UA106994C2 - Похідні (тіо)морфоліну як модулятори s1p - Google Patents

Похідні (тіо)морфоліну як модулятори s1p Download PDF

Info

Publication number
UA106994C2
UA106994C2 UAA201203923A UAA201203923A UA106994C2 UA 106994 C2 UA106994 C2 UA 106994C2 UA A201203923 A UAA201203923 A UA A201203923A UA A201203923 A UAA201203923 A UA A201203923A UA 106994 C2 UA106994 C2 UA 106994C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
phenyl
propionic acid
morpholin
morpholine
chloro
Prior art date
Application number
UAA201203923A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Баккер Воутер І. Івема
Гейн К.А.К. Коолен
Гармен Монс
Аксель Стойт
Ерік Ронкен
ван дер Елізабет Кам
Юр'єн Франкена
Original Assignee
Аббвіє Бахамас Лімітед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аббвіє Бахамас Лімітед filed Critical Аббвіє Бахамас Лімітед
Publication of UA106994C2 publication Critical patent/UA106994C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується похідних (тіо)морфоліну формули (І)деR1 вибраний з-поміж:ціано,(2-4С)алкініл,(1-4С)алкіл,(3-6С)циклоалкіл,(4-6С)циклоалкеніл,(6-8С)біциклоалкіл, (8-10С)біциклічна група, кожна вибірково заміщена (1-4С)алкілом, феніл, біфеніл, нафтил, кожний вибірково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з-поміж галогену, (1-4С)алкілу, вибірково заміщеного одним або більше атомами фтору, (2-4С)алкініл, (1-4С)алкокси, вибірково заміщений одним або більше атомами фтору, аміно, ді(1-4С)алкіламіно, -SО-(1-4С)алкіл, -СО-(1-4С)алкіл, -СО-О-(1-4С)алкіл, -NН-СО-(1-4С)алкіл та (3-6С)циклоалкіл, феніл, заміщений фенокси, бензилом, бензилокси, фенілетилом або моноциклічним гетероциклом, кожний вибірково заміщений (1-4С)алкілом, моноциклічний гетероцикл, вибірково заміщений галогеном, (1-4С)алкіл або фенілом, вибірково заміщеним (1-4С)алкілом,табіциклічний гетероцикл, вибірково заміщений (1-4С)алкілом; А вибраний з-поміж: -СО-О-, -О-СО-, -NH-CO-, -CO-NH, -С=С-, -ССН-О- та зв'язуюча група -Y-(CH)-X-, деΥ приєднаний до R1 та вибраний з-поміж зв'язку, -О-, -S-, -SO-, -SO-, -СН-О-, -CO-, -О-СО-, -СО-О-, -CO-NH-, -NH-CO-, -С=С- та -С≡С- ;n - ціле від 1 до 10; таX приєднаний до фенілен/піридильної групи та вибраний з-поміж зв'язку, -О-, -S-, -SO-, -SO-, -NH, -, -C=C- та -C≡C-;кільцева структура В вибірково містить один атом азоту;R2 - це Н, (1-4С)алкіл, вибірково заміщений одним або більше атомами фтору, (1-4С)алкокси, вибірково заміщений одним або більше атомами фтору, або галоген; таR3 - це (1-4С)алкілен-R5, де алкіленова група може бути заміщена (СН)з утворенням циклопропільної частини або одного або двох атомів галогену, абоR3 - це (3-6С)циклоалкілен-R5 або -CO-CH-R5, де R5 - це -ОН, -РОН, -ОРОН, -СООН, -СОО(1-4С)алкіл або тетразол-5-іл;R4 - це Η або (1-4С)алкіл;R6 - це один або більше замісників, незалежно вибраних з-поміж Н, (1-4С)алкілу або оксо;W - це -О-, -S-, -SO- або -SO-;або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату; за умов

Description

Галузь техніки
Винахід стосується нових похідних (тіобуморфоліну, що мають спорідненість до рецепторів 51Р, фармацевтичної композиції, що містить зазначені сполуки, а також застосування зазначених сполук для приготування лікарського засобу для лікування, полегшення або запобігання захворювань та станів, при яких задіяний будь-який рецептор 51Р або при яких задіяна модуляція ендогенної сигнальної системи 51Р через будь-який рецептор 51Р.
Передумови створення винаходу
Сфінгосин-1-фосфат (51Р) - це біоактивний сфінголіпід, який медиює широкий ряд клітинних відгуків, як от проліферація, організація цитоскелету та міграція, збирання прилипання та щільного контакту, та морфогенез. 51Р можуть зв'язуватися з членами сімейства генів діференцуючої ендотеліальної клітини (ЕОс рецептори) плазми локалізованих в мембранах С протеїн зв'язаних рецепторів. На сьогоднішній день, п'ять членів цього сімейства ідентифіковані як рецептори 51Р у різних типах клітин, ЗР1 (ЕОС-1), 51Р2 (Еба-5), 51РЗ (ЕбОа-3), 51РА (ЕбО-6) та Б1Р5 (ЕбС-8). 51Р можуть викликати цитоскелетні реаранжування у багатьох типах клітин, щоб регулювати направлену міграцію імунних клітин, васкулярний гомеостаз та клітинний зв'язок у центральній нервовій системі (ЦНС) та у системі периферійних органів.
Відомо, що 51Р секретується судинним ендотелієм та є присутній у крові у концентрації 200-900 наномоль та зв'язується альбуміном та іншими протеїнами плазми. Це забезпечує стабільне сховище у зовнішньо клітинних рідинах та ефективну доставку до високо-споріднених рецепторів клітинної поверхні. 51Р зв'язується із низькою наномолярною спорідненістю з п'ятьма рецепторами 51Р1-5.
Додатково, тромбоцити також містять 51Р та можуть бути локально вивільнені, спричиняючи, наприклад, ангіоспазм. Підтипи рецепторів 51Р1І, 51Р2 та 51РЗ широко експресуються та представляють домінантні рецептори у серцево-судиній системі. Далі, 51Р1 - це також рецептор до лімфоцитів. Рецептори 51Р4 майже винятково знаходяться у гематопоетичній та лімфоїдній системах.
З1Р5 переважно (але не винятково) експресуються у центральній нервовій системі. Експресія 51Р5 вважається обмеженою до олігодендрогліоцитів у мишей, мієлінізуючі клітини мозку, тоді як у щурів та людей виявлена експресія на рівні астроцитів та ендотеоліальних клітин, але не на рівні олігодендроцитів.
Модулятори рецепторів 51Р - це сполуки які сигналізують як (атн)агоністи одного або більше рецепторів ЗІР. Даний винахід стосується модуляторів рецепторів 51Р5, зокрема агоністів, та переважно агоністів з селективністю щодо рецепторів 51Р1 та/або 51Р3, з точки зору небажаного серцево-судинного та/або імуномодулюючого ефектів. Встановлено, що 51Р5 агоністи можуть застосовуватися у лікуванні когнітивних розладів, зокрема при старечому зниженню когнітивних функцій.
Хоча дослідженя по розробці терапевтичного засобу, який може бути застосований для лікування старечого зниження когнітивних функцій та деменції продовжуються, успішних результатів досі не всановлено. Тому, є необхідність у новому терапевтичному засобі з бажаними властивостями.
Опис винаходу
Встановлено, що (тіо)уморфолін похідні формули (І) до /З де
К1 обраний з-поміж ціано, (2-4С)алкініл, (1-4С)алкіл, (3-6С)циклоалкіл, (4-6С)циклоалкеніл, (6-8С)біциклоалкіл, (8-10С)біциклічна група, кожна вибірково заміщена (1-4С)алкілом, феніл, біфеніл, нафтил, кожна вибірково заміщена одним або більше замісниками, незалежно обраними з-поміж галоген, (1-4С)алкіл вибірково заміщений одним або більше атомами фтору, (2-4С)алкініл, (1-4С)алкокси, вибірково заміщений одним або більше атомами фтору, аміно, ди(1-4С)алкіламіно, -502-(1-4С)алкіл, -20-(1-4С)алкіл, -СО0-0-(1-4С)алкіл,. -«МН-СО-(1-4С)алкіл та (3- 6С)циклоалкіл, феніл, заміщений фенокси, бензил, бензилокси, фенілетил або моноциклічним гетероциклом, кожна вибірково заміщена (1-4С)алкіл,
моноциклічний гетероцикл, вибірково заміщений галоген, (1-4С)алкіл або феніл, вибірково заміщений (1-4С)алкіл, та біциклічний гетероцикл вибірково заміщений (1-4С)алкіл;
А обраний з-поміж -СО-0-, -0-СО-, -МН-СО-, -СО-МН, -С-0-, -ССНз-О- та зв'язуюча група -у- (СНг)п-Х- де У приєднаний до Р1 та обраний з-поміж зв'язку, -О-, -5-, -50-, -502-, -СНо-О-, -60-, -0-
СОо-, -60-0-, -БО-МН-, -МН-СО-, -С-0- та -СЕС-; п - ціле від 1 до 10; та Х приєднаний до фенілен / піридильної групи та обраний з-поміж зв'язку, -О-, -5-, -50-, -502-, -МН, -СО-, -С0-0- та -СЕС-; кільцева структура В вибірково містить один атом азоту;
В2 - це Н, (1-4С)алкіл, вибірково заміщений одним або більше атомами фтору, (1-4С)алкокси, вибірково заміщений одним або більше атомами фтору, або галоген; та
ВАЗ - це (1-4С)алкілен-К5 де алкіленова група може бути заміщена (СНг)2 з утворенням циклопропилової частки, або одного або двох атомів галогену, або КЗ - це (3-6С)циклоалкілен-К5 або -бО-СНо-К5, де К5 - це -ОН, -РОзН»е, -«ОРОзН», -СООН, -СОО(1-4С)алкіл або тетразол-5-іл;
ВА - це Н або (1-4С)алкіл;
Вб - це один або більше замісників, незалежно обраних з-поміж Н, (1-4С)алкіл або оксо; МУ - це -О-, -5-, -50- або -502-; або його фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат; за умови, що похідне формули (І) не Є 2-(4-етилфеніл)-4-морфоліноетанол, 4-І(І4-(2-гідроксиетил)-2-морфолініл|ІрсСензолацетонітрил або або З3-метил-2-(4-«(фенілметокси)феніл|-4- морфоліноетанол гідрохлорид. виявляють спорідненість щодо рецепторів ЗІР. Зокрема, сполуки за винаходом показують вибіркову спорідненість щодо рецепторів 51Р5 над рецептор(ами) 51Р1 та/або 51Р3.
Застосування сполуки 2-(4-етилфеніл)-4-морфоліноетанолу у якості реагента у виготовленні 2-(2- арилморфоліно)етил ефірів напроксену описано у Юайаразе СА (Опіїпе| Спетіса! Абрвігасів 5Бегмісе,
Соіштрив5, ОНІО, 5; 2008, Ни, АЇ-Хі єї ам, ХРОО2558960, що знаходиться у базі даних ЗТМ, номер доступу 2008:1527686; 5 Ниахце Хиерао, 66(22), 2553-2557 Содеп: НННРА4; ІЗ5ОМ: 0567-7351, 2008.
Мо описується фармакологічна активність сполук.
Подібно, у Рагтаїсіуа (Зойа), МоіІ.45, по.1, 1998, раде5 3-11, ХРО09126794 Могдапома, К. еї аї. описується застосування 4-(4-(2-гідроксиетил)-2-морфолініл|-бензолацетонітрилу у якості реагента у виготовленні антидепресантних похідних фенілморфоліну. Не описано жодних фармакологічно активних сполук.
Крім того у Обагаразе СА (Опіїпе| Спетісаї! АБзігасів бегмісе, Соїштрив, ОНІО, 05; 2005, Ни, АЇ-Хі еї а, ХРОО2602146 5ТМ адаїарабхє ассезвзіоп Мо.2005:1091431; 8 Ни, АїЇ-Хі еї аїЇ: "БЗупіпевзів апа спагасієгігайоп ої 2-агуітогрпоїїпе пуагоспіогіде" Нипап ФСахиє Хиерао, 7ігап Кехиерап, мої.32, по.4, 2005, раде5 72-76, вказані, тільки синтез та характеристики З-метил-2-(4-«(фенілметокси)феніл|-4- морфоліноетанол гідрохлориду. Про фармакологічну активність сполук не доповідалось.
Сполуки за винаходом - це модулятори рецепторів 51Р, зокрема рецепторів 51Р5. Більш докладно, сполуки за винаходом - це агоністи рецепторів 51Р5. Сполуки за винаходом є корисними для лікування, полегшення та запобігання захворювань та станів, при яких задіяні (будь-які) рецептор(и) 51Р - зокрема 51Р5 або при яких модуляція ендогенної 51Р 5ідпаїїпуд система міа апу 51Р рецептор і5 іплмоїмед. Зокрема, сполуки за даним винаходом можуть бути застосовані для лікування, полегшення або запобігання розладів ЦНС (центральної нервової системи), як от нейродегенеративні розлади, зокрема -але не обмежуючись когнітивні розлади (зокрема старече зниження когнітивних функцій) та споріднені стани, хвороба Альцгеймера, (судинна) деменція, хвороба Ньюмена-Піка, та когнітивні дефіцити при шизофренії, обсесивно-компульсивна поведінка, велика депресія, аутизм, множинний склероз, біль, тощо. Переважно, сполуки за даним винаходом можуть бути застосовані для лікування, полегшення або запобігання когнітивним розладам (зокрема старече зниження когнітивних функцій) та споріднені стани.
У варіантах здійснення винаходу, кільцева структура В - це фенілен.
У одному з варіантів за винаходом, сполуки мають структуру (Ії) до /З
М
0) ві м/- Нб (1).
У іншому варіанті за винаходом, сполуки мають формулу (І), де КЗ обраний з-поміж -(СНг)2-ОН, -бнН--соОН, --«бнНг-СООН, -(СНг)--СООН, -бн--сСнНеоНз-СООН, -бн-Ф(СНз);-СООН,
' М ден! -СНСНі-СНо-СООН, » «СНо-СР2-СООН, -СО-СНо-СООН, 1,3-циклобутилен-СООН, - (СНг)2-РОзНь, -(СНг)з-РОзНе, -"СНг)2-ОРОзН», -(СНг)з-ОРОзН», -СНе-тетразол-5-іл, -(СНег)г-тетразол-5-іл та -(СН2г)з-тетразол-5-іл. Переважні групи КЗ обрані з-поміж -«СН»-СООН, -(СнНг)2-СООН, -(СНг)--СООН, -бСнН-АСНОСНі-СООН, -СН-С(СНзі)-СООН, -СНОНі-СНо-СООН, -(СНег)р-РОзНео, -(СНег)з--РОзНе (та -(СНг)2-ОРОзН» і зокрема -(СНг)2-СООН апа -(СНег)2-РОзН». Більш переважними є -(СНг)2-СООН.
У іншому варіанті, М/ із-О-ог -5-. У переважних варіантах, УМ - це -О-.
У іще одному варіанті за винаходом, КА - це Н або метил і зокрема, КА - це Н.
У іншому варіанті, сполуки мають формулу (І) де К2 - це Н, метил, метокси, трифторметил, діфторметил, трифторметокси, діфторметокси, СІ або Е. У інших переважних варіантах, К2 - це Н або трифторметил.
Далі, у варіанті за винаходом, А обраний з-поміж -2О-0-, -МН-СО-, -БО-МН, -0-0-, -ССНз-О- та зв'язуюча група -У-(СНег)пи-Х- де ХУ приєднаний до К1 та обраний з-поміж зв'язку, -О-, -502-, -«СН»-О-, -
СОо-, -60-0-, -МН-СО-, -С-0- та -СЕС-; п - ціле від 1 до 7; а Х приєднаний до фенілен / піридильної групи та обраний з-поміж зв'язку, -0-, -5- та -МН. Переважно, А обраний з-поміж -2О-МН, -С-0-, -
СонНз-О- та зв'язуючої групи -(СНг)п-Х- та -0О-(СНг)-Х-. У переважних варіантах А - це СНо-О.-.
У інших варіантах за винаходом, К1 обраний з-поміж ціано, етиніл, (1-4С)алкіл, циклопентил, циклогексил, циклогексеніл, 6,6-диметил-біцикло!|3.1.1|гепт-2-іл, інданіл вибірково заміщений метилом, біфенілом, нафтилом, фенілом, вибірково заміщеним одним, двома або трьома замісниками, незалежно обраними з-поміж хлор, фтор, бром, (1-4С)алкіл, (2-4С)алкініл, (1-4С)алкокси, диметиламіно, трифторметил, трифторметокси та (3-6С)циклоалкіл, та КІ! далі обраний з-поміж фенілу, монозаміщеного фенокси, бензилу, бензилокси, фенілетилу, піразолілу або триазолілу, та К1 далі обраний з-поміж піразолілу, тіазолілу, оксадіазолілу, тієнілу, тетрагідрофуранілу, піридинілу, тетрагідропіранілу, кожне вибірково заміщене хлором, (1-4С)алкілом або фенілом, заміщеним (1-4С)алкілом, та КІ! далі обраний з-поміж індолілу, імідазопіридинілу, дигідробензофуранілу та бенздиоксанілу, кожний вибірково заміщений (1-4С)алкілом. У переважних варіантах, К1 обраний з- поміж етинілу, (1-4С)алкілу, циклопентилу, циклогексилу, циклогексенілу, біфенілу, нафтилу, феніл вибірково заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно обраними з-поміж хлору, фтору, брому, (1-4С)алкілу, (1-4С)алкокси, диметиламіно, трифторметилу та трифторметокси, та далі обраний з-поміж фенілу, монозаміщеного фенокси, бензилом, бензилокси, фенілетилом, піразолілом або триазоліл, та далі обраний з-поміж тіазолілу, тієнілу, тетрагідрофуранілу, піридинілу, тетрагідропіранілу, кожний вибірково заміщений хлором або (1-4С)алкілом, та бенздиоксанілу.
Зокрема, К1 обраний з-поміж (1-4С)алкілу, циклопентилу, циклогексилу, піридинілу та фенілу, де останні дві групи вибірково заміщені одним або двома замісниками, незалежно обраними з-поміж хлору, фтору, брому, (1-4С)алкілу, (1-4С)алкокси та трифторметилу. У переважних варіантах, К1 - це (1-4С)алкіл або дихлорфеніл.
У більш переважному варіанті за винаходом, КІ - це 2,6-дихлорфеніл; А - це зв'язуюча група -У- (СНг)н-Х-, де М приєднаний до КІ та є зв'язком, п - це 1, а Х приєднаний до феніленової групи та є -О-;
В2 - це Н; КЗ - це -СНег)2-СООН; а КА - це Н.
У інших переважних варіантах за винаходом, К1 - це (1-4С)алкіл; А - це зв'язуюча група -У-(СНг)п-
Х-, де ХУ приєднаний до КІ та є зв'язком, п - це ціле, обране з-поміж 1-6 та Х приєднаний до фенілен / піридильної групи та є -О- або зв'язком; К2 - це Н; КЗ обраний з-поміж -("СНг)2-СООН, -(СНег)--СООН, -бСнН-АСНОСНі-СООН, -СН-С(СНзі)-СООН, -СНОНі-СНо-СООН, -(СНег)р-РОзНео, -(СНег)з--РОзНе (та -(СНг)2-ОРОзНг; а К4 - це Н. Переважно, КІ! та -(СНг)- разом являють лінійну октильну групу.
Переважним є КЗ -(СНг)2-РОзН». У іншому переважному варіанті, Х - це -О-.
Термін галоген стосується фтору, хлору, брому, або йоду. Переважні галогени - це фтор та хлор, зокрема хлор.
Термін (1-4С)алкіл означає розгалужена або нерозгалужена алкільна група, що має 1-4 атоми вуглецю, наприклад метил, етил, пропил, ізопропил та бутил. Переважна алкільна група - це метил.
Термін (1-4С)алкокси означає алкокси група, що має 1-4 атоми вуглецю, де алкільна частина є як визначено вище. Переважна алкокси група - це метокси.
Термін (1-4С)алкілен означає розгалужена або нерозгалужена алкіленова група, що має 1-4 атоми вуглецю, наприклад метилен, -«ССНзСнНе»-, та подібні. У визначенні КЗ, який є (1-4С)алкілен-К5, один або більше атомів вуглецю у алкіленовій групі можуть (серед інших) незалежно бути заміщений (СНг)» з утворенням циклопропильної частини, з утворенням групи КЗ як от
ОМ вв
Термін (2-4С)алкініл означає розгалужена або нерозгалужена алкінільна група, що має 2-4 атоми вуглецю, де потрійний зв'язок може бути присутній у різних позиціях у групі, наприклад етиніл, протаргіл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, тощо.
Термін (3-6С)циклоалкіл означає циклічну алкільну групу, що має 3-6 атоми вуглецю, як от циклопропил, циклобутил, циклопентил або циклогексил. Переважними є циклопентил та циклогексил.
Термін (4-6С)циклоалкеніл означає циклічну алкенільну групу, що має 4-6 атоми вуглецю та містить один або два подвійні зв'язки, наприклад циклогексеніл.
Термін (3-6С)циклоалкілен означає циклічну алкільну групу, що має дві точки приєднання.
Переважним є 1,3-циклобутилен, що має структуру
Термін (6-8С)біциклоалкіл означає конденсована кільцева система із двох циклоалкільних груп, що має разом 6-8 атомів вуглецю, наприклад група біциклої/3.1.1|гепт-2-іл. Термін (8-10С)біциклічна група означає конденсована кільцева система ароматичної та неароматичної кільцевої структури, що має разом 8-10 атомів вуглецю, наприклад інданова група.
Термін моноциклічний гетероцикл охоплює моноциклічні гетероарильні групи та не-ароматичні гетеромоноциклічні групи, наприклад фураніл, тієніл, пірроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, диоксаніл, морфолініл, та подібні.
Термін біциклічний гетероцикл охоплює біциклічні гетероарильні групи та не-ароматичні гетеробіциклічні групи, наприклад індоліл, індазоліл, ізоїндоліл, індолізиніл, бензімідазоліл, імідазотіазоліл, імідазопіридиніл, бензфураніл, дигідробензофураніл, бенздиоксаніл, хінолініл, ізохінолініл, хінолізиніл, тетрагідроізохінолініл, та подібні.
З огляду на замісники, термін "незалежно" означає, що замісники можуть бути однакові або різні один від одного у одній самій молекулі.
Сполуки за винаходом можуть бути зручно одержані відомими способами, як показано у експериментальному розділі опису.
Сполуки за даним винаходом можуть містити один або більше асиметричних центрів і тому можуть виступати у якості рацематів та рацемічних сумішей, одиничних енантіомерів, діастереомерних сумішей та індивідуальних діастереомерів. В залежності від природи різних замісників, молекули можуть мати додатковий асиметричний центр. Кожний такий асиметричний центр буде незалежно виробляти два оптичні ізомери. Всі можливі оптичні ізомери та діастереомери, у сумішах та як чисті або частково очищені сполуки, включені в обсяг цього винаходу. Даний винахід охоплює усі такі ізомерні форми таких сполук. Незалежний синтез цих діастереомерів або їх хроматографічне розділення, можуть проводитись способом, відомим з рівня техніки шляхом відповідної модифікації описаної тут методології. Їх абсолютна стереохімія може бути визначена шляхом рентгенівської кристалографії кристалічних продуктів або кристалічних проміжних сполук, які за бажанням дериватизують з реагентом, що містить асиметричний центр відомої абсолютної конфігурації. За бажанням, або їх хроматографічне розділення, можуть проводитись способом, відомим з рівня техніки шляхом відповідної модифікації описаної тут методології. їх абсолютна стереохімія може бути визначена шляхом рентгенівської кристалографії кристалічних продуктів або кристалічних проміжних сполук, які за бажанням дериватизують з реагентом, що містить асиметричний центр відомої абсолютної конфігурації. Рацемічні суміші сполук можуть бути розділені у індивідуальні енантіомери способами, відомими з рівня техніки, як от сполучення рацемічної суміші сполук у енантіомерно чисту сполуку, утворюючи діастереомерну суміш, з подальшим розділенням індивідуальних діастереомерів стандартними способами, як от фракціонована кристалізація або хроматографія.
Сполуки можуть існувати як поліморфи та по суті також належать до обсягу даного винаходу.
Додатково, сполуки можуть утворювати сольвати з водою (тобто, гідрати) або звичайними органічними розчинниками, і такі сольвати також належать до обсягу даного винаходу.
Мічені ізотопами сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі, включаючи сполуки формули (І) які розпізнаються методами РЕТ або 5РЕСТ, також належать до обсягу даного винаходу.
Це ж стосується сполук формули стосується тих солей, які є, з точки зору здорового медичного глузду, підходящими для застосування у контакті з тканинами людини або нижчої тварини без впливу токсичності, подразнення, алергічної реакції тощо, та є відповідними при обгрунтованому співвідношенні користь ризик. Фармацевтично прийнятні солі є добре відомі з рівня техніки. Вони можуть бути одержані іп 5йи при кінцевому виділенні та очищенні сполук за винаходом, або самі по собі шляхом їх реакції з фармацевтично прийнятними не токсичними основами або кислотами, включаючи неорганічні або органічні основи та неорганічні або органічні кислоти.
Сполуки за винаходом можуть бути введені ентерально або парентерально. Точна доза та шлях затосування сполуки та їх композицій залежить від біологічної активності сполуки рег 5е, віку, ваги та статі пацієнта, потреб індивідувального пацієнта, якому вводять лікарський засіб, ступеню хвороби або потреби та розсуду медичного фахівця. Взагалі, парентеральне введення потребує нижчих доз, ніж інші способи введення, які більш залежать від абсорбції. Але, дози для людей є переважно 0.001 - мг на кг ваги тіла. Взагалі, ентеральні та парентеральні дози знаходяться в межах від 0.1 до 1,000 мг на день усієї кількості активних інгредієнтів.
У суміші з фармацевтично придатними допоміжними речовимнами, наприклад, як описано у стандартному посиланні "Нетіпдіоп, Те бсієпсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу" (21517 вдйоп, І ірріпсой
ММШате й УМіІКіп5, 2005, див. зокрема Рагі 5: Рпапгтасецшііса! Мапитасіигіпг) сполуки можуть бути сформовані у тверді дозувальні одиниці, як от пілюлі або таблетки, або бути сформовані у капсули або суппозиторії. За допомогою фармацевтично придатних рідин сполуки можуть такою бути у формі розчинів, суспензій або емульсій.
Для утворення дозувальних одиниць, наприклад, таблеток, передбачається застосування звичайних допоміжних речовин, як от наповнювачів, барвників, полімерних зв'язувачів та подібних.
Взагалі, можуть застосовуватись будь-які фармацевтично придатні домішки, які не впливають на функцію діючої сполуки.
Відповідні носії, з якими можуть застосовуватися сполуки за винаходом, включають, наприклад, лактозу, крохмаль, похідні целюлози та подібні, або їх суміші, узяті у відповідних кількостях.
Композиції для внутрішньовенного введення можуть, наприклад, бути розчини сполук за винаходом у стерильному ізотонічному буферному розчині. За необхідності, композиції для внутрішньовенного введення можуть включати, наприклад, розчинники, стабілізатори та/або місцеві анестетики для полегшення болі у місці ін'єкції.
Фармацевтичні композиції за винаходом можуть бути складені для будь-якого шляху введення та містити принаймні одну сполуку за даним винаходом та її фармацевтично прийнятні солі, з будь-яким фармацевтично придатним інгредієнтом, наповнювачем, носієм, допоміжним або транспортним засобом. "Фармацевтично придатний" означає, що носій, розчинник або наповнювач має бути сумісним з іншими інгредієнтами композиції та не завдавати шкоди особі, що приймає цей засіб.
У варіанті за винаходом, передбачений фармацевтичний комплект або набор, що містить один або більше контейнерів, наповнених однією або більше фармацевтичних композицій за винаходом. До цього контейнеру (ів) можуть додаватися різні письмові матеріали, як от інструкція із застосування, або повідомлення у формі, передбаченій державним закладом, що регулює виробництво, застосування або продаж фармацевтичних продуктів. Це повідомлення може містити узгодження щодо виробництва, застосування, або продажу для застосування для людей або тварин.
Якщо не зазначено інше, усі застосовані тут технічні та наукові термінимають значення, звичайно зрозумілі для фахівця у галузі, до якої стосується даний винахід. Хоча на практиці або при випробуваннях за даним винаходом можуть застосовуватися способи та матеріали, подібні або еквівалентні до описаних, відповідні методи та матеріали описані у цьому документі.
ОПИС КРЕСЛЕНЬ
Фіг. 1 Процентне відношення чередування молодих та старих самців мишей С57ВІ/6) у Т- лабіринті або з носієм (контрольні групи) або зі сполукою 34р (1Омг/кг; р.о.)
Наступні приклади наведені лише для подальшого більш детального освітлення винаходу.
ПРИКЛАДИ
51. МАТЕРІАЛИ ТА СПОСОБИ
Спектр ядерного магнітного резонансу (СН ЯМР) визначають у визначеному розчиннику використовуючи апарат ВгиКег Амапсе-! 400 з магнітом 9.47 (СН: 400 МН, 7"3С: 100 МН?2), обладниний інверсивним широкополосним зондом ВВІ із 2-градієнтом та АТМ, або апарат ВгиКег Амапсе-ОВХ 600 з магнітом 14.1Т, обладнаний ТХІ інверсивним кріозондом з потрійним резонансом із 2-градієнтом та
АТМ, при 300 К, якщо не зазначено інше. Спектр визначають у дейтерованому хлороформі (СОСІ»з) з 99.8 атомуб Ю; або у диметилсульфоксиді-дє (0М5О-06) що містить 0.03 м/м95 тетраметилсилан; обидва виробництва АЇагісй. Хімічні зсуви наводяться у ч. на млн. (шкала б), починаючи від тетраметилсилану. Константи взаємодії У наведені у Гу. Максимальні рівні ЯМР спектру показані символами "4" (квартет), "д4" (подвійний квартет), "Г (триплет), "аг (подвійний триплет), "а" (дуплет), "да" (подвійний дуплет), "аа" (подвійний подвійний дуплет), "5" (синглет), "5" (широкий синглет) та "т" (мультиплет). Сигнали МН та ОН визначають після змішування зразка з краплиною 020.
Точки топлення записують на апараті для визначення точок топлення Віаспі В-545.
Усі реакції, у яких задіяні чутливі до вологи сполуки або умови, виконують у атмосфері безводного азоту.
Реакції контролюють з використанням тонкошарової хроматографії (ТІ С) на пластикових листах з кварцевим покриттям (покритий силікагелем Мегок 60 Б254) із зазначеним елюентом. Плями визначають Уф світлом (254 нм) або |і».
Рідинна хроматографія - масс-спектрометрія (І С-М5)
Система А: Колонка: Асдийу ОРІ С ВЕН С18 1,7 мкм, 50 х 2.1 мм з частками 1.7 мкм. Колонка є термостабільною у печі для колонок при 45 "С.
Визначення: Масив диодів між 210 та 260 нм. етап загальний час витрата (мкл/хвил) А(9о) В(9о) 00800955 10.1 800 955 2 4.5 80010 90 3580010 90 4 5.01 800 955
А-99.9 95 води з 0.1 956 СНЗСООН
В-99.9 95 СНзСМ з 0.1 925 СНЗСООН
Система В: Колонка: УмМаїег5 Бипіїе С18, 30 х 46 мм з частками 2.5 мкм. Колонка є термостабільною у печі для колонок при 23 "С.
Визначення: Вимірювач ШМ//ІЗ5 з довжиною хвилі від 254 нм ж випарювальний детектор розсіювання світла, що працює при 70" цельсію та тиску 1.7 Баг М». етап загальний час витрата (мкл/хвил) А(9о) В(9о) 0 0 1800 95 5 1 1.8 18000 100 2 2.6 18000100 З 2.8 1800 955 4 3.0 1800 955
А-99.9 95 води з 0.1 956 НСООН
В-99.9 95 СНзСМ з 0.1 95 НСООН
Час затримки (Ру), для Система В, для піків у хроматографі загального іонного потоку (ТІС) яки показує масу для МАНІ. без 0.5 ати точності вирахуваної точної МУМ та має відповідний пік у хроматографі випарювального розсіювання світла (ЕЇ 5) з відповідною площею 95 (чистота) »85 95. 52. ЗАГАЛЬНІ АСПЕКТИ СИНТЕЗУ
Відповідний синтез заявлених сполук та проміжних, що містять 2-арил-морфолін частки, проходить шляхом, як вказано у Схемі 1, як описано нижче.
Схема 1 нг 2 --- 2 МН, о; -М о; он Он о 2 Кл г 2
Вг он 5-06 760 -А- (9) (в) ві М (1) (1) (М) - У 2 Ва 2
Ге) І) Ів) яю т - ва М 4 М ва М - 3 ж (мо)
Ваг нг ге) ж ВІ (в) -еКУ - К ва М -80--- на М (мі) б» (І) й
СО: - це група, еквівалентна К1-А, або група, яка може бути перетворена на К1-А. О» - це група, еквівалентна КЗ, або група, яка може бути перетворена на КЗ. Детальніше, дивитися наведене нижче.
Синтез починається з відповідно заміщеним ацетофеноном (ІІ). Відповідно заміщені адцетофенони є доступними на ринку або можуть бути одержані із доступних на ринку ацетофенонів. Наприклад шляхом О-алкіляці (не)заміщених 4-гідроксиацетофенонів. Ця О-алкіляція може бути виконана з відповідним алкілюючим засобом, як от 1-бромоктан або бензил бромід, у розчинниках, як от диметилсульфоксид (ОМ5О), ацетон, або ацетонітрил, у присутності основи як от гідроксид калію або карбонат калію, при температурі між 0"С та 60"С. У іншому прикладі, 1-(4-бензилокси-3- трифторметил-феніл)-етанон одержують із 4"-фтор-3-(трифторметил)ацетофенону шляхом реакції з бензиловим спритом у присутності сильної основи, як от калій трет-бутоксид, у розчиннику як от тетрагідрофуран, при температурі біля 70 "с.
Відповідно заміщений ацетофенон (Ії) бромінують щоб одержати 2'-бром-ацетофенони (ПП).
Бромінація може бути виконана із бромідом міді(Ії) у відповідному розчиннику як от етил ацетат при нагріванні зі зворотнім холодильником; шляхом реакції відповідного етеру силіл енолу, обробленим з
ПІРЕА та ТМ5ОТІ, при 0 "С, з МВ5 у розчиннику як от дихлорметан, при кімнатній температурі; або з тетра-М-бутиламоній трибромід, у розчиннику як от метанол, при кімнатній температурі.
Реакція 2'-бромацетофенону (ІІ) з бензил аміном, у розчиннику як от етанол та хлороформ, при температурі між 0"С та кімнатною температурою, дає амінокетони (К4-Н), які безпосередньо відновлюють з відновлюючим засобом як от борогідрид натрію у розчиннику як от етанол та хлороформ, при температурі між 0 "С та кімнатною температурою, даючи аміно спирти (ІМ, К4-Н).
Альтернативно, 2'-бромацетофенон (ІІ) може бути відновлений з відповідним відновлюючим засобом, як от МавВн», у розчиннику як от 1,4-диоксан, при кімнатній температурі, з подальшою обробкою з основою, як от КОН, у суміші води та відповідного розчинника, як от ЕС2О, даючи 2-арилоксирани, що при обробці з бензил аміном при температурі 80 "С, дає аміно спирти (ІМ, К4-Н). Інший спосіб синтезу аміноспиртів (ІМ, К4-Ме) - це реакція відповідно заміщеного ацетофенону з триметилсиліл цианідом у присутності кислоти Льюїса, як от йодид цинку, при кімнатній температурі, без домішок. Подальше відновлення проміжного ціаногідрину з відновлюючим засобом, як от алюмогідрид літію, у розчиннику як от тетрагідрофуран, та подальше утворення іміну з бензальдегідом у присутності кислотного каталізатора, як от р--олуолсульфонова кислота, у розчиннику як от толуол, та кінцеве відновлення проміжного іміну з борогідридом натрію, у розчиннику як от метанол, при температурі між -15 С та кімнатною температурою.
Аміно спирти (ІМ) можуть реагувати з активованою хлороцтовою кислотою або бромоцтовою кислотою у розчиннику як от дихлорметан з основою, як от триєетиламін, та в подальшому циклізують у розчиннику як от 2-пропанол з основою, як от гідроксид калію даючи морфолін-3-они. Ці морфолін-3- они можуть потім бути відновлені з відновлюючим засобом, як от боран, у розчиннику як от тетрагідрофуран, при температурі між 0 "С та кімнатною температурою, даючи М-бензил морфоліни (М). Деякі з М-бензил морфолінів (М) можуть бути перетворені на інші М-бензил морфоліни (М), див.
Схему 2. Наприклад М-бензил-2-(4-бромфеніл)-морфолін (М-Вг) застосовують як вихідний матеріал у наступних послідовностях:
Таким чином, обробка М-Вг з п-бутилом літію при -75 "С, у розчиннику як от тетрагідрофуран або диетил етер, з подальшим гасінням з формамідом, як от М, М-диметилформамід або М- формилморфолін, приводить до утворення М-СНО. Якщо проміжні види літію гасять з відповідним ізоціанатом, потім утворюються відповідні аміди М-СОМНа.
Відновлення М-СНО, з відновлюючим засобом як от борогідрид натрію, у розчиннику як от метанол, при температурі між 0 "С та кімнатною температурою, дає бензилові спирти М-СН2ОН.
Сполуки типу М-СН2ОН можуть бути сполучені за умов реакції Міцунобу з фенолами, у розчиннику як от тетрагідрофуран або дихлорметан, при кімнатній температурі.
Сполуки типу М-СНО можуть також бути сполучені з відповідним ілідом фосфонію, у розчиннику як от тетрагідрофуран при температурі біля 70 "С, даючи сполуки типу М-СНСНО. Тпе ілід може бути утвоерний із відповідної солі фосфонію із сильною основою, як от гідрид натрію у розчиннику як от тетрагідрофуран, при температурі біля 0 "С.
М-Вг також може бути перетворений на У-ОН, з відповідним каталізатором паладію, у розчиннику як от 1,4-диоксан (Апдегхоп К.МУ.; Ікама Т., Типаєї! Е.Е., Виспу/аіа 5.Г. У. Ат. Спет. бос. 2006 128(33), 10694-10695). Сполуки М-ОН можуть бути алкільовані, наприклад за умов міжфазного переносу у розчиннику як от вода та 1,4-диоксан, з основою, як гідроксид калію та каталізатора міжфазного переносу, як от тетрабутиламоній бромід, при температурі біля точки кипіння розчинника.
Схема 2 а, в-к М т 8-
В, : ; о во і; В; (М-СОМНОС) На о (У-СНОНС) а ел Ши о, лк и" то --- ВІ -- --я М ва о / ві о оно-У ХУ 4 о
У-Снго М-Вг ( ) ра | ( ) (М-СНО) тА т КІ
М М
ОХ Ох з
РИ-й ва 57 ва о/ М
РИ
У-он (он) но ва о ад» -7 (у-СсСнН2гОнН)
ОСА
М о «ЗК я ва о (м-ОСН2гО) до А-7 (У-МНаг) й А-М а-о ві 0-7 в УО
ЗО се ко
М дина (М-ХНСНгС) Н Уе, (М-ЯМНСОС) а - це група, яка є частиною К1-А у кінцевій сполуці І.
За умови каталізатора паладію ІМ-Вг може також бути перетворений на У-СН2О з відповідним органометалевим реагентом, як от реагент бору (реакція Сузукі), або реагент цинку (реакція Негіші), у розчиннику як от толуол або тетрагідрофуран, при температурі біля точки кипіння розчинника. Також
М-Вг можуть бути сполучені з відповідним донором аміну, як от бензофенон імін, за умов каталізу паладію у присутності основи, як от натрій трет-бутоксид, у розчиннику як от толуол при температурі біля 100 "С. Подальша обробка з водною кислотою, як от соляна кислота, при кімнатній температурі, дає проміжні М-МН2. М-МН2 можуть реагувати з відповідним алкілюючим засобом та основою як от М- етилдиізопропиламін, у розчиннику як от метанол при кімнатній температурі даючи вторинні аміни М-
МНОеНІга. У-МНІ2 також можуть реагувати з відповідним ацилюючим реагентом, як от ацил хлорид, з відповідною основою, як от М-етилдиізопропиламін, у розчиннику як от ацетонітрил, при температурі між 0 "С та кімнатною температурою даючи аміди М-МНСО.
Видалення М-бензильної групи у М-бензил морфолінах (М), може бути виконане шляхом гідрогенації у розчиннику, як от етанол та каталізатора, як от гідроксид паладію, або альтернативно шляхом реакції з АСЕ-СІ у розчиннику, як от 1,2-дихлоретан, з подальшою реакцією проміжного карбамату з метанолом. Одержані морфоліни (МІ) можуть бути перетворені на інші морфоліни (МІ) послідовністю етапів. Див. Схема 3. Наприклад, (МІ-ОН) може бути захищена при азоті з відповідною захисною групою (Р.с.М. МУшїв, Т.МУ. Стеепе Ргоїесіїме агоимрз іп огдапіс зупіпевів, 4 єд., допп У/Пеу в
Боп5, 2006), як от трет-бутилоксикарбоніл (ВОС), шляхом реакції з ди-трет-бутил дикарбонатом у розчиннику, як от ацетонітрил при кімнатній температурі. В подальшому, фенольна група може реагувати з відповідним алкілюючим реагентом у розчиннику, як от ацетонітрил, у присутності основи як от карбонат калію, при кімнатній температурі. Після чого група трет-бутилоксикарбонілу (ВОС) може бути видалена шляхом обробки кислотою, як от гідроген хлорид, у розчиннику як от етанол, при температурі між кімнатною температурою та 60 "С, даючи модифікований морфолін (МІ-ОГ).
Схема З нг во о нг о а о 0-33 -ю()К у- Ки У ві М на М у.
