WO2010074110A1 - 環状アミノ安息香酸誘導体の製造方法 - Google Patents

環状アミノ安息香酸誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2010074110A1
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acid derivative
lower alkyl
general formula
alkyl group
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安雄 高野
昌弘 野村
和宏 湯本
猛 津吹
信敬 坂本
信太郎 金澤
健一 小林
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杏林製薬株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a cyclic aminobenzoic acid derivative, particularly a 3-piperidinobenzoic acid derivative, having excellent agonist activity against human peroxisome proliferator activated receptor (PPAR).
  • PPAR peroxisome proliferator activated receptor
  • Ra represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • Rb represents a hydrogen atom, a lower alkyl group
  • Rc represents a lower alkyl group, a lower alkoxy group, or a group represented by the general formula (Rd)
  • Y represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • Re represents a lower alkyl group
  • Rf represents a benzene ring or the like which may be substituted by a halogen atom
  • Z represents an oxygen atom, a sulfur atom, — (CH 2 ) n— (n represents 0, 1, 2 )
  • W represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a lower alkyl optionally substituted with a halogen atom
  • an aralkyl group which may have a substituent, an aryloxy group which may have a substituent, or
  • the cyclic aminobenzoic acid derivative described in Patent Document 1 is produced by using a benzoic acid derivative having a W group and a leaving group as a raw material, and replacing the leaving group with a cyclic amino compound. Therefore, among the general formula (A) described in Patent Document 1, the following general formula (A ′)
  • the method for producing a cyclic aminobenzoic acid derivative disclosed in Patent Document 1 requires that 1 to 3 equivalents of the phenylboronic acid derivative (B) and the copper reagent act on the piperidine derivative (C). Since the yield is less than 60% and a purification step by silica gel column chromatography is required, it is not suitable for industrial scale implementation.
  • the present invention provides a production method suitable for industrial production by improving the operability, purification efficiency, yield, etc. of production in producing the cyclic aminobenzoic acid derivative represented by the general formula (A ′). With the goal.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group
  • R3 represents a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an aralkyloxy group, an aryl group, or a general formula (3)
  • Y represents an oxygen atom, a sulfur atom or methylene
  • R4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R5 is a) a halogen atom, b) benzene optionally having 1 to 3 substituents each independently selected from the group consisting of substituents consisting of a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom and c) a lower alkoxy group
  • R1 is the same as defined above, and X represents a halogen atom, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a paratoluenesulfonyloxy group, or a methanesulfonyloxy group]
  • Formula (2) :
  • R1 is a lower alkyl group
  • X is a halogen atom
  • R2 is a hydrogen atom
  • R3 is a lower alkoxy group
  • R4a represents a lower alkyl group, and R5a represents a benzene ring which 1 to 3 halogen atoms may be substituted
  • R4a represents a lower alkyl group
  • R5a represents a benzene ring which 1 to 3 halogen atoms may be substituted
  • R3 represents the general formula (3a):
  • the present invention is useful as an industrial production method for 3-piperidinobenzoic acid derivatives or hydrates thereof with few impurities, high yield, and easy purification.
  • the “lower alkyl group” represented in the present specification means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an iso- Examples include propyl group, n-butyl group, iso-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group and the like.
  • the “halogen atom” represented in the present specification represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the “aralkyl group” represented in the present specification means a lower alkyl group substituted with 1 to 3 aryl groups, such as benzyl group, diphenylmethyl group, triphenylmethyl group, phenethyl group, phenylpropyl group. Groups and the like.
  • the “lower alkoxy group” represented in the present specification means an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be linear or branched.
  • methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group iso-
  • examples thereof include a propoxy group, an n-butoxy group, an iso-butoxy group, a sec-butoxy group, a tert-butoxy group, an n-pentyloxy group, and an n-hexyloxy group.
  • the “aralkyloxy group” represented in the present specification means a lower alkoxy group substituted with 1 to 3 aryl groups, such as a benzyloxy group, a diphenylmethyloxy group, a triphenylmethyloxy group, a phenethyl group. Examples thereof include an oxy group and a phenylpropyloxy group.
  • the “aryl group” represented in the present specification means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group and a naphthyl group.
  • the term “lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom” as used herein means a lower alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, for example, trifluoromethyl Groups and the like.
  • Nirous acid or a salt thereof represented in the present specification includes, for example, nitrous acid, sodium nitrite, potassium nitrite and the like.
  • the “reducing agent” represented in the present specification is not limited as long as it can reductively remove a diazo group produced by nitrous acid or a salt thereof, such as formic acid, sodium borohydride, sulfuric acid. Iron (II), sodium bisulfite, hypophosphorous acid, phosphorous acid, etc. are mentioned.
  • the structural formula of a compound is represented by a racemate for the sake of convenience, but the present invention includes all optical isomers based on asymmetric carbons that occur in the structure of the compound, and is limited to the formula for convenience. is not. Further, all salts of compounds and hydrates thereof are also included in the present invention.
  • the present invention does not use a nitrite commonly used for the deamination reaction in the above deamination step, but by using nitrous acid or a salt thereof, the yield is remarkably improved and a high purity is obtained. It has been found that the target compound can be obtained.
  • the 2-nitrobenzoic acid derivative represented by the general formula (1) is reacted with the piperidine derivative represented by the general formula (2), and the resulting 2-nitro-5-piperidinobenzoic acid derivative is obtained.
  • the nitro group of (4) is reduced to give a 2-amino-5-piperidinobenzoic acid derivative (5), which is deaminated by using nitrous acid or a salt thereof and a reducing agent.
  • This is a production method suitable for an industrial scale of a 3-piperidinobenzoic acid derivative represented by the general formula (6) or a hydrate thereof (see the following scheme).
  • the 2-amino-5-piperidinobenzoic acid derivative (5) which is a synthetic intermediate of the present invention, can be produced by appropriately using the method described in Patent Document 1 (Step 1 and Step 2).
  • the reduction of the nitro group of 2-nitro-5-piperidinobenzoic acid derivative (4) (step 2) can also be performed by a method using nickel chloride (II) or a hydrate thereof and sodium borohydride. This method is preferable because it is suitable for industrial production.
