JPWO2006041019A1 - ２−アミノ−２−［２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル］−１，３−プロパンジオール塩酸塩又はその水和物の製造方法及びその製造中間体 - Google Patents

２−アミノ−２−［２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル］−１，３−プロパンジオール塩酸塩又はその水和物の製造方法及びその製造中間体 Download PDF

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Abstract

【課題】優れた免疫抑制作用を有する化合物を工業的に生産するための、2-アミノ-2-[2-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]エチル]-1,3-プロパンジオール塩酸塩（化合物I）の製造法を提供する。【解決手段】4-（3-ベンジルオキシフェニルチオ）-2-クロロベンズアルデヒドとジエチルホスホノ酢酸エチルを溶媒中、塩基の存在下に反応させ3-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]アクリル酸エチルを得、得られた3-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]アクリル酸エチルを還元、これをメシル化、ヨウ素化、次いでニトロ化して1-ベンジルオキシ-3-[3-クロロ-4-(3-ニトロプロピル)フェニルチオ]ベンゼンとした後、ホルムアルデヒド液を用いて2-[2-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]エチル]-2-ニトロ-1,3-プロパンジオールとし、これを還元することを特徴とする2-アミノ-2-[2-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]エチル]-1,3-プロパンジオール塩酸塩の製造方法。【選択図】 なし

Description

本発明は、副作用が少なく優れた免疫抑制作用をする2-アミノ-2-[2-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]エチル]-1,3-プロパンジオール塩酸塩（以下「化
合物I」と略す）の製造方法及びその新規な製造中間体に関する。
Figure 2006041019
上記化合物Iは、優れた免疫抑制作用をする置換ジアリールスルフィド構造を有する2-
アミノ-1，3-プロパンジオール誘導体であり、種々の病態（慢性関節リュウマチ、腎炎、変形性膝関節炎、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患、炎症性腸疾患などの慢性炎症性疾患及び喘息、皮膚炎などのアレルギー疾患等）の治療等の医薬用途に有用であることが知られている（特許文献１の実施例４６の化合物）。また化合物Iの製造方法につい
ても、特許文献１の国際公開パンフレット中に具体的に記載されている。しかしながら特許文献１に示された製造方法は工業的規模で実施することが難しく、製造の操作性、精製効率及び収率等について更なる改善工夫を行い、実生産に適合する製造法を見出す必要があった。
ＷＯ０３／０２９２０５パンフレット
医薬品として高品質の化合物Iを工業的に生産していくためには、実生産レベルに適う
新規製造中間体の開発に加えて、カラムクロマトグラフィー精製工程の削減、製造工程の操作性や収率の改善、純度の向上或いは有害な溶剤等の削減と言った課題を解決する必要がある。
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意研究を重ねた結果、新規化合物3-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]アクリル酸エチル、1-ベンジルオキシ-3-[3-クロロ-4-(3-ニトロプロピル)フェニルチオ]ベンゼン及び2-[2-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]エチル]-2-ニトロ-1,3-プロパンジオールを製造中間体に用いることにより化合物Iが簡便な操作で、実生産レベルに適う製造ができることを
見出し、本発明を完成させたものである。
すなわち、本発明は、
１） 4-（3-ベンジルオキシフェニルチオ）-2-クロロベンズアルデヒドとジエチルホス
ホノ酢酸エチルを溶媒中、塩基の存在下に反応させ3-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]アクリル酸エチルとし、
得られた3-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]アクリル酸エチル
を還元し、メシル化した後ヨウ素化、続いてニトロ化を行い、1-ベンジルオキシ-3-[3-クロロ-4-(3-ニトロプロピル)フェニルチオ]ベンゼンとし、
得られた1-ベンジルオキシ-3-[3-クロロ-4-(3-ニトロプロピル)フェニルチオ]ベンゼンをホルムアルデヒドを用いてヒドロキシメチル化し、2-[2-[4-(3-ベンジルオキシフェニ
ルチオ)-2-クロロフェニル]エチル]-2-ニトロ-1,3-プロパンジオールとし、
得られた2-[2-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]エチル]-2-ニトロ-1,3-プロパンジオールを還元することを特徴とする2-アミノ-2-[2-[4-(3-ベンジルオ
キシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]エチル]-1,3-プロパンジオール塩酸塩又はその水
和物の製造方法、
２） 新規な3-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]アクリル酸エチ
ル又はその水和物であることを特徴とする2-アミノ-2-[2-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]エチル]-1,3-プロパンジオール塩酸塩又はその水和物の製造中
間体、
３） 新規な1-ベンジルオキシ-3-[3-クロロ-4-(3-ニトロプロピル)フェニルチオ]ベンゼン又はその水和物であることを特徴とする2-アミノ-2-[2-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]エチル]-1,3-プロパンジオール塩酸塩又はその水和物の製造中
間体、
４） 新規な2-[2-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]エチル]-2-ニトロ-1,3-プロパンジオール又はその水和物であることを特徴とする2-アミノ-2-[2-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]エチル]-1,3-プロパンジオール塩酸塩又はその水和物の製造中間体、
に関するものである。
本発明の原料化合物3-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]アクリ
ル酸エチル、1-ベンジルオキシ-3-[3-クロロ-4-(3-ニトロプロピル)フェニルチオ]ベンゼン、2-[2-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]エチル]-2-ニトロ-1,3-
プロパンジオール又はそれらの水和物はいずれも具体的開示の無い新規化合物であり、かつその有用性についても知られていなかった。これら3-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]アクリル酸エチル、1-ベンジルオキシ-3-[3-クロロ-4-(3-ニト
ロプロピル)フェニルチオ]ベンゼン、2-[2-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロ
ロフェニル]エチル]-2-ニトロ-1,3-プロパンジオールを製造中間体として用いることにより、実生産レベルに適う安定した収率の改善、簡便な精製等が達成できることを見出し、化合物Iの工業的製造方法を提供するものである。
3-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]アクリル酸エチルを三塩化
ビスマス及び水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元、更に水素化ホウ素カリウム及び塩化リチウムを用いて還元し、得られたアルコール誘導体に塩化メタンスルホニルを作用させてメシル化した後、これをヨウ化ナトリウムによりヨウ素化、更に亜硝酸ナトリウムを用いて1-ベンジルオキシ-3-[3-クロロ-4-(3-ニトロプロピル)フェニルチオ]ベンゼンとする。これに塩基存在下ホルムアルデヒドを反応させ、2-[2-[4-(3-ベンジルオキシフェニル
チオ)-2-クロロフェニル]エチル]-2-ニトロ-1,3-プロパンジオールとし、更に水酸化パラジウム−炭素を用いて還元することを特徴とする化合物Iの工業的スケールの製造方法で
ある（スキームＩを参照）。
Figure 2006041019
本発明の新規な原料化合物である3-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]アクリル酸エチル（３）、1-ベンジルオキシ-3-[3-クロロ-4-(3-ニトロプロピル)フェニルチオ]ベンゼン（８）、2-[2-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]エチル]-2-ニトロ-1,3-プロパンジオール（９）又はそれらの水和物は次のようにして得られる。
すなわち、4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロベンズアルデヒド（１）及び
ジエチルホスホノ酢酸エチル（２）をジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒中、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、50〜80℃に加温し３〜８時間撹拌後、反応混合物を氷水にて冷却撹拌下に水を加え、析出結晶を濾過し、2-プロパノール―水で洗浄し、3-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]アクリル酸エチル（３）の粗結晶を得る。粗結晶を
酢酸エチルに溶解、水洗し、有機層を減圧濃縮して淡黄色油状物を得る。アセトンを加え、冷却撹拌下に水（必要に応じ結晶種を添加）を加えて結晶化する。更に水を加え冷却撹拌した後、結晶を濾過し、アセトン水で洗浄、40℃以下で乾燥することにより、3-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]アクリル酸エチル（３）又はその水和
物を得ることができる。
次いで、3-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]アクリル酸エチル