Н Х-о Х-о (МІ-ОН) о | о во | нг г (в) а, (в) а, (в) «Кк - 04) -4054) 4 М 4 М ва М уд й (МІ-ОВ) (МПа-ОН) б Е (Міа-О0) о ЕЕ (6) аг і нг - у о а Ф (в
Щ -- жкх о р ва М на М еенє 9, (Мпа-88) р
Морфоліни (МІ) можуть реагувати з естером (мет)акрилової кислоти, у так названій реакції Майкла, у розчиннику як от ацетонітрил, метанол, або М, М-диметил-формамід, при температурі між кімнатною температурою та 85"С, та потім з додаванням деякої основи, як от триєтиламін або 1,8- диазабіциклої/5.4.Фундец-7-ен, даючи ефіри морфолін-4-іл-пропіонової кислоти (Ма, 02-СН2СН2СООК"). Якщо ці ефіри морфолін-4-іл-пропіонової кислоти (Ма, 02-СН2СН2гСООК") містять фенольну групу (МПа-ОН), ці сполуки можуть бути перетворені наступним чином: Шляхом реакції з відповідним алкілюючим реагентом, як от алкіл бромід або алкіл хлорид, у присутності основи, як от карбонат калію або карбонат цезію, у розчиннику як от ацетонітрил та / або тетрагідрофуран, при кімнатній температурі, даючи сполуки типу МіІа-Об. Альтернативно, МІа-Оон можуть бути перетворені на МПа-Об, шляхом реакції з відповідним спиртом, у присутності трифенілфосфіну, та відповідного азо-реагента, як от диїзопропил азодикарбоксилат, у розчиннику як от тетрагідрофуран або дихлорметан. Далі, МІ-ОН можуть бути перетворені на відповідний ефір трифторметансульфонової кислоти шляхом реакції з М-фенілбіс(трифторметан-сульфонімід).-у присутності основи, як от ЕїзМ, у розчиннику, як от СНСіз, при температурі між кімнатною температурою 60 "С. Ці ефіри трифторметансульфонової кислоти можуть реагувати з тіоацетатом при каталізі паладію, у розчиннику як от толуол, при 110 "С, даючи тіоефіри МІа-5Ас. Основний гідроліз тіоефіру, з основою як от МаонН, у розчиннику як от ЕЮН та воді, при 0 "С, що безпосередньо супроводжується алкіляцією з відповідним алкілюючим засобом, при кімнатній температурі, дає тіоетери Міа-50.
Сполуки типу МІа-ОС та МІа-56 можуть бути перетворені у кінцеві сполуки | шляхом основного або кислотного гідролізу ефіру, в залежності від природи групи Е. Наприклад, трет-бутил ефіри (Е-С(СНЗз)з) можуть бути оброблень! кислотою, як от трифтороцтова кислота або хлоридом водню, у розчиннику як от СНеСіг або 1,4-диоксан, при кімнатній температурі. Як подальший приклад, етил ефіри (Е-СНоСНз) можуть бути оброблені з основою, як от гідроксид натрію або гідроксид літію, у розчинниках, як от етанол, ТНЕ, та/або вода, при температурі між кімнатною температурою та 70 "с.
Сполуки типу МІ можуть також бути заміщені при азоті шляхом реакції з відповідним алкілюючим реагентом, як от ап алкіл бромід або алкіл хлорид, у присутності основи, як от карбонат калію, триетиламін, або 1,8-диазабіциклої5.4.0Іундец-7-ен, вибірково у присутності йодид натріюу, у розчиннику як от ацетонітрил або ОМЕ, при температурі між кімнатною температурою та 100 "С. Далі, сполуки типу МІ можуть також бути ацмльовані при азоті, з хлорид кислоти або іншим активуючим ациляцію реагентом, у присутності основи, як от М-етилдиіїзопропиламін, у розчиннику, як от ацетонітрил, при кімнатній температурі.
Сполуки типу МІ можуть також бути перетворені на азот з ефірною групою 2,2-діфтор-пропіонової кислоти, шляхом наступної послідовності етапів (СпедиШацте А., Гасгоїх 5., Магопапа-Вгупаєїт у.
Тетрапеайгоп І ецег5 2003, 44, 2375): Перша реакція з 1Н-бензотриазол-1-метанолом у розчиннику як от етанол, при температурі біля 50 "С; з подальшою реакцією з реагентом цинку, одержаного із цинкового пилу, триметилсилілхлоридом та бромдіфторацетатом, у розчиннику як от тетрагідрофуран, при температурі біля 70 "с.
Морфоліни типу МІ можуть також бути перетворені на азот шляхом реакції з диефір вініл- фосфонату, у розчиннику як от ацетонітрил при температурі біля 85 "С.
Сполуки типу І де КЗ - (СНг)2ОРОзН» можуть бути синтезовані, як показано на схемі 4.
Схема 4 г 2 г
АЗК АЗК АК
А Щ - н- т -» А Щ --к д Щ 4 й ва М 4 М
МІ ч- о -
В, . г г
ВІ, Ф о ВІ, Ф (в; ---її А Щ --кЬ А Щ 4 М 4 М
УуО-Е У-он
Оо-Р-О Оо-Р-ОоНн
М х ЦІ
О Е о
Таким чином відповідний заміщений морфолін МІ реагує з 2-(2-хлор-етокси)тетрагідро-2Н-піраном, у присутності основи, як от карбонат калію, та йодид натрію, у розчиннику як от ОМЕ, при температурі біля 100С. Групу тетрагідро-2Н-пірану видаляють шляхом обробки з кислотою, як от р- толуолсульфонова кислота, у розчиннику як от метанол, при кімнатній температурі. Утворений спирт потім обробляють реагентом фосфорамідиту, як от ди-трет-бутил М, М-диїізопропилфосфорамідит, у присутності тетразолу, у суміші розчинників, як от ТНЕ, СНосСі», та СНІСМ, при кімнатній температурі, та в подальшому окислюють з окислюючим реагентом як от пероксид водню або трет- бутилгідропероксид у таких же розчинниках, при кімнатній температурі. Частковий гідроліз ефірів фосфату може бути виконаний при умовах, що залежать від природи групи Е. Наприклад ди-трет- бутил ефіри можуть бути гідролізовані шляхом обробки кислотою, як от ТЕА, у розчиннику, як от
СНеСіг», при кімнатній температурі Як інший приклад, ди-етил ефіри можуть реагувати з бромтриметилсиланом у розчиннику, як от СНеСіг2, при кімнатній температурі, з подальшою обробкою з метанолом щоб впливати на гідроліз.
Сполуки, де МУ - це -5-, -50- або -502- можуть бути одержані, як описано нижче та показано на схемі 5.
Схема 5 д? о пе в 2 А (у 0-0 і Вг їх й (МІ) о (І 2 ваг в ВІ, М -03
М М, (У) о, (0м-8,80) ЯЗ во о ва К ле я 503-003
М у У (о; (о; т я пах о во ог до о Вол ог -е33-е353- 455
М М 6052027 М
Н х Й ВЗ (ХІЇ) (п) б» (М - 50,
СО: - це група, еквівалентна К1-А, або група, яка може бути перетворена на К1-А. О» - це група, еквівалентна КЗ, або група, яка може бути перетворена на КЗ. Детальніше, див. наведене нижче.
Синтез починається з відповідно заміщеного ефіру бром-феніл-оцтової кислоти. Відповідно заміщені ефіри бром-феніл-оцтової кислоти є доступними на ринку або можуть бути одержані згідно зі способами, відомими з літератури. Ефір бром-феніл-оцтової кислоти реагує з 2-аміноетантіолом, у присутності основи, як от карбонат калію, у розчиннику як от етанол, при кімнатній температурі, одержуючи 2-арил-тіоморфолін-З-они (МІ). Ці тіоморфолін-3-осни можуть потім бути відновлені з відновлюючим засобом, як от боран, у розчиннику, як от тетрагідрофуран, при температурі між 0 "С та кімнатною температурою, даючи 2-арил-тіоморфоліни (ІХ). Тіоморфоліни (ІХ) можуть реагувати з ефіром (мет)акрилової кислоти, у так названій реакції Майкла, у розчиннику, як от ацетонітрил, метанол, або М, М-диметил-формамід, при температурі між кімнатною температурою та 85 С, та потім з додаванням деякої основи, як от триетиламін або 1,8-диазабіцикло(|5.4.0ундец-7-ен, даючи ефіри морфолін-4-іл-пропіонової кислоти (Х, 02-СН2СН2СООК"). Якщо ці ефіри тіоморфолін-4-іл- пропіонової кислоти (Х, 02-СН2СН2СООК") є заміщені бромом (Х, О1-Вг), бром може бути заміщений йодом (Х, О1:-І) у реакції з йодидом натрію, каталізований йодидом міді(І), у присутності М,
М-диметилетилендиаміну, у розчиннику, як от 1,4-диоксан, при температурі біля 130 "С, у закритій посудині. В подальшому, йод (Х, О1-І), може бути заміщений відповідним спиртом, у присутності основи, як от карбонат цезію, та каталізований йодидом міді(І) та 1,10-фенантроліном, у розчиннику, як от толуол, при температурі біля 110 "С, одержуючи сполуки, у яких 01 еквівалентний К1-А, а
О02-СН2СН2СООК". У випадку, якщо ЕК" - це трет-бутил, ефір може бути гідролізований кислотою, як от соляна кислота, у розчиннику, як от 1,4-диоксан, при температурі між кімнатною температурою та 80 "С, даючи сполуки (І, УМ-5). Тіоморфоліни (Х, М/-5, О01-К1-А, 02-СН2СН2СООК"), можуть бути окислені з окислюючим реагентом, як от калій пероксимоносульфат (Оксопе?), у розчиннику, як от метанол/вода, при температурі між 0 "С та кімнатною температурою, даючи тіоморфолін 1-оксиди (Х,
М/-50, 01-81-А, 02-СН2СН2СООМ"). У випадку, коли К" - це трет-бутилова кислота, гідроліз, описаний для тіоморфолінів, дає сполуки (І, М/-5О).
Тіоморфоліни (ІХ) можуть бути захищені при азоті з відповідною захисною групою (Р..М. Ууцїв,
Т.М. Стеепе Ргоїесіїме дгоцр5 іп огдапіс зупіпевів, 4 єй., дойп УМйеу бе Боп5, 2006), як от трет- бутилоксикарбоніл (ВОС), шляхом реакції з ди-трет-бутил дикарбонатом у розчиннику, як от ацетонітрил, при кімнатній температурі В подальшому, тіоморфоліни можуть бути окислені з окислюючим реагентом, як от З-хлорпероксибензойна кислота, у розчиннику як от дихлорметан, при температурі між 0 "С та кімнатною температурою, одержуючи тіоморфолін 1,1-диоксиди (ХІ). Після чого група трет-бутилоксикарбонілу (ВОС) може бути видалена шляхом обробки з кислотою, як от хлорид водню, у розчиннику, як от етанол, при температурі між кімнатною температурою та 60 "С, даючи модифікованиї 1,1-диоксиди тіоморфоліну (ХІІ). 1,1-Диоксиди тіоморфоліну можуть потім реагувати у так названій реакції Майкла, як описано вище для тіоморфолінів, одержуючи сполуки ХІПЇ (02-СН2СН2СООК") Якщо сполуки ХІІ заміщені бромом (01-Вг), вони можуть бути заміщені відповідним спиртом, у присутності основи, як от карбонат цезію, та каталізовані каталізатором паладію, як от Ра(АсО)г, та відповідним лігандом фосфіну, у розчиннику, як от толуол, при температурі біля 100 "С, одержуючи сполуки ХІІ (М/-50О», 01-81-А, 0О2-СН2СН2СООК"). Якщо ЕК" - це трет-бутилова кислота, гідроліз, описаний для тіоморфолінів, дає сполуки (І, М/У-5О»).
Скорочення
АСЕ-СІ 1-Хлоретил хлороформат АссСІ Ацетил хлорид
АЇІСіІз Алюміній хлорид 9-ВВМ 9-борабіциклої3.3.1|нонан димер
ВНз"ТНЕ Комплекс боран тетрагідрофуран п-Вигі п-Бутил літій пВиМВг Тетрабутиламоній хлорид
СНеСЇїз Хлороформ
СНеосСі2 Дихлорметан
СНзІСМ Ацетонітрил
С52СОз Карбонат цезію
СиВі» Бромід мідікІ!)
Си! Йодид міді(їІ)
РВИи 1,8-Диазабіцикло!|5.4.Ф)ундец-7-ен рІАО Диїізопропил азодикарбоксилат
ПІРЕА М, М-Диіїзопропилетиламін
ОМЕ М, М-диметилформамід
ОМ5О Диметил сульфоксид
ЕВМ Триєтиламін
ЕБО Диетил етер
ЕЮН Етанол
ЕОАс Етил ацетат
НСІ Хлорид водню
Нг50» Сірчана кислота
КгбО»з Карбонат калію
КНСО»з Бікарбонат калію
КІ Йодид калію
КОН Гідроксид калію
КОЇВИи трет-бутоксид калію
ЦАЇНа Алюмогідрид літію
ГІНМОЗ5 Літій біс(триметилсиліл)амід
ПОН Гідроксид літію
Ме! Метил йодид
МемовВг Бромід метилмагнію
МеонН Метанол тіп. хвилини
Мавна» Борогідрид натрію
Мансоз Бікарбонат натрію
Ма! Йодид натрію МаМз Азид натрію маон Гідроксид натрію
МаоіВи трет-бутоксид натрію
Ма»50» Сульфат натрію
МВ5 М-Бромсукцинімід
РВіз Трибромід фосфору
Рагавраз Трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0)
Ра(аррі)Сі» 1,1 -бісідифенілфосфін)ферроцен|дихлорпаладій(іІ)
Расіх(РРЗз)» Біс(трифенілфосфін)паладій(Ії) дихлорид
РЯД(РРз)« Тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О)
ІРІ2О Диізопропил етер
КТ Кімнатна температура
ЗО» Силікагель
ТЕА Трифтороцтова кислота
ТНЕ Тетрагідрофуран
ТМЗСЇІ Хлортриметилсилан
ТМ5ОТІ Триметилсиліл трифторметансульфонат р-Т5ОН Моногідрат р-толуолсульфонової кислоти
2гСІ4 Тетрахлорид цирконію 53. СИНТЕЗ ПРОМПКНИХ СПОЛУК
Арил(ТІО)морфоліни (6) раму ув (6) 1--4-Октилокси-феніл)-етанон: До розчину 4"-гідроксиацетофенону (25.0 г; 183.6 ммоль) у ОМ5О (300. мл) додають КОН (11.3 г; 201.9 ммоль.) та реакційну суміш перемішують 1 годину при КТ. Після 1 години реакційну суміш охолоджують (0 "С) та додають 1-бромоктан (34.9 мл; 201.9 ммоль). Льодову баню видаляють та реакційну суміш перемішують усю ніч при КТ. Реакційну суміш екстрагують з
ЕЮАс/ 5 95 водний МансСоз розчин. Органічний шар висушують з Маг5О54 та концентрують у вакуумі.
Осад очищують колонковою хроматографією (5102, ЕБгО: гексан 1:3) даючи 1-(4-октилокси-феніл)- етанон (43.08 г)
Сх в 1-(4-бензилокси-2-метилфеніл)-етанон: Суміш 4"-гідрокси-2-метилацетофенону (24.88 г; 165.7 ммоль)), КІ (5.50 г; 33.1 ммоль), Кг2СОз (34.3 г; 248.5 ммоль) та бензил броміду (21.7 мл; 182.2 ммоль) у ацетоні (200 мл) перемішують усю ніч при КТ. В подальшому одержану суміш фільтрують та розділяють між ЕОАс та 5 95 водним Мансоз. Органічний шар висушують (Ма»5О»4), фільтрують та концентрують у вакуумі, даючи 1-(4-бензилокси-2-метилфеніл)-етанон, який використовують як є. (в) сг ва 1-(4-бензилокси-3-метилфеніл)-етанон: Суміш 4"-гідрокси-3і'-метилацетофенону (10.00 г; 66.6 ммоль) та К»бОз (13.80 г; 99.9 ммоль) у ацетоні (100 мл) перемішують, при КТ 40 хвилин. В подальшому, додають бензил бромід (7.9 мл; 66.6 ммоль) та одержану суміш нагрівають зі зворотнім холодильником 2,5 год. Після охолодження до КТ суміш концентрують у вакуумі. Осад розчиняють у
ЕЮАс, промивають з 5 95 водним амонієм, водою, та розсолом, висушують (МаЗО»4), фільтрують та концентрують у вакуумі, даючи 1-(4-бензилокси-3-метилфеніл)-етанон (15.86 г).
Наступні сполуки одержують відповідно подібним чином: 1--4-Бензилокси-З-метокси-феніл)-етанон
Е (в)
Е перу
Со 1-(4-Бензилокси-3-трифторметил-феніл)-етанон: Суміш бензилового спирту (10.9 мл; 104.98 ммоль) та КОЇВи (12.96 г; 115.5 ммоль) у ТНЕ (500 мл) нагрівають зі зворотнім холодильником 10 хвилин. В подальшому, додають 4'-фтор-3-(трифторметил)ацетофенон (21.64 г; 105 ммоль) та суміш нагрівають зі зворотнім холодильником іще 2 години. Після охолодження до КТ, суміш розділяють між
ЕЮАс та 5595 водним розчином МанНсСоОз. Органічний шар відділяють, висушують (Маг5Оа4),
фільтрують, та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (5102, ЕБО: гексан 1:2.5) даючи 1-(4-Бензилокси-3-трифторметил-феніл)-етанон (22.37 г).
КЕ в) о /7о
Метансульфонова кислота 4-ацетил-З-трифторметил-феніл ефір: До розчину 1-(4-гідрокси-2- трифторметил-феніл)-етанону (29.74 г; 145.7 ммоль) у СНеСі» (300 мл) та ТНЕ (120 мл) додають ЕвМ (24.4 мл; 174.8 ммоль), при 0 "С. До одержаної суміші додають по краплинах розчин метансульфоніл хлориду (12. 5 мл; 160.3 ммоль) у СНоСі» (60 мл), при 0 "С. В подальшому суміш перемішують усю ніч при КТ, та виливають у крижану воду. Шари відділяють та органічний шар промивають з 1 М водним
НСІ та водою; висушують (М9505), фільтрують та концентрують у вакуумі, даючи 4-ацетил-3- трифторметил-феніл ефір метансульфонової кислоти (40.47 г), який використовують як є.
Наступні сполуки одержують аналогічним чином: 4-Ацетил-2-хлор-феніл ефір метансульфонової кислоти 4-Ацетил-З-фтор-феніл ефір метансульфонової кислоти со 1-(-2-Хлор-4-метокси-феніл)-етанон
До суміші АЇСіз (42.08 г; 315.60 ммоль) у СНоСі» (300 мл) додають по краплинах 3-хлоранізол (22.50 г; 157.80 ммоль), при -30 "С. До одержаної суміші додають по краплинах розчин АссІі (10.50 мл; 147.63 ммоль) у СНеСі» (100 мл) у такому співвідношенні, щоб тримати температуру нижче -15 "С. Одержану суміш перемішують 4 години при -10 "С. В подальшому, суміш виливають на кригу та екстрагують з
СНесСі». Поєднані органічні шари, висушують (МадЗО»4), фільтрують, та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (5102, ЕбО/гексан 1:9) даючи 1-(2-хлор-4-метокси-феніл)- етанон (17.68 г). (6) (6) 2-Бром-1-(4-октилокси-феніл)-етанон: До розчину 1-(4-октилокси-феніл)-етанону (43.0 г; 173.1 ммоль) у ЕТОАс (200 мл) додають СиВг2 (77.3 г; 346.2 ммоль) та нагрівають до температури зворотнього холодильника 2 години. Реакційну суміш фільтрують крізь Кизельгуром. Реакційну суміш промивають з 10 95 водним розчином натрій тіосульфату та розсолу. Органічний шар висушують над
Ма»5О», концентрують у вакуумі та очищують колонковою хроматографією (5іОг, ЕСО: гексан 1:7)) даючи 2-бром-1-(4-октилокси-феніл)-етанон (36.3 г)
Гоа
Вг го 1-(4-Бензилокси-2-метил-феніл)-2-бром-етанон: До розчину / 1-(4-бензилокси-2-метилфеніл)- етанону (42.00 г; 174.8 ммоль) у МеонН (300 мл) додають тетра-М-бутиламоній трибромід (84.28 г; 174.8 ммоль) та суміш перемішують усю ніч при КТ. В подальшому, МеоН випарюють у вакуумі, та осад розділяють між ЕОАс (300 мл) та 5 95 водним МанНсСоз. Органічний шар висушують (Маг5Ох),
фільтрують, концентрують у вакуумі та очищують колонковою хроматографією (5102, Е2О: гексан 1:1) даючи 1-(4-бензилокси-2-метил-феніл)-2-бром-етанон (49.93 г).
Наступну сполуку одержують згідно з подібним шляхом: 1-(4-Бензилокси-3-трифторметил-феніл)- 2-бром-етанон (в) ор в; 1-(4-Бензилокси-3-метил-феніл)-2-бром-етанон: До розчину /1-(4-бензилокси-3-метил-феніл)- етанону (12.89 г; 53.1 ммоль) у СН»Сі2» додають, по краплинах, при 0 "С, ОІРЕА (10.9 мл; 63.7 ммоль) та триметилсиліл трифторметансульфонат (11.1 мл; 61.1 ммоль). Одержану суміш перемішують при 0 "С 1 годину, та в подальшому, МВ5 (10.87 г; 61.1 ммоль) додають однією порцією. Суміші дають нагрітися до КТ, перемішуючи усю ніч. Потім суміш концентрують у вакуумі, осад розчиняють у ЕЮАсС, промивають з водою двічі, та розсолом, висушують (Мд5О54), фільтрують, та концентрують у вакуумі, даючи 1-(4-бензилокси-3-метил-феніл)-2-бром-етанон (11.90 г).
Наступну сполуку одержують згідно з подібним шляхом: 1-(4-Бензилокси-3-метокси-феніл)-2-бром-етанон 4-(2-Бром-ацетил)-3-трифторметил-феніл ефір метансульфонової кислоти 4-(2-Бром-ацетил)-2-хлор-феніл ефір метансульфонової кислоти 4-(2-Бром-ацетил)-3-фтор-феніл ефір метансульфонової кислоти 1-(3-Бензилокси-феніл)-2-бром-етанон 2-Бром-1-(2-хлор-4-метокси-феніл)-етанон 2-Бром-1-(5-бром-ругідип-2-іл)-етанон (6) «М. -М сот
С о 2-азидо-1-(4-бензилокси-феніл)-етанон
До суміші 1-(4-бензилокси-феніл)-2-бром-етанону (28.55 г; 93.6 ммоль) у СНеСіг (300 мл) та воді (30 мл) додають пВи«МВкг (1.51 г; 4.7 ммоль) та МаМз (6.69 г; 102.9 ммоль) однією порцією. Після 4 год. при КТ, шари відділяють. Органічний шар промивають з водою, висушують (Маг250О54), фільтрують та концентрують у вакуумі, даючи 2-азидо-1-(4-бензилокси-феніл)-етанон (23.64 г).
КЕ
(в) о /7о 4-Оксираніл-З-трифторметил-феніл ефір метансульфонової кислоти: До розчину 4-(2-бром- ацетил)-3-трифторметил-феніл ефіру метансульфонової кислоти (33.95 г; 89.3 ммоль) у 1,4-диоксані (150 мл) додають по краплинах розчин Мавна (2.37 г; 62.5 ммоль) у воді (47 мл). Одержану суміш перемішують при КТ 2.5 години, в подальшому, гасять з 0.5М водної НСІ (125 мл), та екстрагують
ЗЕОАс. Поєднані органічні шари промивають з водою, висушують (Мо95О4), фільтрують та концентрують у вакуумі. Осад розчиняють у ЕСО (500 мл) та обробляють з розчином КОН (4.19 г; 74.7 ммоль) у воді (100 мл). Одержану суміш нагрівають зі зворотнім холодильником 4 години. Після охолодження до КТ, літучі компоненти видаляють у вакуумі та осад розділяють між ЕАсС та водою.
Органічний шар промивають з водою, висушують (М9д50О54), фільтрують та концентрують у вакуумі.
Осад очищують колонковою хроматографією (СНесСіг), даючи 4-оксираніл-З-трифторметил-феніл ефір метансульфонової кислоти (23.54 г).
Наступні сполуки одержують аналогічним чином: 4-Оксираніл-3-фтор-феніл ефір метансульфонової кислоти 4-Оксираніл-2-хлор-феніл ефір метансульфонової кислоти 2-(2-Хлор-4-метокси-феніл)-оксиран он ру
С о 2-Аміно-1-(4-бензилокси-феніл)-етанол: До суспензії ГіАІНа (8.18 г; 215.6 ммоль) у ТНЕ (100 мл), додають по краплинах розчин 2-азидо-1-(4-бензилокси-феніл)-етанону (23.05 г; 86.2 ммоль) у ТНЕ (200 мл), при 0 "С. Суміш перемішують при 0 "С 20 хвил. та в подальшому 2 години при КТ. Після цього, послідовно додають воду (50 мл), та 2М водний розчин Маон (150 мл). Утворений осад видаляють фільтрацією над кизельгуром, та промивають з Меон. Фільтрат концентрують у вакуумі та водний шар, що лишився, екстрагують з СНеСі». Поєднані органічні шари висушують (Ма»5Оз), фільтрують та концентрують у вакуумі, даючи 2-аміно-1-(4-бензилокси-феніл)-етанол (20.10 г). он Н ст ль (6) 2-Бензиламіно-1-(4-октилокси-феніл)у-етанол: До охолодженої (0) суспензії 2-Бром-1-(4- октилокси-феніл)-етанону (36.1 г; 110.3 ммоль) у ЕЮН (500 мл) та СНСІз (100 мл) додають бензиламін (48.2 мл; 441.2 ммоль). Після 30 хвилин водяну баню видаляють та суміш перемішуючи іще 2 години при КТ. В подальшому реакційну суміш охолоджують знову до 0 "С та додають МавВна (6.26 г; 165.5 ммоль) малими порціями. Одержану суміш перемішують при 0 "С 1 годину, а після цього іще 4 години при КТ. Реакційну суміш гасять з 1М водним НСІ (750 мл) при 0 "С та перемішуючи при КТ 1 годину.
Реакційну суміш концентрують у вакуумі та осад розділяють між ЕТОАс та 2 М водного Ммаон.
Органічний шар висушують (Маг50»4), фільтрують, концентрують у вакуумі, та очищують колонковою хроматографією (5іО», ЕІЮОАс), даючи 2-бензиламіно-1-(4-октилокси-феніл)-етанол (22.58 г)
Наступні сполуки одержують згідно з подібним шляхом: 2-Бензиламіно-1-(4-бром-феніл)-етанол 2-Бензиламіно-1-(4-бензилокси-феніл)-етанол 2-Бензиламіно-1-(4-бензилокси-2-метил-феніл)-етанол 2-Бензиламіно-1-(4-бензилокси-3-метил-феніл)-етанол 2-Бензиламіно-1-(4-бензилокси-3-трифторметил-феніл)-етанол 2-Бензиламіно-1-(4-бензилокси-3-метокси-феніл)-етанол 2-Бензиламіно-1-(3-бензилокси-феніл)-етанол 2-(Бензгідрил-аміно)-1-(5-бром-піридин-2-іл)-етанол
ЕЕ
Он Н
М ог /7о 4-(2-Бензиламіно-1-гідрокси-етил)-З3-трифторметил-феніл ефір метансульфонової кислоти: 4- оксираніл-З-трифторметил-феніл ефір метансульфонової кислоти (23.54 г; 79.2 ммоль) розчиняють у бензиламіні (26 мл). Одержану суміш перемішують при 80 С 4 год. Після охолодження до КТ, додають ЕСО та суміш охолоджують до 0 "С. Утворений осад збирають фільтрацією, промивають з
ЕСО, апа висушують під вакуумом, при 40 "С, даючи на виході 4-(2-бензиламіно-1-гідрокси-етил)-3- трифторметил-феніл ефір метансульфонової кислоти у якості білої твердої речовини (26.87 г) який використовують як є.
Наступні сполуки одержують подібним шляхом:
4-(2-Бензиламіно-1-гідрокси-етил)-3-фтор-феніл ефір метансульфонової кислоти 4-(2-Бензиламіно-1-гідрокси-етил)-2-хлор-феніл ефір метансульфонової кислоти 2-Бензиламіно-1-(2-хлор-4-метокси-феніл)-етанол он
Со 1-Аміно-2-(4-бензилокси-феніл)-пропан-2-ол: Суміш 1-(4-бензилокси-феніл)-етанон (18.50 г; 81.8 ммоль), йодид цинку (0.52 г; 1.6 ммоль), та триметилсиліл цианід (33.8 мл; 269.8 ммоль) перемішують усю ніч при КТ. В подальшому, надлишок триметилсиліл цианіду видаляють у вакуумі, а осад розчиняють у ТНЕ (100 мл). Одержаний розчин додають, по краплинах, до суміші алюмогідриду літію (12.7 г; 335.2 ммоль) у ТНЕ (200 мл). Одержану суміш нагрівають зі зворотнім холодильником 2 год.
Далі, суміш охолоджують до 0 "С та ретельно перемішують з водою (13 мл), 2М водниого Маон (26 мл), та водою (13 мл). Після цього суміш нагрівають зі зворотнім холодильником 15 хвилин, охолоджують знову до КТ, фільтрують над кизельгуром, та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (5102, Меон) даючи 1-Аміно-2-(4-бензилокси-феніл)-пропан-2-ол (18.15 г). он Н ст о 1-Бензиламіно-2-(4-бензилокси-феніл)-пропан-2-ол: Суміш 1-аміно-2-(4-бензилокси-феніл)-пропан- 2-олу (1.26 г; 4.9 ммоль), бензальдегіду (0.55 мл; 5.4 ммоль), та р-толуолсульфонової кислоти (0.04 г; 0.24 ммоль) у толуолі (30 мл) нагрівають зі зворотнім холодильником у апараті Діна-Старка, усю ніч. В подальшому, суміш охолоджують до КТ та розчинник видаляють у вакуумі. Осад суспендують у МЕОН (30 мл), охолоджують до -15"С, та обробляють з МаВвНа (0.74 г; 19.6 ммоль), порціонно. Після завершення додавання суміш нагрівають до КТ, перемішуючи одну годину. В подальшому, Меон видаляють у вакуумі. Осад розділяють між ЕСО та 5 956 водним Мансоз. Органічний шар висушують (Маг25054), фільтрують, та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (5іОг,
ЕБО: гексан 2:1), одержуючи 1-бензиламіно-2-(4-бензилокси-феніл)-пропан-2-ол (1.07 г). (в) ой ст ль (6) 4-Бензил-6-(4-октилокси-феніл)у-морфолін-3-он: До розчину 2-бензиламіно-1-(4-октилокси-феніл)- етанолу (22.50 г; 63.3 ммоль) та ЕМ (9.7 мл; 69.6 ммоль) у СНоСі» (500 мл) додають по краплинах розчин хлориду хлорацетилу (5.5 мл; 69.6 ммоль) у СНеСі» (25 мл), при 0 "С. Після 1 години при 0 С реакційну суміш гасять з 1М водним НОСІ (200 мл). Шари відділяють та органічний шар промивають з 95 водним розчином Мансо»з, висушують (Маг5Оа4) та концентрують у вакуумі. Осад розчиняють у 2- пропанолі (250 мл) та додають КОН (4.26 г; 76 ммоль). Одержану суміш перемішують при КТ 1 годину та в подальшому концентрують у вакуумі. Сирий продукт розділяють між ЕІОАс та 0.5 М водного НОСІ.
Шари відділяють та органічний шар промивають з 5 95 водним розчином МансоОз, висушують (Маг25О54) та випарюють у вакуумі, даючи 4-бензил-6-(4-октилокси-феніл)у-морфолін-З3-он (22.30 г) який використовують як є на наступному етапі.
Наступні сполуки одержують згідно з подібним шляхом: 4-Бензил-6-(4-бром-феніл)-морфолін-3-он 4-Бензил-6-(4-бензилокси-феніл)-морфолін-3-он 4-Бензил-6-(4-бензилокси-2-метил-феніл)-морфолін-3-он
4-Бензил-6-(4-бензилокси-3-метил-феніл)-морфолін-3-он 4-Бензил-6-(4-бензилокси-3-метокси-феніл)-морфолін-3-он 4-Бензил-6-(4-бензилокси-3-трифторметил-феніл)-морфолін-3-он 4-Бензил-6-(4-бензилокси-феніл)-6-метил-морфолін-3-он 4-Бензил-6-(3-бензилокси-феніл)-морфолін-3-он 4-Бензил-6-(2-хлор-4-метокси-феніл)-морфолін-3-он 4-Бензгідрил-6-(5-бром-піридин-2-ілу-морфолін-3-он
Наступні сполуки одержують згідно з подібним шляхом із феніл ефірів метансульфонової кислоти використовуючи 2.5 еквівалентів КОН замість 1.25 еквівалентів. 4-Бензил-6-(4-гідрокси-2-трифторметил-феніл)-морфолін-3-он 4-Бензил-6-(2-фтор-4-гідрокси-феніл)-морфолін-3-он 4-Бензил-6-(З-хлор-4-гідрокси-феніл)-морфолін-3-он
СІ в) он др
С о
М-(2-(4-Бензилокси-феніл)-2-гідрокси-етил|-2-хлор-ацетамід: До суміші 2-аміно-1-(4-бензилокси- феніл)-етанолу (20.10 г; 82.6 ммоль), ЕвВМ (13.82 мл; 99.1 ммоль), СНоСі2 (200 мл) та МеонН (20 мл) додають по краплинах хлорацетил хлорид (7.24 мл; 90.9 ммоль) при -10 "С. Одержаній суміші дають нагрітися до КТ, перемішуючи усю ніч, і в подальшому концентрують у вакуумі. Осад очищують випарювальною хроматографією (5102, ЕЮАс) даючи М-(2-(4-бензилокси-феніл)-2-гідрокси-етил|-2- хлор-ацетамід (17.45 г). (6) оте ду в 6-(4-Бензилокси-феніл)-морфолін-3-он: До розчину КоОїВи (6.68 г; 59.5 ммоль) у 2-метил-2-бутанолі (100 мл) додають по краплинах розчин М-(2-(4-бензилокси-феніл)-2-гідрокси-етил|-2-хлор-ацетаміду (17.30 г; 54.1 ммоль) у ТНЕ (100 мл). Одержану суміш перемішують 1 годину при КТ та потім концентрують у вакуумі. Осад розчиняють у СНоСі» та обробляють з 1М водного розчину НОСІ, при 0 "С.
Шари відділяють та водний шар екстрагують зСНеоСі». Поєднані органічні шари висушують (Ма»5Ох), фільтрують та концентрують у вакуумі, даючи 6-(4-бензилокси-феніл)-морфолін-3-он (14.10 г). (6) ди с 4-Бензил-6-(4-бензилокси-феніл)-2,2-диметил-морфолін-3-он та 4-Бензил-6-(4-бензилокси-феніл)- 2-метил-морфолін-3-он: До розчину 4-бензил-6-(4-бензилокси-феніл)у-морфолін-З-ону (6.90 г; 18.5 ммоль) у ТНЕ (100 мл) додають по краплинах розчин ГІНМО5 у ТНЕ (18.5 мл; 1.00 моль/л; 18.5 ммоль), при -78 "С. Одержану суміш перемішують при -78 "С 15 хвилин, в подальшому, Меї (1.15 мл; 18.5 ммоль) додають, а одержану суміш перемішують 1 годину при -78 "С. Послідовність додавання
ГІНМОЗ5 та Меї, повторюють тричі. Після останнього додавання Меї суміші дають нагрітися до КТ та перемішують усю ніч. Потім додають 595 водний розчин МансСОз та суміш екстрагують зЕОАСс.
Поєднані органічні шари висушують (Маг50»4), фільтрують та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (51О2, ЕрО/гексан 1:1) даючи дві сполуки. Найменш полярна сполука - це 4-бензил-6-(4-бензилокси-феніл)-2,2-диметил-морфолін-3-он (1.90 г), а найбільш полярна сполука - це 4-бензил-6-(4-бензилокси-феніл)-2-метил-морфолін-3-он (3.81 г). 577
МН
(в)
Вг 2-(4-Бром-феніл)-тіоморфолін-3-он: До розчину гідрохлориду 2-аміноетанттіолу (6.93 г; 61 ммоль) у ЕЮН (400 мл) додають К2СОз (16.86 г; 122 ммоль), при КТ, а через 15 хвилин додають етил ефір бром-(4-бром-феніл)-оцтової кислоти (12 мл; 61 ммоль). Одержану суміш перемішують при КТ два дні, в подальшому, додають воду та одержану суміш екстрагують з ЕАбс. Поєднані органічні шари висушують (М950О54), фільтрують, та концентрують у вакуумі. Осад рекристалізують із ЕН, одержуючи 2-(4-бром-феніл)-тіоморфолін-3-он (12.8 г). 977 ст лих (6) 4-Бензил-2-(4-октилокси-феніл)-морфолін: До розчину 4-бензил-6-(4-октилокси-феніл)-морфолін-3- ону (22.22 г; 56.2 ммоль) у ТНЕ (400 мл) додають комплекс боран-ТНЕ (1М, 140.4 мл; 140.4 ммоль) по краплинах, при 0 "С. Через 1 годину суміші дають нагрітися до КТ та перемішують іще 2 години. До реакційної суміші додають Меон (30 мл), при 0 "С, та одержану суміш перемішують при КТ 30 хвилин, та в подальшому концентрують у вакуумі. Осад суспендують у Меон (300 мл.) та додають 1 М водного Маон (112 мл) і нагрівають зі зворотнім холодильником 1 годину. Одержану суміш концентрують у вакуумі, а осад розділяють між ЕЇОАс та 5 95 водним розчином МансСоз. Органічний шар висушують (Ма»5О»4), фільтрують, та концентрують у вакуумі, одержуючи 4-бензил-2-(4-октилокси- феніл)-морфолін (20.33 г), який використовують як є на наступному етапі.
Наступні сполуки одержують згідно з подібним шляхом: 4-Бензил-6-(4-бром-феніл)-морфолін 4-Бензил-2-(4-бензилокси-феніл)-морфолін 4-Бензил-2-(4-бензилокси-2-метил-феніл)-морфолін 4-Бензил-2-(4-бензилокси-3-метил-феніл)-морфолін 4-Бензил-2-(4-бензилокси-3-метокси-феніл)-морфолін 4-Бензил-2-(4-бензилокси-3-трифторметил-феніл)-морфолін 4-Бензил-2-(4-бензилокси-феніл)-2-метил-морфолін 4-Бензил-6-(4-бензилокси-феніл)-2,2-диметил-морфолін 4-Бензгідрил-2-(5-бром-піридин-2-ілу-морфолін
Е
Е Е
9773
М но 4-(4-Бензил-морфолін-2-іл)-3-трифторметил-фенол: До розчину 4-бензил-6-(4-гідрокси-2- трифторметил-феніл)-морфолін-3-ону (26.18 г; 67.3 ммоль) у ТНЕ (600 мл) додають по краплинах
ВНзТНЕ у ТНЕ (235.4 мл; 1.00 моль/лі; 235.4 ммоль), при 0 "С. Одержану суміш перемішують 1 годину при 0 "С та після цього 18 години при КТ. В подальшому, 1М водний НСІ (550 мл) додають та суміш перемішують усю ніч при КТ. Одержану суміш розділяють між ЕАс та 2М водного Маон (350 мл), органічні шари висушують (М95054), фільтрують, та концентрують у вакуумі Осад очищують колонковою хроматографією (5іОг2, СНеСіг/МеОН 98:2), одержуючи 4-(4-бензил-морфолін-2-іл)-3- трифторметил-фенол
Наступні сполуки одержують згідно з подібним шляхом:
4-(4-Бензил-морфолін-2-іл)-3-фтор-фенол 4-Бензил-2-(3-бензилокси-феніл)-морфолін 4-Бензил-2-(2-хлор-4-метокси-феніл)-морфолін 2-(4-Бром-феніл)-тіоморфолін о но 4-(4-Бензил-морфолін-2-іл)-2-хлор-фенол: До розчину 4-бензил-6-(3-хлор-4-гідрокси-феніл)- морфолін-3-ону (13.05 г; 39.0 ммоль) у ТНЕ (600 мл) додають порціонно ГіАІНае (4.44 г; 117.04 ммоль) при 0 "С. Одержаній суміші дають нагрітися до КТ та перемішують усю ніч. В подальшому, суміш охолоджують до 0 "С, та додають послідовно воду (4.5 мл), 2М водний розчин Маон (9.0 мл) та воду (9.0 мл).Після цього суміш перемішують 1 год. Утворений осад видаляють фільтрацією над кизельгуром, та промивають з ЕІЮАс. Органічний розчин концентрують у вакуумі, та осад очищують колонковою хроматографією (5іО», СН»СІг/Меон 98:2) одержуючи 4-(4-бензил-морфолін-2-іл)-2-хлор- фенол (9.10 г) со дО но 4-(4-Бензил-морфолін-2-іл)-3-хлор-фенол: До розчину 1 додекантіолу (12.7 мл; 52.86 ммоль) у сухому ОМЕ (50 мл), додають КОЇВи (5.93 г; 52.86 ммоль) при 0 "С. Після завершення додавання суміші дають повільно дійти до КТ (30 хвил), та потім додають 4-бензил-2-(2-хлор-4-метокси-феніл)- морфолін (5.60 г; 17.62 ммоль). Одержану суміш перемішують при 110 "С 6 годин. Після охолодження до КТ, додають ЕІОАс та одержану суміш промивають з 5 95 водним МанНсСоз, водою та розсолом; висушують (М95О4), фільтрують та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (5іО2, СН2СІ г/МеонН 99:1) одержуючи 4-(4-бензил-морфолін-2-іл)-З-хлор-фенол (4.56 г). о7у-
СО
С
4-Бензил-2-(4-бензилокси-феніл)-5,5-диметил-морфолін
До розчину 4-бензил-6-(4-бензилокси-феніл)-морфолін-3-ону (7.14 г; 19.1 ммоль) у ТНЕ (100 мл) додають АтгсСІік (4.46 г; 19.1 ммоль), при -10 "С. Одержану суміш перемішують 30 хвил. при -10 "С, в подальшому, розчин МемМмоВг у ЕС2О (38.2 мл; 3.00 моль/л; 114.6 ммоль) додають по краплинах, тримаючи температуру нижче 10 "С. Після завершення додавання одержану суміш перемішують при
КТ 1 годину. Після охолодження суміші до 0 "С додають по краплинах 2М водного розчину Ммаон.