  • Step 3 which is the most characteristic feature of the present invention, comprises deaminating the 2-amino-5-piperidinobenzoic acid derivative (5) by using nitrous acid or a salt thereof and a reducing agent, thereby producing 3-piperidino This is a step of derivatizing to a benzoic acid derivative (6).
  • This step comprises the steps of reacting 2-amino-5-piperidinobenzoic acid derivative (5) with nitrous acid or a salt thereof to form a diazo compound, and reacting the diazo compound with a reducing agent to produce 3-piperidinobenzoic acid.
  • Two steps of derivatization to the derivative (6) may be combined, or the 2-amino-5-piperidinobenzoic acid derivative (5) is stirred under reaction conditions in which nitrous acid or a salt thereof and a reducing agent are present simultaneously. By doing so, the 3-piperidinobenzoic acid derivative (6) may be led in one step.
  • the 2-amino-5-piperidinobenzoic acid derivative (5) is stirred in a single step by stirring under reaction conditions in which nitrous acid or a salt thereof and a reducing agent are present simultaneously.
  • -It is better to lead to piperidinobenzoic acid derivative (6).
  • This step can be performed in the absence of a solvent or in the presence of a solvent, and the type of solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • a solvent for example, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, etc.
  • Protic polar solvent, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, halogen solvents such as chloroform and dichloromethane, alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, water solvents or These mixed solvents are mentioned.
  • this step was performed at 5 to 10 ° C.
  • the solvent used in this step is preferably an ether solvent or a mixed solvent containing an ether solvent, and particularly preferably a mixed solvent composed of N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran and water.
  • Nirous acid or a salt thereof that can be used in this step includes, for example, nitrous acid, sodium nitrite, potassium nitrite and the like, and preferably sodium nitrite.
  • the “reducing agent” is not particularly limited as long as it can reductively remove a diazo group produced by nitrous acid or a salt thereof.
  • the deamination reaction in this step is carried out by a combination of these, preferably a combination of sodium nitrite and hypophosphorous acid, particularly preferably sodium nitrite, hypophosphorous acid, N, N-dimethylformamide. , Tetrahydrofuran and water.
  • the amount of nitrous acid or a salt thereof used is preferably 1 to 10 equivalents, more preferably 2 to 4 equivalents, relative to the substrate.
  • the reaction in this step may contain a catalyst.
  • the catalyst include copper, copper (II) oxide, copper (II) chloride, and zinc.
  • it is copper (II) oxide.
  • the reaction temperature in this step is appropriately selected in the range from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • this step is performed using sodium nitrite, hypophosphorous acid and N, N-dimethylformamide
  • the reaction is completed in about 20 minutes when the reaction temperature is 25 to 30 ° C., but the reaction temperature is 5 If it is ⁇ 10 ° C., it takes about 120 minutes to complete the reaction.
  • the reaction temperature in this step is preferably 10 ° C. or less, particularly preferably 5 to 10 ° C.
  • 3-piperidinobenzoic acid having a high yield and high purity can be obtained by a simple operation by carrying out the above reaction and then performing purification such as hot suspension washing with a mixed solvent of water and 2-propanol.
  • An acid derivative (6) or a hydrate thereof can be obtained.
  • optically active piperidine derivative (2) by using the optically active piperidine derivative (2), optically active compounds (4), (5) and (6) having a corresponding configuration can be obtained.
  • N, N-dimethylformamide (16.1 mL) was added to 5.35 g (28.9 mmol) of 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid and 5.99 g (43.3 mmol) of potassium carbonate, and methyl iodide 8 while stirring. .20 g (57.8 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at an external temperature of 25 to 30 ° C. for 1.5 hours, and then stirred at an external temperature of 35 to 40 ° C. for 2 hours.
  • Step 2 (S) -2-Amino-5- ⁇ 3- [2- (4-chlorophenyl) -4-methylthiazole-5-carboxamide] piperidino ⁇ benzoic acid methyl ester
  • ammonium chloride solution (prepared with 105.0 g of ammonium chloride and 947 mL of water) was added to the reaction solution, and then 2.10 L of ethyl acetate was added and dissolved by heating. After stirring at an internal temperature of 40 to 45 ° C. for 30 minutes, the organic layer was separated. It was washed sequentially with an ammonium chloride solution (prepared with 105.0 g of ammonium chloride and 945 mL of water) and an ammonium chloride solution (prepared with 75.0 g of ammonium chloride and 675 mL of water). 750 mL of N, N-dimethylformamide was added to the organic layer and concentrated under reduced pressure at an external temperature of 40 ° C. or lower.
  • N, N-dimethylformamide 1.41 L was added with 170 g (920 mmol) of 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid and 143 g (1.00 mol) of methyl iodide and dissolved with stirring, and 254 g of potassium carbonate ( 1.84 mol) was added, and the mixture was stirred at an internal temperature of 30 to 37 ° C. for 2 hours.
  • the reaction solution was then subjected to (S) -3- [2- (4-chlorophenyl) -4-methylthiazole-5-carboxamide] piperidine 281 g (837 mmol) and N, N-dimethylformamide 1.41 at an internal temperature of 37 ° C.
  • Step 2 (S) -2-Amino-5- (3- [2- (4-chlorophenyl) -4-methylthiazole-5-carboxamide] -piperidino) benzoic acid methyl ester
  • Tetrahydrofuran 2.97 L was charged with (S) -5- (3- [2- (4-chlorophenyl) -4-methylthiazole-5-carboxamido] piperidino) -2-nitrobenzoic acid methyl ester 424 g (823 mmol). Then, 2.97 L of methanol and 39.1 g (165 mmol) of nickel (II) chloride hexahydrate were added. Under cooling, 93.4 g (2.47 mol) of sodium borohydride was slowly added at an internal temperature of 8 to 20 ° C., and the mixture was stirred at an internal temperature of 6 to 20 ° C. for 1.5 hours.
