MX2007001661A - Metodos y composiciones para modular la actividad del receptor de esfingosina -1 fosfato (sip). - Google Patents

Metodos y composiciones para modular la actividad del receptor de esfingosina -1 fosfato (sip).

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MX2007001661A
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straight
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MX2007001661A
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Barry Morgan
Ashis K Saha
Malcolm J Kavarana
Ghotas Evindar
Alexander L Satz
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Praecis Pharm Inc
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos que modulan la actividad del receptor S1P1, el uso de los compuestos para tratar las condiciones asociadas con la senalizacion a traves del receptor S1P1, y las composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos.

Description

MÉTODOS Y COMPOSICIONES PARA MODULAR LA ACTIVIDAD DEL RECEPTOR DE ESFINGOSINA-1-FOSFATO (SIP) CAMPO Y ANTCEDENTES DE LA INVENCIÓN Los receptores 1-5 de la esfingosina-1-fosfato (SIP) constituyen una familia de siete receptores acoplados de la G-proteína de transmembrana. Estos receptores referidos como S1P1 a S1P5 se activan mediante el enlace por la esfingosina-1-fosfato, que se produce por la fosforilación de la esfingosina, catalizada por la esfingosina cinasa. Los receptores S1P1 son receptores superficiales de las células, involucrados en una variedad de procesos celulares, que incluyen la proliferación y la diferenciación ce ular, la supervivencia celular, la invasión celular, el tránsito de linfocitos y la migración celular. La esfingosina-1-fosfato se encuentra en el plasma y en una variedad de otros tejidos, y ejerce efectos de autocrina y paracrina incluyendo la regulación de la secreción de factores de crecimiento. La administración del SIP a un animal resulta en el secuestro de linfocitos en los nodos linfáticos y parches de Peyers sin provocar la eliminación de linfocitos. Esta actividad que es de utilidad potencial en el tratamiento de enfermedades o condiciones asociadas con la respuesta inmune inapropiada, que incluye el rechazo a trasplantes y enfermedades autoinmunes, se cree que procede vía la activación del receptor S1P1. La administración del SIP in vivo también tiene efectos negativos que incluyen la hipotensión y la bradicardia que se cree que se deben a la señalización a través de uno o más de los otros receptores SIP, S1P2 a S1P5. De conformidad, hay una gran necesidad en el arte de compuestos que sean agonistas potentes y selectivos del receptor S1P1. BREVE DESCRIPICIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que modulan la actividad del receptor S1P1, el uso de estos compuestos para tratar condiciones asociadas con la señalización a través del receptor S1P1 y composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos . Los compuestos de la presente invención se caracterizan por una estructura única que imparte de manera sorpresiva propiedades mejoradas a estos compuestos en comparación a compuestos del arte previo. De manera especifica, los compuestos de la presente invención se caracterizan por la presencia de un radical bifenilo sustituido. Este radical bifenilo en combinación con un enlace de amida dentro del centro de la estructura, mejora la selectividad de los compuestos descritos aquí para el receptor S1P1 versus otros receptores, tales como el S1P3. Los compuestos de la presente invención se caracterizan además por su potente enlace con el receptor SlPl. En una modalidad, la invención pertenece, al menos en parte, a compuestos de la fórmula I: (I), en donde : uno de R3 y R4 es alquilO-C?-C2o, alcoxi-C4-C20; un grupo oxaalquilo, tiaalquilo u azaalquilo que tiene una longitud de cadena de 4 a 20 átomos de carbono, un grupo fenilo o fenilo sustituido, un grupo fenoxi o fenoxi sustituido, un grupo arilalquilo sustituido o insustituido, un grupo arilalcoxi sustituido o insustituido, un grupo heteroarilalquilo sustituido o insustituido, o un grupo heteroarilalcoxi sustituido o insustituido; y el otro es hidrógeno, halógeno, ciano, alquil-Ci-Cß de cadena lineal o ramificada, alcoxi-Ci-Cß de cadena lineal o ramificada, halo-alquil-C?-C6 de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, trifluorometilo), halo-alcoxi-Ci-Ce de cadena lineal o ramificada, alcoxi-Ci-Ce-alquilo-C?-C6, hidroxil-alquilo-C?-C6, carboxi-alquilo-C?-C6, alquilo-C?-Ce-S02 o N(R)R', donde R y R' son cada uno de manera independiente hidrógenos, alquilo-C?-Ce de cadena lineal o ramificada, alcoxi -C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-Ci-Cg-alquilo-Ci-Cß, hidroxil-alquilo-Cx-Cg, carboxi-alquilo-C?-C3 o alquilo-C?-C6-S02; R1, R2 y R5 son cada uno de manera independiente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-Ci-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, trifluorometilo) , halo-alcoxi-Ci-Ce de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6-alquilo-Ci-Cg, hidroxil-alquilo-Ci-Cg, carboxi-alquilo-C?-C6, alquilo-C?-C6-S02 o N(R)R', donde R y R' son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo-Ci-Cd de cadena lineal o ramificada, alco i-Cx-Ce de cadena lineal o ramificada, halo-alquilo-C!-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-Ci-Cg-alquilo-Ci-Cg, hidroxil-alquilo-C;?.-C6, carboxi-alquilo-Cx-C6 o alquilo-C?-C6 S02; Q es -CH2NR-, CH2NR(C0)-, -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)-, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NRS02-, -S02-NR, o heteroarilo, donde R es hidrógeno o alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada; R° es -OH, -C02R' -CH2=CH ( CO) ORa , -OP03R , 1i0?nRl l , -CH2P?3R10Rn, -OPO2(S)R10Ru o -C(Y) (X) PO3R10Ru, donde X es hidroxilo o haluro y Y es H o haluro; o análogos de otro carboxilato, isoesteres de fosfato o fosfonato no limitados a aquellos mostrados más adelante; R9 es H, alquilo-Ci-Cß de cadena lineal o ramificada, o un grupo arilo sustituido o insustituido, R10 y R11 son cada uno de manera independiente H, alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo arilo sustituido o insustituido o seleccionado de, pero sin limitarse a, los profármacos enlistados a continuación; R7 es H, alquilo-C?-C6, hidroxi-alquilo-Ci-Cß, arilo o junto con R8 forma un alquileno-C2-Cs o un grupo alquenileno-C2-Cs; R8 es H o alquilo-Ci-Ce, y m y n son cada uno, de manera independiente, un entero de 0 a 3; con la condición que cuando R4 es alquilo-C4-C20, al menos uno de R1, R2, R3 y R5 no es hidrógeno, y cuando R3 es alquilo-C4-C20, al menos uno de R1, R2, R4 y R5 no es hidrógeno; y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula II: en donde uno de R3 y R4 es alquilo-C4-C2o, alcoxi-C4-C20; un grupo oxaalquilo, tiaalquilo o azaalquilo que tiene una longitud de cadena de 4 a 20 átomos, un grupo fenilo o fenilo sustituido, un grupo fenoxi o fenoxi sustituido, un grupo arilalquilo sustituido o insustituido, un grupo arilalcoxi sustituido o insustituido, un grupo heteroarilalquilo sustituido o insustituido, o un grupo heteroarilalcoxi sustituido o insustituido; y el otro es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-Ci-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alcoxi-Ci-Ce de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6-alquilo-C?-C6, hidroxil-alquilo-C?-C6, carboxi-alquilo-Ci-Cg, alquilo-C?-C6-S02 o N(R)R', donde R y R' son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alquilo-Ci-Cß de cadena lineal o ramificada, halo-alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C!-C6-alquilo-C?-C6, hidroxil-alquilo-C?-C6, carboxi-alquilo-C?-C6 o alquil-C!-C6-S02; R1, R2 y R5 son cada uno de manera independiente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-Ci-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alcoxi-Ci-Cß de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-Ce-alquilo-C?-C6, hidroxil-alquilo-C?-C6, carboxi-alquilo-C?-C6, alquilo-C?-C6-S02 o N(R)R', donde R y R' son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo-Ci-Cg de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C3-alquilo-Cx-Cg, hidroxil -alquilo-C?-C6, carboxi -alquilo-C?-C6 o alquilo-C?-C6-S02 ; Q es -CH2NR-, -CH2NR(C0)-, -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)-, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NRS02-, -S02-NR, o heteroarilo, donde R es hidrógeno o alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada; R6 es -OH, -C02R9, -CH2=CH (CO) OR9, -OPO2R10Rn, -OPO3R10Rn, -CH2PO3R10R11, -OPO2(S)R10Ru o -C (Y) (X) PO3R10Rn, donde X es hidroxilo o haluro y Y es H o haluro; o análogos de otros isópteros de carboxilato, fosfato o fosfonato, pero no limitados a aquellos mostrados más adelante; R9 es H, alquilo-Ci-Cß de cadena lineal o ramificada, o un grupo arilo sustituido o insustituido, R10 y R11 son cada uno de manera independiente H, alquilo-Ci-Ce de cadena lineal o ramificada, un grupo arilo sustituido o insustituido o seleccionado de, pero sin limitarse a, los profármacos enlistados a continuación; R7 es H, alquilo-C?-C6, hidroxi-alquilo-C?-C6, arilo o j unto con R8 forma un alquileno-C2-C5 o un grupo alquenileno-C2-C5 ,- R8 es H o alquilo-C?-C6, y m y n son cada uno, de manera independiente, un entero de 0 a 3; con la condición que cuando R4 es alquilo-C4-C2o, al menos uno de R1, R2, R3 y R5 no es hidrógeno, y cuando R3 es alquilo-C4-C20, al menos uno de R1, R2, R4 y R5 no es hidrógeno; y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la fórmula III: en donde : Het es un grupo heteroarilo; R3 y R4 son cada uno de manera independiente hidrógeno, un grupo alquilo-C4-C2o, un grupo alcoxi-C4-C20 o un grupo oxaalquilo, tiaalquilo o azaalquilo que tienen una longitud de cadena de 4 a 20 átomos, un grupo fenilo o fenilo sustituido, un grupo fenoxi o fenoxi sustituido, un grupo arilalquilo sustituido o insustituido, un grupo arilalcoxi sustituido o insustituido, un grupo heteroarilalquilo sustituido o insustituido, o un grupo heteroarilalcoxi sustituido o insustituido; Rx, R2 y R5 son cada uno de manera independiente hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-Cx-Cá de cadena lineal o ramificada, halo-alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-Cx-Ce-alquilo-Ci-Cg, hidroxil -alquilo-C?-C6, carboxi-alquilo-C?-C6, alquilo-C?-C6-S02 o N(R)R', donde R y R' son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo-Cx-Cg de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6-alquilo-C?-C6, hidroxil-alquilo-Ci-C6, carboxi-alquil-Ci-Cs o alquil-C?-C6-S02; R6 es -OH, -C02R9, -CH2=CH (CO) OR9, -OPOzR^R11, -OPO3R10R11, -CH2PO3R10R11, -OPO2(S)R10R1:L o -C (Y) (X) PO3R10R11, donde X es hidroxilo o haluro y Y es H o haluro; o análogos de otros isópteros de carboxilato, fosfato o fosfonato no limitados a aquellos mostrados más adelante; R9 es H, alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, o un grupo arilo sustituido o insustituido, R10 y R11 son cada uno de manera independiente H, alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo arilo sustituido o insustituido o seleccionado de, pero sin limitarse a, los profármacos enlistados a continuación: o w 0 í-"-H2C - . - c2 X ?0?0? hH2c0?0J< J-CH,-"-™2 |_CH2-/-"H H:j-—1^ K Hr2"-8 R7 es H, alquilo-Ci-Cß, hidroxi-alquilo-C?-C6, arilo o junto con R8 forma un grupo alquileno-C2-C5 o un grupo alquenileno-C2-C5; R8 es H o alquilo-C?-C6, y m y n son cada uno, de manera independiente, un entero de 0 a 3; con la condición que cuando R4 es alquilo-C-C2o, al menos uno de R1, R2, R3 y R5 no es hidrógeno, y cuando R3 es alquilo-C -C2o, al menos uno de R1, R2, R4 y R5 no es hidrógeno; y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. En una modalidad preferida, la invención proporciona compuestos de la fórmula IV: (IV), donde : L es alcoxi, un enlace covalente, alquilo sustituido o insustituido, alquilcarbonilo, tioeter, alquilsulfonilo, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, o heteroarilo sustituido o insustituido; Z y A son cada uno de manera independiente arilo sustituido o insustituido, en donde Z y A pueden enlazarse por un enlace covalente, alquilo sustituido o insustituido, NH, alquiloxi, O, tioeter, S, aminocarbonilo, carbonilamino, carboniloxi u oxiacarbonilo; R1, R2 y R5 y R12 son cada uno seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, arilo sustituido o insustituido, alquilo-Ci-Cß de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-Ci-Cg-alquilo-C?-C6, hidroxil-alquilo-C?-C6, carboxi-alquilo-C?-C6, alquilo-C?-C6-S02 o N(R)R', donde R y R' son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquil-Ci-Cß de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alquilo-Ci-Ce de cadena lineal o ramificada, halo-alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6-alquilo-C?-C6, hidroxil-alquilo-C?-C6, carboxi-alquilo-C?-C6 o alquilo-C?-C6-S02; Q es -CH2NR-, -CH2NR(C0)-, -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)-, -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NRS02-, -S02-NR, o heteroarilo, donde R es hidrógeno o alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada; R6 es -OH, -C02R9, -CH2=CH (CO) OR9, -OPO2R10Rn, -OPO3R10Rn, -CH2PO3R10Rn, -OPO2(S)R10Rn o -C ( Y) (X) PO3R10Ru, donde X es hidroxilo o haluro y Y es H o haluro; o análogos de otros isósteros de carboxilato, fosfato o fosfonato no limitados a aquellos mostrados más adelante; R9 es H, alquilo-Ci-Ce de cadena lineal o ramificada, o un grupo arilo sustituido o insustituido, RIO y Rll son cada uno de manera independiente H, alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo arilo sustituido o insustituido o seleccionado de, pero no limitado a, los profármacos enlistados a continuación: R7 es H, alquilo-Ci-Cd, hidroxi-alquilo-Ci-Cd, arilo o junto con R8 forma un grupo alquileno-C2-C5 o un grupo alquenileno-C2-C5; R8 es H o alquilo-C?-C6, y m y n son cada uno, de manera independiente, un entero de 0 a 3; con la condición que cuando R4 es alquilo-C4-C2o, al menos uno de R1, R2, R3 y R5 no es hidrógeno; y cuando R3 es alquilo-C4-C20, al menos uno de R1, R2, R4 y R5 no es hidrógeno; y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. En otra modalidad, la invención incluye un método para tratar una enfermedad asociada al 1-fosfato de esfingosina en un sujeto. El método incluye administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I u otro descrito aquí, de modo que el sujeto se trata por la enfermedad asociada al 1-fosfato de esfingosina.
En una modalidad más, la invención pertenece, al menos en parte, a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la invención, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I u otra descrita aquí y un portador aceptable farmacéuticamente. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una gráfica que muestra los resultados del ensayo de linfopenia para ciertos compuestos de la invención. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos proporcionados por la presente invención son moduladores del receptor S1P1 y son preferiblemente agonistas del receptor S1P1. Más preferiblemente, los compuestos son agonistas selectivos del receptor S1P1. Además de los compuestos moduladores del S1P1, la invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y métodos de uso de estos compuestos para tratar una condición asociada en una respuesta inmune inapropiada, tal como el rechazo a un trasplante o una enfermedad autoinmune . Definiciones Como se utiliza a aquí, los grupos "alquilo" incluyen hidrocarburos saturados que tienen uno o más átomos de carbono que incluyen grupos alquilo de cadena recta (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc.), grupos alquilo cíclicos (o grupos "cicloalquilo" o "alicíclicos" o "carbocíclicos") (por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, etc.), grupos alquilo de cadena ramificada (isopropilo, ter-butilo, sec-butilo, isobutilo, etc), y grupos alquilo sustituidos con alquilo (por ejemplo, grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo y grupos alquilo sustituido con cicloalquilo) . El término "grupo alifático" incluye radicales orgánicos caracterizados por cadenas rectas o ramificadas, que tienen típicamente entre 1 y 22 átomos de carbono. En estructuras complejas, las cadenas pueden ser ramificadas, ponteadas, o entrecruzadas. Los grupos alifáticos incluyen grupos alquilo, grupos alquenilo y grupos alquinilo. En ciertas modalidades, un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada puede tener 30 o menos átomos de carbono en su cadena principal, por ejemplo, C?-C30 para cadena recta o C3-C30 para cadena ramificada. En ciertas modalidades, un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada puede tener 20 o menos átomos de carbono es su cadena principal, por ejemplo, C?-C20 para cadena recta o C3-C30 para cadena ramificada y más preferiblemente 18 o menos. Igualmente, grupos cicloalquilo preferidos tienen de 4 a 10 átomos de carbono en su estructura del anillo y más preferiblemente tienen de 4 a 7 átomos de carbono en su estructura del anillo.
El término "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena y a grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 6 átomos de carbono en la estructura del anillo. A menos que el número de carbonos se especifique de otra manera, "inferior" como en "alifático inferior", "alquilo inferior", "alquenilo inferior", etc., como se utilizan aquí se refieren a que el radical tiene al menos uno y aproximadamente menos de 8 átomos de carbono. En ciertas modalidades, un grupo alquilo inferior de cadena recta o cadena ramificada tiene 6 o menos átomos de carbono en su cadena principal (por ejemplo, C?-C6 para cadena recta, C3-C6 para cadena ramificada) y más preferiblemente 4 o menos. De manera similar, grupos cicloalquilo preferidos tienen de 3 a 8 átomos de carbono en sus estructura del anillo y más preferiblemente tienen 5 o 6 átomos de carbono en la estructura del anillo. El término "C?-C6" como en "alquilo Cx-C6" se refiere a grupos alquilo que contienen 1 a 6 átomos de carbono . Además, a menos que se especifique de otro modo, el término alquilo incluye "alquilos insustituidos" y "alquilos sustituidos" , el último de los cuales se refiere a grupos alquilo que tienen sustituyentes que remplazan uno o más hidrógenos en uno o más carbonos de la cadena principal del hidrocarburo. Cada sustituyente puede incluir, por ejemplo, grupos alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi , alcoxicarboniloxi, ariloxi, ariloxicarboniloxi , carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (que incluye alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino) , acilamino, (que incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, ácido, heterocíclicos, alquiarilo o aromáticos (incluyendo heteroaromáticos) . Un grupo "arilalquilo" es un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, fenilmetilo (es decir, bencilo)) . Un radical "alquilarilo" es un grupo arilo sustituido con un grupo alquilo (por ejemplo, p-metilfenilo (es decir, p-tolilo) ) . El término "n-alquilo" se refiere a un grupo alquilo insustituido de cadena recta (es decir, no ramificada) . Un grupo "alquileno" es un análogo divalente del grupo alquilo correspondiente. Ejemplos de grupos alquileno incluyen etileno (-CH2CH2-), propileno ( -CH2CH2CH2- ) , butileno ( -CH2CH2CH2CH2-) y 1-metileno ( -CH (CH3) CH2-) . Los términos "alquenilo", "alquinilo" y "alquenileno" refieren a grupos alifáticos insaturados análogos a alquilos pero que contienen al menos un enlace carbono-carbono doble o triple respectivamente. Ejemplos de grupos alquenileno incluyen etenileno (-CH=CH-), propenileno (-CH=CHCH2-) , 2-butenileno ( -CH2CH=CHCH2- ) y 1-metietenileno ( -C (CH3) CH-) . Grupos alquenilo y alquinilo convenientes incluyen grupos que tienen 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. El término "grupo aromático" o "grupo arilo" incluye hidrocarburos cíclicos insaturados y aromáticos (por ejemplo, bencilo o fenilo) además de heterociclos insaturados y aromáticos que contienen uno o más anillos. Grupos arilo pueden también fusionarse o formar puentes con un enlace (por ejemplo, bifenilo), anillos alicíclicos o heterocíclicos que no son aromáticos a fin de formar un policiclo (por ejemplo, tetralina) . Un grupo "arileno" es un análogo divalente de un grupo arilo. El término "grupo heterocíclico" incluye estructuras de anillo cerrado análogas a grupos carbocíclicos en las que uno o más de los átomos de carbono en el anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo, nitrógeno, azufre u oxígeno. Grupos heterocíclicos pueden ser saturados o insaturados. De manera adicional, los grupos heterocíclicos (tales como pirrolilo, piridilo, isoquinolilo, quinolilo, purinilo y furilo) pueden tener carácter aromático, caso en el que pueden referirse como grupos "heteroarilo" o "heteroaromáticos" . A menos de que se estipule de otro modo, los grupos arilo y heterocíclicos (incluyendo heteroarilo) pueden también sustituirse en uno o más átomos constituyentes. Ejemplos de grupos heteroaromáticos y heteroalicíclicos pueden tener de 1 a 3 anillos separados o fusionados con 3 a aproximadamente 8 miembros por anillo y uno o más heteroátomos N, O u S. En general, el término "heteroátomo" incluye átomos de cualquier elemento diferente de carbono o hidrógeno, ejemplos preferidos de los cuales incluyen nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo. Grupos heterocíclicos pueden ser saturados o saturados o aromáticos . Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, acridinilo; azocinilo; bencimidazolilo; benzof ranilo; benzotiofuranilo; benzotiofenilo; benzoxazolilo; benztiazolilo; benztriazolilo; benztetrazolilo; bencisoxazolilo; bencisotiazolilo; bencimidazolinilo; carbazolilo; 4aH-carbazolilo; carbolinilo; cromanilo; cromenilo; cinnolinilo; decahidroquinolinilo; 2H,6H-1,5,2-ditiacinilo; dihidrofuro [2 , 3 -b] tetrahidrofuran; furanilo; furazanilo; imidazolidinilo; imidazolinilo; imidazolilo; ÍH indazolilo; indolenilo; indolinilo; indolicinilo; indolilo 3H-indolilo; isobenzofuranilo; isocromanilo; isoindazolilo isoindolinilo; isoindolilo; isoquinolinilo; isotiazolilo isoxazolilo; metilenodioxifenilo; morfolinilo; naftiridinilo octahidroisoquinolinilo; oxadiazolilo; 1 , 2 , 3-oxadiazolilo 1 , 2 , 4-oxadiazolilo; 1 , 2 , 5-oxadiazolilo; 1 , 3 , 4-oxadiazolilo oxazolidinilo; oxazolilo; oxazolidinilo; pirimidinilo fenantridinilo; fenantrolinilo; fenacinilo; fenotiacinilo fenoxatiinilo; fenoxacinilo; ftalacinilo; piperacinilo piperidinilo; piperidonilo; 4-piperidonilo; piperonilo pteridinilo; purinilo; piranilo; piracinilo; pirazolidinilo pirazolinilo; pirazolilo; piridacinilo; piridooxazol piridoimidazol ; piridotiazol ; piridinilo; piridilo pirimidinilo; pirrolidinilo; pirrolinilo; 2H-pirrolilo pirrolilo; quinazolinilo; quinolinilo; 4H-quinolicinilo quinoxalinilo; quinuclidinilo; tetrahidrofuranilo tetrahidroisoquinolinilo; tetrahidroquinolinilo; tetrazolilo 6H-1, 2 , 5-tiadiacinilo; 1 , 2 , 3-tiadiazolilo; 1 , 2 , 4-tiadiazolilo 1, 2 , 5-tiadiazolilo; 1 , 3 , 4-tiadiazolilo; tiantrenilo tiazolilo; tienilo; tienotiazolilo, tienooxazolilo tienoimidazolilo; tiofenilo; triacinilo; 1 , 2 , 3-triazolilo 1, 2, 4-triazolilo; 1 , 2 , 5-triazolilo; 1 , 3 , 4-triazolilo; y xantenilo. Los heterociclos preferidos incluyen, pero no se limitan a piridinilo; furanilo; tiefenilo; pirrolilo pirazolilo; pirrolidinilo; imidazolilo; indolilo bencimidazolilo; lH-indazolilo; oxazolidinilo benzotriazolilo; bencisoxasolilo; oxiindolilo benzoxazolinilo; y grupos isatinoilo. También están incluidos anillos fusionados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores. Un grupo arilo de hidrocarburo común es un grupo fenilo que tiene un anillo. Grupos arilo de hidrocarburos de dos anillos incluyen grupos naftilo, indenilo, benzociclooctenilo, benzocicloheptenilo, pentalenilo, y azulenilo, así como análogos de los mismos parcialmente hidrogenados tales como indanilo y tetrahidronaftilo. Grupos arilo de hidrocarburos de tres anillos ejemplares incluyen grupos aceptilenilo, fluorenilo, fenalenilo, fenantrenilo y antracenilo. Grupos arilo incluyen también grupos arilo heteromonociclicos, es decir, grupos heteroarilo de un solo anillo tales como grupos tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, piracinilo, pirimidinilo y piradicinilo; y análogos oxidados de los mismos tales como grupos piridonilo, oxazolonilo, pirazolonilo, isoxazolonilo y tiazolonilo; los grupos heteromonocíclicos hidrogenados correspondientes (es decir, no aromáticos) incluyen grupos pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo y piperidino, piperacinilo, y morfolino y morfolinilo. Los grupos arilo incluyen también heteroarilos de dos anillos tales como grupos indolilo, isoindolilo, indolicinilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalacinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, cromenilo, isocromenilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, quinolicinilo, isoquinolonilo, quinolonilo, naftiridinilo y pteridinilo. Grupos arilo incluyen también grupos de tres anillos fusionados tales como grupos fenoxatiinilo, carbazolilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenacinilo, fenotiacinilo, fenoxacinilo y dibenzofuranilo. Algunos grupos arilo típicos incluyen grupos de un solo anillo insustituidos o sustituidos con 5- o 6- miembros. En otro aspecto, cada grupo Ar puede seleccionarse del grupo que consiste de grupos fenilo, pirrolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, isotiaozolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, piridinilo, piracinilo, piradicinilo, y pirimidinilo sustituidos o insustituidos. Otros ejemplos incluyen grupos fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3 -pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, piracinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isooxazolilo, 4-isooxazolilo, 5-isooxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2 -pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2 -bencimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. El término "amina" o "amino" como se utiliza aquí se refiere a un radical insustituido o sustituido de la fórmula -NRaRb, en el que Ra y Rb son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo, arilo, o heterociclilo, o Ra y Rb tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical cíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo. Así, el término amino incluye radicales amino cíclicos tales como grupos piperidinilo o pirrolidinilo, a menos de que se establezca otra cosa. Así, el término "alquilamino" como se utiliza aquí se refiere a un grupo alquilo que tiene un grupo amino unido al mismo. Grupos alquilamino convenientes incluyen grupos que tienen de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono. El término amino incluye compuestos o radicales en los que un átomo de nitrógeno es enlazado de manera covalente a al menos un carbono o heteroátomo. El término "dialquilamino" incluye grupos en donde el átomo de nitrógeno se enlaza a al menos dos grupos alquilo. Los términos "arilamino" y "diarilamino" incluyen grupos en donde el nitrógeno se enlaza a al menos uno o dos grupos arilo, respectivamente. El término "alquilarilamino" refiere a un grupo amino que se enlaza a al menos un grupo alquilo y al menos un grupo arilo. El término "alcaminoalquilo" refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido con un grupo alquilamino. El término "amida" o "aminocarbonilo" incluye compuestos o radicales que contienen un átomo de nitrógeno que esta enlazado al carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. El término "azaalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que se han remplazado una o más unidades CH2- por un grupo -N(R)-, donde R es hidrógeno o alquilo de C?-C4. Si un grupo azaalquilo incluye dos o más grupos N(R), cualquiera de los dos grupos N(R) se separan por uno o más átomos de carbono. Los términos "alquiltio" o "tiaalcoxi" se refieren a un grupo alquilo que tiene un grupo sulfhidrilo unido al mismo. Grupos alquiltio convenientes incluyen grupos que tienen 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. El término "tiaalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que se han remplazado una o más unidades -CH2- por un átomo de azufre. Si un grupo tiaalquilo incluye dos o más átomos de azufre, cualquiera de los dos átomos se separan por uno o más átomos de carbono.
El término "alquilcarboxilo" como se utiliza aquí se refiere a un grupo alquilo que tiene un grupo carboxilo unido al mismo. El término "alcoxi" como se utiliza aquí se refiere a un grupo alquilo que tiene un átomo de oxígeno unido al mismo. Grupos alcoxi representativos incluyen grupos que tienen 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, preferiblemente, 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, ter-butoxi y los similares. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen grupos metoxi, etoxi, isopropiloxi, propoxi, butoxi, y pentoxi . Los grupos alcoxi pueden ser sustituidos con grupos tales como alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi , alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi , carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (que incluye alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino) , acilamino (que incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, ácido, heterociclilo, alquilarilo, o un aromático o radicales heteroaromáticos. Ejemplos de grupos alcoxi sustituidos con halógenos incluyen, pero no se limitan a fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi , triclorometoxi , etc., además de grupos alquiloxi perhalogenados. El término oxaalquilo se refiere a un grupo alquilo en el que se han remplazado una o más unidades -CH2-por un átomo de oxígeno. Si un grupo oxaalquilo incluye dos o más átomos de oxígeno, cualquiera de los dos átomos de oxígeno se separan mediante uno o más átomos de carbono . El término "acilamino" incluye radicales en donde un radical amino se enlaza a un grupo acilo, por ejemplo, el grupo acilamino incluye grupos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido. Los términos "alcoxialquilo" , "alquilaminoalquilo" y "tialcoxialquilo" incluyen grupos alquilo, como los descritos anteriormente los cuales incluyen además átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre que remplazan uno o más átomos de carbono de la cadena principal del hidrocarburo. El término "carbonilo" o "carboxi" incluye compuestos y radicales que contienen un carbono conectado con un enlace doble a un átomo de oxígeno. Ejemplos de radicales que contienen un carbonilo, incluyen aldehidos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, esteres, anhídridos, etc.