Одержану суспензію фільтрують та фільтрат екстрагують тричі з СНоСі». Поєднані органічні шари висушують (Ма»5О4), фільтрують, та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (5іО», ЕБО/гексан 1:3), одержуючи 4-бензил-2-(4-бензилокси-феніл)-5,5-диметил- морфолін (3.6 г). 977 ов но
4-(4-Бензил-морфолін-2-ілу-фенол: До суспензії 4-бензил-6-(4-бром-феніл)у-морфоліну (8.70 г; 26.19 ммоль) у воді (25 мл) та 1,4-диоксані (25 мл) додають КОН (3.23 г; 57.61 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (479.6 мг; 0.52 ммоль) та ди-трет-бутил-(2',4",6'-триїізопропил- біфеніл-2-іл)у-фосфан (444.8 мг; 1.05 ммоль). Одержану суміш нагрівають зі зворотнім холодильником дві години. Після охолодження до КТ реакційну суміш концентрують у вакуумі. Осад розділяють між
ЕЮАс та 595 водним розчином МанНсСОз. Органічний шар висушують (Ма»5О4), фільтрують та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (5іО2, ЕТО: гексан 171) одержуючи 4-(4-бензил-морфолін-2-іл)-фенол (3.67 г). 6-(4-Бензгідрил-морфолін-2-іл)-піридин-3-0Ї одержують подібним способом. о ст рух (6) 4-Бензил-2-(4-гексилокси-феніл)у-морфолін: До суміші 4-(4-бензил-морфолін-2-іл)у-фенолу (1.33 г; 4.94 ммоль) у воді (10 мл) та 1,4-диоксані (10 мл) додають КОН (0.55 г; 9.88 ммоль), 1-бромгексан (1.04 мл; 7.41 ммоль) та тетрабутиламоній бромід (0.16 г; 0.49 ммоль), одержану суміш нагрівають зі зворотнім холодильником усю ніч. Після охолодження до КТ суміш концентрують у вакуумі, та розділяють між ЕОАс та 595 водним розчином МанНсСОз. Органічний шар висушують (Маг5Оа), фільтрують, та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (5іО»2, Е2О: гексан 1:1) одержуючи 4-бензил-2-(4-гексилокси-феніл)-морфолін (1.31 г). 4-Бензил-2-(4-гептилокси-феніл)-морфолін одержують згідно з подібним шляхом. о
СІ М сі Ух
Со
СІ
4-Бензил-2-(З-хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін: Суміш 4-(4-бензил-морфолін-2-іл)- 2-хплор-фенолу (0.50 г; 1.56 ммоль), 2,6-дихлорбензил броміду (0.39 г; 1.64 ммоль) та С52СОз (2.55 г; 7.82 ммоль) у СНІСМ (20 мл) нагрівають зі зворотнім холодильником усю ніч. Після охолодження до
КТ одержану суміш розділяють між Е(ОАс та водою. Шари відділяють та органічний шар, висушують (Ма505), фільтрують, та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (5іОг,
СНгСІг:мМеон 98:2) одержуючи 4-бензил-2-|З-хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін (0.74 г).
Наступні сполуки одержують згідно з подібним шляхом: 4-Бензил-2-(З-хлор-4-(2-хлор-6-фтор- бензилокси)-феніл|-морфолін 4-Бензил-2-ІЗ-хлор-4-(2--рифторметил-бензилокси)-феніл|-морфолін 0773
А
4-Бензил-2-(4-октил-феніл)-морфолін: До розчину 1-октену (2.12 мл, 13.5 ммоль) у ТНЕ (50 мл) додають 9-ВВМ (4.39, 17,6 ммоль), при 0 "С. Реакційній суміші дають нагрітися до КТ та перемішують усю ніч. В подальшому, додають КзРоОх (7.6 д, 35.8 ммоль), потім, після 45 хвилин, додають 4-бензил- 6-(4-бром-феніл)-морфолін (3.0 д, 9 ммоль), паладій(Ії) ацетат (вОмг; 4мольоб), та дициклогексил-(2",6'- диметокси-біфеніл-2-іл/у-фосфан (296мг; 8мольбв). Одержану суміш нагрівають зі зворотнім холодильником 2 години. Після охолодження до КТ суміш концентрують у вакуумі, осад розчиняють у
ЕЮОАс, та промивають з 595 водним розчином МансСОз. Органічний шар висушують (Ма»5Ох), фільтрують, та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (5102, ЕБО: гексан, 1:11) одержуючи 4-бензил-2-(4-октил-феніл)-морфолін (2.58Г).
М
Н
(в) 4-(4-Бензил-морфолін-2-іл)-бензальдегід: До розчину 4-бензил-6-(4-бром-феніл)-морфоліну (1.73 г; 5.21 ммоль) у ТНЕ (25 мл) додають по краплинах п-ВиїЇ їі (2.08 мл; 2.50 моль/л; 5.21 ммоль), при -78 70.
Одержану суміш перемішують одну годину, та в подальшому додають по краплинах розчин М- формилморфоліну (0.90 г; 7.81 ммоль) у ТНЕ (5 мл), при -78 "С. Реакцію гасять додаванням 5 95 водного розчину МанНсСо»з, при -70 "С. Одержану суміш екстрагують з ЕС2О. Поєднані органічні шари висушують (Ма»5О4), фільтрують, та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (5іО», ЕФО: гексан 1:1) одержуючи 4-(4-бензил-морфолін-2-іл)-бензальдегід (1.21 г). о
М но
І4-(4-Бензил-морфолін-2-іл)-феніл|-метанол: До розчину 4-(4-бензил-морфолін-2-іл)-бензальдегіду (1.19 г; 4.23 ммоль) у МеОнН (25 мл) додають Мавна (0.16 г; 4.23 ммоль), малими порціями, при 0 "С.
Після завершення додавання суміші дають нагрітися до КТ та перемішують одну годину. В подальшому, суміш охолоджують до 0 "С, додають воду, та випарюють у вакуумі МеонН. До водного розчину додають 5905 водний розчин МанНСОз та ЕТОАс. Шари відділяють та органічний шар висушують (Ма»5О4), фільтрують та концентрують у вакуумі, одержуючи І4-(4-бензил-морфолін-2-іл)- феніл|-метанол (1.16 г), який використовують як є.
М
СІ
Со
СІ
4-Бензил-2-(4--2,6-дихлор-феноксиметил)-феніл|-морфолін: До розчину 2,6-дихлорфенол (0.68 г; 4.19 ммоль) у ТНЕ (20 мл) додають ОІАО (1.13 мл; 5.72 ммоль), та трифенілфосфін (1.50 г; 5.72 ммоль), при КТ, потім, через 30 хвилин, І4-(4-бензил-морфолін-2-іл)-феніл|-метанол (1.08 г; 3.81 ммоль). В подальшому, одержану суміш перемішують при КТ 1 годину, та концентрують у вакуумі.
Осад очищують колонковою хроматографією (5іО», ЕрО: гексан 1:1) одержуючи 4-бензил-2-(4-(2,6- дихлор-феноксиметил)-феніл|-морфолін (2.35 г), який використовують як є на наступному етапі.
Наступну сполуку одержують згідно з подібним шляхом: 4-Бензил-2-(2-хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін
М
СІ Н
Со (6)
СІ
4-(4-Бензил-морфолін-2-іл)-М-(2,6-дихлор-феніл)-бензамід: До розчину 4-бензил-6-(4-бром-феніл)- морфоліну (1.01 г; 3.04 ммоль) у ТНЕ (25 мл) додають по краплинах п-Виї і (1.2 мл; 2.5 моль/л у гексані; 3.04 ммоль), при -78 "С. Через 1 годину при -78 "С, додають по краплинах розчин 2,6- дихлорфеніл ізоціанату (0.63 г; 3.34 ммоль) у ТНЕ (5 мл). Суміші дають нагрітися до КТ та потім додають 5 о водний МансСоОз. В подальшому, суміш екстрагують з ЕСО. Органічний шар висушують
(Маг2504), фільтрують, та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (ЕрО:гексан 1:1) одержуючи 4-(4-бензил-морфолін-2-іл)-М-(2,6-дихлор-феніл)-бензамід (0.68 г).
М ї АЖ
Фа
СІ
4-Бензил-2-14-(2-(2,6-дихлор-феніл)-вініл|-фенілу-уморфолін: До суспензії (2,6-дихлор-бензил)- трифеніл-фосфоній броміду (2.06 г; 4.1 ммоль) (Див.: А. Зспітідреїег, Н. Моеф, б. Чдоспет, Н.-Р. зспгоедеї, К. Кагадпіозоїї; Спет. Вег., 1995, 128, 379) у ТНЕ (25 мл) додають гідрид натрію (60 95 дисперсія у мінеральнії олії) (215 мг; 4.5 ммоль), при 0 "С. Після перемішування 1 годину, додають 4- (4-бензил-морфолін-2-іл)-бензальдегід (1.05 г; 3.7 ммоль), при 0 "С. В подальшому, одержану суміш нагрівають зі зворотнім холодильником 1 годину. Після охолодження до КТ, 5 956 додають водний
МанНСОз та суміш екстрагують з ЕО. Органічний шар висушують (Маг5О».4), фільтрують, та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (5102, ЕБО: гексан 11), одержуючи 4-бензил-2-14-(2-(2,6-дихлор-феніл)-вініл|-фенілу-морфолін (1.15 г). 9773 вон
СІ
4-Бензил-2-(4-(2,6-дихлор-бензил)-феніл|-морфолін: До суміші хлориду 2,6-дихлорбензилцинку (7.95 мл; 0.50 моль/л у ТНЕ; 3.97 ммоль) та тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (83.48 мг; 0.07 ммоль) у ТНЕ (25 мл) додають 4-бензил-6-(4-бром-феніл)-морфолін (1.20 г; 3.61 ммоль). Одержану суміш перемішують при КТ 2 години, та в подальшому нагрівають зі зворотнім холодильником, 2 год.
Після охолодження до КТ суміш концентрують у вакуумі. Осад розділяють між 5 95 водним МанНсСоОз та
ЕЮАс.Органічний шар висушують (Ма»5О»4), фільтрують, та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (5102, ЕСО: гексан 1:1), одержуючи 4-бензил-2-(4-(2,6-дихлор-бензил)- феніл|-морфолін (1.40 г).
М
2-(4-(4-Бензил-морфолін-2-іл)-феніл|-1-феніл-етанон: До дегазованого розчину 4-бензил-2-(4- бром-феніл)-морфоліну (205 мг; 0.62 ммоль) та ацетофенону (87 ні; 0.74 ммоль) у толуолі (4 мл) додають МасдіВи (148.3 мг; 1.54 ммоль), 2,2'-бісідифенілфосфін)-1,1-бінафтил (38.4 мг; 0.06 ммоль) та трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (28.3 мг; 0.03 ммоль). Одержану суміш нагрівають до 110 "С 30 хвил. у мікрохвилях. Після охолодження до кімнатної температури додають 5 956 водний Мансоз та суміш екстрагують зЕЇОАс. Поєднані органічні шари висушують (Маг50О54), фільтрують та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (5102, Е2О / гексан 1:1) одержуючи 2-|4-(4-
Бензил-морфолін-2-іл)-феніл|-1-феніл-етанон (110.00 мгГг).
0773
СО у о
Бензгідриліден-І(4-(4-бензил-морфолін-2-іл)у-феніл|-амін: До дегазованого розчину 4-бензил-6-(4- бром-феніл)-морфоліну (4.00 г; 12.04 ммоль) у толуолі (50 мл) додають бензофенон імін (2.42 мл; 14.45 ммоль), 2,2'-бісб(ідифенілфосфін)-1,1"-бінафтил (0.60 г; 0.96 ммоль), трис-(дибензиліденацетон)- дипаладій(О) (0.22 г; 0.24 ммоль) та МаосіВи (1.62 г; 16.86 ммоль). Одержану суміш нагрівають до 100С 16 годин. Після охолодження до КТ додають 595 водний МанНсСОз розчин, та продукт екстрагують з ЕІОАс. Поєднані органічні шари висушують (Маг5О4), фільтрують, та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (5102, ЕБО: огексан 1:11) одержуючи бензгідриліден-(4-(4-бензил-морфолін-2-іл)-феніл|-амін (3.30 г). 9773 со
Н.М 4-(4-Бензил-морфолін-2-іл)у-феніламін: До розчину бензгідриліден-(4-(4-бензил-морфолін-2-іл)- феніл|-аміну (3.30 г; 7.63 ммоль) у ТНЕ (50 мл) додають соляну кислоту (30.5 мл; 1.00 моль/л у воді; 30.5 ммоль). Одержану суміш перемішують усю ніч при КТ. Реакційну суміш розділяють між 1М водним НСІ та ЕІОАс. Водний шар одержують основним з 1М водного Ммаон (рн » 10) та екстрагують
ЗЕЮАс. Органічний шар висушують (Маг50»4), фільтрують та концентрують у вакуумі одержуючи 4-(4- бензил-морфолін-2-іл)-феніламін (1.85 г).
М
СІ Су
СС
Н
СІ
І4-(4-Бензил-морфолін-2-іл)-фенілІ|-(2,6-дихлор-бензил)-амін: Суміш 4-(4-бензил-морфолін-2-іл)- феніламіну (0.82 г; 3.06 ммоль), ОІРЕА (1.57 мл; 9.17 ммоль) та 2,6-дихлорбензил бромід (0.88 г; 3.67 ммоль) у МеОнН (25 мл). перемішують при КТ, усю ніч. Одержану суміш розділяють між 5 96 водним
МанНсСОз та ЕТАс. Органічний шар висушують (Маг25О4), фільтрують та концентрують у вакуумі, одержуючи (І4-(4-бензил-морфолін-2-іл)-феніл|-(2,6-дихлор-бензил)-амін (1.25 г).
М
Фа
Н
СІ
М-(4-(4-Бензил-морфолін-2-іл)-феніл|-2,6-дихлор-бензамід: До суміші 4-(4-бензил-морфолін-2-іл)- феніламіну (0.48 г; 1.8 ммоль), та М-етилдиізопропиламіну (0.92 мл; 5.4 ммоль) у СНзСМ (10 мл) додають 2,6-дихлорбензоїл хлорид (0.31 мл; 2.2 ммоль), при 0 "С. Одержаній суміші дають нагрітися до КТ, перемішують 1 год., та розділяють між ЕСО та 5 96о водним МансСоз. Органічний шар висушують (Маг25054), фільтрують, та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (51О»2,
ЕСО) одержуючи М-І(4-(4-бензил-морфолін-2-іл)-феніл|-2,б-дихлор-бензамід (0.61 г).
ла
М др
СІ
4-Бензил-2-14-(2-(2,6-дихлор-феніл)-етил|-фенілу-морфолін: До дегазованого розчину калій (2-(2,6- дихлорфеніл)етилІтрифторборату (0.28 г; 1 ммоль) та триосновного калій фосфату (0.58 г; 2.7 ммоль) у толуолі (20 мл) та воді (4 мл) додають 4-бензил-6-(4-бром-феніл)-морфолін (0.30 г; 0.90 ммоль), паладій(Ії) ацетат (6.1 мг; 0.03 ммоль), та 2-дициклогексилфосфін-2",6б'-диїізопропокси-1,1"-біфеніл (25.3 мг; 0.05 ммоль). Одержану суміш нагрівають зі зворотнім холодильником, усю ніч. Після охолодження до КТ, суміш концентрують у вакуумі та розділяють між Е(ОАсС та 5 95 водний Мансоз.
Органічний шар висушують (Маг5О4), фільтрують, та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (5іО2, ЕгО':гексан 1:11) одержуючи 4-бензил-2-14-(2-(2,6-дихлор-феніл)- етил|-феніл)у-морфолін (0.21 г).
Бажаний калій (2-(2,6-дихлорфеніл)етил|Іігрифторборат одержують наступним чином: До розчину 2,6б-дихлорстиролу (1.58 мл; 11.6 ммоль) у ТНЕ (15 мл) додають хлор(1,5-циклооктадієн)Іридій(І) димер (38.8 мг; 0.06 ммоль), 1,2-біс(ідифенілфосфін)етан (46.1 мг; 0.12 ммоль) та пінаколборан (11.6 мл; ТМ у ТНЕ; 11.6 ммоль). Одержану суміш перемішують при КТ, усю ніч, в подальшому, концентрують у вакуумі та очищують колонковою хроматографією (5102, ЕСО:гексан 1:3). Одержаний продукт обробляють з Меон (56 мл), водою (14 мл), та калій біфторидом (3.43 г; 43.9 ммоль), та перемішують при КТ, усю ніч. В подальшому, розчинники видаляють у вакуумі та осад обробляють з толуолом та концентрують у вакуумі. Останні етапи повторюють тричі щоб видалити усю воду.
Одержану тверду частину обробляють з СНзСМ, та нагрівають при 50"С. Осад видаляють фільтрацією та промивають з СНзСМ. Поєднані СНзСМ шари концентрують у вакуумі та осад обробляють з ЕСО. Утворений осад збирають фільтрацією та висушують у вакуумі, одержуючи калій (2-(2,6-дихлорфеніл)етилІтрифторборат (1.12 г), який використовують як є. рок (6)
С о
Трет-бутил ефір 3-(2-(4-Бензилокси-феніл)-5-оксо-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти: До суміші 6- (4-бензилокси-феніл)-морфолін-3З-ону (13.40 г; 47.3 ммоль) та порошкоподібного Маон (3.78 г; 94.6 ммоль) у ТНЕ (250 мл) додають трет-бутил акрилат (13.7 мл; 94.6 ммоль). Одержану суміш перемішують при КТ 2 години та в подальшому концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (5іО», Е26О) одержуючи трет-бутил ефір 3-(2-(4-бензилокси-феніл)-5-оксо-морфолін-4- іл|І-пропіонової кислоти (14.20 г). 977 су
ТАТИ
(6) 2-(4-октилокси-феніл)-морфолін: До розчину 4-бензил-2-(4-октилокси-феніл)-морфоліну (20.22 г; 53 ммоль) у МеОнН (400 мл) додають паладій гідроксид (0.74 г; 5.30 ммоль). Суміш обробляють з Н», при нормальному тиску, усю ніч. Реакційну суміш фільтрують над кизельгуром. Фільтрат промивають з розчином амонію у МеоН. Випарювання розчинника дає 2-(4-октилокси-феніл)-морфолін (14.80 г), який використовують як є на наступному етапі.
Наступні сполуки одержують згідно з подібним шляхом:
З-Метил-4-морфолін-2-іл-фенол 4-Морфолін-2-іл-фенол 2-(4-Октил-феніл)-морфолін
2-(4-Гексилокси-феніл)-морфолін 2-(4-Гептилокси-феніл)-морфолін 4-Морфолін-2-іл-2--трифторметил-фенол 4-(2-Метил-морфолін-2-іл)-фенол 2-Метил-4-морфолін-2-іл-фенол 2-Метокси-4-морфолін-2-іл-фенол 4-(5,5-Диметил-морфолін-2-іл)-фенол 4-Морфолін-2-іл-З3-трифторметил-фенол
З-Фтор-4-морфолін-2-іл-фенол трет-бутил ефір 3-(2-(4-гідрокси-феніл)-5-оксо-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти: 4-(6,6-Диметил-морфолін-2-іл)-фенол
З-Морфолін-2-іл-фенол 6б-Морфолін-2-іл-піридин-3-о1 9773
Й
2-(4-фенетил-феніл)-морфолін: Суміш 4-бензил-2-14-(2-(2,6-дихлор-феніл)-вініл|-фенілу-уморфоліну (0.54 г; 1.27 ммоль) та паладій гідроксиду (0.04 г; 0.25 ммоль) у МеОнН (25 мл) обробляють з Н», при нормальному тиску, усю ніч. Одержану суміш фільтрують над кизельгуром та розчинники випарюють, одержуючи 2-(4-фенетил-феніл)-морфолін (0.34 г). (4)-2-(4-октилокси-феніл)-морфолін та (-)-2-(4-октилокси-феніл)-морфолін:
Рацемічний 2-(4-октилокси-феніл)-морфолін розділяють на обидва оптичні ізомери препаративною хіральною НРІС, при КТ на обладнанні СНІКАГ РАК? ІА 20 ціт-250 х 76 мм колонна, з мобільною фазою 99.9 95 СНзСМ / 0.1 95 диетиламін (м/м) при рівні потоку 270 мл/хвил., та з ШМ-визначенням при 240 нм. Це дає після випарювання розчинників ()-2-(4-октилокси-феніл)-морфолін (е.е. 98.3 95; (Фо29 т 24 (с 1.0, МеОнН)) та (-)-2-(4-октилокси-феніл)-морфолін (е.е. 99.0 95, (Ф1р29 - -28 (с 1.0, МеОнН)). 2-І4-(2,6-Дихлор-феноксиметил)-феніл|-морфолін: До розчину 4-бензил-2-(4-(2,6-дихлор- феноксиметил)-феніл|-морфоліну (2.25 г; 3.7 ммоль) у 1,2-дихлоретані (10 мл), додають по краплинах 1-хлоретил хлороформат (0.44 мл; 4.0 ммоль), при 0 "С. Через 15 хвилин, охолодження зупиняють та в подальшому суміш нагрівають зі зворотнім холодильником усю ніч. Після охолодження до КТ суміш концентрують у вакуумі. До осаду додають толуол та суміш концентрують у вакуумі. Цей останній етап повторюють двічі. До фінального осаду додають Меон (10 мл), та цю суміш перемішують усю ніч при
ЕТ. Іще раз суміш концентрують у вакуумі. Осад розділяють між ЕІЮАсС та 2 М водним Маон. Шари відділяють, та органічний шар висушують (Маг5О4), фільтрують, та концентрують у вакуумі, одержуючи 2-І(4-(2,6-Дихлор-феноксиметил)-феніл|-морфолін (0.98 г), який використовують як є на наступному етапі.
Наступні сполуки одержують згідно з подібним шляхом:
М-(2,6-Дихлор-феніл)-4-морфолін-2-іл-бензамід 2-14-(2-(2,6-Дихлор-феніл)-вініл|-фенілу-морфолін (2,6-Дихлор-бензил)-(4-морфолін-2-іл-феніл)-амін 2,6-Дихлор-М-(4-морфолін-2-іл-феніл)-бензамід 2-14-(2-(2,6-Дихлор-феніл)-етил|-фенілу-морфолін 2-І(4-(2,6-дихлор-бензил)-феніл|-морфолін 2-ЇЗ-Хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін 2-ЇЗ-Хлор-4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-феніл|-морфолін 2-ЇЗ-Хлор-4-(2--рифторметил-бензилокси)-феніл|-морфолін 2-(2-Хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін 2-(4-Морфолін-2-іл-феніл)-1-феніл-етанон о сук но о
Трет-бутил ефір 2-(4-гідрокси-феніл)у-морфолін-4-карбоксильної кислоти: Суміш 4-морфолін-2-іл- фенолу (0.99 г; 5.41 ммоль) та ди-трет-бутил дикарбонату (1.18 г; 5.41 ммоль) у СНЗСМ (50 мл) перемішують при КТ З дні. В подальшому, одержану суміш концентрують у вакуумі та осад очищують колонковою хроматографією (5іО2, СН»СігСНзОнН 97:3), одержуючи трет-бутил ефір 2-(4-гідрокси- феніл)-морфолін-4-карбоксильної кислоти (1.15 г).
Наступну сполуку одержують згідно з подібним шляхом:
Трет-бутил ефір 2-(4-бром-феніл)-тіоморфолін-4-карбоксильної кислоти о, о287
Ду (6)
Вг
Трет-бутил ефір 2-(4-бром-феніл)-1,1-диоксо- ІЛе-тіоморфолін-4-карбоксильної кислоти: До розчину трет-бутил ефіру 2-(4-бром-феніл)-тіоморфолін-4-карбоксильної кислоти (3.60 г; 10.05 ммоль) у СНесі» (100 мл) додають З-хлорпероксибензойну кислоту (5.20 г; 30.14 ммоль), при 0 "С. Одержану суміш перемішують усю ніч при КТ, та в подальшому, додають насичений водний розчин натрій тіосульфату та суміш перемішують іще 30 хвил. Шари відділяють та водний шар екстрагують двічі з
ЕЮАс. Поєднані ЕЮДАс шари промивають двічі з водним розчином МагСОз. Поєднані органічні шари висушують (Ма95054), фільтрують та концентрують у вакуумі, одержуючи трет-бутил ефір 2-(4-бром- феніл)-1,1-диоксо-! Аб-тіоморфолін-4-карбоксильної кислоти (4.06 г), який використовують як є на наступному етапі.
СІ в) 0-0
СІ М
Н
2-І(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін гідрохлорид: Ацетил хлорид (1.35 мл, 8.9 ммоль) додають до етанолу (60 мл). Одержаний розчин додають до трет-бутил ефіру 2-(4-(2,6-дихлор- бензилокси)-феніл|-морфолін-4-карбоксильної кислоти (1.54 г; 3.4 ммоль), при КТ. Одержану суміш перемішують при 60 "С З години, та в подальшому, при КТ три дні. Одержану суспензію концентрують у вакуумі, та обробляють з іРгг2О. Утворений осад збирають фільтрацією та висушують у вакуумі, одержуючи 2-І(4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін гідрохлорид (1.31 г).
Наступну сполуку одержують згідно з подібним шляхом: 2-(4-Бром-феніл)-тіоморфолін 1,1-диоксид дує но о
Трет-бутил ефір 3-(2-(4-гідрокси-2-метил-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти: Суміш 3- метил-4-морфолін-2-іл-фенолу (14.26 г; 73.8 ммоль) та трет-бутил акрилату (21.4 мл; 147.6 ммоль) у
СНзСМ (250 мл) нагрівають зі зворотнім холодильником усю ніч. Після охолодження до КТ суміш концентрують у вакуумі, та осад розділяють між ЕІОАсС та 5 95 водним МаНсСоО»з розчин. Органічний шар висушують (Маг50О54), фільтрують, концентрують у вакуумі, та очищують колонковою хроматографією (5ІОг, СНоСі» » ЕБО / гексан 1:1 » Етер) одержуючи трет-бутил ефір 3-(2-(4-гідрокси-2-метил-феніл)- морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти (22.62 г).
Наступні сполуки одержують згідно з подібним шляхом: трет-бутил ефір 3-(2-(4-Гідрокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти
Ізомер 1 трет-бутил ефіру 3-(2-(4-октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|І-пропіонової кислоти з (ж)-2-(4- октилокси-феніл)-морфоліну.
Ізомер 2 трет-бутил ефіру 3-(2-(4-октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти з (-)-2-(4- октилокси-феніл)-морфоліну.
Трет-бутил ефір 3-(2-(4-Октил-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти.
Трет-бутил ефір 3-(2-(4-Гексилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-(4-Гептилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-(4-Гідрокси-3-трифторметил-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(2,6-Дихлор-фенілкарбамоїл)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(2,6-Дихлор-феноксиметил)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-14-(2-(2,6-Дихлор-феніл)-вініл|-фенілу-морфолін-4-іл)-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-(4-Фенетил-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(2,6-Дихлор-бензиламіно)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(2,6-Дихлор-бензоїламіно)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-(4-Гідрокси-феніл)-2-метил-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти. трет-бутил ефір 3-(2-14-(2-(2,6-Дихлор-феніл)-етил|-фенілу.-морфолін-4-іл)у-пропіонової кислоти. трет-бутил ефір 3-(2-(4-Гідрокси-3-метил-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти. трет-бутил ефір 3-(2-(4-Гідрокси-3-метокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти. трет-бутил ефір 3-2-І4-(2,6-Дихлор-бензил)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти. трет-бутил ефір 3-(2-(4-Гідрокси-феніл)-5,5-диметил-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти. трет-бутил ефір 3-(2-(4-Гідрокси-2-трифторметил-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-(2-Фтор-4-гідрокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-І6-(4-Гідрокси-феніл)-2,2-диметил-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-ІЗ-Хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-(З-Хлор-4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-ІЗ-Хлор-4-(2-трифторметил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-(3-Гідрокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-(2-Хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-(4-Бром-феніл)-тіоморфолін-4-іл|-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-(4-Бром-феніл)-1,1-диоксо-1Х6-тіоморфолін-4-іл|-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-(5-Гідрокси-піридин-2-ілу-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(2-Оксо-2-феніл-етил)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти 3-2-І(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонітрил використовуючи акрилонітрил замість трет-бутил акрилату. 977 пани;
Фа; і
СІ
Трет-бутил ефір 3-12-(4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти: Суміш трет-бутил ефіру 3-(2-(4-гідрокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти (5.00 г; 16.3 ммоль) та
КгбОз (6.74 г; 48.8 ммоль) у СНзСМ (100 мл) перемішують одну годину при КТ. В подальшому додають 2,6-дихлорбензил бромід (4.29 г; 17.9 ммоль) та одержану суміш перемішують усю ніч при
ЕТ. Реакційну суміш розділяють між ЕІОАсС (250 мл) та 5 95 водним розчином МансСоОз (100 мл). Шари відділяють та органічний шар висушують (Ма»5О4), фільтрують та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (5102, ЕСО /гексан 1:11) одержуючи 3-(2-(4-(2,6-Дихлор- бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір (7.40 г).
Наступні сполуки одержують згідно з подібним шляхом: трет-бутил ефір 3-(2-(4-октилокси-феніл)-морфолін-4-іл)-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І(4-(2-Хлор-6-фторбензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(2,6-Діфтор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(2-Трифторметил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(3-Трифторметил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-3-трифторметил-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-2-метил-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І(4-(2-Хлор-6-фтор-бензилокси)-феніл|-2-метил-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(2-Трифторметил-бензилокси)-феніл|-2-метил-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-Метил-2-(4-октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 2-І(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-карбоксильна кислота трет-бутил ефір 3-2-І(3-Метокси-4-(2-трифторметил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(2-Хлор-6-фтор-бензилокси)-3-метокси-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-3-метокси-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-ІЇ3-Метил-4-(2-трифторметил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І(4-(2-Хлор-6-фтор-бензилокси)-3-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3 /-(2-(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-3-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір3-12-І(4--2-Хлор-5-трифторметил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-І(4-(2-Хлор-З-трифторметил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефіз3-2-(4--2-Хлор-6-трифторметил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти р трет-бутил ефір 3-2-І4-(3-Феніл-алілокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-5-оксо-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-(4-Октилокси-феніл)-5-оксо-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-5,5-диметил-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(5,5-Диметил-2-(4-октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-6-(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-2,2-диметил-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2,2-Диметил-6-(4-октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(2-Хлор-6-фтор-бензилокси)-2-фтор-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-(2-Фтор-4-(2-трифторметил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-2-фтор-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-2-трифторметил-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-(4-Октилокси-2-трифторметил-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-(4-(2,6-Дихлор-3-етил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти.
Бажаний 2-бромметил-1,3-дихлор-4-етил-бензол одержують наступним чином: До суміші 2"4- дихлорацетофенону (4.85 г; 25.66 ммоль), суспендованого у диетилен гліколі (20 мл), додають КОН (2.37 г; 35.92 ммоль) та гідразин гідрат (2.9 мл). Одержану суміш нагрівають при 100 "С (1 годину) та потім усю ніч, при 200 "С. Після охолодження до КТ, суміш розділяють між Е2О та водою. Шари відділяють та органічний шар висушують (Маг5О4), фільтрують, та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (5іО»2, гексан), одержуючи продукт: 2,4-дихлор-1-етилбензол (2.24 г). До розчину 2,2,6,6-тетраметилпіперидину (2.36 мл; 14 ммоль), розчиненого у ТНЕ (40 мл), додають розчин п-Ви! і у гексані (5.6 мл; 2.50 моль/л; 14 ммоль), при -78 "С. Реакційну суміш перемішують 90 хвилин, даючи температурі досягти 0 "С. В подальшому, розчин 2,4-дихлор-1- етилбензолу (2.23 г; 12.74 ммоль), розчиненого у ТНЕ (5 мл), додають при -78 "С. Одержану суміш перемішують 2.5 години. В подальшому, по краплинах додають ЮОМЕ (1.48 мл; 19.11 ммоль) та одержану суміш перемішують 30 хвилин. Реакцію гасять додаванням насиченого водного розчину
МНАСІ, при -50 "С. Одержану суміш екстрагують з ЕСО. Поєднані органічні шари висушують (Маг5О4), фільтрують, та концентрують у вакуумі одержуючи сирий 2,6-дихлор-3-етилбензальдегід, який герозчиняють у МеонН (100 мл). В подальшому, додають МавВНаеа (1.45 г; 38.22 ммоль), малими порціями, при 0 "С. Після завершення додавання суміші дають нагрітися до КТ та перемішують одну годину. В подальшому, суміш охолоджують до 0 "С, додають воду, та МеОН випарюють у вакуумі. До водного розчину додають 5 95 водний розчин МанНСОз та ЕСО. Шари відділяють та органічний шар висушують (Маг5О4), фільтрують та концентрують у вакуумі Осад очищують колонковою хроматографією (51О», Ег6О:гексан 1:7 потім Бу 1:1) одержуючи (2,6-дихлор-3-етилфеніл)метанол (2.11 г). До розчину (2,6-дихлор-З-етилфеніл)метанолу (0.79 г; 3.85 ммоль) у ЕС2О (25 мл) додають по краплинах РВіз (0.47 мл; 5.01 ммоль), при 0 "С, та одержану суміш перемішують усю ніч, при КТ. В подальшому, додають воду, при 0 "С, потім ЕТОАс та 595 водний МансСоОз. Шари відділяють та органічний шар висушують (Мо950О»5), фільтрують, та концентрують у вакуумі, одержуючи 2-бромметил- 1,3-дихлор-4-етил-бензол (0.57 г), який використовують як є.
Трет-бутил ефір (ж)-3-(2-(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти та трет-бутил ефір (-)-3-12-І4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл|-"морфолін-4-ілу-пропіоднової кислоти:
Рацемічний трет-бутил ефір 3-2-(4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти (7.1 грам) відділяють у обидва оптичні ізомери препаративною хіральною НРІ С, при 24 "С на
СНІВАЇ РАК- Т304 20 рт-270 х 110 тт колонна, з мобільною фазою 60 95 п-гептан / 40 95 ізопропанол (м/м) при рівні потоку 570 мл/хвил., та з ШМ-визначенням при 225 нм. Це дає за допомогою випарювання розчинників трет-бутил ефір (ж)-3-12-(4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти (3.38 г; е.е. »99.5 95, |(Фо25 - 13 (с 1.0, МеОнН)). та трет-бутил ефір (-)-3-(2-І4-(2,6- дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти (3.38 г; е.е. 99.0 95, (Ф|о2? - -12 (с 1.0, меон)). 0773 теж
Трет-бутил ефір 3-(2-(4-(2,6-Диметил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти: До розчину трет-бутил ефіру 3-(2-(4-гідрокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти (0.45 г; 1.5 ммоль) у ТНЕ (10 мл) додають 2,6-диметилбензиловий спирт (0.22 г; 1.6 ммоль), потім СІАО (0.43 мл; 2.2 ммоль) та трифенілфосфін (0.58 г; 2.2 ммоль). Одержану суміш перемішують при КТ З дні. В подальшому, реакційну суміш концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (5іО», ЕБО: гексан 2:1) одержуючи трет-бутил ефір 3-(2-(4-(2,6-диметил-бензилокси)-феніл|-морфолін- 4-ілу-пропіонової кислоти (0.38 г).
Наступні сполуки одержують згідно з подібним шляхом: трет-бутил ефір 3-12-І4-(3,5-Дихлор-піридин-4-ілметокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-14-11-(2,6-Дихлор-феніл)-етокси|-фенілу-морфолін-4-іл)-пропіонової кислоти. трет-бутил ефір 3-2-І4-(2,3-Дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти. трет-бутил ефір 3-2-І4-(2,3,6- Трихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти. трет-бутил ефір 3-2-І(4-(2-Хлор-6-метил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти.
Трет-бутил ефір 3-(2-(4-(2,4-дихлор-піридин-3-ілметокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти. Бажаний (2,4-дихлор-піридин-3-ілу-метанол одержують наступним чином: До розчину 2,4- дихлорпіридину (3.00 мл; 27.8 ммоль) у ТНЕ (25 мл) додають по краплинах розчин І ВА (15.3 мл; 2.00 моль/л у ТНЕ/гептан/етилбензол; 30.6 ммоль), при -78 "С. Одержану суміш перемішують при -78 "С 1 год. В подальшому, розчин етил хлороформату (3.2 мл; 33.33 ммоль) у ТНЕ (5 мл), додають по краплинах, при -78 "С та суміш перемішують іще 1 год. при однаковій температурі. До одержаної суміші додають 5 956 водний МанНсСоОз-розчин, по краплинах, при -78 "С. Суміші дають нагрітися до КТ та екстрагують зЕОАс. Органічний шар висушують (Маг25О4) та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (5102, ЕБ2О: гексан 1:3) одержуючи етил ефір 2,4-дихлор- нікотинової кислоти (2.45 г). До розчину етил ефіру 2,4-дихлор-нікотинової кислоти (2.35 г; 10.68 ммоль) у ТНЕ (50 мл) додають по краплинах диізобутилалюміній гідрид (32.0 мл; 1.00 моль/л у ТНЕ, 32.0 ммоль), при 4 "С. Через 15 хвилин водяну баню видаляють та реакційну суміш перемішують при
КТ усю ніч. В подальшому, одержану суміш концентрують у вакуумі та розділяють між 5 96 водним
Мансоз та ЕІЮОАс. Шари відділяють та органічний шар висушують (Маг5О4) та концентрують у вакуумі.
Осад очищують колонковою хроматографією (ЕСО: гексан 1:11) одержуючи (2,4-дихлор-піридин-З-іл)- метанол (0.40 г).
Трет-бутил ефір 3-2-І4-(2-Хлор-5-метил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти.
Бажаний (2-хлор-5-метилфенілуметанол одержують наступним чином: До розчину 2-хлор-5- метилбензойної кислоти (2.05 г; 12.2 ммоль) у ТНЕ (20 мл) додають ВНз"ТНЕ комплекс у ТНЕ (1 моль/л, 24.0 мл; 24.0 ммоль) по краплинах та в подальшому перемішують 2 години при 60 "С. До реакційної суміші додають 1 М водного НСЇІ (30 мл), при 0 "С, та одержану суміш перемішують при КТ хвилин. Одержану суміш концентрують у вакуумі та осад розділяють між ЕАс та 5 95 водний
МанНсСоОз-розчин. Органічний шар висушують (Маг5О4), фільтрують, та концентрують у вакуумі, одержуючи продукт (1.8 г), який використовують як є на наступному етапі.
Трет-бутил ефір 3-(2-(4-(2-Хлор-5-етил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти.
Бажаний (2-хлор-5-етилфеніл)уметанол одержують наступним чином: До очищеного азотом розчину етил 5-бром-2-хлорбензоату (4.3 мл, 25.1 ммоль) у ТНЕ (100 мл) додають літій хлорид (2.12 9, 50.1 ммоль) та Ра(арроСі» (0.82 9, 1 ммоль). В подальшому, суміш охолоджують до -78 "С, та додають по краплинах розчин диетилцинку у гептані (37.6 мл; 1.00 моль/л; 37.6 ммоль). Реакційній суміші дають дійти до КТ усю ніч. Одержану реакційну суміш охолоджують до -10 "С та розбавляють з ЕСО (300 мл). В подальшому, обережно додають 1 М водного розчину НСІ (150 мл). Шари відділяють, та органічний шар висушують (Маг25О4), фільтрують, та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (5іО», ЕгО:гексан 5:95), одержуючи етил 2-хлор-5-етилбензоат (4.61 г).
До очищеного азотом розчину етил 2-хлор-5-етил-бензоату (1 г, 4.70 ммоль) у ТНЕ (25 мл), додають диїзобутилалюмогідрид (14.11 мл; 14.11 ммоль) у толуолі, при -5 "С, . Реакційну суміш дають дійти до
КТ та перемішують усю ніч. Одержану реакційну суміш охолоджують до -10 "С та додають 5 95 водний
МанНсСоОз-розчин (10 мл). Шари відділяють, та органічний шар висушують (Маг5О4), фільтрують, та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (5іО», ЕБбО':гексан 1:3, потім
ЕБО:гексан 1:1) одержуючи (2-хлор-б-етилфеніл)метанол (0.59 г) який використовують як є.
Трет-бутил ефір 3-(2-(4--2-Хлор-5-пропил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти.
Бажаний (2-хлор-5-пропилфеніл)уметанол одержують у подібним шляхом як описано для (2-хлор-5- етилфеніл)метанолу, використовуючи М-пропилцинк бромід замість диетилцинку.
Трет-бутил ефір 3-2-І4-(2-Хлор-5-ізопропил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти. Бажаний (2-хлор-5-ізопропилфеніл)уметанол одержують у подібним шляхом, як описано для (2-хлор-5-етилфеніл)метанолу використовуючи диізопропил цинк замість диетилцинку.
Трет-бутил ефір 3-12-(4-(2,4,6-Трихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти.
Трет-бутил ефір 3-2-І(4-(2,6-Дихлор-4-трифторметил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти. Бажаний (2,6-дихлор-4-«трифтор-метил)-феніл|Іметанол одержують наступним чином: До розчину 1,3-дихлор-5-(трифторметил)бензолу (4.73 г; 22 ммоль) у ТНЕ (40 мл) додають п-
Вис у гексані (8 мл; 2.50 моль/л; 20 ммоль), при -78 "С. Одержану суміш перемішують 15 хвилин та виливають на суху кригу у ТНЕ. Реакційну суміш окислюють до рН-З (з 5 М водним розчином НС) та екстрагують зЕТОАс. Органічний шар висушують (Маг5О4), фільтрують, та концентрують у вакуумі.
Осад очищують колонковою хроматографією (5102, СНеСіІг/МеонН 8:2), одержуючи 2,6-дихлор-4- (трифторметил)бензойну кислоту (1.2 г). До розчину цієї 2,6-дихлор-4-«(трифторметил)бензойної кислоти (1.7 г; 6.6 ммоль) у ТНЕ (20 мл) додають по краплинах розчин боран-ТНЕ комплексу у ТНЕ (1 моль/л, 13.3 мл; 13.3 ммоль). В подальшому, одержану суміш перемішують усю ніч при 60 "С. До реакційної суміші додають 1 М водного НСЇІ (30 мл), при 0 "С, та одержану суміш перемішують при КТ хвилин. Одержану суміш концентрують у вакуумі та осад розділяють між ЕАс та 5 95 водний розчин МанНсСОз. Шари відділяють та органічний шар висушують (Маг25О4), фільтрують, та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (5іО2, ЕгрО:гексан 1:3 потім
ЕБО:гексан 1:1) одержуючи (2,6-дихлор-4-«трифторметил)феніл|-метанол (1.3 г), який використовують як є на наступному етапі.
Трет-бутил ефір 3-2-(4-(2,6-Дихлор-4-йод-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти.
Бажаний (2,6-дихлор-4-йодфенілуметанол одержують наступним чином: До розчину 3,5- дихлорйодбензолу (2.72 г; 10 ммоль) у ТНЕ (25 мл) додають розчин диізопропиламіду літію у
ТНЕ/гептан/етилбензол (5.5 мл; 2.00 моль/л; 11 ммоль), при -78 "С. Одержану суміш перемішують 4.5 години, при -78 "С, та в подальшому додають по краплинах розчин ОМЕ (1.2 мл, 15 ммоль) у ТНЕ (5 мл), при -78 "С. Одержану реакційну суміш перемішують 2 години при -40 "С. В подальшому, реакцію гасять додаванням 595 водного розчину МНАСІ, при -20 "С. Одержану суміш екстрагують з ЕСО.
