezcla se estaba agitando, se le añadieron borohidruro de potasio (22,3 g, 413 mmol) y a continuación cloruro de litio (17,5 g, 413 mmol) a una temperatura interna de 20 °C y la mezcla se agitó durante 20 min.
Posteriormente, se le añadió etanol (47,5 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a una temperatura interna de 30 a 33 °C y a continuación durante 40 min más a una temperatura interna de 44 a 45 °C. Se le añadió entonces etanol (23,7 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min más a una temperatura interna de 43 a 45 °C para completar la reacción. Mientras la mezcla de reacción se enfriaba y agitaba, se le añadieron acetona (71,2 ml) y a continuación agua (475 ml), y la mezcla se agitó durante 1 hora mientras se estaba enfriando. Posteriormente se le añadieron ácido clorhídrico a 2 mol/l (217 ml, 434 mmol) y a continuación acetato de etilo (475 ml) a una temperatura interna de 26 °C, y la mezcla se siguió agitando.
La capa orgánica se separó y se recogió, y se lavó secuencialmente con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 5% (475 ml) y solución salina al 28% (475 ml). A continuación, la capa orgánica se concentró a presión reducida y se secó a una temperatura externa de 50 °C a presión reducida durante 1 hora. Esto dio el 3-[4-(3benciloxifeniltio)-2-clorofenil]propanol (5) (124 g, equivalente a 318 mmol) como un aceite amarillo pálido.
Sin purificar, el compuesto (5) se disolvió en acetato de etilo (1,22 l). Se le añadió trietilamina (64,3 g, 635 mmol) y, mientras la mezcla se enfriaba y agitaba, se le añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (54,6 g, 477 mmol) gota a gota a una temperatura interna de 6 a 15 °C. La mezcla se agitó a continuación durante 1 hora a una temperatura interna de 5 a 15 °C. Posteriormente se le añadió agua del grifo (1,22 l) y la mezcla se agitó durante 20 min. A continuación se le añadió ácido clorhídrico a 6 mol/l (26,3 ml, 158 mmol), y se separó y se recogió la capa orgánica.
La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa de sulfato de sodio al 2% (1,22 l) y una solución acuosa de sulfato de sodio al 30% (612 ml). A continuación, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el concentrado se secó a presión reducida a una temperatura externa de 50 °C durante 1 hora. Esto dio el metanosulfonato de 3-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]propilo (6) como un aceite amarillo pálido (150 g, equivalente a 318 mmol). Sin purificar, el compuesto (6) se disolvió en acetato de etilo (441 ml) y DMF (441 ml). Mientras la mezcla se estaba agitando, se le añadió yoduro de sodio (61,9 g, 413 mmol) y la mezcla se agitó a una temperatura interna de 62 a 65 °C durante 3 horas. Mientras la mezcla se enfriaba y se agitaba, se le añadieron una solución acuosa de sulfato de sodio al 8% (1,32 l) y acetato de etilo (882 ml) a una temperatura interna de 30 °C. Se separó la capa orgánica y se recogió.
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