  • Ethyl acetate 5.94 L and ammonium chloride aqueous solution (ammonium chloride 297 g + normal water 2.67 L) were added to the reaction solution, and after heating, the mixture was stirred at an internal temperature of 30 to 35 ° C. for 30 minutes.
  • the organic layer was separated and washed successively with an aqueous ammonium chloride solution (297 g ammonium chloride + 2.67 L normal water) and an aqueous ammonium chloride solution (212 g ammonium chloride + 1.91 L normal water).
  • 2.12 L of N, N-dimethylformamide was added and concentrated under reduced pressure at an external temperature of 40 ° C. or lower.
  • Patent Document 1 has a low yield compared to the production method of the present invention. Moreover, since the manufacturing method of patent document 1 requires the refinement
  • the production method of the present invention yielded the 3-piperidinobenzoic acid derivative (6) in a high yield as compared with the conventional production methods and the production methods that are widely used. -Since the piperidinobenzoic acid derivative (6) is also highly pure, purification is very easy. Therefore, the production method of the present invention is also suitable for industrial level production.
  • the method for producing a cyclic aminobenzoic acid derivative of the present invention uses a 2-nitrobenzoic acid derivative (1) and a piperidine derivative (2) as raw materials and uses a reductive elimination reaction using a nitrous acid compound in the reaction step.
  • the PPAR ⁇ agonist represented by the general formula (A ′) and hydrates thereof can be provided in good yield, which is useful as an industrial production method.

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Abstract

　ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）の優れたアゴニストである環状アミノ安息香酸誘導体の、効率的かつ工業生産に適した製造方法を提供する。　２－ニトロ安息香酸誘導体（１）とピペリジン誘導体（２）を反応させ、得られた化合物のニトロ基を還元後、亜硝酸またはその塩と還元剤により脱アミノ化反応を行うことにより、ＰＰＡＲαアゴニストである３－ピペリジノ安息香酸誘導体又はその水和物（６）を製造する。

Description

環状アミノ安息香酸誘導体の製造方法
　本発明は、ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）に対して優れたアゴニスト活性を有する環状アミノ安息香酸誘導体、特に３－ピペリジノ安息香酸誘導体の製造方法に関する。
下記一般式（Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
［式中、Ｒａは水素原子または低級アルキル基を表し、Ｒｂは水素原子、低級アルキル基などを表し、Ｒｃは低級アルキル基、低級アルコキシ基、一般式（Ｒｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ｙは酸素原子または硫黄原子などを表し、Ｒｅは低級アルキル基などを表し、Ｒｆはハロゲン原子が置換してもよいベンゼン環などを表す）で表される芳香族複素環基などを表し、Ｚは酸素原子、硫黄原子、－（ＣＨ２）ｎ－（ｎは０，１，２を表す）を表し、Ｗは水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、置換されてもよいアミノ基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基及びその縮合環基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアリールオキシ基又は置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表す］
で示される環状アミノ安息香酸誘導体は、ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）に対して優れたアゴニストであり、ＰＰＡＲが関与する種々の病態（脂質代謝異常、糖尿病等）の治療等の医薬用途に有用であることが知られている（特許文献１）。
　特許文献１に記載された上記環状アミノ安息香酸誘導体は、Ｗ基及び脱離基を有する安息香酸誘導体を原料として用い、その脱離基を環状アミノ化合物に置換することにより製造するものであり、従って、特許文献１に記載された一般式（Ａ）のうち、下記一般式（Ａ’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
［式中、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＺは、前記定義と同一］
で示される化合物の製造方法は、塩基及び酢酸銅存在下、一般式（Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
[式中、Ｒａは前記定義と同一]
で示されるフェニルボロン酸誘導体を一般式（Ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
[式中、Ｒｂ、ＲｃおよびＺは前記定義と同一]
で示されるピペリジン誘導体に対し２当量作用させるものである。
国際公開第２００６／０１６６３７号
　特許文献１で開示されている環状アミノ安息香酸誘導体の製造方法は、上記の通り、ピペリジン誘導体（Ｃ）に対しフェニルボロン酸誘導体（Ｂ）および銅試薬を１～３当量作用させる必要があり、収率も６０％に満たず、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製工程が必要であることから、工業的規模の実施には適さない。
　本発明は、一般式（Ａ’）で示された環状アミノ安息香酸誘導体の製造に際し、製造の操作性、精製効率及び収率等を向上させ、工業的生産に適合する製造法を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、２－ニトロ安息香酸誘導体とピペリジン誘導体を用いることにより、効率的に一般式（Ａ’）に包含される一般式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
[式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を表し；