Поєднані органічні шари висушують (Ма»5О54), фільтрують, та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (5іО2, ЕрО:гексан 1:3) одержуючи 2,6б-дихлор-4-бензальдегід (0.7 д, 23 965). До розчину 2,6-дихлор-4-бензальдегіду (450 мг, 1.3 ммоль) у МеоН (15 мл) додають Мавна (72.14 мг; 1.9 ммоль), малими порціями, при 0 "С. Після завершення додавання суміші дають нагрітися до КТ та перемішують одну годину. В подальшому, суміш охолоджують до 0 "С, додають воду, та МеоН випарюють у вакуумі. До водного розчину додають 5 95 водний розчин Мансоз та
ЕЮАс. Шари відділяють та органічний шар висушують (Маг25О4), фільтрують та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (СНеоСіг/ацетон 95:5) одержуючи (2,6-дихлор-4- йодфеніл)метанол (0.42 г) який використовують як є.
Трет-бутил ефір 3-(2-14-І(3-(2-Фтор-феніл)-пропокси|-фенілу.-морфолін-4-іл)у-пропіонової кислоти
Трет-бутил ефір 3-(2-4-І3--2-Трифторметил-феніл)-пропокси|-фенілу-морфолін-4-іл)-пропіонової кислоти 3-(2-1А4-Ї(3--2-Хлор-6-фтор-феніл)-пропокси|-фенілу.-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір
Трет-бутил ефір 3-(2-14-(3-(2,6-Дихлор-феніл)-пропокси|-фенілу-морфолін-4-іл)у-пропіонової кислоти
Трет-бутил ефір 3-(2-14-І(3-(4-Хлор-феніл)-пропокси|-фенілу-морфолін-4-іл)-пропіонової кислоти
Трет-бутил ефір 3-(2-14-І(3--2-Хлор-феніл)-пропокси|-фенілу-морфолін-4-іл)-пропіонової кислоти
Трет-бутил ефір 3-(2-14-(3-(2,3-Діфтор-феніл)-пропокси|-фенілу.-морфолін-4-іл)у-пропіонової кислоти
Трет-бутил ефір 3-(2-14-І(3-(4-Хлор-феніл)-алілокси|-фенілу.-морфолін-4-іл)у-пропіонової кислоти
Трет-бутил ефір 3-12-(4-(3-Феніл-ргор-2-инілокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
Трет-бутил ефір /3-(2-4-І3-(4-Хлор-феніл)-ргор-2-инілокси|-фенілу.-морфолін-4-іл)-пропіонової кислоти 3-(2-(4-«Індан-1-ілокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти 3-(2-(4-(7-Метил-індан-1-ілокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти. Бажаний 7-метил- індан-1-ол одержують наступним чином: До розчину 7-метил-1-Інданону (0.94 г; 6.43 ммоль) у ЕОН (50 мл) додають Мавна (0.78 г; 20.6 ммоль), при 0 "С. Одержану суміш перемішують при КТ усю ніч, в подальшому додають воду (5 мл) та одержану суміш перемішують 10 хвил. Суміш концентрують у вакуумі, осад розчиняють у ЕЇОАс та промивають з водою та розсолом, висушують (М495О»4) фільтрують, та концентрують у вакуумі одержуючи.7 -метил-індан-1-ол (0.85 г), який використовують як є.
Трет-бутил ефір 3-2-І4-(2,3-Дигідро-бензофуран-З-ілокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти. Бажаний 2,3-дигідро-бензофуран-3-ол одержують згідно з: по5, 5. еї а! Тетрапеагоп, 1989, 45, 1441 - 1446. 3-2-І(4-(2,6-Дихлор-4-метил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти. Бажаний (2,6-
Дихлор-4-метил-феніл)у-метанол одержують наступним чином: До 1-бром-3,5-дихлорбензолу (2.50 г; 11.1 ммоль) додають розчин ГіСІ у ТНЕ (44.3 мл; 0.50 моль/л; 22.2 ммоль) та Ра(арросі» (0.32 г; 0.44 ммоль). Одержану суміш охолоджують до -78 "С та додають по краплинах розчин хлориду метилцинку у ТНЕ (11.1 мл; 2 моль/л; 22.2 ммоль), в подальшому суміш повільно нагрівають до 50 "С 4 години.
Після охолодження до КТ, додають 1М водного НСІ та ЕСО та шари відділяють. Органічний шар висушують (М95О4), фільтрують та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (з5іО», гексан/СНеасСі» 95:5) одержуючи 1,3-дихлор-5-метил-бензол.
До розчину 1,3-дихлор-5-метил-бензолу (0.95 г; 5.90 ммоль) у ТНЕ (20 мл) додають по краплинах розчин п-Вигі у гексані (2.4 мл; 2.5 моль/л; 6 ммоль) при -78 "С. Через 15 хвил при -78 "С, одержану суміш виливають на суху кригу у ТНЕ та дають дійти до КТ усю ніч. В подальшому реакційну суміш підкислюють з 1М водного НСІ та екстрагують зСНеосСі». Поєднані органічні шари висушують (МодзОх), фільтрують та концентрують у вакуумі одержуючи 2,6-дихлор-4-метил-бензойну кислоту (1.35 г), яку використовують як є.
До розчину 2,6-дихлор-4-метил-бензойної кислоти (1.35 г; 6.58 ммоль) у ТНЕ (13.5 мл) додають по краплинах розчин ВНз"ТНЕ у ТНЕ (19.8 мл; 1.00 моль/л; 19.8 ммоль), при 0 "С. Після завершення додавання одержану суміш нагрівають зі зворотнім холодильником, усю ніч. В подальшому, суміш охолоджують до 0 "С та додають 1М водного НСЇІ (40 мл) потім через 10 хвил. Е2СО (100 мл). Шари відділяють; водний шар екстрагують зЕБО, та поєднані органічні шари промивають з розсолом, висушують (Ма9505), фільтрують, та концентрують у вакуумі Осад очищують колонковою хроматографією (5102, ЕбеО/гексан 1:2) одержуючи 2,6-дихлор-4-метил-феніл)-метанол (0.80 г).
Трет-бутил ефір 3-(2-(4-(2-Хлор-6-етил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти;
Бажаний (2-хлор-6-етил-феніл)у-"метанол одержують наступним чином: До розчину 2-хлор-6- етилбензальдегіду (1.8 г, 10.67 ммоль), одержують згідно з О52007/197621, (див. також УМО2007/85556 та 56380387) у МеОнН (50 мл) додають МавВнНа (1.21 г; 32.02 ммоль), малими порціями, при 0 "с.
Після завершення додавання суміші дають нагрітися до КТ та перемішують одну годину. В подальшому, суміш охолоджують до 0 "С, додають воду, та МеоН випарюють у вакуумі. До водного розчину додають 5905 водний розчин МансСОз та ЕТОАс. Шари відділяють та органічний шар висушують (Маг5О4), фільтрують та концентрують у вакуумі Осад очищують колонковою хроматографією (5102, ЕгО:гексан 1:7 потім ЕбО:гексан 3:1) одержуючи (2-хлор-6-етилфеніл)метанол (1.2 г).
Трет-бутил ефір 3-2-І4-(2-Хлор-6-ізопропил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти; Бажаний (2-хлор-6-ізопропил-феніл)-метанол одержують із Мавна відновленням 2-хлор-6- ізопропил-бензальдегіду у МеОНнН, який одержують подібним шляхом як 2-хлор-6-етилбензальдегід.
Трет-бутил ефір 3-2-(4-(-2-Хлор-6-циклопропил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти; Бажаний (2-хлор-6-циклопропил-феніл)-метанол одержують із Мавна відновленням 2-хлор-6- циклоопропил-бензальдегіду у МеОН, який одержують подібним шляхом як 2-хлор-6- етилбензальдегід.
Трет-бутил ефір 3-2-І(4-(2-Хлор-6-ізобутил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти;
Бажаний (2-хлор-6-ізобутил-феніл)у-метанол одержують із МавНа відновленням 2-хлор-б6-ізобутил- бензальдегіду у МеОН, який одержують подібним шляхом як 2-хлор-б-етилбензальдегід.
Трет-бутил ефір 3-(2-(3-Бензилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти
Трет-бутил ефір 3-(2-(3-Октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти
Трет-бутил ефір 3-12-(3-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
Трет-бутил ефір 3-12-(3--2-Хлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
Трет-бутил ефір 3-2-(4-(2,6-Дихлор-4-ргор-1-иніл-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти. Бажаний (2,6-дихлор-4-проп-1-иніл-феніл)у-"метанол одержують наступним чином: До дегазованого розчину (2,6-дихлор-4-йодфеніл)метанолу (3.00 г; 9.90 ммоль) у ЕїзМ (80 мл), у мікрохвилях під тиском, додають Сиї (0.19 г; 0.99 ммоль) та Расіх(РРНз)»2 (0.35 г; 0.50 ммоль). Файл тиску змивають газоподібним азотом та заряджають пропином до тиску 5 бар. В подальшому, посудину нагрівають у мікрохвилях при 50 "С 15 хвил. та після цього при 80 "С 10 хвил. Після охолодження до кімнатної температури тиск вивільняють та літучі компоненти видаляють у вакуумі.
Осад розчиняють у СНеСі» та промивають з водою. Органічний шар концентрують у вакуумі, та осад очищують колонковою хроматографією одержуючи (2,6-дихлор-4-проп-1-иніл-феніл)-метанол (1.79 г).
Трет-бутил ефір //3-2-І4-(2,6-Дихлор-4-пропил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти. Бажаний (2,6-дихлор-4-пропил-феніл)у-метанол одержують наступним чином: Суміш (2,6- дихлор-4-проп-1-иніл-феніл)-метанолу (800 мг; 3.72 ммоль) та скелетним нікелевим каталізатором гідрування (20 мг) у ЕЮН (15 мл) обробляють з газоподібним воднем (1 атм.) усю ніч, при КТ. В подальшому, каталізатор видаляють фільтрацією та фільтрат концентрують у вакуумі, одержуючи (2,6-дихлор-4-пропил-феніл)-метанол (790.0 мг).
Трет-бутил ефір 3-2-(4-(-2,6-Дихлор-4-ізопропил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти. Бажаний (2,6-дихлор-4-ізопропил-феніл)-метанол одержують з (2,6-дихлор-4-ізопропеніл- феніл)-метанолу подібним шляхом як описано для (2,б-дихлор-4-пропил-феніл)-метанолу. (2,6-
Дихлор-4-ізопропеніл-феніл)у-метанол одержують наступним чином: До дегазованої суміші (2,6- дихлор-4-йодфеніл)метанолу (1.50 г; 4.95 ммоль), С52бОз (9.68 г; 29.71 ммоль) та 2-ізопропеніл- 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолану (1.85 мл; 9.90 ммоль) у 1,2-диметоксиетані (20 мл) та воді (5 мл), додають Ра(аррОСі» (0.36 г; 0.50 ммоль). Одержану суміш перемішують при КТ три дні, та в подальшому ЕОАс та додають воду. Шари відділяють та водний шар екстрагують двічі з ЕЮАс.
Поєднані органічні шари висушують (Мо9505), фільтрують та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (5іО2, СНеСіг/гексан 2:1) одержуючи (2,6б-дихлор-4-ізопропеніл-феніл)- метанол (0.96 г)
Трет-бутил ефір 3-12-(4-(2-Хлор-б-трифторметокси-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти. Бажаний (2-хлор-б--трифторметокси-феніл)-метанол одержують наступним чином: До розчину 2,2,6,6-тетраметилпіперидину (2.35 мл; 14. ммоль) у ТНЕ (25 мл) додають по краплинах розчин п-Виї і у гексані (5.60 мл; 2.50 моль/л; 14 ммоль), при -78 "С. Одержану суміш перемішують 60 хвил. при - 78 "С, та в подальшому розчин 3-(трифторметокси)хлорбензолу (2.50 г; 12.72 ммоль) у ТНЕ (10 мл), додають по краплинах, при -78 "С. Через 2.5 години, при -78 "С, ОМЕ (1.48 мл, 19.11 ммоль) додають по краплинах, та перемішування продовжують іще 30 хвил., після чого додають насичений водний
МНАСІ розчин після додавання ЕбСО... Після нагрівання до КТ шари відділяють, та органічний шар промивають з водою, висушують (Маг5О4), фільтрують та концентрують у вакуумі. Осад розчиняють у
Меон (25 мл) та МавВна (1.44 г; 38.16 ммоль) додають порціонно. Після завершення додавання суміші дають нагрітися до КТ та перемішують 30 хвилин. В подальшому, додають воду (5 мл) та літучі компоненти видаляють у вакуумі. Додають ЕСО та 595 водний МансСоз розчин, та органічний шар відділяють, висушують (Маг25О4), фільтрують та концентрують у вакуумі одержуючи (2-хлор-6- трифторметокси-феніл)-метанол(2.10 г), який використовують як є.
Трет-бутил ефір 3-2-І4-(2-Хлор-4-метил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти.
Бажаний (2-хлор-4-метил-фенілу-метанол одержують наступним чином: До розчину 2-хлор-4- метилбензойної кислоти (2.18 г; 12.8 ммоль) у ТНЕ (22 мл) додають по краплинах розчин ВНз"ТНЕ у
ТНЕ (25.6 мл; 1.00 моль/л; 25.6 ммоль), при 0 "С. Після завершення додавання одержану суміш нагрівають зі зворотнім холодильником, З години. В подальшому, суміш охолоджують до 0 "С, 1мМ водний НСІ (30 мл) додають по краплинах, та суміш перемішують 10 хвил. Додають ЕСО (100 мл) та шари відділяють. Органічний шар промивають з 1М водного НСІ (2х), 5 96 водний МанНсСоОз (2х), та розсол висушують (Маг5О4), фільтрують та концентрують у вакуумі одержуючи (2-хлор-4-метил- феніл)-метанол (1.80 г), який використовують як є.
Трет-бутил ефір 3-2-І4-(2-Хлор-3-метил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти.
Бажаний (2-Хлор-3-метил-феніл)у-метанол одержують подібним шляхом, як описано для (2-Хлор-4- метил-феніл)-метанол
Трет-бутил ефір 3-12-(4-(2,4-Дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти.
Трет-бутил ефір 3-12-(4-(4-Метокси-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти.
Трет-бутил ефір 3-12-(4-(2-Метокси-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти.
Трет-бутил ефір 3-12-(4-(4,4-Диметил-циклогексилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти.
Трет-бутил ефір 3-12-І(4-(2-Діфторметокси-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти.
Трет-бутил ефір 3-(2-(4-(2,6-Диетил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілупропіонової кислоти.
Бажаний (2,6-диетил-феніл)-метанол одержують наступним чином: До суміші 2,б-діфторбензальдегіду (25.00 г; 175.93 ммоль) та р-Т5оН (0.67 г; 3.52 ммоль) у толуолі (150 мл) додають 1-амінобутан (16.5 мл; 167.1 ммоль). Одержану суміш перемішують при КТ 24 години, в подальшому, промивають з 5 95 водним розчином Мансоз, водою та розсолом, висушують (Маг5О»4), фільтрують та концентрують у вакуумі одержуючи бутил-(2,6-діфтор-бензиліден)-амін (35.36 г).
До розчину бутил-(2,6-діфтор-бензиліден)-аміну (1.10 г; 5.58 ммоль) у ТНЕ (25 мл) додають по краплинах розчин етилмагній броміду у ЕСО (4.1 мл; 3.00 моль/л; 12.3 ммоль) при -10 "С. Після завершення додавання реакційну суміш перемішують при КТ 4 години. Реакційну суміш гасять додаванням по краплинах 595 водного розчину МансСоОз, та потім екстрагують зЕ(ОАс. Поєднані органічні шари висушують (Маг25О4), фільтрують, та концентрують у вакуумі одержуючи бутил-(2,6- диетил-бензиліден)-амін (1.10 г).
До розчину бутил-(2,6-диетил-бензиліден)-аміну (1.10 г; 5.06 ммоль) у воді (20 мл) додають Нг5О4 (5.00 мл; 93.80 ммоль), та одержану суміш нагрівають зі зворотнім холодильником 2 години. Після охолодження до КТ суміш розбавляють з ЕОАс, та промивають з водою, 595 водний розчином
МансСоОз та розсолом. Органічну фазу висушують (Маг2504), фільтрують та концентрують у вакуумі одержуючи 2,6-диетил-бензальдегід (0.72 г).
До розчину 2,6-диетил-бензальдегіду (0.68 г; 4.19 ммоль) у ТНЕ (15 мл) додають по краплинах розчин ВНз"ТНЕ у ТНЕ (8.38 мл; 1.00 моль/л; 8.38 ммоль), при 0 "С. Після завершення додавання суміш нагрівають зі зворотнім холодильником З години. В подальшому, одержану суміш охолоджують до 0"С та додають по краплинах 1М водний НСІ (10 мл). Суміші дають нагрітися до кімнатної температури (410 хвил.), та обробляють з ЕБ2О. Шари відділяють, органічний шар промивають з 1М водним НСІ (2х), 595 водним МаНсСОз (2х), та розсолом, висушують (Маг5О54), фільтрують, та концентрують у вакуумі одержуючи (2,6-диетил-феніл)-метанол (0.67 г), який використовують як є.
Трет-бутил ефір 3-2-І4-(3-Трифторметил-бензилокси)-2-трифторметил-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти 3-2-І(4-(2-Хлор-6-етил-бензилокси)-2-трифторметил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І(4-(2-Хлор-6-трифторметокси-бензилокси)-2-трифторметил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І(4-(2-Хлор-6-ізопропил-бензилокси)-2-трифторметил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І(4-(2-Хлор-6-фтор-бензилокси)-2-трифторметил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(-2-Хлор-6--рифторметил-бензилокси)-2-трифторметил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І(4-(2-Хлор-6-циклопропил-бензилокси)-2-трифторметил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І5-(2,6-Дихлор-бензилокси)-піридин-2-іл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір
Трет-бутил ефір 3-(2-(4-(2-Хлор-6-діфторметокси-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти. Бажаний (2-хлор-б-діфторметокси-феніл)-метанол одержують наступним чином: До розчину 2-хпор-6-гідрокси-бензальдегіду (1.00 г; 6.39 ммоль) та КОН (7.17 г; 127.7 ммоль) у СНІСМ (20 мл) та води (20 мл) додають бромдіфторметил диетилфосфонат (1.25 мл; 7.03 ммоль), при -15 "С. Через 30 хвилин суміші дають нагрітися до КТ, перемішують іще 30 хвил. та потім обробляють з 1М водної НСІ та екстрагують зЕСО. Поєднані органічні шари висушують (Маг25О54), фільтрують та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (5102, ЕрО/гексан 1:3), одержуючи 2-хлор-6- діфторметокси-бензальдегід (0.68 г).
До розчину 2-хлор-б-дірторметокси-бензальдегіду (0.65 г; 3.15 ммоль) у МеОнН (10 мл) додають
Ммавна (357.13 мг; 9.44 ммоль), при -15 "С. Після завершення додавання суміші дають нагрітися до КТ та перемішують 30 хвилин. В подальшому, додають воду (5 мл) та літучі компоненти видаляють у вакуумі. Осад розділяють між ЕТО та 595 водний МансСОз. Шари відділяють та органічний шар висушують (Маг25О4), фільтрують, та концентрують у вакуумі одержуючи (2-хлор-б-діфторметокси- феніл)-метанол (0.52 г), який використовують як є.
Трет-бутил ефір 3-2-І4-(2-Хлор-б6-дірторметокси-бензилокси)-2-трифторметил-феніл|-морфолін-4- ілупропіонової кислоти. о сі о дует
Со і
СІ
4-(4-(2-Трет-бутоксикарбоніл-етил)-морфолін-2-іл|-феніл ефір: 2,6-дихлор-бензойної кислоти До розчину трет-бутил ефіру 3-(2-(4-гідрокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти (0.39 г; 1.27 ммоль) та М-етилдиізопропиламін (0.65 мл, 3.81 ммоль) у СНІСМ (5 мл) додають 2,6-дихлорбензоїл хлорид (0.44 мл; 3.0 ммоль), при 0 "С. В подальшому, суміші дають нагрітися до КТ та перемішують 2 дні при кімнатній температурі. Одержану суміш розділяють між ЕбС2О та 5 95 водним розчином Мансоз.
Шари відділяють та органічний шар висушують (Маг5О54), фільтрують та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (5іО2, Е2О одержуючи 4-|(4-(2-трет-бутоксикарбоніл-етил)- морфолін-2-іл|-феніл ефір 2,6-дихлор-бензойної кислоти (0.51 г). о о ух ру» а: 4-(2-(4-Октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-масляна кислота трет-бутил ефір: 2-(4-Октилокси-феніл)- морфолін (1.50 г; 5.2 ммоль), трет-бутил ефір 4-бром-масляної кислоти (1.38 г; 6.2 ммоль) (одержують згідно о С. Могіп, М. Міда! Тетрапейдгоп, 1992, 48(42), 9277), калій йодид (1.03 г; 6.2 ммоль), КгСОз (1.42 г; 10.29 ммоль), та СНІСМ (15 мл) перемішують та нагрівають зі зворотнім холодильником 2 години. Після охолодження до КТ реакційну суміш концентрують у вакуумі, розчиняють у ЕОАСс, промивають з 5 95 водний МаНсСоОз розчин, висушують (Ма»5О»4) концентрують у вакуумі та очищують колонковою хроматографією (5іО», ЕБО: гексан 1:1) одержуючи трет-бутил ефір 4-(2-(4-октилокси- феніл)-морфолін-4-іл|-масляної кислоти (1.90 г), ТІ С (5іО» Ве. 0.20 ЕІОАс:гексан 1:1)
Наступні сполуки одержують згідно з подібним шляхом: 4-(2-(4-Октил-феніл)-морфолін-4-іл|-масляна кислота трет-бутил ефір 4-(2-(4-Гексилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-масляна кислота трет-бутил ефір 4-(2-(4-Гептилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-масляна кислота трет-бутил ефір 13-(2--4-Октилокси-феніл)-морфолін-4-ілІ-пропилу-фосфонієвої кислоти диетил ефір 4-2-(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-масляна кислота трет-бутил ефір
Трет-бутил ефір 2,2-диметил-3-(2-(4-октилокси-феніл)-морфолін-4-іл)у-пропіонової кислоти
Бажаний З3-Хлор-2,2-диметил-пропіонової кислоти трет-бутил ефір одержують наступним чином: До розчину З-хлор-2,2-диметилпропіонової кислоти (5.00 г; 36.6 ммоль) у ОМЕ (25 мл) додають М, М'- карбонілдиімідазол (5.94 г; 36.6 ммоль) та одержану суміш перемішують 1 годину при 40 "с. В подальшому, додають трет-бутил спирт (7.1 мл; 73 ммоль) та ОВИ (5.5 мл; 36.6 ммоль) та суміш перемішують усю ніч при 40 "С. Після охолодження до КТ, додають до суміші 5 95 водний МансСоз розчин (50 мл) та перемішують іще 15 хвилин. Реакційну суміш екстрагують з ЕІОАс. Органічний шар висушують (Маг50»4), концентрують у вакуумі та очищують колонковою хроматографією (5іО2, ЕСО: гексан 1:1) одержуючи трет-бутил ефір 3-хлор-2,2-диметил-пропіонової кислоти (3.34 г). 9773
М (6) о, ке Су --тК ж
БЕ 5. (6) о
Е
Трет-бутил ефір 3-(2-(4-Трифторметансульфонілокси-феніл)-морфолін-4-іл|І-пропіонової кислоти:
До розчину трет-бутил ефіру -(2-(4-гідрокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти (2.07 г; 6.73 ммоль) у СНСІз (50 мл) додають ЕМ (1.40 мл; 10.10 ммоль), ОМАР (82.3 мг; 0.67 ммоль) та М- фенілбісс(трифторметан-сульфонімід) (2.89 г; 8.08 ммоль). Одержану суміш нагрівають при 60 "С З години. Після охолодження до КТ суміш промивають з 5 95 водним МагСОз та водою. Органічний шар висушують (Маг5О4), фільтрують та концентрують у вакуумі Осад очищують колонковою хроматографією (5102, Е26О) одержуючи трет-бутил ефір 3-(2-(4-трифторметансульфонілокси-феніл)- морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти (2.30 г). о
Ду
А о
Трет-бутил ефір 3-(2-(4-Ацетилсульфаніл-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти: До дегазованого розчину трет-бутил ефіру 3-(2-(4-трифторметансульфонілокси-феніл)-морфолін-4-іл|- пропіонової кислоти (2.55 г; 5.80 ммоль) у толуолі (50 мл) додають Рагабаз (0.27 г; 0.29 ммоль) та (28)-1-К18)-1-Ібіс(1,1-диметилетил)фосфіні|-етил|-2-(дициклогексилфосфін)ферроцен (0.32 г; 0.58 ммоль), потім, через 5 хвил.,алій тіоацетат (1.33 г; 11.6 ммоль). Одержану суміш нагрівають зі зворотнім холодильником усю ніч. Після охолодження до КТ суміш розбавляють з СНеСіг2, фільтрують та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (5102, СНеСіг/ацетон 95:5) одержуючи трет-бутил ефір 3-(2-(4-Ацетилсульфаніл-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти (1.70 г). 9773
М (6)
Дует (6)
Со
СІ
Трет-бутил ефір 3-2-(4-(2,6-Дихлор-бензилсульфаніл)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти:
Суміш трет-бутил ефіру 3-(2-(4-Ацетилсульфаніл-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти (0.31 г; 0.85 ммоль) та Маон (37 то, 0.93 ммоль) у ЕЮН (10 мл) та вода (1 мл) перемішують 30 хвил при 0 "С.
В подальшому, додають 2,6-дихлорбензил бромід (0.22 г; 0.93 ммоль), розчинений у ЕЮН (2.5 мл), та суміш дають нагрітися до КТ. Через 90 хвил. суміш розділяють між ЕОАсС та 5 95 водним Мансоз.
Шари відділяють, та органічний шар промивають з 595 водним МансСоОз та розсолом, висушують (Маг25054), фільтрують та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (зЗіОг,
СНеСіг/ацетон 95:53, одержуючи трет-бутил ефір 3-(2-(4-(2,6-дихлор-бензилсульфаніл)-феніл|- морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти (0.20 г).
Наступні сполуки одержують згідно з подібним шляхом: трет-бутил ефір 3-2-І4-(2-Хлор-бензилсульфаніл)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти. трет-бутил ефір 3-2-І4-(2-Хлор-6-фтор-бензилсульфаніл)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти. трет-бутил ефір 3-(2-(4-Октилсульфаніл-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти. 57 стро уеа ї
Ї
Трет-бутил ефір 3-(2-(4-Йод-феніл)-тіоморфолін-4-іл|-пропіонової кислоти: До розчину трет-бутил ефіру 3-(2-(4-бром-феніл)-тіоморфолін-4-іл|-пропіонової кислоти (22.15 г; 57.33 ммоль) 1,4-диоксан (250 мл) додають М, М'-диметилетилен-диамін (3.05 мл; 28.67 ммоль). Через одержану суміш пропускають газоподібний азот 1 годину, та в подальшому додають Сиї (1.09 г; 5.73 ммоль), та Маї (21.48 г; 143.33 ммоль). Одержану суміш нагрівають при 130 "С у закритій посудині 4 дні. Після охолодження до КТ суміш концентрують у вакуумі, та осад очищують колонковою хроматографією (502, ЕвО/гексан 2:3) одержуючи трет-бутил ефір 3-(2-(4-йод-феніл)-тіоморфолін-4-іл|-пропіонової кислоти (19.30 г) 877 сте
Ду
С
Трет-бутил ефір 3-(2-(4-Бензилокси-феніл)-тіоморфолін-4-іл|-пропіонової кислоти: (Усі розчини дегазують) До суспензії 1,10-фенантроліну (183.0 мг; 1.02 ммоль) у толуолі (15 мл) додають Сиї (96.7 мг; 0.51 ммоль), С52бОз (3.31 г; 10.15 ммоль), та розчин трет-бутил ефіру 3-(2-(4-йод-феніл)- тіоморфолін-4-іл|-пропіонової кислоти (2.20 г; 5.08 ммоль) та бензиловий спирт (1.05 мл; 10.15 ммоль) у толуолі (20 мл). Одержану суміш нагрівають три дні при 100 "С. Після охолодження до КТ ЕІОАс та додають воду. Шари відділяють та органічний шар висушують (Мо950О54), фільтрують та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (5іО2, ЕІЮАс/СНесСіг 1:6) одержуючи трет-бутил ефір 3-(2-(4-бензилокси-феніл)-тіоморфолін-4-іл|-пропіонової кислоти (1.85 г).
Наступні сполуки одержують згідно з подібним шляхом: трет-бутил ефір 3-2-І4-(2-Хлор-бензилокси)-феніл|-тіоморфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-тіоморфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-(4-Октилокси-феніл)-тіоморфолін-4-іл|-пропіонової кислоти
Од 877 сте ев о трет-бутил ефір 3-(2-(4-Бензилокси-феніл)-1-оксо-тіоморфолін-4-іл|-пропіонової кислоти: До розчину трет-бутил ефіру 3-(2-(4-бензилокси-феніл)-тіоморфолін-4-іл|-пропіонової кислоти (0.85 г; 1.77 ммоль) у МеОнН (25 мл) додають по краплинах розчин охопеф (0.54 г; 0.89 ммоль) у воді (25 мл), при 0 "С. Одержану суміш перемішують 2 години при 0 "С, та в подальшому, усю ніч при КТ. Одержану суміш обробляють з водою та 2595 водним розчином МНАОН, та екстрагують зЕОАс. Поєднані органічні шари висушують (М95054), фільтрують, та концентрують у вакуумі Осад очищують колонковою хроматографією (5іО», СНеСіг/МеонН 97.5:2.55 одержуючи трет-бутил ефір 3-(2-(4- бензилокси-феніл)-1-оксо-тіоморфолін-4-іл|-пропіонової кислоти (0.65 г).
Наступні сполуки одержують згідно з подібним шляхом: трет-бутил ефір 3-2-І4-(2-Хлор-бензилокси)-феніл|-1-оксо-тіоморфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|- 1-оксо-тіоморфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-(4-Октилокси-феніл)- 1-оксо-тіоморфолін-4-іл|-пропіонової кислоти 073 о
М
Со
СІ
Етил ефір 12-(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)-оцтової кислоти: Суміш 2-(4-(2,6- дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін гідрохлориду (0.65 г; 1.68 ммоль), ЕМ (0.58 мл; 4.2 ммоль), та етил бромацетату (0.24 мл; 2.19 ммоль) у СНзСМ (65 мл) перемішують при 85"С, усю ніч. Після охолодження до КТ суміш концентрують у вакуумі та осад розділяють між водою та СНеоСі». Шари відділяють та водний шар екстрагують іще раз із СН»Сі». Поєднані органічні шари концентрують у вакуумі та осад очищують колонковою хроматографією (5102, ЕРО: гексан 2:1) одержуючи етил ефір (2-І4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)у-оцтової кислоти (0.62 г). о ЕЕ овен (в)
УА
Етил ефір 2,2-Діфтор-3-(2-(4-октилокси-феніл)-морфолін-4-іл)-пропіонової кислоти.
До розчину 2-(4-октилокси-феніл)у-морфолін (0.75 г; 2.6 ммоль) у ЕЮН (10 мл) додають 1нН- бензотриазол-1-метанол (0.38 г; 2.6 ммоль), та реакційну суміш нагрівають при 50 "С ог 20 хвилин.
Після охолодження до КТ, розчинник видаляють у вакуумі одержуючи 1-(2-(4-октилокси-феніл)- морфолін-4-ілметилі|-1 Н-бензотриазол; який використовують як є.
До суспензії порошкоподібного цинку (0.34 г; 5.2 ммоль) у сухому ТНЕ (10 мл) додають хлортриметилсилан (0.33 мл; 2.6 ммоль) та етил бромдіфторацетат (0.50 мл; 3.9 ммоль), цю суміш нагрівають зі зворотнім холодильником 10 хвил. та потім охолоджують до КТ. До одержаної суміші додають по краплинах розчин 1-(2-(4-октилокси-феніл)-морфолін-4-ілметил|-1 Н-бензотриазолу у ТНЕ (5 мл). Після завершення додавання одержану суміш нагрівають з еффлюксом 2 години. Після охолодження до КТ реакційну суміш фільтрують над Кизельгуром та фільтрат промивають з етанолом. Розчинники видаляють у вакуумі та осад очищують колонковою хроматографією (51О»,
ЕБО: гексан 1:1) одержуючи етил ефір 2,2-діфтор-3-(2-(4-октилокси-феніл)-морфолін-4-іл)-пропіонової кислоти (0.58 г).
Етил ефір 3-2-(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілІ)-2,2-діфтор-пропіонової кислоти одержують згідно з подібним шляхом. 9773 ер
АААД оо
Етил ефір 3-(2-(4-Октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-3-оксо-пропіонової кислоти: До суспензії 2-(4- октилокси-феніл)-морфоліну (0.97 г; 3.3 ммоль) та М-етилдиізопропиламіну (1.14 мл; 6.7 ммоль) у
СНзІСМ (10 мл) додають по краплинах етил малоніл хлорид (0.51 мл; 4.0 ммоль). Одержану суміш перемішують одну годину при КТ та в подальшому розділяють між 5 96 водним МансСоз розчин та
ЕСО. Органічний шар висушують (Ма»5О54), фільтрують, та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (5102, Е2О) одержуючи етил ефір 3-(2-(4-октилокси-феніл)-морфолін-4- іл|- 3З-оксо-пропіонової кислоти (0.50 г).
Етил ефір /3-2-(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-3-оксо-пропіонової кислоти одержують згідно з подібним шляхом. о стук
Трет-бутил ефір 2-Метил-3-(2-(4-октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти До суспензії 2-(4-октилокси-феніл)-морфолін гідрохлорид (0.17 г; 0.5 ммоль) у ОМЕ (5.00 мл) додають трет-бутил метакрилат (0.17 мл; 1.0 ммоль) та ОВИ (0.23 мл; 1.5 ммоль) Одержану суміш нагрівають при 140 "С у запаяній пробірці усю ніч. Після охолодження до КТ реакційну суміш розділяють між 5 95 водним розчином Мансоз та ЕІОАс. Шари відділяють та органічний шар висушують (Маг50О54), фільтрують, та концентрують. Осад очищують колонковою хроматографією (5102, ЕБО: гексан 1:1) одержуючи трет- бутил ефір 2-метил-3-(2-(4-октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти (0.11 г).
Трет-бутил ефір 3-2-(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)у.2-метил-пропіонової кислоти одержують згідно з подібним шляхом. о руттек
Трет-бутил ефір 3-(2-(4-Октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-масляна кислота: Суміш 2-(4-октилокси- феніл)-морфолін (0.24 грам, 1.1 ммоль), трет-бутил ефір З-броммасляна кислота (0.24 г; 1.1 ммоль), йодид натрію (27.4 мг; 0.2 ммоль), та ОВИи (0.4 мл; 2.7 ммоль) у СНЗСМ (10 мл) нагрівають у закритій посудині при 120 "С. Після охолодження до КТ реакційну суміш розділяють між 5 96 водним розчином
МансСОз та ЕЮАс. Шари відділяють та органічний шар висушують (Маг25О4), фільтрують, та концентрують. Осад очищують колонковою хроматографією (5іО», Е265О) одержуючи трет-бутил ефір 3- (2-«4-октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-масляної кислоти (0.15 г).
Трет-бутил ефір 3-2-І4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-масляної кислоти одержують згідно з подібним шляхом. Бажаний трет-бутил ефір З-броммасляної кислоти одержують наступним чином: До розчину 3-броммасляної кислоти (5.0 мл; 47.0 ммоль) у тетрагідрофурані (50 мл) додають по краплинах трифтороцтовий ангідрид (13.7 мл; 98.7 ммоль) при -40 "С. Через 1 годину при -40 "С додають трет-бутил спирт (20 мл). Одержаній суміші дають нагрітися до КТ та перемішують усю ніч. В подальшому, реакційну суміш концентрують у вакуумі. Осад обробляють з 2М водним розчином Маон та екстрагують зЕСО. Органічний шар висушують (Маг50О4), та концентрують у вакуумі одержуючи трет-бутил ефір З-броммасляної кислоти (6.05 г), який використовують як є.
Метил ефір 3-2-І4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)-2,2-диметил-пропіонової кислоти: До розчину метил ефіру 2,2-диметил-3-оксо-пропіонової кислоти (М/НеБОЗ374-001) (0.90 г; 5.44 ммоль) у 1,2-дихлоретані (20 мл) додають 2-І(4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін (0.91 г, 2.7 ммоль) та Мавн(оОАдс)з (1.62 г; 7.62 ммоль). Одержану суміш перемішують усю ніч при КТ, та в подальшому обробляють з 5 95 водним МаНсо:з (10 мл) та екстрагують зСНеосСі» (3 х 30 мл). Поєднані органічні шари висушують (Маг5О4), фільтрують та концентрують у вакуумі Осад очищують колонковою хроматографією (5102, ЕгрО/гексан 1:11) одержуючи метил ефір 3-12-(4-(2,6-дихлор- бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)-2, 2-диметил-пропіонової кислоти (1.12 г) у вигляді прозорої безбарвної олії. Бажаний метил ефір 2,2-диметил-3-оксо-пропіонової кислоти одержують наступним чином: До розчину метил ефіру 2,2-диметил-З-гідроксипропіонової кислоти (10.00 г; 75.7 ммоль) у
СНесіг (200 мл) додають піридиній хлороформат (28.54 г; 132.4 ммоль) малими порціями, при 0 "с.
Реакційну суміш дають повільно нагрітися до КТ та перемішують усю ніч. В подальшому, суміш розбавляють з СНеСіг, фільтрують над кизельгуром, та концентрують у вакуумі. Залишкову ольію очищують колонковою хроматографією (51О»2, гексан/Б 2О 7:3) одержуючи метил ефір 2,2-диметил-3- оксо-пропіонової кислоти (5.59 г)
Наступну сполуку одержують згідно з подьібним способом:
Трет-бутил ефір 3-(2-(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)у"уциклобутанкарбоксильноь кислоти. Бажаний трет-бутил ефір 3-оксо-циклобутанкарбоксильноь кислоти одержують як описано у:
В. Р.Г етівих, С. В. 5спивіег, у. Огу. Спет., 1993, 58, 100. о тек
Трет-бутил ефір 3-12-(4-«(Бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти: Суміш трет-бутил ефіру 3-(2-(4-гідрокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти) (76,8 мг; 0.25 ммоль), С520Оз (241 мг; 0.74 ммоль), та Маї (3,7 то, 25 нНмоль) у СНІЗСМ /ТНЕ (6:4; 2.5 мл) перемішують три години при КТ.
В подальшому, додають бензил хлорид (35 Мі; 0.3 ммоль) у СНз3СМ (1 мл) та одержану суміш нагрівають при 60 "С, 20г. Після охолодження до КТ розчинники видаляють у вакуумі. Осад розділяють між СНеСі» та 1М водний К»2СОз. Шари відділяють та водний шар промивають з СНесСі».
Поєднані органічні шари концентрують у вакуумі, та осад висушують під вакуумом, при 40 "С, усю ніч.
Одержаний продукт застосовують як є на наступному етапі.
Наступні сполуки одержують згідно з подібним шляхом:
Трет-бутил ефір 3-12-І4-(6-Метил-імідазо|1,2-а|піридин-2-ілметокси)-феніл|-морфолін-4-іл)у- пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-14-І3--2-Пропил-Іпіазол-5-ілокси)-пропокси|-фенілу-морфолін-4-іл)у-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(2-Бензилокси-етокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(2-Фенокси-етокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-(4-Гексо-5-инілокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(4-Ацетокси-бутокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-14-(3-(4-Фтор-фенокси)-пропокси|-фенілу-морфолін-4-іл)у-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-4--2-(Нафтален-2-ілокси)-етокси|-фенілу-морфолін-4-іл)у-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-(4-Фенілкарбамоїлметокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(4-Піразол-1-іл-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-(4-(1-Метил-1Н-піразол-3-ілметокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(4-Хлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(6-Ціано-гексилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-(4-Фенетилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(3-Феніл-пропокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(3-Бензилокси-пропокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-12-І4-(7-Метокси-гептилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-14-(3-(4-трет-Бутил-феніл)-П1,2,4оксадиазол-5-ілметокси|-фенілу.-морфолін-4-
ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(5-Оксо-гексилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(4-Феніл-бутокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-12-І4-(3-Метокси-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(2-Хлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-(4-Циклогексилметокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І(4-(2-Бензолсульфоніл-етокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(3-Фенокси-пропокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(4-11,2,4| Гриазол-1-іл-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-(4-(2,3-Дигідро-бензофуран-2-ілметокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(2-Біфеніл-4-іл-2-оксо-етокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(4-фФенокси-бутокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(2-Оксо-2-феніл-етокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(3-Хлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-14--2-(1Н-Індол-3-іл)-етокси|-фенілу-морфолін-4-іл)-пропіонової кислоти о ит (в); су й й ІФ; (в); трет-бутил ефір 3-2-І4-(3-Метокси-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти: До розчину (3З-метоксибензил спирт (0.25М, 450НіІ) у ТНЕ додають розчин трет-бутил ефіру 3-(2-(4-гідрокси-2-метил-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти (0.25М, 360 Мі) у ТНЕ. До цієї суміші додають розчин БІАО у ТНЕ (0.25М, 360 ці). У кінці, додають полістирол підтриманий трифенілфосфін (190 то, 1.2 ммоль/г) потім ТНЕ (1 мл). Реакційну суміш струшують з інтервалом у години при 30 С. В подальшому, тоге БІАЮ (36ОМІ, 0.25М у ТНЕ) та додають полістирол підтриманий трифенілфосфін (95 то, 1.2 ммоль/г). Суміш струшують знову з інтервалом у 20 години при 30С. До одержаної суміші додають крупнопорову карбонатну смолу (790мг, 3.06 ммоль/д,
Агдопації Тесппоіодіє5) та суміш струшують знову з інтервалом у 20 години при 50 "С.
Суміш переносять у Метанол та ТНЕ 5ігопуд Сайопіс Ехспапде картридж (ІЗ5Т, 0.59, 0.6 ммоль/г), промивають з ТНЕ (бмл) та СНІСМ (вмл) послідовно перед елююванням з 1М МНАОН у СНЗСМ (бмл).
Концентрація у вакуумі дає трет-бутил ефір 3-(2-(4-(3-Метокси-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін- 4-ілу-пропіонової кислоти («15мг), який використовують як є.