El término "éter" o "etéreo" incluye compuestos o radicales que contienen un átomo de oxígeno enlazado a dos átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo éter o etéreo incluye "alcoxialquilo" que se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido con un grupo alcoxi. El término "nitro" se refiere a -N02; el término "halógeno" o "halógeno" o "halo" designa -F, -Cl, -Br o I; el término "tiol" , "tio" o "mercapto" se refiere a SH; y el término "hidroxilo" o "hidroxi" se refiere al -OH. Le término "acilo" se refiere a un grupo carbonilo que esta unido a través de su átomo de carbono a un hidrógeno (es decir, un formilo), un grupo alifático (por ejemplo, acetilo), un grupo aromático (por ejemplo, benzoilo), y los similares. El término "acilo sustituido" incluye grupos acilo donde uno o más de los átomos de hidrógeno en uno o más átomos de carbono se remplazan mediante, por ejemplo, un grupo alquilo, un grupo alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, ácido, heterociclilo, alquilarilo, o un radical aromático o heteroaromático. A menos que se especifique de otro modo, los radicales químicos de los compuestos de la invención, que incluyen aquellos grupos discutidos anteriormente pueden ser sustituidos o insustituidos. En algunas modalidades, el término "sustituido" se refiere a que el radical tiene sustituyentes ubicados sobre el radical diferentes de hidrógeno (es decir, en la mayoría de los casos que remplazan un hidrógeno) , que permite a la molécula realizar su función pretendida. Ejemplos de sustituyentes incluyen radicales seleccionados de alquilo lineal o ramificado (preferiblemente de C?-C5) , cicloalquilo (preferiblemente de C3-C8) , alcoxi (preferiblemente de C?-C6) , tioalquilo (preferiblemente de Ci-C6) , alquenilo (preferiblemente de C2-C6) , alquinilo (preferiblemente de C2-C6) , arilo heterocíclico, carbocíclico (por ejemplo, fenilo) , ariloxi (por ejemplo, fenoxi) , arilquilo (por ejemplo, bencilo) , ariloxialquilo (por ejemplo, feniloxialquilo) , arilacetamidoilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo y arilcarbonilo u otro grupo acilo tal, heteroarilcarbonilo y grupos heteroarilo además de grupos (CR'R" ) 0-3NR'R" (por ejemplo, -NH2) , (CR'R") 0-3.CN (por ejemplo, -CN) , -N02, halógeno (por ejemplo, -F, -Cl, -Br o I), (CR'R")0-3C (halógeno) 3 (por ejemplo, -CF3) , (CR'R")0- 3CH (halógeno) 2, (CR'R" ) 0-3CH2 (halógeno) , (CR'R" ) 0-3CONR'R" , (CR'R" ) 0-3 (CNH) NR'R" , (CR'R" ) 0-3S (0) 1-2NR'R" , (CR'R" ) 0-3CHO, (CR'R" )0-3O (CR'R" )0-3H, (CR'R" ) 0-3S (0) 0-3R' (por ejemplo, -S03H) , (CR'R" ) 0-3O (CR'R" ) 0-3H (por ej emplo , -CH20CH3 y -0CH3 ) , (CR'R" ) 0- 3S (CR'R" ) 0-3H (por ej emplo , -SH y -SCH3 ) , (CR 'R" ) 0-3OH (por ejemplo, -OH), (CR'R" ) 0-3COR' , (CR'R" ) 0-3 (fenil sustituido o insustituido), (CR'R" ) 0-3 (cicloalquilo de C3-C8) , (CR'R" ) 0-3CO2R' (por ejemplo, -C02H) y (CR'R" ) 0-3OR' , en donde R' y R" son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo de C1-C5, alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2-C5, o un grupo arilo; o la cadena lateral de cualquier aminoácido que se presente de manera natural . En otra modalidad, puede seleccionarse un sustituyente de alquilo (preferiblemente de C?-C5) , cicloalquilo (preferiblemente de C3-C8) , alcoxi (preferiblemente de C!-C6) , tioalquilo (preferiblemente de C?-C6) , alquenilo (preferiblemente de C2-C6) , alquinilo (preferiblemente C2-C6) , arilo, heterocíclico, carbocíclico (por ejemplo, fenilo), ariloxi (por ejemplo, fenoxi) , aralquilo (por ejemplo, bencilo) , ariloxialquilo (por ejemplo, feniloxialquilo) , arilacetamidoilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo y arilcarbonilo u otro grupo acilo tal, heteroarilcarbonilo o grupo heteroarilo, (CR'R" ) 0-?oNR'R" (por ejemplo, -NH2) , (CR'R") 0-10CN (por ejemplo, -CN) , -N02, halógeno (por ejemplo, -F, -Cl, -Br o I), (CR'R" ) o-ioC (halógeno) 3 (por ejemplo, -CF3) , (CR'R" )0-?oCH (halógeno) 2, (CR'R" ) 0-?oCH2 (halógeno) , (CR'R" ) 0-10CONR'R" , (CR'R" ) 0-?o (CNH) NR'R" , (CR'R" ) o-ioS (O) 1-2NR'R" , (CR'R" ) o-ioCHO, (CR'R" ) 0-?oO (CR'R" ) 0-?0H, (CR'R")o-?oS(0)0-3R' (por ejemplo, -S03H) , (CR'R" ) 0-?oO (CR'R" ) 0-?oH (por ejemplo, -CH2OCH3 y -OCH3) , (CR'R" ) 0-?oS (CR'R" ) 0-3H (por ejemplo, -SH y -SCH3) , (CR'R" ) 0-?oOH (por ejemplo, -OH), (CR'R" ) o-ioCOR' , (CR'R") o-io (fenil sustituido o insustituido), (CR'R") o-io (cicloalquilo de C3-C8) , (CR'R" ) 0-?oC02R' (por ejemplo, -C02H) y (CR'R" ) 0-?oOR' , o la cadena lateral de cualquier aminoácido que se presente de manera natural, en donde R' y R" son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo de C?-C5, alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2-C5, o un grupo arilo o R'y R" tomados juntos son un grupo bencilideno o un grupo - (CH2) 20 (CH2) 2- . Se entenderá que "sustitución" o "sustituido con" incluye la condición de que tal sustitución esta de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente y que la sustitución resulta en un compuesto estable, por ejemplo, que no sufre transformación espontánea tal como por un rearreglo, ciclización, eliminación, etc. Como se utiliza aqui, el término "sustituido" se refiere a incluir todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes de compuestos orgánicos aciclicos y cíclicos, ramificados o no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más. En algunas modalidades, un "sustituyente" puede seleccionarse del grupo que consiste de, por ejemplo, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alquilcarboniloxi de Ci-Ce, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi de CI-CT, ariloxicarboniloxi, alquilcarbonilo de C?~C6, alcoxicarbonilo de Ci-Ce, alcoxi de C?-C6, alquiltio, ariltio, heterocíclilo, aralquilo y grupos arilo (incluyendo heteroarilo) . Compuestos de la invención En una modalidad, la invención pertenece, al menos en parte, a compuestos de la fórmula I: (1). en donde : uno de R3 y R4 es alquilo-C -C20, alcoxi-C -C2o; un grupo oxaalquilo, tiaalquilo o azaalquilo que tiene una longitud de cadena de 4 a 20 átomos de carbono, un grupo fenilo o fenilo sustituido, un grupo fenoxi o fenoxi sustituido, un grupo arilalquilo sustituido o insustituido, un grupo arilalcoxi sustituido o insustituido, un grupo heteroarilalquilo sustituido o insustituido, o un grupo heteroarilalcoxi sustituido o insustituido; y el otro es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-Ci-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-Ci-Cg-alquilo-Ci-Cg, hidroxil-alquilo-C?-C6, carboxi-alquilo-C?-C6, S02-alquilo-C?-C6 o N(R)R', donde R y R' son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi -C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alquilo-C;?.-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6-alquilo-C?-C6, hidroxil-alquilo-C?-C6, carboxi -alquilo-C?-C6 o alqui1-C?-C6-S02; R1, R2 y R5 son cada uno de manera independiente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-Ci-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alquilo-Cx-Ce de cadena lineal o ramificada, halo-alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6-alquilo-C?-C6, hidroxil-alquilo-C?-C6, carboxi-alquilo-C?-C6, alquilo-C?-C6-S02 o N(R)R', donde R y R' son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquil -C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi -C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-Cx-Cg-alquilo-C?-C6, hidroxil-alquilo-C?-C6, carboxi-alquilo-C?-C3 o alquil-C?-C6-S02; Q es -CH2NR-, CH2NR(C0)-, -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)-, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NRS02-, -S02-NR, o heteroarilo, donde R es hidrógeno o alquil -C?-C6 de cadena lineal o ramificada; R6 es -OH, -C02R9, -CH2=CH (CO) OR9, -OPOzR^R11, -OPO3R10R11, -CH2PO3R10R11, -OPO2(S)R10Rxl o -C (Y) (X) PO3R10R11 , donde X es hidroxilo o haluro y Y es H o haluro; o análogos de otros isósteros de carboxilato, fosfato o fosfonato no limitados a aquellos mostrados más adelante; R9 es H, alquilo-C -C6 de cadena lineal o ramificada, o un grupo arilo sustituido o insustituido, R10 y R11 son cada uno de manera independiente H, alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo arilo sustituido o insustituido o seleccionado de, pero sin limitarse a, los profármacos enlistados a continuación; R7 es H , alquilo-C?-C6, hidroxi-alquilo-C?-C6, arilo o j unto con R8 forma un grupo alquileno-C2-Cs o un grupo alquenileno-C2-Cs ; R8 es H o alquilo-C?-C6, y m y n son cada uno, de manera independiente, un entero de 0 a 3; con la condición que cuando R4 es alquilo-C4-C2o, al menos uno de R1, R2, R3 y R5 no es hidrógeno, y cuando R3 es alquilo-C4-C2o, al menos uno de R1, R2, R4 y R5 no es hidrógeno; y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. con la condición que cuando Q es NH(C=0), 0, o hetroarilo; R6 es OH; n es 1-4; uno de R1, R2, R3 y R4 es alquilo de Ci-Ciß, alquenilo de C2-Ci8, alquinilo de C2-C?ß, alcoxi de C5-C18, (CH2) ?-?0O (CH2) ?-?o, (arilo) C5-C10, (arilo)C5-C10 (alquilo C1-C10) , (heteroarilo) C5-C10, (heteroarilo) C5-Cío (alquilo C1-C10) , cicloalquilo de C5-C?0, (cicloalquilo) C3-C?0-(alquilo de C1-C5) , alcoxiC5-C?0 (arilo) , alcoxiC5-C10 (arilo) (alquilo de C1-C10) , alcoxiC5-C?0 (heteroarilo) , alcoxiC5-C10 (heteroarilo) (alquilo de C?-C10) , alcoxiC5-Cío (cicloalquilo) alcoxiC5-C10 (cicloalquilo) (alquilo de Ci-C10) ; y uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es hidrógeno, halógeno, NH2, alquilo de C?-C6, alcoxi de C?-C6, alquilamino de d-C6, alquilciano de C?-C6, o alquiltio de Cx-C6, entonces R8 no es hidrógeno; con la condición que cuando Q es heteroarilo, uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es alquilo, alquenilo, opcionalmente arilo sustituido, opcionalmente heteroarilo sustituido, alquilo (arilo opcionalmente sustituido) , arilalquilo o arilalquilo (opcionalmente sustituido (arilo)); R8 es hidrógeno, n es 1; entonces R6 no es OH; y con la condición que cuando Q es NH(C=0) ; R6 es OH; R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno de manera independiente halógeno, hidrógeno, amino o alquilo; entonces R8 no es hidrógeno. En una modalidad más, R1 es hidrógeno. En otra modalidad más R2 es hidrógeno, alquilo o halógeno (por ejemplo, flúor, bromo, cloro o iodo) . En otra modalidad más R3 es alquilo sustituido o insustituido o un grupo cicloalquilo. El grupo R3 de alquilo puede ser sustituido con cualquier sustituyente que permita al compuesto de la fórmula I realizar su función pretendida, por ejemplo, modular al receptor 1-fosfato de esfingosina. Ejemplos de tales sustituyentes incluyen halógenos y grupos hidrófilo. Otros ejemplos de sustituyentes posibles para los grupos R3 de alquilo incluyen grupos ariltioeter sustituido o insustituido, alquiltioeter, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, ariisulfonilo y grupos alquilsulfonilo. En una modalidad más, R3 es un grupo alcoxi o cicloalcoxi sustituido o insustituido (por ejemplo, un grupo alcoxi de Ci-C20) . En una modalidad más, el grupo alcoxi R3 sustituido esta sustituido con uno o más grupos arilo sustituidos. Estos grupos arilo pueden además sustituirse con cualquier sustituyente que permita a los compuestos de la invención realizar su función pretendida, por ejemplo, modular los receptores 1 del 1-fosfato de esfingosina. Ejemplos de tales sustituyentes incluyen grupos alcoxi, tales como metoxi, etoxi y propoxi. Estos grupos alcoxi pueden además sustituirse con cualquier sustituyente tales como halógenos, grupos hidroxilo, grupos ciano y otros sustituyentes descritos aquí. En otra modalidad R3 es un grupo ariloxi sustituido o insustituido, por ejemplo, un grupo fenoxi sustituido. Además, el grupo fenoxi puede además sustituirse con uno o más sustituyentes que permitan al compuesto de la función realizar su función pretendida. Ejemplos de tales sustituyentes incluyen grupos alquilo sustituido o insustituido o arilo sustituido o insustituido. Ejemplos de grupos arilo que pueden usarse para sustituir los grupos R3 fenoxi incluyen grupos fenilo sustituidos o insustituidos. Ejemplos de sustituyentes para estos grupos fenilo incluyen halógenos, ciano, alcoxi, grupos alquilo o cualquiera de los otros posibles sustituyentes descritos aquí. En otra modalidad R3 es un grupo arilo o heteroarilo sustituido o insustituido. El grupo R3 arilo o heteroarilo sustituido puede además sustituirse con uno o más halógenos, tales como flúor, cloro, bromo o yodo. Éste también puede sustituirse con cualquiera de los otros sustituyentes descritos aquí . En otra modalidad más, R3 es un carbonilo de alquilamino sustituido o insustituido o un carbonilo de arilamino sustituido o insustituido. En otra modalidad aún, R3 es un carbonilo de arilo sustituido o insustituido, un carbonilo de alquilo sustituido o insustituido, un carbonilo de alquil arilo sustituido o insustituido. En otra modalidad, R4 es hidrógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo sustituido o insustituido o un grupo alcoxi sustituido o insustituido. En una modalidad más, R5 es hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o insustituido o un halógeno. R4 y R5 pueden sustituirse con cualquiera de los sustituyentes descritos aquí, tal que el compuesto de la fórmula (I) es capaz de realizar su función pretendida, por ejemplo, modular el receptor de 1-fosfato de esfingosina. En otra modalidad más aún, Q es -NH-CO- o -CO-NH- . En otra modalidad más, Q es un grupo arilo sustituido o insustituido, por ejemplo, fenilo o heteroarilo. Ejemplos de grupos Q de heteroarilo incluyen piridilo, indolilo, imidazolilo, furanilo y otros heteroarilos que contienen N, S, y 0. En otra modalidad, Q es un grupo carbonilo o tiocarbonilo . En otra modalidad, Q es CH2NR- , -CH2NR(C0), -NRS02- o -S02-NR. En otra modalidad, R6 es hidrógeno, un grupo alcoxi, o un grupo éter de alquilo. En otra modalidad adicional, R6 es un grupo alquilo sustituido o insustituido con un hidroxilo. R6 puede sustituirse con cualquier sustituyente que permita al compuesto resultante de la fórmula (I) realizar su función pretendida. En otra modalidad, R6 es un grupo ariloxi sustituido o insustituido. Ejemplos de grupos ariloxi de Rs sustituidos o insustituidos incluye grupo fenoxi sustituidos o insustituidos. Estos grupos fenoxi pueden además sustituirse con, por ejemplo, uno o más grupos alquilo sustituidos.
En otra modalidad aún, R6 es un fosfato, fosfato de alquilo, fosfato de cicloalquilo, fosfonato, tiofosfato, alquiltiofosfato, cicloalquiltiofosfato o tiofosfonato . Otros ejemplos de R6 es incluyen ácidos carboxilicos y esteres de alquilo sustituidos e insustituidos y esteres de arilo. En otra modalidad más aún, R7 es hidrógeno o un grupo alquilo sustituido o insustituido. Ejemplos de sustituyentes para grupos R7 de alquilo incluyen grupos hidroxi. En otra modalidad más, R8 es hidrógeno, hidroxilo o alquilo sustituido o insustituido. En una modalidad, la invención proporciona compuestos de la fórmula II: En una primer serie o grupos de compuestos de la fórmula II, R4 es un grupo alcoxi-C4-C20 u oxaalquilo, tiaalquilo o azaalquilo que tiene una longitud de cadena de 4 a 20 átomos, un grupo fenilo o fenilo sustituido, un grupo fenoxi o fenoxi sustituido, un grupo arilalquilo sustituido o insustituido, un grupo arilalcoxi sustituido o insustituido, un grupo heteroarilalquilo sustituido o insustituido, o un grupo heteroarilalcoxi sustituido o insustituido. Rlf R2, R3, R y R5 son cada uno de manera independiente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C!-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi -Cx-Cs de cadena lineal o ramificada, halo-alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6-alquilo-C?-C6, hidroxil -alquilo-C?-C6 , carboxi-alquilo-C?-C6, alquil -C?-C6-S02 y N(R)R', donde R y R' son cada uno de manera independiente hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-Ce de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6-alquilo-C?-C6, hidroxil -alquilo-C?-C6, carboxi-alquilo-C?-C6 o alquil-C?-C6-S02. R6 es -OH, -C02R9, -CH2=CH (CO) OR9, -OPO2R10R1:L, -OPO3R10R11, -CHsPOaR^R11, -0P02 (S) R^R11 o -C (Y) (X) PO3R10R11, donde X es hidroxilo o haluro y Y es H o haluro; o análogos de otro carboxilato, isoesteres de fosfato o fosfonato no limitados a aquellos mostrados más adelante; R9 es H, alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, o un grupo arilo sustituido o insustituido, R10 y R11 son cada uno de manera independiente H, alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo arilo sustituido o insustituido o seleccionado de, pero sin limitarse a, los profármacos enlistados a continuación; R7 es H, alquilo-Ci-Cß, hidroxi-alquilo-C?-C6, o arilo. R8 es H o alquilo-Ci-Cß. R7 y R8 También pueden juntos formar un alquileno-C2-C5 o un grupo alquenileno-C2-C5; m y n son cada uno, de manera independiente, un entero de 0 a 3; proporcionados de manera que cuando R4 es alquilo-C4-C2o, al menos uno de R1, R2, R3 y R5 no es hidrógeno, y cuando R3 es alquilo-C4-C20, al menos uno de R1, R2, R4 y R5 no es hidrógeno; y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. En una segunda serie de compuestos de la fórmula II, R3 es un grupo alcoxi-C4-C20 o un oxaalquilo, tiaalquilo o azaalquilo que tiene una longitud de cadena de 4 a 20 átomos, un grupo fenilo o fenilo sustituido, un grupo fenoxi o fenoxi sustituido, un grupo arilalquilo sustituido o insustituido, un grupo arilalcoxi sustituido o insustituido, un grupo heteroarilalquilo sustituido o insustituido, o un grupo heteroarilalcoxi sustituido o insustituido. R1# R2, R y R5 son cada uno de manera independiente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alcoxi-C?-C3 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6-alquilo-C?-C6, hidroxil-alquilo-C?-C6, carboxi-alquilo-C?-C6, alquilo-C?-C6-S0 o N(R)R', donde R y R' son cada uno de manera independiente hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C3 de cadena lineal o ramificada, halo-alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C -C6-alquilo-C?-C6, hidroxil-alquilo-Cx-Cg, carboxi-alquilo-C?-C6 o alquilo-C?-C6-S02. R6 es -OH, -C02R9, -CH2=CH (CO) OR9, -OPO2R10R11, -OPO3R10R11, -CHzPOaR^R11, -OP02 (S) R^R11 o -C (Y) (X) PO3R10R11 , donde X es hidroxilo o haluro y Y es H o haluro; o análogos de otros isópteros de carboxilato, fosfato o fosfonato no limitados a aquellos mostrados más adelante; R9 es H, alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, o un grupo arilo sustituido o insustituido, R10 y R11 son cada uno de manera independiente H, alquilo-Ci-Cg de cadena lineal o ramificada, un grupo arilo sustituido o insustituido o seleccionado de, pero sin limitarse a, los profármacos enlistados a continuación; R7 es H, alquilo-Ci-Cß, hidroxi-alquilo-Ci-Ce, o arilo. R8 es H o alquilo-Ci-Cß- R7 y R8 también pueden juntos formar un alquileno-C2-C5 o un grupo alquenileno-C2-C5; m y n son cada uno, de manera independiente, un entero de 0 a 3; con la condición que cuando R4 es alquilo-C4-C20, al menos uno de R1, R2, R3 y R5 no es hidrógeno, y cuando R3 es alquilo-C4-C20f al menos uno de R1, R2, R4 y R5 no es hidrógeno; y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. En una tercer serie de compuestos de la fórmula II, R3 es un grupo alquilo-C-C20 y Ri, R2, R y 5 son cada uno de manera independiente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-Ci-Cd de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alcoxi-Ci-Cß de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6-alquilo-C?-C6, hidroxil-alquilo-Ci-Cß, carboxi-alquilo-C?-C6, alquilo-C?-C6-S02 o N(R)R', donde R y R' son cada uno de manera independiente hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-Ci-Ce de cadena lineal o ramificada, halo-alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6-alquilo-C?-C6, hidroxil-alquilo-C?-C6, carboxi-alquilo-C?-C6 o alquilo-Ci-Cß- S02. Proporcionados de manera que al menos uno de Ri, R2, R4 y R5 no es hidrógeno. R6 es -OH, -C02R9, -CH2=CH (CO) OR9, -OPO2R10Ru, -OPO3R10Ru, -CH2PO3R10Rn, -OP02 (S) R10Rn o -C(Y) (X) PO3R10Rn, donde X es hidroxilo o haluro e Y es H o haluro; o análogos de otros isópteros de carboxilato, fosfato o fosfonato no limitados a aquellos mostrados más adelante; R9 es H, alquilo-Ci-Cß de cadena lineal o ramificada, o un grupo arilo sustituido o insustituido, R10 y R11 son cada uno de manera independiente H, alquilo-Ci-Ce de cadena lineal o ramificada, un grupo arilo sustituido o insustituido o seleccionado de, pero sin limitarse a, los profármacos enlistados a continuación; O H2 M H2 9 i j 9 i/ i?v X .,s R7 es H, alquilo-C?-C6, hidroxi-alquilo-C?-C6, o arilo. R8 es H o alquilo-C?-C6. R7 y R8 también pueden juntos formar un alquileno-C2-C5 o un grupo alquenileno-C2-C5; m y n son cada uno, de manera independiente, un entero de 0 a 3; con la condición que cuando R4 es alquilo-C4-C2o, al menos uno de R1, R2, R3 y R5 no es hidrógeno, y cuando R3 es alquilo-C4-C2o, al menos uno de R1, R2, R4 y R5 no es hidrógeno; y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. En una cuarta serie de compuestos de la fórmula II, R4 es un alquilo-C4-C20; Ri, R2, R3 y R5 son cada uno de manera independiente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-Ci-Cd de cadena lineal o ramificada, halo-alquilo-Ci-Cd de cadena lineal o ramificada, halo-alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6-alquilo-C?-C6, hidroxil-aIquilo-Ci-Cd, carboxi-alquilo-Ci-Ce, alquilo-C?-C6-S02 o N(R)R', en donde R y R' son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alquilo-Ci-Cd de cadena lineal o ramificada, halo-alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-Ci-Ce-alquilo-Ci-Cß, hidroxil-alquilo-Ci- ?, carboxi-alquilo-Ci-Cd o alquilo-C?-C6-S02. Proporcionados de manera que al menos uno de Ri, R2, R3 y R5 no es hidrógeno. R6 es -OH, -C02R9, -CH2=CH (CO) OR9, -OPO2R10Rn, -OPO3R10Rn, CH2PO3R10Rn, -OPO2(S)R10R o -C (Y) (X) PO3R10Rn, donde X es hidroxilo o haluro y Y es H o haluro; o análogos de otros isósteros de carboxilato, fosfato o fosfonato no limitados a aquellos mostrados más adelante; R9 es H, alquilo-Ci-Ce de cadena lineal o ramificada, o un grupo arilo sustituido o insustituido, R10 y R11 son cada uno de manera independiente H, alquilo-Ci-Cß de cadena lineal o ramificada, un grupo arilo sustituido o insustituido o seleccionado de, pero sin limitarse a, los profármacos enlistados a continuación; R7 es H, alquilo-Ci-Ce, hidroxi-alquilo-C?-C6, o arilo. R8 es H o alquilo-Ci-Cß- R7 y R8 también pueden juntos formar un alquileno-C2-C5 o un grupo alquenileno-C2-Cs; m y n son cada uno, de manera independiente, un entero de 0 a 3; con la condición que cuando R4 es alquilo-C4-C20, al menos uno de R1, R2, R3 y R5 no es hidrógeno, y cuando R3 es alquilo-C4-C20, al menos uno de R1, R2, R4 y R5 no es hidrógeno; y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos.
Una subserie preferida de compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula IV: (IV) donde: L es alcoxi, un enlace covalente, alquilo sustituido o insustituido, alquilcarbonilo, tioeter, alquilsulfonilo, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, o heteroarilo sustituido o insustituido; Z y A son cada uno de manera independiente arilo sustituido o insustituido, en donde Z y A pueden enlazarse por un enlace covalente, alquilo sustituido o insustituido, NH, alquiloxi, 0, tioeter, S, aminocarbonilo, carbonilamino, carboniloxi u oxicarbonilo; R1, R2 y R5 y R12 son cada uno seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, arilo sustituido o insustituido, alquilo-Cx-Ce de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alcoxi-Cx-Cg de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C -C6-alquilo-C?-C6, hidroxil-alquilo-C?-C6, carboxi-alquilo-C?-C6, alquil-C?-C6-S02 o N(R)R', en donde R y R' son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo-Ci-Cd de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alquilo-Ci-Cs de cadena lineal o ramificada, halo-alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6-alquilo-C?-C6, hidroxil-alquilo-C?-C6, carboxi-alquilo-C?-C3 o alquilo-C?-C6-S02; Q es -CH2NR-, -CH2NR(C0)-, -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)-, -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NRS02-, -S02-NR, o heteroarilo, donde R es hidrógeno o alquilo-Cx-Ce de cadena lineal o ramificada; R6 es -OH, -C02R9, -CH2=CH (CO) OR9, -OPOzR^R11, -OPOaR^R11, -CH2PO3R10R11, -OPOsíSjR^R11 o -C (Y) (X) P03R10R11, donde X es hidroxilo o haluro y Y es H o haluro; o análogos de otros isópteros de carboxilato, fosfato o fosfonato no limitados a aquellos mostrados más adelante; R9 es H, alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, o un grupo arilo sustituido o insustituido, R10 y R11 son cada uno de manera independiente H, alquilo-Ci-Ce de cadena lineal o ramificada, un grupo arilo sustituido o insustituido o seleccionado de, pero no limitado a, los profármacos enlistados a continuación: R7 es H, alquilo-C?-C6, hidroxi-alquilo-Ci-Ce, arilo o j unto con R8 forma un grupo alquileno-C2-C5 o un grupo alquenileno-C2-C5 ,- R8 es H o alquilo-Ci-Cß, y m y n son cada uno, de manera independiente, un entero de 0 a 3; con la condición que cuando R4 es alquilo-C-C20, al menos uno de R1, R2, R3 y R5 no es hidrógeno; y cuando R3 es alquilo-C4-C2o, al menos uno de R1, R2, R4 y R5 no es hidrógeno; y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos.
En aún otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula V: En una primer serie de compuestos de la fórmula V, R3 es un grupo alcoxi-Ce-C?2 o un oxaalquilo, tiaalquilo o azaalquilo que tiene una longitud de cadena de 6 a 12 átomos, un grupo fenilo o alquilfenilo-C?-C6, un grupo fenoxi o alquilfenoxi-C -C6 sustituido, un grupo arilalquilo sustituido o insustituido, un grupo arilalcoxi sustituido o insustituido, un grupo heteroarilalquilo sustituido o insustituido, o un grupo heteroarilalcoxi sustituido o insustituido. Ri, R2, R4 y R5 son cada uno de manera independiente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-Cx-Cg de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alquil-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6-alquilo-C?-C6, hidroxil-alquilo-C?-C6, carboxi-alquilo-C -C6, alquilo-C?-C6-S02 y N(R)R', donde R y R' son cada uno de manera independiente hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alquilo-Ci-Ce de cadena lineal o ramificada, halo-alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6-alquilo-C?-C6, hidroxil-alquilo-Ci-Cß, carboxi-alquilo-Ci-Cß o S02-alquilo-C?-C6. R6 es -OH, -C02R9, -CH2=CH (CO) OR9, -OP02R10Rn, -OP03R10Rn, -CH2PO3R10Ru, -OPO2(S)R10R11 o -C (Y) (X) PO3R10Rn, donde X es hidroxilo o haluro y Y es H o haluro; o análogos de otros isópteros de carboxilato, fosfato o fosfonato no limitados a aquellos mostrados más adelante; R9 es H, alquilo-Ci-Cß de cadena lineal o ramificada, o un grupo arilo sustituido o insustituido, R10 y R11 son cada uno de manera independiente H, alquilo-Ci-Cß de cadena lineal o ramificada, un grupo arilo sustituido o insustituido o seleccionado de, pero sin limitarse a, los profármacos enlistados a continuación; En una segunda serie de compuestos de la fórmula V, R4 es un grupo alcoxi-C6-C?2 o un oxaalquilo, tiaalquilo o azaalquilo que tiene una longitud de cadena de 6 a 12 átomos, un grupo fenilo o alquilfenilo-Ci-Cß, un grupo fenoxi o alquilfenoxi-Ci-C6 sustituido, un grupo arilalquilo sustituido o insustituido, un grupo arilalcoxi sustituido o insustituido, un grupo heteroarilalquilo sustituido o insustituido, o un grupo heteroarilalcoxi sustituido o insustituido. Ri, R2, R y R5 son cada uno de manera independiente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alcoxi-Cx-Cß de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6-alquilo-C?-C6, hidroxil-alquilo-C?-C6, carboxi-alquilo-C?-C6, alquilo-C?-C6-S02 o N(R)R', donde R y R' son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquil -C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi -C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alquilo-Cx-Ce de cadena lineal o ramificada, halo-alcoxi-Cx-Cg de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6-alquilo-C?-C6, hidroxil-alquilo-Ci-C6, carboxi-alquilo-Cx-Cg o S02-alquilo-C?-C6. R6 es -OH, -C02R9, -CH2=CH(C0)0R9, -OPOsR^R11, -OPO3R10R11, -CH2PO3R10R11, -OPO2(S)R10R11 o -C(Y) (X) POsR^R11, donde X es hidroxilo o haluro y Y es H o haluro; o análogos de otro carboxilato, isoesteres de fosfato o fosfonato no limitados a aquellos mostrados más adelante; R9 es H, alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, o un grupo arilo sustituido o insustituido, R10 y R11 son cada uno de manera independiente H, alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo arilo sustituido o insustituido o seleccionado de, pero sin limitarse a, los profármacos enlistados a continuación; En una tercer serie de compuestos de la fórmula V, R3 es un grupo alquilo-Cd-Ci? y Ri, R2, R y R5 son cada uno de manera independiente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-Ci-Cß de cadena lineal o ramificada, alcoxi-Ci-Ce de cadena lineal o ramificada, halo-alquilo-Ci-Cd de cadena lineal o ramificada, halo-alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6-alquilo-C?-C6, hidroxil-alquilo-Ci-Cß, carboxi-alquilo-Ci-Ce, alquilo-C?-C6-S02 o N(R)R', donde R y R' son cada uno de manera independiente hidrógeno, halógeno, alquilo-Ci-Cß de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alcoxi-Ci-Cß de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6-alquilo-C?-C6, hidroxil-alquilo-Ci-Cß, carboxi-alquilo-C?-C6 o S02-alquilo-C?-C6 y al menos uno de Ri, R2, R4 y R5 no es hidrógeno. R6 es -OH, -C02R9, -CH2=CH(CO)OR9, -OPO2R10Ru, -OPO3R10Rn, -CH2PO3R10Rn, -OPO2(S)R10Rn o -C(Y) (X) PO3R10Ru, donde X es hidroxilo o haluro y Y es H o haluro; o análogos de otros isópteros de carboxilato, fosfato o fosfonato no limitados a aquellos mostrados más adelante; R9 es H, alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, o un grupo arilo sustituido o insustituido, R10 y R11 son cada uno de manera independiente H, alquilo-Ci-Ce de cadena lineal o ramificada, un grupo arilo sustituido o insustituido o seleccionado de, pero sin limitarse a, los profármacos enlistados a continuación; H2 ° H2 ° | ° I ?-H2C.0A0/ X0-? /C-0X0X ^"^O^O"^ con la condición que cuando R4 es alquilo-C -C20, al menos uno de R1, R2, R3 y R5 no es hidrógeno; y cuando R3 es alquilo-C4-C20, al menos uno de R1, R2, R4 y R5 no es hidrógeno; y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. En una cuarta serie de compuestos de la fórmula V, R4 es un grupo alquilo-C6-C?2 ; Ri, R2, R3 y R5 son cada uno de manera independiente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alquilo-Ci-Cg de cadena lineal o ramificada, halo-alcoxi-Cx-Cg de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6-alquilo-C?-C6, hidroxil-alquilo-Ci-Cg, carboxi-alquilo-C?-C6, alquil-C?-Ce-S02 y N(R)R', en donde R y R' son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo-Cx-Cg de cadena lineal o ramificada, alcoxi-Ci-Cg de cadena lineal o ramificada, halo-alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-Cx-C -alquilo-Ci-Cg, hidroxil-alquilo-Ci-C6, carboxi-alquilo-Ci-Cg o alquilo-C?-C6-S02 y al menos uno de Ri, R2, 3 y 5 no es hidrógeno. R6 es -OH, -C02R9, -CH2=CH(CO)OR9, -OPOsR^R11, -OPO3R10R11, -CH^O^R11 , -OPOsíSÍR^R11 o -C(Y) (X) ?>O2R10Ríl , donde X es hidroxilo o haluro y Y es H o haluro; o análogos de otros isópteros de carboxilato, fosfato o fosfonato no limitados a aquellos mostrados más adelante; R9 es H, alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, o un grupo arilo sustituido o insustituido, R y R11 son cada uno de manera independiente H, alquilo-Ci-Cd de cadena lineal o ramificada, un grupo arilo sustituido o insustituido seleccionado de, pero sin limitarse a, los profármacos enlistados a continuación: Los compuestos de la fórmula I pueden tener la estequiometría mostrada a continuación como la fórmula V o la fórmula VI, en donde Ri-Rß tienen el mismo significado dado anteriormente para la fórmula I: (V) En una primera subserie o subconjunto de compuestos de la Fórmula VI, R4 es CH3(CH2)7-0- o CH3 (CH2) 6-0-; y Rx, R2, R3 y R5 son de manera independiente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, cloro, flúor y metoxi. En una modalidad preferida, al menos uno de Rx, R2, R3 y R5 no es hidrógeno . En una segunda subserie o subconjunto de compuestos de la Fórmula VI, R3 es CH3 (CH2) 7-0- o CH3 (CH2) &-0- ; y Ri, R2, R4 y R5 son de manera independiente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, cloro, flúor, trifluorometilo y metoxi. En una modalidad preferida, al menos uno de Ri, R2, R4 y R5 no es hidrógeno. En una tercera subserie o subconjunto de compuestos de la Fórmula VI, R4 es CH3(CH2)8- o CH3(CH2)7-; y Rx, R2, R3 y R5 son de manera independiente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, cloro, flúor, trifluorometilo y metoxi, con la condición que al menos uno de Ri, R2, R3 y R5 no es hidrógeno.
En una cuarta subserie o subconjunto de compuestos de la Fórmula VI, R3 es CH3(CH2)8- o CH3(CH2)7-; y R1# R2/ R4 y R5 son de manera independiente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, cloro, flúor, trifluorometilo y metoxi, con la condición que al menos uno de Ri, R2, R y R5 no es hidrógeno. En una primera subserie o subconjunto de compuestos de la Fórmula VII, R4 es CH3(CH2)7-0- o CH3 (CH2) 6-0- ; y R1; R2, R3 y R5 son de manera independiente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, cloro, flúor y metoxi. En una modalidad preferida, al menos uno de Rx, R2, R3 y R5 no es hidrógeno. En una segunda subserie de compuestos de la Fórmula VII, R3 es CH3(CH2)7-0- o CH3 (CH2) 6-0- ; y Rif R2, R4 y R5 son de manera independiente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, cloro, flúor, trifluorometilo y metoxi. En una modalidad preferida, al menos uno de Rl t R2, R y R5 no es hidrógeno . En una tercera subserie de compuestos de la Fórmula VIII, R4 es CH3(CH2)8- o CH3(CH2)7-; y R1# R2, R3 y R5 son de manera independiente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, cloro, flúor, trifluorometilo y metoxi, con la condición que al menos uno de R1# R2, R3 y R5 no es hidrógeno .