（３）をテトラヒドロフラン、メタノール又はエタノール等のアルコールもしくはこれらの混合溶媒に溶解し、30〜40℃で撹拌下、三塩化ビスマス及び水素化ホウ素ナトリウムを加える。更に三塩化ビスマス及び水素化ホウ素ナトリウムを加え、還元を完結させた後、処理し淡黄色油状物を得る。これをテトラヒドロフラン等の有機溶媒に溶解し、25℃以下の温度で水素化ホウ素カリウム、塩化リチウム、更にメタノール、エタノール等のアルコールを加え、30〜50℃の温度で１〜３時間撹拌後、処理する。得られた微黄色油状物を酢酸エチル等の有機溶媒に溶解し、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、20℃以下の温度で塩化メタンスルホニルを加え、1〜３時間撹拌後、処理し淡黄色油状物を得る
。これを酢酸エチル、ジメチルホルムアミド等の混合溶媒に溶解、撹拌下、ヨウ化ナトリウムを加え、50〜80℃の温度で3〜5時間加熱撹拌後、処理し黄色油状物を得る。この油状物をジメチルホルムアミド等の有機溶媒に溶解、撹拌下フロログルシノール、亜硝酸ナトリウムを加え、20〜35℃にて４〜6時間撹拌する。反応液にチオ硫酸ナトリウム五水和物
の食塩水溶液を加え、処理精製することにより淡黄色油状物として1-ベンジルオキシ-3-[3-クロロ-4-(3-ニトロプロピル)フェニルチオ]ベンゼン（８）又はその水和物を得ることができる。
1-ベンジルオキシ-3-[3-クロロ-4-(3-ニトロプロピル)フェニルチオ]ベンゼン（８）をアセトニトリル、テトラヒドロフラン等の有機溶媒に溶解し、氷冷下ホルムアルデヒド液を加え、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン、ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、トリアルキルアミン、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等の塩基の存在下、反応温度0〜60℃、反応時間１〜３時間で反応後、処理
することにより2-[2-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]エチル]-2-ニトロ-1,3-プロパンジオール（９）又はその水和物を得ることができる。
2-[2-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]エチル]-2-ニトロ-1,3-
プロパンジオール（９）をエタノール等の有機溶媒中、水酸化パラジウム−炭素等の触媒存在下、反応温度室温〜60℃、水素圧常圧〜507kPaで還元することにより、2-アミノ-2-[2-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]エチル]-1,3-プロパンジオー
ルとし、次いで2-アミノ-2-[2-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]
エチル]-1,3-プロパンジオールをエタノール、2-プロパノール、酢酸エチル等の有機溶媒またはその混合溶媒に溶解し、塩酸を作用させることにより簡便な操作で収率良く、かつ高純度の化合物Iの原薬（2-アミノ-2-[2-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロ
フェニル]エチル]-1,3-プロパンジオール塩酸塩）を得ることができる。
ここで、出発原料に用いられる4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロベンズア
ルデヒド（１）は、市販の3-ベンジルオキシフェノール(１０)をジメチルチオカルバメート法（J.Org.Chem.，31，3980(1966)．）によりチオフェノール誘導体とし、市販の２−
クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドと反応させて、容易に得ることが出来る（スキームII参照）。
Figure 2006041019
以上により本発明よって化合物Iの優れた工業的生産方法が提供されるものである。
[実施例]
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
［参考例１］
O-(3-ベンジルオキシ)フェニルジメチルチオカルバメート(１１)
3-ベンジルオキシフェノール(１０)(83.0g, 415mmol)の脱水ジメチルスルホキシド(DMSO)(415mL)溶液に水冷撹拌下、60%水素化ナトリウム(19.9g,
498mmol)を徐々に加え、30分間撹拌した。続いて、水冷撹拌下、ジメチルチオカルバモイルクロリド(61.5g, 498mmol)を徐々に加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を氷水(2L)に徐々に注ぎ、酢酸エチル(1.5L及び500mL)で2回抽出し、有機層を合一して水(2L)及び28%食塩水(1L)で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60,
3L, ヘキサン：酢酸エチル＝10：1→5：1)に付し、淡黄色油状
物としてO-(3-ベンジルオキシ)フェニルジメチルチオカルバメート(2)(107g, 90%)を得た。
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ；3.32(3H, s), 3.45(3H, s), 5.04(2H,
s), 6.68-6.73(2H, m),
6.86-6.89(1H, m), 7.25-7.44(6H, m).