Наступні сполуки одержують згідно з подібним шляхом: трет-бутил ефір 3-(2-(4-(5-Бром-2-метокси-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І(4-(2,4-Дихлор-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-(4-(2,3-Диметокси-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-(4-Циклопентилметокси-2-метил-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І(4-(2,5-Дихлор-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-(2-Метил-4-(піридин-3-ілметокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-(2-Метил-4-(нафтален-2-ілметокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(Бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(2-Метокси-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-(2-Метил-4-(б-метил-піридин-2-ілметокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(2-Хлор-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-(4-(2,5-Диметокси-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(2-Бром-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-(2-Метил-4-(2-метил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-(4-(6,6-Диметил-біцикло|3.1.1|гепт-2-ілметокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4- ілупропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І(4-(2-Хлор-6-фтор-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(Біфеніл-2-ілметокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-(2-Метил-4-(2-трифторметил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(3,5-Дихлор-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-(2-Метил-4-(З-трифторметил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(4-Хлор-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(4-Ізопропил-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-(2-Метил-4-(3-фенокси-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(4-Метокси-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-(2-Метил-4-(2-фенетил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-(4-(3,4-Диметокси-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір /3-(2-(4-(3,5-Диметил-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-(4-(4-Бензилокси-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-(2-Метил-4-(тіофен-2-ілметокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(3-Фтор-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-(4-(3-Бензилокси-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
З трет-бутил ефір -2-І(4-(4-Фтор-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(Біфеніл-4-ілметокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-12-(4-(2,3-Дигідро-бензо|1,4|диохіп-2-ілметокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-(2-Метил-4-(піридин-2-ілметокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(4-Бутокси-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-(4-Циклогексилметокси-2-метил-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-12-(2-Метил-4-(тетрагідро-фуран-2-ілметокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-(2-Метил-4-(3З-метил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І14-(2,3-Діфтор-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-(2-Метил-4-(4--рифторметокси-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(3-Хлор-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-(2-Метил-4-(тетрагідро-піран-2-ілметокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-(2-Метил-4-(4-трифторметил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(3,4-Діфтор-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-(2-Метил-4-(2,3,4-триметокси-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір /3-(2-(4-(Циклогексо-3-енілметокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(4-Бутил-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-(2-Метил-4-(4-метил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-(4-(3-Диметиламіно-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-(2-Метил-4-(піридин-4-ілметокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І(4-(2-Йод-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-(4-(3,5-Диметокси-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(2,4-Діфтор-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-(2-(2-Метил-4-(2,4,5-триметокси-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(3-Бром-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І4-(4-Бром-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір /3-2-(4-(4-трет-Бутил-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-2-І14-(2,5-Діфтор-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти трет-бутил ефір 3-12-(2-Метил-4-(тетрагідро-фуран-3З-ілметокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти о зовн бе; і
СІ
Трет-бутил ефір 3-2-(4-(2,6-Дихлор-4-етил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти: трет-бутил ефір 3-(2-І4-(2,6-Дихлор-4-йод-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти (0.34 г; 0.57 ммоль), та Ра(аррОсСі» (14.70 мг; 0.02 ммоль) додають до розчину літій хлориду (4.59 мл; 0.50 моль/л; 2.30 ммоль) у ТНЕ; 0.04 ед.). Одержану суміш охолоджують до 0 "С та додають по краплинах розчин диетилцинк у п-гептані (1.15 мл; 1.00 моль/л; 1.15 ммоль). Суміш нагрівають до 60 С усю ніч. Після охолодження до КТ додають насичений водний МНАСІ. Суміш екстрагують з
ЕЮАс. Органічний шар висушують (М9505), фільтрують та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (5102, ЕІАс:гексан 1:1) одержуючи трет-бутил ефір 3-12-(4-(2,6-дихлор- 4-етил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти (115.00 мг) я АЖ
М
Су -лтато
ТАТИ
(6) 2-(4-Октилокси-феніл)-4-(2-(тетрагідро-піран-2-ілокси)-етил|-морфолін: Суміш //2-(4-октилокси- феніл)-морфоліну (1.99 г; 6.8 ммоль), 2-(2-хлор-етокси)тетрагідро-2Н-пірану (1.21 мл; 8.2 ммоль),
КгбоО (1.89 г; 13.7 ммоль) та Маї (0.20 г; 1.4 ммоль) у ОМЕ (15 мл) нагрівають до 100 "С усю ніч. Після охолодження до КТ реакційну суміш розділяють між 5 96 водним розчином МаНсСоОз та Е26О. Органічний шар висушують (Ма»5О4), фільтрують, та концентрують у вакуумі Осад очищують колонковою хроматографією (5102, ЕІОАс) одержуючи 2-(4-октилокси-феніл)-4-(2-(тетрагідро-піран-2-ілокси)-етилі|- морфолін (2.04 г). 2-І(І4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-4-(2-(«тетрагідро-піран-2-ілокси)-етил|-морфолін одержують згідно з подібним шляхом. (6) маля о (6) ие а о /" С
Диетил ефір 42-(2-(4-Октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-етилу-фосфонієвої кислоти: Суміш 2-(4- октилокси-феніл)-морфоліну (0.83 г; 2.9 ммоль) та диетил вінілфосфонату (0.53 мл; 3.4 ммоль) у
СНаСМ (10 мл) нагрівають зі зворотнім холодильником З дні. Після охолодження до КТ суміш концентрують у вакуумі та осад очищують колонковою хроматографією (5102, ЕЮАс: МеонН 90:10)
одержуючи диетил ефір 42-(2-(4-октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-етилу-фосфонієвої кислоти (0.42 г) у і: о ду и ьо
Ди-трет-бутил ефір 2-(2-(4-октилокси-феніл)-морфолін-4-іл| етил ефір фосфорної кислоти: До розчину 2-(2-(4-октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-етанолу (1.33 г; 4.0 ммоль) у суміші ТНЕ (15 мл) та
СНеоСі» (15 мл) додають розчин тетразолу у СНзСМ (17.6 мл; 0.45 моль/л; 7.9 ммоль) при КТ.
Одержану суміш перемішують 30 хвилин та в подальшому додають ди-трет-бутил М, М- диїзопропилфосфорамідит (2.00 мл; 6.3 ммоль) та перемішують усю ніч при КТ. В подальшому, водний розчин пероксиду водню (1.80 мл; 300 д/л; 15.9 ммоль) додають та суміш перемішують при КТ іще 15 хвил. Реакцію гасять додаванням 5595 водний розчин МанНСОз та екстрагують зЕЮАСс.
Органічний шар висушують (Маг25О:), фільтрують та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (5102, Е26О) одержуючи ди-трет-бутил ефір фосфорної кислоти 2-(2-(4- октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-етил ефір (0.71 г). 59 -
М ; -
Од
Со
СІ
Ди-трет-бутил ефір 2-2-(4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілуетил ефір фосфорної кислоти: До розчину 2-(2-І(4-(-2,6-дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілуетанолу (0.74 г; 1.94 ммоль) у суміші ТНЕ (10 мл) та СНосСі» (10 мл) додають розчин тетразолу у СНЗСМ ((8.60 мл; 0.45 моль/л; 3.87 ммоль) при КТ. Одержану суміш перемішують 30 хвилин та в подальшому додають ди- трет-бутил М, М-диізопропилфосфорамідит (0.98 мл; 3.10 ммоль) та перемішують усю ніч при КТ. В подальшому, суміш охолоджують до 4 "С, та додають розчин трет-бутил гідропероксид у нонані (0.31 мл; 5.5 моль/л, 2.90 ммоль). Після цього суміш перемішують при КТ іще 30 хвил. Реакцію гасять додаванням 5905 водного розчину МанНСОз та екстрагують зЕОАс. Органічний шар висушують (Маг25054), фільтрують та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (зЗіОг,
ЕЮАс) одержуючи ди-трет-бутил ефір 2-12-(4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-етил ефір фосфорної кислоти (0.66 г). о о, ГО) х - зи ру ш а а о
Диетил ефір 42-(2-(4-Октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропилу-фосфонієвої кислоти: Суміш 2-(4- октилокси-феніл)-морфоліну (1.04 г; 3.6 ммоль), диетил (3-бромпропилуфосфонату (0.82 мл; 4.3 ммоль), Маї (0.11 г; 0.7 ммоль), та К2СОз (0.99 г; 7.1 ммоль) у СНІСМ (10 мл) нагрівають зі зворотнім холодильником 2 години. Після охолодження до КТ суміш розділяють між 5 96 водним розчином
Мансо:з та ЕСО. Органічний шар висушують (Маг50»4), фільтрують та концентрують у вакуумі. Осад очищують колонковою хроматографією (502, ЕТАс: Меон 90:10) одержуючи диетил ефір 42-(2-(4- октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|- пропилу-фосфонієвої кислоти (1.13 г).
Диетил ефір (3-(2-(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропил)-фосфонієвої кислоти одержують згідно з подібним шляхом. 54. СИНТЕЗ ОКРЕМИХ СПОЛУК (Див. Таблиці)
Спосіб А:
Сполука 1 (3-(2-(4-(бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти): Сирий трет-бутил ефір 3-2-І4-(бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти (див. 53) обробляють з суміш
ТЕА, вода, та СНосСі» (30:3:67; З мл) та перемішують при КТ ог 21. В подальшому, літучі компоненти видаляють у вакуумі, та сирий продукт очищують препаративною НРІС одержуючи сіль трифтороцтової кислоти 3-/2-(4-(бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти; К-1.86 хвил. (Система А), МАНІ" Еоипа: 342.19; Сас: 342.17. Умови для препаративної І! С-М8: Ін'єкцію сирого продукту розчиняють у бО0Ні ОМ5О/СНзЗСМ 1:2; колонна УМаїег5 Зипіге 19 х 100тт 5 нт 45, мобільна фаза вода/СНзСМ/ТЕА 0.1 95 25 мл/хвил, гип 20 хвил 10 95-90 95 СНзСМ, визначення з ОМ 210-260нм.
Наступні сполуки одержують подібним шляхом:
Сполука 2; трифтороцтова кисла сіль 3-(2-(4-(6-Метил-імідазо/1,2-а|піридин-2-ілметокси)-феніл|- морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти Е5-0.76 хвил. (Система А), МАНІ" Еоипа: 396.23; Саїс: 396.19.
Сполука 3; трифтороцтова кисла сіль 3-(2-4-І3--2-Пропил-Іпіазол-5-ілокси)-пропокси|-феніл)- морфолін-4-іл)-пропіонової кислоти Н-2.04 хвил. (Система А), МАНІ" Еоипа: 435.21; Саїс: 435.20.
Сполука 4; трифтороцтова кисла сіль 3-2-І4--2-Бензилокси-етокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти К-1.89 хвил. (Система А), МАНІ" ЕРоипа: 386.22; Сас: 386.20.
Сполука 5; трифтороцтова кисла сіль 3-12-І(І4-(2-Фенокси-етокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти Не-1.91 хвил. (Система А), МАНІ" Еоипа: 372.21; Саїс: 372.18.
Сполука 6; трифтороцтова кисла сіль 3-(2-(4-Геко-5-инілокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти Ве-1.77 хвил. (Система А), МАНІ" Еоипа: 332.21; Саїс: 332.19.
Сполука 7; трифтороцтова кисла сіль 3-(2-(4-(4-Ацетокси-бутокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти Ві-1.51 хвил. (Система А), (МАНІ Роипа: 366.21; Сас: 366.19.
Сполука 8; трифтороцтова кисла сіль 3-(2-14-І3-(4-Фтор-фенокси)-пропокси|-фенілу-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти Ні-2.16 хвил. (Система А), МАНІ" Рошипа: 404.22; Саїс: 404.19.
Сполука 9; трифтороцтова кисла сіль 3-(2-14--2-(Нафтален-2-ілокси)-етокси|-фенілу-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти Ні-2.35 хвил. (Система А), МАНІ" ЕРошпа: 422.24; Сас: 422.20.
Сполука 10; трифтороцтова кисла сіль 3-(2-(4-Фенілкарбамоїлметокси-феніл)-морфолін-4-іл|- пропіонової кислоти Ві-1.48 хвил. (Система А), МАНІ" Рошпа: 385.20; Сас: 385.18.
Сполука 11; трифтороцтова кисла сіль 3-2-(4-(4-Піразол-1-іл-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти НВі-1.83 хвил. (Система А), МАНІ" ЕРоипа: 408.22; Саїс: 408.19.
Сполука 12; трифтороцтова кисла сіль 3-(2-І(4-(1-Метил-1Н-піразол-3-ілметокси)-феніл|-морфолін- 4-ілу-'пропіонової кислоти Ні-1.14 хвил. (Система А), МАНІ" Роипа: 346.20; Сас: 346.18.
Сполука 13; трифтороцтова кисла сіль 3-(2-(4-(4-Хлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти Ні-2.14 хвил. (Система А), (МАНІ Роипа: 376.13; Сас: 376.13.
Сполука 14; трифтороцтова кисла сіль 3-(2-(4-(6-Ціано-гексилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти Ві-1.68 хвил. (Система А), МАНІ" Рошпа: 361.24; Саїс: 361.21.
Сполука 15; трифтороцтова кисла сіль 3-(2-(4-Фенетилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти Не-1.93 хвил. (Система А), МАНІ" Еоипа: 356.23; Саїс: 356.19.
Сполука 16; трифтороцтова кисла сіль 3-(2-І4-(3-Феніл-пропокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти Ні-2.11 хвил. (Система А), МАНІ" Роипа: 370.24; Сас: 370.20.
Сполука 17; трифтороцтова кисла сіль 3-(2-(4-(3-Бензилокси-пропокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти Ві-1.97 хвил. (Система А), МАНІ" ЕРоипа: 400.26; Саїс: 400.21.
Сполука 18; трифтороцтова кисла сіль 3-(2-І4-(7-Метокси-гептилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти Ні-2.04 хвил. (Система А), МАНІ" ЕРошпа: 380.27; Сас: 380.24.
Сполука 19; трифтороцтова кисла сіль 3-(2-14-І(3-(4-трет-Бутил-феніл)-І1,2,4оксадиазол-5- ілметокси|-фенілу-морфолін-4-іл)-пропіонової кислоти Не2,67 хвил. (Система А), МАНІ" Роипа: 466.27;
Саїс: 466.23.
Сполука 20; трифтороцтова кисла сіль 3-12-І4--5-Оксо-гексилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти Ні-1.35 хвил. (Система А), МАНІ" Роипа: 350.22; Сас: 350.20.
Сполука 21; трифтороцтова кисла сіль 3-12-(4-(4-Феніл-бутокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти Не-2.38 хвил. (Система А), МАНІ" Еоипа: 384.25; Саїс: 384.22.
Сполука 22; трифтороцтова кисла сіль 3-2-(4-(3-Метокси-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти Ні-1.75 хвил. (Система А).
Сполука 23; трифтороцтова кисла сіль 3-(2-(4--2-Хлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти НВі-1.99 хвил. (Система А), МАНІ" ЕРоипа: 376.18; Сас: 376.13.
Сполука 24; трифтороцтова кисла сіль 3-(2-(4-Диклогексилметокси-феніл)-морфолін-4-іл|- пропіонової кислоти Ні-2.26 хвил. (Система А), МАНІ" ЕРоипа: 348.27; Сас: 348.22.
Сполука 25; трифтороцтова кисла сіль 3-1(2-І(4--2-Бензолсульфоніл-етокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти НВі-1.45 хвил. (Система А), МАНІ" ЕРоипа: 420.18; Саїс: 420.15.
Сполука 26; трифтороцтова кисла сіль 3-(2-І(4-(3-Фенокси-пропокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти Ні-2.12 хвил. (Система А), МАНІ" ЕРоипа: 386.21; Сас: 386.20.
Сполука 27; трифтороцтова кисла сіль 3-(2-І4-(4-(1,2,4|Триазол-1-іл-бензилокси)-феніл|-морфолін- 4-ілу-'пропіонової кислоти Ні-1.46 хвил. (Система А), МАНІ" Роипа: 409.22; Сас: 409.19.
Сполука 28; трифтороцтова кисла сіль 3-2-І4-(2,3-Дигідро-бензофуран-2-ілметокси)-феніл|-
морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти Н-1.94 хвил. (Система А), МАНІ" Еоипа: 384.21; Саїс: 384.18.
Сполука 29; трифтороцтова кисла сіл 3-(2-(4--2-Біфеніл-4-іл-2-оксо-етокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти ь К-2.30 хвил. (Система А), МАНІ" ЕРоипа: 446.23; Саїс: 446.20.
Сполука 30; трифтороцтова кисла сіль 3-2-(4-(4-Фенокси-бутокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти Ні-2.25 хвил. (Система А), МАНІ" ЕРоипа: 400.24; Саїс: 400.21.
Сполука 31; трифтороцтова кисла сіль 3-(2-І(4-(2-Оксо-2-феніл-етокси)-феніл|-морфолін-4-іл)у- пропіонової кислоти Ні-1.60 хвил. (Система А), МАНІ" Роипа: 370.18; Сас: 370.17.
Сполука 32; трифтороцтова кисла сіль 3-(2-І4-(3-Хлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти Ні-2.09 хвил. (Система А), МАНІ" Роипа: 376.16; Сас: 376.13.
Сполука 33; трифтороцтова кисла сіль 3-(2-14-(2-(1Н-Індол-з3-іл)-етокси|-фенілу.-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти НВі-1.99 хвил. (Система А), МАНІ" ЕРошипа: 395.22; Сас: 395.20.
Спосіб В:
Сполука 34; 3-2-І4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти. трет-бутил ефір 3-12-(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти (0.59 г; 1.27 ммоль) розчиняють у 4М розчині НСЇІ у 1,4-диоксані (6.33 мл, 25.30 ммоль) та перемішують усю ніч при КТ. В подальшому, розчинник видаляють у вакуумі та осад обробляють з ІРІ2О, осад збирають фільтрацією та висушують усю ніч при зниженому тиску, одержуючи гідрохлорид 3-12-(4-(-2,6-Дихлор-бензилокси)- феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти (0.50 г). "Н ЯМР (400 МН, ОМ50О-4ав) б ррт 2.88-2.97 (2 Н, т) 3.11 (1 Н, ї, У-11.7 Но) 3.15-3.23 (1 Н, т) 3.30-3.43 (2 Н, т) 3.49 (1 Н, а, У-12.0 Но) 3.55-3.64 (1 Н, т) 4.01-4.20 (2 Н, т) 4.88 (1 Н, й, 9-12.0 Ні) 5.24 (2 Н, 5) 7.04-7.12 (2 Н, т) 7.35 (2 Н, й, 9-8.7 НН?) 7.40-7.49 (1 Н, т) 7.49-7.56 (2Н, т).
Наступні сполуки одержують згідно з подібним шляхом:
Сполука З4а; гідрохлорид (ж)-3-2-(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти ((Фо25 - --7 (с 1.0, МеОнН)). "Н ЯМР (400 МН2, ОМ5О-дв) б ррт 2.82-2.96 (т, 2 Н) 3.09 (й, 9-0.37
На, 2 Н) 3.34 (бр. в5., 2 Н) 3.43-3.52 (т, 1 НЗ.95-4.07 (т, 1 Н) 4.09-4.20 (т, 1 Н) 4.78-4.88 (т, 1 Н) 5.24 (5, 2 Н) 7.06-7.14 (т, 2 Н) 7.30-7.39 (т, 2 Н) 7.43-7.51 (т, 1 Н) 7.54-7.62 (т, 2 Н)
Сполука 345; гідрохлорид (-)-3-(2-(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти ((Фо29 - -7 (с 1.0, МеОнН)). "Н ЯМР (400 МН, ОМ5О-ав) б ррт 2.84-2.96 (т, 2 Н) 3.09 (в, 2 Н) 3.34 (рг. 5., 2 Н) 3.43-3.52 (т, 1 Н) 3.97-4.08 (т, 1 Н) 4.09-4.18 (т, 1 Н) 4.79-4.89 (т, 1 Н) 5.24 (5,2 Н) 7.07-7.15 (т, 2 Н) 7.31-7.38 (т, 2 Н) 7.43-7.51 (т, 1 Н) 7.54-7.60 (т, 2 Н).
Сполука 35; гідрохлорид 3-(2-(4-Октил-феніл)-морфолін-4-іл)у-пропіонової кислоти. "Н ЯМР (400
МН, ОМ50О-дв) б рріт 0.55-0.71 (т, З Н) 1.04 (рі, 10 Н) 1.25-1.43 (т, 2 Н) 2.23-2.44 (т, 2 Н) 2.55-2.73 (т, 2 Н) 2.78-3.04 (т, 2 Н) 3.08-3.53 (т, 4 Н) 3.67-4.07 (т, 2 Н) 4.48-4.69 (т, 1 Н) 6.90-7.25 (т, 4 Н).
Сполука 36; гідрохлорид 4-(2-(4-Октил-феніл)-морфолін-4-іл|-масляна кислота. "Н ЯМР (600 МН,
ОМ5О-дйв) б рріт 0.86 (І, 9У-6.8 Нл, З Н) 1.19-1.33 (т, 10 Н) 1.52-1.60 (т, 2 Н) 1.94-2.02 (т, 2 Н) 2.36 (ї, 9-7.2 ІН, 2 Н) 2.57 (І, 9-7.7 Не, 2 Н) 3.03-3.18 (т, 4 Н) 3.58-3.68 (т, 2 Н) 4.10-4.19 (т, 2 Н) 4.84 - 4.89 (т, 1 Н) 7.22 (а, У-8.6 Н2, 2 Н) 7.30 (а, 9-8.6 Н2, 2 Н).
Сполука 37; гідрохлорид 3-(2-(4-Гексилокси-феніл)-морфолін-4-іл|І-пропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МН, ЮОМ50-й6) б ррт 0.84-0.91 (т, З Н) 1.27-1.34 (т, 4 Н) 1.36-1.46 (т, 2 Н) 1.66-1.74 (т, 2 Н) 2.84-2.91 (т, 2 Н) 3.02-3.18 (т, 2 Н) 3.30-3.40 (т, 2 Н) 3.44-3.51 (т, 1 Н) 3.52-3.61 (т, 1 Н) 3.91-4.02 (т,
З Н) 4.09-4.17 (т, 1 Н) 4.74-4.81 (т, 1 Н) 6.95 (а, 9-8.7 Н2, 2 Н) 7.29 (а, 9-8.7 Н2, 2 Н) 11.10-12.90 (т, 2Н).
Сполука 38; гідрохлорид 4-(2-(4-Гексилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-масляна кислота. "Н ЯМР (400
МН, ОМ50-йдв) б ррт 0.63-0.71 (т, З Н) 1.05-1.15 (т, 4 Н) 1.15-1.25 (т, 2 Н) 1.44-1.53 (т, 2 Н) 1.70- 1.81 (т, 2 Н) 2.14 (її, У-7.1 Н2, 2 Н) 2.78-2.95 (т, 2 Н) 3.11-3.39 (т, 4 Н) 3.75 (І, 9-6.4 Н?, 2 Н) 3.78-3.84 (т, 1 Н) 3.87-3.96 (т, 1 Н) 4.56-4.64 (т, 1 Н) 6.75 (а, 9-8.7 Н2, 2 Н) 7.09 (а, 9У-8.7 Н?, 2 Н) 10.70-11.00 (65, 1Н).
Сполука 39; гідрохлорид 3-(2-(4-Гептилокси-феніл)-морфолін-4-іл|І-пропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МН, ЮОМ50-й6) б ррт 0.59-0.68 (т, З Н) 0.96-1.22 (т, 8 Н) 1.40-1.52 (т, 2 Н) 2.61-2.72 (т, 2 Н) 2.18-2.96 (т, 2 Н) 3.02-3.39 (т, 4 Н) 3.67-3.81 (т, З Н) 3.84-3.94 (т, 1 Н) 4.57 (0, 9У-10.8 НА, 1 Н) 6.71 (а, 9-8.7 Не, 2 Н) 7.05 (а, 9-8.7 Не, 2 Н) 10.67-12.94 (т, 2 Н).
Сполука 40; гідрохлорид 4-(2-(4-Гептилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-масляної кислоти. "Н ЯМР (400
МН», ОМ50О-дв) б рріт 0.87 (ї, 9--7.0 Ні, З Н) 1.22-1.35 (т, 6 Н) 1.36-1.44 (т, 2 Н) 1.66-1.74 (т, 2 Н) 1.94- 2.05 (т, 2 Н) 2.34 (Її, 2У-7.4 Н?7, 2 Н) 2.99-3.17 (т, 4 Н) 3.43-3.57 (т, 2 Н) 3.95 (І, У-6.4 Не, 2 Н) 4.03-4.14 (т, 2 Н) 4.87 (й, 9У-10.2 Н2, 1 Н) 6.94 (а, 90-8.7 Н2, 2 Н) 7.29 (а, 9У-8.7 Не, 2 Н) 10.80-11.20 (рв, 1 Н) 12.00 - 12.40 (ре, 1 Н).
Сполука 41; гідрохлорид 3-(2-(4-Октилокси-феніл)-морфолін-4-іл)у-пропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) б ррт 1.22-1.36 (8 Н, т) 1.37-1.46 (2 Н, т) 1.66-1.77 (2 Н, т)2.85-2.92 (2 Н, т) 3.08 (1 Н, її У-11.7 Но) 3.13-3.21 (1 Н, т) 3.29-3.41 (2 Н, т) 3.48 (1 Н, 4)3.56 (1 Н, а, 9-12.3 Н?) 3.95(2 Н, 9-6.5 Ні) 4.01 (1 Н, ї, 9-12.2 Ні) 4.07-4.17 (1 Н, т) 4.80 (1 Н, а, 9-10.8 Но) 6.92 (2 Н, аї, У-8.5, 0.7 Нз) 7.28 (2 Н, а, 9-9.0 Н2г).
Сполука 4Та; гідрохлорид (ж)-3-(2-(4-Октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти із
Ізомеру 2 трет-бутил ефір 3-(2-(4-октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти, (91029 - --5 (с 1.0, МеОнН); "Н ЯМР (400 МН2, ОМ50О-ав) б ррт 0.81-0.92 (т, З Н) 1.19-1.47 (т, 10 Н) 1.64-1.77 (т, 2 Н) 2.83-2.96 (т, 2 Н) 3.03-3.21 (т, 2 Н) 3.29-3.40 (т, 2 Н) 3.48 (0, 9-12.34 Н7, 1 Н) 3.56 (а, 9-12.34 Н2, 1 Н) 3.95 (Її, 9-6.47 Н?, 2 Н) 3.98-4.08 (т, 1 Н) 4.08-4.18 (т, 1 Н) 4.75-4.87 (т, 1 Н) 6.88-6.97 (т, 2 Н) 7.28 (а, у-8.73 Н2, 2Н)
Сполука 41; гідрохлорид (-)-3-І(2-(4-Октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти із
Ізомеру 1 трет-бутил ефір 3-(2-(4-октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти, (Ф|ор2? - -5 (с 1.0, меон); "Н ЯМР (400 МН, ОМ5О-ав) б ррт 0.57-0.76 (т, З Н) 0.93-1.31 (т, 10 Н) 1.40-1.58 (т, 2 Н) 2.61-2.80 (т, 2 Н) 2.80-3.01 (т, 2 Н) 3.13 (І, 9-7.83 Н2, 2 Н) 3.20-3.45 (т, 2 Н) 3.65-4.01 (т, 4 Н) 4.63 (т, 1 Н) 6.65-6.87 (т, 2 Н) 7.09 (а, 2-8.73 Н2, 2 Н)
Сполука 42; гідрохлорид 4-(2-(4-Октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-масляна кислота "Н ЯМР (600
МН», ОМ50О-дв) б ррітт 0.86 (І, 9У-6.8 Нл, З Н) 1.21-1.34 (т, 8 Н) 1.36-1.44 (т, 2 Н) 1.66-1.74 (т, 2 Н) 1.95- 2.05 (т, 2 Н) 2.36 (Її, У-7.2 Н7, 2 Н) 3.03-3.19 (т, 4 Н) 3.47-3.59 (т, 2 Н) 3.95 (І, У-6.4 На, 2 Н) 4.02-4.20 (т, 2 Н) 4.86 (й, 9У-10.2 Н2, 1 Н) 6.93 (а, 9У-8.7 Н2, 2 Н) 7.30 (а, 9У-8.7 Н2, 2 Н) 11.23 - 11.40 (р5, 1 Н).
Сполука 43; гідрохлорид 2,2-Диметил-3-(2-(4-октилокси-феніл)-морфолін-4-іл)-пропіонової кислоти.
І"Н ЯМР (400 МН?, ОМ50-ав) б ррт 0.64 (ї, 2-6.32 Н7, З Н) 0.86-1.25 (т, 17 Н) 1.42-1.53 (т, У-6.96, 6.96, 6.85, 6.62 НА, 2 Н) 3.68-3.99 (т, 4 Н) 4.73 (а, 9-10.53 Не, 1 Н) 6.72 (а, 2 Н) 7.06 (а, 9У-7.83 Н2, 2 Н).
Сполука 44; гідрохлорид 3-(2-(4-октилокси-феніл)-морфолін-4-іл| масляна кислота "Н ЯМР (400
МН2, ОМ50-дв) б ррітт 0.79-0.86 (т, 4 Н) 1.17-1.42 (т, 16 Н) 1.63-1.72 (т, 2 Н) 3.93 (І, 9-6.47 Нз, З Н) 4.11-4.19 (т, 1 Н) 4.65-4.73 (т, 1 Н) 6.91 (а, У-8.73 На, 2 Н) 7.91 (й, У-8.43 Н2, 2 Н).
Сполука 45; гідрохлорид 2-Метил-3-(2-(4-октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти "Н
ЯМР (400 МН?, ОМ50-д6) 6 ррт 0.67 (І, 9-6.47 Н?, 2 Н) 1.05 (да, 9-7.22, 3.91 Н?, 4 Н) 1.03 (ру. 5., 2 Н) 1.09 (Бг. 5., З Н) 1.19 (0, 9-7.52 На, 2 Н) 1.50 (да, 9У-6.92, 6.62 Не, 1 Н) 2.31 (ру. 5., З Н) 2.85-2.93 (т, 2 Н) 2.95 (рг. 5., 1 Н) 3.18 (ру. 5., 7 Н) 3.26 (рг. 5., 2 Н) 3.29 (рі. 5., 1 Н) 3.37 (в, 1 Н) 3.76 (ї, У-6.47 Н7, 1 Н) 3.90 (Бг. 5., 1 Н) 6.75 (а, У-8.43 Н2, 1 Н) 7.08 (аа, 9У-8.43, 6.32 Н2, 1 Н).
Сполука 46; гідрохлорид 3-2-І4-(2-Хлор-6-фторбензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МН, ОМ50О-дв) б ррт 1.42 (5, 1 Н) 2.82-2.98 (т, 2 Н) 3.02-3.20 (т, 2 Н) 3.26-3.40 (т, 2 Н) 3.47 (0, 9-12.04 Н7, 1 Н) 3.93-4.07 (т, 1 Н) 4.08-4.21 (т, 1 Н) 4.75-4.91 (т, 1 Н) 5.16 (ай, 9-1.35, 0.75 Не, 2 Н) 7.02-7.17 (т, 1 Н) 7.28-7.39 (т, 2 Н) 7.40-7.46 (т, 1 Н) 7.48-7.57 (т, 1 Н).
Сполука 47; гідрохлорид 3-12-(4-(-2-Трифторметил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) 6 ррт 1.41 (5, 1 Н) 2.81-2.96 (т, 2 Н) 3.01-3.20 (т, 2 Н) 3.24-3.39 (т, 2 Н) 3.47 (й, У-12.64 Н7, 1 Н) 3.53-3.64 (т, 1 Н) 3.92-4.06 (т, 1 Н) 4.08-4.19 (т, 1 Н) 4.80 (а, 9-11.14
Нае, 1 Н) 5.24 (5, 2 Н) 7.00-7.09 (т, 2 Н) 7.28-7.38 (т, 2 Н) 7.54-7.64 (т, 1 Н) 7.68-7.84 (т, 2 Н).
Сполука 48; гідрохлорид /3-2-(4-(2,6-Діфтор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти 1Н ЯМР (400 МН2:, ОМ50О-ав) б ррт 1.41 (5, 1 Н) 2.85-2.99 (т, 2 Н) 3.03-3.22 (т, 2 Н) 3.25-3.40 (т, 2 Н) 3.47 (а, 9У-12.04 Н7, 1 Н) 3.95-4.08 (т, 1 Н) 4.10-4.19 (т, 1 Н) 4.78-4.91 (т, 1 Н) 5.13 (5,2 Н) 7.08 (а, 9-8.73 Н2, 2 Н) 7.15-7.25 (т, 2 Н) 7.34 (а, 9-8.73 Н7, 2 Н) 7.48-7.60 (т, 1 Н).
Сполука 49; гідрохлорид 3-12-(4-(3-Трифторметил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) б ррт 2.83-2.94 (1 Н, т) 3.02-3.19 (1 Н, т) 3.26-3.37 (1 Н, т)3.47 (1 Н, а, 2У-12.4 Но) 3.57 (1 Н, аа, 2У-12.4, 0.8 Н?) 3.93-4.05 (1 Н, т, 9У-12.3, 12.3, 1.3, 1.0 Н2)4.07-4.18 (1
Н, т) 4.80 (1 Н, а) 5.23 (1 Н, 5) 7.07 (1 Н, а) 7.33 (1 Н, а) 7.64 (1 Н, у 7.68-7.74 (1Н, т) 7.77 (1 Н, а, У-7.6
Нг) 7.82 (1 Н, 5).
Сполука 50; гідрохлорид /3-(2-(4-(-2,6-Диметил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) 6 ррт 2.32 (5, 6 Н) 2.83-2.94 (т, 2 Н) 3.02-3.21 (т, 2 Н) 3.26-3.40 (т, З Н) 3.41-3.51 (т, 1 Н) 3.51-3.61 (т, 1 Н) 3.91-4.06 (т, 1 Н) 4.06-4.19 (т, 1 Н) 4.82 (аа, 2-9.85, 1.01
На, 1 Н) 5.05 (5, 2 Н) 6.74-6.81 (т, 0 Н) 7.04-7.11 (т, 2 Н) 7.17 (аа, 9-8.34, 6.06 Не, 2 Н) 7.29-7.37 (т, 2
Н).
Сполука 51; гідрохлорид 3-12-І4-(3,5-Дихлор-піридин-4-ілметокси)-феніл|-морфолін-4-іл)у- пропіонової кислоти: "Н ЯМР (400 МН, ЮОМ50О-ав) б ррт 2.81-2.98 (т, 2 Н) 3.01-3.22 (т, 2 Н) 3.24-3.42 (т, 2 Н) 3.42-3.70 (т, 2 Н) 3.92-4.19 (т, 2 Н) 4.85 (ад, 9-11.17, 1.13 НІ, 1 Н) 5.25 (5, 2 Н) 7.03-7.14 (т, 2
Н) 7.26-7.41 (т, 2 Н) 8.61-8.79 (т, 2 Н)
Сполука 52; гідрохлорид 3-2-І4-(2,4-Дихлор-піридин-3-ілметокси)-феніл|-морфолін-4-іл)у- пропіонової кислоти: "Н ЯМР (400 МН, ОМ50О-дв) б рріт 2.83-2.98 (2 Н, т) 3.01-3.22 (2 Н, т) 3.23-3.53 (З Н, т) 3.52-3.65 (1 Н, т) 3.94-4.07 (1 Н, т) 4.08-4.21 (1 Н, т) 4.84 (1 Н, а, 9У-11.1, 0.7 Ні) 5.21-5.31(2
Н, т) 7.04-7.18 (2 Н, т) 7.29-7.44 (2 Н, т) 7.74 (1 Н, а, 2-5.3 Н2) 8.45 (1 Н, й, 2-5.3 Н2г).
Сполука 53; гідрохлорид 3-12-(4-(2,6-Дихлор-фенілкарбамоїл)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МН, ОМ50О-дв) б ррт 2.85-2.98 (1 Н, т) 3.02-3.25 (1 Н, т) 3.35 (1 Н, 1, 9-81 Н?г) 3.51 (1 Н, а, 9-12.6 Но) 3.67-3.77 (1 Н, т) 4.07 (1 Н, 5 9-12.4 ІН?) 4.15-4.26 (1 Н, т) 4.96-5.07 (1 Н, т) 7.А1 (1 Н.І, ШЧ-8.1 Нл) 7.51-7.64 (2 Н, т) 8.06 (1 Н, й, У-8.3 Н2г).
Сполука 54; гідрохлорид 3-(2-І(4-(-2,6-Дихлор-феноксиметил)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) б ррт 2.86-2.99 (2 Н, т) 3.00-3.25 (2 Н, т) 3.24-3.42 (2 Н, т) 3.50 (1 На, шШЧ-12.1 Но) 3.65 (1 Н, а, У-12.6 Но) 4.00-4.12 (1 Н, т) 4.12-4.24 (1 Н, т) 4.89-4.99 (1 Н, т) 5.03 (2
Н, 5) 7.22 (1 Н, 1, 2-8.1 Ні) 7.36-7.49 (2 Н, т) 7.49-7.63 (З Н, т).
Сполука 55; гідрохлорид 3-(2-14-(2-(2,6-Дихлор-феніл)-вініл|- фенілу-морфолін-4-іл)-пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МН7, ОМ5О-ав) б ррт 2.85-2.95 (1 Н, т) 3.07 (1 Н, ї, 9У-11.5 Ні) 3.12-3.21 (1 Н, т) 3.35 (1 Н, ї, 9-7.8 Но) 3.43-3.55 (1 Н, т) 3.60-3.70 (1 Н, т) 3.97-4.07 (1 Н, т) 4.14-4.22 (1 Н, т) 4.90(1 Н, аа, 9У-11.0, 0.6 Но) 7.07-7.14 (1 Н, т) 7.16-7.24 (1 Н, т) 7.34 (1 Н, її, У-8.1 НН?) 7.43 (1 Н, а, 2-8.3 Нг) 7.55 (1 На, 20-8.1 Нл) 7.68 (1 Н, а, 9-8.3 Н2г).
Сполука 56; гідрохлорид 3-(2-(4-Фенетил-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти "Н ЯМР (400
МН, ОМ50-ав) 6 ррт: 2.80-3.23 (7 Н, т), 3.24-3.80 (4 Н, т), 3.96-4.29 (2 Н, т), 4.80-5.04 (1 Н, т), 7.10- 7.52 (9 Н, т).
Сполука 57; гідрохлорид /3-2-(4-(2,6-Дихлор-бензиламіно)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МН7, ОМ5О-ав) б ррт 2.86-2.98 (2 Н, т) 3.01-3.18 (2 Н, т) 3.26-3.36 (2 Н, т)3.40- 3.53 (2 Н, т) 3.94-4.05 (1 Н, т) 4.05-4.14 (1 Н, т) 4.35-4.43 (2 Н, т) 4.72 (1 Н, аї, 2-10.9, 1.1 Нг) 6.72 (2
Н, а, 2-8.6 Не) 7.07-7.20 (2 Н, т) 7.12 (1 Н, а, 2-8.8 Ні) 7.35-7.45 (1 Н, т) 7.51 (1 Н, а, У-7.8 Не).
Сполука 58; гідрохлорид /3-2-(4-(-2,6-Дихлор-бензоїламіно)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МН2, ОМ50О-ав) б ррт 2.87-2.97 (2 Н, т) 2.99-3.22 (2 Н, т) 3.27-3.42 (З Н, т)3.49 (1 Н, а, 90-11.9 Но) 3.60 (1 Н, аа, 9У-11.9, 1.0 Но) 3.98-4.10 (1 Н, т) 4.10-4.23 (1 Н, т) 4.88(1 Н, аа, 9-11.0, 0.6 Н2) 7.38 (2 Н, а, 9-8.6 Нз) 7.46-7.55 (1 Н, т) 7.55-7.63 (1 Н, т) 7.72 (1 Н, а, У-8.6 Н2).
Сполука 59; гідрохлорид 3-2-І4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-2-метил-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МН, ОМ5О-дв) б рріт 1.21 - 1.84 (т, З Н) 2.95 (т, 2 Н) 3.02-3.42 (т, 6 Н) 3.70-4.20 (т, 2 Н) 5.24 (5, 2 Н) 7.10 (0, 9-7.6 Н7, 2 Н) 7.43-7.52 (т, З Н) 7.56-7.60 (т, 2 Н) 11.41 (ріг. 5., 1 Н) 12.85 (ре. 5.,1 Н).
Сполука 60; гідрохлорид 3-(2-І4-(2-Хлор-6-фтор-бензилокси)-феніл|-2-метил-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МІН7, ОМ5О-дв) б ррт 1.21-1.93 (т, З Н) 2.86-3.01 (т, 2 Н) 3.02-3.44 (т, 6 Н) 3.60-4.20 (т, 2 Н) 5.16 (в, 2 Н) 7.09 (а, 9У-7.8 Н2, 2 Н) 7.34 (І, 9У-8.8 Не, 1 Н) 7.41-7.49 (т, з Н) 7.49-7.56 (т, 1 Н) 11.36 (ру. 5., 1 Н) 12.72 (Брі. 5., 1 Н).
Сполука 61; гідрохлорид 3-2-І4-(2-Трифторметил-бензилокси)-феніл|-2-метил-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МІН7, ОМ5О-дв) б ррт 1.21-1.90 (т, З Н) 2.86-3.00 (т, 2 Н) 3.02-3.46 (т, 6 Н) 3.52-4.22 (т, 2 Н) 7.04 (а, 9-7.3 Н2, 2 Н) 7.44 (а, 2-8.6 Н2, 2 Н) 7.60 (1, 9-7.3 Н?, 1 Н) 7.69-7.85 (т, З Н) 11.33 (т, 1 Н) 12.71 (рг. 5., 1 Н).
Сполука 62; гідрохлорид 3-(2-Метил-2-(4-октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти "Н
ЯМР (400 МН?, ОМ50-ав) б ррт 0.80-0.92 (т, З Н) 1.20-1.89 (т, 13 Н) 1.71 (дп, 9У-6.9 Н2, 2 Н) 2.85- 2.99 (т, 2 Н) 3.00-3.43 (т, 6 Н) 3.53-4.16 (т, 2 Н) 3.95 (і, 9-64 Н7, 2 Н) 6.94 (й, 9У-8.7 Н7, 2 Н) 7.39 (а, 9-8.7 Не, 2 Н) 11.23 (рі. 5., 1 Н) 12.72 (рг. 5., 1 Н).
Сполука 63; гідрохлорид 4-(2-І4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілуумасляна кислота
ІН ЯМР (400 МН2, ОМ50-дв) б ррт 1.92 - 2.04 (т, 2 Н) 2.35 (ї, 9-7.20 Н2, 2 Н) 3.02 - 3.18 (т, 4 Н) 3.45 - 3.64 (т, 2 Н) 4.00 - 4.18 (т, 2 Н) 4.83 - 4.91 (т, 1 Н) 5.23 (5, 2 Н) 7.07 - 7.13 (т, 2 Н) 7.32 - 7.38 (т, 2
Н) 7.45- 7.51 (т, 1 Н) 7.58 (й, 9-7 Но, 2 Н) 11.3 (ру. 5, 1 Н) 12.3 (бБг. 5, 1 Н).