En una cuarta subserie de compuestos de la Fórmula VIII, R3 es CH3(CH2)8- o CH3(CH2)7-; y Ri 2, R y R5 son de manera independiente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, cloro, flúor, trifluorometilo y metoxi, con la condición que al menos uno de Ri, R2, R4 y R5 no es hidrógeno . Una subserie o subconjunto de compuestos de la fórmula III, incluye compuestos de la fórmula IX: en donde : R3 y R es un grupo alcoxi-C6-C?2 o un oxaalquilo, tiaalquilo o azaalquilo que tiene una longitud de cadena de 6 a 12 átomos, un grupo fenilo o alquilfenilo-Ci-Cd, un grupo fenoxi o alquilfenoxi-Ci-Ce, un grupo arilalquilo sustituido o insustituido, un grupo arilalcoxi sustituido o insustituido, un grupo heteroarilalquilo sustituido o insustituido, o un grupo heteroarilalcoxi sustituido o insustituido; Rir R2Í y R5 son cada uno de manera independiente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alquilo-Ci-Ce de cadena lineal o ramificada, halo-alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6-alquilo-C?-C6, hidroxil-alquilo-C?-C6, carboxi-alquilo-C?-C6, alquilo-C?-C6-S02 y N(R)R', donde R y R' son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquil-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alquil-C?-C6 de cadena lineal o ramificada, halo-alcoxi-Ci-Ce de cadena lineal o ramificada, alcoxi-Ci-Cd-alquil-C?-C6, hidroxil-alquil-Ci-Ce, carboxi-alquil-C?-C6 o alquil-C?-C6-S02. R6 es -OH, -C02R9, -CH2=CH (CO) OR9, -OPO2R10Rn, -OPO3R10Rn, -CH2PO3R10Rn, -OPO2(S)R10R o -C (Y) (X) PO3R10Rn, donde X es hidroxilo o haluro y Y es H o haluro; o análogos de otros isósteros de carboxilato, fosfato o fosfonato no limitados a aquellos mostrados más adelante; R9 es H, alquilo-Ci-Cg de cadena lineal o ramificada, o un grupo arilo sustituido o insustituido, R10 y R11 son cada uno de manera independiente H, alquilo-Ci-Ce de cadena lineal o ramificada, un grupo arilo sustituido o insustituido seleccionado de, pero sin limitarse a, los profármacos enlistados a continuación: con la condición que cuando R1* es alquilo-C4-C20, al menos uno de R1, R2, R3 y R5 no es hidrógeno; y cuando R3 es alquilo-C4-C2o, al menos uno de R1, R2, R4 y R5 no es hidrógeno; y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. La invención también proporciona compuestos de la Fórmula X o la Fórmula XI : XI en donde: R3 y R4 se seleccionan del grupo que consiste de alcoxi-C6-C?o opcionalmente sustituido, aril-alcoxi-C6-C?0 opcionalmente sustituido, heteroaril-alcoxi-Cß-Cio opcionalmente sustituido, cicloalquil-alcoxi-C6-C?0 opcionalmente sustituido, aril-alquil-Ci-Cß opcionalmente sustituido, heteroaril-alquil-C?-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquil-alquilo-Ci-Cß opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido y heteroariloxi opcionalmente sustituido; Ri , R2 , y R5 son cada uno de manera independiente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, trifluorometilo , alquilo-C?-C6 y alcoxi-Ci-Cß; R7 es un grupo alquilo-C?-C6, preferiblemente metilo; y R6 es -OH, -C02R9, -CH2=CH (CO) OR9, -OPO2R10R11 , -OPO3R10Ru, -CH2PO3R10Rn , -OPO2 ( S ) R10R11 o -C ( Y) (X) PO3R10Rn , donde X es hidroxilo o haluro y Y es H o haluro ; o análogos de otros isópteros de carboxilato, fosfato o fosfonato no limitados a aquellos mostrados más adelante ; R9 es H, alquilo-Ci-Cß de cadena lineal o ramificada , o un grupo arilo sustituido o insustituido, R10 y R11 son cada uno de manera independiente H, alquil-Ci-Cß de cadena lineal o ramificada , un grupo arilo sustituido o insustituido seleccionado de , pero sin limitarse a , los profármacos enlistados a continuación : y sales, esteres y profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos. R3 y R4 son preferiblemente bifenilo-alcoxi-Cx-Cj , donde el grupo bifenilo opcionalmente incluye uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo-C?-C4, alquenilo-Cj.-Ci, alcoxi-C?-C , ciano, halógeno y trifluorometilo; fenil-alcoxi-C?-C4, en donde el grupo fenilo opcionalmente incluye uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo-C?-C4, alquenilo-C?-C , alcoxi-C?-C4, ciano, halógeno, metilenodioxi y trifluorometilo; naftil-alcoxi-C?-C , en donde el grupo naftilo opcionalmente incluye uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo-C?-C4, alquenilo-C?-C4, alcoxi-C?-C , ciano, halógeno, y trifluorometilo; cicloalquil-C5-C8-alcoxi-C?-C ; heteroarilalcoxi -C?-C4 , en donde el grupo heteroarilo opcionalmente es imidazolilo; 2-, 3- o 4-piridil; o tiofeno, opcionalmente sustituidos por uno o más grupos alquilo-C?-C , alquenilo-Ci-C4 , alcoxi-C?-C , ciano, halógeno, bencilo, benciloxi, o trifluorometilo; naftilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo-C?-C4, alquenilo-C?-C4, alcoxi-C?-C , ciano, halógeno, metilenodioxi, bencilo, benciloxi o trifluorometilo; o heteroarilo, tal como imidazolilo; 2-, 3- o 4-piridilo; o tiofeno, opcionalmente sustituidos por uno o más grupos alquilo-Cx-C4, alquenilo-C1-C , alcoxi-C?-C , ciano, halógeno, bencilo, benciloxi, o trifluorometilo.
En una serie de compuestos de las Fórmulas X y XI, R3 y R4 es un grupo seleccionado de, pero sin limitarse a, aquellos mostrados a continuación: Compuestos específicos de la invención incluyen, pero no se limitan a aquellos establecidos a continuación y sus sales. Mientras que los siguientes compuestos se presentan como alcoholes (R6 es hidroxi) o fosfatos (Re es -OP03H2) , compuestos específicos de la invención incluyen además derivados de estos compuestos donde R6 es carboxilato, metilenofosfato, tiofosfato, hidroximetilenofosfonato, fluorometilenofosfonato. 42 64 105 116 XXA T c- 112 130 La invención también se refiere a sales de compuestos de la invención y, en particular, a sales aceptables farmacéuticamente. Una "sal aceptable farmacéuticamente" incluye una sal que retiene la actividad biológica deseada del compuesto progenitor u original y no imparte ningún efecto toxicológico no deseado. Las sales pueden ser, por ejemplo, sales con un ácido conveniente, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, y los similares; ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido benzoico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido metanosulfónico, ácido naftalenosulfónico, y los similares. También están incluidas sales de cationes tales como amonio, sodio, potasio, litio, zinc, cobre, bario, bismuto, calcio y los similares, o cationes orgánicos tales como cationes de tetraalquilamonio y trialquilamonio . También son útiles combinaciones de las sales anteriores. También están incluidas sales de otros ácidos y/o cationes, tales como sales con ácido trifluoroacético, ácido cloroacético ácido tricloroacético. La invención también incluye formas diferentes de cristales, hidratos y solvatos de los compuestos de la invención, además de esteroisómeros de los compuestos de la invención. Están incluidos esteroisómeros solos y sustancialmente puros y mezclas de esteroisómeros. En una modalidad más, el compuesto de la fórmula I es un agonista de un receptor 1 del 1-fosfato de esfingosina. Compuestos preferidos de las fórmulas I, II, V y IX incluyen compuestos que son agonistas del receptor SIP. Particularmente preferidos son los compuestos los cuales son selectivos para el receptor S1P1 en comparación a uno o más de los otros receptores SIP. Por ejemplo, una serie de compuestos preferidos incluyen compuestos que son selectivos para el receptor S1P1 con relación al receptor S1P3. Compuestos selectivos para el receptor S1P1 pueden ser agonistas del receptor S1P1, agonistas significativamente más débiles de uno o más de los otros receptores y/o agonistas de uno o más de otros receptores. Un compuesto es "selectivo" para el receptor S1P1 con relación a un segundo receptor, si el IC50 del compuesto para el segundo receptor es al menos dos el doble, preferiblemente al menos 10 veces y más preferiblemente al menos 100 veces más grande que el IC50 para el receptor S1P1. El IC50 de un compuesto se determina usando el ensayo de enlace 35S-GTP?S como se describe en la WO 03/061567, los contenidos los cuales están incorporados aquí como referencia. Los términos "agonista" o "agonista del receptor S1P1" como se utilizan aquí incluyen compuestos descritos aquí que enlazan a y/o agonizan al receptor S1P1. En una modalidad, los agonistas del receptor SIP tienen un IC50 para el receptor S1P1 de aproximadamente 100 nM - 0.25nM, aproximadamente 50 nM -0.25nM, aproximadamente 25 nM - 0.5nM, aproximadamente 100 nM o menos, aproximadamente 75 nM o menos, aproximadamente 50 nM o menos, aproximadamente 40 nM o menos, aproximadamente 30 nM o menos, aproximadamente 20 nM o menos, aproximadamente 10 nM o menos, aproximadamente 5 nM o menos, aproximadamente 1 nM o menos, aproximadamente 0.5 nM o menos, aproximadamente 0.25 nM o menos. Los IC50 de los compuestos para el receptor S1P1 pueden medirse usando los ensayos de enlace descritos en el Ejemplo 11 o aquellos descritos en la WO 03/061567. También se pretende que rangos intermedios a los citados anteriormente sean parte de esta invención. Por ejemplo, se pretenden incluir rangos que usan una combinación de cualquiera de los valores anteriormente citados como límites superior y/o inferior. En una modalidad más, el agonista del receptor SIP tiene un valor de IC50 para el receptor S1P3 de aproximadamente 10 nM - 10,000 nM, aproximadamente 100 nM - 5,000 nM, aproximadamente 100 nM - 3,000 nM, aproximadamente 10 nM o más, aproximadamente 20 nM o más, aproximadamente 40 nM o más, aproximadamente 50 nM o más, aproximadamente 75 nM o más o aproximadamente 100 nM o más. En otra modalidad, el compuesto SIP de la invención enlaza al receptor S1P3 con un IC50 de 1000 nM o más, de 2,000 nM o más, de 3,000 nM o más, de 5,000 nM o más, de 10,000 nM o más. El IC50 para el receptor S1P3 puede medirse usando los ensayos de enlace descritos en el Ejemplo 11 o aquellos descritos en la WO 03/061567. También se pretende que rangos intermedios a los valores citados anteriormente sean parte de esta invención. Por ejemplo, se pretenden incluir rangos que usan una combinación de cualquiera de los valores anteriormente citados como límites superior y/o inferior.
En una modalidad adicional todavía, los agonistas del receptor SIP descritos aquí tienen un valor de IC50 para el receptor S1P1 que es aproximadamente 5 veces menor, aproximadamente 10 veces menor, aproximadamente 20 veces menor, aproximadamente 50 veces menor, aproximadamente 100 veces menor, aproximadamente 200 veces menor, aproximadamente 500 veces menor o aproximadamente 1000 veces menor que su valor de IC50 para el receptor S1P3. También se pretende que rangos intermedios a los valores citados anteriormente sean parte de esta invención. Por ejemplo, se pretenden incluir rangos que usan una combinación de cualquiera de los valores anteriormente citados como límites superior y/o inferior. En una modalidad más, cuando Q es NH(C=0), O, o heteroarilo; R6 es OH; n es 1-4; uno de R1, R2, R3 y R4 y R5 es alquilo de C?-C?8, alquenilo de C2-C?8, alquinilo de C2-C?8, alcoxi de C5-C?8, (CH2) 1-10O (CH2) 1-10, (arilo) C5-C10, (arilo) C5-C?o (alquiloCi-Cio) , (heteroarilo) C5-C?0, (heteroarilo) C5-C?o (alquiloCi-Cio) , cicloalquilo de C5-C?0, (cicloalquilo) C5-C?0-(alquilo de C?-C5) , alcoxiC5-C?0 (arilo) , alcoxiC5-C?o (arilo) (alquilo de C?-C?0) , alcoxiC5-C10 (heteroarilo) , alcoxiC5-C10 (heteroarilo) (alquilo de C?-C?0) , alcoxiC5-C?o (cicloalquilo) o alcoxiC5-C?0 (cicloalquilo) (alquilo de Cx-C?o) ; y uno de R1, R2, R3 , R4 y R5 es hidrógeno, halógeno, NH2, alquilo de C?-C6, alcoxi de C?-C6, alquilamino de C?-C3, alquilciano de Ci-Cg, o alquiltio de C?-C6, R8 no es hidrógeno; En otra modalidad más, cuando Q es heteroarilo, uno de R1, R2, R3, R4 y R5 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo (arilo opcionalmente sustituido) , arilalquilo o arilalquilo (opcionalmente sustituido (arilo) ) ; R8 es hidrógeno, n es 1; R6 no es OH; En otra modalidad adicional, cuando Q es NH(C=0); R6 es OH; R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno de manera independiente halógeno, hidrógeno, amino o alquilo; R8 no es hidrógeno. En una modalidad, los compuestos de la invención no incluyen los compuestos descritos en WO 05/041899A2, WO 04/041899A2, WO 04/024673 Al y WO 02/064616; los contenidos totales de cada una de las cuales están incorporados aquí como referencia . Métodos de uso de los compuestos de la invención En una modalidad adicional, la invención pertenece, al menos en parte a un método para tratar un desorden asociado al 1-fosfato de esfinosina en un sujeto. El método incluye administrar a un sujeto un compuesto SIP descrito aquí en una cantidad efectiva para tratar un desorden asociado al SIP. El término "desorden asociado al 1-fosfato de esfingosina" incluye desordenes, enfermedades o condiciones que están asociadas con o que se provocan por una regulaciones errónea en la función y/o señalización del receptor SIP o por la función de ligando del receptor SIP. El término también incluye enfermedades, desordenes o condiciones que pueden tratarse administrando a un sujeto una cantidad efectiva de un agonista del receptor del 1-fosfato de esfingosina. Tales desordenes incluyen desordenes que están asociados con una respuesta inmune inapropiada o condiciones asociadas con una respuesta inmune sobreactiva. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar una condición asociada con una respuesta inmune sobreactiva. Una "respuesta inmuno sobreactiva" es una respuesta inmune no deseada o inapropiada y en condiciones asociadas con una respuesta inmune sobreactiva, la respuesta inmune es en es deletérea para el sujeto. Están incluidas condiciones tales como desordenes autoinmunes, trasplantes órganos y de tejido, incluyendo rechazo a trasplantes, enfermedad de injerto versus huésped y desordenes inflamatorios crónicos. Los métodos incluyen administrar a un sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la presente invención, tratando por medio de ésta la condición asociada con la respuesta inmune sobreactiva en el sujeto .
Los compuestos de la invención pueden usarse para tratar sujetos que sufren, o quienes han sufrido un trasplante de órgano, tejido o células de un donador. En una modalidad, el tejido trasplantado, órgano o célula es de médula ósea, células madres, células pancreáticas tales como células de islote o cornea. En otra modalidad, el órgano trasplantado es un órgano sólido, tal como un hígado, un riñon, un corazón o pulmón . Desordenes autoinmunes que pueden tratarse con compuestos de la invención incluyen lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes del tipo I, espondilitis anquilosante, artritis soriática, escleroderma, síndrome de Kawasaki y otras enfermedades reumáticas como se establece en Primer on the Rheumatic Diseases, Edición 11 (John H. Klippel MD, editor; Arthritis Foundation: Atlanta Ga . (1997)). Otras enfermedades autoinmunes que pueden tratarse con los presentes compuestos incluyen hepatitis crónica activa, Enfermedad de Addison, síndrome anti -fosfolipido, alergia atópica, gastritis atrófica autoinmune, aclorhidra autoimmune, enfermedad de Celiac, enfermedad de Crohn, síndrome de Cushing, dermatomiositis, síndrome de Goodpasture, Enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, atrofia adrenal idiopática, trombocitopenia idiopática, Síndrome de Lambert-Eaton, hepatitis lupoide, enfermedad de tejido conectivo mezclado, penfigoide, pénfigo vulgaris, anemia perniciosa, uveitis facogénica, poliarteritis nodosa, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, soriasis, síndrome de Raynauds, Síndrome de Reiter, policondritis recidivante, Síndrome de Schmidt, síndrome de Sjogren, oftalmía simpática, Arteritis de Takayasu, arteritis temporal, tirotoxicosis, Resistencia a la Insulina del Tipo B, colitis ulcerosa y granulomatosis de Wegener Como se utiliza aquí, el término "sujeto" incluye animales de sangre caliente, preferiblemente mamíferos, incluyendo humanos, gatos, perros, caballos, osos, leones, tigres, hurones, conejos, ratones, vacas, ovejas, cerdos, etc. En una modalidad preferida, el sujeto es un primate, en una modalidad aún más preferida, el primate es un humano. Como se utiliza aquí, "administrar" a un sujeto incluye dispensar, liberar o aplicar un compuesto de la invención en una formulación farmacéutica (como se describe aquí) a un sujeto mediante cualquier ruta conveniente para la liberación del compuesto a la ubicación deseada en el sujeto, incluyendo la liberación mediante ya sea ruta parental u oral, inyección intramuscular, inyección subcutánea/intradérmica, inyección intravenosa, administración bucal, liberación tópica, liberación transdérmica y administración mediante la ruta del recto, de colon, vaginal, intranasal o del tracto respiratorio. Como se utiliza aquí, el término "cantidad efectiva" incluye una cantidad efectiva, en dosificaciones y por periodos de tiempo necesario, para lograr el resultado deseado, por ejemplo, suficiente para tratar la condición en un sujeto. Una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, como se define aquí, puede variar de acuerdo a factores tales como el estado de la enfermedad, edad y peso del sujeto, y de la capacidad del compuesto para sacar una respuesta deseada en el sujeto. Regimenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Una cantidad efectiva es también una el la que cualquier efecto tóxico o perjudicial (por ejemplo, efectos laterales) del compuesto se compensa por los efectos terapéuticamente benéficos. Una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la invención (es decir, una dosis efectiva) puede variar de aproximadamente 0.001 a 30 mg/kg de peso del cuerpo, preferiblemente aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg de peso del cuerpo, más preferiblemente aproximadamente 0.1 a 20 mg/kg de peso del cuerpo. El artesano experto apreciará que ciertos factores pueden influenciar la dosis requerida para tratar de manera efectiva a un sujeto, incluyendo pero sin limitarse a la severidad de la enfermedad o desorden, tratamientos previos, la salud general y/o la edad del sujeto y otras enfermedades presentes. Además, el tratamiento de un sujeto con una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la invención puede incluir un solo tratamiento o, preferiblemente puede incluir una serie de tratamientos. Se apreciará que la dosis efectiva del compuesto usado para el tratamiento puede incrementar o disminuir con el curso de un tratamiento particular. Los métodos de la invención incluyen además administrar a un sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la invención en combinación con otro compuesto activo farmacéuticamente conocido por tratar la enfermedad o condición, por ejemplo, un agente inmunomodulador o un agente anti-inflamatorio. Compuestos activos farmacéuticamente que pueden usarse dependen de la condición a tratarse, pero incluye como ejemplos, ciclosporina, rapamicina, FK506, metotrexato, etanercept, infliximab, adalimumab, agentes antiinflamatorios no esteroidales, inhibidores del 2-ciclooxigenasa tales como celecoxib y rofecoxib y corticoesteroides. Otros compuestos convenientes pueden encontrarse en Harrison's Principies of Infernal Medicine, Decimotercera Edición, Eds. T.R. Harrison et al. McGraw Hill N.Y., N.Y.; y the Physicians Desk Referente, 50 Edición 1997, Oradell New Jersey, Medical Economics Co., los contenidos totales de los cuales están expresamente incorporados aquí como referencia. El compuesto de la invención y el compuesto activo farmacéuticamente adicional pueden administrarse al sujeto en la misma composición farmacéutica o en diferentes composiciones farmacéuticas (al mismo tiempo o a diferentes tiempos) . Composiciones farmacéuticas de los compuestos de la invención La presente invención también proporciona formulaciones y composiciones aceptables farmacéuticamente que comprenden uno o más compuestos de la invención, por ejemplo, compuestos de la Fórmula I o compuestos descritos aquí de otro modo. Preferiblemente, el compuesto de la invención está presente en la formulación en una cantidad efectiva terapéuticamente, por ejemplo, una cantidad efectiva para tratar un desorden asociado con el 1-fosfato de esfingosina. Tales formulaciones aceptables farmacéuticamente típicamente incluyen uno o más compuestos de la invención, además de uno o más portadores y/o excipientes aceptables farmacéuticamente. Como se utiliza aquí, "portador aceptable farmacéuticamente" incluye cualquier y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes de retraso isotónico y de absorción y los similares que son compatibles fisiológicamente. El uso de tales medios y agentes para sustancias activas farmacéuticamente es bien conocido en el arte. Se contempla el uso de los mismos en las composiciones farmacéuticas excepto con respecto a cualquier medio o agente convencional que es compatible con el compuesto de la invención. También, en las composiciones de la invención pueden incorporarse compuestos activos farmacéuticamente suplementarios que se conocen que tratan enfermedades por trasplantes o la enfermedad autoinmune, es decir, agentes inmunomoduladores y agentes anti-inflamatorios, como los descritos anteriormente. Compuestos activos farmacéuticamente convenientes que pueden utilizarse pueden encontrarse en Harrison's Principies of internal Medicine (supra) . Una composición farmacéutica de la invención se formula para ser compatible con su ruta de administración pretendida. Ejemplos de rutas de administración incluyen, la parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral (por ejemplo, inhalación) , transdérmica (tópica) , transmucosa, y administración por el recto. Soluciones o suspensiones usadas para la aplicación parenteral, intradermal o subcutánea incluyen los siguientes componentes; un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol de bencilo o parabenos de metilo, antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilenodiaminotetraacetico, amortiguadores tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. El pH puede ajustarse con ácidos o bases, tales como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. La preparación parenteral puede ser guardada en ampollas, jeringas disponibles o frascos de dosis múltiples hechos de vidrio o plástico. Las composiciones farmacéuticas convenientes para inyección incluyen soluciones acuosas estériles (donde son solubles al agua) o dispersiones, o polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. Para la administración intravenosa, portadores convenientes incluyen solución salina fisiológica, agua bacterioestática, Cremofor ElTM (BASF, Parsippany, N.J.) o solución salina amortiguada con fosfato (PBS) . En todos los casos, la composición farmacéutica debe ser estéril y debe ser fluida al grado de que salga fácilmente inyectada. También debe ser estable a las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe preservarse contra la acción de la contaminación de microorganismos tales como bacterias y hongos . El portador puede ser un solvente o un medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido y los similares) y mezclas convenientes de los mismos. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de la partícula requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de surfactantes. La prevención de la acción de microorganismos puede lograrse mediante varios agentes antibacterianos y antifúngicas, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, trimerosal y los similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azucares, polialcoholes tales como monitol, sorbitol, o cloruro de sodio en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede lograrse incluyendo en la composición un agente que retrase la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio o gelatina.
Soluciones inyectables estériles pueden prepararse incorporando el compuesto de la invención en la cantidad requerida en un solvente apropiado con uno o una combinación de los ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguida de la esterilización filtrada. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básica y los otros ingredientes requeridos de aquellos enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles, para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son de secado a vacío y secado por enfriamiento que producen un polvo del compuesto más cualquier ingrediente adicional deseado de una solución previamente filtrada estéril de los mismos. Las composiciones orales generalmente incluyen un diluyente inerte o un portador comestible. Las mismas se pueden encerrar en cápsulas o comprimirse en tabletas. Para el propósito de la administración terapéutica oral, el compuesto de la invención puede incorporarse con excipientes y usarse en la forma de tabletas, pastillas, o cápsulas. Las composiciones orales pueden también incluir un recubrimiento entérico. Las composiciones orales pueden también prepararse usando un portador fluido para usarse como un enjuague, en donde el compuesto en el portador fluido se aplica de manera oral y se enjuaga, expectora o ingiere. Agentes de enlace compatibles farmacéuticamente, y/o materiales adyuvantes pueden incluirse como parte de la composición. Las tabletas, pildoras, capsulas, pastillas y los similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar, un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente de desintegración tal como el ácido alginico, Primogel o almidón de maíz, un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotes; un delizante tal como dióxido de sílice coloidal, un agente dulcificante tal como sucrosa o sacarina; o un agente de sabor tal como hierbabuena, salicilato de metilo o sabor naranja. Para la administración por inhalación, los compuestos de la invención se liberan en la forma de un atomizador en aerosol de un recipiente o dispensador presurizado que contiene un propulsor conveniente, por ejemplo un gas tal como dióxido de carbono o un nebulizador. La administración sistémica puede también ser mediante la administración transmucosa o transdérmica, en la formulación se usan penetrantes apropiados para la barrera a ser perneada. Tales penetrantes son generalmente conocidos en el arte e incluyen, por ejemplo, para la administración transmucosa, detergentes, sales de bilis y derivados de ácido fusídico. La administración transmucosa puede complementarse a través del uso de vaporizadores nasales o supositorios. Para la administración transdérmica, los compuestos de la invención se formulan en ungüentos, pomadas, geles, o cremas como generalmente se conocen en el arte. Las presentes composiciones farmacéuticas pueden también prepararse en la forma de supositorios (por ejemplo, con bases de supositorios convencionales tales como mantequilla de cacao y otros glicéridos) o enemas de retención para la liberación por el recto. En una modalidad, los compuestos se preparan con portadores que protegerán al compuesto contra la rápida eliminación del cuerpo tal como una formulación de liberación controlada, que incluye implantes y sistemas de liberación microencapsulados. Pueden usarse polímeros biodegradables, biocompatibles tales como acetato de vinil etileno, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Métodos para la preparación de tales formulaciones serán aparentes para aquellos expertos en el arte. Los materiales pueden también obtenerse de manera comercial de Alza Corporation, y Nova Pharmaceuticals, Inc. También pueden utilizarse suspensiones liposómicas como portadores aceptables farmacéuticamente. Éstas pueden prepararse de acuerdo a métodos bien conocidos por aquellos expertos en el arte, por ejemplo, como los que se describen en la Patente Norteamericana No. 4,522,811, la Patente Norteamericana No. 5,455,044, y la Patente Norteamericana No. 5,576,018, y la Patente Norteamericana No. 4,883,666, los contenidos de las cuales están incorporados aquí como referencia . Los compuestos de la invención también pueden incorporarse en composiciones farmacéuticas que permitan la liberación sostenida de los compuestos hacia un sujeto por un periodo de al menos varias semanas a un mes o más. Tales formulaciones se describen en la solicitud PCT publicada No. WO 02/74247, incorporadas aquí como referencia. Es especialmente ventajoso formular composiciones orales o parenterales en formas unitarias de dosificación para la fácil administración y uniformidad de la dosis. Formas unitarias de dosificación como se utiliza aquí se refiere a unidades físicamente discretas convenientes como dosificaciones unitarias para el sujeto a tratarse; cada unidad contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de la invención calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. La especificación para las formas de dosificación unitaria de la invención se dicta mediante y directamente dependiendo de las características únicas del compuesto y el efecto terapéutico particular a lograrse, y las limitaciones inherentes en el arte de la composición de tales compuestos para el tratamiento de individuos. Esta invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos, los cuales no deben entenderse como limitación. Los contenidos de todas las referencias, patentes, solicitudes de patentes citadas a través de esta solicitud, están incorporados aquí como referencia.
EJEMPLOS Ejemplo 1: Síntesis de Compuestos de Fenilamida con Grupo final Alcoxi Ciertos de los compuestos objetivo se sintetizan usando ya sea el método ilustrado en el Esquema 1 o el método ilustrado en el Esquema 2. En el Esquema 1, la alquilación del grupo hidroxilo de un aminofenol sustituido se logra usando bromuro de alquilo y una cantidad catalítica de Nal en presencia de ya sea Cs2C03 en DMF (60 °C) o KO ' Bu en acetona (50 °C) . El grupo amino del intermedio deseado se acila entonces con aminoácido protegido con Boc usando ya sea N-etilcarbodiimida (EDC) , 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) , y N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) en CH2C12 o hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -1 , 1, 3 , 3 -tetrametiluronio (HATU) y DIPEA en DMF. El compuesto final se obtiene con buenos rendimientos a partir de la desprotección del Boc del último intermediario con ácido trifluoroacético al 30 % (TFA) en CH2C12. El Esquema 2 provee un acercamiento alternativo para la síntesis del compuesto final deseado en el cual el grupo amino del aminofenol se acila primero, seguido por la alquilación del residuo de hidroxilo.
Esquema 1 BOC. R a NH2 ll-Boc-aminoácirio R 8 1*R*, OH Bromuro (le alquilo HO HATU, DIPEA KOfeu, Nal DMF HO Acetona Alquilación del grupo hidroxilo A una solución de aminofenol sustituido deseado (0.50 g, 1.0 equiv) y Nal (0.1 equiv) en acetona (10 mL) se agrega una solución 1.0 M de KO ' Bu en tetrahidrofurano (THF) (se usan 1.1 equiv, 2.1 equiv si el aminofenol es una sal de clorhidrato). Se agrega a la mezcla de reacción el bromuro de alquilo deseado (1.1 equiv) . La reacción se agita y se calienta bajo una atmósfera de nitrógeno a 50 °C durante 12-24 horas. La reacción se diluye entonces con EtOAc (25 mL) y se lava con H20 (2 x 25 mL) y NaCl saturado (1 x 25 mL) . La capa orgánica se seca sobre MgS04 anhidro y posteriormente se remueve el solvente in vacuo . El producto crudo se purifica usando cromatografía en columna de gel de sílice (3:1 Hex:EtOAc). 4- (Heptiloxi) bencenamina: El producto se obtiene como un sólido de color pardo-amarillento con rendimiento de 71% (0.47 g) . TLC (3:1 Hex:EtOAc), Rf = 0.4; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 6.69-6.74 (m, 2H) , 6.59-6.63 (m, 2H) , 3.86 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.40 (br s, 2H), 1.68-1.78 (m, 2H) , 1.21-1.48 (m, 8H) , 0.88 (t, 3H, J= 6.8 Hz) . 4- (Octiloxi) bencenamina : El producto se obtiene como aceite espeso parduzco con rendimiento de 59 % (0.45 g) . TLC (3:1 Hex:EtOAc), Rf = 0.4; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 6.69-6.74 (m, 2H) , 6.59-6.63 (m, 2H) , 3.86 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.41 (br s, 2H) , 1.69-1.79 (m, 2H) , 1.22-1.47 (m, 10H) , 0.88 (t, 3H, J = 7,1 Hz). 3-Cloro-4- (heptiloxi) bencenamina : El producto se obtiene como un sólido blanco en rendimiento de 51 % (0.43 g). TLC (3:1 Hex: EtOAc), Rf = 0.5; ? RMN (400 MHz, CDC13) d 6.74 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 6.72 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.50 (dd, ÍH, J = 8.5 Hz, J = 2.8 Hz), 3.91 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.44 (br s, 2H) , 1.73-1.82 (m, 2H) , 1.24-1.52 (m, 8H) , 0.89 (t, 3H, J = 6.8 Hz) . 3-cloro-4- (octiloxi) bencenamina: El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 65 % (0.58 g) . TLC (3:1 Hex: EtOAc), Rf = 0.5; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 6.74 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 6.72 (d, ÍH, J = 2.8 Hz), 6.51 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, J = 2.8 Hz), 3.91 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.44 (br s, 2H) , 1.73-1.81 (m, 2H) , 1.23-1.51 (m, 10H) , 0.88 (t, 3H, J = 7.1 Hz). 3-Metil-4- (octiloxi) bencenamina: El producto se obtiene como un aceite amarillento con rendimiento de 85% (0.81 g) . TLC (3: 1 Hex:EtOAc), Rf = 0.3; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 6.62 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 6.51 (d, ÍH, J = 2.4 Hz), 6.45 (dd, ÍH, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz), 3.85 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.40 (br s, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 1.73-1.80 (m, 2H) , 1.23-1.50 (m, 10H) , 0.90 (t, 3H, J = 6.8 Hz). Acilación de alcoxi-bencenaminas sustituidas: A una solución de las alcoxi-bencenaminas sustituidas deseadas (0.20 g, 1.0 equiv) y aminoácidos N-protegidos (1.0 equiv) en DMF (10 mL) se agrega DIPEA (3.0 equiv) y HATU (1.2 equiv) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno 12-24 horas. La reacción se diluye entonces con EtOAc (25 mL) y se lava con NH4C1 al 10 % (2 x 25 mL) , NaHC03 al 5 % (2 x 25 mL) , y NaCl saturado (1 x 25 mL) . La capa orgánica se seca sobre MgS04 anhidro y posteriormente se remueve el solvente in vacuo . El producto crudo se purifica usando cromatografia en columna de gel de sílice . ter-butil (S) -2- (4- (heptiloxi) fenilcarbamoil) -1-hidroxipropan-2-ilcarbamato : El producto se obtiene como un sólido parduzco con rendimiento de 78 % (0.29 g) . TLC (1:1 EtOAc:Hex), Rf = 0.3; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9.40 (br s, ÍH) , 7.37 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.83 (d, 2H, J = 8.8), 5.57 (br s, ÍH) , 4.02-4.12 (m, 1H), 3.91 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.55 (br t, ÍH) , 3.27 (br t, ÍH) , 1.71-1.80 (m, 2H) , 1.55 (s, 3H) , 1.46 (s, 9H) , 1.23-1.50 (m, 8H) , 0.89 (t, 3H, J = 7.2 Hz). ter-butil (S) -2- (4- (octiloxi) fenilcarbamoil) -l-hidroxipropan-2-ilcarbamato : El producto se obtiene como un sólido parduzco con rendimiento de 49% (0.185 g) . TLC (1:1 EtOAc: Hex), Rf= 0.4; 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 9.42 (br s, ÍH) , 7.36 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.83 (d, 2H, J = 9.0), 5.59 (br s, ÍH) , 4.03-4.13 (m, ÍH) , 3.91 (t, 2H, J = 6.4 Hz) , 3.55 (br t, ÍH) , 3.26 (br t, ÍH), 1.71-1.80 ( , 2H) , 1.56 (s, 3H) , 1.46 (s, 9H) , 1.23-1.50 (m, 10H) , 0.88 (t, 3H, J = 6.8 Hz). ter-butil (S) -2- (3-cloro-4- (heptiloxi) fenilcarbamoil) -1-hidroxipropan-2-ilcarbamato : El producto se obtiene como un sólido blanquecino con rendimiento de 47% (0.169 g) . TLC (1:1 EtOAc:Hex), Rf= 0.4; ?H RMN (400 MHz, CDC13) d 9.52 (br s, ÍH) , 7.53 (d, ÍH, J = 2.4 Hz), 7.28 (dd, ÍH, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz) , 6.84 (d, ÍH, J = 8.8), 5.75 (br s, ÍH) , 4.02-4.10 (m, ÍH) , 3.98 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.54 (br t, ÍH) , 3.21 (br t, ÍH) , 1.76-1.85 (m, 2H) , 1.55 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.24-1.51 (m, 8H) , 0.89 (t, 3H, J = 7.2 Hz) . ter-butil (S) -2- (3-cloro-4- (octiloxi) fenilcarbamoil) -1-hidroxipropan-2-ilcarbamato : El producto se obtiene como un sólido parduzco con rendimiento de 40 % (0.158 g) . TLC (1:1 EtOAc: Hex), Rf = 0.4; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9.50 (br s, ÍH) , 7.57 (d, ÍH, J= 2.4 Hz), 7.28 (dd, ÍH, J = 8.8 Hz, J= 2.4 Hz), 6.84 (d, ÍH, J= 8.8), 5.58 (br s, ÍH) , 4.02-4.11 (m, ÍH) , 3.98 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.54 (br t, ÍH) , 3.21 (br t, ÍH) , 1.76-1.85 (m, 2H) , 1.53 (s, 3H) , 1.47 (s, 9H), 1.23-1.53 (m, 10H) , 0.88 (t, 3H, J= 6.8 Hz) . ter-butil (S) -2- (3-metil-4- (octiloxi) fenilcarbamoil) -1-hidroxipropan-2-ilcarbamato: El producto se obtiene como un sólido blanco apagado con rendimiento de 93 % (0.133 g) . TLC (1:3 EtOAc:Hex), Rf= 0.4; XH RMN (400 MHz, CDCl3) d 7.18-7.26 (m, 2H) , 6.70 (d, ÍH, J = 8.0 Hz) , 5.74 (br s, ÍH) , 3.94-4.08 (m, ÍH) , 3.89 (t, 2H, J= 6.4 Hz) , 3.71-3.79 (br t, ÍH) , 3.55-3.67 (br t, ÍH) , 2.19 (s, 3H) , 1.72-1.82 (m, 2H) , 1.55 (s, 3H) , 1.45 (s, 9H) , 1.22-1.52 (m, 10H) , 0.89 (t, 3H, J= 6.8 Hz) . Remoción del grupo protector Boc: A una solución del material de inicio deseado (65 mg) en CH2C12 seco (2 mL) se agrega ácido trifluoroacético (TFA, 1 mL) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente 3-4 horas, posteriormente se evapora hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo obtenido se convierte luego en azeótropo con CHC12 (2 x 2 mL) para quitar cualquier exceso de TFA. El producto final se usa ya sea como está o purificado por HLPC preparativa de fase inversa. (S) -2-Amino-N- (4- (heptiloxi) fenil) -hidroxi-2 -metilpropanamida: El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 73 % (30 mg) . MS (ESI, M+H+) = 309.47 (S) -2-Amino-3-hidroxi-2-metil-N- (4- (octiloxi) fenil) -propanamida : El producto se obtiene como un sólido blanco en rendimiento de 78 % (40 mg) . MS (ESI, M+H+) : 323.65 (S) -2-Amino-N- (3-cloro-4- (heptiloxi) fenil) -3-hidroxi-2-metilpropanamida: El producto se obtiene como un sólido blanco en rendimiento de 24 % (40 mg) . MS (ESI, M+H+) = 343.39 (S) -2-Amino-N- (3-cloro-4- (octiloxi) fenil) -3-hidroxi-2-metilpropanamida : El producto se obtiene como un sólido blanco en rendimiento de 81 % (25 mg) . MS (ESI, M+H+) = 357.98 (S) -2-Amino-3-hidroxi-2-metil-N- (3-metil-4- (octiloxi) fenil) -propanamida : rendimiento de 32 % (40 mg) . MS (ESI, M+H+) = 337.56, Fosfato diácido de (S) -2- (4- (Octiloxi) fenilcarbamoil) -2-aminopropilo El producto se obtiene como sólido blanco con rendimiento de 63 % (24.9 mg) . MS (ESI, M+H+) = 403.71; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.04 (s, ÍH) , 7.50 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.87 (d, 2H, J= 8.8 Hz) , 4.25 (dd, ÍH, J= 12.4 Hz, J= 6.8 Hz) , 4.10 (dd, 1H, J= 12.8 Hz, J = 6.8 Hz) , 3.90 (t, 2H, J= 6.4 Hz) , 1.62-1.72 (m, 2H) , 1.47 (s, 3H) , 1.20-1.44 (m, 10H) , 0.85 (t, 3H, J= 7.2 Hz) . Fosfato diácido de (S) -2- (3-Fluoro-4- (octiloxi) fenilcarbamoil) -2 -aminopropilo El producto se obtiene como sólido blanco con rendimiento de 42 % (2.5 mg) . MS (ESI, M+H+) = 421.17; ?H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.19 (s, ÍH) , 7.52 (dd, ' ÍH, J = 14.0 Hz, J = 2.4 Hz) , 7.27 (dd, ÍH, J = 10. OHz, J = 1.2 Hz) , 7.05 (t, ÍH, J = 9.6Hz), 4.20 (dd, ÍH, J = 11.6 Hz, J = 6.4 Hz) , 4.03 (dd, ÍH, J = 11.6 Hz, J = 6.8 Hz) , 3.93 (t, 2H, J = 6.4 Hz) , 1.59-1.68 (m, 2H) , 1.41 (s, 3H) , 1.14-1.38 (m, 10H) , 0.80 (t, 3H, J = 7.2 Hz) .