EI-MS m/z；287(M+).
［参考例２］
S-(3-ベンジルオキシ)フェニルジメチルチオカルバメート(１２)
O-(3-ベンジルオキシ)フェニルジメチルチオカルバメート(１１)(100g, 348mmol)を減
圧(4.53kPa)下、内温270〜285℃で1時間撹拌した。室温で放冷後、内温50℃でジイソプロピルエーテル(200mL)を加え、室温で撹拌して結晶化させ、さらにジイソプロピルエーテ
ル(100mL)を加え、その後、氷水冷却下、1時間撹拌した。析出結晶をろ取し、氷水冷却したジイソプロピルエーテル(50mL)で洗浄後、3時間減圧乾燥し、白色粉末晶としてS-(3-ベンジルオキシ)フェニルジメチルチオカルバメート(3)(79.3g,
79%)を得た。
融点 68〜69℃
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ；3.04(3H, br s), 3.09(3H, br s),
5.05(2H, s), 6.99-7.16(3H, m), 7.27-7.44(6H, m).
EI-MS m/z；287(M+).
［参考例３］
3-ベンジルオキシベンゼンチオール(１３)
S-(3-ベンジルオキシ)フェニルジメチルチオカルバメート(１２)(40.0g, 139mmol)に2-プロパノール(160mL)、水酸化ナトリウム(22.2g,
556mmol)及び精製水(80mL)を加えアル
ゴン雰囲気下、6時間加熱還流した。その後、氷水冷却撹拌下、6mol/L塩酸(120mL)を滴下し、精製水(300mL)加え、析出結晶をろ取した。20%2-プロパノール水(300mL)で洗浄後、
室温で2日間風乾し、淡黄色粉末晶として3-ベンジルオキシベンゼンチオール(4)(30.1g, 100%)を得た。
融点 49〜50℃
400MHz 1H-NMR(d6-DMSO)δ；5.06(2H, s), 5.41(1H, s),
6.74-6.97(3H, m), 7.14(1H, t, J=7.8Hz), 7.30-7.44(5H, m).
EI-MS m/z；216(M+).
［参考例４］
4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロベンズアルデヒド(１)
ジメチルホルムアミド（DMF）(350mL)に撹拌下、3-ベンジルオキシベンゼンチオール(
１３)(75.0g, 347mmol)及び2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒド(55.0g, 347mmol)を加え溶かし、30℃水浴上、炭酸カリウム(62.3g,
451mmol)及びジメチルホルムアミド(25mL)を加えた。続いて内温40〜42℃で30分間撹拌した後、水道水(125mL)を加え氷水冷却し、
水道水(625mL)を滴下し晶析させた。30分間撹拌後、析出結晶をろ取し、10%2-プロパノール水(188mL)で洗浄後、湿潤結晶を酢酸エチル(750mL)に溶かし、水道水(375mL×2回)で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣にアセトン(900mL)を加え溶かし、内温23℃で精製水(386mL)を少量ずつ滴下した。30分間撹拌後、析出結晶をろ取し、50%アセトン水(400mL)で洗浄後、一夜風乾した。45℃で１時間送風乾燥し、無色プリズム晶として4-(3-ベンジル
オキシフェニルチオ)-2-クロロベンズアルデヒド(１)(115g, 94%)を得た。
融点 58〜59℃
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ；5.07(2H, s), 7.04-7.14(5H, m),
7.31-7.43(6H, m), 7.75(1H, d, J=8.3Hz), 10.35(1H, d, J=0.7Hz).
EI-MS m/z；354(M+).