Сполука 64; гідрохлорид 3-(2-14-(1-(2,6-Дихлор-феніл)-етокси|-фенілу-морфолін-4-іл)-пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МН, ОМ5О-ав) б ррт 1.71 (а, 9У-6.6 Н2, З Н) 2.82-2.91 (т, 2 Н) 2.96-3.13 (т, 2 Н) 3.21-3.35 (т, 2 Н) 3.39-3.56 (т, 2 Н) 3.96 (ї, 9У-12.0 Н7, 1 Н) 4.08 (а, 9-11.1 Н7, 1 Н) 4.74 (0, 2-10.6 Н2, 1
Н) 6.04 (д, 9У-6.6 Не, 1 Н) 6.84 (а, 9-8.7 Н2, 2 Н) 7.24 (0, 9-8.7 Н2, 2 Н) 7.31 (І, 9У-8.1 Не, 1 Н) 7.44 (а, 9-81 Не, 2 Н) 11.51 (ру. 5., 1 Н) 12.69 (рг. 5., 1 Н).
Сполука 65; гідрохлорид 3-(2-14-(2-(2,6-Дихлор-феніл)-етил|-феніл)у-морфолін-4-іл)-пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) б ррт 2.76-2.83 (т, 2 Н) 2.85-2.93 (т, 2 Н) 3.01-3.20 (т, 4 Н) 3.34 (ї, 9-8.0 2 Н) 3.45-3.66 (т, 2 Н) 3.95-4.05 (т, 1 Н) 4.16 (а, 9У-11.6 Нл 1 Н) 4.84 (а, 9-10.1 НО 1 Н) 7.27- 7.36 (т, 5 Н) 7.48 (а, 9-81 Н2, 2 Н) 11.31 (ру. 5., 1 Н) 12.67 (ру. 5., 1 Н).
Сполука 66; гідрохлорид 3-(2-ІЗ-Метокси-4-(2-трифторметил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти. Мр 170-172 76.
Сполука 67; гідрохлорид 3-2-І4-(2-Хлор-6-фтор-бензилокси)-3-метокси-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти. Мр 169-171 76.
Сполука 68; гідрохлорид /3-(2-(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-3-метокси-феніл|-морфолін-4-ілу)- пропіонової кислоти. Мр 214-216 76.
Сполука 139: гідрохлорид 3-2-(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл).2-метил- пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) б рріт 1.20-1.26 (т, З Н) 3.01-3.22 (т, 4 Н) 3.41-3.63 (т, З Н) 3.97-4.08 (т, 1 Н) 4.09-4.16 (т, 1 Н) 4.81-4.90 (т, 1 Н) 5.24 (5, 2 Н) 7.10 (а, 2-8.6 Н2, 2Н) 7.31- 7.37 (т, 2 Н) 7.45-7.51 (т, 1 Н) 7.57 (0, 9-8.3 Н2, 2 Н) 10.2 - 10.9 (р5, 1Н) 12.5 - 13.1 (р5, 1Н).
Сполука 140: гідрохлорид 3-12-(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-масляної кислоти
ІН ЯМР (400 МН?, ОМ50-ав) 6 ррт 1.34 (а, 9У-6.6 Н7, З Н) 2.54-2.64 (т, 1 Н) 3.03-3.24 (т, 2 Н) 3.33-3.76 (т, 4Н) 4.01-4.22 (т, 2 Н) 4.86-4.94 (т, 1 Н) 5.23 (5, 2 Н) 7.10 (а, 2-8.6 Н2, 2 Н) 7.38 (а, 9-8.6 Н2, 2 Н) 7.45 - 7.51 (т, 1 Н) 7.57 (0, У-8.3 Н2, 2 Н) 10.9 - 11.4 (рев, 1Н) 12.5 - 13.0 (р5, 1Н).
Сполука 142: гідрохлорид моно-(2-(2-(4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)у-етил) ефір
Фосфорної кислоти "Н ЯМР (400 МН, ОМ50О-дв) б ррт 3.03-3.19 (т, 2 Н) 3.30-3.41 (т, 2 Н) 3.43-3.51
(т, 1 Н) 3.52-3.65 (т, 1 Н) 3.94-4.05 (т, 1 Н) 4.09-4.24 (т, з Н) 4.82 (й, 9-10.6 Н2, 1 Н) 5.23 (5, 2 Н) 7.10 (а, 5-8.6 Н2, 2 Н) 7.34 (а, 2-8.6 Не, 2 Н) 7.44-7.51 (т, 1 Н) 7.57 (0, 95-8.3 Н2, 2 Н) 10.1 - 11.5 (р5, 1Н).
Сполука 143: гідрохлорид 3-2-ІЗ-Метил-4-(2-трифторметил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти Мр 191-194 76.
Сполука 144: гідрохлорид /3-(2-І(4-(2-Хлор-6-фтор-бензилокси)-3-метил-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти Мр 194-196 76.
Сполука 145: гідрохлорид 3-2-І(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-3-метил-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти Мр 198-200 76.
Сполука 147: гідрохлорид /3-(2-(4-(-2,3-Дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти. Мр222-227 76.
Сполука 148: 3 гідрохлорид -(2-І(4-(2-Хлор-5-трифторметил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти Мр 218.5-222 76.
Сполука 152: гідрохлорид 3-(2-І(4-(-2-Хлор-З-трифторметил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти. Мр 223-228 76.
Сполука 153: гідрохлорид 3-(2-(4-(-2-Хлор-б-трифторметил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти. Мр 185.5 - 190.5 76.
Сполука 154: гідрохлорид 3-12-(4-(2,3,6- Трихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти. Мр 213-216 76.
Сполука 155: гідрохлорид 3-2-І(4--2-Хлор-6-метил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти. Мр 215-218 76.
Сполука 156: гідрохлорид 3-2-І(4--2-Хлор-5-метил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти. Мр 209-213 76.
Сполука 157: гідрохлорид 3-(2-І(4-(2-Хлор-5-етил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти. Мр 198-202 76.
Сполука 158: гідрохлорид 3-(2-(4-(-2-Хлор-5-пропил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти. Мр 199-203 76.
Сполука 159: гідрохлорид 3-2-І4-(-2-Хлор-5-ізопропил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти. Мр 203-207 76.
Сполука 160: гідрохлорид 3-12-(4-(2,4,6-Трихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти. Мр 215-218 76.
Сполука 161: гідрохлорид 3-(2-(4-(-2,6-Дихлор-4-трифторметил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу)- пропіонової кислоти. Мр 221-226 76.
Сполука 162: гідрохлорид 3-12-І(4-(2,6-Дихлор-4-йод-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти. Мр 210-215 76.
Сполука 163: гідрохлорид 3-(2-14-І3--2-Фтор-феніл)-пропокси|-фенілу-морфолін-4-іл)-пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МН7, ОМ5О-ав) б ррт 1.96-2.05 (т, 2 Н) 2.76-2.81 (т, 2 Н) 2.83-2.96 (т, 2 Н) 3.04- 3.17 (т, 2 Н) 3.28-3.37 (т, 2 Н) 3.47 (0, 9-12.2 Н2, 1 Н) 3.56 (а, 9У-12.2 Н7, 1 Н) 3.94-4.04 (т, З Н) 4.08- 4.16 (т, 1 Н) 4.78 (й, 2-10.6 Но 1 Н) 6.95 (2-8.6 Не, 2 Н) 7.10-7.17 (т, 2 Н) 7.22-7.34 (т, 4 Н) 11.0-11.6 (65, 1 Н) 12.1-12.9 (р5, 1 Н).
Сполука 164: гідрохлорид 3-2-І4-(2,6-Дихлор-4-етил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу)- пропіонової кислоти. Мр 198-202 76.
Сполука 165: гідрохлорид 3-2-(4-(2,6-Дихлор-4-метил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти. Мр 197-204 76.
Сполука 166: 3-(2-(4-Бензилокси-феніл)-5-оксо-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти. "Н ЯМР (400
МН?2, СОС») б рріт 2.71-2.79 (т, 2 Н) 3.41-3.49 (т, 1 Н) 3.56-3.72 (т, З Н) 4.28-4.45 (т, 2 Н) 4.70-4.76 (т, 1 Н) 5.07 (5, 2 Н) 6.98 (а, У-8.8 Н2, 2 Н) 7.27-7.45 (т, 7 Н).
Сполука 167: 3-(2-І(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-5-оксо-морфолін-4-ілу-пропіоновакислота. "Н
ЯМР (400 МНаЯ, СОСІ») б ррт 2.67-2.83 (т, 2 Н) 3.43-3.51 (т, 1 Н) 3.57-3.66 (т, 1 Н) 3.67-3.75 (т, 2 Н) 4.29-4.47 (т, 2 Н) 4.72-4.79 (т, 1 Н) 5.27 (5, 2 Н) 7.03 (а, 9-8.8 Не, 2 Н) 7.22-7.29 (т, 1 Н) 7.30-7.40 (т, 4
Н)
Сполука 168: 3-(2-(4-Октилокси-феніл)-5-оксо-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти "Н ЯМР (400
Мне, СОСІз) б рріт 0.85-0.93 (т, З Н) 1.22-1.39 (т, 8 Н) 1.39-1.50 (т, 2 Н) 1.72-1.82 (т, 2 Н) 2.67-2.81 (т, 2 Н) 3.41-3.48 (т, 1 Н) 3.61 (ї, 9-12.3 Н7, 1 Н) 3.69 (і, 2-6.6 Н2, 2 Н) 3.94 (і, 90-6.6 Н2, 2 Н) 4.27-4.45 (т, 2 Н) 4.69 - 4.74 (т, 1Н) 6.89 (а, У-8.8 Н2, 2 Н) 7.28 (а, 9У-8.8 Н2, 2 Н).
Сполука 169: гідрохлорид /3-(2-14-ІЗ3--2-Трифторметил-феніл)-пропокси|-фенілу-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МН, ОМ5О-дв) б ррт 1.97-2.07 (т, 2 Н) 2.84-2.95 (т, 4 Н) 3.04 - 3.19 (т, 2 Н) 3.29-3.38 (т, 2 Н) 3.47 (а, 9У-11.9 Н2, 1 Н) 3.53-3.60 (т, 1 Н) 3.94 - 4.08 (т, З Н) 4.09-4.17 (т, 1
Н) 4.80 (а, 92-9.3 Не, 1 Н) 6.96 (а, 9У-8.7 Н2, 2 Н) 7.30 (а, 9У-8.7 Н?, 2 Н) 7.39-7.46 (т, 1 Н) 7.52 (а, 9-7.8
Нае, 1 Н) 7.58-7.65 (т, 1 Н) 7.68 (й, 9-7.8 Н2, 1 Н) 11.2 (рев, 1 Н) 12.8 (р5, 1 Н).
Сполука 170: гідрохлорид 3-(2-14-ІЗ3--2-Хлор-6-фтор-феніл)-пропокси|-фенілу-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) б рріт 1.90-2.02 (т, 2 Н) 2.83-2.95 (т, 4 Н) 3.04 - 3.18 (т, 2 Н) 3.33 (І, 9-7.9 Н2, 2 Н) 3.47 (0, 9-11.9 Н2, 1 Н) 3.57 (0, 9-11.9 Н2, 1 Н) 3.95-4.05 (т, З Н) 4.13 (а,
9У-11.9 Н2, 1 Н) 4.78 (9, 9-10.0 Н7, 1 Н) 6.96 (У-8.6 Н2, 2 Н) 7.16-7.23 (т, 1 Н) 7.27-7.35 (т, 4 Н) 10.9- 11.4 (65, 1 Н) 12.1-12.9 (рз, 1 Н).
Сполука 171: гідрохлорид 3-(2-1А4-І3-(-2,6-Дихлор-феніл)-пропокси|-феніл)-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МІН7, ОМ5О-дв) б ррт 1.92-2.01 (т, 2 Н) 2.84-2.91 (т, 2 Н) 3.01-3.16 (т, З Н) 3.28 - 3.38 (т, 2 Н) 3.47 (0, 9-12.2 Н7, 2 Н) 3.58 (а, 9-12.2 Н7, 1 Н) 3.93-4.01 (т, 1 Н) 4.03-4.08 (т, 2 Н) 4.13 (а, 9-12.и1 Н7, 1 Н) 4.77 (а, 9У-10.4 Н?, 1 Н) 6.95 (а, 9-8.9 Н2, 2 Н) 7.25-7.33 (т, З Н) 7.46 (а, 9-81 НА, 2 Н) 10.8-11.4 (ре, 1 Н) 12.2-12.9 (р5, 1 Н).
Сполука 172: гідрохлорид 3-(2-14-І3-«4-Хлор-феніл)-пропокси|-феніл)у-морфолін-4-іл)-пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) 6 ррт 1.95-2.05 (т, 2 Н) 2.69-2.76 (т, 2 Н) 2.84-2.94 (т, 2 Н) 3.04- 3.16 (т, 2 Н) 3.28-3.37 (т, 2 Н) 3.47 (0, 9-12.3 Н7, 1 Н) 3.56 (а, У-12.3, 1 Н) 3.92-4.04 (т, З Н) 4.15 (а, 9-12.3 НІ, 1 Н) 4.80 (а, 9-9.6 Н2, 1 Н) 6.95 (а, 9-8.7 На, 2 Н) 7.24-7.36 (т, 6 Н) 10.9-11.9 (р5, 1 Н) 12.2- 12.9 (р5, 1 Н).
Сполука 173: гідрохлорид 3-(2-14-І3--2-Хлор-феніл)-пропокси|-феніл)у-морфолін-4-іл)-пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МНН7, ОМ50О-ав) б ррт 1.97-2.09 (т, 2 Н) 2.83-2.95 (т, 4 Н) 3.04-3.17 (т, 2 Н) 3.33 (, 9У-7.9 Н2, 2 Н) 3.47 (й, 9-12.1 Нл, 1 Н) 3.56 (а, У-12.1 Н7, 1 Н) 3.96-4.05 (т, З Н) 4.13 (0, 9-12.1 Н2, 1
Н) 4.79 (а, 9У-10.0 Н2, 1 Н) 6.96 (9-8.6 Н2, 2 Н) 7.20-7.31 (т, 4 Н) 7.33-7.37 (т, 1 Н) 7.40-7.45 (т, 1 Н) 11.0-11.4 (рв, 1 Н) 12.1-12.9 (р, 1 Н).
Сполука 174: гідрохлорид 3-(2-1А4-І3-(2,3-Діфтор-феніл)-пропокси|-феніл)-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) 6 рріт 1.98-2.08 (т, 2 Н) 2.82-2.88 (т, 2 Н) 2.88-2.94 (т, 2 Н) 3.01-3.16 (т, 2 Н) 3.28 - 3.38 (т, 2 Н) 3.47 (а, 9У-12.2 Н7, 1 Н) 3.58 (а, 9У-12.2 НА, 1 Н) 3.93-4.08 (т, З Н) 4.13 (90, 9У-12.1 Н2, 1 Н) 4.82 (а, О-10.4 Н7, 1 Н) 6.95 (а, 2-8.9 На, 2 Н) 7.11-7.18 (т, 2 Н) 7.22- 7.32 (т, З Н) 11.2-11.9 (р5, 1 Н) 12.2-12.9 (рз, 1 Н).
Сполука 175: гідрохлорид 3-2-ІЇЗ3-Хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти Мр 179-181 76.
Сполука 176: гідрохлорид 3-(2-ІЗ-Хлор-4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу)- пропіонової кислоти Мр 178-180 76.
Сполука 177; гідрохлорид 3-(2-ІЗ-Хлор-4-(2-трифторметил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти. Мр 199-201 76.
Сполука 178; гідрохлорид 3-12-І(4-(2-Хлор-6-фтор-бензилокси)-2-фтор-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти Мр 189-190 76.
Сполука 179; гідрохлорид 3-2-І4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-2-фтор-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти Мр 174.5-178 76.
Сполука 180; гідрохлорид З -2-(2-Фтор-4-(2-трифторметил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти Мр 201 - 201.5 76.
Сполука 181; гідрохлорид 3-2-І4-(2,6-Дихлор-3-етил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу)- пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МН, ОМ5О-ав) б ррт 1.19 (ї, 9У-7.5 Н2, З Н) 2.75 (а, 9-7.5 Н2, 2 Н) 2.83-2.95 (т, 2 Н) 2.99-3.18 (т, 2 Н) 3.30-3.38 (т, 2 Н) 3.48 (а, 9-12.7 Н?7, 1 Н) 3.57-3.65 (т, 1 Н) 3.95 - 4.04 (т, 1 Н) 4.10-4.17 (т, 1 Н) 4.81 (а, 9-11.9 Н7, 1 Н) 5.26 (5, 2 Н) 7.11 (а, 9-8.7 Н2, 2 Н) 7.34 (а, 9-8.7
На, 2 Н) 7.46 (а, 2-8.4 Н2л, 1 Н) 7.52 (а, 92-8.4 Н7, 1 Н) 10.9-11.9 (р5, 1 Н) 12.2-12.9 (р5, 1 Н).
Сполука 182; гідрохлорид 3-(2-(4-(2-Хлор-6-етил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МН, ОМ50О-4дв) 6 ррт 1.17 (її, 9-7.5 Не, З Н) 2.72 (да, 9-7.5 Не, 2 Н) 2.83-2.95 (т, 2
Н) 3.05-3.18 (т, 2 Н) 3.29-3.38 (т, 2 Н) 3.48 (а, 9-11.9 Н7, 1 Н) 3.55 - 3.65 (т, 1 Н) 3.96-4.04 (т, 1 Н) 4.11-4.18 (т, 1 Н) 4.82 (а, 9У-11.9 Н2, 1 Н) 5.17 (5, 2 Н) 7.10 (а, 9-8.7 Н2, 2 Н) 7.27-7.39 (т, 5 Н) 11.1-11.9 (65, 1 Н) 12.2-12.9 (рз, 1 Н).
Сполука 183; гідрохлорид 3-2-І(4-(2-Хлор-6-ізопропил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) б ррт 1.21 (а, 9-6.8 Н2, 6 Н) 2.84-2.96 (т, 2 Н) 3.08- 3.22 (т, З Н) 3.29-3.38 (т, 2 Н) 3.48 (0, 9У-12.8 Н2, 1 Н) 3.58 (а, 9У-12.8 Н2, 1 Н) 3.95-4.02 (т, 1 Н) 4.10- 4.18 (т, 1 Н) 4.82 (а, 9У-10.1 Н2, 1 Н) 5.21 (5, 2 Н) 7.10 (а, 2-8.7 Н2, 2 Н) 7.31-7.44 (т, 5 Н) 11.0-11.8 (р5, 1 Н) 12.2-12.9 (рв, 1 Н).
Сполука 184; гідрохлорид /3-(2-(4-(-2-Хлор-6-диклопропил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу)- пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) б ррітт 0.64-0.76 (т, 2 Н) 0.87-0.96 (т, 2 Н) 2.02-2.11 (т, 1 Н) 2.85-2.97 (т, 2 Н) 3.06-3.18 (т, 2 Н) 3.32-3.А41 (т, 2 Н) 3.48 (й, 9У-12.4 Н7, 1 Н) 3.55 - 3.61 (т, 1
Н) 3.97-4.03 (т, 1 Н) 4.10-4.14 (т, 1 Н) 4.83 (а, 2-10.6 Не, 1 Н) 5.33 (5, 2 Н) 7.10 аа, 9-6.9 1.6 Н2, 1 Н) 7.12 (а, 2-8.8 Н2, 2 Н) 7.30 - 7.37 (т, 4 Н) 11.1 - 11.8 (р5, 1 Н) 12.4 - 13.0 (р5, 1 Н).
Сполука 185; гідрохлорид 3-2-І4-(2-Хлор-6-ізобутил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу)- пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МН, ОМ5О-ав) б ррт 0.85 (а, 9У-6.6 Н2, 6 Н) 1.78-1.90 (т, 1 Н) 2.58 (а, 9-7.2 Н2, 2 Н) 2.84-2.92 (т, 2 Н) 3.06-3.18 (т, 2 Н) 3.32-3.А41 (т, 2 Н) 3.41-3.53 (т, 2 Н) 3.97-4.07 (т, 1 Н) 4.10-4.18 (т, 1 Н) 4.83 (й, 9У-10.5 Н2, 1 Н) 5.13 (в, 2 Н) 7.06 (а, 9-8.8 Н2, 2 Н) 7.23 (а9, У-7.1, 1.8 Н2, 1 Н) 7.30-7.41 (т, 4 Н) 11.1 - 11.8 (р, 1 Н) 12.4 - 12.9 (р, 1 Н).
Сполука 186; гідрохлорид 3-2-(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-5,5-диметил-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) 6 рріт 1.37-1.47 (т, 6 Н) 2.91-3.03 (т, З Н) 3.12-3.23 (т, 1 Н) 3.51-3.64 (т, 2 Н) 3.79-3.88 (т, 1 Н) 3.92-4.01 (т, 1 Н) 4.93 (а, 9У-11.9 Н2, 1 Н) 5.24 (5, 2 Н) 7.11
(а, 9-8.8 Не, 2 Н) 7.38 (9, У-8.8 Н2, 2 Н) 7.45-7.52 (т, 1 Н) 7.58 (а, 9-7.8 Но, 2 Н) 10.9-11.3 (05, 1 Н) 12.6 - 13.1 (65, 1 Н).
Сполука 187; гідрохлорид 3-(5,5-Диметил-2-(4-октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МН?, ОМ50О-ав) б ррт 0.81-0.89 (т, З Н) 1.17-1.47 (т, 16 Н) 1.63 - 1.75 (т, 2 Н) 2.91-3.04 (т, З Н) 3.12-3.23 (т, 1 Н) 3.47-3.64 (т, 2 Н) 3.74-3.84 (т, 1 Н) 3.91-4.03 (т, З Н) 4.93 (а, 9У-11.98 Н2, 1 Н) 6.95 (й, У-8.8 Н2, 2 Н) 7.33 (0, 9У-8.8 НІ, 2 Н) 11.1 (рб5, 1 Н) 12.8 (65, 1 Н).
Сполука 188; гідрохлорид 3-(2-(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-2-трифторметил-феніл|-морфолін-4-ілу)- пропіонової кислоти Мр 195-197 76.
Сполука 189; гідрохлорид 3-(2-(4-Октилокси-2-трифторметил-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти Мр 178.5-180.5 76.
Сполука 190; гідрохлорид 3-6-(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-2,2-диметил-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МІН, ОМ5О-йв) б ррт 1.27 (5, З Н) 1.53 (5, З Н) 2.85-2.97 (т, 4 Н) 3.29-3.35 (т, 2 Н) 3.46-3.53 (т, 2 Н) 4.93 (0, 9-11.9 НА, 1 Н) 5.24 (5, 2 Н) 7.10 (а, 2-8.8 Н2, 2 Н) 7.33 (а, у9-8.8 Не, 2 Н) 7.44-7.52 (т, 1 Н) 7.57 (а, 9-7.8 Н7, 2 Н) 10.5 - 10.9 (р5, 1 Н) 12.5 - 13.0 (р5, 1 Н).
Сполука 191; гідрохлорид /3-(2,2-Диметил-6-(4-октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МНН7, ОМ5О-ав) б ррт 0.86 (ї, 9У-6.8 Н2, З Н) 1.19-1.45 (т, 13 Н) 1.54 (5, З Н) 1.64- 1.75 (т, 2 Н) 2.84-3.02 (т, 4 Н) 3.24-3.36 (т, 2 Н) 3.39-3.51 (т, 2 Н) 3.95 (І, 9-6.5 Н2, 2 Н) 4.92 (а, 2-10.6
На, 1 Н) 6.94 (а, 2-8.5 Н2, 2 Н) 7.27 (0, 9-8.5 Н2, 2 Н) 10.9 - 11.4 (р5, 1 Н) 12.5 - 13.0 (ре, 1 Н).
Сполука 192; гідрохлорид /3-(2-І(4-(2,6-Дихлор-4-пропил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу)- пропіонової кислоти. Мр 101-103 70.
Сполука 193; гідрохлорид /3-(2-І(4-(2,6-Дихлор-4-ізопропил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти. Мр 108-110 70.
Сполука 194; гідрохлорид 3-12-(4-(2,6-Дихлор-4-проп-1-иніл-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу)- пропіонової кислоти. Мр 220-224 76.
Сполука 195; гідрохлорид 3-12-(4-(-2-Хлор-6--рифторметокси-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МН, ЮОМ50О-ав) б ррт 2.85-2.97 (т, 2 Н) 3.06-3.18 (т, 2 Н) 3.29-3.38 (т, 1 Н) 3.48 (0, 9-11.9 Не, 1 Н) 3.59 (а, 9У-11.9, 1 Н) 3.95-4.07 (т, 1 Н) 4.09-4.18 (т, 1 Н) 4.83 (а, 90-10.6
Не, 1 Н) 5.16 (5, 2 Н) 7.09 (а, 9-8.8 Не, 2 Н) 7.35 (й, У-8.68 Не, 2 Н) 7.48-7.52 (т, 2 Н) 7.58-7.68 (т, 2 Н) 11.2-11.9 (рв, 1 Н) 12.4 - 13.0 (р5, 1 Н).
Сполука 196; гідрохлорид 3-12-І(4--2-Хлор-4-метил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) б ррт 2.32 (5, З Н) 2.83-2.92 (т, 2 Н) 3.04-3.17 (т, 2 Н) 3.28-3.40 (т, 2 Н) 3.47 (0, 9-10.6 Н7, 1 Н) 3.57 (а, 9-10.6 Н7, 1 Н) 3.94-4.05 (т, 1 Н) 4.08-4.16 (т, 1 Н) 4.83 (а, 9-10.2 Н7, 1 Н) 5.12 (5, 2 Н) 7.04 (а, 2-8.8 Н7, 2 Н) 7.18 (а, 2-7.8 Н7, 1 Н) 7.27-7.39 (т, З Н) 7.46 (а, 9-7.8 Н2, 1 Н) 11.2 - 12.0 (рв, 1 Н) 12.3 - 13.0 (р5, 1 Н).
Сполука 197; гідрохлорид 3-2-І(4--2-Хлор-3-метил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МН, ОМ5О-дв) б ррт 2.38 (5, З Н) 2.81-2.89 (т, 2 Н) 3.04 - 3.18 (т, 2 Н) 3.30- 3.52 (т, З Н) 3.55-3.61 (т, 1 Н) 3.92 - 4.02 (т, 1 Н) 4.13 (0, 9-12.6 Н2, 1 Н) 4.78 (а, 9-10.2 Не, 1 Н) 5.17 (5, 2 Н) 7.06 (а, У-8.8 Н2, 2 Н) 7.27-7.43 (т, 5 Н) 10.8 - 11.5 (рв, 1 Н) 12.3 - 13.0 (р5, 1 Н).
Сполука 198; гідрохлорид /3-(2-(4-(2,4-Дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МН, ОМ50-а6) б ррт 2.85-2.97 (т, 2 Н) 3.04-3.17 (т, 2 Н) 3.28-3.38 (т, 2 Н) 3.42-3.51 (т, 1 Н) 3.52-3.62 (т, 1 Н) 3.96-4.06 (т, 1 Н) 4.09-4.17 (т, 1 Н) 4.83 (й, 9У-10.4 Н7, 1 Н) 5.16 (5, 2 Н) 7.06 (а, 9-8.8 На, 2 Н) 7.32 (а, 9У-8.8 Н2, 2 Н) 7.49 (аа, 9У-8.3, 2.1 Но, 1 Н) 7.61 (а, 9-8.3 Не, 1 Н) 7.70 (9, 9-21 Н2, 1 Н) 11.2 - 12.0 (рв, 1 Н) 12.3 - 12.9 (р5, 1 Н).
Сполука 199; гідрохлорид 2,6-Дихлор-бензойна кислота 4-(4-(2-карбокси-етил)-морфолін-2-іл|- феніл ефір. "Н ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) б ррт 2.89-2.96 (т, 2 Н) 3.09-3.22 (т, 2 Н) 3.30-3.41 (т, 2 Н) 3.51 (а, 9-12.0 Н2, 1 Н) 3.70 (а, 9-12.0 Н2, 1 Н) 4.01-4.11 (т, 1 Н) 4.15-4.23 (т, 1 Н) 4.96 (й, 9-10.5 Н2, 1
Н) 7.36 (а, 9-8.7 Н2, 2 Н) 7.55 (а, 9-8.7 Н7, 2 Н) 7.61-7.73 (т, З Н)) 11.2 - 11.9 (р5, 1 Н) 12.1 - 12.7 (ре, 1
Н).
Сполука 200; гідрохлорид 3-2-І4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- циклобутанкарбоксильна кислота. "Н ЯМР (400 МІН7, ОМ5О-ав) б ррт 2.40-2.53 (т, 2 Н) 2.81 - 3.00 (т,
Н) 3.32-3.50 (т, 4 Н) 3.54-3.66 (т, 1 Н) 3.89-4.01 (т, 1 Н) 4.10-4.20 (т, 1 Н) 4.75 (й, У-10.8 Н2, 1 Н) 5.20 (5, 2 Н) 7.10 (а, 9У-8.8 Н7, 2 Н) 7.37 (а, 9-8.8 Н2, 2 Н)7.45-7.50 (т, 1 Н) 7.55-7.59 (т, 2 Н) 11.1(р5, 1 Н) 12.6 (65, 1 Н).
Сполука 201; гідрохлорид 3-12-(4-(2,6-Дихлор-бензилсульфаніл)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) 6 ррт 2.84-2.96 (т, 2 Н) 3.05-3.09 (т, 1 Н) 3.11-3.18 (т, 1 Н) 3.33 (, 9У-7.9 На, 1 Н) 3.49 (й, 9-11.0 Не, 1 Н) 3.64 (9, 9-11.0 Не, 1 Н) 3.97-4.06 (т, 1 Н) 4.12-4.20 (т, 1 Н) 4.41 (5, 2 Н) 4.87 (1 Н) 4.86 (а, 9-10.4 Нл, 1 Н) 7.31-7.39 (т, З Н) 7.42-7.52 (т, 4 Н) 11.0 - 12.0 (65, 1 Н) 12.3 - 13.0 (ре, 1 Н).
Сполука 202; гідрохлорид 3-2-І(4-(2-Хлор-бензилсульфаніл)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) 6 ррт 2.84-2.96 (т, 2 Н) 3.00-3.18 (т, 2 Н) 3.28-3.37 (т, 2 Н) 3.47 (а, 9У-12.0 Н7, 1 Н) 3.61 (а, 9У-12.0 Н2, 1 Н) 3.96-4.07 (т, 1 Н) 4.10-4.18 (т, 1 Н) 4.32 (5, 2 Н) 4.86 (а, 9-11.4 Н7, 1 Н) 7.23-7.35 (т, 4 Н) 7.37-7.43 (т, З Н) 7.43-7.48 (т, 1 Н) 11.2 - 11.9 (р5, 1 Н) 12.3 - 12.9
(65, 1 Н).
Сполука 203; гідрохлорид /3-(2-І4--2-Хлор-6-фтор-бензилсульфаніл)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МН, ОМ5О-4дв) б ррт 2.84-2.91 (т, 2 Н) 3.01 - 3.18 (т, 2 Н) 3.30- 3.38 (т, 2 Н) 3.48 (а, 9-12.0 Н7, 1 Н) 3.63 (а, 9-12.0 Н7, 1 Н) 3.93 - 4.05 (т, 1 Н) 4.12 - 4.19 (т, 1 Н) 4.29 (в, 2 Н) 4.80 - 4.88 (т, 1 Н) 7.17-7.24 (т, 1 Н) 7.32-7.45 (т, 6 Н)) 11.0 - 11.6 (рв, 1 Н) 12.1 - 12.7 (65, 1 Н).
Сполука 204; гідрохлорид 3-(2-(4-Октилсульфаніл-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти. "Н
ЯМР (400 МН, ОМ50-дв) б ррт 0.81-0.89 (т, З Н) 1.19-1.31 (т, 8 Н) 1.32-1.43 (т, 2 Н) 1.51-1.61 (т, 2
Н) 2.86-2.92 (т, 2 Н) 2.94-2.99 (т, 2 Н) 3.01-3.18 (т, 2 Н) 3.27-3.37 (т, 2 Н) 3.46 (а, 9У-12.1 Н7, 1 Н) 3.60 (а, 9-12.1 Н7, 1 Н) 3.96-4.06 (т, 1 Н) 4.10-4.18 (т, 1 Н) 4.84 (а, 9-10.4 Н7, 1 Н) 7.28-7.36 (т, 4 Н) 11.0 - 12.9 (65, 2 Н).
Сполука 205; гідрохлорид 3-(2-(4-(4,4-Диметил-циклогексилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав6) б ррт 0.93 (й, 9У-3.3 Н2, 6 Н) 1.22 -1.32 (т., 2 Н) 1.39 - 1.47 (т., 2 Н) 1.50 - 1.61 (т., 2 Н) 1.75 - 1.84 (т., 2 Н) 2.82-2.90 (т, 2 Н) 3.02-3.16 (т, 2 Н) 3.26-3.59 (т, 4 Н) 3.94 (, 9-11.4, 1 Н) 4.12 (а, 20-11.4 Н7, 1 Н) 4.30 - 4.39 (т, 1 Н) 4.73 (0, 9-11.4 Н7, 1 Н) 6.95 (а, У-8.7 Н2, 2 Н) 7.27 (а, 9-8.7 Н2, 2 Н) 10.9 (р5, 1 Н) 12.9 (рв, 1 Н).
Сполука 206; гідрохлорид 3-12-(4-(2-Діфторметокси-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МН, ОМ50О-дв) б ррт 2.84-2.92 (т, 2 Н) 3.04-3.16 (т, 2 Н) 3.28 - 3.38 (т, 2 Н) 3.43-3.51 (т, 1 Н) 3.53-3.61 (т, 1 Н) 3.97 (Її, 9У-11.4, 1 Н) 4.13 (ад, 9-11.4, 2.4 Н7, 1 Н) 4.78 (а, 9-11.4 Н2?, 1 Н) 5.12 (5, 2 Н) 7.02-7.09 (т, 2 Н) 7.25 (ї, 9-75 Нл, 1 Н) 7.24-7.35 (т, 4 Н) 7.42-7.48 (т, 1 Н) 7.57 (аа, 9-7.6, 1.9 Но, 1 Н) 11.1 (рв, 1 Н) 12.9 (рз, 1 Н).
Сполука 207; гідрохлорид 3-12-І4-(3-Трифторметил-бензилокси)-2-трифторметил-феніл|-морфолін- 4-іл)у-'пропіонової кислоти Мр 209-211 76.
Сполука 208; гідрохлорид З -2-(4-(2-Хлор-6-етил-бензилокси)-2-трифторметил-феніл|-морфолін-4- ілу-пропіонової кислоти Мр 214-215 76.
Сполука 209; гідрохлорид 3-12-І4-(2-Хлор-б6-трифторметокси-бензилокси)-2-трифторметил-фенілі|- морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти Мр 179-182 76.
Сполука 210; гідрохлорид /3-(2-І(4-(2-Хлор-6-ізопропил-бензилокси)-2-трифторметил-феніл|- морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти Мр 206-210 76.
Сполука 211; гідрохлорид 3-12-(4-(-2-Хлор-6-фтор-бензилокси)-2-трифторметил-феніл|-морфолін-4- ілу-пропіонової кислоти Мр 171.5 -- 172.5 76.
Сполука 212; гідрохлорид 3-12-І(4-(2-Хлор-б-трифторметил-бензилокси)-2-трифторметил-феніл|- морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти Мр 200-201 76.
Сполука 213; гідрохлорид 3-(2-(4-(-2-Хлор-6-циклопропил-бензилокси)-2-трифторметил-феніл|- морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти Мр 203-204 76.
Сполука 214; гідрохлорид /3-(2-(4-(2,6-Диетил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) б ррт 1.15 (ї, 9У-7.5 Н2, 6 Н) 1.88 (й, 9-11.3 Нл, 1 Н) 2.01 - 2.10 (т., З Н) 2.45 - 2.55 (т., 2 Н) 2.66 (д, 9-7.4 Н7, 4 Н) 2.71 -2.75 (т., 1 Н) 2.80 - 2.85 (т., 1 Н) 3.58 - 3.67 (т., 1 Н) 3.87 - 3.92 (т., 1 Н) 4.37 - 4.42 (т., 1 Н) 5.01 (в, 2 Н) 7.01 (а, 2-8.7 Н2, 2 Н) 7.11 (а, 2-7.8 Н2, 2
Н) 7.23-7.31 (т, З Н).
Сполука 215; гідрохлорид 3-2-(2-Хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) б ррт 2.87 - 2.93 (т, 2 Н) 3.04 - 3.20 (т, 2 Н) 3.30 - 3.38 (т, 2 Н) 3.46 - 3.55 (т, 2 Н) 4.02 -4.11 (т, 1 Н) 4.12 -4.20 (т, 1 Н) 5.19 - 5.25 (т, 1 Н) 5.27 (5,2
Н) 7.15 (да, 2-8.8, 2.6 Но, 1 Н) 7.28 (а, 9У-2.6 Н7, 1 Н) 7.46-7.53 (т, 2 Н) 7.59 (а, 9У-8.8 Не, 2 Н) 11.8 - 12.9 (65, 2 Н).
Сполука 216: гідрохлорид 3-12-(4-(-2,6-Дихлор-бензил)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти:
ІН ЯМР (400 МН, ОМ5О-4дв) б ррт 2.83-2.93 (т, 2 Н) 2.97-3.20 (т, 2 Н) 3.22-3.39 (т, 2 Н) 3.47 (а, 9-12.38 Н2, 1 Н) 3.55-3.66 (т, 1 Н) 3.94-4.06 (т, 1 Н) 4.08-4.19 (т, 1 Н) 4.28 (5, 2 Н) 4.78-4.89 (т, 1 Н) 7.15 (а, 2-8.34 Н?, 2 Н) 7.26-7.40 (т, З Н) 7.53 (й, У-8.08 Н2, 2 Н).
Сполука 217: гідрохлорид 3-12-(4-(2-Хлор-б6-дірторметокси-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти: "Н ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) б рріт 2.88-2.95 (т, 2 Н) 3.05-3.18 (т, 2 Н) 3.28 - 3.39 (т, 2 Н) 3.42-3.51 (т, 1 Н) 3.53-3.62 (т, 1 Н) 3.97 (Її, 9-11.4, 1 Н) 4.13 (0, 9-11.4 Н7, 1 Н) 4.84 (а, 9У-11.4 Н7, 1 Н) 5.13 (5, 2 Н) 7.08 (й, 9-8.7 Но 2 Н) 7.33 (І, 9-85 На, 1 Н) 7.26-7.37 (т, З Н) 7.47 (а, 9-7.6
На, 1 Н) 7.56 (а, 9-7.6, 1.9 Н2, 1 Н) 11.8 (р5, 1 Н) 12.8 (65, 1 Н).
Сполука 218: гідрохлорид 3-12-(4-(2-Хлор-6б-діфторметокси-бензилокси)-2-трифторметил-феніл|- морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти: Мр 192 - 193 76.
Сполука 230; гідрохлорид 3-(2-(3-Бензилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти Мр 222- 22576.
Сполука 231; гідрохлорид 3-(2-(3-Октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти Мр 218- 22076.
Сполука 232; гідрохлорид /3-(2-І(І3-(-2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти Мр 229-230 76.
Сполука 233; гідрохлорид 3-(2-І3-(2-Хлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
Мр 233-234 76.
Сполука 234; 3-(2-(4-Бензилокси-феніл)-тіоморфолін-4-іл|-пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МНа,
ОМ5О-йв) б ррт 1.91 - 1.99 (т, 2 Н) 2.11-2.19 (т, 1 Н) 2.25-2.33 (т, 1 Н) 2.47-2.54 (т, З Н) 2.72-2.83 (т, 1 Н) 2.91-3.04 (т, 2 Н) 3.81-3.88 (т, 1 Н) 5.01 (5, 2 Н) 6.88 (й, 9-8.8 Н2, 2 Н) 7.18-7.39 (т, 7 Н).
Сполука 235; гідрохлорид /3-(2-(4-(2-Хлор-бензилокси)-феніл|-тіоморфолін-4-ілу-пропіонової кислоти Мр 178 - 18270
Сполука 236; гідрохлорид 3-2-(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-тіоморфолін-4-ілу-пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МН, ОМ50О-дв) б ррт 2.89-2.99 (т, З Н) 3.10 - 3.20 (т, 1 Н) 3.33-3.54 (т, 4 Н) 3.71 - 3.83 (т, 2 Н) 4.54 - 4.60 (т, 1 Н) 5.23 (5, 2 Н) 7.11 (а, 2-8.7 Н2, 2 Н) 7.32 (й, 9-8.7 Не, 2 Н) 7.46- 7.52 (т, 1 Н) 7.55-7.59 (т, 2 Н) 11.4 (ре, 1 Н) 12.8 (р5, 1 Н).
Сполука 237; 3-(2-(4-Октилокси-феніл)-тіоморфолін-4-іл|І-пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МНа,
ОМ5О-дйв) б ррт 0.84-0.90 (т, З Н) 1.23-1.34 (т, 8 Н) 1.35-1.42 (т, 2 Н) 1.64-1.73 (т, 2 Н) 2.26-2.34 (т, 1 Н) 2.35-2.41 (т, 2 Н) 2.41 - 2.АВ8 (т, 1 Н) 2.57 - 2.63 (т, 1 Н) 2.64 - 2.70 (т, 2 Н) 2.81 - 2.89 (т, 1 Н) 3.02 - 3.14 (т, 2 Н) 3.89 - 3.96 (т, З Н) 6.86 (а, 9У-8.8 Н2, 2 Н) 7.26 (й, 9У-8.68 Н2, 2 Н). о сі с пити о к-
СІ
Сполука 238; гідрохлорид 3-12-(5-(2,6-Дихлор-бензилокси)-піридин-2-іл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти "Н ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) б ррт 2.88-2.97 (т, 2 Н) 3.11-3.26 (т, 2 Н) 3.32-3.44 (т, 2 Н) 3.52 (а, 9-11.9 Н7, 1 Н) 3.74 (а, 9У-11.9 Н7, 1 Н) 4.06-4.21 (т, 2 Н) 5.01 (а, 9-11.9 Н7, 1 Н) 5.34 (5, 2 Н) 7.38 (65, 1 Н) 7.47-7.55 (т, 2 Н) 7.56-7.61 (т, 2 Н) 7.69 (аа, 9-8.7, 3.0 Не, 1 Н) 8.40 (а, 9-3.0 Н7, 1 Н) 11.8 (р5, 1 Н).