Ｒ２は水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を表し；
Ｒ３は低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アリール基または一般式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、Ｙは酸素原子、硫黄原子またはメチレンを表し；
Ｒ４は水素原子または低級アルキル基を表し；
Ｒ５は、
　ａ）ハロゲン原子、
　ｂ）ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基及び
　ｃ）低級アルコキシ基
からなる置換基群の中からそれぞれ独立して選ばれた１～３個の置換基を有していてもよいベンゼン環を表す）で表される芳香族複素環基を表す]で表される化合物を製造する方法を見出した。
　すなわち本発明は、
１）一般式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記定義と同一である］で表される２－アミノ－５－ピペリジノ安息香酸誘導体を、亜硝酸またはその塩と還元剤を用いて脱アミノ化することを特徴とする一般式（６）：
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記定義と同一である］で表される３－ピペリジノ安息香酸誘導体又はその水和物の製造方法、
２）　一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
［式中、Ｒ１は前記定義と同一であり、Ｘはハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基を表す］で表される２－ニトロ安息香酸誘導体と、一般式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
［式中、Ｒ２及びＲ３は前記定義と同一である］で表されるピペリジン誘導体を反応させることにより、一般式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記定義と同一である］で表される２－ニトロ－５－ピペリジノ安息香酸誘導体を得た後、次いでニトロ基を還元することによって、一般式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記定義と同一である］で表される２－アミノ－５－ピペリジノ安息香酸誘導体を得た後、次いで亜硝酸またはその塩と還元剤を用いて脱アミノ化することを特徴とする一般式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記定義と同一である］で表される３－ピペリジノ安息香酸誘導体又はその水和物の製造方法、
３）前記一般式（１）～（６）において、Ｒ１が低級アルキル基、Ｘがハロゲン原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が低級アルコキシ基または一般式（３ａ）　：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、Ｒ４ａは低級アルキル基を表し、Ｒ５ａは１～３個のハロゲン原子が置換してもよいベンゼン環を表す）で表される芳香族複素環基である、１）又は２）記載の３－ピペリジノ安息香酸誘導体又はその水和物の製造方法、
４）前記一般式（１）～（６）において、Ｒ３が一般式（３ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（式中、Ｒ４ａおよびＲ５ａは前記定義と同一である）で表される芳香族複素環基である、３）記載の３－ピペリジノ安息香酸誘導体又はその水和物の製造方法、
５）脱アミノ化工程において、亜硝酸またはその塩が亜硝酸ナトリウムである、１）～４）の何れかに記載の３－ピペリジノ安息香酸誘導体又はその水和物の製造方法、
６）脱アミノ化工程において、還元剤が次亜リン酸である、１）～５）の何れかに記載の３－ピペリジノ安息香酸誘導体又はその水和物の製造方法に関する。
　本発明は、不純物が少なく、高収率でありかつ精製が簡便な３－ピペリジノ安息香酸誘導体またはその水和物の工業的製造方法として有用である。
　本明細書中に表される「低級アルキル基」とは、炭素数１から６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉｓｏ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基などが挙げられる。
　本明細書中に表される「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。
　本明細書中に表される「アラルキル基」とは、１～３個のアリール基が置換した低級アルキル基を意味し、例えばベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、フェネチル基、フェニルプロピル基などが挙げられる。
　本明細書中に表される「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐してもよい炭素数１から６のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、ｉｓｏ－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｉｓｏ－ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
　本明細書中に表される「アラルキルオキシ基」とは、１～３個のアリール基が置換した低級アルコキシ基を意味し、例えばベンジルオキシ基、ジフェニルメチルオキシ基、トリフェニルメチルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基などが挙げられる。
　本明細書中に表される「アリール基」とは、炭素数６から１０の芳香族炭化水素基を意味し、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
　本明細書中に表される「ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基」とは、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を意味し、例えばトリフルオロメチル基などが挙げられる。
　本明細書中に表される「亜硝酸またはその塩」とは、例えば亜硝酸、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムなどが挙げられる。
　本明細書中に表される「還元剤」とは、亜硝酸またはその塩により生成したジアゾ基を還元的に脱離させることができるものであれば良く、例えば蟻酸、水素化ホウ素ナトリウム、硫酸鉄（ＩＩ）、亜硫酸水素ナトリウム、次亜リン酸、亜リン酸などが挙げられる。
　なお、本明細書においては化合物の構造式は便宜上ラセミ体で表すが、本発明には化合物の構造上生ずる全ての、不斉炭素に基づく光学異性体を含み、便宜上の式に限定されるものではない。また、化合物の塩やその水和物も総て本発明に含まれる。
（製造方法）
　従来技術において、前記一般式（Ａ）で表される環状アミノ安息香酸誘導体のうちＷ基が水素原子である目的物質を製造する場合に、原料としてＷ基が水素原子である安息香酸誘導体を用いるところ、本発明は、ニトロ基の置換した２－ニトロ安息香酸誘導体を用いて２－ニトロ－５－ピペリジノ安息香酸誘導体を製造し、その後に、ニトロ基をアミノ基に還元し、更に脱アミノ化することにより、目的のＷ基が水素原子である３－ピペリジノ安息香酸誘導体を得るものであり、これにより工業的スケールに適した製造方法を提供できることを見出したものである。更に本発明は、上記脱アミノ化工程において、脱アミノ化反応に汎用される亜硝酸エステルを用いるのではなく、亜硝酸またはその塩を用いることにより、収率が格段に向上し、高純度の目的化合物が得られることを見出したものである。
　具体的には、一般式（１）で表される２－ニトロ安息香酸誘導体に、一般式（２）で表されるピペリジン誘導体を反応させ、得られた２－ニトロ－５－ピペリジノ安息香酸誘導体（４）のニトロ基を還元して、２－アミノ－５－ピペリジノ安息香酸誘導体（５）とし、これを亜硝酸またはその塩と還元剤を用いることにより脱アミノ化することを特徴とする、一般式（６）で表される３－ピペリジノ安息香酸誘導体またはその水和物の工業的スケールに適した製造方法である（下記スキームを参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、前記定義と同一である］