Ejemplo 2 : Síntesis de Compuestos de Fenilimidazol con Grupo final Alcoxi Los compuestos deseados se sintetizan como se describe en el Esquema 3. Los fenoles sustituidos se alquilaron con el bromuro de alquilo apropiado usando KO'Bu en acetona y una cantidad catalítica de Nal a 50°C, o en un microondas a 80°C usando KO'Bu en THF. La acilación Friedel-Crafts del fenil éter correspondiente provee el precursor de la bromoacetofenona deseado. La reacción de la bromoacetofenona con un aminoácido da el éster de aminoácido como uno intermedio que, sobre la ciclización intramolecular en la presencia de acetato de amonio excedente, provee el fenilimidazol deseado. El fenilimidazol ya sea se desprotege para remover el grupo Boc usando TFA al 30 % en CH2C12, o se fosforila como se ilustra en el Esquema 4. Esquema 3 o ueno o enos reflujo Método general para la síntesis del fosfato Este método se ilustra en el Esquema 4 debajo. A una solución de aminoalcohol Boc-protegido (1.0 equiv) en CH2C12 seco a temperatura ambiente se agrega clorofosfato de dietilo en exceso (10-20 equiv) y trietilamina (2.5 equiv) y se agita la reacción durante 12-18 horas. El crudo se carga entonces sobre una cromatografía en columna de gel de sílice, como está, para purificar el fosfo-diester deseado. El intermedio del fosfo-diester se hace reaccionar con bromotrimetilsilano excedente (20 equiv) en CH2C12 seco a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno, sobre un periodo de 6-10 horas ofrecieron el fosfato final que es purificado por HPLC preparativa de fase inversa. Esquema 4 Métodos generales para la alquilación de fenoles sustituidos Procedimiento A: A una solución del fenol sustituido deseado (0.50 g, 1.0 equiv) y Nal (0.1 equiv) en acetona (10 mL) se agrega una solución 1.0 M de KO'Bu en THF (1.1 equiv). Posteriormente se agrega a la mezcla de reacción el bromuro de alquilo deseado (1.1 equiv) . La reacción se agita y se calienta bajo una atmósfera de nitrógeno a 50 °C durante 12-24 horas. La reacción se diluye entonces con EtOAc (25 mL) y se lava con H20 (2 x 25 mL) y NaCl saturado (1 x 25 mL) . La capa orgánica se seca sobre MgS0 anhidro y posteriormente se remueve el solvente in vacuo . El producto crudo se purifica usando cromatografía en columna de gel de sílice (9:1 Hex: EtOAc) . Procedimiento B: A un tubo de microondas que contiene el fenol sustituido (0.50 g, 1.0 equiv) se agrega una solución 1.0 M de KO'Bu en THF (1.1 equiv). Se agrega a la mezcla de reacción el bromuro de alquilo deseado (1.1 equiv). Posteriormente la mezcla de reacción se somete a microondas a 80 °C durante 45 minutos. La reacción se diluye entonces con EtOAc (25 mL) y se lava con H20 (2 x 25 mL) y NaCl saturado (1 x 25 mL) . La capa orgánica se seca sobre MgS0 anhidro y posteriormente se remueve el solvente in vacuo . El producto crudo se purifica usando cromatografía en columna de gel de sílice (9:1 Hex:EtOAc). 1- (Octiloxi) benceno 'O El producto se obtiene como un sólido blanquecino con rendimiento de 79% (1.0 g). TLC (1:3 EtOAc. Hex), Rf= 0.85; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.24 (m, 2H) , 6.89 (m, 3H) , 3.93 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 1.76-1.81 (m, 2H) , 1.42-1.48 (m, 2H) , 1.20-1.38 (m, 8H) , 0.89 (t, 3H, J = 6.8 Hz) . 1- (Heptiloxi) benceno El p 'rOoducto se obtiene como aceite espeso parduzco con rendimiento de 59% (0.45 g) . TLC (1:3 EtOAc:Hex), Rf= 0.4; 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 6.69-6.74 (m, 2H) , 6.59-6.63 (m, 2H) , 3.86 (t, 2H, J= 6.9 Hz) , 3.41 (br s, 2H) , 1.69-1.79 (m, 2H) , 1.22-1.47 (m, 10H) , 0.88 (t, 3H, J= 7.1 Hz) . l-Fluoro-3- (octiloxi) benceno El producto se obtiene como un aceite incoloro con rendimiento de 84% (2.10 g). TLC (1:9 EtOAc: Hex), Rf= 0.8; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.16-7.23 (m, ÍH) , 6.57-6.69 (m, 3H) , 3.93 (t, 2H, J= 6.4 Hz), 1.73-1.82 (m, 2H) , 1.23-1.50 (m, 10H) , 0.89 (t, 3H, J= 7.2 Hz). l-Fluoro-2- (octiloxi) benceno El producto se obtiene como un sólido amarillento con rendimiento de 71% (0.92 g) . TLC (1:3 EtOAc:Hex), Rf = 0.83; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.08-7.10 (m, 2H) , 6.94 (dd, ÍH) , 6.80-6.88 (m, ÍH) , 4.02 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.76-1.82 (m, 2H) , 1.42-1.48 (m, 2H) , 1.20-1.38 (m, 8H) , 0.88 (t, 3H, J = 6.8 Hz) . Método general para la acilación de Friedel-Craf s A una solución del fenil éter deseado (8.92 mmol, 1.0 equiv) en CH2C12 seco (20 mL) a -20°C (baño de agua /sal) se agrega en porciones A1C13 (1.1 equiv). Posteriormente se agrega a gotas el bromuro de bromoacetilo (1.2 equiv) a la mezcla de reacción sobre un periodo de 10-15 min. La reacción se deja entonces calentar hasta 0 °C o hasta temperatura ambiente y se monitorea mediante TLC (tiempo de reacción generalmente 4-12 horas) . La mezcla se diluye con CH2C12 (50 mL) , se lava con H20 (2 x 50 mL) , y NaCl saturado (1 x 50 mL) . La capa orgánica se seca sobre MgS04 anhidro y posteriormente se remueve el solvente in vacuo . El producto crudo se purifica usando cromatografía en columna de gel de sílice (9:1 Hex: EtOAc) . 2-Bromo-l- (4- (octiloxi) fenil) etanona El producto se obtiene como un sólido blanquecino con rendimiento de 59% (0.461 g) . TLC (1:3 EtOAc:Hex), Rf= 0.85; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.23 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 4.68 (s, 2H) , 4.31 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.09 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.58 (m, 10H) , 1.17 (t, 3H, J = 6.8 Hz) . 2-Bromo-l- (4- (heptiloxi) fenil) etanona El producto se obtiene como un sólido blanquecino con rendimiento de 30% (0.93 g) . TLC (1:3 EtOAc: Hex), Rf= 0.68; :H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.95 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.39 (s, 2H) , 4.03 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.82 (m, 2H), 1.45 (m, 2H) , 1.31 (m, 6H) , 0.90 (t, 3H, J = 7.2 Hz). 2-Bromo-l- (3-fluoro-4- (octiloxi) fenil) etanona El producto se obtiene como un sólido blanquecino al 39 % (0.1 g) . TLC (1:3 EtOAc:Hex), Rf = 0.6; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.70-7.76 (m, 2H) , 7.00 (t, ÍH, J = 8.0 Hz), 4.37 (s, 2H) , 4.11 (t, 2H, J = 6.4 Hz) , 1.82-1.88 (m, 2H) , 1.44-1.53 (m, 2H) , 1.28-1.34 (m, 8H) , 0.88 (t, 3H, J = 6.8 Hz). Método general para la síntesis del imidazol Se agita una mezcla del aminoácido deseado (1.0 equiv) y Cs2C03 (0.5 equiv) en DMF (4 mL) durante 5 minutos luego se agrega a la solución la bromo-cetona deseada (0.77 mmol, 1.0 equiv) posteriormente se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (25 mL) y se lava con H20 (2 x 25 mL) , y NaCl saturado (1 x 25 mL) para quitar el DMF excedente y la sal de CsBr. La capa orgánica se seca sobre MgS04 anhidro y se remueve el solvente in vacuo (el DMF también podría removerse bajo presión reducida sin la necesidad de tratamiento) . Posteriormente se agrega al éster obtenido acetato de amonio excedente (~ 20 eq) , y se suspende la mezcla ya sea en tolueno o xilenos y se somete a reflujo durante 4-6 horas bajo condiciones de Dean-Stark. La mezcla se diluye con EtOAc (25 mL) y se lava con H20 (2 x 25 mL) , y NaCl saturado (1 x 25 mL) . La capa orgánica se seca sobre MgS04 anhidro y se remueve el solvente in vacuo . El producto crudo se purifica usando cromatografía en columna de gel de sílice. ter-Butil- (R) -l-hidroxi-2- (4- (4- (octiloxi) fenil) -lH-imidazol-2-il)propan-2-ilcarbamato El producto se obtiene como una espuma incolora con rendimiento del 35% (72 mg) . TLC (1:1 EtOAc: Hex), Rf = 0.3; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.40 (br s, ÍH) , 7.63 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.10 (br s, ÍH) , 6.90 (d, 2H, J = 8.4), 5.66 (br s, ÍH) , 4.85 (br s, ÍH) , 4.31 (d, ÍH, J = 11.2), 3.96 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.62 (d, ÍH, J = 11.2 Hz), 1.73-1.82 (m, 2H) , 1.66 (s, 3H), 1.44 (s, 9H) , 1.24-1.52 (m, 10H) , 0.89 (t, 3H, J = 7.2 Hz) . ter-Butil- (R) -2- (4- (4- (heptiloxi) fenil) -lH-imidazol-2-il) -1-hidroxipropan-2-ilcarbamato El producto se obtiene como un sólido parduzco con rendimiento de 17% (56 mg) . TLC (2:1 EtOAc:Hex), Rf = 0.3; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.56 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.09 (br s, ÍH), 6.90 (d, 2H, J = 8.4), 5.70 (br s, ÍH) , 4.30 (d, ÍH, J = 11.2), 3.97 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.63 (d, ÍH, J = 11.2 Hz) , 1.74-1.83 (m, 2H) , 1.66 (s, 3H) , 1.43 (s, 9H) , 1.24-1.50 (m, 8H) , 0.90 (t, 3H, J = 7.2 Hz) . ter-Butil- (R) -2- (4- (2-fluoro-4- (octiloxi) fenil) -lH-imidazol-2-il) -l-hidroxipropan-2-ilcarbamato El producto se obtiene como un sólido de color pardo amarillento con rendimiento del 20% (320 mg) . TLC (1:2 EtOAc: Hex), Rf = 0.4; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.84 (br s, ÍH), 7.25 (br s, ÍH) , 6.73 (dd, ÍH, J= 12.9 Hz, J= 2.4 Hz), 6.66 (dd, ÍH, J= 12.9 Hz, J= 2.4 Hz), 5.68 (br s, ÍH) , 4.31 (d, ÍH, J= 11.2), 3.95 (t, 2H, J= 6.4 Hz) , 3.63 (d, ÍH, J= 11.2 Hz), 1.74-1.83 (m, 2H) , 1.67 (s, 3H) , 1.44 (s, 9H) , 1.22-1.52 (m, 10H) , 0.89 (t, 3H, J= 7.0 Hz). ter-Butil (R) -2- (4- (3-fluoro-4- (octiloxi) fenil) -lH-imidazol-2-il) -1-hidroxipropan-2-ilcarbamato El producto final se obtiene como un sólido blanco con 31% (30 mg) . TLC (1:3 EtOAc:Hex), Rf= 0.16; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.34-7.4 (m, 2H) , d 7.101 (s, ÍH) , 6.944 (t, ÍH, J = 8.4 Hz), 4.3 (d, ÍH, J = 11.6), 4.033 (t, 2H, J = 6.8), 3.62 (d, ÍH, J = 11.6 Hz), 1.81-1.86 (m, 2H) , 1.66 (s, 3H) , 1.44-1.52 (m, 10H) , 0.88 (t, 3H, J = 6.8 Hz). MS (ESI, M+H+) = 364.5 ter-Butil (S) -2- ( (benciloxi) carbonil) -1- (4- (4- (octiloxi) fenil) -lH-imidazol-2-il) etilcarbamato El producto se obtiene como un aceite incoloro con rendimiento del 64% (160 mg) . TLC (2:1 EtOAc: Hex), Rf= 0.2; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.62 (br s, ÍH) , 7.28-7.35 (m, 7H) , 7.08 (s, ÍH) , 6.89 (d, 2H, J= 9.2 Hz), 5.90 (br s, 1H) , 5.08-5.21 (m, 3H) , 3.97 (t, 2H, J= 6.0 Hz) , 3.26 (br m, ÍH) , 3.00 (dd, ÍH, J= 16.4 Hz, J= 7.2 Hz) , 1.74-1.84 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H), 1.23-1.54 (m, 10H) , 0.89 (t, 3H, J= 7.2 Hz). Método general para la remoción del gjrapo protector Boc A una solución del material de inicio deseado (100 mg) en CH2C12 (2 mL) se agrega TFA (1 mL) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente 2 horas, posteriormente se evapora hasta sequedad bajo presión reducida. El producto final se purifica por HPLC preparativa de fase inversa. (R) -2-Amino-2- (4- (4- (octiloxi) fenil) -lH-imidazol-2-il)propan-l-ol El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 81 % (29 mg) . MS (ESI, M+H+) = 346.30; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.38 (br s, 2H) , 7.67 (d, 2H, J= 8.4 Hz) , 7.50 (br s, ÍH), 6.92 (d, 2H, J= 8.4), 5.82 (br s, ÍH) , 3.94 (t, 2H, J= 6.4 Hz), 3.75 (d, 1H5 J= 11.6 Hz), 3.64 (d, ÍH, J= 11.6 Hz), 1.65-1.74 (m, 2H) , 1.55 (s, 3H) , 1.22- 1.45 (m, 10H) , 0.85 (t, 3H, J= 7.2 Hz) . (R) -2-Amino-2- (4- (4- (heptiloxi) fenil) -lH-imidazol-2-il)propan-l-ol El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 99 % (58 mg) . MS (ESI, M+H+) = 332.60; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 8.34 (br s, 2H) , 7.67 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.40 (br s, ÍH) , 6.92 (d, 2H, J = 8.4), 5.66 (br s, ÍH) , 3.94 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.74 (d, ÍH, J = 11.6 Hz) , 3.64 (d, ÍH, J = 11.6 Hz), 1.64-1.76 (m, 2H) , 1.55 (s, 3H) , 1.22-1.44 (m, 8H), 0.86 (t, 3H, J = 7.0 Hz) . (R) -2-Amino-2- (4- (2-fluoro-4- (octiloxi) fenil) -lH-imidazol-2-il)propan-l-ol El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 75% (77 mg) . MS (ESI, M+H+) = 364.60; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.40 (br s, 2H) , 7.93 (br t, ÍH) , 7.38 (d, 2H, J= 3.6 Hz), 6.81-6.70 (m, 2H) , 5.67 (br s, ÍH) , 3.97 (t, 2H, J= 6.2 Hz), 3.74 (d, ÍH, J = 11.6 Hz), 3.66 (d, ÍH, J = 11.6 Hz), 1.64-1.75 (m, 2H) , 1.55 (s, 3H) , 1.21-1.44 (m, 10H), 0.85 (t, 3H, J= 7.2 Hz) . (R) -2-Amino-2- (4- (3-fluoro-4- (octiloxi) fenil) -lH-imidazol-2-il)propan-l-ol El producto final se obtiene como un sólido blanco al 31% (30 mg) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.34-7.4 (m, 2H) , d 7.101 (s, ÍH) , 6.944 (t, ÍH, J = 8.4 Hz), 4.3 (d, ÍH, J = 11.6), 4.033 (t, 2H, J = 6.8), 3.62 (d, ÍH, J = 11.6 Hz) , 1.81-1.86 (m, 2H) , 1.66 (s, 3H) , 1.52-1.44 (m, 10H) , 0.88 (t, 3H, J = 6.8 Hz) . MS (ESI, M+H+) = 364.5 Fosfato diácido de (R) -2-Amino-2- (4- (4- (octiloxi) fenil) -1H-imidazol-2-il) propilo El producto se obtiene como sólido blanco con rendimiento de 69% (22.8 mg) . MS (ESI, M+H+) = 426.65; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.67 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.48 (s, ÍH) , 6.91 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 4.16 (dd, ÍH, J= 10.8 Hz, J= 6.8 Hz) , 4.05 (dd, ÍH, J = 10.8 Hz, J = 6.8 Hz), 3.94 (t, 2H, J= 6.8 Hz), 1.64-1.73 (m, 2H) , 1.59 (s, 3H) , 1.21-1.45 (m, 10H) , 0.85 (t, 3H, J= 7.2 Hz) . Ejemplo 3: Síntesis de Compuestos de Fenilamida con Grupos finales Arilo Se sintetizan muchos bifenilos usando el proceso descrito en el Esquema 5. El acoplamiento cruzado de Suzuki asistido por microondas de los ácidos arilborónicos sustituidos con anilinas sustituidas ofrece buenos a excelentes rendimientos de los intermedios de biaril amina. Además, la acilación de las biaril aminas sustituidas con el radical de inicio deseado seguido por la desprotección del grupo Boc ofrece los compuestos finales. Esquema 5 l«-«0mln Método general para el acoplamiento cruzado de Suzuki A una mezcla de una bromoanilina sustituida (1.0 equiv), ácido aril borónico sustituido (1.2 equiv), Pd al 10 % sobre carbón (0.1 equiv), cloruro de tetrabutilamonio (0.1 equiv), y carbonato de sodio (1.0 a 2.0 equiv), en un tubo de microondas se agrega una mezcla 1:1 de DMF:H20. La mezcla se calienta entonces a 60-120°C durante 10-60 minutos usando un microondas. La reacción se diluye entonces con EtOAc (25 mL) y se lava con H20 (2 x 25 mL) y NaCl saturado (1 x 25 mL) . La capa orgánica se seca sobre MgS04 anhidro y se remueve el solvente in va cuo . El producto crudo se purifica usando cromatografía en columna de gel de sílice (Hex: EtOAc) según se requiera 4- (4-tolil) bencenamina El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 66% (140 mg) . TLC (2:1 Hex:EtOAc), Rf= 0.3; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.29-7.38 (m, 4H) , 7.12 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.67 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 3.60 (br s, 2H) , 2.31 (s, 3H) . 4- (4-etilbencil) bencenamina El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 87% (200 mg) . TLC (2:1 Hex: EtOAc), Rf= 0.5; H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.38-7.48 (m, 4H) , 7.24 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.75 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 3.40 (br s, 2H) , 2.68 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz). 4- (benzo [d] [1 , 3] dioxol-6-il) bencenamina El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 75% (186 mg) . TLC (2:1 Hex: EtOAc), Rf= 0.4; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.53-7.58 (m, 2H) , 7.44-7.49 (m, 2H) , 7.01-7.06 (m, 2H) , 6.86 (dd, ÍH, J = 7.6 Hz, J = 1.4 Hz), 6.00 (s, 2H) , 3.40 (br s, 2H) . ter-butil (S) -2- (4- (4-tolil) fenilcarbamoil) -l-hidroxipropan-2-ilcarbamato El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 35% (104 mg) . TLC (1:1 Hex:EtOAc), Rf= 0.3; 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 9.63 (s, ÍH) , 7.43-7.53 (m, 4H) , 7.36-7.42 (m, 2H) , 7.15-7.25 (m, 2H) , 5.56 (br s, ÍH) , 4.05 (br s, ÍH) , 3.49 (br s, ÍH) , 3.13 (br s, ÍH) , 2.32 (s, 3H) , 1.54 (s, 3H) , 1.44 (m, 9H) . ter-butil (S) -2- (4- (4-etilbencil) fenilcarbamoil) -1-hidroxi-propan-2-ilcarbamato El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 31 % (125 mg) . TLC (1:1 Hex: EtOAc), Rf= 0.4; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9.70 (br s, ÍH) , 7.42-7.64 (m, 6H) , 7.24-7.32 (m, 2H) , 5.62 (br s, ÍH) , 4.10 (br s, ÍH) , 3.60 (br s, ÍH), 3.20 (br s, ÍH) , 2.70 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.55 (s, 3H) , 1.45 (m, 9H) , 1.30 (t, 3H, J = 7.0 Hz). ter-Butil (S) -2- (4- (benzo [d] [1 , 3]dioxol-6-il) fenilcarbamoil) -1-hidroxipropan-2-ilcarbamato El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 20% (89 mg) . TLC (1:1 Hex:EtOAc), Rf = 0.3; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9.70 (s, ÍH) , 7.53-7.58 (m, 2H) , 7.45-7.50 (m, 2H) , 7.01-7.05 (m, 2H) , 6.86 (dd, ÍH, J = 7.6 Hz, J = 1.2 Hz), 6.00 (s, 2H) , 5.62 (br s, ÍH) , 4.13 (br s, ÍH) , 3.57 (br s, ÍH) , 3.20 (br s, ÍH) , 1.55 (s, 3H) , 1.48 (m, 9H) . (S) -2-Amino-N- (4- (4-tolil) fenil) -3-hidroxi-2-metilpropanamida El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 98% (36 mg) . MS (ESI, M+H+) = 285.40; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.94 (br s, ÍH) , 8.16 (br s, 2H) , 7.61-7.72 (m, 4H) , 7.54 (d, 2H, J= 7.6 Hz), 7.24 (d, 2H, J= 7.6 Hz), 5.78 (t, ÍH, J= 4.8 Hz), 4.00 (dd, ÍH, J= 11.6 Hz, J= 4.8 Hz), 3.65 (dd, ÍH, J= 11.6 Hz, J= 5.2 Hz), 2.32 (s, 3H) , 1.50 (s, 3H) .
(S) -2-Amino-N- (4- (4-etilbencil) fenil) -3-hidroxi-2-metilpropanamida El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 64% (28 mg) . MS (ESI, M+H+) = 299.30; 1 RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.95 (br s, ÍH) , 8.18 (br s, 2H) , 7.61-7.72 (m, 4H), 7.55 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 5.80 (br s, ÍH) , 4.00 (d, ÍH, J = 11.6 Hz), 3.65 (d, ÍH, J= 11.6 Hz), 2.61 (q, 2H, J = 7.6 Hz) , 1.50 (s, 3H) , 1.19 (t, 3H, J= 7.6 Hz) . (S) -2-amino-N- (4- (benzo [d] [1 , 3] dioxol-6-il) fenil) -3-hidroxi-2-metilpropanamida El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 47% (32 mg) . MS (ESI, M+H+) = 315.40; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.93 (br s, ÍH) , 8.17 (br s, 2H) , 7.66 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.59 (d, 2H, J= 8.4 Hz) , 7.22 (d, ÍH, J= 1.6 Hz), 7.12 (dd, ÍH, J = 6.8 Hz, J= 2.0 Hz), 6.97 (d, ÍH, J= 8.4 Hz) , 6.04 (s, 2H) , 5.79 (br S, ÍH) , 4.00 (d, ÍH, J = 11.2 Hz) , 3.65 (d, ÍH, J= 11.2 Hz) , 1.50 (s, 3H) . Ejemplo 4: Síntesis de Compuestos Biaril Éter Sustituidos Método general para la síntesis de biaril éteres sustituidos. Los biaril éteres se sintetizan usando el método general mostrado en el Esquema 6. Se agrega a un matraz de fondo Redondo secado a la llama el 4 -aminofenol acilado (1 equiv. 0.15 gm) , el acetato cúprico [Cu (OAc) 2 , 1.1. equiv ], el ácido borónico sustituido deseado (2.5 equiv.), y exceso de tamces moleculares 4A (0.6 - 0.9 gm) . Se agrega entonces el diclorometano seco (DCM) al matraz de reacción seguido por la adición de piridina anhidra (5.0 equiv.) . El oxígeno se burbujea entonces a través de la mezcla de reacción durante aproximadamente 2 min y se agita la reacción toda la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de oxígeno. Al día siguiente se filtra la mezcla de reacción usando un tapón de celita para quitar los tamices moleculares, y se concentra el filtrado para dar un sólido verdoso. El producto crudo se purifica usando cromatografía de gel de sílice, gradiente EtOAc-Hexano, (EtOAc al 25 % - 100 % durante 30 min.). Las fracciones correspondientes al producto se conjuntan y se remueve el solvente bajo vacío para dar el producto como un sólido blanco.