Сполука 239; гідрохлорид 3-(2-(4-(2-Оксо-2-феніл-етил)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
ІН ЯМР (400 МН?О, ОМ5О-дв) 6 ррт 2.84 - 2.92 (т, 2 Н) 3.00 - 3.18 (т, 2 Н) 3.28 - 3.38 (т, 2 Н) 3.42 - 3.51 (т, 1 Н) 3.58 - 3.66 (т, 1 Н) 3.94 - 4.04 (т, 1 Н)) 4.11 - 4.19 (т, 1 Н) 4.42 (5, 2 Н) 4.79 - 4.87 (т, 1
Н) 7.28 - 7.37 (т., 4 Н) 7.54 (1, 90-7.6 Но, 2 Н) 7.65 (І, У-7.0 Н2, 1 Н) 8.05 (ї, 9-7.6 Н2, 2 Н) 11.2 (р5, 1 Н) 12.8 (65,1 Н)
Спосіб С:
Сполука 69; 3-12-І(4-(3-Метокси-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти: трет-бутил ефір 3-12-І4-(3-Метокси-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти розчиняють у 4М розчину НСІ у 1,4-диоксані (1 мл, 4 ммоль) та перемішують усю ніч при КТ. В подальшому, розчинник видаляють у вакуумі. Осад очищують препаративною НРІ С, одержуючи 3-12-
І4-(3-Метокси-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонову кислоту К-1.00 хвил. (Система
В). Умови для препаративної І С-М5: Ін'єкцію сирого продукту розчиняють у 2700 ОМ5О/СНІСМ 1:2; колонна УМаїег5 Зи(цпЕРіе Ргер ОВО С18 Колонна 5 рт 30 х 100 тт, мобільна фаза вода/СНзСМ/НСООН 0.1 95 40 мл/хвил, гип 8.5 хвил 5 595-100 95 СНзЗСМ, визначення з ОМ 225нм.
Наступні сполуки одержують згідно з подібним шляхом: Сполука 70; 3-12-І4-(5-Бром-2-метокси- бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти Ні-1.26 хвил. (Система В).
Сполука 71; 3-2-(4-(2,4-Дихлор-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
Віе1.61 хвил. (Система В).
Сполука 12; 3-2-(4-(-2,3-Диметокси-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти Ніе0.99 хвил. (Система В).
Сполука 73; 3-(2-(4-Диклопентилметокси-2-метил-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти
Віе1.05 хвил. (Система В).
Сполука 74; 3-2-(4-(-2,5-Дихлор-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
Віе1.10 хвил. (Система В).
Сполука 75; 3-2-(2-Метил-4-(піридин-3-ілметокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
Аіе0.68 хвил. (Система В).
Сполука 76; 3-2-(2-Метил-4-(нафтален-2-ілметокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
Ві-1.10 хвил. (Система В).
Сполука 77; 3-12-(4--Бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти Не1.01 хвил. (Система В).
Сполука 78; 3-(2-(4--2-Метокси-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
Аіе0.92 хвил. (Система В).
Сполука 79; 3-(2-(2-Метил-4-(6-метил-піридин-2-ілметокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти Ні0.71 хвил. (Система В).
Сполука 80; 3-2-І(4-(2-Хлор-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілупропіонової кислоти
Віе1.04 хвил. (Система В).
Сполука 81; 3-2-(4-(-2,5-Диметокси-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти Ніе0.93 хвил. (Система В).
Сполука 82; 3-2-І(4-(2-Бром-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
Віе1.05 хвил. (Система В).
Сполука 83; 3-2-(2-Метил-4-(2-метил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілупропіонової кислоти
Віе1.04 хвил. (Система В).
Сполука 84; 3-(2-І(4-(6,6-Диметил-біцикло|3.1.1|гепт-2-ілметокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти Ні-1.21 хвил. (Система В).
Сполука 85; 3-2-І(4-(2-Хлор-6-фтор-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти Ніе1.03 хвил. (Система В).
Сполука 86; 3-2-(4-(Біфеніл-2-ілметокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
Віе1.13 хвил. (Система В).
Сполука 87; 3-2-(2-Метил-4-(2--рифторметил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти Ніе1.06 хвил. (Система В).
Сполука 88; 3-2-(4-(3,5-Дихлор-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
Віе1.13 хвил. (Система В).
Сполука 89; 3-2-(2-Метил-4-(З-трифторметил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти Ніе1.09 хвил. (Система В).
Сполука 90; 3-2-(4-(4-Хлор-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілупропіонової кислоти
Віе1.06 хвил. (Система В).
Сполука 91; 3-12-(4-(4-Ізопропил-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
Віе1.14 хвил. (Система В).
Сполука 92; 3-(2-(2-Метил-4-(3-фенокси-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
Віе1.15 хвил. (Система В).
Сполука 93; 3-(2-(4--4-Метокси-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
Аіе0.92 хвил. (Система В).
Сполука 94; 3-(2-(2-Метил-4-(2-фенетил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
Віе1.19 хвил. (Система В).
Сполука 95; 3-2-(4-(3,4-Диметокси-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти Н0.86 хвил. (Система В).
Сполука 96; 3-2-(4-(3,5-Диметил-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
Віе1.08 хвил. (Система В).
Сполука 97; 3-(2-І(4-(4-Бензилокси-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
Ві-1.05 хвил. (Система В).
Сполука 98; 3-(2-(2-Метил-4-(тіофен-2-ілметокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
АВіе0.90 хвил. (Система В).
Сполука 99; 3-2-І4-(3-Фтор-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілупропіонової кислоти
Віе1.03 хвил. (Система В).
Сполука 100; 3-2-І(4-(3-Бензилокси-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти Ніе1.15 хвил. (Система В).
Сполука 101; 3-2-І(4-(4-Фтор-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
Віе1.01 хвил. (Система В).
Сполука 102; 3-(2-(4-«Біфеніл-4-ілметокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
Віе1.14 хвил. (Система В).
Сполука 1035 3-2-(4-(2,3-Дигідро-бензо|1,4|диохіп-2-ілметокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-іл)- пропіонової кислоти Ні-1.03 хвил. (Система В).
Сполука 104; 3-(2-(2-Метил-4-(піридин-2-ілметокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
Аіе0.75 хвил. (Система В).
Сполука 105; 3-2-(4-(4-Бутокси-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
Віе1.05 хвил. (Система В).
Сполука 106; 3-(2-(4-Циклогексилметокси-2-метил-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти
Віе1.10 хвил. (Система В).
Сполука 107; 3-(2-(2-Метил-4-(тетрагідро-фуран-2-ілметокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти Н0.83 хвил. (Система В).
Сполука 108; 3-(2-(2-Метил-4-(З-метил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
Віе1.05 хвил. (Система В).
Сполука 109; 3-2-І4-(2,3-Діфтор-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
Віе1.03 хвил. (Система В).
Сполука 110; 3-2-(2-Метил-4-(4--рифторметокси-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти Ніе1.12 хвил. (Система В).
Сполука 111; 3-(2-І4-(3-Хлор-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
Віе1.05 хвил. (Система В).
Сполука 112; 3-(2-(2-Метил-4-(тетрагідро-піран-2-ілметокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти Ніе0.91 хвил. (Система В).
Сполука 113; 3-2-(2-Метил-4-(4--рифторметил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти Ніе1.08 хвил. (Система В).
Сполука 114; 3-2-І4-(3,4-Діфтор-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
Віе1.05 хвил. (Система В).
Сполука 115; 3-2-(2-Метил-4-(2,3,4-триметокси-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти Ніе0.91 хвил. (Система В).
Сполука 116; 3-(2-(4--"Циклогеко-3-енілметокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
Віе1.07 хвил. (Система В).
Сполука 117; 3-2-(4-(4-Бутил-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
Ве1.22 хвил. (Система В).
Сполука 118; 3-(2-(2-Метил-4-(4-метил-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
Віе1.05 хвил. (Система В).
Сполука 1195 3-2-І4-(3-Диметиламіно-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти Не0.86 хвил. (Система В).
Сполука 120; 3-(2-(2-Метил-4-(піридин-4-ілметокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
АВіе0.66 хвил. (Система В).
Сполука 121; 3-2-І4-(2-Йод-бензилокси)-2-метил-фенілІ-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
Віе1.07 хвил. (Система В).
Сполука 122; 3-2-І(4-(3,5-Диметокси-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти Ніе1.00 хвил. (Система В).
Сполука 123; 3-2-І4-(2,4-Діфтор-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
Віе1.03 хвил. (Система В).
Сполука 124; 3-2-(2-Метил-4-(2,4,5-триметокси-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти Не0.88 хвил. (Система В).
Сполука 125; 3-(2-І(4-(3-Бром-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілупропіонової кислоти
Віе1.08 хвил. (Система В).
Сполука 126; 3-(2-(4--4-Бром-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілупропіонової кислоти
Віе1.07 хвил. (Система В).
Сполука 127; 3-12-І4-(4-трет-Бутил-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
Віе1.18 хвил. (Система В).
Сполука 128; 3-2-І4-(2,5-Діфтор-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти
Віе1.02 хвил. (Система В).
Сполука 129; 3-2-(2-Метил-4-(тетрагідро-фуран-3-ілметокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти Н0.83 хвил. (Система В).
Спосіб 0:
Сполука 130; трифтороцтова кисла сіль 3-(2-І(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін- 4-ілуупропіонової кислоти: трет-бутил ефір 3-(2-І(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін- 4-ілу-пропіонової кислоти (1.23 г; 2.6 ммоль) розчиняють у СНеСі» (15 мл). ТРА (5 мл) додають та одержану суміш перемішують усю ніч при КТ. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, та осад обробляють з іРіг2О. Осад збирають фільтрацією одержуючи трифтороцтову кислу сіль 3-12-(4-(2,6- дихлор-бензилокси)-2-метил-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МН?, ОМ5О-ав) б ррт 2.27-2.38 (2 Н, т), 2.83 (2 Н, 1, 2-7.6 Но), 3.07 (1 Н, ї, 9-11.7Н2), 3.13-3.28 (1 Н, т), 3.39(2 Н, ї, 9У-7.7 Нз), 3.48-3.69 (2 Н, т), 3.83-3.98 (1 Н, т), 4.18 (1 Н, а), 4.90 (1 Н, а, 9У-10.6 Н2г), 5.22 (2 Н, а), 6.88- 7.01 (2 Н, т), 7.34 (1 Н, а, 2-8.3 Нз), 7.43-7.52 (1 Н, т), 7.58 (2 Н, 4).
Наступну сполуку одержують згідно з подібним шляхом:
Сполука 131; трифтороцтова кисла сіль 3-12-(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-3-трифторметил-феніл|- морфолін-4-ілу-пропіонової кислоти. "Н ЯМР (400 МН, ОМ5О-ав) б рріт 2.73-2.90 (т, 2 Н) 3.07-3.26 (т, 2 Н) 3.28-3.45 (т, 2 Н) 3.51 (0, 9-12.1 Н7, 1 Н) 3.71 (а, 9У-12.1 Н7, 1 Н) 3.90 (її, 9-12.1 Н7, 1 Н) 4.20 (а, 9-10.7 На, 1 Н) 4.81 (9, 9-10.7 Нл, 1 Н) 5.38 (5, 2 Н) 7.47-7.53 (т, 1 Н) 7.56-7.63 (т, З Н) 7.65-7.75 (т, 2
Н) 10.84 (Брг. 5., 1 Н) 12.42 (ру. 5., 1 Н).
Спосіб Е:
Сполука 132; 32-І4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл/уоцтова кислота: Суміш етил ефіру 12-(4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)у-оцтової кислоти (0.62 г; 1.5 ммоль), 2М водний Маон (5 мл) та етанол (25 мл) перемішують З години при КТ. В подальшому, додають 1М водний НСЇІ (9.8 мл) та суміш концентрують у вакуумі. Осад обробляють з насиченим МНАСІ та СНесСі».
Утворений осад збирають фільтрацією, промивають з невеликою кількістю води та етанолу, та висушують у вакуумі даючи на виході (2-(4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-оцтову кислоту (0.41 г). "Н ЯМР (400 МН, ОМ50О-адв) б ррт 2.23 (І, 9-10 Нл, 1 Н) 2.40 (аї, 9-10 Но 2-3 Но, 1 Н) 2.16 - 2.83 (т, 1 Н) 2.86 - 2.93 (т, 1 Н) 3.13 - 3.25 (т, 2 Н) 3.67 (аї, 9-11 Но 9-2 Н7, 1 Н) 3.87 - 3.95 (т, 1 Н) 4.46 (да, 9-10 Но 9-2 НІ, 1Н) 5.21 (5,2 Н) 6.99 - 7.06 (т, 2 Н) 7.26 - 7.32 (т, 2 Н) 7.44 - 7.50 (т, 1
Н) 7.57 (а, 9-7 Н2, 2 Н) 12.3 (ру. 5, 1 Н).
Наступні сполуки одержують згідно з подібним шляхом:
Сполука 219; 3-2-І4-«Індан-1-ілокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонова кислота Мр 124 - 129.56.
Сполука 220; 3-(2-І4-(7-Метил-індан-1-ілокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонова кислота Мр 134 - 139 76.
Сполука 221; 3-(2-І4-(2,3-Дигідро-бензофуран-З3-ілокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонова кислота.
Мр 141.5 - 144.5 76.
Сполука 222; 3-(2-14-І3-(4-Хлор-феніл)-алілокси|-фенілу-морфолін-4-іл)у-пропіонова кислота "Н ЯМР (400 МН, СОСІз») б ррт 2.33 (1, 9-11.7 Ня, 1 Н) 2.47-2.59 (т, З Н) 2.74-2.86 (т, 2 Н) 2.98-3.10 (т, 2 Н) 3.87 (19, 9У-11.9, 2.4 Но, 1 Н) 4.13 (ай, 9У-11.9, 2.4 Но, 1 Н) 4.55 (ад, 9-10.5, 2.5 Н2, 1 Н) 4.69 (аа, 9У-5.7, 1.6 Н2, 2 Н) 6.32-6.42 (т, 1 Н) 6.68 (а, 9У-16.0 1 Н) 6.95 (а, 9-8.8 Н2, 2 Н) 7.23-7.36 (т, 6 Н).
Сполука 223; 3-2-(4-(3-Феніл-проп-2-инілокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонова кислота "Н ЯМР (400 МН, СОСІ») б ррт 2.33 (Ії, 9-11.7 Нял, 1 Н) 2.47-2.60 (т, З Н) 2.74-2.86 (т, 2 Н) 2.98-3.11 (т, 2 Н) 3.87 (4, 9У-11.9, 2.5 Н7, 1 Н) 4.13 (да, 2-11.9, 2.4 Н?7, 1 Н) 4.55 (ад, 9-10.5, 2.5 Н2, 1 Н) 4.91 (5, 2 Н) 7.03 (а, 5-8.8 Н2, 2 Н) 7.25-7.36 (т, 5 Н) 7.40-7.46 (т, 2 Н).
Сполука 224; 3-(2-4-ІЗ-феніл-алілокси|-фенілу.-морфолін-4-іл)у-пропіонова кислота "Н ЯМР (400
МН?2, СОСІз) б ррт 2.32 (І, 9У-11.7 Н7, 1 Н) 2.47-2.59 (т, З Н) 2.75-2.87 (т, 2 Н) 2.98-3.11 (т, 2 Н) 3.87 (9, 9-11.9, 2.5 Нл, 1 Н) 4.14 (да, 90-10.5, 2.4 Н?7, 1 Н) 4.55 (а9, 9У-10.5, 2.4 Н7, 1 Н) 4.70 (да, 9-5.7, 1.6 Н2, 2 Н) 6.36-6.44 (т, 1 Н) 6.69 (а, 9У-15.9 1 Н) 6.95 (а, 9У-8.8 Н2, 2 Н) 7.22-7.43 (т, 7 Н).
Сполука 225; 3-(2-14-І3-(4-Хлор-феніл)-проп-2-инілокси|-фенілу-морфолін-4-іл)у-пропіонова кислота "Н ЯМР (400 МН, СОСІз) б ррт 2.28-2.36 (т, 1 Н) 2.47-2.59 (т, З Н) 2.73-2.86 (т, 2 Н) 3.01 (а, 9-11.5
На, 1 Н) 3.08 (й, 9-11.5 Н7, 1 Н) 3.86-3.91 (т, 1 Н) 4.11 - 4.16 (т, 1 Н) 4.53-4.58 (т, 1 Н) 4.89 (5,2 Н) 7.03 (а, 9-8.7 Н2, 2 Н) 7.25-7.37 (т, 6 Н).
Сполука 226; 3-2-(4-(4-Метокси-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-упропіонова кислота. "Н ЯМР (400 МН, ОМ50-а6) 6 ррт 2.03-2.12 (т, 1 Н) 2.20 - 2.28 (т, 1 Н) 2.41 - 2.48 (т, 2 Н) 2.63-2.71 (т, 2 Н) 2.82-2.87 (т, 1 Н) 2.88-2.96 (т, 1 Н) 3.58-3.71 (т, 1 Н) 3.75 (в, З Н) 3.89-3.96 (т, 1 Н) 4.35-4.44 (т, 1 Н) 5.00 (5, 2 Н) 6.88-6.99 (т, 4 Н) 7.25 (а, 9У-8.7 Н?, 2 Н) 7.37(а, 9-8.7 Н2, 2 Н) 12.3 (р5, 1 Н).
Сполука 227; 3-2-(4-(-2-Метокси-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-упропіонова кислота. "Н ЯМР (400 МН, ЮОМ50-а6) б ррт 1.90-1.98 (т, 1 Н) 2.08-2.17 (т, 1 Н) 2.36-2.44 (т, 2 Н) 2.54-2.61 (т, 2 Н) 2.73-2.79 (т, 1 Н) 2.82-2.88 (т, 1 Н) 3.55-3.65 (т, 1 Н) 3.82 (5, З Н) 3.87-3.93 (т, 1 Н) 4.35-4.40 (т, 1 Н) 5.03 (5, 2 Н) 6.91-6.99 (т, З Н) 7.05 (а, 9У-7.8 Не, 1 Н) 7.27 (й, 9-8.7 Н2, 2 Н) 7.30-7.40 (т, 2 Н) 12.1 -12.6 (65, 1 Н).
Спосіб Р:
Сполука 133; 3-(2-(4-Октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-3-оксо-пропіонова кислота: До розчину етил ефіру 3-(2-(4-октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-3-оксо-пропіонової кислоти (0.46 г; 1.1 ммоль) у тетрагідрофурані (4 мл) та воді (1 мл) додають гідроксид літію (54.3 мг; 2.3 ммоль) та суміш перемішують при 70 "С З години. Після охолодження до КТ одержану суміш вміщують у колонну РЕ-
АХ ЗОЇ ШТЕ (Віоїаде АВ); 0.58 ммоль/г, 10г). Колонну промивають з СНЗСМ та потім бажаний сполука елююють з 20 м/и9о ТЕА у СНІСМ. Фракції, що містять сполуку, концентрують у вакуумі, одержуючи 3- (2-(4-октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-3-оксо-пропіонова кислота (0.40 г) "Н ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) б ррт 0.83-0.89 (т, З Н) 1.22-1.34 (т, 8 Н) 1.39 (0, 9-7.52 Н?, 2 Н) 1.65-1.73 (т, 2 Н) 3.75 (й, 9У-1.20 Не, 1 Н) 3.91-3.99 (т, З Н) 4.27 (Брі. 5., 1 Н) 6.89 (ас, 9У-8.58, 3.16 Н2, 2 Н) 7.28 (аа, У-8.43, 3.91 Н2, 2 Н)
Сполука 151: 3-2-(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-З-оксо-пропіонову кислоту одержують згідно з подібним шляхом. "Н ЯМР (400 МН?7, ХЛОРОФОРМ-Я) б ррт 2.71-2.79 (т, 2 Н) 3.41-3.49 (т, 1 Н) 3.56-3.72 (т, З Н) 4.28-4.45 (т, 2 Н) 4.70-4.76 (т, 1 Н) 5.07 (5, 2 Н) 6.98 (а, 9У-8.8 Н2, 2
Н) 7.27-7.45 (т, 7 Н).
Спосіб 0:
Сполука 134; триетиламонієва сіль 2,2-Діфтор-3-(2-(4-октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти: До розчину етил ефіру 2,2-діфтор-3-(2-(4-октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти (0.55 г; 1.3 ммоль) у ТНЕ (5 мл) та воді (1 мл) додають гідроксид літію (0.06 г; 2.6 ммоль) та перемішують при 70"С З години. Після охолодження до КТ реакційну суміш вміщують у 5СХ-3 колонну (ЗОЇ ОТЕ (Віоїаде АВ); 0.61 ммоль/д, 150)|. Колонну промивають з СНЗСМ (4 х 15 мл) та в подальшому бажану сполуку елююють з СНз3СМ--10 95 ЕВвМ (2 х 15 мл). Фракції, що містять сполуку, концентрують у вакуумі, одержуючи 2,2-діфтор-3-(2-(4-октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропіонової кислоти у вигляді солі триетиламонію (0.45 г). "Н ЯМР (400 МНІ, Хлороформ-а) б ррт 0.85-0.92 (т, 1
Н) 0.88 (5, 1 Н) 1.13 (0, 9-6.32 Н2, 5 Н) 1.30 (ї, У-7.37 На, 10 Н) 1.43 (да, У-7.22, 6.92 НА, 1 Н) 1.72-1.79 (т, уУ-7.30, 7.30, 7.07, 6.62 Н7, 1 Н) 2.99-3.04 (т, 1 Н) 3.06 (5, 1 Н) 3.09 (Бе. в., 1 Н) 3.09-3.15 (т, 2 Н) 3.11 (а, 9-7.52 Н?, 2 Н) 3.77-3.85 (т, 1 Н) 3.92 (І, У-6.62 Н2, 2 Н) 6.84 (а, 9-8.73 Н7, 1 Н) 7.24 (а, 90-8.73
Не, 1 Н).
Сполука 150; триетиламонієва сіль 3-2-І4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)-2,2- діфтор-пропіонової кислоти: одержують згідно з подібним шляхом. "Н ЯМР (400 МН2, ОМ5О-ав) б ррт 2.18 (І, 9-10.8 Не, 1 Н) 2.32-2.42 (т, 1 Н) 2.77-2.94 (т, 4 Н) 3.56-3.65 (т, 1 Н) 3.82-3.90 (т, 1 Н) 4.34- 4.А1 (т, 1 Н) 5.21 (5, 2 Н) 7.02 (а, 9-8.6 Не, 2 Н) 7.27 (а, 2У-8.6 Н2, 2 Н) 7.44-7.50 (т, 1 Н) 7.56 (а, У-8.3
На, 2 Н) 10.4 (ре, 1 Н).
Спосіб Н:
Сполука 135; 2-(2-(4-Октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-етанол: До розчину 2-(4-октилокси-феніл)-4- (2-(«тетрагідро-піран-2-ілокси)-етил|-морфоліну (1.85 г; 4.4 ммоль) у МеОнН (10 мл) додають моногідрат р-толуолсульфонової кислоти (0.84 г; 4.4 ммоль) та одержану суміш перемішують при КТ З години.
Реакційну суміш розділяють між 5 96 водним розчином МансСоО»з та ЕІЮАс. Органічний шар висушують (Маг25054), фільтрують, та концентрують у вакуумі, одержуючи 2-(2-(4-октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|- етанол (1.44 г). "Н ЯМР (400 МН, СОСІз») б ррт 0.85-0.92 (т, З Н) 1.23-1.37 (т, 7 Н) 1.39-1.48 (т, 2 Н) 1.71-1.81 (т, 2 Н) 2.05 (в, 1 Н) 2.15-2.24 (т, 1 Н) 2.36 (ІД, 9У-11.44, 3.31 Нл, 1 Н) 2.53-2.62 (т, 2 Н) 2.79 (ад, 9-11.44, 1.50 Н7, 1 Н) 3.32 (а, 9-1.50 Н2, 1 Н) 3.61-3.68 (т, 2 Н) 3.76-3.88 (т, 1 Н) 3.94 (ї, 9-6.62
На, 2 Н) 4.03 (аа, 9-11.44, 1.81 Н7, 1 Н) 4.48 (аа, 9-10.23, 2.11 Но, 1 Н) 6.84-6.89 (т, 2 Н) 7.24-7.30 (т, 2
Н)
Сполука 141; 2-2-І4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілуетанол одержують згідно з подібним шляхом. "Н ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) б ррітт 3.06-3.28 (т, 4 Н) 3.48-3.66 (т, 2 Н) 3.81 (ї, 9-4.6
На, 2 Н) 3.98-4.09 (т, 1 Н) 4.10-4.19 (т, 1 Н) 4.86 (а, 9-10.6 Н2, 1 Н) 5.24 (5, 2 Н) 5.42 (рв., 1 Н) 7.11 (а, у3-8.6 Не, 2 Н) 7.34 (а, 2-8.6 Не, 2 Н) 7.45-7.51 (т, 1 Н) 7.57 (й, 9-8.3 Н2, 2 Н) 10.9 (5, 1Н)
Спосіб І:
Сполука 136; 13-(2-(4-Октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-пропилу-фосфонієва кислота: До розчину диетил ефіру 13-(2-(4-Октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|- пропилу-фосфонієвої кислоти (1.06 г; 2.26 ммоль) у СН»Сі» (10 мл) додають бромтриметилсилан (2.38 мл; 18.06 ммоль) та реакційну суміш перемішують при КТ усю ніч. В подальшому суміш концентрують у вакуумі, розчиняють у МеОН (10 мл), та перемішують 2 години при КТ. Одержану суміш концентрують у вакуумі та обробляють з іРІгО.
Осад збирають фільтрацією та висушують під вакуумом одержуючи 13-(2-(4-Октилокси-феніл)- морфолін-4-іл|-пропилу-фосфонієвої кислоти (0.82 г; 69.8 95) "Н ЯМР (400 МН, ОМ5О-а6) бПпррт 0.75 (, З Н) 1.06-1.25 (т, 8 Н) 1.24-1.35 (т, 2 Н) 1.42-1.68 (т, 4 Н) 1.73-1.94 (т, 2 Н) 2.83-3.04 (т, 2 Н) 3.10 (2 Н) 3.37 (а, 9-12.04 Н?, 1 Н) 3.43 (0, 9-12.04 Н7, 1 Н) 3.72-3.91 (т, З Н) 4.04 (й, 9-12.34 Н2, 1 Н) 4.64 (а, 9-10.83 Н2, 1 Н) 6.83 (0, 9У-8.43 Н2, 2 Н) 7.20 (й, 2-8.43 Н2, 2 Н).
Наступні сполуки одержують згідно з подібним шляхом:
Сполука 137; 12-(2-(4-Октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-етилу-фосфонієва кислота "Н ЯМР (400
МН, ОМ50-дв) б ррт 0.79-0.90 (т, З Н) 1.15-1.45 (т, 9 Н) 1.62-1.74 (т, 2 Н) 2.04-2.20 (т, 2 Н) 3.03- 3.23 (т, 2 Н) 3.25-3.39 (т, 2 Н) 3.57 (а, 9-11.74 Не, 1 Н) 3.67 (а, 9-12.04 Н7, 1 Н) 3.84-3.99 (т, З Н) 4.09- 4.22 (т, 1 Н) 4.72 (0, У-10.53 Н2, 1 Н) 6.94 (а, 92-8.43 Н2, 2 Н) 7.29 (а, 9-8.73 Н2, 2 Н).
Сполука 146; (3-(2-(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропил)-фосфонієва кислота;
ІН ЯМР (400 МН?2, ОМ50О-ав) б ррт 1.57 - 1.69 (т, 2 Н) 1.86 - 2.00 (т, 2Н) 3.05-3.27 (т, 4 Н) 3.47-3.65 (т, 2 Н) 3.90 (а, 9-12.8 Н7, 1 Н) 4.18 (а, 9-12.8 Но 1 Н) 4.72 (а, 20-10.9 Н2, 1 Н) 5.24 (5, 2Н) 7.11 (а, 2-8.6
На, 2 Н) 7.37 (а, 9-8.6 Н2, 2 Н) 7.45 - 7.52 (т, 1Н) 7.58 (а, 9-8.3 Н2, 2Н) 9.80-10.20 (р5, 1Н).
Спосіб 3:
Сполука 138; моно-(2-(2-(4-октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-етил)у ефір фосфорної кислоти: Розчин ди-трет-бутил ефір 2-(2-(4-октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|-нтил ефір фосфорної кислоти (0.69 г; 1.31 ммоль) у ТРА (3 мл) та СНосСі» (З мл) перемішують при КТ 1 годину. В подальшому, реакційну суміш концентрують у вакуумі та осад обробляють з іРг2гО. Осад збирають фільтрацією та висушують у вакуумі усю ніч одержуючи трифтороцтову кислу сіль моно-12-(2-(4-октилокси-феніл)-морфолін-4-іл|- етил) ефіру фосфорної кислоти (0.42 г) ІН ЯМР (400 МН, ОМ50-ав) б ррітт 0.63-0.79 (т, З Н) 0.98-1.32 (т, 9 Н) 1.45-1.58 (т, 2 Н) 2.86-3.07 (т, 2 Н) 3.13-3.28 (т, 2 Н) 3.29-3.47 (т, 2 Н) 3.68-3.83 (т, З Н) 3.89- 4.06 (т, З Н) 4.57 (0, У-10.53 Н2, 1 Н) 6.77 (а, 9-8.43 Н2, 2 Н) 7.10 (а, У-8.43 Н2, 2 Н).
Спосіб К:
Сполука 149; 2-І(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-4-(1(2)Н-тетразол-5-ілметил)-морфолін гідрохлорид: До гідрохлориду 2-(4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл|-морфоліну (0.30 г; 0.80 ммоль) додають 2 М водний МаонН та ЕЮАс. Шари відділяють та органічний шар висушують (Маг»5Оа), фільтрують, та концентрують у вакуумі. Одержаний 2-І(4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін перемішують з Маї (24.0 мг; 0.16 ммоль), 5-хлорметил-1(2)Н-тетразолом (0.11 г; 0.96 ммоль), К»СОз (0.33 г; 2.40 ммоль), та СНІСМ (10 мл) у закритій пробірці з пірексу. Одержану суміш нагрівають при 100 С, усю ніч. Після охолодження до КТ суміш концентрують у вакуумі, та осад очищують колонковою хроматографією (5102, ЕЮАс:Меон 1:1) одержуючи 2-(4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл|- 4-(1(2)Н-тетразол-5-ілметил)-морфолін. Вільну основу розчиняють у 4М розчину НОСІ у 1,4-диоксані (4 мл, 16 ммоль) та перемішують при КТ, одну годину. В подальшому суміш концентрують у вакуумі та осад обробляють з іРгг6О. Осад збирають фільтрацією та висушують під вакуумом, одержуючи 2-|4-
(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-4-(1(2)Н-тетразол-5-ілметил)-морфолін гідрохлорид (0.13 г). ЯН ЯМР (400 МН, ОМ50-дв) б ррт 1.96 (Її, 9У-10.9 Н7, 1 Н) 2.13-2.21 (т, 1 Н) 2.73-2.79 (т, 1 Н) 2.84-2.90 (т, 1
Н) 3.55-3.64 (т, З Н) 3.84-3.91 (т, 1 Н) 4.34-4.39 (т, 1 Н) 5.21 (5, 2 Н) 7.00 (а, 9У-8.6 Не, 2 Н) 7.24 (а, у3-8.6 Не, 2 Н) 7.44-7.50 (т, 1 Н) 7.56 (й, 9-8.3 Н2, 2 Н).
Спосіб І:
Сполука 228; гідрохлорид /2-(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-4-(2-(2Н-тетразол-5-іл)-етил|- морфоліну: До розчину 3-2-(4-(-2,6-дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-ілу-пропіонітрилу (0.30 г; 0.77 ммоль) у ксилолі (10 мл) додають хлорид трибутилолова (0.46 мл; 1.7 ммоль) та МаМз (110 мг; 1.7 ммоль). Одержану суміш нагрівають при 120 "С два дні. Після охолодження до КТ суміш обробляють з метанолом (10 мл) та концентрують у вакуумі Осад очищують колонковою хроматографією (ЕОАс:метанол 90:10-50:50) одержуючи 2-(4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл/|-4-(2-(2Н-тетразол-5-іл)- етил|-морфолін у вигляді вільної основи (0.30 г), Вільну основу обробляють з розчином НОСІ у 1,4- диоксані, через перемішування при КТ 4 години, сіль осаджують. Сіль збирають фільтрацією, промивають з ЕСО та висушують у вакуумі, одержуючи 2-І(4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл|-4-(2-(2н- тетразол-5-іл)-етилІ|І-морфолін гідрохлорид (0.30 г). "Н ЯМР (400 МН, ОМ5О-ав) б ррт 3.15-3.29 (т, 2
Н) 3.53-3.75 (т, 6 Н) 4.06-4.22 (т, 2 Н) 4.94 (а, 9-11.0 Нл, 1 Н) 5.24 (5, 2 Н) 7.11 (а, 2-8.6 Н2, 2 Н) 7.36 (а, 9-8.6 Н2, 2 Н) 7.45-7.52 (т, 1 Н) 7.58 (0, У-8.3 Не, 2 Н) 12.91 (р5, 1 Н).
Спосіб М:
Сполука 229; 3-2-(4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)-2,2-диметил-пропіонова кислота: До суспензії метил ефіру 3-(2-(4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)-2, 2-диметил- пропіонової кислоти (1.05 г; 2.32 ммоль) у ТНЕ (21 мл) та води (5.25 мл) додають ГіОН (111.2 мг; 4.64 ммоль).Одержану суміш перемішують два дні при 50 "С. Після охолодження до КТ реакційну суміш нейтралізують (рН 7) з 1М водної НСІ (4.64 мл), розбавляють з водою (50 мл) та екстрагують з СН2Сіг2 (3 х 50 мл). Поєднані органічні шари висушують (Маг250»24), фільтрують та концентрують у вакуумі.
Твердий осад обробляють з /РІ2О (10 мл) та збирають фільтрацією, одержуючи 3-12-І4-(2,6-дихлор- бензилокси)-феніл|-морфолін-4-іл)-2,2-диметил-пропіонову кислоту (0.72 г) у якості білого порошку.
Таблиця 2 /З
М
В1-А у ді 0-85
Фа ІФ) 1 Нн , Нн Нн А й он днях М ІФ) 2 що дих Н ра но |н А
М Ф)
З 4 її Н , но Ін А злзатто е АЖ
С Ї
4 Нн , Нн Нн А
Су Ф)
Н , Нн Нн А ши он
Ф) ра Н нон А
Щщ- о ти тон о ит о 7 Мій о Н Ж нн А (в) щ он й о
Н Но |н А фі ах я он 9) 9) вод і
Н , Но |н А нон ро Ф)
Н Но |н А 9) и он 2 М, є) с- о е УЖ
М- о 12 Й Н ; Н Н А о о 13 ва Н ра но |н А сі
М о о
Н ра но |н А о) о о) ото ІФ) 17 Н я он Н Н А о муха: 18 о о |Н я он Но |н А черо (в) 19 -- Н , нон А ес аше Й он о) о
Ж А ж Н , Но н А о й он о 9) в є) р о о 23 Н ра нн А сі о (УТ Ко)
ДЮ кА оо ІФ) ві --тТо Н и нон А о) 26 Н рак Н Н А шко о 27 - У- Н . но |н А
М хи Ге) що ЗХ он вож Ї 28 Н . но |н А 8, і і о 7 и он о ит о зо Н я он но |н А о) 31 о Н ра но |н А є)
СІ о о 32 Н я он но |н А
М о)
З | Н . но |н А г, 47 УЖ сі - о) й Со» й ни он й с! сі - о) зда Со н ме но |н с! сі - о)
Зо Со Н я он но |н
СІ о) сво кА о) 36 мол лья Н пр нн
І он о 37 УТ О Н я он Но |н о) а ше ОД о 39 ма ие Н ра Н Н о! ит Н а Но |н о ді УТ Н ра нон о ма УТ Н ме нон о аль УТ О Н я он нон о) 42 УТА Н а нон в) ль - 43 о Н - Кон нон 44 УТ Н СХ нон щ он в) м ж а о Нн сторо Нн Нн сі о й Со» й и он й
Е
ЕЕ о 47 о Н ра но |н
Е о й Со й и он й
Е а о 49 ру Н я он но |н о 5О о Н я он Н Н сі - о зе .
Й Се Няни он ши
М. сі сі . о 52 и о Н Н Н
М'сої сі
М. о 53 7 Н он но |н сі сі 0 о
БА Н я он но |н сі сі щи о й Се й нон ШИ сі - о 56 Н я он нон сі й о
КС КА сі со я о й Со" й и он ШИ сі сі ій о 59 о Н я он Ме |Н сі
Е а о є) Н ра Ме |н сі о о 61 8; Н Ж Ме |н б | он ЩІ
Е о 62 УТ О Н я он Ме |Нн
СІ ще (в) 63 о Н й но ін
АЖ
СІ
СІ
- о 64 о Н І нон ра
СІ
СІ
-«7 о 65 й Н І но ін н он
СІ о о
Е 3ОМе но ін
Е
Е р 9) 67 о 3-оМе| нон ра
СІ
СІ
Й о о 3-ОМе| . Н Н н он
СІ
(в) т о й й Я о 2-Ме| нон с
Ві о7 о 70 2-Ме| нон с о - он ув ІФ) 7 2-Ме нон с и он
СІ СІ о о 72 рев; - 2-Ме| нон с
Год сто о 9 73 ча 2-Ме| нон с й он
СІ о7 о 74 2-Ме| нон с
Іва - он 75 мито 2-М Ї нон с -ме
Ї р ра
СС ІФ) 76 2Ме| нон с ра ва 7 ІФ) о 9 78 д 2-Ме я он но |н 6;
М И Ф) зо 79 2-Ме нн с о 9 2-Ме) Ж Но |н с рев; о о
ВІ у 2-Ме ра Но |н с є, о 9 в2 2-Ме| ЖК но |н с
Ве й Фін! о ІФ) 83 2-Ме я он нн с - о 84 о 2-Ме ан но |н с
Е
- о) 85 со Ме) МН нон с сі фі ;
Фі 2-Ме я он но ін с о о 87 Е 2-Ме| АЖ но |н с
Е
- с о о 88 2-Ме я он нн с
СІ
Що о) перу 2-Ме а нон с о о 2-Ме| АЖ нн с о о 91 2-Ме я он но |н с (в) о7 о ш в, од мм и он й й о 9 93 «о 2-Ме ра Но |н с
СА ; 94 Фі о 2-Ме я он Но |н с -о о о 95 «о 2-Ме ра нн с о о 2-Ме я он нн с о)
Й ув 7 и он п й ) - 9) ат
Е о7 Ф) 2-Ме я он Но |н с
С. Ї 100 С 2-Ме я он но |н о; о 9 101 2-Ме) ЖК но |н 6; о ї 102 Фі 2-Ме я он но |н с о ще о 103 2-Ме| ЖК но |н с
Сх о о 104 2-М нн с
ДОЛ І ин о о
Шо «ти сон І І й - ) ( т о ре кв о ях о о 107 ча 2-Ме| . нон с о о 108 2-Ме он но |н 6;
Е
Е ій о 109 о 2-Ме ра Но |н с
Ед ої 2-М Ї но |н с 110 Мо -Ме ра сі ще ) о де ) 112 2-Ме| . НН С о й он о т) 113 Е 2-Ме| НН с
Е
Е о о 114 | 2-Ме| . НН С о7 о о - 115 й 2-Ме| ,. Н Н С да пов то о о 116 2-Ме| . нон с
АН
АД ІФ) 117 2-Ме| . НН С
АН ро (в) 118 2-Ме| . нон с н он
А. я 119 ра о 2-Ме , Н Н ІФ) од нов
Б о о 120 | 2-М Н Н с в й «ти тон о о 121 2-Ме) ЖК НН С
ГФ) ру 7 о) є) 122 Год 2-Ме я он нон с /о о ІФ) 123 2-Ме ре нн с
Е Е і ОН ло о ІФ) 124 ц р 2-Ме ра но ін с о) о)
Вг о7 Ф) 125 ва аМе) Кон нон с о ІФ) 126 2-Ме) ЖК но |н 6;
Ві Й он о о 127 2-Ме я он но |н 6;
Е о7 о 128 2-Ме) ЖК но |н 6; о є) 129 "ай 2-Ме АЖ ун но |н с
СІ
- є) 130 Со 2-Ме - щи нон сі
СІ
; є) 131 Со 3-СЕз я он но |н сі
СІ
- о) 132 Со Н А он но |н Е сі 0 о е он в) 134 УТ О Н ан Но |н а
ЕЕ он 136 УТ Н - ваші Н Н (в) о 137 м і а о н пит Я Р-ОН н н он --ло ООН 138 лити ит Н Й ро Но |н у (в) сі о 139 Фа; Н сторо нон сі сі й о) 140 о) Н СХ Н Н щ он сі сі 141 Со н шт лОН но |н н сі сі я рафенй 142 о: нору нон о он сі о о 143 Е 3ЗМе| , Но |н
Е
Е
- о 144 о) зМе!| , Н Н й он сі сі й о 145 (в) 3-Ме , Н Н нон сі сі я ОН 146 о Н ТИВ, Н Н б он сі сі сі - 9 147 о) Н я он но |н
Що - о 148 есе Н я он но |н сі сі и й М.