3-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニルl]アクリル酸エチル（３）
ジメチルホルムアミド（DMF） 518mLに4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロベンズアルデヒド(１) 115g(325mmol) 及びジエチルホスホノ酢酸エチル(２)
94.6g(422mmol)を加え撹拌下溶解させた。炭酸カリウム 58.3g(422mmol) を加え、内温70〜73℃で5.5
時間撹拌した。
水冷撹拌下、内温40℃で水道水 95mLを加え、冷却撹拌を行い、内温10℃で水5mL及び結晶種を加え晶析確認を行った。続いて水道水 936mLをゆっくり滴下し、内温3〜10℃で30
分間撹拌した。析出固体をろ取し、10% 2-プロパノール水 518mLで洗浄し、粗結晶湿潤品を得た。粗結晶湿潤品を酢酸エチル(806mL) に溶かし、水
403mLで2回洗浄した。
有機層を減圧濃縮し、外温50℃で30分間減圧乾燥を行い、淡黄色油状物を得た。淡黄色油状物をアセトン 691mLに溶解し、冷却撹拌下、内温5〜10℃で精製水
95mL及び結晶種を加え晶析させ、5分間冷却撹拌した。続いて精製水 366mLを滴下し、内温5〜10℃で30分間撹拌した。
析出固体をろ取し、40%アセトン水 461mL(内温4℃)で洗浄した。50分間通気乾燥を行い、室温で風乾した。続いて38℃で8時間送風乾燥すると、微黄色顆粒状晶の(３)を136g(320mmol、収率98%)得た。
mp 45〜47℃(熱板法).
EI-MS m/z：424(M+).
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：1.34(3H、t、J=7.1Hz)、4.27(2H、q、J=7.1Hz)、5.05(2H、s)、6.38(1H、d、J=16.1Hz)、6.92-7.11(4H、m)、7.23-7.49(8H、m)、8.02(1H、d、J=15.9Hz).
1-ベンジルオキシ-3-[3-クロロ-4-(3-ニトロプロピル)フェニルチオ]ベンゼン（８）
3-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]アクリル酸エチル（３） 135g(318mmol)にテトラヒドロフラン(THF)
405mL及びエタノール405mLを加え溶解し、内温35℃で撹拌下、三塩化ビスマス 25.0g(79.4mmol)を投入し、続いて水素化ホウ素ナトリウ
ム15.0g(397mmol)をゆっくり加え 、冷却撹拌した。再度水素化ホウ素ナトリウム 15.0g(397mmol)をゆっくり加え、冷却撹拌した。内温40℃で、三塩化ビスマス
5.01g(15.9mmol)を投入後、水素化ホウ素ナトリウム 6.01g(159mmol)を加え、内温40〜46℃で55分間撹拌
した。
反応液を冷却撹拌下、内温10℃でアセトン(41mL)を加え5分間撹拌し、続けて1mol/L塩
酸 810mLを加えた(pH1)。次いで酢酸エチル 675mLを加え30分間撹拌した。
反応液の黒色固体をろ別し、酢酸エチル 135mLで洗浄した。有機層を分取し、有機層を0.1mol/L塩酸 405mL、5%炭酸水素ナトリウム水溶液
405mL及び28%食塩水 405mLで順次洗
浄した。
有機層を減圧濃縮し、外温50℃で30分間減圧乾燥すると、淡黄色油状物の3-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]プロピオン酸エチル(４)を132g(318mmol相
当)得た。得られた (４)は精製することなく、テトラヒドロフラン（THF）949mLに溶解し、撹拌下、内温20℃で水素化ホウ素カリウム
22.3g(413mmol)、続いて塩化リチウム 17.5g(413mmol)を加え、20分間撹拌した。
次いでエタノール47.5 mLを加え、内温30〜33℃で1時間撹拌後、内温44〜45℃で40分間撹拌した。更にエタノール 23.7mLを加え、内温43〜45℃で30分間撹拌し、反応を完結さ
せた。反応液に冷却撹拌下、アセトン 71.2mL、次いで水475mLを加え、1時間冷却撹拌し