　本発明の合成中間体である２－アミノ－５－ピペリジノ安息香酸誘導体（５）は、特許文献１に記載の方法を適宜用いて製造することができる（工程１および工程２）。また、２－ニトロ－５－ピペリジノ安息香酸誘導体（４）のニトロ基の還元（工程２）は、塩化ニッケル（II）又はその水和物と水素化ホウ素ナトリウムを用いる方法によっても行うことができ、本方法は工業的生産に適しているため好ましい。
　本発明の最も特徴的である工程３は、２－アミノ－５－ピペリジノ安息香酸誘導体（５）を、亜硝酸またはその塩と還元剤を用いることにより脱アミノ化反応させることにより、３－ピペリジノ安息香酸誘導体（６）へと誘導する工程である。
本工程は、２－アミノ－５－ピペリジノ安息香酸誘導体（５）を亜硝酸またはその塩と反応させジアゾ化合物を生成させる段階と、該ジアゾ化合物を還元剤と反応させることにより３－ピペリジノ安息香酸誘導体（６）へと誘導させる段階の２段階を組み合わせても良いし、２－アミノ－５－ピペリジノ安息香酸誘導体（５）を亜硝酸またはその塩と還元剤が同時に存在する反応条件下で撹拌することにより１段階で３－ピペリジノ安息香酸誘導体（６）へ導いても良い。好ましくは、安全面および操作の簡便さから、２－アミノ－５－ピペリジノ安息香酸誘導体（５）を亜硝酸またはその塩と還元剤が同時に存在する反応条件下で撹拌することにより１段階で３－ピペリジノ安息香酸誘導体（６）へ導くのが良い。
　本工程は無溶媒または溶媒存在下で行うことができ、溶媒の種類としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、２－プロパノールなどのアルコール系溶媒、水溶媒又はこれらの混合溶媒が挙げられる。例えば、亜硝酸ナトリウム及び次亜リン酸を用い５～１０℃で本工程を行った場合、溶媒としてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを用いると約１２０分で反応が完了したが、溶媒としてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン及び水からなる混合溶媒を用いると反応の完了まで約２４０分を要した。本工程は反応の進行に伴い窒素ガスが発生するため、工業スケールで実施する場合、反応速度を制御することが安全面から好ましい。したがって、本工程で用いる溶媒としてはエーテル系溶媒又はエーテル系溶媒を含んだ混合溶媒が好ましく、特に好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン及び水からなる混合溶媒である。
　本工程に使用できる「亜硝酸またはその塩」とは、例えば亜硝酸、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムなどが挙げられ、好ましくは亜硝酸ナトリウムが挙げられる。「還元剤」としては、亜硝酸またはその塩により生成したジアゾ基を還元的に脱離させることができるものであれば良く、例えば蟻酸、水素化ホウ素ナトリウム、硫酸鉄（II）、亜硫酸水素ナトリウム、次亜リン酸、亜リン酸などが挙げられ、好ましくは次亜リン酸が挙げられる。本工程の脱アミノ化反応はこれらの組み合わせにより実施され、好ましくは、亜硝酸ナトリウムと次亜リン酸の組み合わせであり、特に好ましくは、亜硝酸ナトリウム、次亜リン酸、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン及び水の組み合わせである。亜硝酸またはその塩の使用量は、好ましくは基質に対して１～１０当量であり、より好ましくは２～４当量である。
本工程における反応は触媒を存在させても良く、触媒の種類としては、銅、酸化銅（II）、塩化銅（II）、亜鉛等が挙げられる。好ましくは、酸化銅（II）である。
　本工程の反応温度は、０℃から溶媒の還流温度までの範囲で適宜選択される。例えば、亜硝酸ナトリウム、次亜リン酸及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを用いて本工程を行った場合、反応温度を２５～３０℃とすると約２０分で反応が完了するが、反応温度を５～１０℃とすると反応の完了まで約１２０分を要する。前述のとおり、本工程は反応速度を制御することが安全面から好ましいことから、本工程の反応温度は１０℃以下が好ましく、特に好ましくは５～１０℃である。
さらに本工程においては、上記反応を実施後，水及び２－プロパノールの混合溶媒による熱時懸濁洗浄等の精製を行うことにより，簡便な操作で収率良く，かつ高純度の３－ピペリジノ安息香酸誘導体（６）又はその水和物を得ることができる。
　一般に、芳香族一級アミンに亜硝酸およびその塩を作用させ生成するジアゾニウム化合物及びその塩は熱、衝撃等に不安定であり（化学プロセス安全ハンドブック、Ｐ１６、田村昌三、朝倉書店、２０００年）、反応途中において爆発の危険を伴うものであるが、本件発明の方法によれば、脱アミノ体を安全かつ収率よく製造できる。また、工程３における反応熱量を反応熱量計（ハイブリッドカロリーメータ）で測定し、総発熱量及び予想最高到達温度を評価した結果、工程３は熱的な危険性がないことも判明している。
　なお、本発明の製造方法において、光学活性なピペリジン誘導体（２）を用いることで、それに対応した立体配置を有する光学活性な化合物（４）、（５）、（６）を得ることもできる。
　次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
（参考例１）
　５－フルオロ－２－ニトロ安息香酸メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　５－フルオロ－２－ニトロ安息香酸　５．３５ｇ（２８．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム　５．９９ｇ（４３．３ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６．１ｍＬ）を加え、攪拌しながらヨウ化メチル　８．２０ｇ（５７．８ｍｍｏｌ）を滴下し、外温２５～３０℃で１．５時間攪拌した後、外温３５～４０℃で２時間攪拌した。水冷後、水　５３．５ｍＬ及び酢酸エチル　５３．５ｍＬを加え抽出し、酢酸エチル層を分取し、得られた酢酸エチル層をチオ硫酸ナトリウム・五水和物　２．６８ｇの水　５３．５ｍＬ溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して淡褐色油状物の５－フルオロ－２－ニトロ安息香酸メチルエステル（５．６４ｇ、収率９８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（３Ｈ，　ｓ），　７．３１（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ　＝　９．０，　７．３，　２．７　Ｈｚ），　７．３９（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．８，　２．９　Ｈｚ），　８．０３（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　９．０，　４．６　Ｈｚ）．　
（実施例１）
　工程１：
　（Ｓ）－５－｛３－［２－（４－クロロフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド］ピペリジノ｝－２－ニトロ安息香酸メチルエステル　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　（Ｓ）－３－［２－（４－クロロフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド］ピペリジン　１．１７　ｇ　（３．４８　ｍｍｏｌ）及び５－フルオロ－２－ニトロ安息香酸メチルエステル　６９１　ｍｇ　（３．４７　ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド　９．７　ｍＬ溶液に、水１．１７　ｇ及び炭酸カリウム　２８８　ｍｇ　（２．０８　ｍｍｏｌ）を加え、外温４０～４５℃で２時間撹拌した。反応液に水３７　ｍＬを加え晶析させた後、２　ｍｏｌ／Ｌ　塩酸　１．０　ｍＬを加えて、３０分間撹拌した。結晶を濾取し、水　５０　ｍＬ、０．５　ｍｏｌ／Ｌ　塩酸　２０　ｍＬ、水　５０　ｍＬ及びエタノール　５０　ｍＬで順次洗浄した後、６０℃で１６時間送風乾燥して淡黄色粉末の（Ｓ）－５－｛３－［２－（４－クロロフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド］ピペリジノ｝－２－ニトロ安息香酸メチルエステル（１．５９　ｇ、収率８９％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．５２－１．６０（１Ｈ，　ｍ），　１．６７－１．７６（１Ｈ，　ｍ），　１．８２－１．８４（１Ｈ，　ｍ），　１．９５－１．９９（１Ｈ，　ｍ），　２．５７（３Ｈ，　ｓ），　３．１６－３．２４（２Ｈ，　ｍ），　３．３４（３Ｈ，　ｓ），　３．８９－３．９３（２Ｈ，　ｍ），　３．９９－４．０２（１Ｈ，　ｍ），　７．０８－７．１２（２Ｈ，　ｍ），　７．５９（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ），　７．９５（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ），　８．０２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．３　Ｈｚ），　８．３４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ）．