Esquema 6 DMF Tamices Mol, 5 e tiiv. pbkliiia er-Bu il (S) -2- (4-hidroxifenilcarbamoil) -l-hidroxipropan-2-ilcarbamato El producto se obtiene como un sólido blanco después de la purificación en gel de sílice usando un gradiente de EtOAc-Hexano (EtOAc al 15 % a EtOAc al 80 % sobre 25 min.), con rendimiento de 61 %. TLC (2:1 EtOAc: Hex), Rf (producto) = 0.3; 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.01 (s, ÍH) , d 7.34 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.79 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.60 (br. s, ÍH) , 4.06 (m, ÍH) , 3.58 (d, ÍH, J = 12), 1.58 (s, 3H) , 1.46 (s, 9H) . ter-butil éster del ácido (S) - [2-Hidroxi-l-metil-l- (4-fenoxi-fenilcarbamoil) -etil] -carbámico El producto final se obtiene como un sólido blanco seguido de la purificación de gel de sílice, con rendimiento de 58%, (0.08g). TLC (1:1 EtOAc:Hex), Rf= 0.2; MS (ESI, M+H+) = 387.45; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9.46 (s, ÍH) , d 7.48 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.30 (m, 2H) , 7.07 (m, ÍH) , 6.97 (m, 4H) , 4.16 (s, ÍH), 3.65 (s, ÍH), 1.58 (s, 3H) 1.46 (s, 9H) . ter-butil éster del ácido (S) -{1- [4- (4-etil-fenoxi) -fenilcarbamoil] -2-hidroxi-1-metil-etil} -carbámico NH ' -TACrt°H El producto final se obtiene como sólido blanco seguido de la purificación de gel de sílice, con rendimiento de 65%, (0.05g). TLC (1:1 EtOAc:Hex), Rf= 0.3; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.6 (s, ÍH) , d 7.47 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 7.13 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 6.92 (d, 2H, J= 10 Hz ), 6.88 (m, 2H) , 4.05 (m, ÍH) , 3.64 (d, ÍH, J = 10.8), 2.62 (q, 2H, J = 16 Hz, J = 8 Hz ), 1.58 (s, 3H) 1.46 (s, 9H), 1.23 (t, 3H, J= 7.6 Hz). ter-butil éster del ácido (S) -{1- [4- (4-butil-fenoxi) -fenilcarbamoil] -2-hidroxi-l-metil-etil} -carbámico El producto final se obtiene como sólido blanco seguido de la purificación en gel de sílice, con rendimiento de 45%, (0.092g). TLC (1:2 EtOAc:Hex), Rf= 0.2; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9.56 (s, ÍH), 7.45 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 6.89 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 4.07 (m, ÍH) , 3.59 (m, ÍH) , 2.58 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.51-1.62 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 1.35 (m, 2H) , 0.93 (t, 3H, J = 7.6 Hz) . ter-butil éster del ácido (S) -{1- [4- (4-butoxi-fenoxi) -fenilcarbamoil] -2-hidroxi-1-metil-etil} -carbámico El producto final se obtiene como sólido blanco seguido de la purificación en gel de sílice, con rendimiento de 25%, (0.023g). TLC (1:1 EtOAc:Hex), Rf= 0.4; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9.56 (s, ÍH), 7.43 (d, 2H, J = 9.2 Hz) , 6.90-6.94 (m, 4H) , 6.85 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.07 (m, ÍH) , 3.93 (t, 2H, J = 7.6 Hz) 3.58 (m, ÍH) , 1.74-1.78 (m, 2H) , 1.58 (s, 3H) , 1.50 (m, 2H), 1.46 (s, 9H) , 0.98 (t, 2H, J = 7.2 Hz) ter-butil éster del ácido (S) - { 1- [4- (4-cloro-fenoxi) -fenilcarbamoil] -2-hidroxi-l-metil-etil} -carbámico Y?: 'Xk MM-' El producto final se obtiene como sólido blanco seguido de la purificación en gel de sílice, con rendimiento de 53%, (0.107g). TLC (1:3 EtOAc:Hex), Rf = 0.2; xñ RMN (400 MHz, CDC13) d 7.49 (d, 2H, J = 9.2 Hz) , 7.26 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.08 (m, ÍH), 3.60 (d, ÍH, J = 11.2 Hz), 1.59 (s, 3H) , 1.47 (s, 9H) . Éster de ácido (S) -{1- [4- (4-fluoro-fenoxi) -fenilcarbamoil] -2-hidroxi-1-metil-etil} -carbámico de ter-butilo El producto final se obtiene como un sólido higroscópico seguido de la purificación en gel de sílice, con rendimiento de 33%, (0.063g). TLC (1:2 EtOAc:Hex), Rf = 0.4; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.47 (d, 2H, J = 9.2 Hz) , 6.99 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.92-6.95 ( , 4H) , 4.06 (m, ÍH) , 3.64 (d, ÍH, J = 10.4 Hz) , 1.58 (s, 3H) , 1.46 (s, 9H) . (S) -2-Amino-3-hidroxi-2-metil-N- (3-metil-4-fenoxi-fenil) -propionamida CuC irY" El producto final se obtiene como un sólido blanco después del HPLC, con rendimiento de 35 %, (O.Olg). MS (ESI, M+H+) = 301.19; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9.16 (s, ÍH) , d 7.25 (m, ÍH) , d 7.2 (m, 3H, ) , 6.95 (t, ÍH, J = 7.6 Hz), 6.75 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.69 (d, ÍH, J = 7.6), 4.13 (s, ÍH) , 3.92 (s, ÍH) , 2.05 (s, 3H) , 1.52 (s, 3H) . (S) -2-Amino-3-hidroxi-N- [4- (3-metoxi-fenoxi) -fenil] -2-metil-propionamida El producto final se obtiene como un sólido blanquecino después de la purificación HPLC. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.95 (s, ÍH) , 8.18 (s, 2H) , 7.63 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 7.24 (t, ÍH, J= 8.4 Hz), 7.02 (d, 2H, J= 9.2 Hz), 6.68 (m, ÍH) , 6.52 (t, ÍH, J = 2.4 Hz), 6.48 (m, ÍH) , 3.98 (d, ÍH, J= 11.6 Hz) , 3.71 (s, 3H) , 3.64 (d, ÍH, J= 12.0 Hz) , 1.48 (s, 3H) . (S) -2-Amino-3-hidroxi-N- [4- (3-propoxi-fenoxi) -fenil] -2-metil-propionamida El producto final se obtiene como un sólido blanquecino después del HPLC. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.93 (s, ÍH) , 8.14 (s, 2H) , 7.63 (d, 2H, J = 9.2 Hz) , 7.23 (t, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.67 (m, ÍH) , 6.48 (m, 2H) , 5.79 (t, ÍH, J = 4.8 Hz), 3.98 (dd, ÍH, J = 4.8 y 11.6 Hz) , 3.86 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.63 (dd, ÍH, J = 4.8 y 11.6 Hz), 1.68 (m, 2H), 1.48 (s, 3H) 0.93 (t, 3H, J = 7.2 Hz) . (S) -2-Amino-3-hidroxi-N- [4- (3-isopropil-fenoxi) -fenil] -2-metil-propionamida XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.93 (s, ÍH) , 7.63 (d, 2H, J= 8.8 Hz) , 7.28 (t, ÍH, J= 8 Hz), 7.03 (m, ÍH) , 7.01 (m, 2H) , 6.87 (t, ÍH, J= 2.0 Hz), 6.74 (m, ÍH) , 3.98 (dd, ÍH, J= 4.4 y 11.2 Hz), 3.62 (dd, ÍH, J = 4.4 y 11.6 Hz) , 3.09 (q, ÍH, J = 7.6 y 14.8 Hz) , 2.87 (m, ÍH) , 1.47 (s, 3H) 1.18 (d, 6H, J= 6.0 Hz) . (S) -2-Amino-3-hidroxi-N- [4- (3-trifluorometil-fenoxi) -fenil] -2-metil-propionamida XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.98 (s, ÍH) , 7.70 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.47 (m, ÍH) , 7.26 (m, 2H) , 7.14 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.01 (dd, ÍH, J = 4.0 y 11.2 Hz), 3.66 (dd, ÍH, J = 4.0 y 11.6 Hz) , 1.51 (s, 3H) . (S) -2-Amino-N- [4- (3-benciloxi-fenoxi) -fenil] -3-hidroxi-2-metil-propionamida *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.93 (s, ÍH) , 8.17 (s, 2H) , 7.64 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.41 (m, 2H) , 7.38 (m, ÍH) , 7.35 (m, ÍH) , 7.27 (t, ÍH, J= 8.0 Hz), 7.04 (d, 2H, J= 9.2 Hz), 6.78 (m, ÍH) , 6.61 (t, ÍH, J= 2.4 Hz), 6.52 (m, ÍH) , 5.80 (t, ÍH, J= 4.8 Hz), 5.08 (s, 2H), 4.00 (dd, ÍH, J = 4.4 y 11.2 Hz) , 3.65 (dd, ÍH, J = 4.8 y 11.2 Hz) , 1.49 (s, 3H) . (S) -2-Amino-3-hidroxi-N- [4- (3-isopropoxi-fenoxi) -fenil] -2-metil-propionamida XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.15 (s, 2H) , 7.62 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.22 (t, ÍH, J= 8.8 Hz) , 7.03 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.65 (m, ÍH), 6.47 (m, 2H) , 5.76 (t, ÍH, J= 4.4 Hz) , 4.55 (m, ÍH), 3.98 (dd, ÍH, J = 5.2 y 12.0 Hz), 3.62 (dd, ÍH, J = 4.8 y 12.0 Hz), 1.47 (s, 3H), 1.23 (s, 3H) , 1.21 (s, 3H) . (S) -2-Amino-N- [4- (3-butoxi-fenoxi) -fenil] -3-hidroxi-2-metil-propionamida 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.62 (d, 2H, J = 9.2 Hz) , 7.23 (t, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.03 (d, 2H, J = 9.2 Hz) , 6.66 (m, ÍH) , 6.48 (m, 2H), 5.75 (t, ÍH, J = 4.4 Hz) , 3.97 (dd, ÍH, J = 5.2 y 11.2 Hz) , 3.93 (t, 2H, J = 9.2 Hz) , 3.62 (dd, ÍH, J = 5.2 y 11.6 Hz), 1.65 (m, 2H) , 1.47 (s, 3H) , 1.39 (m, 2H) , 0.90 (t, 3H, J = 7.2 Hz) . (S) -2-Amino-N- [4- (3-etoxi-fenoxi) -fenil] -3-hidroxi-2-metil propionamida XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.62 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 7.24 (t, ÍH, J = 8.8 Hz) , 7.03 (d, 2H, J = 9.2 Hz) , 6.66 (m, ÍH) , 6.49 (m, 2H) , 5.77 (t, ÍH, J = 4.4 Hz) , 3.96 (m, 3H) , 3.63 (dd, ÍH, J = 5.2 y 12.0 Hz), 1.467 (s, 3H) , 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz) Ejemplo 5: Síntesis De Compuestos Fenilamida con Grupos finales Arilalcoxi y Cicloalquilalcoxi (A) Sal de ácido (S) -2-amino-3-hidroxi-2-metil-N- (4- (bifenetiloxi) fenil)propanamida trifluoroacético 1- (2- (4-nitrof enoxi) etil) bifenilo Se disuelven el 2-bifenil etanol (1 g, 5 mmol), el 4-nitrofenol (834 mg, 6 mmol), y la trifenilfosfina (1.59 g, 6 mmol) en 20 mL de diclorometano. La solución se enfría en un baño de hielo-agua antes de la adición del dietilazodicarboxilato (949 µl, 6 mmol) . La reacción se agita entonces toda la noche, y el baño de hielo-agua se calienta lentamente a temperatura ambiente. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea para producir 640 mg. de sólido cristalino. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.1 (d) , 7.6 (m) , 7.47-7.41 (m) , 7.34 (m) , 7.17 (m) , 4.39 (t, 2H) , 3.13 (t, 2H) . ter-butil (S) -2- (4- (fenetiloxi)bifenilcarbamoil) -1-hidroxi-propan-2 -ilcarbamato Se disuelve el 1- (2- (4-nitrofenoxi) etil) bifenilo (300 mg, 0.94 mmol) en una mezcla de etanol absoluto y acetato de etilo. La mezcla se purga con gas nitrógeno antes de la adición de 150 mg de Pd al 10 % sobre carbón. La reacción se terminó con un septo y se agitó bajo 1 atm H2 (g) durante toda la noche. La reacción se juzga completa por TLC (Rf producto ~ 0.5 en 1:1 EtOAc : Hexanos) . La solución se filtra a través de celita y se evapora el solvente bajo vacío. Sin purificación adicional, el producto crudo se combina con N- (Boc) -a-metilserina (210 mg) , HATU (364 mg) , DIPEA (416 µl) , y 10 L de DMF. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 3 horas. Se remueve el solvente mediante el evaporador rotatorio y se purifica el producto crudo por cromatografía instantánea para producir 240 mg. de líquido amarillo, rendimiento de 52 o. o . Sal de ácido 2-amino-3-hidroxi-2-metil-N- (4-(fenetiloxi) bifenil) propanamida trifluoroacético Se disuelve el ter-butil (S) -2- (4- (fenetiloxi) bifenilcarbamoil) -l-hidroxipropan-2-ilcarbamato (80 mg) en una mezcla 1:1 de 2 mL de DCM: TFA durante 3 horas. Se purifica el compuesto titulado por cromatografía de fase inversa y 29.6 mg de sólido blanco aislado como la sal TFA (en algunos casos la purificación de fase inversa no es necesaria). MS (ESI, M+H+) = 391.2; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.65 (m) , 7.60 (m) , 7.52-7.40 (m) , 6.93 (m) , 4.197 (t, 2H) , 3.8 (bm, ÍH), 3.5 (bm, ÍH) , 3.06 (t, 2H) , 1.38 (s, 3H) . (B) Fosfato diácido de (S) -2- (4- (bifenetiloxi) fenilcarbamoil) -2-aminopropilo ter-butil (S) -2- (4- (fenetiloxi) fenilcarbamoil) -1 -dietil fosf a tidilpropan-2- ilcarbama to Se combinan la sal de ácido 2-amino-3-hidroxi-2-metil-N-(4- (fenetiloxi) bifenil) propanamida trifluoroacético (116 mg) , la dietilcloridofosfito (171 µl, 5 eq) , y DIPEA (8eq) en 2 ml de DCM anhidro bajo atmósfera N2. Después de 8 horas la conversión a producto permaneció baja, ~20 %, evaluado por TLC (Rf ~ 0.2 en EtOAc : Hexanos al 80 %) . Se agrega más dietilcloridofosfito (171 µl , 5 eq) y DIPEA (8eq) a la mezcla de reacción y se agita la solución toda la noche. La siguiente mañana el TLC mostró -100 % de conversión a producto. La cromatografía instantánea produjo 10 mg de producto puro (rendimiento de 20 %) . MS (ESI, M+Na+) = 649. Fosfato diácido de (S) -2- (4 - (bif enetiloxi) fenilcarbamoil) -2-aminopropi 1 o . Se disuelve el dietilfosfato de (S) -2- (4- (fenetiloxi) fenilcarbamoil) -2 -aminopropilo (10 mg) en 3 ml de DCM, se sumerge en un baño de hielo, y se agrega exceso de trimetilsililbromuro (20 eq) . La reacción se monitorea por espectrometría de masa/cromatografía de líquido (LCMS) . La desaparición completa del material de inicio ocurre sobre la noche al agitar a temperatura ambiente. El solvente se evapora y el producto crudo se purifica por cromatografía de fase inversa para producir 1.5 mg del compuesto titulado (rendimiento de 16 %) . MS (ESI, M+H+) = 471.1; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.66-7.63 (m) , 7.60-7.40 (m) , 7.36 (m) , 4.3 (m, ÍH) , 4.20 (t, 2H) , 4.05 (bm, ÍH) , 3.051 (t, 2H) , 1.48 (s) . (C) Sal del ácido (S) -N- (4- (4- (tiofen-2-il)butoxi) fenil) -2-amino- 3 -hidroxi-2 -metilpropanamida trifluoroacético ter-butil (S) -2- (4- (4- (tiof en-2-il) butoxi) fenilcarbamoil) -1 -hidroxipropan-2-ilcarbama to Este compuesto se sintetiza a partir del 2- (4- (4-nitrofenoxi) butil) tiofeno (280 mg) , N- (Boc) -a-metilserina (205 mg) , HATU (442 mg) , y DIPEA (506 mg) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 (A) para producir 280 mg de producto (rendimiento de 62 %) . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.24 (s, ÍH), 7.44 (m, 2H) , 7.29 (m, ÍH) , 6.9 (m, ÍH) , 6.84-6.81 (m, 3H) , 5.00 (t, ÍH) , 3.93 (t, 2H) , 3.61 (m, 2H) , 2.84 (t, 2H), 1.73 (m, 4H) , 1.48 (singuletes sobrepuestos, 9H) . Sal del ácido (S) -N- (4- (4- (tiofen-2-il) butoxi) fenil) -2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanamida trifluoroacético Este compuesto se sintetiza a partir del ter-butil (S) -2- (4- (4- (tiofen-2-il) butoxi) fenilcarbamoil) -l-hidroxipropan-2-ilcarbamato (140 mg) de acuerdo al procedimiento proporcionado en el Ejemplo (A) para producir 31 mg de compuesto del título como sólido blanco. MS (ESI, M+H+) = 349.5; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 9.79 (bs, ÍH) , 7.48 (m, 2H) , 7.29 (m, ÍH) , 6.9-6.8 (m, 5H) , 5.6 (bs, ÍH) , 3.95+3.8 (señales sobrepuestas, 3H) , 3.55 (m, ÍH), 2.84 (m, 2H) , 1.73 (m, 4H) , 1.41 (s, 3H) .
(D) Fosfato diácido de (S) -2- (4- (4- (tiofen-2-il) butoxi) fenilcarbamoil) -2-aminopropilo Se combinan la sal de ácido (S) -N- (4- (4- (tiofen-2-il) butoxi) fenil) -2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanamida trifluoroacético (116 mg) , el di (ter-butil) diisopropilamidofosfita (143 mg, 163 µl) , y el lH-tetrazol (108 mg) en 3 ml de THF anhidro bajo N2 (g) y se agita toda la noche. LCMS muestra material de inicio sobrante y más di (ter-butil) diisopropilamidofosfita (143 mg, 163 µl), y se agrega lH-tetrazol (108 mg) a la mezcla de reacción. La reacción está completa después de varios días agitando a temperatura ambiente. Se agregan entonces 264 ul de H202 acuoso al 30 % a la solución y se agita la reacción durante unas 2.5 horas adicionales antes del enfriamiento rápido con 1 mL de solución de tiosulfito de sodio saturada. La mezcla resultante se diluye con EtOAc y se colecta la capa orgánica, se concentra, y se purifica por cromatografía instantánea produciendo 45 mg de ter-butil (S) -2- (4- (4- (tiofen-2-il) butoxi) fenilcarbamoil) -1-di-ter-butil fosfatidilpropan-2-ilcarbamato. La muestra purificada se disuelve entonces en 2 mL de TFA: DCM al 25 % y se agita durante 1 hora. La solución se concentra para producir 24 mg del compuesto titulado. MS (ESI, M+H+) = 429.2; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.8 (bs, ÍH) , 7.48 (m, 2H) , 7.29 (m, ÍH) , 6.9-6.8 (m, 5H) , 4.25 (m, ÍH) , 4.05 (m, 1H) , 3.95 (bt, 3H), 3.55 (m, ÍH) , 2.84 (m, 2H) , 1.73 (m, 4H) , 1.41 (s, 3H) . (E) Sal de ácido (S) -N- (4- (4- (4-metoxifenil) butoxi) fenil) -2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanamida trifluoroacético El 1- (4- (4-nitrofenoxi) butil) -4-metoxibenceno (470 mg) se convierte a 305 mg de ter-butil (S) -2- (4- (4- (4-metoxifenil) butoxi) fenilcarbomoil) -l-hidroxipropan-2-ilcarbamato siguiendo el procedimiento general proporcionado en el Ejemplo 5 (A) empleando N- (Boc) -a-metilserina (210 mg) , HATU (360 mg) , y DIPEA (860 ul). MS (ESI, M+Na+) = 495.7. El carbamato (130 mg) se desprotege siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 5 (A) produciendo 108 mg del compuesto titulado. MS (ESI, M+H+) - 373.9. (F) Fosfato diácido de (S) -2- (4- (4- (4-metoxifenil)butoxi) fenilcarbamoil) -2-aminopropilo Este compuesto se sintetiza a partir de la sal de ácido (S) -N- (4- (4- (4-metoxifenil) butoxi) fenil) -2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanamida trifluoroacético (115 mg) como se describe en el Ejemplo 5(D) para producir 23 mg de producto sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.9 (bs, ÍH) , 7.5 (d, 2H) , 7.16 (d, 2H) , 6.87 (d, 2H) , 6.82 (d, 2H) , 4.21 (m, ÍH) , 4.11 (m, ÍH) , 3.92 (m, 3H), 3.75 (s, 3H) , 2.55 (m, 2H) , 1.65 (m, 4H) , 1.42 (s, 3H) . (G) Sal de ácido (S) -N- (4- (3- (trifluorometil) fenetiloxi) -fenil) -2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanamida trifluoroacético.
El 1- (3- (trifluorometil) fenetiloxi) -4-nitrobenceno (470 mg) se convierten a 290 mg de ter-butil (S)-2-(4-(3- (trifluorometil) fenetiloxi) fenilcarbamoil) -l-hidroxipropan-2-ilcarbamato siguiendo el procedimiento general proporcionado en el Ejemplo 5 (A) , empleando N- (Boc) -oí-metilserina (210 mg) , HATU (360 mg) , y DIPEA (900 µl). MS (ESI, M+H+) = 483.4. El carbamato (145 mg) se desprotege siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 5 (A) produciendo 143 mg del compuesto del título. MS (ESI, M+H+) = 383.1. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.8 (bs, ÍH) , 7.67-7.40 (m, 6H) , 6.88 (m, 2H) , 5.67 (bs, ÍH) , 4.18 (t, 3H) , 3.91 (m, ÍH) , 3.58 (m, ÍH) , 3.11 (t, 3H) , 1.41 (s, 3H) . (H) Fosfato diácido de (S) -2- (4- (3- (trifluorometil) -fenetiloxi) fenilcarbamoil) -2-aminopropilo Este compuesto se sintetiza a partir de la sal de ácido (S) -N- (4- (3- (trifluorometil) fenetiloxi) fenil) -2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanamida trifluoroacético (124 mg) como se describe por el Ejemplo 5(D) para producir 50 mg de producto sólido. MS (ESI, M+H+) = 463.1; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.95 (bs, ÍH) , 7.68-7.49 (m, 6H) , 6.90 (m, 2H) , 4.18 (t, 3H) , 4.05 (m, 2H) , 3.11 (t, 3H) , 1.41 (s, 3H) . (I) Sal de ácido (S) -N- (4- (4-fenilbutoxi) fenil) -2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanamida trifluoroacético El 1- (4-fenilbutoxi) -4-nitrobenceno (730 mg) se convierte a 305 mg de ter-butil (S) -2- (4- (4-fenilbutoxi) fenilcarbamoil) -l-hidroxipropan-2-ilcarbamato siguiendo el procedimiento general proporcionado en el Ejemplo 5 (A) empleando N-(Boc)-a-metilserina (210 mg) , HATU (360 mg) , y DIPEA (860 µl) . MS (ESI, M+Na+) = 465.5. El carbamato (152 mg) se desprotege siguiendo el procedimiento en AS1-C produciendo 111 mg del compuesto titulado. MS (ESI, M+H+) = 343.9. (J) Fosfato diácido de (S) -2- (4- (4-fenilbutoxi) -fenilcarbamoil) -2-aminopropilo Este compuesto se sintetiza a partir de la sal de ácido (S) -N- (4- (4-fenilbutoxi) fenil) -2-amino-3-hidroxi-2-metil-propanamida trifluoroacético (120 mg) en una manera similar a aquella proporcionada en el Ejemplo 5(D), para producir 40 mg de producto sólido. MS (ESI, M+H+) = 423.7; 1ñ RMN (400 MHz, DMSO-de) d 9.95 (s, ÍH) , 7.47 (d, 6H) , 7.27-7.13 (m, 5H) , 6.88 (m, 2H), 4.21 (t, ÍH) , 4.06 (m, ÍH) , 3.94 (t, 2H) , 2.64 (m, 2H) , 1.7 (m, 4H) , 1.44 (s, 3H) . (K) Sal de ácido (S) -N- (4- (5-fenilpentiloxi) fenil) -2-amino-3-hidroxi-2-metilpropionamida trifluoroacético El 1- (5-fenilpentiloxi) -4-nitrobenceno (560 mg) se convierte a 260 mg de ter-butil (S)-2-(4-(5-fenilpentiloxi) fenilcarbamoil) -l-hidroxipropan-2-ilcarbamato siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5 (A) empleando N- (Boc) - -metilserina (210 mg) , HATU (360 mg) , y DIPEA (860 µl). MS (ESI, M+Na+) = 357.8. El carbamato (150 mg) se desprotege siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 5 (A) produciendo 147 mg del compuesto titulado. MS (ESI, M+H+) = 357.8.
(L) Fosfato diácido de (S) -2- (4- (5-fenilpentiloxi) fenilcarbamoil) -2-aminopropilo Este compuesto se sintetiza a partir de la (S)-N-(4-(5-fenilpentiloxi) fenil) -2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanamida (117 mg) como se describe en el Ejemplo 5 (D) para producir 66 mg de producto sólido. MS (ESI, M+H+) = 437.5; 1ti RMN (400 MHz, DMSO-de) d 9.95 (s, ÍH) , 7.48 (m, 2H) , 7.23 (m, 2H) , 7.16 (m, 2H), 6.88 (m, 2H) , 4.27 (t, ÍH) , 4.07 (m, ÍH) , 3.92 (t, 2H) , 2.57 (t, 2H), 1.7 (m, 2H) , 1.65 (m, 2H) , 1.5 (s, 3H) , 1.42 (m, 2H) . (M) Sal de ácido (S) -N- (4- (4-ciclohexilbutoxi) fenil) -2-amino-3-hidroxi-2-metilpropamida trifluoroacético El 1- (4-ciclohexilbutoxi) -4-nitrobenceno (1 g) se convierte a 260 mg de ter-butil (S)-2-(4-(4-ciclohexilbutoxi) fenilcarbamoil) -l-hidroxipropan-2-ilcarbamato siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5 (A) empleando N- (Boc) -a-metilserina (210 mg) , HATU (360 mg) , y DIPEA (860 µl) . MS (ESI, M+Na+) = 449. El carbamato (87 mg) se desprotege siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 5 (A) produciendo 81 mg del compuesto titulado. MS (ESI, M+H+) = 349.5. lH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.73 (s, ÍH) , 7.47 (m, 2H) , 6.88 (m, 2H) , 5.65 (m, ÍH) , 4.27 (señales sobrepuestas, 3H) , 3.6 (m, ÍH) , 1.6 (m, 6H) , 1.4 (m, 5H) , 1.15 (m, 6H) , 0.85 (m, 3H) . (N) Fosfato diácido de (S) -2- (4- (4-ciclohexilbutoxi) -fenilcarbamoil) -2 -aminopropilo Este compuesto se sintetiza a partir de la sal de ácido (S) -N- (4- (4-ciclohexilbutoxi) fenil) -2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanamida trifluoroacético (173 mg) como se describe en el Ejemplo 5 (D) , para producir 27 mg de producto sólido. MS (ESI, M+H+) = 429; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.8 (bs, ÍH) , 7.47 (m, 2H) , 6.88 (m, 2H) , 4.15 (m, ÍH) , 4.02 (m, ÍH) , 3.90 (t, 2H), 1.68 (m, 6H) , 1.4 (m, 5H) , 1.15 (m, 6H) , 0.85 (m, 3H) . Ejemplo 6: Síntesis de Compuestos de Ácido Carboxílico Método general para la acilación del 4-ami nof enol sustituido A una solución de N- (Boc) -a-metilserina (1.0 equiv) en DMF (lOmL) se agrega DIPEA (3.0 equiv) y HATU (1.2 equiv), seguido por la adición de 4-aminofenol (1.0 equiv) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12-24 horas. La reacción se diluye entonces con EtOAc (25 mL) y se lava con NH4C1 al 10 % (2 x 25 mL), NaHC03 al 5 % (2 x 25 mL) , y NaCl saturado (1 x 25 mL) . La capa orgánica se seca sobre MgS04 anhidro y posteriormente se remueve el solvente in vacuo . El producto crudo se purifica usando cromatografía en columna de gel de sílice. ter-Butil (S) -2- ( (benciloxi) carbonil) -1- (4 (octiloxi) fenilcarbamoil) etilcarbamato El producto se obtiene como un sólido amarillo con rendimiento de 94 % (2.34 g) . TLC (1:2 EtOAc: Hex), Rf= 0.6; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.31 (br s, ÍH) , 7.30-7.38 (m, 7H) , 6.83 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 5.80 (br s, ÍH) , 5.18 (d, ÍH, J = 12.5 Hz), 5.13 (d, ÍH, J = 12.5 Hz) , 4.62 (br s, ÍH) , 3.92 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.05-3.13 (m, ÍH) , 2.75-2.83 (m, ÍH) , 1.72- 1.81 (m, 2H) , 1.23-1.50 (m, 10H) , 1.47 (s, 9H) , 0.89 (t, 3H, J = 7.0 Hz) . ter-Butil- (S) -3- ( (benciloxi) carbonil) -1- (4- (octiloxi) -fenilcarbamoil)propilcarbamato: El producto se obtiene como un sólido amarillo con rendimiento de 94 % (2.28 g) . TLC (1:2 EtOAc:Hex), Rf= 0.6; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.43 (br s, ÍH) , 7.31-7.40 (m, 7H) , 6.84 (d, 2H, J = 8.9 Hz) , 5.30 (br s, ÍH) , 5.10-5.19 (m, 2H) , 4.25 (br s, ÍH) , 3.92 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 2.60-2.70 (m, ÍH) , 2.45-2.56 (m, ÍH) , 2.13-2.28 (m, ÍH) , 1.95-2.06 (m, ÍH) , 1.72-1.80 (m, 2H) , 1.23-1.48 (m, 10H) , 1.45 (s, 9H) , 0.89 (t, 3H, J = 6.9 Hz) . Método general para la desprotección de los Cbz- aminoácidos A una solución de éster de aminoácido Boc-protegido (1.0 equiv) en MeOH a temperatura ambiente, se agrega Pd al 10 % sobre carbón (0.1 equiv por masa) y se agita bajo atmósfera de H2 durante 6-18 horas. La solución se filtra entonces a través de Celita para quitar el Pd y el Carbón. El filtrado se evapora hasta sequedad. El residuo se disuelve entonces en CH2C12 y TFA (2:1) y se agita a temperatura ambiente 2 horas para quitar el grupo protector Boc. El solvente se evapora entonces hasta sequedad bajo presión reducida. El producto final se purifica por HPLC preparativa como sea necesario. Ácido (S) -3-amino-3- (4- (4- (octiloxi) fenil) -lH-imidazol-2-il) propanóico : El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 95 % (65 mg) . MS (ESI, M+H+) = 360.17; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d 8.42 (br s, 3H) , 7.64 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.48 (s, ÍH), 6.93 (d, 2H, J = 8.8), 4.64 (br t, ÍH, J = 6.4 Hz), 3.94 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.12 (dd, ÍH, J = 17.2 Hz, J = 6.8 Hz), 2.94 (dd, ÍH, J = 17.2 Hz, J = 6.8 Hz), 1.64-1.75 (m, 2H) , 1.20-1.45 (m, 10H) , 0.85 (t, 3H, J = 7.2 Hz). Ácido (S) -3- (4- (octiloxi) fenilcarbomoil) -3-aminopropanóico : El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 99 % (175 mg) . MS (ESI, M+H+) = 337.36; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.30 (br s, ÍH) , 8.26 (br s, 3H) , 7.45 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.18-4.24 (br s, ÍH), 3.90 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.74-2.98 (m, 2H) , 1.60-1.76 (m, 2H) , 1.16-1.45 (m, 10H) , 0.85 (t, 3H, J = 7.0 Hz). Ácido (S) -4- (4- (octiloxi) fenilcarbamoil) -4-aminobutanóico : El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 99 % (150 mg) . MS (ESI, M+H+) = 351.40; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.30 (br s, ÍH) , 7.45 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 9.2 Hz) , 3.85-3.95 (m, 3H) , 2.35 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.96-2.06 (m, 2H) , 1.62-1.72 (m, 2H) , 1.18-1.43 (m, 10H), 0.84 (t, 3H, J = 7.0 Hz). (S) -2-amino-N5-hidroxi-N1- (4- (octiloxi) fenil) pentanodiamida : El intermedio carboxilato Boc-protegido del paso previo se acopla con el clorhidrato de hidroxilamina usando condiciones generales de acoplamiento HATU. Después de la desprotección de TFA del grupo Boc, el compuesto final se purifica por HPLC preparativa como un sólido blanco con rendimiento de 20 % (12 mg) . MS (ESI, M+H+) = 366.48; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d 10.53 (br s, 0.5H), 10.31 (br s, 0.5H), 9.86 (br s, 0.5H), 8.80 (br s, 0.5H), 8.22 (br s, 2H) , 7.85 (br s, ÍH) , 7.40-7.53 (m, 2H) , 6.83-6.93 (m, 2H) , 4.10-4.16 (m, ÍH) , 3.86-3.94 (m, 2H) , 1.80-2.25 (m, 4H) , 1.54-1.74 (m, 2H), 1.18-1.45 (m, 10H) , 0.86 (t, 3H, J = 6.6 Hz). Ejemplo 7 : Procedimiento general para la síntesis de éteres aril-alcoxi bajo condiciones Mitsunobu Se agregan el fenol (1.2 equiv) y la trifenil fosfina (1.2 equiv) a una solución de hielo frío de los fenil alcoholes sustituidos (1.0 equiv) en DCM. A esta mezcla en hielo se agrega a gotas DEAD o DIAD manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción bajo 5 °C. La mezcla de reacción se deja entonces calentar gradualmente a temperatura ambiente y se agita toda la noche. La capa orgánica se extrae con agua, NH4C1 al 10 % y luego con salmuera. La capa orgánica combinada se seca con MgS04 y se evapora el solvente bajo presión reducida para durante dar aceite amarillo el cual se purifica por cromatografía de gel de sílice, gradiente EtOAc-Hexano. Las fracciones correspondientes al producto se conjuntan y se remueve el solvente in vacuo para dar el producto deseado. l-Fenoxi-4-fenil butano: El producto final se obtiene como aceite amarillo después de la cromatografía en columna, con rendimiento de 67%. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.28 (m, 4H) , 7.18 (m, 3H) , 6.91 (m, 3H) , 3.96 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.68 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.82 (m, 4H) . l-Fenoxi-5-fenil pentano: El producto final se obtiene como aceite después de la cromatografía en columna, con rendimiento de 37%. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.27 (m, 4H) , 7.18 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 6.93 (dd, ÍH, J = 1.0 y 6.8 Hz) , 6.88 (m, 2H) , 3.94 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.64 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 1.81 (m, 2H) , 1.69 (m, 2H) , 1.52 (m, 2H) . 2-Bromo-1- [4- (fenil-butoxi) fenil] -etanona : El producto final se obtiene como un sólido blanco después de la cromatografía en columna, con rendimiento de 25 %. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.91 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.33-7.25 (m, 4H) , 6.87-6.95 (m, 3H) , 4.43 (s, 2H) , 3.97 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.76 (t, 2H, J = 7.6 Hz) , 1.82 (m, 4H) . 2-Bromo-l- [4- (5-fenil-pentiloxi) fenil] -etanona: El producto final se obtiene como un sólido blanco después de la cromatografía en columna, con rendimiento de 61 %. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.90 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.24-7.30 (m, 4H) , 7.18 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 6.86-6.89 (m, 2H) , 4.43 (s, 2H), 3.94 (t, 2H, J = 6.4 Hz) , 2.71 (t, ÍH, J = 7.6 Hz), 2.64 (t, ÍH, J = 7.6 Hz) , 1.81 (m, 2H) , 1.69 (m, 2H) , 1.51 (m, 2H) . ter-butil éster del ácido (R) - (2-Hidroxi-l-metil-l-{5- [4- (4-fenil-butoxi) -fenil] -lH-imiazol-2-il}etil) -carbámico : El producto final se obtiene como aceite amarillo después de la cromatografía en columna, con rendimiento de 63%. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.22-7.26 (m, 4H) , 7.21 (m, 2H) , 7.17 (s, ÍH), 6.87-6.94 (m, 2H) , 4.33 (d, ÍH, J = 11.6 Hz), 3.97 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.35 (d, ÍH, J = 12.0 Hz), 2.69 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.53 (s, 2H) , 1.82 (m, 4H) , 1.67 (s, 3H) , 1.44 (s, 9H) . ter-butil éster del ácido (R) - (2-Hidroxi-l-metil-l-{5- [4- (5-fenil-pentiloxi) -fenil] -lH-imiazol-2-il}etil) -carbámico El producto final se obtiene como aceite amarillo después de la cromatografía en columna, con rendimiento de 63%. 1 RMN (400 MHz, CDC13) d 7.56 (d, 2H, J = 7.2Hz), 7.24-7.28 (m, 2H) , 7.17 (d, 2H, J = 8.0Hz), 7.13 (s, ÍH) , 6.86-6.89 (m, 2H) , 5.77 (s, ÍH), 4.27 (d, ÍH, J = 11.2 Hz), 3.94 (t, 2H, J = 6.4 Hz) , 3.64 (d, ÍH, J = 11.6 Hz), 2.63 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.81 (m, 2H), 1.69 (m, 2H) , 1.66 (s, 3H) , 1.42 (s, 9H) , 1.26 (m, 2H) . (R) -2-Amino-2-{5- [4- (4-fenil-butoxi) -fenil] -lH-imiazol-2-il}-propan-1-ol : El compuesto se obtiene como un sólido blanco después de la purificación HPLC. Rendimiento: 50%, (60mg) . MS (ESI, M+H+) = 366.3 (R) -2-Amino-2- {5- [4- (5-fenil-pentiloxi) -fenil] -lH-imiazol-2-il}-propan-l-ol : El compuesto se obtiene como un sólido blanco después de la purificación HPLC. Rendimiento: 49%, (60 mg) . MS (ESI, M+H+) = 380.3 (R) -2-Amino-2- (5- (4- (bifeniletiloxi) fenil) -lH-imidazol-2-il)propan-l-ol : MS (ESI, M+H+) = 414; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.4 (bs, 2H) , 7.7 (m, 4H) , 7.5 (m, 4H) , 7.3 (d, 3H) , 6.9 (d, 2H) , 5.7 (bs) , 4.18 (t, 2H) , 3.7 (d, ÍH) , 3.6 (d, ÍH) , 3.04 (t, 2H) , 1.45 (s, 3H) . (R) -2-Amino-2-{4- [4- (4 -propoxi -fenoxi) -fenil] -lH-imiazol-2-il}-propan-l-ol : El compuesto se obtiene como un sólido blanco después de la purificación HPLC. Rendimiento: 60%, (10 mg) . MS (ESI, M+H+) = 367.5 mono- (2-amino-2-{5- [4- (4-fenil-butoxi) -fenil] -lH-imidazol-2-il} -propil) éster de ácido (R) -fosfórico El compuesto se obtiene como un sólido blanco después de la purificación HPLC. Rendimiento: 32 %, (25mg) . MS (ESI, M+H+) = 446.4 mono- (2-amino-2-{5- [4- (4-fenil-pentiloxi) -fenil] -lH-imidazol-2-il} -propil) éster de ácido (R) -fosfórico -El compuesto se obtiene como un sólido blanco después de la purificación con HPLC. Rendimiento: 39%, (41 mg) . MS (ESI, M+H+) = 459.2 Fosfato diácido de (R) -2-Amino-2- (5- (4- (bifilenetiloxi) fenil) -lH-imidazol-2-il) propilo Este compuesto se sintetiza a partir del ter-butil (R)-l-hidroxi-2- (5- (4- (bifeniletiloxi) fenil) -lH-imidazol-2-il) propan-2-ilcarbamato (46 mg) para producir 9.2 mg de producto sólido. MS (ESI, M+H+) = 494; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.4 (s), 8.2 (s, ÍH) , 7.7 (m, 6H) , 7.5 (m, 5H) , 7.3 (m, ÍH) , 6.9 (d, 2H) , 5.7 (br s), 4.25 (t, 2H) , 4.15 (t, 2H) , 4.05 (m, ÍH), 3.9 (q, ÍH) , 3.1 (t, 2H) , 1.45 (s, 3H) . Ejemplo 8: Síntesis en Serie de Bifenil Amida Varios bifenilos se sintetizan usando el proceso descrito en el Esquema 7. El acoplamiento cruzado de Suzuki asistido por microondas de los ácidos aril borónicos sustituidos con anilinas sustituidas ofrecen buenos a excelentes rendimientos de los intermedios de biaril amina. Además, la acilación de las biaril aminas sustituidas con el radical de inicio deseado, seguido por la desprotección del grupo Boc ofrece los compuestos finales. Esquema 7. 60-120 »C durante 10-60 minutos Procedimiento general para el acoplamiento cruzado de Suzuki : A una mezcla de una bromoanilina sustituida (1.0 equiv), ácido aril borónico sustituido (1.2 equiv), Pd al 10 % sobre carbón (0.1 equiv), cloruro de tetrabutilamonio (0.1 equiv), y carbonato de sodio (1.0 equiv), en un tubo de microondas se agrega una mezcla 1:1 de DMF:H20. La mezcla se calienta entonces a 70 °C durante 20-60 minutos usando un microondas. La reacción se diluye entonces con EtOAc (25 mL) y se lava con H20 (2 x 25 mL) y posteriormente se remueve el solvente in vacuo . El producto crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando el sistema Combi-Instantánea (Hex:EtOAc) según se requiera. (S) -2-Amino-N- (4- (3-isopropilfenil) fenil) -3-hidroxi-2-metilpropanamida : MS (ESI, M+H+) = 313.6; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.96 (br s, ÍH) , 8.18 (br s, 2H) , 7.63-7.74 (m, 4H) , 7.41-7.51 (m, 2H), 7.35 (t, ÍH, J = 7.6 Hz), 7.21 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 5.79 (t, ÍH, J = 4.8 Hz), 4.00 (dd, ÍH, J = 11.6 Hz, J = 4.8 Hz) , 3.65 (dd, ÍH, J = 11.6 Hz, J = 5.2 Hz) 2.86-3.02 (m, ÍH) , 1.50 (s, 3H), 1.24 (d, 6H, J = 7.6 Hz) . (S) -2-Amino-N- (4- (3-metoxifenil) fenil) -3-hidroxi-2-metilpropanamid : MS (ESI, M+H+) = 301.7; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.98 5 (br s, ÍH) , 8.19 (br s, 2H) , 7.55-7.64 (m, 4H) , 7.34 (t, ÍH, J= 7.6 Hz) , 7.16-7.24 (m, 2H) , 6.88-6.94 (m, ÍH) , 5.80 (br s, ÍH), 4.00 (dd, ÍH, J = 11.6 Hz, J = 4.8 Hz) , 3.80 (s, 3H) , 3.64 (dd, ÍH, J = 11.6 Hz, J= 5.2 Hz) , 1.50 (s, 3H) . (S) -2-Amino-N- (4- (3-etoxifenil) fenil) -3-hidroxi-2-I 0 metilpropanamida : MS (ESI, M+H+) = 315.6; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.97 (br s, ÍH), 8.18 (br s, 2H) , 7.64-7.73 (m, 4H) , 7.33 (t, ÍH, J= 7.6 Hz) , 7.14-7.23 (m, 2H) , 6.86-6.91 (m, ÍH) , 5.80 (br s, ÍH) , 4.08 (q, 2H, J = 7.2 Hz) , 4.00 (dd, ÍH, J = 11.6 Hz, J = 4.8 Hz), 3.64 (dd, ÍH, J= 11.6 Hz, J= 5.2 Hz), 1.50 (s, 3H) , 1.33 (t, 3H, J= 7.2 Hz) . 0 (S) -2-Amino-N- (4- (3-propoxifenil) fenil) -3-hidroxi-2- metilpropanamida: MS (ESI, M+H+) = 329.7; *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.96 (br s, ÍH), 8.18 (br s, 2H) , 7.64-7.74 (m, 4H) , 7.33 (t, ÍH, J= 7.6 Hz), 7.13-7.22 (m, 2H) , 6.86-6.92 (m, ÍH) , 5.80 (br t, ÍH, J = 4.5 Hz), 4.00 (dd, ÍH, J = 11.6 Hz, J= 4.8 Hz), 3.98 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.65 (dd, ÍH, J= 11.6 Hz, J= 5.2 Hz), 1.68-1.80 (m, 2H) , 1.50 (s, 3H) , 1.00 (t, 3H, J= 7.2 Hz). (S) -2-Amino-N- (4- (3-isopropoxifenil) enil) -3-hidroxi-2-metilpropanamida : MS (ESI, M+H+) = 329.8; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.96 (br s, ÍH) , 8.18 (br s, 2H) , 7.62-7.73 (m, 4H) , 7.32 (t, ÍH, J = 7.6 Hz) , 7.11-7.20 (m, 2H) , 6.86-6.92 (m, ÍH) , 5.80 (br t, ÍH, J = 4.5 Hz) , 4.55-4.80 (m, ÍH) , 4.00 (dd, ÍH, J = 11.6 Hz, J = 4.8 Hz) , 3.65 (dd, ÍH, J = 11.6 Hz, J = 5.2 Hz) , 1.50 (s, 3H) , 1.28 (d, 6H, J = 7.2 Hz) . (S) -2-Amino-N- (4- (3-n-butoxifenil) fenil) -3-hidroxi-2-metilpropanamida : MS (ESI, M+H+) = 343.5; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.97 (br s, ÍH) , 8.18 (br s, 2H) , 7.64-7.74 (m, 4H) , 7.33 (t, ÍH, J= 7.6 Hz), 7.13-7.22 (m, 2H) , 6.86-6.92 (m, ÍH) , 5.79 (br t, ÍH, J= 4.5 Hz), 4.03 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 4.00 (dd, ÍH, J= 11.6 Hz, J= 4.8 Hz), 3.64 (dd, ÍH, J= 11.6 Hz, J= 5.2 Hz), 1.65-1.75 (m, 2H) , 1.50 (s, 3H) , 1.49-1.52 (m, 2H) , 0.92 (t, 3H, J= 7.2 Hz) . (S) -2-Amino-N- (4- (3-benciloxifenil) fenil) -3-hidroxi-2-metilpropanamida : MS (ESI, M+H+) = 377.5; ?H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.96 (br s, ÍH) , 8.18 (br s, 2H) , 7.64-7.74 (m, 4H) , 7.44-7.82 (m, 2H) , 7.29-7.42 (m, 6H) , 6.96-7.00 (m, ÍH) , 5.79 (br t, ÍH, J= 4.5 Hz), 5.17 (s, 2H), 4.00 (dd, ÍH, J= 11.6 Hz, J= 4.8 Hz) , 3.64 (dd, ÍH, J= 11.6 Hz, J= 5.2 Hz) , 1.50 (s, 3H) . Ejemplo 9 : Procedimiento General para la Síntesis de Análogos de Biaril Éter/Tioéter sustituidos Los éteres de 4-yodofenil-4-nitrofenoxi se sintetizan haciendo reaccionar el 4-yodofenol con el 4-fluoro-nitrobenceno en presencia de una base K'OBu en THF a 50 °C (Esquema 2) . El grupo nitro se reduce usando SnCl2 en EtOH a 70°C, seguido del acoplamiento cruzado de Suzuki, luego la acilación de la amina con L- (Boc) -a-Me-Ser-OH usando HATU. El grupo Boc-pueden removerse entonces usando TFA en DCM o se usa el material protegido para sintetizar el fosfato antes de la desprotección. Esquema 8 .