た。内温26℃で2mol/L塩酸 217mL (434mmol)、次いで酢酸エチル 475mLを加え撹拌した
。
有機層を分取し、有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液 475mL及び28%食塩水 475mL で順次洗浄した。有機層を減圧濃縮し、外温 50℃で1時間減圧乾燥すると、微黄色油状物の3-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]プロパノール
(５)を124g(318mmol相当)得た。
得られた(５)は精製することなく、酢酸エチル1.22Lに溶解し、トリエチルアミン 64.3g(635mmol)を加え、氷冷撹拌下、塩化メタンスルホニル 54.6g(477mmol)を内温6〜15℃でゆっくり滴下し、内温5〜15℃で1時間撹拌した。反応液に水道水
1.22Lを加え20分間撹拌し、6mol/L塩酸 26.3mL(158mmol)を加えて有機層を分取した。
有機層を2%硫酸ナトリウム水溶液 1.22L及び30%硫酸ナトリウム水溶液 612mLで順次洗
浄した。次いで有機層を減圧濃縮し、外温50℃で1時間減圧乾燥すると、淡黄色油状物の
メタンスルホン酸3-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]プロピル (
６)を150g(318mmol相当)得た。得られた(６)は精製することなく、酢酸エチル 441mL及びDMF 441mLに溶解し、撹拌下、ヨウ化ナトリウム61.9g(413mmoL)を加え、内温62〜65℃で3時間撹拌した。冷却撹拌下、内温30℃で8%硫酸ナトリウム水溶液
1.32L及び酢酸エチル 882mLを加え、有機層を分取した。
有機層に、8%硫酸ナトリウム水溶液 1.32L及びチオ硫酸ナトリウム五水和物 7.35gの溶液を加え洗浄し、続いて有機層を30%硫酸ナトリウム水溶液
662mLで洗浄し、有機層を分
取した。有機層を減圧濃縮し、外温50℃で1時間減圧乾燥すると、黄色油状物の1-ベンジ
ルオキシ-3-[3-クロロ-4-(3-ヨードプロピル)フェニルチオ]ベンゼン(７)を160g(318mmol相当)得た。得られた(７)は精製することなく、DMF
472mLに溶解し、撹拌下、フロログルシノール ニ水和物 12.9g(79.4mmol)、次いで亜硝酸ナトリウム 28.5g(413 mol)を加え、内温29〜32℃で4時間撹拌した。
冷却撹拌後、反応液にチオ硫酸ナトリウム五水和物 78.9g(318mmol)と5%食塩水 2.36L
の溶液及び酢酸エチル 1.57Lを加え、抽出して有機層を分取した。有機層を5%食塩水 1.57Lで洗浄し、次いで5%炭酸水素ナトリウム水溶液 1.57Lで2回洗浄後、28%食塩水
786mLで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、外温50℃で15分間減圧乾燥した。得られた残渣油状物に、トルエン 157mLを加え溶解し、減圧濃縮した。
さらにトルエン 157mLを加え減圧濃縮し、外温50℃で30分間減圧乾燥すると、かっ色油状物を134g得た。これをトルエン 236mLに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル393g)に付し、トルエンで溶出させた。目的分画を合一して減圧濃縮し、外温50℃で15分間減圧乾燥した。残渣油状物に酢酸エチル
157mLを加え溶解、減圧濃縮した。さらに酢酸エチル 157mLを加え、再度減圧濃縮し、外温50℃で30分間減圧乾燥すると、淡黄色油状物の1-ベンジルオキシ-3-[3-クロロ-4-(3-ニトロプロピル)フェニルチオ]ベンゼン（８）を72.4g(175mmol、収率55%)得た。
EI-MS m/z：413(M+).
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：2.32(2H、quint.、J=7.1Hz)、2.81(2H、t、J=7.3Hz)、4.40(2H、t、J=7.1Hz)、5.03(2H、s)、6.89-6.98(3H、m)、7.11-7.41(9H、m).