　なお、本工程中、（Ｓ）－３－［２－（４－クロロフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド］ピペリジンは、特許文献１の実施例１７の工程１７ｂで得られる化合物と同一である。
　工程２：
　（Ｓ）－２－アミノ－５－｛３－［２－（４－クロロフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド］ピペリジノ｝安息香酸メチルエステル　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　（Ｓ）－５－｛３－［２－（４－クロロフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド］ピペリジノ｝－２－ニトロ安息香酸メチルエステル　１５０．０　ｇ　（２９１　ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン　１．０５　Ｌ溶液に塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物１３．８５　ｇ　（５８．３　ｍｍｏｌ）のメタノール１．０５　Ｌ溶液を加え、懸濁させた。冷却し、内温５～１６℃で水素化ホウ素ナトリウム３３．０６　ｇ　（８７４　ｍｍｏｌ）を撹拌下投入し，内温５～１５℃で１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム溶液（塩化アンモニウム１０５．０　ｇ、水９４７　ｍＬで調製）を加えた後、酢酸エチル２．１０　Ｌを加え、加熱溶解した。内温４０～４５℃で30分間撹拌した後、有機層を分取した。塩化アンモニウム溶液（塩化アンモニウム１０５．０　ｇおよび水９４５　ｍＬで調製）及び塩化アンモニウム溶液（塩化アンモニウム７５．０　ｇおよび水６７５　ｍＬで調製）で順次洗浄した。有機層にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド　７５０　ｍＬを投入し、外温４０℃以下で減圧濃縮した。濃縮残留物にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド　７５０　ｍＬを投入し、加熱して溶解した後、内温５０～５６℃で常水３００　ｍＬを滴下し、３０分間撹拌後、水１．２０　Ｌを滴下した（晶析確認）。冷却して、内温８～２５℃で３０分間撹拌した。結晶をろ取し、水７５０　ｍＬで洗浄して、湿潤粗結晶３３７．３　ｇを得た。
　メタノール２．２５　Ｌに湿潤粗結晶３３７．３　ｇを投入し、加熱した。内温５０℃で水７５０　ｍＬを投入し、内温５０～６０℃で３０分間撹拌した。冷却し、内温９～２５℃で３０分間撹拌した後、結晶をろ取し、メタノール３００　ｍＬと水３００　ｍＬの混液で洗浄して、湿潤結晶３０３．５　ｇを得た。６０℃で１５時間送風乾燥して、（Ｓ）－２－アミノ－５－（３－［２－（４－クロロフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド］ピペリジノ）安息香酸メチルエステル　（１２６．８　ｇ、収率：９０％）を得た。
　ＦＡＢ－ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：４８５［Ｍ　＋　Ｈ］＋．
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４３－１．５１（１Ｈ，　ｍ），　１．５０－１．６６（１Ｈ，　ｍ），　１．７９－１．８９（２Ｈ，　ｍ），　２．５４－２．５６（３Ｈ，　ｍ），　３．３４（３Ｈ，　ｓ），　３．２０－３．２３（１Ｈ，　ｍ），　３．７８（３Ｈ，　ｓ），　３．９６－４．００（１Ｈ，　ｍ），　６．３０（２Ｈ，　ｓ），　６．７３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　９．０　Ｈｚ），　７．１１（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　２．７，　８．８　Ｈｚ），　７．２２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　２．９　Ｈｚ），　７．５９（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．５　Ｈｚ），　７．９６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．５　Ｈｚ），　８．２３（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ）．
　工程３：
　（Ｓ）－３－｛３－［２－（４－クロロフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド］ピペリジノ｝安息香酸メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド　３．４７　Ｌ及びテトラヒドロフラン　１．７４　Ｌの混液に（Ｓ）－２－アミノ－５－｛３－［２－（４－クロロフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド］ピペリジノ｝安息香酸メチルエステル　３４７　ｇ（７１５　ｍｍｏｌ）及び５０％次亜リン酸１．２１　Ｌを加え、１０℃以下で亜硝酸ナトリウム９８．７　ｇ（１．４３　ｍｏｌ）の水５２１　ｍＬ溶液を滴下した。１０℃以下で１時間撹拌後、２０～３０℃で１時間撹拌した。加熱し、４５～５５℃で水３．４７　Ｌを加えた。冷却し、２５℃以下で３０分間撹拌後、析出した結晶をろ取し、２－プロパノールと水の混液で洗浄して、湿潤粗結晶を得た。２－プロパノール２．７８　Ｌと水６９４　ｍＬの混液に湿潤粗結晶を加え、内温５０～６０℃で３０分間撹拌後、冷却し、内温２０～３０℃で３０分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、２－プロパノールと水の混液で洗浄後、乾燥すると，茶褐色粉末の（Ｓ）－３－｛３－［２－（４－クロロフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド］ピペリジノ｝安息香酸メチルエステル　２８６　ｇ（６０９　ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。
　ＦＡＢ－ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：４７０［Ｍ　＋　Ｈ］＋．
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００　ＭＨｚ）δ：１．８０－１．９１（４Ｈ，　ｍ），　２．７２（３Ｈ，　ｓ），　３．０５－３．０９（１Ｈ，　ｍ），　３．２９－３．４１（３Ｈ，　ｍ），　３．９１（３Ｈ，　ｓ），　４．４１－４．４２（１Ｈ，　ｍ），　６．３２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．８　Ｈｚ），　７．１６（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　２．４，　７．８　Ｈｚ），　７．３４（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　７．８　Ｈｚ），　７．４１（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．３　Ｈｚ），　７．５７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　７．６３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．４　Ｈｚ），　７．８７（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．３　Ｈｚ）．