Procedimiento general para la síntesis del 4- (4-yodo fenoxi ) -ni trobenceno : A una solución THF de 4-yodofenol (1.0 g, 1.0 equiv) se agrega K'OBu (l.OM en THF, 1.0 equiv). Se agita la solución a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 minutos y luego se agrega por goteo una solución de 4-fluoro-nitrobenceno (1.1 equiv) . La mezcla de reacción se calienta entonces a 50 °C usando un baño de aceite y se monitorea el progreso de la reacción mediante TLC (EtOAc: Hexano, 0.5:9.5). La reacción está completa cuando ya no se detecta más 4-yodofenol por TLC.
La reacción se enfría entonces a temperatura ambiente y se coloca en un baño de hielo. Se agrega agua lentamente para enfriar rápidamente la base no reaccionada, seguido por la extracción del producto en EtOAc. La capa orgánica se lava entonces con NH4C1 al 10 % y salmuera, se seca sobre MgS0 , y luego se remueve el solvente bajo presión reducida. El producto crudo se purifica usando cromatografía en columna de gel de sílice Combi- Instantánea, usando un gradiente Hexano/EtOAc . Las fracciones correspondientes al producto se conjuntan y se remueve el solvente in vacuo para dar un sólido amarillo (Esquema 2) . Procedimiento general para la síntesis de 4-biailoxi anilina substituida : A una solución DMF de la 4- (haloariloxi) -anilina (1.0 equiv) y ácido aril borónico sustituido en un tubo de microondas, se agrega Pd(OAc)2 (0.1 equiv), trifenil fosfina (0.2 equiv), carbonato de cesio (1.0-2.0 equiv) y TBAC (0.1 equiv) . La reacción se sella entonces y se calienta a 70°C durante 3-18 horas usando un baño de aceite. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de Celita y luego se diluye con EtOAc (25 mL) , se lava con agua (2 x 10 mL) y luego con salmuera (1 x 10 mL) . La capa orgánica se seca entonces sobre MgS0 , y luego se remueve el solvente bajo presión reducida. El producto crudo se purifica usando cromatografía en columna de gel de sílice Combi-Instantánea, usando un gradiente Hexano/EtOAc. 4- (4-yodofenoxi) -nitrobenceno : El producto final se obtiene como un sólido amarillo después de la purificación en rendimiento de 73%. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.21 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz). 4- (4-yodofenoxi) -fenilamina: El producto final se obtiene como un sólido pardo después de la purificación en rendimiento de 45%. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 6.84 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.66-6.70 (m, 4H) . 4- (4' -Metoxi-bifenil-4-iloxi) -fenilamina: El producto final se obtiene como un sólido blanquecino después de la purificación con rendimiento de 95%. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.44-7.48 (m, 4H) , 6.94-6.98 (m, 4H) , 6.90 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.69 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 3.84 (s, 3H) . 4- (4 ' -Cloro-bifenil-4-iloxi) -fenilamina: El producto final se obtiene como un sólido blanquecino después de la purificación con rendimiento de 90%. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.44-7.47 (m, 4H) , 7.37 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 6.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.70 (d, 2H, J = 8.8 Hz) . 4- (4 ' -ter-Butil-bifenil-4-iloxi) -fenilamina : El producto final se obtiene como un sólido blanquecino después de la purificación con rendimiento de 60%. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.43-7.50 (m, 6H) , 6.98 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 6.91 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.70 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 1.37 (s, 9H) . 4- ([1,1' ,4' ,1' ' ]terfenil-4-iloxi) -fenilamina: El producto final se obtiene como un sólido blanquecino después de la purificación con rendimiento de 40%. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.81 (d, ÍH, J = 7.2 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 7.2 Hz) , 7.63-7.64 (m, 4H) , 7.55 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 6.71 (d, 2H, J = 8.8 Hz) . ter-butil éster del ácido (S) -{2-hidroxi-l- [4- (4 ' -metoxi-bif enil-4-iloxi) -fenilcarbamoil] -1-metil-etil} carbámico: El producto final se obtiene como un sólido blanco después del HPLC, con rendimiento de 94%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.47-7.50 (m, 6H, ) , 7.01-7.04 (m, 4H) , 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.03 (br. s, ÍH) , 3.85 (s, 3H) 3.57 (d, ÍH, J = 11.2 Hz), 1.59 (s, 3H) , 1.47 (s, 9H) . ter-butil éster del ácido (S) -{1- [4- (4 ' -Cloro-bifenil-4-iloxi) -fenilcarbamoil] -2-hidroxi-1-metil-etil}carbámico: El producto final se obtiene como un sólido blanquecino después de la purificación con rendimiento de 40%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.43-7.52 (m, 6H) , 6.97 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.70 (d, 2H, J = 8.8 Hz) 4.03 (br. s, ÍH), 3.57 (br.s, ÍH, ) , 1.56 (s, 3H) , 1.44 (s, 9H) . ter-butil éster del ácido (S) -{1- [4- (4 ' -ter-butil-bifenil-4-iloxi) -fenilcarbamoil] -2-hidroxi-l-metil-etil}carbámico: El producto final se obtiene como un sólido blanquecino después de la purificación con rendimiento de 65%. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.49-7.53 (m, 6H) , 7.44-7.46 (m, 2H) , 7.026 (dd, 4H, J = 2.4 y 8.8 Hz) 4.08 (br. s, ÍH) , 3.62 (br.s, ÍH, ) , 1.59 (s, 3H) , 1.47 (s, 9H) , 1.36 (s, 9H) . ter-butil éster del ácido (S) -{2-hidroxi-l-metil-l- [4-(1,1' ,4' , 1' '] terfenil-4-iloxi) -fenilcarbamoil] -etil}carbámico : El producto final se obtiene como un sólido blanquecino después de la purificación con rendimiento de 25%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.63-7.68 (m, 6H) , 7.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 7.45 (t, 2H, J = 7.6 Hz) , 7.36 (m, ÍH), 7.05 (dd, 4H, J = 2.4 y 8.8 Hz), 3.62 (br. s, ÍH) , 3.40 (br.s, ÍH), 1.60 (s, 3H) , 1.47 (s, 9H) , 1.47 (s, 9H) (S) -2-Amino-N- [4- (benzo [1,3] dioxol-5-iloxi) -fenil }-3-hidroxi-2-metil-propionamida : < XkJM?^ El producto final se obtiene como un sólido blanco después del HPLC, con rendimiento de 35%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.37 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 6.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 6.66 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 6.48 (d, ÍH, J = 2.4 Hz), 6.38 (dd, ÍH, J = 2.4 y 8.4 Hz) , 5.89 (s, 2H) , 4.13 (s, ÍH) , 3.51 (s, ÍH), 1.519 (s, 3H) 1.398 (s, 9H) . MS (ESI, M+H+) = 331.1 (S) -2-Amino-N- [4- (bifenil-4-iloxi) -fenil] -3-hidroxi-2-metil-propionamida : El compuesto se obtiene como un sólido blanco después de la purificación con HPLC. Rendimiento: 30%, (33mg) . MS (ESI, M+H+) = 362.2 (S) -2-Amino-3-hidroxi-N- [4- (4 ' -metoxi-bifenil-4-iloxi) -fenil] -2-metil-propionamida: El compuesto se obtiene como un sólido blanco después de la purificación con HPLC. Rendimiento: 90%, (25mg) . MS (ESI, M+H+) = 393.7 (S) -2-Amino-3-hidroxi-N- [4- (4' -cloro-bifenil-4-iloxi) -fenil] -2-metil-propionamida : El compuesto se obtiene como un sólido blanco después de la purificación con HPLC. Rendimiento: 80%, (23mg) . MS (ESI, M+H+) = 396.1 (S) -2-Amino-N-[4- (benzo [1, 3] dioxol-5-iloxi) fenil] -3-hidroxi-2-metil-propionamida : El compuesto se obtiene como un sólido blanco después de la purificación con HPLC. Rendimiento: 10%, (lOmg) . MS (ESI, M+H+) = 331.7 (S) -N- (4- (9H-Carbazol-2-iloxi) fenil) -2-amino-3-hidroxi-2-metilpropamida : El compuesto titulado se sintetiza a partir del 2- (4-nitrofenoxi)-9H-carbazol. MS (ESI, M+H+) = 376; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d 9.92 (s, ÍH) , 8.17 (br s, ÍH) , 8.07 (br s, ÍH), 7.64 (br s, 2H) , 7.44 (s, ÍH) , 7.34 (s, ÍH) , 7.2-7.1 (m, 2H), 7.0 (s, ÍH), 6.9 (s, ÍH) , 5.79 (s, 1H) , 3.99 (m, ÍH) , 3.64 (m, ÍH), 1.50 (s, 3H) . (S) -N- (4- (4-Carbonitrilofenilfenoxi) fenil) -2-amino-3-hidroxi-2-metilpropamida : El compuesto titulado se sintetiza a partir del 4- (4-hidroxifenil) fenilcarbonitrilo. MS (ESI, M+H+) = 388; 1ti RMN (400 MHz, DMSO-de) d 9.95 (s, ÍH) , 8.18 (br s, 2H) , 7.92 (d, 2H) , 7.86 (d, 2H) , 7.75 (d, 2H) , 7.67 (d, 2H) , 7.12 (m, 4H) , 5.79 (s, 1H) , 3.99 (d, ÍH) , 3.64 (d, ÍH) , 1.50 (s, 3H) . mono-{2-amino-2- [4- (bifenil-4-iloxi) -fenilcarbamoil] -propil}éster del ácido (S) -fosfórico: El compuesto se obtiene como un sólido blanco después de la purificación con HPLC. Rendimiento: 15%, (2.5mg). MS (ESI, M+H+) = 443.4 mono-{2-amino-2- [4- (4' -metoxi-bifenil-4-iloxi) -fenilcarbamoil] -propil}és er del ácido (S) -fosfórico: El compuesto se obtiene como un sólido blanco después de la purificación con HPLC. Rendimiento: 30%, (lO.Omg). MS (ESI, M+H+) = 443.4 mono-{2-amino-2- [4- (4' -cloro-bifenil-4-iloxi) -fenilcarbamoil] -propil}éster del ácido (S) -fosfórico: El compuesto se obtiene como un sólido blanco después de la purificación con HPLC. Rendimiento: 50%, (60.0 mg) . MS (ESI, M+H+) = 477.4 mono- {2-amino-2- [4- (4' -ter-butil-bifenil-4-iloxi) -fenilcarbamoil] -propil}és er del ácido (S) -fosfórico: El compuesto se obtiene como un sólido blanco después de la purificación con HPLC. Rendimiento: 40%, (38 mg) . MS (ESI, M+H+) = 477.4 mono-{2-amino-2- [4- (1,1' , 4' ) -terfenil-4-iloxi) -fenilcarbamoil] -propil}éster del ácido (S) -fosfórico : El compuesto se obtiene como un sólido blanco después de la purificación con HPLC. Rendimiento: 35%, (7 mg) . MS (ESI, M+H+) = 519.2 Fosfato diácido de (S) -2- (4- (2-fenilnaftalen-6-iloxi) fenilcarbamoil) -2-aminopropilo : XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.15 (s, ÍH) , 9.4 (bs, 2H) , 8.2 (d, ÍH), 8.0 (d, ÍH)., 7.92 (m, 2H) , 7.8 (m, 2H) , 7.7 (m, 2H) , 7.5 (m, 2H) , 7.35 (m, 2H) , 7.15 (m, 2H) , 4.3 (t, ÍH) , 4.0 (t, ÍH) , 1.50 (s, 3H) . 4- (4-Bromo-f enilsulf nil) -nitrobenceno: El producto final se obtiene como aceite amarillo pálido después de la cromatografía en columna, con rendimiento de 80%. 1ti RMN (400 MHz, CDC13) d 8.08 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 7.2 (d, 2H, J = 9.2 Hz) . 4- (4-Bromo-fenilsulfanil) -fenilamina: El producto final se obtiene como un sólido amarillo pálido después de la cromatografía en columna, con rendimiento de 90%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.28-7.32 (m, 4H) , 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.68 (d, 2H, J = 8.4 Hz). 4- (Bifenil-4-ilsulfanil) -fenilamina: El producto final se obtiene como un sólido amarillo pálido después de la cromatografía en columna, con rendimiento de 73%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.53 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.45 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.40 (d, 2H, J = 7.6 Hz) , 7.35 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.31 (m, ÍH) , 7.19 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.73 (d, 2H, J = 7.2 Hz) . ter-butil éster del ácido (S) - (l-{4- [2- (Bifenil-4-ilsulfanil) -fenilcarbamoil] -2-hidroxi-l-metil-etil} -carbámico El producto final se obtiene como un sólido amarillo pálido después de la cromatografía en columna, con rendimiento de 73%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.51 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.44 (m, 4H), 7.39 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.31 (m, ÍH) , 7.19 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.08 (br.s, ÍH), 3.67 (br. s, ÍH) , 1.58 (s, 3H) , 1.46 (s, 9H) . Ejemplo 10: Síntesis de Análogos a-Me il-Glutamato Un número de análogos de a-metil-glutamato se sintetizan como imitaciones del fosfato potencial usando el proceso descrito en el Esquema 9. La oxidación del alcohol en precursor protegido con a-metil-serina seguido por una olefinación de Wittig proporciona el éster de metilo conjugado como el intermedio deseado. El intermediario de éster de metilo es entonces ya sea desprotegido o hidrolizado para proveer el producto deseado o se toma a través de una hidrogenación antes de la conversión al producto deseado. Esquema 9 . ter-butil (S) -1- (4- (octiloxi) fenilcarbamoil) -1-formiletil-carbamato : A una solución de DMSO (0.28 mL, 3.3 equiv) en CH2C12 seco (10 mL) a - 78°C se agrega por goteo cloruro de oxalilo (0.95 mL, 1.6 equiv), luego se agita durante 10 minutos antes de la adición del alcohol deseado (0.50 g, 1.0 equiv) en CH2C12 (5 mL) . La mezcla se agita a - 78 °C durante 4 horas, luego se agrega la trietilamina (0.83 mL, 5 equiv). Se deja calentar la reacción hasta temperatura ambiente y se carga directamente sobre una columna de gel de sílice para purificación usando el sistema Combi-Instantánea (Hex:EtOAc). El producto se obtiene como un sólido amarillo con rendimiento de 60% (360 mg) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 9.67 (s, ÍH) , 8.50 (br s, ÍH) , 7.37 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 5.89 (br s, ÍH) , 3.94 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.71-1.80 (m, 2H) , 1.67 (s, 3H) , 1.46 (s, 9H) , 1.22-1.48 (m, 10H) , 0.88 (t, 3H, J = 6.8 Hz) . ter-butil (S,E) -2- (4- (octiloxi) enilcarbamoil) -4- (metoxi-carbonil)but-3-en-2-ilcarbamato A una solución de cloruro de (carbometoximetil) trifenilfosfonio (160 mg, 1.0 equiv) en CH2C12 seco (3 mL) a temperatura ambiente se agrega DBU (64 µL, 1.2 equiv), luego se agita durante 15 minutos antes de la adición del aldehido deseado (150 mg, 1.2 equiv) en CH2C12 (2 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se carga directamente sobre una columna de gel de sílice para purificación usando el sistema Combi-Flash (Hex:EtOAc). El producto se obtiene como aceite incoloro con rendimiento de 74% (125 mg) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.38 (br s, ÍH) , 7.37 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 6.85 (d, 2H, J= 8.6 Hz) , 6.04 (d, ÍH, J= 16.0 Hz), 5.30 (br s, ÍH) , 3.92 (t, 2H, J= 6.8 Hz), 3.78 (s, 3H) , 1.70-1.82 (m, 2H) , 1.64 (s, 3H) , 1.43 (s, 9H) , 1.23-1.48 (m, 10H) , 0.89 (t, 3H, J= 6.8 Hz). ter-butil (S) -2- (4- (octiloxi) fenilcarbamoil) -4- (metoxi-carbonil) butan-2-ilcarbamato : A una solución de olefina (90 mg, 1.0 equiv) en MeOH (4 mL) se agrega Pd activado sobre carbón (9 mg en EtOAc (1 mL) ) . La reacción se agita bajo atmósfera de H2 (gas) toda la noche. La reacción se filtra a través de una capa de Celita para quitar al Pd y al carbón. El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 93% (84 mg) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.86 (br s, ÍH) , 7.39 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 6.85 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.42 (br s, ÍH) , 5.30 (s, ÍH) , 3.92 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.67 (s, 3H) , 2.38-2.52 (m, 2H) , 2.20-2.38 (m, 2H) , 1.71-1.81 (m, 2H), 1.57 (s, 3H) , 1.45 (s, 9H) , 1.22-1.54 (m, 10H) , 0.89 (t, 3H, J = 6.8 Hz) . (S,E) -metil-4- (4- (octiloxi) fenilcarbamoil) -aminopent-2-enoato: El producto se obtiene como aceite espeso, incoloro, con rendimiento de 97% (14 mg) . MS (ESI, M+H+) = 377.7; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d 9.93 (br s, ÍH) , 8.70 (br s, 2H) , 7.44 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.13 (d, ÍH, J = 16.0 Hz) , 6.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.22 (d, ÍH, J = 16.0 Hz) , 3.91 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.71 (s, 3H), 1.62-1.72 (m, 2H) , 1.47 (s, 3H) , 1.22-1.42 (m, 10H) , 0.84 (t, 3H, J = 6.8 Hz) . Ácido (S,E) -4- (4- (octiloxi) fenilcarbamoil) -4-aminopent-2-enóico : El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 99% (20 mg) . MS (ESI, M+H+) = 363.7; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 9.95 (br s, ÍH) , 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.14 (d, ÍH, J = 16.0 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.15 (d, ÍH, J = 16.0 Hz), 3.98 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.74 (s, 3H) , 1.65-1.78 (m, 2H) , 1.22-1.50 (m, 10H) , 0.94 (t, 3H, J = 6.8 Hz) . (S) -metil 4- (4- (octiloxi) fenilcarbamoil) -4-aminopentanoato: El producto se obtiene como aceite espeso, incoloro, con rendimiento de 93% (13 mg) . MS (ESI, M+H+) = 379.6; 1ti RMN (400 MHz, DMSO-de) d 9.83 (br s, ÍH) , 8.26 (br s, 2H) , 7.44 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 3.91 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.56 (s, 3H), 2.10-2.40 (m, 4H) , 1.62-1.72 (m, 2H) , 1.41 (s, 3H) , 1.20-1.42 (m, 10H) , 0.84 (t, 3H, J = 6.8 Hz) Ácido (S) -4- (4- (octiloxi) fenilcarbamoil) -4-aminopentanóico: El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 95% (19 mg) . MS (ESI, M+H+) = 365.8; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d 9.88 (br s, ÍH) , 7.39 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.86 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.92-2.30 (m, 4H) , 1.57-1.67 (m, 2H) , 1.49 (s, 3H) , 1.15-1.38 (m, 10H) , 0.81 (t, 3H, J = 6.8 Hz) . Modificación del enlazador: Un número de análogos con extremo o cola de bifenilo con diferentes longitudes del enlazador se sintetizan usando el proceso descrito en el Esquema 10. Se hacen reaccionar varios alquinoles bajo las condiciones de Sonogashira con 4-bromobifenilos seguido por la hidrogenación para ofrecer intermediarios del alcohol de bifenilaquilo. La reacción del alcohol con el 4-fluoro-nitrobenceno sustituido bajo las condiciones de síntesis de éter de Williamson seguido por la hidrogenación y acoplamiento con aminoácido proporciona el alcohol protegido deseado el cual se fosforila o desprotege para obtener el producto final.
Esquema 10 Proced rm"ento general para el acoplamiento cruzado de Sonogashira : A una mezcla de un 4-bromobifenil (1.0 equiv), Pd (PPh3)4 (0.02 equiv) y Cul (0.04 equiv) en MeCN se agrega el alquinol (1.5 equiv) y Et3N (1.5 equiv). La mezcla de reacción se agita durante 2-16 horas en reflujo, posteriormente se remueve el solvente in va cuo . El producto crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando el sistema Combi-Flash (Hex: EtOAc) según se requiera. Procedimiento general para la síntesis de éter de Williamson: A una solución de alcohol de bifenilaquilo (1.0 equiv) en THF seco bajo atmósfera de nitrógeno se agrega NaH (2.5 equiv) en porciones. La mezcla de reacción se calienta a 60°C durante 15 minutos, luego se agrega 4-flouro-nitrobenceno (1.0 equiv) y se agita la solución durante 1-6 horas. La reacción se deja enfriar a temperatura ambiente luego se enfría rápidamente con agua. La mezcla se diluye entonces con EtOAc y se lava con H20 (2 x), KHS04 al 10 % (1 x), y NaCl saturado (1 x) . El producto ya sea se adelanta como está o se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando el sistema Combi-Instantánea (Hex:EtOAc). 3- (4-Fenilfenil)propan-l-ol: El producto se obtiene como un sólido amarillo con rendimiento de 57 % (0.56 g) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.55-7.60 (m, 2H) , 7.49-7.54 (m, 2H) , 7.39-7.45 (m, 2H) , 7.30-7.35 (m, ÍH) , 7.25-7.30 (m, 2H) , 3.71 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.76 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.88-1.98 (m, 2H) , 1.32 (br s, ÍH) . 4- (4-Fenilfenil)butan-l-ol: El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 62% (0.62 g) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.55-7.60 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 2H) , 7.39-7.45 (m, 2H) , 7.29-7.35 (m, ÍH), 7.23-7.28 (m, 2H) , 3.70 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.71 (t, 2H, J = 6.8 Hz) , 1.60-1.80 (m, 4H) , 1.22 (br s, ÍH) . ter-Butil- (S) -2- (4- (4- (4-f enilf enil) bu tan-2 -iloxi) fenilcarbamoil) -l-hidroxipropan-2 -ilcarbamato : XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9.48 (br s, ÍH) , 8.11 (br s, 2H) , 7.60-7.64 (m, 2H) , 7.58 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.6 Hz) , 7.37-7.48 (m, 4H) , 7.32 (t, ÍH, J = 8.6 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 5.61 (br s, ÍH) , 4.30-4.38 (m, ÍH) , 4.10 (br s, ÍH) , 3.56(br s, ÍH) , 3.28 (br s, ÍH) , 2.70-2.90 (m, 2H) , 2.01-2.14 (m, ÍH) , 1.84-1.96 (m, ÍH) , 1.58 (s, 3H) , 1.46 (s, 9H) , 1.31 (d, 3H, J = 7.0 Hz) . (S) -N- (4- (3- (4-Fenilfenil) propoxi) fenil) -2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanamida : MS (ESI, M+H+) = 405.5; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.74 (br s, ÍH) , 8.11 (br s, 2H) , 7.60-7.64 (m, 2H) , 7.57 (d, 2H, J= 8.8 Hz) , 7.47 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.43 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 7.28-7.35 (m, 2H) , 6.92 (d, 2H, J= 8.8 Hz) , 3.95 (t, 2H, J= 6.8 Hz), 3.93 (dd, ÍH, J= 12.0 Hz, J= 4.8 Hz), 3.61 (dd, ÍH, J= 12.0 Hz, J= 5.0 Hz), 2.76 (t, 2H, J= 6.8 Hz), 1.98-2.08 (m, 2H) , 1.47 (br s, ÍH) . (S) -N- (4- (4- (4-Fenilfenil) butoxi) fenil) -2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanamida : MS (ESI, M+H+) = 419.5; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.73 (br s, ÍH) , 8.11 (br s, 2H) , 7.60-7.64 (m, 2H) , 7.56 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.40-7.49 (m, 4H) , 7.27-7.35 (m, 3H) , 6.91 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 3.95 (t, 2H, J= 6.8 Hz) , 3.94 (dd, ÍH, J= 12.0 Hz, J= 4.8 Hz), 3.60 (dd, ÍH, J= 12.0 Hz, J= 5.2 Hz), 2.62-2.70 (m, 2H), 1.68-1.77 (m, 4H) , 1.46 (br s, ÍH) . Fosfato diácido de (S) -2- (4- (3- (4-Fenilfenil)propoxi) -fenilcarbamoil) -2-aminopropilo El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 25% (7.0 mg) sobre dos etapas. MS (ESI, M+H+) = 485.6. Fosfato diácido de (S) -2- (4- (4- (4-Fenilfenil) butoxi) -fenilcarbamoil) -2-aminopropilo : El producto se obtiene como un sólido blanco en rendimiento de 43 % ( 12 . 0 mg) sobre dos etapas . MS ( ESI , M+H+) = 499. 6. Fosfato diácido de (S) -2- (4- (4- (4-Fenilfenil) butan-2-iloxi) fenilcarbamoil) -2 -aminopropilo : El producto se obtiene como un sólido blanco en rendimiento de 30 % (9.0 mg) sobre dos etapas. MS (ESI, M+H+) = 499.6. Enlazador de longitud, de un carbono : Los análogos de bifenil-cola de longitud de un carbono-éter se sintetizan usando el proceso descrito en el Esquema 11. Después de la N-Acilación del 4-aminofenol, la síntesis del éter de bencilo se logra bajo condición moderada de alquilación. El extremo o cola del bifenilo se sintetiza usando acoplamiento cruzado moderado de Suzuki usando ácido fenilborónico. El alcohol protegido obtenido se modifica entonces adicionalmente a fosforilato o se desprotege para producir el producto final deseado.