2-[2-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]エチル]-2-ニトロ-1,3-プ
ロパンジオール（９）
1-ベンジルオキシ-3-[3-クロロ-4-(3-ニトロプロピル)フェニルチオ]ベンゼン（８） 72.3g (175mmol)をアセトニトリル 217mLに溶解し、冷却撹拌下、37%ホルムアルデヒド液14.5mL(179mmol)を加え、次いで1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)
2.66g(17.5mmol)を内温0〜8℃でゆっくり滴下し、10分間撹拌した。更に内温10℃以下で37%ホ
ルムアルデヒド液 14.6mL(180mmol)を加え、内温2〜3℃で1.5時間撹拌した。
反応溶液に内温3℃で1mol/L塩酸 17.5mLを加え(pH 3〜4)、15分間撹拌後、反応溶液を
減圧濃縮した。残渣油状物をエタノール 217mL及び2mol/L塩酸 108mLに溶解し、内温45℃で30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣油状物に酢酸エチル
723mL及び2%食塩水 361mLを加え抽出し、有機層を分取した。
有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液 361mL及び2%食塩水 361mLで順次洗浄し、有機層を減圧濃縮した。更に外温50℃で15分間減圧乾燥し、残渣油状物にメタノール
72mLを加
え、減圧濃縮した。再度メタノール 72mLを加え、減圧濃縮した後、外温50℃で30分間減
圧乾燥すると、淡黄色油状物83.8gを得た。
これをメタノール 723mLに溶解し、冷却撹拌下、内温5〜10℃で水道水 130mLを加えて
白濁させ、結晶種を加えた。晶析を確認してから約15分間撹拌し、続いて水道水593mLを
撹拌下滴下した。そのまま冷却撹拌し、内温5〜10℃で1時間撹拌し、室温で一晩放置した。析出固体をろ取し、50%メタノール水 145mLで洗浄した。得られる湿潤結晶を室温で送
風乾燥し、続いて30℃で16時間送風乾燥すると、微黄色粉末晶の(９)を80.7g(170mmol、
収率98%)得た。
mp 69〜70℃(熱板法).
FAB-MS(positive) m/z：473[M-H]+.
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：2.12-2.17(2H、m)、2.54(2H、t、J=6.8Hz)、2.65-2.69(2H、m)、4.08(2H、dd、J=6.3、12.2Hz)、4.28(2H、dd、J=7.1、12.5Hz)、5.02(2H、s)、6.88-6.96(3H、m)、7.08-7.41(9H、m).
2-アミノ-2-[2-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]エチル]-1,3-プ
ロパンジオール塩酸塩（化合物I）
2-[2-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]エチル]-2-ニトロ-1,3-
プロパンジオール（９） 80.2g(169mmol)をエタノール 802mLに溶解し、不活性ガス(アルゴン)で置換後、20%水酸化パラジウム−炭素
61.5g(乾燥品換算32.1g)を加え、水素置換
した。水素バルーンを付し、外温50℃で24時間激しく撹拌した。
不活性ガス(アルゴン)で置換後、内温30℃で触媒をろ別し、90%エタノール水 401mLで
洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、外温50℃で15分間減圧乾燥後、アセトニトリル 80mLを加
え、減圧濃縮した。更にアセトニトリル80mLを加え、減圧濃縮後、外温50℃で30分間減圧乾燥した。
残渣にアセトニトリル 401mLを加え、内温65〜70℃で30分間撹拌した。放冷撹拌後、冷却撹拌し、内温5〜10℃で30分間撹拌した。析出固体をろ取し、アセトニトリル
160mL(内温1℃)で洗浄後、室温乾燥すると、粗結晶 44.9gを得た。粗結晶にアセトニトリル 201mLを加え、内温65〜70℃で30分間撹拌し、次いで放冷撹拌後、内温3〜10℃で1時間撹拌した。析出固体をろ取し、アセトニトリル
120mL(内温2℃)で洗浄した。
通気乾燥後、50℃で3時間送風乾燥すると、白色粉末42.4gを得た。これにアセトニトリル 170mL及び精製水 170mLを加え、加熱撹拌下、溶解し放冷撹拌すると内温40℃で晶析開始した。更に冷却撹拌し、内温3〜10℃で1時間撹拌後、析出固体をろ取し、50%アセトニ
トリル水 127mL(内温2℃)で洗浄後、1時間通気乾燥した。更に50℃で14時間送風乾燥すると、白色粉末晶を38.4g得た。得られた白色粉末晶 38.2gにエタノール
229mLを加え、加
熱撹拌下、溶解させ、ろ過し、エタノール 38mLで洗浄した。
ろ液を加熱撹拌し、内温60℃で6mol/L塩酸 15.8mL(94.8mmol)を加えた(晶析を確認した)。次いで酢酸エチル 535mLを加え、内温50〜58℃で10分間撹拌した。冷却撹拌し、内温1〜10℃で1時間撹拌した。析出固体をろ取し、エタノール
57mL及び酢酸エチル57mLの混液で洗浄後、1時間通気乾燥し湿潤結晶を得た。60℃で15時間送風乾燥し、粉砕して白色粉
末晶の(化合物I)を38.3g(79.7mmol、収率47%)得た。 mp 158〜160
℃(熱板法).