（実施例２）
　工程１： 
　（Ｓ）－５－（３－［２－（４－クロロフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド］ピペリジノ）－２－ニトロ安息香酸メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド　１．４１　Ｌに５－フルオロ－２－ニトロ安息香酸　１７０　ｇ　（９２０　ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル１４３　ｇ　（１．００　ｍｏｌ）を加え撹拌下溶解させ、炭酸カリウム２５４　ｇ　（１．８４　ｍｏｌ）を投入し、内温３０～３７℃で２時間撹拌した。次いで反応液に内温３７℃で（Ｓ）－３－［２－（４－クロロフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド］ピペリジン２８１　ｇ　（８３７　ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド　１．４１　Ｌを投入し、内温４０～４９℃で３時間撹拌した。常水５．６２　Ｌに内温４０℃で反応液を撹拌下滴下して結晶化させ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド　５６２　ｍＬおよび常水１．１２　Ｌで順次洗い込み結晶化液に合一した。冷却後、内温１４～２５℃で３０分間撹拌して、結晶をろ取し、常水１．４１　Ｌで洗浄した。６０℃で４８時間送風乾燥して、黄色結晶性粉末の（Ｓ）－５－（３－［２－（４－クロロフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド］ピペリジノ）－２－ニトロ安息香酸メチルエステル４２５　ｇ　（８２５　ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
　ＦＡＢ－ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：５１５［Ｍ　＋　Ｈ］＋．
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００　ＭＨｚ）δ：１．７２－１．９１（３Ｈ，　ｍ），　２．０５－２．１０（１Ｈ，　ｍ），　２．７０（３Ｈ，　ｓ），　３．３０－３．４０（２Ｈ，　ｍ），　３．５４－３．５９（１Ｈ，　ｍ），　３．８８（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　２．９，　１３．２　Ｈｚ），　３．９２（３Ｈ，　ｓ），　４．２２－４．２６（１Ｈ，　ｍ），　５．８３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ），　６．９１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　２．９　Ｈｚ），　６．９６（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　２．９，　９．３　Ｈｚ），　７．４２（２Ｈ，　ｄ，　８．８　Ｈｚ），　７．８６（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．８　Ｈｚ），　８．０２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　９．３　Ｈｚ）．
　工程２： 
　（Ｓ）－２－アミノ－５－（３－［２－（４－クロロフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド］－ピペリジノ）安息香酸メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　テトラヒドロフラン　２．９７　Ｌに（Ｓ）－５－（３－［２－（４－クロロフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド］ピペリジノ）－２－ニトロ安息香酸メチルエステル　４２４　ｇ　（８２３　ｍｍｏｌ）を撹拌下投入して溶解させ、次いでメタノール２．９７　Ｌおよび塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物３９．１　ｇ　（１６５　ｍｍｏｌ）を投入した。冷却下、内温８～２０℃で水素化ホウ素ナトリウム９３．４　ｇ　（２．４７　ｍｏｌ）をゆっくり投入し、内温６～２０℃で１．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル５．９４　Ｌおよび塩化アンモニウム水溶液（塩化アンモニウム２９７　ｇ　＋常水２．６７　Ｌ）を投入し、加熱後、内温３０～３５℃で３０分間撹拌した。有機層を分取し、塩化アンモニウム水溶液（塩化アンモニウム２９７　ｇ　＋常水２．６７　Ｌ）および塩化アンモニウム水溶液（塩化アンモニウム２１２　ｇ　＋常水１．９１　Ｌ）で順次洗浄した。有機層にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド　２．１２　Ｌを投入し、外温４０℃以下で減圧濃縮した。濃縮残留物にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド　２．１２　Ｌを投入し、加熱して溶解した後、内温５０～５６℃で常水８４８　ｍＬを滴下し、結晶化させた後、内温５５～５６℃で１５分間撹拌した後、内温５０～５５℃で常水３．３９　Ｌを滴下し、冷却して、内温１０～２５℃で３０分間撹拌した。結晶をろ取し、常水２．１２　Ｌで洗浄して、帯緑褐色の湿潤粗結晶を得た。
湿潤粗結晶をメタノール６．３６　Ｌに撹拌下投入し、次いで常水２．１２　Ｌを投入し、内温５０～５８℃で３０分間撹拌した。冷却し、内温８～２５℃で３０分間撹拌した後、結晶をろ取し、メタノール８４８　ｍＬと常水８４８　ｍＬの混液で洗浄した。６０℃で２０時間送風乾燥して、灰緑色結晶性粉末の（Ｓ）－２－アミノ－５－（３－［２－（４－クロロフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド］ピペリジノ）安息香酸メチルエステル　３４８　ｇ　（７１８　ｍｍｏｌ、８７％）を得た。
　ＦＡＢ－ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：４８５［Ｍ　＋　Ｈ］＋．
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００　ＭＨｚ）δ：１．７２－１．７８（２Ｈ，　ｍ），　１．８８－１．９０（１Ｈ，　ｍ），　２．７５（３Ｈ，　ｓ），　２．７９－２．８４（１Ｈ，　ｍ），　３．０６－３．１５（２Ｈ，　ｍ），　３．２０－３．２２（１Ｈ，　ｍ），　３．８８（３Ｈ，　ｓ），　４．４１（１Ｈ，　ｂｒｓ），　５．４９（２Ｈ，　ｂｒｓ），　６．５９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．８　Ｈｚ），　６．６５（１Ｈ，　ｄ，　８．８　Ｈｚ），　７．０５（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　２．４，　８．８　Ｈｚ），　７．４２（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．８　Ｈｚ），　７．４５（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　２．４　Ｈｚ），　７．８８（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ）．
（実施例３～実施例１４）
　実施例１の工程３の方法に準じ、２－アミノ－５－ピペリジノ安息香酸誘導体（５）から３－ピペリジノ安息香酸誘導体（６）への脱アミノ化反応（工程３）を各種条件下で行った。結果を表１にまとめる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