Esquema 11 ter-Butil (S)-2-(4- (4-yodobenciloxi) fenilcarbamoil) -1-hidroxipropan-2-ilcarbamato : A una solución de 4-aminofenol N-acilado (300 mg, 1.0 equiv) en THF seco (6 mL) a temperatura ambiente, se agrega una solución 1.0 M de KOtBu en THF (0.97 mL, 1.0 equiv) y se agita durante 10 minutos antes de la adición del bromuro de 4-yodobenilo (290 mg, 1.0 equiv). La solución se agita durante 3 horas y, subsiguientemente se remueve el solvente in va cuo . El producto crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando el sistema Combi-Flash (Hex:EtOAc). El producto se obtiene como una espuma blanca con rendimiento de 40 % (203 mg) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 9.50 (br s, ÍH) , 7.70 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.6 Hz) , 6.90 (d, 2H, J = 8.6 Hz) , 5.60 (br s, ÍH) , 4.99 (s, 2H) , 4.08 (br s, ÍH) , 3.55 (br s, ÍH) , 3.22 (br s, ÍH) , 1.58 (s, 3H) , 1.46 (s, 9H) . ter-butil (S) -2- (4- (4-fenilbenciloxi) fenilcarbamoil) -1-hidroxipropan-2-ilcarbamato: A una mezcla de un aril yoduro sustituido (120 mg, 1.0 equiv), ácido fenil borónico (35 mg, 1.2 equiv), Pd (OAc)2 (5 mg, 0.1 equiv), trifenilfosfina (12 mg, 0.2 equiv), y carbonato de cesio (74 mg, 1.0 equiv) se agrega DMF (4 mL) . La mezcla se calienta a 50°C durante una hora. La reacción se diluye entonces con EtOAc (20 mL) y se lava con H20 (2 x 25 mL) y posteriormente se remueve el solvente in vacuo . El producto crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando el sistema Combi-Flash (Hex: EtOAc) según se requiera. El producto se obtiene como un sólido blanco en rendimiento de 79% (85 mg) .
XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9.46 (br s, ÍH) , 7.57-7.63 (m, 4H) , 7.40-7.52 (m, 6H) , 7.32-7.38 (m, ÍH) , 6.98 (d, 2H, J = 8.6 Hz) , 5.61 (br s, ÍH) , 5.09 (s, 2H) , 4.09 (br s, ÍH) , 3.56 (br s, ÍH) , 3.27 (br s, ÍH) , 1.58 (s, 3H) , 1.47 (s, 9H) . (S) -N- (4- (4-fenilbenciloxi) fenil) -2-amino-3-hidroxi-2-metilpropamida : El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 45% (9.0 mg) . MS (ESI, M+H+) = 377.4; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.76 (br s, ÍH) , 8.12 (br s, ÍH) , 7.63-7.69 (m, 4H) , 7.42-7.53 (m, 6H) , 7.32-7.38 (m, ÍH) , 7.02 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 5.74 (t, ÍH, J = 5.1 Hz), 5.13 (s, 2H) , 3.94 (dd, ÍH, J = 11.8 Hz, J = 4.7 Hz) , 3.61 (dd, ÍH, J = 11.8 Hz, J = 4.7 Hz) , 1.46 (s, 3H) . Fosfato diácido de (S) -2- (4- (4-Fenilbenciloxi) fenilcarbamoil) -2-aminopropilo : El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 36% (18.0 mg) sobre dos etapas. MS (ESI, M+H+) = 457.1.
Enlazador de Tiazol : Los análogos de tiazol-bifenilo se sintetizan usando el proceso descrito en el Esquema 12. La benzamida sustituida se convierte a tiobenzamida usando el reagente de Lawesson. La reacción de la tioamida con la bromocetona ofrece el intermedio de tiazol. La reducción del grupo nitro seguido por la acilación proporciona un intermedio protegido de manera ortogonal, el cual se modifica adicionalmente por un proceso moderado de acoplamiento cruzado de Suzuki usando ácido aril borónico. El Boc protector y los grupos oxazolidina se remueven usando p-TsOH y el producto se fosforila entonces para obtener el producto fosfato final. Esquema 12 4- (2- (4-Bromofenil) iazol-4-il)bencenamina: A una mezcla del reagente de Lawesson (6.07 g, 1.5 equiv) y 4-bromobenzamida (2.00 g, 1.0 equiv) se agrega THF seco (20 mL) . La mezcla de reacción se somete a reflujo toda la noche bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, luego se diluye con EtOAc (50 mL) y se lava con NaHC03 al 5% (2 x 50 mL) y NaCl saturado (1 x 25 mL) . La capa orgánica se seca sobre MgS04 anhidro y posteriormente se remueve el solvente in vacuo . El producto crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando el sistema Combi-Flash (Hex:EtOAc). El producto se obtiene como sólido blanco en rendimiento de 99% (2.16 g) . A una mezcla de 4-bromotiobenzamida (2.16 g, 1.0 equiv) y 4-nitro-bromoacetofenona (2.43 g, 1.0 equiv) se agrega THF seco (20 mL) y se calienta a 60 °C durante 3 horas. El solvente se remueve in vacuo y el producto crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando el sistema Combi-Flash (Hex:EtOAc). El producto se obtiene como sólido amarillo en rendimiento de 84 % (3.00 g) . A una mezcla del intermedio nitro (1.10 g, 1.0 equiv) y SnCl2 (3.02 g, 5.0 equiv) se agrega EtOH (30 mL) , luego se calienta a 80°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluye con H20 (50 mL) luego se basifica a un pH 10 usando solución saturada de NaOH. La mezcla de reacción se extrae entonces con EtOAc (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas se combinan y se remueven in vacuo . El producto crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando el sistema Combi-Flash (HexrEtOAc) . El producto se obtiene como sólido amarillo en rendimiento de 63% (0.63 g) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.90 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.6 Hz) , 7.58 (d, 2H, J = 8.6 Hz) , 7.26 (d, ÍH, J = 0.8 Hz) , 6.75 (d, 2H, J = 8.6 Hz) , 3.80 (br s, 2H) . (S) -ter-Butil 4- (4- (2- (4 -bromofenil) tiazol-4-il) fenilcarbamoil) -2,2, 4-trimetiloxazolidina-3 -carboxilato : A una solución del ácido (S) -3- (ter-butoxicarbonil) -2, 2, 4-trimetiloxazolidina-4-carboxílico (100 mg, 1.0 equiv) en THF seco (5 L) se agrega una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en CH2C12 (0.23 mL, 1.2 equiv) y la cantidad catalítica de DMF (2 gotas) . La reacción se deja agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agrega entonces a la mezcla de reacción la anilina deseada (sólido o solución en THF, 128 mg, 1.0 equiv) . La reacción se deja agitar toda la noche. El solvente se remueve in vacuo y el producto crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando el sistema Combi-Instantánea (Hex:EtOAc). El producto se obtiene como un sólido blanco en rendimiento de 74 % (164 mg) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.88-7.97 (m, 4H) , 7.56-7.63 (m, 4H), 7.43 (s, ÍH) , 3.90 (br s, 2H) , 1.70 (br s, 6H) , 1.60 (br s, 3H) , 1.50 (br s, 9H) . (S) -2-amino-N- (4- (2- (4-bromofenil) iazol-4-il) fenil) -3-hidroxi-2-metilpropanamida : El producto se obtiene como un sólido blanco en rendimiento de 75% (20.0 mg) . MS (ESI, M+H+) = 432.6 y 434.1; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d 10.01 (br s, ÍH) , 8.18 (br s, 2H) , 8.14 (s, ÍH) , 8.04 (d, 2H, J = 8.6 Hz) , 7.96 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.70-7.76 (m, 4H) , 5.60 (br s, ÍH) , 4.00 (br d, ÍH) , 3.65 (br d, ÍH) , 1.50 (s, 3H) . (S) -2-amino-3-hidroxi-2-metil-N- (4- (2- (4-fenilfenil) tiazol-4-il) fenil) propanamida: El producto se obtiene como un sólido blanco en rendimiento de 58% (15.0 mg) sobre dos etapas. MS (ESI, M+H+) = 430.4; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.01 (br s, ÍH) , 8.18 (br s, 2H) , 8.04-8.14 (m, 5H) , 7.84 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.72-7.78 (m, 4H), 7.50 (t, 2H, J = 8.6 Hz) , 7.37-7.47 (m, 2H) , 5.80 (br s, ÍH) , 4.01 (br d, ÍH) , 3.65 (br d, ÍH) , 1.51 (s, 3H) . (S) -2-Amino-N- (4- (2- (4- (benzo [d] [1,3] dioxol-6-il) fenil) tiazol-4-il) fenil) -3-hidroxi-2-metilpropanamida: El producto se obtiene como un sólido blanco en rendimiento de 42% (15.0 mg) sobre dos etapas. MS (ESI, M+H+) = 474.3; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.05 (br s, ÍH) , 8.25 (br s, 2H) , 7.98-8.11 (m, 5H) , 7.76-7.82 (m, 4H) , 7.36 (d, ÍH, J = 1.6 Hz), 7.26 (dd, ÍH, J = 8.2 Hz, J = 2.0 Hz), 7.04 (d, ÍH, J = 8.2 Hz), 6.09 (s, 2H) , 5.05 (br s, 1H) , 3.78 (br d, 1H) , 3.30 (br d, ÍH) , 1.20 (s, 3H) . Fosfato diácido de (S) -2- (4- (2- (4-bromofenil) tiazol-4-il) fenilcarbamoil) -2-aminopropilo : El producto se obtiene como un sólido blanco en rendimiento de 83% (5.0 mg) sobre dos etapas. MS (ESI, M+H+) = 512.6 y 514.3. Fosfato diácido de (S) -2- (4- (2- (4-fenilfenil) tiazol-4-il) fenilcarbamoil) -2-aminopropilo : El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 65% (3.0 mg) sobre dos etapas. MS (ESI, M+H+) = 510.2. Fosfato diácido de (S) -2- (4- (2- (4- (benzo [d] [1 , 3]dioxol-6-il) fenil) tiazol-4-il) fenilcarbamoil) -2-aminopropilo : El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 45% (3.0 mg) sobre dos etapas. MS (ESI, M+H+) = 554.1. Enlazador basado en Acetofenona : La síntesis del enlazador basado en acetofenona se lograda usando el proceso descrito en el Esquema 13. La reacción de cloruro de 4-aminobenzoilo protegido con el 4-etinilbifenilo seguido por la hidrogenación del alquino proporciona la 4-aminoacetofenona Boc-protegida. La acilación del grupo amino después de la remoción del grupo protector Boc ofrece un intermediario de oxazolidina protegido de manera ortogonal, el cual se puede remover usando p-TsOH. El alcohol libre podría entonces convertirse rápidamente en el producto de fosfato final.
Esquema 13 ter-butil 4- (3- (4-fenilfenil) propanoil) fenilcarbamato: El producto se obtiene como un sólido amarillo con rendimiento de 25% (185 mg) sobre tres etapas. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.90 (d, 2H, J = 8.6 Hz) , 7.50-7.60 (m, 4H) , 7.40-7.46 (m, 4H) , 7.30-7.36 (m, 3H) , 6.66 (br s, ÍH) , 3.29 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.10 (t, 2H, J = 7.0 Hz) , 1.54 (s, 9H) . (S) -N- (4- (3- (4-fenilfenil) propanoil) fenil) -2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanamida : El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 66% (111 mg) sobre cuatro etapas. MS (ESI, M+H+) = 403.3; XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 7.95 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 7.80 (d, 2H, J= 8.6 Hz) , 7.52-7.63 (m, 4H) , 7.43 (t, 2H, J= 8.6 Hz), 7.29-7.38 (m, 3H) , 4.99 (br t, ÍH, J= 5.1 Hz) , 3.72 (dd, ÍH, J= 10.2 Hz, J= 5.2 Hz) , 3.35 (t, 2H, J= 6.8 Hz), 3.20 (dd, ÍH, J= 10.2 Hz, J= 5.2 Hz) , 2.96 (t, 2H, J= 6.8 Hz), 1.15 (s, 3H) . Fosfato diácido de (S) -2- (4- (3- (4-fenilfenil) propanoil) -fenilcarbamoil) -2-aminopropilo: El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 62 % (5.0 mg) sobre dos etapas. MS (ESI, M+H+) = 483.5. (S) -2-amino-3-hidroxi-N- (4- (l-hidroxi-3- (4-fenilfenil) propil) -fenil) -2-metilpropanamida: El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 80 % (5.0 mg) . MS (ESI, M+H+) = 405.2. Enlazador de Tioéter: La síntesis de los enlazadores de tioéter, sulfóxido y sulfona se logra usando el proceso descrito en el Esquema 14.
La reducción del ácido bifenil acético a alcohol seguido por la conversión del alcohol al grupo saliente de bromo permite la conversión del grupo funcional a un tioéter. El grupo nitro se reduce y acila entonces para ofrecer el intermedio de oxazolidina. El tioéter podría entonces funcionalizar adicionalmente antes de la desprotección de los grupos protectores Boc y oxazolidina. El alcohol libre se convierte entonces en el producto de fosfato final deseado. Esquema 14 4- (2- (4-Nitrofeniltio) etil)bifenilo: El producto se obtiene como un sólido amarillo con rendimiento de 73% (0.72 g) sobre tres etapas. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.14 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.53-7.62 (m, 6H) , 7.44 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 7.28-7.38 (m, 3H) , 3.32 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.06 (t, 2H, J = 7.4 Hz). (S) -ter-Butil 4- (4- (4-fenilfenetiltio) fenilcarbamoil) -2,2,4-trimetiloxazolidina-3-carboxilato: El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 42% (160 mg) sobre tres etapas. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.48-7.52 (m, 2H) , 7.45 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 7.36 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 7.22-7.32 (m, 3H) , 7.29-7.38 (m, 3H) , 7.12 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 3.70 (br s, 2H) , 3.08 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.86 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 2.96(t, 2H, J = 6.8 Hz) , 1.62 (s, 6H) , 1.48 (s, 3H) , 1.43 (br s, 9H) . (S) -N- (4- (4-fenilfenetiltio) fenil) -2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanamida : El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 42% (160 mg) sobre tres etapas. MS (ESI, M+H+) = 407.3; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.94 (br s, ÍH) , 8.16 (br s, 2H) , 7.54-7.64 (m, 6H) , 7.44 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.28-7.40 (m, 5H) , 5.76 (br s, ÍH) , 3.99 (br dd, 2H) , 3.63 (br dd, ÍH) , 3.22 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.87 (t, 2H, J = 6.8 Hz) , 1.49 (s, 3H) . (2S) -N- (4- (4-Fenilfenetilsulfinil) fenil) -2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanamida : El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 90% (40 mg) sobre dos etapas. MS (ESI, M+H+) = 423.7; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.23 (br s, ÍH) , 8.23 (br s, 2H) , 7.88 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.61 (dd, 2H, J = 8.6 Hz, J = 1.6 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.43 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 7.27-7.36 (m, 3H) , 5.78 (br s, 1H) , 4.05 (br d, 2H) , 3.53 (br d, ÍH) , 3.20-3.43 (m, ÍH) , 2.90-3.10 (m, 2H) , 2.67-2.78 (m, ÍH) , 1.48 (s, 3H) . (S) -N- (4- (4-fenilfenetilsulfonil) fenil) -2-amino-3-hidroxi-2-metilpropana ida : El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 91% (52 mg) sobre dos etapas. MS (ESI, M+H+) = 439.4; *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.41 (br s, ÍH) , 8.25 (br s, 2H) , 7.86-7.99 (m, 4H) , 7.59 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 7.52 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 7.42 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 7.32 (tt, ÍH, J= 8.4 Hz, J= 1.2 Hz), 7.27 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 5.80 (br t, ÍH) , 4.06 (dd, ÍH, J= 11.6 Hz, J= 4.7 Hz), 3.58-3.69 (m, 3H) , 2.85-2.93 (m, 2H) , 1.52 (s, 3H) . Fosfato diácido de (S) -2- (4- (4-fenilfenetiltio) -fenilcarbamoil) -2-aminopropilo: El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 65% (6.0 mg) sobre dos etapas. MS (ESI, M+H+) = 487.3. Fosfato diácido de (S) -2- (4- (4-fenilfenetilsulfinil) -fenilcarbamoil) -2-aminopropilo: El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 45% (1.5 mg) sobre dos etapas. MS (ESI, M+H+) = 503.1. Fosfato diácido de (S) -2- (4- (4-fenilfenetilsulfonil) -fenilcarbamoil) -2-aminopropilo : El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 65% (15.0 mg) sobre dos etapas. MS (ESI, M+H+) = 519.7.
Enlazador de Benzamida : Los compuestos basados en el enlazador de benzamida se sintetizan como se describe en el Esquema 15. La acilación de la 4-fenilbencilamina seguida por una acilación en un recipiente y dos etapas del intermediario de anilina ofrece el intermediario de oxazolidina protegido de manera ortogonal. El intermediario de oxazolidina se convierte entonces en alcohol libre y su fosfato respectivamente. Esquema 15 N- (4-Fenilbencil) -4-aminobenzamida: El producto se obtiene como un sólido amarillo con rendimiento de 60% (0.49 g) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.64 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.55-7.60 (m, 4H) , 7.40-7.47 (m, 4H) , 7.35 (tt, ÍH, J = 8.6 Hz, J = 1.2 Hz), 6.66 (d, 2H, J = 8.6 Hz) , 6.25 (br t, ÍH) , 4.67 (d, 2H, J = 5.9 Hz) , 3.95 (br s, 2H) . (S) -ter-butil 4- (4- (4-fenilbencilcarbamoil) fenilcarbamoil) -2,2, 4-trimetiloxazolidina-3-carboxilato : El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 43% (105 mg) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.79 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.55-7.63 (m, 6H) , 7.41-7.47 (m, 4H) , 7.35 (tt, ÍH, J = 8.6 Hz, J = 1.2 Hz), 6.37 (br t, ÍH) , 4.69 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 3.78 (br s, 2H) , 1.69 (s, 6H) , 1.59 (s, 3H) , 1.48 (br s, 9H) . (S) -N- (4- (N* - (4-fenilbencil) formamido) fenil) -2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanamida : El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 61% (35 mg) . MS (ESI, M+H+) = 404.3; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d 8.98 (br 1, ÍH, J= 5.8 Hz) , 7.87 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 7.77 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 7.60-7.66 (m, 4H) , 7.32-7.48 (m, 5H) , 7.10 (br d, ÍH) , 5.02 (br t, ÍH) , 4.50 (d, 2H, J= 5.8 Hz), 3.75 (dd, ÍH, J= 10.5 Hz, J= 5.5 Hz) , 3.22 (dd, ÍH, J= 10.5 Hz, J= 5.1 Hz), 1.17 (s, 3H) . Fosfato diácido de (S) -2- (4- (N1 - (4-fenilbencil) formamido) fenilcarbamoil) -2-aminopropilo : El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 30% (7.0 mg) sobre dos etapas. MS (ESI, M+H+) = 484.7. Enlazador de bifenil etanol : Un número de bifenil etanol sustituidos se sintetizan usando un protocolo de acoplamiento cruzado de Suzuki como se describe en el Esquema 16. Esquema 16 La reacción del bifenil etanol sustituido con el 4-fluoro-nitrobenceno sustituido bajo las condiciones (esquema 17) de síntesis de éter de Williamson seguida por la hidrogenación y acoplamiento con el aminoácido proporciona el amino-alcohol protegido con Boc, el cual se fosforila o desprotege adicionalmente para obtener el producto final deseado.
Esquema 17 Procedimiento general para la síntesis de biaril etanol sustituido: A una solución DMF de la 4- (haloariloxi) -anilina (1.0 equiv) y ácido aril borónico sustituido en un tubo de microondas, se agrega Pd(OAc)2 (0.1 equiv), trifenil fosfina (0.2 equiv), carbonato de cesio (1.0-1.5 equiv.) y TBAC (0.1 equiv) . La reacción se sella entonces y se calienta en a 50-70°C durante 3-18 horas usando un baño de aceite. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (25 mL) , se lava con agua (2 x 10 mL) y luego con salmuera (1 x 10 mL) . La capa orgánica se seca entonces sobre MgS04, y se remueve entonces el solvente bajo presión reducida. El producto crudo se purifica usando la cromatografía en columna de gel de sílice Combi-Flash, usando un gradiente Hexano/EtOAc. 2- (2' -Metil-bifenil-4-il) -etanol El producto final se obtiene como un sólido blanco después de la cromatografía en columna, con rendimiento de 85%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.28 (s, 4H) , 7.26 (s, 4H) , 3.93 (t, 2H, J = 6.4 Hz) , 2.93 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.28 (s, 3H) . 2- (2 ' -cloro-bifenil-4-il) -etanol : El producto final se obtiene como un sólido blanco después de la cromatografía en columna, con rendimiento de 85%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.45-7.48 (m, ÍH) , 7.405 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.28-7.33 (m, 4H) , 3.93 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.94 (t, 2H, J = 6.4 Hz) . 2- (2-Ciano-bifenil-4-il) -etanol : El producto final se obtiene como un sólido blanco después de la cromatografía en columna, con rendimiento de 97%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.76 (dd, ÍH, J = 8.0 y 1.2), 7.64 (m, ÍH) , 7.49-7.53 (m, 3H) , 7.43 (m, ÍH) , 7.36 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 3.93 (t, 2H, J = 6.8 Hz) , 2.95 (t, 2H, J = 6.4 Hz). 2-Metil-4' [2- (4-nitro-fenoxi) etil] -bifenilo: El producto final se obtiene como un sólido amarillo después de la cromatografía en columna, con rendimiento de 88%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.20 (d, 2H, J = 9.2 Hz) , 7.2-7.316 (m, 8H) , 6.97 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.32 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.19 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.27 (s, 3H) . 2-Cloro-4' [2- (4-nitro-fenoxi) -etil] -bifenilo : El producto final se obtiene como un sólido amarillo después de la cromatografía en columna, con rendimiento de 88%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.20 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.41-7.48 (m, 3H), 7.27-7.36 (m, 4H) , 7.24 (s, ÍH) , 6.97 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.32 (t, 2H, J = 6.8 Hz) , 3.20 (t, 2H, J = 6.8 Hz). 4' - [2- (4-Nitro-fenoxi) -etil] -bifenil-2-carbonitrilo : El producto final se obtiene como un sólido blanquecino después de la cromatografía en columna, con rendimiento de 81 %. ?H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.19 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.76 (dd, ÍH, J = 8.0 y 1.2), 7.66-7.62 (m, ÍH) , 7.54-7.49 (m, 3H) , 7.40-7.46 (m, 3H) , 6.96 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.31 (t, 2H, J 6.8 Hz), 3.21 (t, 2H, J = 6.8 Hz) . 4- [2- (2-Cloro-4-nitro-fenoxi) -etil]bifenilo: El producto final se obtiene como un sólido amarillo después de la cromatografía en columna, con rendimiento de 50%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.29 (d, ÍH, J = 3.0 Hz) , 8.13 (dd, ÍH, J = 2.8 y 9.2 Hz) , 7.57-7.60 (m, 4H) , 7.40-7.46 (m, 4H), 7.35 (m, ÍH) , 6.95 (d, 2H, J = 9.2 Hz) , 4.35 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.25 (t, 2H, J = 6.8 Hz) . 4- [2- (2-Metil-4-nitro-fenoxi) -etil]bifenilo : El producto final se obtiene como un sólido amarillo después de la cromatografía en columna, con rendimiento de 78%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.03-8.09 (m, 2H) , 7.55-7.59 (m, 4H) , 7.44 (t, 2H, J = 8.0), 7.37 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 6.84 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.30 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.20 (t, 2H, J = 6.8 Hz) , 2.27 (s, 3H) . 4- (2-Bifenil-4-iletoxi) -3-cloro-fenilamina: El producto final se obtiene como un aceite pardo después de la cromatografía en columna, con rendimiento de 79%. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.54-7.60 (m, 5H) , 7.46-7.38 (m, 4H) , 6.75 (m, 2H), 6.52 (dd, ÍH, J = 2.8 y 8.8), 4.17 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.15 (t, 2H, J = 7.2 Hz) . 4- (2-Bifenil-4-iletoxi) -3-metil-fenilamina: El producto final se obtiene como un sólido blanco apagado después de la cromatografía en columna, con rendimiento de 84%. ?H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.51-7.58 (m, 4H), 7.39-7.43 (m, 2H) , 7.34 (d, 3H, J = 8.4 Hz), 6.64 (d, ÍH, J = 8.8 Hz), 6.50 (d, ÍH, J = 3.2 Hz) , 6.50 (dd, ÍH, J = 2.8 y 8.4), 4.10 (t, 2H, J = 7.2 Hz) , 3.09 (t, 2H, J = 7.2 Hz) , 2.13 (s, 3H) . ter-butil éster del ácido (2-hidroxi-l-metil-l-{4- [2- (2' -metil-bifenil-4-il) -etoxi] -fenil carbamoil} -etil) -carbámico: El producto final se obtiene como un sólido blanquecino después de la cromatografía en columna, en rendimiento de 73%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.41 (dd, 2H, J = 6.4 y 9.4 Hz) , 7.31-7.33 ( , 2H) , 7.28 (s, 2H) , 7.22-7.26 (m, 4H) , 6.88 (d, ÍH, J = 8.8 Hz), 4.2 (t, 2H, J = 7.2 Hz) , 3.78 (d, ÍH, J = 12.0 Hz), 3.56 (d, ÍH, J = 10.8 Hz), 3.13 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.28 (s, 3H) , 1.58 (s, 3H) , 1.46 (s, 9H) . ter-butil éster del ácido (l-{4- [2- (2' -cloro-bifenil-4-il) -etoxi] -fenil carbomoil}-2-hidroxi-l-metil-etil) -carbámico: El producto final se obtiene como un aceite blanquecino después de la cromatografía en columna, en rendimiento de 83%. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.55 (m, ÍH) , 7.46 (dd, ÍH, J = 7.2 y 8.8 Hz), 7.37-7.43 (m, 3H) , 7.27-7.35 (m, 4H) , 7.26 (s, ÍH) , 6.88 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.21 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.08 (br.s, 1H), 3.557 (d, 1H, J = 10.8 Hz) , 3.14 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.58 (s, 3H) , 1.46 (s, 9H) . ter-butil éster del ácido {1- [4- (2-bifenil-4-il-etoxi) -3-cloro-fenilcarbamoil] -2-hidroxi-l-metil-etil} -carbámico: El producto final se obtiene como un sólido blanquecino después de la cromatografía en columna, con rendimiento de 85%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.63 (s, ÍH) , 7.53-7.59 (m, 4H) , 7.38-7.44 (m, 4H) , 7.30-7.35 (m, 2H) , 6.84 (d, ÍH, J = 8.8 Hz), 4.21 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.06 (br.s, ÍH) , 3.6 (s, ÍH) , 3.17 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.56 (s, 3H) , 1.44 (s, 9H) . ter-butil éster del ácido {1- [4- (2-bifenil-4-il-etoxi) -3-metil-fenilcarbamoil] -2-hidroxi-l-metil-etil} -carbámico: El producto final se obtiene como un sólido blanquecino después de la cromatografía en columna, con rendimiento de 81%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.53-7.59 (m, 4H) , 7.43 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.36 (d, 3H, J = 8.4 Hz), 7.26 (br. s, 2H) , 6.76 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 4.18 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.56 (br.s, ÍH), 3.31 (s, ÍH) , 3.14 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.19 (s, 3H) , 1.57 (s, 3H), 1.46 (s, 9H) . ter-butil (S) -2- (4- (4-fenilfenetiloxi) -3- (metilformil) -fenilcarbamoil) -l-hidroxipropan-2-ilcarbamato : XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.87 (d, ÍH, J= 2.7 Hz) , 7.65 (dd, ÍH, J= 8.8 Hz, J= 2.7 Hz) , 7.50-7.60 (m, 4H) , 7.28-7.46 (m, 5H) , 6.83 (d, ÍH, J = 8.8 Hz), 5.59 (br s, ÍH) , 4.53 (br t, ÍH) , 4.25 (t, 2H, J = 6.8 Hz) , 3.87 (s, 3H) , 3.53-3.62 (m, ÍH) , 3.18 (t, 2H, J= 6.8 Hz) , 3.16-3.18 (m, ÍH) , 1.57 (s, 3H) , 1.47 (s, 9H) . ter-butil (S) -2- (4- (4-fenil) fenetiloxi) -3- (trifluorometil) -fenilcarbamoil) -l-hidroxipropan-2-ilcarbamato : El producto se obtiene como un aceite incoloro espeso con rendimiento de 45% (300 mg) sobre dos etapas a partir del 2-bifeniletanol. 1ti RMN (400 MHz, CDC13) d 9.70 (br s, ÍH) , 7.70 (d, ÍH, J= 2.7 Hz), 7.64 (dd, ÍH, J= 8.8 Hz, J= 2.7 Hz) , 7.52-7.60 (m, 4H) , 7.30-7.46 (m, 5H) , 6.94 (d, ÍH, J = 8.8 Hz), 5.60 (br s, ÍH) , 4.25 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.04-4.14 (m, ÍH) , 3.50-3.60 (m, ÍH) , 3.17 (t, 2H, J= 6.8 Hz) , 1.57 (s, 3H) , 1.47 (s, 9H) . ter-Butil (S) -2- (4- (4-fenilfenetiloxi) -3-bromofenilcarbamoil) -l-hidroxipropan-2-ilcarbamato : El producto se obtiene como un aceite incoloro espeso con rendimiento de 40% (385 mg) sobre dos etapas a partir del 2-bifeniletanol. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9.60 (br s, ÍH) , 7.78 (d, ÍH, J = 2.3 Hz), 7.53-7.62 (m, 5H) , 7.30-7.46 (m, 5H) , 6.83 (d, ÍH, J = 8.8 Hz) , 5.60 (br s, ÍH) , 4.22 (t, 2H, J = 6.8 Hz) , 4.06-4.12 (m, ÍH) , 3.58 (br d, ÍH) , 3.20 (t, 2H, J = 6.8 Hz) , 1.58 (s, 3H) , 1.46 (s, 9H) . 2 -Amino-3 -hidroxi-2 -metil-N- {4- [2- (2' -metil-bifenil-4-il) -etoxi] -fenil} -propionamida: El compuesto se obtiene como un sólido blanco después de la purificación con HPLC. Rendimiento: 93%, (92mg) . MS (ESI, M+H+) = 404.4 2-Amino-N-{4- [2- (2' -cloro-bifenil-4-il) -etoxi] - fenil} -3-hidroxi-2 -metil-propionamida : El compuesto se obtiene como un sólido blanco después de la purificación con HPLC. Rendimiento: 84%, (68mg) . MS (ESI, M+H+) = 425.7 ter-butil éster del ácido (l-{4- [2- (2' -ciano-bifenil-4-il) -etoxi] -fenilcarbamoil}-2-hidroxi-l-metil-etil) -carbámico El producto final se obtiene como un aceite blanquecino después de la cromatografía en columna, con rendimiento de 80%. MS (ESI, M+H+) = 416.6, XH RMN (400 MHz, CDCl3) d 7.55-7.63 (m, 3H), 7.53 (br. s, 2H) , 7.48-7.51 (m, 4H) , 6.97 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 5.77 (t, ÍH, J = 5.2 Hz), 4.24 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.96 (dd, ÍH, J = 12.0 y 5.2 Hz), 3.628 (dd, ÍH, J = 11.6 y 4.8 Hz), 3.12 (t, 2H, J = 6.8 Hz) , 1.47 (s, 3H) . (S) -N- (4- (4-fenilfenetiloxi) -3- (trifluorometil) fenil) -2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanamida : El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 70% (66 mg) . MS (ESI, M+H+) = 459.7; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d 10.01 (br s, ÍH) , 8.180 (br s, 2H) , 7.89 (d, ÍH, J= 2.4 Hz), 7.82 (dd, ÍH, J= 8.8 Hz, J= 2.4 Hz), 7.58-7.67 (m, 4H) , 7.30- 7.49 (m, 6H) , 5.80 (br s, ÍH) , 4.32 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.95 (br d, ÍH) , 3.62 (br d, ÍH) , 3.09 (t, 2H, J= 6.7 Hz) , 1.48 (s, 3H) . (S) -N- (4- (4-fenilfenetiloxi) -3 -bromof enil) -2-amino-3-hidroxi-2 -metilpropanamida : El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 60 % (50 mg) . MS (ESI, M+H+) = 469.4 y 471.4. (S) -N- (4- (4- (4-etilfenil) fenetiloxi) fenil) -2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanamida : MS (ESI, M+H+) = 419; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.74 (bs, ÍH) , 8.1 (bs, 1H) , 7.55 (m, 4H) , 7.47 (d, 2H) , 7.37 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.93 (d, 2H) , 5.74 (bs, 1H) , 4.16 (t, 2H) , 3.95 (bd, ÍH), 3.6 (bd, ÍH) , 3.04 (t, 2H) , 2.6 (q, 2H) , 1.73 (m, 4H), 1.45 (s, 3H) , 1.19 (t, 3H) . (S) -N- (4- (4- (4-Trifluorometilfenil) fenetiloxi) fenil) -2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanamida: MS (ESI, M+H+) = 459; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d 9.74 (br s, ÍH), 8.1 (br s, 2H) , 7.95 (m, 2H) , 7.68 (m, 3H) , 7.47 (m, 3H), 6.93 (m, 2H) , 5.74 (br s, ÍH) , 4.19 (t, 2H) , 3.95 (m, ÍH) , 3.6 (m, ÍH) , 3.04 (t, 2H) , 2.6 (q, 2H) , 1.45 (s, 3H) . (S) -N- (4- (4- (4-Etoxifenil) fenetiloxi) fenil) -2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanamida : MS (ESI, M+H+) = 435; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.73 (bs, ÍH) , 8.10 (bs, 2H) , 7.57 (m, 2H) , 7.46 (m, 2H) , 7.32 (t, ÍH) , 7.22 (m, ÍH) , 6.94 (m, 2H) , 5.75 (t, ÍH) , 4.19 (t, 2H) , 4.04 (q, 2H) , 3.93 (m, ÍH) , 3.61 (m, ÍH) , 3.07 (t, 2H) , 1.45-(s, 3H) , 1.32 (t, 3H) . Sal de ácido (S) -N- (4- (4- (4-clorofenil) fenetiloxi) fenil) -2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanamida trifluoroacético : MS (ESI, M+H+) = 424; ?H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.73 (s, ÍH), 8.10 (bs, 2H), 7.69 (m, 2H) , 7.61 (s, ÍH) , 7.49 (m, 3H) , 7.37 (t, ÍH) , 7.33 (m, ÍH) , 6.94 (d, 2H) , 5.75 (t, ÍH) , 4.20 (t, 2H), 4.04 (q, 2H) , 3.93 (m, ÍH) , 3.61 (m, ÍH) , 3.08 (t, 2H) , 1.45 (s, 3H) . (S) -N- (4- (4- (4-isopropilfenil) fenetiloxi) fenil) -2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanamida : X Cr? MS (ESI, M+H+) = 433; ?R RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 9.73 (s, ÍH) , 8.11 (br s, 2H) , 7.59 (d, ÍH) , 7.41-7.34 (m, 3H) , 7.2 (d, 1H), 6.9 (d, 2H), 5.65 (br s, ÍH) , 4.18 (t, 2H) , 3.93 (d, ÍH) , 3.61 (d, ÍH) , 3.04 (t, 2H) , 2.95 (q, ÍH) , 1.45 (s, 3H) , 1.24 (d, 6H) . (S) -N- (4- (2- (4-fenil-3-fluorofenil) propoxi) fenil) -2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanamida : MS (ESI, M+H+) = 423; 1ti RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.74 (br s, ÍH), 8.1 (br s, ÍH) , 7.5 (m, 6H) , 7.40 (m, 2H) , 7.28 (m, 2H) , 6.93 (d, 2H), 5.74 (br s, ÍH) , 4.1-4.0 (m, 2H) , 3.9 (m, ÍH), 3.65 (m, ÍH) , 3.28 (m, 2H) , 1.47 (s, 3H) , 1.33 (d, 3H) . (S) -N- (4- (4- (Tiofen-2-il) fenetiloxi) fenil) -2-amino-3-hidroxi-2 -metilpropanamida : MS (ESI, M+H+) = 397; ?H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.74 (br s, ÍH), 8.1 (br s, 2H) , 7.60 (d, 2H) , 7.50 (m, 4H) , 7.36 (d, 2H), 7.12 (m, ÍH) , 6.95 (d, 2H) , 5.74 (br s, ÍH) , 4.18 (t, 2H), 3.95 (br d, 1H) , 3.6 (br d, ÍH) , 3.04 (t, 2H) , 1.45 (s, 3H) . (S) -N- (4- (4- (3,5-Dimetilisoxazol-4-il) fenetiloxi) fenil) -2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanamida : MS (ESI, M+H+) = 410; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.75 (br s, ÍH), 8.13 (br s, 2H) , 7.50 (d, 2H) , 7.41 (d, 2H) , 7.3 (d, 2H) , 6.9 (d, 2H) , 4.22 (t, 2H) , 3.94 (d, ÍH) , 3.6 (d, ÍH) , 3.07 (t, 2H) , 2.4 (s, 3H) , 2.2 (s, 2H) , 1.48 (s, 3H) . (S) -N- (4- (4- (furan-3-il) fenetiloxi) fenil) -2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanamida : MS (ESI, M+H+) = 424; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.73 (s, ÍH) , 8.10 (br s, 2H) , 7.69 (m, 2H) , 7.61 (s, ÍH) , 7.49 (m, 3H) , 7.37 (t, ÍH) , 7.33 (m, ÍH) , 6.94 (d, 2H) , 5.75 (t, ÍH) , 4.20 (t, 2H) , 4.04 (q, 2H) , 3.93 (m, ÍH) , 3.61 (m, ÍH) , 3.08 (t, 2H) , 1.45 (s, 3H) . (S) -N- (4- (4- (3-fenil) fenetiloxi) fenil) -2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanamida : MS (ESI, M+H+) = 391; 1R RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.73 (s, ÍH) , 8.10 (br s, 2H) , 7.66 (d, 2H) , 7.61 (s, ÍH) , 7.55-7.30 (m, 4H) , 6.94 (d, 2H) , 5.75 (bs, ÍH) , 4.25 (t, 2H) , 3.93 (d, ÍH), 3.65 (d, ÍH) , 3.08 (t, 2H) , 1.45 (s, 3H) . (S) -N- (4- (4- (Piridin-4-il) fenetiloxi) fenil) -2-amino-3-hidroxi-2 -metilpropanamida : < yj? MS (ESI, M+H+) = 392; *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.74 (br s, ÍH), 8.67 (br s) , 8.19 (br s, 2H) , 8.12 (br s, 2H) , 7.8 (m, 2H), 7.5 (m, 4H) , 6.9 (m, 2H) , 6.95 (d, 2H) , 5.74 (br s, ÍH) , 4.2 (t, 2H) , 3.95 (br d, ÍH) , 3.04 (t, 2H) , 1.45 (s, 3H) .