FAB-MS(positive) m/z：444[C24H26ClNO3S +H]+.
元素分析：C24H26ClNO3S・HClとして、計算値：C,60.00；H,5.66；N,2.92
実測値：C,59.83；H,5.51；N,2.85.
1H-NMR(DMSO-d6、400MHz)δ：1.75-1.79(2H、m)、2.71-2.75(2H、m)、3.54(4H、d、J=5.1Hz)、5.08(2H、s)、5.42(2H、t、J=4.9Hz)、6.88-7.00(3H、m)、7.23-7.41(9H、m)、7.93(3H、br
s).
免疫抑制作用を有する薬剤として有望な化合物Iを製造するにあたり、新規化合物3-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]アクリル酸エチル、1-ベンジルオキシ-3-[3-クロロ-4-(3-ニトロプロピル)フェニルチオ]ベンゼン及び2-[2-[4-(3-ベンジル
オキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]エチル]-2-ニトロ-1,3-プロパンジオールを製造中間体に用いることにより、簡便な操作で、純度良く、安定した収率で実生産レベルに適う製造ができることが明らかとなった。これにより高品質な化合物Iを収率良く提供でき
ることを明確にすることができた。
本発明により、免疫抑制作用を有する薬剤として化合物Iの工業的に有利な製造方法が
確立され、高純度、高品質の医薬品として提供することが可能である。

Claims (4)

  1. 4-（3-ベンジルオキシフェニルチオ）-2-クロロベンズアルデヒドとジエチルホスホノ酢
    酸エチルを溶媒中、塩基の存在下に反応させ3-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]アクリル酸エチルとし、
    得られた3-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]アクリル酸エチル
    を還元し、メシル化した後ヨウ素化、続いてニトロ化を行い、1-ベンジルオキシ-3-[3-クロロ-4-(3-ニトロプロピル)フェニルチオ]ベンゼンとし、
    得られた1-ベンジルオキシ-3-[3-クロロ-4-(3-ニトロプロピル)フェニルチオ]ベンゼンをホルムアルデヒドを用いてヒドロキシメチル化し、2-[2-[4-(3-ベンジルオキシフェニ
    ルチオ)-2-クロロフェニル]エチル]-2-ニトロ-1,3-プロパンジオールとし、
    得られた2-[2-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]エチル]-2-ニトロ-1,3-プロパンジオールを還元することを特徴とする2-アミノ-2-[2-[4-(3-ベンジルオ
    キシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]エチル]-1,3-プロパンジオール塩酸塩又はその水
    和物の製造方法。
  2. 新規な3-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]アクリル酸エチル又は
    その水和物であることを特徴とする2-アミノ-2-[2-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]エチル]-1,3-プロパンジオール塩酸塩又はその水和物の製造中間体。
  3. 新規な1-ベンジルオキシ-3-[3-クロロ-4-(3-ニトロプロピル)フェニルチオ]ベンゼン又はその水和物であることを特徴とする2-アミノ-2-[2-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]エチル]-1,3-プロパンジオール塩酸塩又はその水和物の製造中間体。
  4. 新規な2-[2-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]エチル]-2-ニトロ-1,3-プロパンジオール又はその水和物であることを特徴とする2-アミノ-2-[2-[4-(3-ベン
    ジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]エチル]-1,3-プロパンジオール塩酸塩又は
    その水和物の製造中間体。
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