　上記検討結果から、本発明の製造方法によると、種々の構造を有する２－アミノ－５－ピペリジノ安息香酸誘導体（５）や、種々の反応溶媒を用いても、良好な収率で３－ピペリジノ安息香酸誘導体（６）が得られることがわかる。特に、還元剤として次亜リン酸を用い、テトラヒドロフランを含有する溶媒を用いた場合、高収率であった。
（比較例１）特許文献１記載の製造方法
　　従来知られていた３－ピペリジノ安息香酸誘導体（６）の製造方法として、特許文献１に記載の製造方法を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
　特許文献１に記載の製造方法は、本発明の製造方法と比較して低収率であることがわかる。また、特許文献１の製造方法は、シリカゲル等による精製工程が必要であることから、精製効率が悪い。
（比較例２）亜硝酸エステルを用いた脱アミノ化反応
　３－｛３－［２－（４－クロロフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド］ピペリジノ｝安息香酸メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　亜硝酸第三ブチル（０．０８８９　ｍＬ，　０．７５０　ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（０．５　ｍＬ）に、２－アミノ－５－｛３－［２－（４－クロロフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド］ピペリジノ｝安息香酸メチルエステル　２４３　ｍｇ（０．５００　ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１．５　ｍＬ）を加えた後、加熱還流下１時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル　＝　１０：１　→　２：１）で精製したところ無色粉末の３－｛３－［２－（４－クロロフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボキサミド］　ピペリジノ｝安息香酸メチルエステルを８８．０　ｍｇ（３７％）得た。
（比較例３）～（比較例１２）
　比較例２の方法に準じ、各種条件下で２－アミノ－５－ピペリジノ安息香酸誘導体（５）から３－ピペリジノ安息香酸誘導体（６）への脱アミノ化反応を行った。結果を表３にまとめる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
　表３に示すように、汎用されている亜硝酸エステルを用いた脱アミノ化反応では、３－ピペリジノ安息香酸誘導体（６）の収率が低く、シリカゲル等による精製が必要であることから精製効率も十分ではなかった。
　以上の結果から、従来の製造方法や汎用されている製造方法と比較して、本発明の製造方法は高収率で３－ピペリジノ安息香酸誘導体（６）が得られ、かつ、得られた３－ピペリジノ安息香酸誘導体（６）も高純度であることから、精製も極めて容易である。したがって、本発明の製造方法は工業レベルの製造にも適する。
　本出願は、２００８年１２月２５日出願の日本特許出願（特願２００８－３２９２２４）、に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
　本発明の環状アミノ安息香酸誘導体の製造方法は、２－ニトロ安息香酸誘導体（１）とピペリジン誘導体（２）を原料とし、亜硝酸化合物を用いた還元的な脱離反応を反応工程中に用いることによって、一般式（Ａ’）で表されるＰＰＡＲαアゴニスト及びその水和物を収率良く提供でき、その工業的製造方法として有用である。

Claims (6)

  1. 　一般式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を表し；
    Ｒ２は水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を表し；
    Ｒ３は低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アリール基または一般式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｙは酸素原子、硫黄原子またはメチレンを表し；
    Ｒ４は水素原子または低級アルキル基を表し；
    Ｒ５は、
    ａ）ハロゲン原子、
    ｂ）ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基及び
    ｃ）低級アルコキシ基
    からなる置換基群の中からそれぞれ独立して選ばれた１～３個の置換基を有していてもよいベンゼン環を表す）で表される芳香族複素環基を表す］で表される２－アミノ－５－ピペリジノ安息香酸誘導体を、亜硝酸またはその塩と還元剤を用いて脱アミノ化することを特徴とする一般式（６）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記定義と同一である］で表される３－ピペリジノ安息香酸誘導体又はその水和物の製造方法。
  2. 　一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基を表す］で表される２－ニトロ安息香酸誘導体と、一般式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を表し；
    Ｒ３は低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アリール基または一般式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｙは酸素原子、硫黄原子またはメチレンを表し；
    Ｒ４は水素原子または低級アルキル基を表し；
    Ｒ５は、
    　ａ）ハロゲン原子、
    　ｂ）ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基及び
    　ｃ）低級アルコキシ基
    からなる置換基群の中からそれぞれ独立して選ばれた１～３個の置換基を有していてもよいベンゼン環を表す）で表される芳香族複素環基を表す］で表されるピペリジン誘導体を反応させることにより、一般式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記定義と同一である］で表される２－ニトロ－５－ピペリジノ安息香酸誘導体を得た後、次いでニトロ基を還元することによって、一般式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記定義と同一である］で表される２－アミノ－５－ピペリジノ安息香酸誘導体を得た後、次いで亜硝酸またはその塩と還元剤を用いて脱アミノ化することを特徴とする一般式（６）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記定義と同一である］で表される３－ピペリジノ安息香酸誘導体又はその水和物の製造方法。
  3. 前記一般式（１）～（６）において、Ｒ１が低級アルキル基、Ｘがハロゲン原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が低級アルコキシ基または一般式（３ａ）：　
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （式中、Ｒ４ａは低級アルキル基を表し、Ｒ５ａは１～３個のハロゲン原子が置換してもよいベンゼン環を表す）で表される芳香族複素環基である、請求項１又は２記載の３－ピペリジノ安息香酸誘導体又はその水和物の製造方法。
  4. 前記一般式（１）～（６）において、Ｒ３が一般式（３ａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     （式中、Ｒ４ａおよびＲ５ａは前記定義と同一である）で表される芳香族複素環基である、請求項３記載の３－ピペリジノ安息香酸誘導体又はその水和物の製造方法。
  5. 脱アミノ化工程において、亜硝酸またはその塩が亜硝酸ナトリウムである、請求項１～４の何れかに記載の３－ピペリジノ安息香酸誘導体又はその水和物の製造方法。
  6. 脱アミノ化工程において、還元剤が次亜リン酸である、請求項１～５の何れかに記載の３－ピペリジノ安息香酸誘導体又はその水和物の製造方法。
    　
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