(S) -N- (4- (4- (piridin-3-il) fenetiloxi) fenil) -2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanamida : O-CH Cpft MS (ESI, M+H+) = 392; ?H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.69 (s, ÍH) , 9.0 (s, ÍH) , 8.65 (m, ÍH) , 8.3 (d, 2H) , 8.07 (br s, 2H) , 7.75 (m, 2H) , 7.50 (m, 4H) , 6.95 (d, 2H) , 4.2 (t, 2H) , 3.95 (d, ÍH), 3.6 (d, 2H) , 3.1 (t, 2H) , 1.45 (s, 3H) . mono- (2-amino-2-{4- [2- (2' -metil-bifenil-4-il) -etoxi] -fenil-carbamoil} -propil) éster del ácido (S) -fosfórico : El compuesto se obtiene como un sólido blanco después de la purificación con HPLC. Rendimiento: 65%, (41mg) . MS (ESI, M+H+) = 485.5 mono- (2-amino-2-{4- [2- (2' -cloro-bifenil-4-il) -etoxi] -fenilcarbamoil} -propil) éster del ácido (S) -fosfórico: El compuesto se obtiene como un sólido blanco después de la purificación con HPLC. Rendimiento: 79%, (25mg) . MS (ESI, M+H+) = 505.2 mono- (2-amino-2-{4- [2- (2' -ciano-bifenil-4-il) -etoxi] -fenilcarbamoil} -propil) éster del ácido (S) -fosfórico : El compuesto se obtiene como un sólido blanco después de la purificación con HPLC. Rendimiento: 22%, (4mg) . MS (ESI, M+H+) = 496.6 mono- (2-amino-2- [4- (2-bifenil-4-il-etoxi) -3-cloro-fenil-carbamoil] -propil) éster del ácido (S) -fosfórico: El compuesto se obtiene como un sólido blanco después de la purificación con HPLC. Rendimiento: 30%, (70mg) . MS (ESI, M+H+) = 504.9 mono- (2-amino-2- [4- (2-bifenil-4-il-etoxi) -3-metil-fenil-carbamoil] -propil) éster del ácido (S) -fosfórico: El compuesto se obtiene como un sólido blanco después de la purificación con HPLC. Rendimiento: 10%, (28mg) . MS (ESI, M+H+) = 484.2 Fosfato diácido de (S) -2- (4- (4-fenilfenetiloxi) -3- (metilformil) fenilcarbamoil) -2-aminopropilo : El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 72% (10.0 mg) sobre dos etapas. MS (ESI, M+H+) = 529.1. Fosfato diácido de (S) -2- (4- (4-fenilfenetiloxi) -3-(formil) fenilcarbamoil) -2-aminopropilo : El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 90% (6.0 mg) sobre dos etapas. MS (ESI, M+H+) = 515.0 Fosfato diácido de (S) -2- (4- (4-fenilfenetiloxi) -3-(carbamoil) fenilcarbamoil) -2-aminopropilo : El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 20% (1.0 mg) sobre cuatro etapas. MS (ESI, M+H+) = 514.6 Fosfato diácido de (S) -2- (4- (4-fenilfenetiloxi) -3-(metilcarbamoil) fenilcarbamoil) -2-aminopropilo : El producto se obtiene como un sólido blanco en rendimiento de 25 % (1.0 mg) sobre cuatro etapas. MS (ESI, M+H+) = 528.6 Fosfato diácido de (S) -2- (4- (4-fenilfenetiloxi) -3-(trifluorometil) fenilcarbamoil) -2-aminopropilo: El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 70% (65.0 mg) sobre cuatro etapas. MS (ESI, M+H+) = 539.7 Fosfato diácido de (S) -2- (4- (4-fenilfenetiloxi) -3-bromofenilcarbamoil) -2-aminopropilo : El producto se obtiene como un sólido blanco con rendimiento de 69% (65.0 mg) sobre cuatro etapas. MS (ESI, M+H+) = 548.9 y 550.9 Fosfato diácido de (S) -2- (4- (4- (4-etilfenil) fenetiloxi) -fenilcarbamoil) -2-aminopropilo: Este compuesto se sintetiza a partir del tert-butil (S)-2- (4- (4- (4-etilfenil) fenetiloxi) fenilcarbamoil) -1-hidroxi-propan-2-ilcarbamato (65 mg) para producir 21 mg de producto sólido sobre dos etapas. MS (ESI, M+H+) = 499; 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 9.98 (br s, ÍH) , 7.54 (m, 6H) , 7.37 (d, 2H) , 7.26 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 4.21 (m, ÍH) , 4.17 (t, 2H) , 4.1 (m, ÍH), 3.75 (s, 3H) , 3.04 (t, 2H) , 2.58 (q, 2H) , 1.45 (s, 3H) , 1.17 (t, 3H) . Fosfato diácido de (S) -2- (4- (4- (4-trifluorometilfenil) -fenetiloxi) fenilcarbamoil) -2-aminopropilo : Este compuesto se sintetiza a partir del tert-butil (S)-2- (4_ (4- (4-trifluorometilfenil) fenetiloxi) fenilcarbamoil) -1-hidroxipropan-2-ilcarbamato (70 mg) para producir 27 mg de producto sólido sobre dos etapas. MS (ESI, M+H+) = 539; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d 9.98 (br s, ÍH) , 7.95 (m, 2H) , 7.69 (d, 4H), 7.5 (d, 2H), 7.4 (d, 2H) , 6.9 (d, 2H) , 4.21 + 4.19 (señales sobrepuestas, 3H) , 4.05 (m, ÍH) , 3.06 (t, 2H) , 1.45 (s, 3H) . Fosfato diácido de (S) -2- (4- (4- (4-etoxifenil) fenetiloxi) -fenilcarbamoil) -2-aminopropilo: MS (ESI, M+H+) = 515; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.95 (br s, ÍH), 7.57 (m, 2H) , 7.50 (m, 2H) , 7.30 (m, 2H) , 6.97 (d, ÍH), 6.91 (t, 2H), 4.2-4.0 (m, 2H) , 4.10 (t, 2H) , 3.1 (m, 2H) , 3.0 (m, 2H) , 1.45 (s, 3H) , 1.32 (t, 3H) . Fosfato diácido de (S) -2- (4- (4- (4-clorofenil) fenetiloxi) -fenilcarbamoil) -2-aminopropilo : MS (ESI, M+H+) = 505.7; *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.95 (s, ÍH) , 7.69 (m, 2H) , 7.61 (s, ÍH) , 7.49 (m, 3H) , 7.37 (t, ÍH), 7.33 (m, ÍH) , 6.94 (d, 2H) , 4.3-4.0 (m señales sobrepuestas, 4H) , 3.08 (t, 2H) , 3.00 (m, 2H) , 1.45 (s, 3H) .
Fosfato diácido de (S) -2- (4- (2- (4-fenil-3-fluorofenil) -propoxi) fenilcarbamoil) -2-aminopropilo : Este compuesto se sintetiza a partir del tert-butil (S)-2- (4- (2- (4-fenil-3-fluorofenil) propoxi) fenilcarbamoil) -1-hidroxipropan-2-ilcarbamato (135 mg) para producir 72 mg de producto sólido sobre dos etapas. MS (ESI, M+H+) = 503; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.98 (br s, ÍH) , 8.6 (br s, 2H) , 7.54-7.26 (m, 10H), 6.92 (d, 2H) , 4.28 (t, ÍH) , 4.1-3.9 (m, 3H) , 4.1 (m, ÍH), 3.28 (m, 2H) , 1.49 (s, 3H) , 1.35 (d, 3H) . Fosfato diácido de (S) -2- (4- (4- (tiofen-3-il) fenetiloxi) -fenilcarbamoil) -2-aminopropilo: BttfLJCH» El material de inicio, 2- (4- (tiofen-3-il) fenil) etanol, se sintetiza como sigue: En un recipiente sellado se combina el 2- (4-bromofenil) etanol (70 µL) , 4, 4, 5, 5-tetrametil-2- (tiofen-3-il) -1,3, 2-dioxaborolano (126 mg) , K2C03 (207 mg) , Pd(PPh3)4 catalítico, 4.5 mL de THF, y 0.5 mL de H20. Se calienta el recipiente en un baño de aceite a 60 °C toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y DCM. La capa orgánica se concentra para producir 2- (4- (tiofen-3-il) fenil) etanol (80 mg) como un producto sólido blanco. Se sintetizan 80 mg de ter-butil (S) -2- (4- (4- (tiofen-3-il) fenetiloxi) fenilcarbamoil) -l-hidroxipropan-2-ilcarbamato siguiendo el procedimiento general empleando el 2- (4- (tiofen-3-il) fenil) etanol (200 mg) , N-(Boc)-a-metilserina (175 mg) , HATU (375 mg) , y DIPEA (430 uL) . MS (ESI, M+Na+) = 519. Se sintetizan entonces 2.6 mg del fosfato a partir del carbamato (40 mg) como un sólido blanco sólido. MS (ESI, M+H+) = 477; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.96 (br s, ÍH) , 7.81 (m, ÍH) , 7.65 (m, 3H) , 7.5 (m, 3H) , 7.3 (m, 2H), 6.9 (m, 2H) , 4.28 (m, ÍH) , 4.17 (m, 2H) , 4.06 (m, ÍH) , 3.04 (t, 2H) , 1.48 (s, 3H) . Fosfato diácido de (S) -2- (4- (4- (tiofen-2-il) fenetiloxi) -fenilcarbamoil) -2-aminopropilo : XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 9.98 (br s, ÍH) , 8.64 (br s, 3H) , 7.84 (s, ÍH) , 7.65 (m, 3H) , 7.52 (m, 3H) , 7.36 (d, 2H) , 6.9 (d, 2H) , 4.21 (señales sobrepuestas, 3H) , 4.17 (m, ÍH) , 3.04 (t, 2H) , 2.58 (q, 2H) , 1.45 (s, 3H) .
Fosfato diácido de (S) -2- (4- (3-fenilfenetiloxi) -fenilcarbamoil) -2-aminopropilo: C CG ?A. O XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.9 (s, ÍH) , 7.66 (d, 2H) , 7.61 (s, ÍH), 7.55-7.30 (m, 4H) , 6.94 (d, 2H) , 4.25 (t, 2H) , 4.2 (m, ÍH), 4.05 (m, ÍH) , 3.08 (t, 2H) , 1.45 (s, 3H) . Fosfato diácido de (S) -2- (4- (4- (piridin-4-il) fenetiloxi) -fenilcarbamoil) -2-aminopropilo : 1H RMN (400 MHz, D20 + CD30D) d 8.7 (m) , 8.2 (m) , 7.84 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.4 (d, 2H) , 6.9 (d, 2H) , 4.30 (t, 2H) , 4.05 (m, ÍH), 3.92 (m, ÍH) , 3.15 (t, 2H) , 1.42 (s, 3H) . Fosfato diácido de (S) -2- (4- (4- (piridin-3-il) fenetiloxi) -fenilcarbamoil) -2-aminopropilo : XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 9.95 (s, ÍH) , 8.95 (s, ÍH) , 8.65 (br s, ÍH) , 8.28 (d, 2H) , 7.75 (m, 2H) , 7.60 ( , ÍH) , 7.5 (t, 3H), 6.95 (d, 2H) , 4.2 (m, 3H) , 3.95 (m, ÍH) , 3.10 (m, 2H) , 1.45 (s, 3H) . Ejemplo 10: Prueba de Linfopenia Varios de los compuestos descritos aquí se evaluaron acerca de la habilidad para inducir la linfopenia en ratones. Los ratones C57B1/6 machos se dividen grupos de tres. Un grupo de control recibe el vehículo BSA al 3% sólo. Los otros grupos reciben una sola dosis de ya sea una dosis especificada del compuesto de prueba en un vehículo administrado oralmente (PO) . Después de 6 horas, los ratones se anestesian con isoflurano y se remueve aproximadamente 250 µL de sangre del seno retroorbital y se recolecta en un microrecipiente de EDTA, se mezcla con un anticoagulante y se coloca en mesa basculante hasta que se complete el análisis del conteo de la sangre (CBC) . La figura 1 muestra los resultados del análisis para el conteo total de linfocitos para diferentes dosis de compuestos 10, 13 y 14. Los resultados muestran que los tres compuestos, cuando se dosifican oralmente, son capaces de inducir la linfopenia en ratones con relación al control. Ejemplo 11: Unión a los Receptores S1P1 o S1P3 También se probó la habilidad de varios de los compuestos descritos aquí para unirse al receptor S1P1 o al S1P3 como sigue. Para la preparación de la membrana, se transfecta el ADN del plásmido en células HEK 293 T usando el protocolo de transfección FuGENE 6 (públicamente disponible por Roche) . Brevemente, las monocapas subconfluentes de las células HEK 293 T se transfectan con la mezcla de ADN que contiene FuGENE 6 (usando una proporción 1:3). Los platos que contiene las células se colocan entonces en una incubadora de cultivo de tejido (C02 al 5 %, 37°C) . Las células se cosechan 48 horas después de la adición del ADN raspando en el amortiguador HME (en mM: 20 HEPES, 5 MgCl2, 1 EDTA, pH 7.4 , 1 mM PMSF) que contiene sacarosa al 10 % en hielo, y se dislocan utilizando un homogenizador Dounce. Después de la centrifugación a 800 x g, los supernatantes se diluyen con HME sin sacarosa y se centrifugan a 17,000 x g durante 1 hora. Estos pellets de membrana cruda se resuspenden en HME con sacarosa, en alícuotas y se congela de golpe o bruscamente mediante inmersión en nitrógeno líquido. Las membranas se almacenan a -70°C. La concentración de proteína se determina de manera espectroscópica mediante la prueba de proteína Bradford. Para la prueba de unión, se agrega a las membranas [33P] esfingosina-1-fosfato (obtenido a partir de American Radiolabeled Chemicals, Inc) en 200 µl en placas de 96 pozos con concentraciones de prueba de 2.5 pM [33P] esfingosina-1-fosfato, 4 mg/ml de BSA, 50 mM de HEPES, pH de 7.5, 100 mM de NaCl, 5 mM de MgCl2, y 5 µg de proteína. La unión se realiza durante 60 minutos a temperatura ambiente con un mezclado suave y se concluye coleccionando las membranas sobre de placas de filtro GF/B. Después de secar las placas de filtro durante 10 minutos, se agrega 50 µl de Microscint 40 a cada pozo, y se mide el radionúclido en un Contador Superior Packard. La unión no específica se define como la cantidad de radioactividad que permanece en la presencia de exceso de SIP no etiquetado. Los resultados para las pruebas de unión anteriores se presentan en la Tabla 1 proporcionada debajo. Tabla 1: Valores IC50 para la unión o enlace a los Receptores S1P1 o S1P3 Compuesto No . S1P1 IC50 (nM) S1P3 IC50 (nM) 301 1000 >10000 302 2.4 343 303 3.5 50 304 2000 >10000 305 250 5000 306 240 8000 307 32 1000 308 23 5000 309 8.7 511 310 23 2150 311 15 164 312 105 1100 313 2.2 135 314 56 59 315 2000 10000 316 3000 >10000 317 90 >10000 318 0.84 160 319 650 >10000 320 218 833 321 17.9 6333 322 0.65 50 323 >10000 >10000 324 114 1200 325 167 3500 326 2.5 220 327 4000 >10000 328 22.1 2500 329 8 315 330 2200 >10000 331 3800 >10000 332 3.4 2000 333 12 1040 334 >10000 >10000 335 4500 >10000 336 2400 >10000 337 166 130 338 21 >10000 339 >10000 >10000 340 0.55 5025 341 1.3 1000 342 >10000 >10000 343 0.8 285 344 150 >1000 345 500 >1000 346 6 3250 347 1000 >10000 348 6.5 500 349 3.5 50 Equivalentes Aquellos expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de determinar usando no más que la experimentación de rutina, muchos equivalentes a las modalidades específicas de la invención, descritas aquí. Se pretende que tales equivalentes estén abarcados por las siguientes reivindicaciones .

Claims (51)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula IV:
  2. (IV) caracterizado porque: L es alcoxi, un enlace covalente, alquilo sustituido o insustituido, alquilcarbonilo, tioeter, alquilsulfonilo, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, o heteroarilo sustituido o insustituido; Z y A son cada uno de manera independiente arilo sustituido o insustituido, en donde Z y A pueden enlazarse por un enlace covalente, alquilo sustituido o insustituido, NH, alquiloxi, O, tioeter, S, aminocarbonilo, carbonilamino, carboniloxi u oxiacarbonilo; R1, R2 y R5 y R12 son cada uno seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, arilo sustituido o insustituido, alquilo-C?-C6 de cadena recta o ramificada, alcoxi-C?-C6 de cadena recta o ramificada, halo-alquilo-Ci-Ce de cadena recta o ramificada, halo-alcoxi-Ci-Cß de cadena recta o ramificada, alcoxi-C?-C6-alquilo-C?-C6, hidroxil-alquilo-C?-C6, carboxi-alquilo-C?-C6, S02-alquilo-C?-C6 o N(R)R', donde R y R' son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo-C?-C6 de cadena recta o ramificada, alcoxi-Ci-Cß de cadena recta o ramificada, halo-alquilo-C?-C6 de cadena recta o ramificada, halo-alcoxi-Ci-Cß de cadena recta o ramificada, alcoxi-C?-C6-alquilo-C?-C6, hidroxil-alquilo-C?-C6, carboxi-alquilo-C?-C6 o S02-alquilo-C1-Ce; Q es -CH2NR-, -CH2NR(C0)-, -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)-, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NRS02-, -S02-NR, o heteroarilo, donde R es hidrógeno o alquilo-Ci-Cß de cadena recta o ramificada; R6 es -OH, -C02R9, -CH2=CH(CO)OR9, -OPO2R10R , -OPO3R10Rn, -CHzPOsR^R11, -OPO2(S)R10Rn o -C (Y) (X) PO3R10Rn, donde X es hidroxilo o haluro y Y es H o haluro; o análogos de otro carboxilato, isoésteres de fosfato o fosfonato no limitados a aquellos mostrados más adelante; R9 es H, alquilo-Ci-Cß de cadena recta o ramificada, o un grupo arilo sustituido o insustituido, RIO y Rll son cada uno de manera independiente H, alquilo-Ci-Cß de cadena recta o ramificada, un grupo arilo sustituido o insustituido o seleccionado de, pero no limitado a, los profármacos enlistados a continuación:
  3. O H "H2C „ A, Ax °. & w vk
  4. R7 es H, alqui lo-Ci-Cd, hidroxi-alquilo-C?-C6, arilo o j unto con R8 forma un alquileno-C2-C5 o un grupo alquenileno- 2-C5," R8 es H o alquilo-Ci-Cß y m y n son cada uno, de manera independiente, un entero de 0 a 3; con la condición que cuando R4 es alquilo-C-C2o, al menos uno de R1, R2, R3 y R5 no es hidrógeno; y cuando R3 es alquilo-C4-C20, al menos uno de R1, R2, R4 y R5 no es hidrógeno; y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. 2. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidrógeno. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R2 es hidrógeno. 4. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R2 es alquilo.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R2 es un halógeno.
  6. 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R5 es hidrógeno.
  7. 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R5 es un grupo alquilo sustituido o insustituido o un halógeno.
  8. 8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque Q es -NH-CO- .
  9. 9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 caracterizado porque Q es -CO-NH- .
  10. 10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque Q es un grupo arilo sustituido o insustituido.
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 1-7, caracterizado porque Q es un grupo carbonilo.
  12. 12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque R6 es hidrógeno, un grupo alcoxi, o un grupo éter de alquilo.
  13. 13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque R6 es un hidroxi o un grupo alquilo sustituido o insustituido.
  14. 14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque R6 es un grupo ariloxi sustituido o insustituido.
  15. 15. El compuesto de cualquiera de la reivindicación 14, caracterizado porque el grupo ariloxi R6 sustituido o insustituido es un grupo fenoxi sustituido o insustituido.
  16. 16. El compuesto de cualquiera de la reivindicación 15, caracterizado porque dicho grupo fenoxi R6 sustituido es sustituido con uno o más grupos alquilo sustituido o insustituido.
  17. 17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado porque Rs es un fosfato, fosfato de alquilo, fosfato de cicloalquilo, fosfonato, tiofosfato, alquiltiofosfato, cicloalquiltiofosfato, o tiofosfonato.
  18. 18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque R6 es un ácido carboxílico.
  19. 19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque R6 es un alquil o aril éster sustituido o insustituido.
  20. 20. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-19, caracterizado porque R7 es hidrógeno, o un grupo alquilo sustituido o insustituido.
  21. 21. El compuesto de la reivindicación 20, caracterizado porque dicho grupo alquilo R7 sustituido es sustituido con uno o más grupos hidroxilo.
  22. 22. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-21, caracterizado porque R8 es hidrógeno.
  23. 23. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-21, caracterizado porque R8 es hidroxi o alquilo sustituido o insustituido.
  24. 24. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-23, caracterizado porque R12 es meta a Q.
  25. 25. El compuesto de la reivindicación 24, caracterizado porque R12 es ciano, hidrógeno, trifluoroalquilo, o halógeno.
  26. 26. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-23, caracterizado porque R12 es para a Q.
  27. 27. El compuesto de la reivindicación 26, caracterizado porque R12 es hidrógeno .
  28. 28. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-27, caracterizado porque L es alcoxi-C?-C5.
  29. 29. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-28, caracterizado porque Z es fenilo sustituido o insustituido.
  30. 30. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-29, caracterizado porque A es fenilo sustituido o insustituido .
  31. 31. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-29, caracterizado porque A es heteroarilo sustituido o insustituido .
  32. 32. El compuesto de cualquiera de la reivindicación 31, caracterizado porque A es metilenedioxifenilo .
  33. 33. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-32, caracterizado porque A se une a Z a través de un enlace covalente sencillo.
  34. 34. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-31, caracterizado porque A se une a Z a través de un enlace covalente y NH para formar una estructura de anillo fusionado.
  35. 35. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-34, caracterizado porque dicho compuesto es un agonista de un receptor 1 de 1-fosfato de esfingosina.
  36. 36. El compuesto de la reivindicación 35, caracterizado porque dicho compuesto es un agonista selectivo del receptor 1 del 1-fosfato de esfingosina.
  37. 37. El compuesto de la reivindicación 36, caracterizado porque dicho compuesto tiene un IC50 en la prueba o ensayo S1P-1 de aproximadamente 100 nM o menos.
  38. 38. El compuesto de la reivindicación 36, caracterizado porque dicho compuesto tiene un IC50 en la prueba o ensayo S1P-3 de aproximadamente 100 nM o más.
  39. 39. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 43 S4 133 220
  40. 40. Un método para tratar a un desorden asociado con el 1-fosfato de esfingosina en un sujeto, caracterizado porque comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (IV), tal que dicho sujeto sea tratado para dicho desorden asociado con el esf ingosina-1-f osf ato, en donde dicho compuesto de fórmula (IV) es: (IV), L es alcoxi, un enlace covalente, alquilo sustituido o insustituido, alquilcarbonilo, tioeter, alquilsulfonilo, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, o heteroarilo sustituido o insustituido; Z y A son cada uno de manera independiente arilo sustituido o insustituido, en donde Z y A pueden enlazarse por un enlace covalente, alquilo sustituido o insustituido, NH, alquiloxi, O, tioeter, S, aminocarbonilo, carbonilamino, carboniloxi u oxiacarbonilo; R1, R2 y R5 y R12 son cada uno seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, arilo sustituido o insustituido, alquilo-C?-C6 de cadena recta o ramificada, alcoxi-Cx-Cg de cadena recta o ramificada, halo-alquilo-C?-C6 de cadena recta o ramificada, halo-alcoxi-C?-C6 de cadena recta o ramificada, alcoxi-Ci-Cg-alquilo-Ci-Cg, hidroxil-alquilo-C?-C6, carboxi-alquilo-C?-C6, alquilo-C?-C6-S02 o N(R)R', en donde R y R' son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo-C?-C3 de cadena recta o ramificada, alcoxi-C?-C6 de cadena recta o ramificada, halo-alquilo-C?-C6 de cadena recta o ramificada, halo-alcoxi-C?-C6 de cadena recta o ramificada, alcoxi -C?-C6-alquilo-C?-C6, hidroxil-alquilo-Ci-Cß, carboxi-alquilo-Q- o alquilo-C?-C6-SC>2; Q es -CH2NR-, -CH2NR(CO)-, -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)-, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NRS02-, -S02-NR, o heteroarilo, donde R es hidrógeno o alquil-Ci-Ce de cadena recta o ramificada; R6 es -OH, -C02R9, -CH2=CH (CO) OR9, -OPO2R10R11, -OPO3R10Ru, -CH2PO3R10Rn, -OP02(S)R10RU o -C (Y) (X) PO3R10Rn, donde X es hidroxilo o haluro y Y es H o haluro; o análogos de otro carboxilato, isoesteres de fosfato o fosfonato no limitados a aquellos mostrados más adelante; R9 es H, alquilo-C?-C6 de cadena recta o ramificada, o un grupo arilo sustituido o insustituido, RIO y Rll son cada uno de manera independiente H, alquilo-C?-C6 de cadena recta o ramificada, un grupo arilo sustituido o insustituido o seleccionado de, pero no limitado a, los profármacos enlistados a continuación: R7 es H , alquilo-Ci-Cß, hidroxi-alquilo-C?-C6, arilo o j unto con R8 forma un alquileno-C2-C5 o un grupo alquenileno-C2-C5; R8 es H o alquilo-Cx-Cg, y m y n son cada uno, de manera independiente, un entero de 0 a 3; con la condición que cuando R4 es alquil-C4-C2o, al menos uno de R1, R2 , R3 y R5 no es hidrógeno; y cuando R3 es alquilo-C4-C20, al menos uno de R1, R2, R4 y R5 no es hidrógeno; y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos.
  41. 41. El método de la reivindicación 40, caracterizado porque dicho compuesto de fórmula (IV) es un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-39.
  42. 42. El método de la reivindicación 40 o 41, caracterizado porque dicho sujeto es un humano.
  43. 43. El método de cualquiera de las reivindicaciones 40-42, caracterizado porque dicho desorden asociado al 1-fosfato de esfingosina se asocia con una respuesta inmune inapropiada.
  44. 44. El método de la reivindicación 40, caracterizado porque dicho sujeto padece de un desorden autoinmune o rechazo de transplante.
  45. 45. El método de la reivindicación 40, caracterizado porque dicho compuesto es un agonista de un receptor 1 del 1-fosfato de esfingosina.
  46. 46. El método de la reivindicación 45, caracterizado porque dicho compuesto es un agonista selectivo del receptor 1 del 1-fosfato de esfingosina.
  47. 47. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de fórmula (IV) y un portador aceptable farmacéuticamente, en donde dicho compuesto de fórmula (IV) es : (IV) en donde : L es alcoxi, un enlace covalente, alquilo sustituido o insustituido, alquilcarbonilo, tioeter, alquilsulfonilo, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, o heteroarilo sustituido o insustituido; Z y A son cada uno de manera independiente arilo sustituido o insustituido, en donde Z y A pueden enlazarse por un enlace covalente, alquilo sustituido o insustituido, NH, alquiloxi, O, tioeter, S, aminocarbonilo, carbonilamino, carboniloxi u oxiacarbonilo; R1, R2 y R5 y R12 son cada uno seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, arilo sustituido o insustituido, alquilo-Ci-Cß de cadena recta o ramificada, alcoxi-Ci-Ce de cadena recta o ramificada, halo-alquilo-Cx-Cg de cadena recta o ramificada, halo-alcoxi-C?-C6 de cadena recta o ramificada, alcoxi-C?-C6-alquilo-C?-C6, hidroxil-alquilo-C?-C6, carboxi-alquilo-C?-C6, alquilo-C;L-C6-S02 o N(R)R', en donde R y R' son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo-C?-C6 de cadena recta o ramificada, alcoxi-C?-C6 de cadena recta o ramificada, halo-alquilo-C?-C6 de cadena recta o ramificada, halo-alcoxi-C?-C6 de cadena recta o ramificada, alcoxi-C?-C6-alquilo-C;?.-Cs, hidroxil-alquilo-C?-C6, carboxi-alquilo-C?-C6 o alquil-C?-C6-S02; Q es -CH2NR-, -CH2NR(C0)-, -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)-, -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NRS02-, -S02-NR, o heteroarilo, donde R es hidrógeno o alquilo-C?-C6 de cadena recta o ramificada; R6 es -OH, -C02R9, -CH2=CH (CO) OR9, -OPOsR^R11, -OPO-sR^R11, -CH2PO3R10R11, -OPO2(S)R10Rlx o -C (Y) (X) PO3R10Rlx , donde X es hidroxilo o haluro y Y es H o haluro; o análogos de otro carboxilato, isoesteres de fosfato o fosfonato no limitados a aquellos mostrados más adelante; R9 es H, alquilo-C?-C6 de cadena recta o ramificada, o un grupo arilo sustituido o insustituido, RIO y Rll son cada uno de manera independiente H, alquilo-C?-C6 de cadena recta o ramificada, un grupo arilo sustituido o insustituido o seleccionado de, pero no limitado a, los profármacos enlistados a continuación: R7 es H, alquilo-Ci-Cß, hidroxi-alquilo-C?-C6, arilo o j unto con R8 forma un alquileno-C2-C5 o un grupo alquenileno-C2-C5 ," R8 es H o alquilo-Ci-Ce, y m y n son cada uno, de manera independiente, un entero de 0 a 3; con la condición que cuando R4 es alquilo-C-C2o, al menos uno de R1, R2, R3 y R5 no es hidrógeno; y cuando R3 es alquilo-C-C2o/ al menos uno de R1, R2, R4 y R5 no es hidrógeno; y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos.
  48. 48. La composición farmacéutica de la reivindicación 47, caracterizada porque dicha composición farmacéutica comprende además un portador aceptable farmacéuticamente.
  49. 49. La composición farmacéutica de la reivindicación 47, caracterizada porque dicha cantidad efectiva terapéuticamente es efectiva para tratar un desorden asociado a la 1-fosfato esfingosina .
  50. 50. La composición farmacéutica de la reivindicación 49, caracterizada porque dicho desorden asociado al 1-fosfato de esfingosina se asocia con una respuesta inmune inapropiada.
  51. 51. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 47-50, caracterizada porque dicho compuesto de fórmula (IV) es un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-39.
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