М сі сі о 150 Со Н ан Но |Нн Є сі ЕЕ сі ій оо 151 о Н Д Д нон Е - он сі
ЕК СІ о сі о о 153 Н Н Н
Е ни он
Е
Е сі с - о 154 о) Н ме Но |н сі сі й 155 Со Н я он нон сі о 9 156 Н я он но |н сі о о) 157 Н ме но |н сі о о) 158 Н я он но |н сі о о) 159 Н я он но |н сі я о сі сі сі о о 161 Н но |н
Е ни он сі
Е
Е сі . о сі о сі й о сі сі - о 165 ро Н я он но |н сі о ІФ) 166 Нн я он Нн 5-оксо сі - о) 167 Со н - ви НО | Б-оксо сі о 168 ме а а о н я он н 5-оксо щ. о) 169 Хрея Н ра нон
Е
. о) 170 Со Н я он но |н сі с - о)
Щі Со» й я он й й сі о о 172 Н ра в Н Н сі | он сі о
Е
Е . о) сі - о) 175 со 3-Сї и но |н сі
Е
. о) 176 Со 3-СІ и нон сі
Е
ЕЕ о) 177 бря 3-Сї ра нон
Е
- о 178 Со 2-Е я он но |н с сї - о 179 Со 2-Е я он но ін с
Е я; о 180 бря 2-Е ра нон сї - о 181 тро Н я он но |н сі с о 182 Со Н я он но |н сї о о 183 Н я он но |н ї о о 184 Н я он но |н сї о о) 185 Н я он но |н ої й о 186 со Н я он НО | 55-Ме? с о 187 ме а а о Н я он Нн 5,5-Мег с . о тв со сн о и НН; с о)
Нана С с . о) 190 со Н ме но |22-Мег сі о) 191 ле а а ет Н я он Нн 2,2-Мег сі . о) 192 осо Н ме но |н с! сі о 9 193 Н ре но |н
СІ й Фін! сі о о 194 Н ра в нон сі со о) 195 о Н ра но |н
ЕТ
Е сі о) 196 рух Н я он нон сі о 197 у н я он нон сі . о) сі со . о) 199 Со» Н я он но |н сі ої о ес р
С! Щ с . о) 201 З Н я он нн с! с , о) 202 8' Н ме Но |н с 47 о 203 5 Н я он но ін
Е о) 204 тив |Н я он нон о) 205 Н ра в но |н о ї он
Фк о 206 о Н я он Н Н --к
Е
Р о 207 ру 2-СЕз АЖ ун нон сі . о) 208 о" 2-СЕз я он но |н г. во о 209 . 2-СЕз| , но |н ос пе с! с о Ф) 210 2-СЕз я он но |н
СІ й о г Со» 2-Сгз я он нон
Е
СІ о і; 212 с 2-СЕз он нон
Е
Е сі о ІФ) 213 2-СЕз я он но |н о 214 о" Н я он но |н
СІ
- о 215 Со 2-СІ щи нон сі сі о 216 С Н ме Н Н
СІ
СІ до 217 Н , нон о) й он ва
СІ ох 218 2-СЕз , нон
Х тов
ЕЕ о о 219 Н я он нн Е о 9 220 Н я он но ін Е о , о о 221 Н я он Н Н Е хх о Ф) 222 Н ре но ін Е
Ї
223 ( У - ють Н , нон Е о-- й он хат о! 224 Н я он Н Н Е о 225 а-45-- н , н н Е
О-- щ он о о 226 «о Н ра Н Н Е о7 о 227 Су Н я он нн Е
СІ н -- М- 228 со Н Х М нон ї сі Й й
СІ о 229 Со Н Кон нон М
СІ
Ї о
В1-д 2 /З
Ух ві о. не о о 230 Н я он нон о 231 и и УТ тОН Н ра й й
СІ
Ф) 232 он Н о Н Н 7 Б
СІ
СІ
Ф) 233 он Н , Нн Нн 7 Б 2 /З
М
В1-А і
ВА М
С ІФ) 234 н ; н З 7 Б
СІ
Ф) 235 он Н , Н З 7 Ж
СІ
Ф) 236 он Н , Н З 7 АЖ
СІ
Ф) 237 тон Н , Н 5 (в); й Ж 55. ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ
Нижче наведені приклади фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом.
Таблетку, що має наступну композицію, виготовляють шляхом безпосереднього пресування: сполука 34р діюча фармацевтична речовина 0.4-6 Фо
Ас-ди-5оїФ (- натрій кросскармелоза) дезінтегруючий засіб
РЕШМФ (- натрій стеарил фумарат)
Аеговікв (кремній)
МСС (-мікрокристалічна целюлоза) моногідрат лактози ОСІ. 15
Міцність таблетки: 2, 10 та 30 мг сполуки 345 / одиниця. Вага таблетки: 500 мг. 56. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ТЕСТИ ТА ДАНІ
Функціональна активність Іп міо (агонізм) щодо людських рецепторів 51Р5
Зразки СНО-людського-51Р5о-аекворину купують у Еигоб5сгееп, Вгиб55еї5 (Еиго5зсгеєеп, Тесппісаї! доз55іег, Нитап Гузорпозрпоїій 51Р5 (Еддв8в) рецептор, ОМА клон та СНО Аедцобсгееп "М рекомбінантна клітинна лінія, каталог пе: Е5-593-А, Зеріетрег 2006). Клітини людського-51 Ро-аекворину експресують мітохондріально іагдеїФедй апо-аекворин. Клітини завантажують з коелантеразином, для того, щоб реконструювати активний аекворин. Завдяки зв'язуванню агоністів з людським рецептором 51Р5 концентрація внутрішньоклітинного кальцію підвищується та зв'язування кальцію з комплексом апо- аекворин/коелентразин призводить до реакції окислення коелентразину, що призводить до вироблення апо-аекворину, коелентераміду, СОг та світла (Атах 469піт). Цей люмінесцентний відгук залежить від концентрації агоніста. Люмінесценцію вимірюють, використовуючи МісгоВеїа Чеї (Регкіп
ЕІтег). Агоністичний ефект сполук експресують як рЕСвхо. Сполуки тестують при інтервалі концентрації пунктів половини логарифму, та виконують З незалежних експерименти у одиничних точках вимірювань.
Функціональна активність Іп міо (агонізм) щодо людських рецепторів 51РЗ3
Зразки СНо-людського-51 РЗ-аекворину (СНО/Са16/АЕО/п-51Рз) виготовляє зомау
РПпаптасецшійса!І5. Кодуючий плазмід ОМА для рецептора 51Р3 (номер доступу у СепВапк ММ 005226 одержаний у ШМК сОМА гезоцгсе Сепіге (КоМа, МО). Конструкцію рсеОМАЗ.1/051Р3, що несе мітохондріально таргетований апо-аекворин та протеїн сСа16, трансфекують у клітинну лінію СНО КІ.
Клітини людського-51 РЗ-аекворину експресують мітохондріально таргетований апо-аекворин.
Клітини завантажують з коелантеразином, для того, щоб реконструювати активний аекворин. Завдяки зв'язуванню агоністів з людським рецептором 51РЗ концентрація внутрішньоклітинного кальцію підвищується та зв'язування кальцію з комплексом апо-аекворин/коелентразин призводить до реакції окислення коелентразину, що призводить до вироблення апо-аекворину, коелентераміду, СОг та світла (Атах 469пт). Цей люмінесцентний відгук залежить від концентрації агоніста. Люмінесценцію вимірюють, використовуючи МісгоВеїа Чеї (РегкКкіп ЕІтег). Агоністичний ефект сполук експресують як рЕСзвхо. Сполуки тестують при інтервалі концентрації 10 пунктів половини логарифму, та виконують З незалежних експерименти у одиничних точках вимірювань.
Функціональна активність Іп міо (агонізм) щодо людських рецепторів 51Р1
Дослідження людського СНО-КІ 51Р1-с--АМР виконують за допомогою Еигозсгеепіаві, Вгив55еїв5 (Єпгозстеєп, Нитап 51РІ1 соиріїпу Сто, (Ед91) рецептор, каталог по: ЕАЗТ-0197С, Оесетрбег 2009).
Рекомбінантні клітини СНО-К! експресують людський 51Р1І, вирощують до середини логарифмічної фази у середовищі культур без антибіотиків, відокремлюють, центрифугують та ре- суспендують. Для тестування агоністу клітини перемішують зі сполукою та форсколіном та інкубують при кімнатній температурі. Викликають лізіс клітин та концентрацію САМР оцінюють, згідно з вказівками виробника, у наборі НТЕЕ від СІЗ-ВІО Іпіегпайіопаї! (кат. п«б2АМ2РЕВ).
Агоністичний ефект сполук виражають як процентне співвідношення активності цільової сполуки при її концентрації ЕСтіоо, ЕСхоо вимірюють та результати записують як рЕСвхо. Сполуки тестують при інтервалі концентрації 10 пунктів половини логарифму, та повторюють у 1 експерименті.
Фармакологічні дані (агонізм рецепторів) для обраних сполук: 2202161 1711111111601111111па1111111111111111Ї1111111540 нин хх ПОЛЯ: ПОД ПО СЯ: 7771171766 | 162 п |11111111с-501 п ЕТ НЯ ПОС Ж ПНЯ НЕ» ООН ПОН ПО нини ши ших: пил ПО: я: п ПО Я по 189 Ї7777717171717176817777111171Ї111117171117158771117117111111158.ЮШЖ:ЖК пи СТ: В ПО Ж ПОН НЕ» ПОН КС ПО ннн""68Нг?7 ИН ших ли І: оо ПО СЯ: нн нин :хнишишишш пиши пиши пиши пд кт и Хо ПТ По ПО ПО па - не визначено.
Терапевтична модель Іп мімо; Т-лабіринт
Пов'язаний з віком дефіцит пам'яті виникає у людей та гризунів. Спонтанне чергування є уродженою схильністю гризунів чергувати вільний вибір у Т-лабіринті із серією успішних забігів. Ця послідовна процедура залежить від робочої пам'яті та є чутливою до різних процесів пам'яті, на які впливають фармакологічні впливи (Адіпд та (Ше рпузіоіїоду ої зрайа! тетогу. Вагпе5 С.А. Меийгобіо!.
Адіпуд 1988:563-8; ЮОетбрег МУМ, Ромег Н. Бропіапеоив аїйегпайоп Брепаміог. Рвуспої. ВиїЇ. 1958, 55(6):412-427; Сепаї В. А пем/ сопіїписи5 аКегпайоп їа5К у Т-птае деїесі5 пірросатраї! ауєтипсіоп у тісе. А 5зітаіп сотрагізоп апа Іезіоп зішаду. Вейам Вгаїп Кез5 1998 95(1):91-101).
Для цього дослідження, застосовують 2-х або 12-ти місячних самців мишей С57ВІ/6.) для завдання спонтанного вибору у Т-лабіринті. Коротко, мишам дають 1 завдання, що складається із 15 проб, що містить 1 завдання "примусового вибору", потім 14 завдань "вільного вибору". Тварина вважається такою, що увійшла у одну із сторін лабіринта, коли усі чотири лапи знаходяться всередині цієї сторони. Завдання припиняють та тварину видаляють із лабіринта, як тільки виконані 14 завдань вільного вибору або минуло 15 хвил, в залежності від того, що настало першим. Процент вибору у 14 завданнях вільного вибору визначають для кожної миші та застосовують як індекс виконання робочої пам'яті. Сполуку 3465 застосовують орально за 21 день до дослідження у Т-лабіринті та у день дослідження у Т-лабіринті при ї - -30 хвил. Показано, що сполука 346 при дозуванні 10 мг/кг/день на 100 95 відміняє старече зниження когнітивних функцій у 12-місячних мишей С57ВІ 6.). Тому, ліковані 12 місячні миші є ідентичними у своєму виконанні 2 місячним мишам, що не лікувались.
Висновок: сполуки за даним винаходом мають позитивний ефект стосовно старечих когнітивних розладів.
Її ве ї ревеню ин : : ї МОВНЕ т Е і В я що ! : ЗО ех п
В : Я і ОНКО МИМНК ВВ КХ шко ї і МНН ПОКККОКН
Ол | : и ПО й : З : ЕВИН ПО
ЗУ В Ї ї МОМ ККМН ШОК
У ї ї ММК ЦІ МИХ ДИТИНКА я ї ї в ОО : Е т В Я УККККК МКК дОВАКУЧНЬ ЗЕНЕНЕ Б НЕК ЗЕНЕ Но нн КАН Я С М
Фіг.

Claims (19)

1. Похідне (тіо)морфоліну формули (І) в2 КЗ / В1-- -- ух СА, я кА ОВ) де КІ вибраний з-поміж: ціано, (2-4С)алкініл, (1-4С)алкіл, (3-6С)циклоалкіл, (4-6С)циклоалкеніл, (6-8С)біциклоалкіл, (8-10С)біциклічна група, кожна вибірково заміщена (1-4С)алкілом, феніл, біфеніл, нафтил, кожний вибірково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з-поміж галогену, (1-4С)алкілу, вибірково заміщеного одним або більше атомами фтору, (2-4С)алкінілу, (1-4С)алкокси, вибірково заміщений одним або більше атомами фтору, аміно, ді(1-4С)алкіламіно, -502-(1-4С)алкіл, -СО-(1-4С)алкіл, -СО-О- (1-4С)алкіл, -МН-СО-(1-4С)алкіл та (3-6С)циклоалкіл, феніл, заміщений фенокси, бензилом, бензилокси, фенілетилом або моноциклічним гетероциклом, кожний вибірково заміщений (1-4С)алкілом, моноциклічний гетероцикл, вибірково заміщений галогеном, (1-4С)алкіл або феніл, вибірково заміщений (1-4С)алкілом, та біциклічний гетероцикл, вибірково заміщений (1-4С)алкілом; А вибраний з-поміж -СО-О-, - Оо-СО-, -МН-СО-, -СО-МН, -С-С-, -ССНЗ-О- та зв'язуючої групи - Х-(СНо)п-Х-, де У приєднаний до КІ та вибраний з-поміж зв'язку, -О-, -5-, -50-, -502-, -СНо-О-, -СО-, - О-СО-, -СО-О-, -СО-МН-, -«МН-СО-, -С-С- та -СеС-; п - ціле від І до 10; та Х приєднаний до фенілен/піридильної групи та вибраний з-поміж зв'язку, -О-, -5-, - 50-, -50О2-, -МН, -СО-, -С-С- та -С-С-; кільцева структура В вибірково містить один атом азоту; КО - це Н, (1-4С)алкіл, вибірково заміщений одним або більше атомами фтору, (1- 4С)алкокси, вибірково заміщений одним або більше атомами фтору, або галоген; та КЗ - це (1-4С)алкілен-К5, де алкіленова група може бути заміщена (СН»о)» з утворенням циклопропілової частини або одного або двох атомів галогену, або КЗ - це (3-6С)циклоалкілен-К5 або -«СО-СНо-К5, де К5 - це -ОН, -РОЗН», -ОРОЗН», - СООН, -СОД(1-4С)алкіл або тетразол-5-і1л; КА - це Н або (1-4Салкіл; Ко - це один або більше замісників, незалежно вибраних з-поміж: Н, (1-4С)алкіл або оксо; У - це -О-, -5-, -50- або -505-; або його фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат; за умови, що похідне формули (І) - це не 2-(4-етилфеніл)-4-морфолінетанол або 4-|4- (2-гідроксіетил)-2-морфолініл |бензолацетонітрил, або 3-метил-2-(4-«фенілметокси)феніл |-4- морфоліноетанолгідрохлорид.
2. Сполука за пунктом І, де кільцева структура В - це фенілен.
3. Сполука за пунктом 1 або 2, що має структуру (П)
в2 КЗ / М МІ кб к4 (З
4. Сполука за будь-яким з пунктів 1-3, де КЗ вибраний з-поміж: -"СНо)»-ОН, -СНо- СООН, -«СНО)»-СООН, -(СНо»)зЗ-СООН, -СНАСНОСНІ-СООН, -СНАС(СНз)»-СООН, -СНОСНЗ- СНОСООН, -СНАСЕ-СООН, -СО-СНО-СООН, 1,3-циклобутилен-СООН, -(СНо)»-РОзЗН», - (СН»)з-РОЗН», ««СНо)»-ОРОзЗН», -««(СН»)З-ОРОЗН», -СНо-тетразол-5-1л, -«СНо)»-тетразол-5-іл та - (СН»)з-тетразол-5-іл; а М - це -О- або -5-.
5. Сполука за будь-яким з пунктів 1-4, де КО - це Н, метил, метокси, трифторметил, дифторметил, трифторметокси, дифторметокси, Сі або Е; а КА - це Н або метил.
6. Сполука за будь-яким з пунктів 1-5, де А вибраний з-поміж -СО-0О-, -МН-СО-, -СО- МН, -С-С-, -ССНЗ-О- та зв'язуючої групи -У-(СНо)н-Х-, де У приєднаний до КІ та вибраний з-поміж зв'язку, -О-, -502-, -СНо-О-, -СО-, -СО-О-, - МН-СО-, -С-С- та -СеС-; п - ціле від 1 до 7; та Х приєднаний до фенілен/піридилової групи та вибраний з-поміж зв'язку, -О-, -5- та -МН.
7. Сполука за будь-яким з пунктів 1-6, де КІ вибраний з-поміж ціано, етинілу, (1- 4С)алкілу, циклопентилу, циклогексилу, циклогексенілу, 6б,б-диметилбіцикло!|3.1.1 |гепт-2- илу, інданілу, вибірково заміщеного метилом, біфенілом, нафтилом, фенілу, вибірково заміщеного одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з-поміж хлору, фтору, брому, (1-4С)алкілу, (2-4С)алкінілу, (1-4С)алкокси, диметиламіно, трифторметилу, трифторметокси та (3-0С)циклоалкілу, фенілу, монозаміщеного фенокси, бензилом, бензилокси, фенілетилом, піразолілом або триазолілом, піразолілу, тіазолілу, оксадіазолілу, тієнілу, тетрагідрофуранілу, піридинілу, тетрагідропіранілу, кожний вибірково заміщений хлором, (1-4С)алкілу або фенілу, заміщеного (1-4С)алкілом, та індолілу, імідазопіридинілу, дигідробензофуранілу та бенздіоксанілу, кожний вибірково заміщений (1-4С)алкілом.
8. Сполука за пунктом 7, де КІ вибраний з-поміж (1-4С)алкілу, циклопентилу, циклогексилу, піридинілу та фенілу, де останні дві групи вибірково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з-поміж хлору, фтору, брому, (1-4С)алкілу, (1- 4С)алкокси та трифторметилу.
9. Сполука за пунктом 8, де КІ вибраний з-поміж (1-4С)алкілу та дихлорфенілу.
10. Сполука за пунктом І, що має структуру (ІП), де КІ є 2,6-дихлорфеніл; А - це зв'язуюча група -У-(СНо)п-Х-, де У приєднаний до Кі та є зв'язком, п - це ціле, вибране з3- поміж 1-6, а Х приєднаний до феніленової групи та є -О-; кільцева структура В - це фенілен; КО - це Н; КЗ - це «СНо)»-СООН та КА - це Н.
11. Сполука за пунктом І, що має структуру (ІІ), де КІ - це (1-4С)алкіл; А- це зв'язуюча група -Х-(СНо)п-Х-, де У приєднаний до Кі та є зв'язок, п - це ціле, вибране з3- поміж 1-6, та Х приєднаний до феніленової групи та є -О- або зв'язок; кільцева структура В - це фенілен; К2 - це Н; КЗ вибраний з-поміж -«СНо)»-СООН, -«СНо)З--СООН, -СНОАСНСНз- СООН, -СНА-Ф«СНІз»-СООН, -СНСНЗІ-СНі-СООН, -(СНо)»-РОзЗН», «(СНо)з-РОЗН» та -«(СНо)о- ОРОЗН»; та КА - це Н.
12. Сполука за пунктом 11, де КІ та -(СНо)»- разом є лінійна октильна група, Х - це - О- та КЗ - це «СНо)»-РОЗН».
13. Сполука за пунктом 1, вибрана з-поміж 3-12-|(4-(бензилокси)феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-412-І4-(б-метилімідазо| 1,2-а|-піридин-2-ілметокси)-феніл |морфолін-4-іл іпропіонової кислоти, 3-(2-14-|3-(2-пропілтіазол-5-ілокси)-пропокси |-феніл )-морфолін-4-іл)-пропіонової кислоти, 3-12-(4-(2-бензилоксіетокси)-феніл |-морфолін-4-іл )-пропіонової кислоти, 3-12-І4-(2-феноксіетокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти,
3-(2-(4-гекс-5-инілоксифеніл)-морфолін-4-іл |-пропіонової кислоти, 3-412-І4-(4-ацетоксибутокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-(2-14-І3-(4-фторфенокси )-пропокси |-феніл )-морфолін-4-і1л)-пропіонової кислоти, 3-(2-14-(2-(нафтален-2-ілоксі)-етокси |-феніл )-морфолін-4-1л)-пропіонової кислоти, 3-(2-(4-фенілкарбамоїлметоксифеніл)-морфолін-4-1л |-пропіонової кислоти, 3-12-І4-(4-піразол- 1-ілбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л Ї-пропіонової кислоти, 3-412-ІА4-(1-метил- ІН-піразол-3-ілметокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-412-ІА4-(4-хлорбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-І4-(6-ціаногексилокси)-феніл |-морфолін-4-1л Ї-пропіонової кислоти, 3-(2-(4-фенетилоксифеніл)-морфолін-4-1л |-пропіонової кислоти, 3-12-І4-(3-фенілпропокси)-феніл |-морфолін-4-іл )-пропіонової кислоти, 3-12-ІА4-(3-бензилоксипропокси)-феніл |-морфолін-4-іл )-пропіонової кислоти, 3-12-І|(4-(7-метоксигептилокси)-феніл |-морфолін-4-іл |-пропіонової кислоти, 3-(2-14-І3-(4-трет-бутилфеніл)-|1,2,4 |оксадіазол-5-ілметокси |-феніл Ї-морфолін-4-і1л)- пропіонової кислоти,
3-12-|А4-(5-оксогексилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-І4-(4-фенілбутокси)-феніл |-морфолін-4-іл Ї-пропіонової кислоти, 3-412-|ІА4-(3-метоксибензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-412-ІА4-(2-хлорбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-(2-(4-циклогексилметоксифеніл)-морфолін-4-іл |-пропіонової кислоти, 3-12-І(4-(2-бензолсульфонілетокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-І4-(3-феноксипропокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-І4--4-11,2,4 | триазол- 1-ілбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-І(4-(2,3-дигідробензофуран-2-ілметокси)-феніл |-морфолін-4-іл |-пропіонової кислоти, 3-12-І4--2-біфеніл-4-1л-2-оксоетокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-І4-(4-феноксибутокси)-феніл |-морфолін-4-іл )-пропіонової кислоти, 3-12-(4-(2-оксо-2-фенілетокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-412-І4-(З-хлорбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти,
3-(2-14--2-1 Н-індол-3-1л)-етокси |-феніл |-морфолін-4-1л)-пропіонової кислоти, 3-12-І4--2,6-дихлорбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, (-)-3-12-І(4-(2,6-дихлорбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л Ї-пропіонової кислоти, (-3-3-12-І4-(2,6-дихлорбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-(2-(4-октилфеніл)-морфолін-4-1л)-пропіонової кислоти,
4-(2-(4 октилфеніл)-морфолін-4-і1л |-масляної кислоти, 3-(2-(4-гексилоксифеніл)-морфолін-4-іл |-пропіонової кислоти,
4-(2-(4- гексилоксифеніл)-морфолін-4-1л |-масляної кислоти, 3-(2-(4-гептилоксифеніл)-морфолін-4-1л |-пропіонової кислоти,
4-(2-(4 гептилоксифеніл)-морфолін-4-1л |-масляної кислоти, 3-(2-(4-октилоксифеніл)-морфолін-4-1л)-пропіонової кислоти, (-3-(2-(4-октилоксифеніл)-морфолін-4-1л |-пропіонової кислоти,
(-)-3-(2-(4- октилоксифеніл)-морфолін-4-1л |-пропіонової кислоти,
4-(2-(4 октилоксифеніл)-морфолін-4-1л | масляної кислоти, 2,2-диметил-3-(2-(4-октилоксифеніл)-морфолін-4-іл)-пропіонової кислоти,
3-(2-(4- октилоксифеніл)-морфолін-4-1л |-масляної кислоти, 2-метил-3-|2-(4-октилоксифеніл)-морфолін-4-і1л |-пропіонової кислоти, 3-12-І(4-(2-хлор-6-фторбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-І(4-(-2-трифторметилбензилокси)-феніл |-морфолін-4-іл |Ї-пропіонової кислоти, 3-12-(4-(2,6-дифторбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-(4-(З-т-рифторметилбензилокси)-феніл |-морфолін-4-іл |Ї-пропіонової кислоти, 3-412-ІА4--2,6-диметилбензилокси)-феніл |-морфолін-4-іл )-пропіонової кислоти, 3-12-І(4-(3,5-дихлорпіридин-4-ілметокси)-феніл |-морфолін-4-і1л )-пропіонової кислоти, 3-12-(4-(2,4-дихлорпіридин-3-ілметокси)-феніл |-морфолін-4-і1л )-пропіонової кислоти, 3-12-(4-(2,6-дихлорфенілкарбамоїл)-феніл |-морфолін-4-іл |-пропіонової кислоти, 3-12-(4-(2,6-дихлорфеноксиметил)-феніл |-морфолін-4-іл )-пропіонової кислоти,
3-(2-14-(2-(2,6-дихлорфеніл)-вініл |-феніл /-морфолін-4-1л)-пропіонової кислоти, 3-(2-(4-фенетилфеніл)-морфолін-4-іл |-пропіонової кислоти, 3-12-(4-(2,6-дихлорбензиламіно)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-(4-(2,6-дихлорбензоїламіно)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-412-І4--2,6-дихлорбензилокси)-феніл |-2-метилморфолін-4-1л Ї-пропіонової кислоти, 3-12-І(4-(2-хлор-6-фторбензилокси)-феніл |-2-метилморфолін-4-іл Ї-пропіонової кислоти, 3-12-І(4-(-2-трифторметилбензилокси )-феніл |-2-метилморфолін-4-іл )-пропіонової кислоти, 3-(2-метил-2-(4-октилоксифеніл)-морфолін-4-іл |-пропіонової кислоти, 4-412-І(4-(2,6-дихлорбензилокси )-феніл | -морфолін-4-1л )-масляної кислоти, 3-(2-14-І1-02,6-дихлорфеніл)-етокси |-феніл )-морфолін-4-і1л)-пропіонової кислоти, 3-(2-14-(2-(2,6-дихлорфеніл)-етил |-феніл ї-морфолін-4-1л)-пропіонової кислоти, 3-12-|З-метокси-4-(2-трифторметилбензилокси)-феніл |-морфолін-4-і1л )-пропіонової кислоти, 3-12-І4-(2-хлор-б6-фторбензилокси )-3-метоксифеніл |-морфолін-4-і1л )-пропіонової кислоти, 3-12-І4-02,6-дихлорбензилокси )-3-метоксифеніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-|(4-(3-метоксибензилокси )-2-метилфеніл |-морфолін-4-іл |-пропіонової кислоти, 3-412-ІА4-(5-бром-2-метоксибензилокси )-2-метилфеніл |-морфолін-4-і1л )-пропіонової кислоти, 3-12-(4-(2,4-дихлорбензилокси)-2-метилфеніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-ІА4--2,3-диметоксибензилокси )-2-метилфеніл |-морфолін-4-і1л )-пропіонової кислоти, 3-(2-(4- циклопентилметокси-2-метилфеніл)-морфолін-4-1л |-пропіонової кислоти, 3-412-І4--2,5-дихлорбензилокси)-2-метилфеніл |-морфолін-4-1л ї-пропіонової кислоти, 3-12-(2-метил-4-(піридин-3-ілметокси)-феніл |-морфолін-4-іл Ї-пропіонової кислоти, 3-42-(|2-метил-4-(нафтален-2-ілметокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-|(А4-(бензилокси)-2-метилфеніл |-морфолін-4-і1л )-пропіонової кислоти, 3-12-ІА4-(2-метоксибензилокси)-2-метилфеніл |-морфолін-4-і1л )-пропіонової кислоти, 3-12-|(2-метил-4-(б-метилпіридин-2-ілметокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-І(4-(2-хлорбензилокси)-2-метилфеніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-412-ІА4--2,5-диметоксибензилокси )-2-метилфеніл |-морфолін-4-і1л )-пропіонової кислоти, 3-12-І(4-(2-бромбензилокси)-2-метилфеніл |-морфолін-4-і1л )-пропіонової кислоти, 3-42-|Ї2-метил-4-(2-метилбензилокси)-феніл |-морфолін-4-і1л )-пропіонової кислоти, 3-412-І4-(6,6-диметилбіцикло| 3.1.1 |гепт-2-илметокси)-2-метилфеніл |-морфолін-4-1л |- пропіонової кислоти,
3-12-І(4-(2-хлор-6-фторбензилокси)-2-метилфеніл |-морфолін-4-іл Ї-пропіонової кислоти, 3-12-(4-(біфеніл-2-ілметокси)-2-метилфеніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-(2-метил-4-(2-трифторметилбензилокси)-феніл |-морфолін-4-іл |-пропіонової кислоти, 3-412-І4-(3,5-дихлорбензилокси)-2-метилфеніл |-морфолін-4-1л ї-пропіонової кислоти, 3-12-(2-метил-4-(3-трифторметилбензилокси)-феніл |-морфолін-4-іл |-пропіонової кислоти, 3-12-(4-(4-хлорбензилокси)-2-метилфеніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-412-І4-(4-1зопропілбензилокси)-2-метилфеніл |-морфолін-4-і1л )-пропіонової кислоти, 3-412-|2-метил-4-(3-феноксибензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л Ї-пропіонової кислоти, 3-12-|(4-(4-метоксибензилокси )-2-метилфеніл |-морфолін-4-іл |-пропіонової кислоти, 3-412-|2-метил-4-(2-фенетилбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-(4-(3,4-диметоксибензилокси)-2-метилфеніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-І(4-(3,5-диметилбензилокси)-2-метилфеніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-ІА4-(4-бензилоксибензилокси)-2-метилфеніл |-морфолін-4-іл )-пропіонової кислоти, 3-12-(2-метил-4-(тіофен-2-ілметокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-І4-(3-фторбензилокси )-2-метилфеніл |-морфолін-4-іл )-пропіонової кислоти, 3-12-ІА4-(3-бензилоксибензилокси)-2-метилфеніл |-морфолін-4-і1л )-пропіонової кислоти, 3-12-І4-(4-фторбензилокси)-2-метилфеніл |-морфолін-4-іл )-пропіонової кислоти, 3-12-(4-(біфеніл-4-ілметокси)-2-метилфеніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-412-І4-(2,3-дигідробензо)| 1,4 |диоксін-2-іІлметокси)-2-метилфеніл |-морфолін-4-іл |- пропіонової кислоти, 3-12-(2-метил-4-(піридин-2-ілметокси)-феніл |-морфолін-4-іл Ї-пропіонової кислоти, 3-12-(4-(4-бутоксибензилокси)-2-метилфеніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-(2-(4-циклогексилметокси-2-метилфеніл)-морфолін-4-і1л |-пропіонової кислоти,
3-412-|(2-метил-4-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-(2-метил-4-(3-метилбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-І4-(2,3-дифторбензилокси )-2-метилфеніл |-морфолін-4-іл )-пропіонової кислоти, 3-12-(2-метил-4-(4-трифторметоксибензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-І(4-(З-хлорбензилокси)-2-метилфеніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-|2-метил-4-(тетрагідропіран-2-ілметокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-(2-метил-4-(4-трифторметилбензилокси)-феніл |-морфолін-4-іл |-пропіонової кислоти, 3-12-(4-(3,4-дифторбензилокси )-2-метилфеніл |-морфолін-4-іл )-пропіонової кислоти, 3-412-|2-метил-4-(2,3,4-триметоксибензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л Ї-пропіонової кислоти, 3-412-|ІА-(циклогекс-3-енілметокси)-2-метилфеніл |-морфолін-4-іл )-пропіонової кислоти, 3-12-(4-(4-бутилбензилокси)-2-метилфеніл |-морфолін-4-іл )-пропіонової кислоти, 3-412-|Ї2-метил-4-(4-метилбензилокси)-феніл |-морфолін-4-іл )-пропіонової кислоти, 3-12-І(4-(3-диметиламінобензилокси)-2-метилфеніл |-морфолін-4-і1л )-пропіонової кислоти, 3-12-(2-метил-4-(піридин-4-ілметокси)-феніл |-морфолін-4-іл Ї-пропіонової кислоти, 3-12-І(4-(2-йодбензилокси)-2-метилфеніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-ІА4-(3,5-диметоксибензилокси )-2-метилфеніл |-морфолін-4-і1л )-пропіонової кислоти, 3-12-(4-(2,4-дифторбензилокси )-2-метилфеніл |-морфолін-4-іл )-пропіонової кислоти, 3-412-|2-метил-4-(2,4,5-триметоксибензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л Ї-пропіонової кислоти, 3-12-(4-(3-бромбензилокси)-2-метилфеніл |-морфолін-4-і1л )-пропіонової кислоти, 3-12-(4-(4-бромбензилокси)-2-метилфеніл |-морфолін-4-і1л )-пропіонової кислоти, 3-12-(4-(А-трет-бутилбензилокси )-2-метилфеніл |-морфолін-4-іл )-пропіонової кислоти, 3-12-І4-(2,5-дифторбензилокси )-2-метилфеніл |-морфолін-4-іл )-пропіонової кислоти, 3-412-|(2-метил-4-(тетрагідрофуран-3-ілметокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-412-І4--2,6-дихлорбензилокси)-2-метилфеніл |-морфолін-4-1л ї-пропіонової кислоти, 3-12-(4-(2,6-дихлорбензилокси)-3-трифторметилфеніл |-морфолін-4-і1л )-пропіонової кислоти, 12-І4-2.,6б-дихлорбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-оцтова кислота, 3-(2-(4-октилоксифеніл)-морфолін-4-1л |-3-оксопропіонової кислоти, 2,2-дифтор-3-(|2-(4-октилоксифеніл)-морфолін-4-1л |-пропіонової кислоти,
2-(2-(4- октилоксифеніл)-морфолін-4-і1л |-етанол,
2-42-(4-2,6-дихлорбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1/л )-етанол, 13-(2-(4-октилоксифеніл)-морфолін-4-іл |-пропіл )-фосфонієвої кислоти, 12-(2-(4-октилоксифеніл)-морфолін-4-і1л |-етил )-фосфонієвої кислоти, моно-12-|2-(4-октилоксифеніл)-морфолін-4-1л |-етилефір фосфорної кислоти, 3-12-(4-(2,6-дихлорбензилокси)-феніл |-морфолін-4-іл )-2-метилпропіонової кислоти, 3-412-І4--2,6-дихлорбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-масляної кислоти,
фосфорної кислоти моно-(2-12-(4-(2,6-дихлорбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-етил)ефір, 3-12-|З-метил-4-(2-трифторметилбензилокси)-феніл |-морфолін-4-іл |-пропіонової кислоти, 3-412-І4-(2-хлор-6-фторбензилокси )-3-метилфеніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-412-І4--2,6-дихлорбензилокси)-3-метилфеніл |-морфолін-4-1л ї-пропіонової кислоти, 3-12-І4--2,3-дихлорбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-І(4-(2-хлор-5-трифторметилбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-І(4-(2-хлор-3-трифторметилбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-І(4-(2-хлор-б6-трифторметилбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-І4-(2,3,6-трихлорбензилокси)-феніл |-морфолін-4-іл )-пропіонової кислоти, 3-412-ІА4-(2-хлор-б-метилбензилокси)-феніл |-морфолін-4-іл )-пропіонової кислоти, 3-412-ІА4-(2-хлор-5-метилбензилокси)-феніл |-морфолін-4-іл )-пропіонової кислоти, 3-412-І4-(2-хлор-5-етилбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-І(4-(2-хлор-5-пропілбензилокси)-феніл |-морфолін-4-іл Ї-пропіонової кислоти, 3-12-І(4-(2-хлор-5-ізопропілбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-І4-(2,4,6-трихлорбензилокси)-феніл |-морфолін-4-іл )-пропіонової кислоти, 3-12-(4-(2,6-дихлор-4-трифторметилбензилокси)-феніл |-морфолін-4-і1л )-пропіонової кислоти, 3-12-І4--2,6-дихлор-4-йодбензилокси)-феніл |-морфолін-4-і1л )-пропіонової кислоти, 3-(2-14-І3-(2-фторфеніл)-пропокси |-феніл )-морфолін-4-іл)-пропіонової кислоти, 3-12-І4--2,6-дихлор-4-етилбензилокси)-феніл |-морфолін-4-і1л )-пропіонової кислоти,
3-12-(4-(2,6-дихлор-4-метилбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-(2-(4-бензилоксифеніл)-5-оксоморфолін-4-1л |-пропіонової кислоти, 3-12-І4--2,6-дихлорбензилокси)-феніл |-5-оксоморфолін-4-і1л )-пропіонової кислоти, 3-(2-(4-октилоксифеніл)-5-оксоморфолін-4-іл |-пропіонової кислоти, 3-(2-14-І(3-(-2-трифторметилфеніл)-пропокси |-феніл )-морфолін-4-1л)-пропіонової кислоти, 3-(2-14-І(3-(2-хлор-6-фторфеніл)-пропокси |-феніл |-морфолін-4-іл)-пропіонової кислоти, 3-(2-14-І(3-(2,6-дихлорфеніл)-пропокси |-феніл )-морфолін-4-і1л)-пропіонової кислоти, 3-(2-14-І|3-(4-хлорфеніл)-пропокси |-феніл )-морфолін-4-іл)-пропіонової кислоти, 3-(2-14-І(3-(2-хлорфеніл)-пропокси |-феніл )-морфолін-4-іл)-пропіонової кислоти, 3-(2-14-І3-(2,3-дифторфеніл)-пропокси |-феніл |-морфолін-4-1л)-пропіонової кислоти, 3-12-|З-хлор-4-(2,6-дихлорбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-|З-хлор-4-(2-хлор-6-фторбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-|З-хлор-4-(-2-трифторметилбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-І4-(2-хлор-6-фторбензилокси)-2-фторфеніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-(4-(2,6-дихлорбензилокси)-2-фторфеніл | морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-(2-фтор-4-(2-трифторметилбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-(4-(2,6-дихлор-3-етилбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-(4-(2-хлор-б-етилбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-І(4-(2-хлор-6-ізопропілбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-412-І4-(2-хлор-б-циклопропілбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-412-І4-(2-хлор-6б-ізобутилбензилокси)-феніл |-морфолін-4-і1л )-пропіонової кислоти, 3-412-ІА4--2,6-дихлорбензилокси)-феніл |-5,5-диметилморфолін-4-і1л )-пропіонової кислоти, 3-|5,5-диметил-2-(4-октилоксифеніл)-морфолін-4-1л |-пропіонової кислоти, 3-12-(4-(2,6-дихлорбензилокси)-2-трифторметилфеніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-(2-(4-октилокси-2-трифторметилфеніл)-морфолін-4-1л |-пропіонової кислоти, 3-16-І4--2,6-дихлорбензилокси)-феніл |-2,2-диметилморфолін-4-і1л )-пропіонової кислоти, 3-(2,2-диметил-6-(4-октилоксифеніл)-морфолін-4-1л |-пропіонової кислоти, 3-12-І4-(2,6-дихлор-4-пропілбензилокси)-феніл |-морфолін-4-і1л )-пропіонової кислоти, 3-412-І4-(2,6-дихлор-4-ізопропілбензилокси)-феніл |-морфолін-4-і1л )-пропіонової кислоти, 3-412-І4-(2,6-дихлор-4-проп- 1-інілбензилокси)-феніл |-морфолін-4-іл )-пропіонової кислоти, 3-12-І(4-(2-хлор-б6-трифторметоксибензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-І(4-(2-хлор-4-метилбензилокси)-феніл |-морфолін-4-і1л )-пропіонової кислоти, 3-412-ІА4-(2-хлор-3-метилбоензилокси)-феніл |-морфолін-4-іл )-пропіонової кислоти, 3-12-(4-(2,4-дихлорбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 4-І(4-(2-карбоксіетил)-морфолін-2-1іл |-фенілефір 2,6-дихлорбензойної кислоти, 3-12-(4-(2,6-дихлорбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-циклобутанкарбоксильної кислоти, 3-12-(4-(2,6-дихлорбензилсульфаніл)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-І(4-(2-хлорбензилсульфаніл)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-(4-(2-хлор-6-фторбензилсульфаніл)-феніл |-морфолін-4-іл )-пропіонової кислоти, 3-(2-(4-октилсульфанілфеніл)-морфолін-4-іл |-пропіонової кислоти, 3-12-(4-(4,4-диметилциклогексилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-І(4--2-дифторметоксибензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-І(4-(З-т-рифторметилбензилокси ))-2-трифторметилфеніл |-морфолін-4-іл )-пропіонової кислоти, 3-12-І(4-(2-хлор-б-етилбензилокси)-2-трифторметилфеніл |-морфолін-4-іл )-пропіонової кислоти, 3-412-ІА4-(2-хлор-б-трифторметоксибензилокси)-2-трифторметилфеніл |-морфолін-4-1л |- пропіонової кислоти, 3-12-І(4-(2-хлор-6-ізопропілбензилокси)-2-трифторметилфеніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти,
3-12-І(4-(2-хлор-6-фторбензилокси)-2-трифторметилфеніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-І(4-(2-хлор-б-трифторметилбензилокси)-2-трифторметилфеніл |-морфолін-4-і1л |- пропіонової кислоти,
3-12-І(4-(2-хлор-6-циклопропілбензилокси)-2-трифторметилфеніл |-морфолін-4-іл |- пропіонової кислоти, 3-12-(4-(2,6-діетилбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-|(2-хлор-4-(2,6-дихлорбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-(4-(2,6-дихлорбензил)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-І(4-(2-хлор-6-дифторметоксибензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-І(4-(2-хлор-б6-дифторметоксибензилокси )-2-трифторметилфеніл |-морфолін-4-і1л |- пропіонової кислоти, 3-(2-(3-бензилоксифеніл)-морфолін-4-іл |-пропіонової кислоти, 3-(2-(3-октилоксифеніл)-морфолін-4-1л |-пропіонової кислоти, 3-12-|3-(2,6-дихлорбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-І|3-(2-хлорбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-(2-(4-бензилоксифеніл)-тіоморфолін-4-1л |-пропіонової кислоти, 3-12-І(4-(2-хлорбензилокси)-феніл |-тіоморфолін-4-іл )-пропіонової кислоти, 3-12-(4-(2,6-дихлорбензилокси)-феніл |-тіоморфолін-4-іл |-пропіонової кислоти, 3-(2-(4- октилоксифеніл)-тіоморфолін-4-1л |-пропіонової кислоти, 3-12-(|5-(2,6-дихлорбензилокси)-піридин-2-і1л |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-(4-андан- 1-1локси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-І(4-(7-метиліндан- 1-ілокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-12-І4-(2,3-дигідробензофуран-3-ілокси)-феніл |-морфолін-4-і1л )-пропіонової кислоти, 3-(2-14-І3-(4-хлорфеніл)-алілокси |-феніл )-морфолін-4-1л)-пропіонової кислоти, 3-12-І4-(3-фенілпроп-2-інілокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 3-(2-14-І3-фенілалілокси |-феніл )-морфолін-4-іл)-пропіонової кислоти, 3-(2-14-|3-(4-хлорфеніл)-проп-2-інілокси |-феніл )-морфолін-4-і1л)-пропіонової кислоти, 3-12-|(4-(4-метоксибензилокси)-феніл |-морфолін-4-іл |-пропіонової кислоти, 3-12-|(4-(2-метоксибензилокси)-феніл |-морфолін-4-іл |-пропіонової кислоти, 3-12-І4--2,6-дихлорбензилокси)-феніл |-морфолін-4-іл )-3-оксопропіонової кислоти, 3-12-(4-(2,6-дихлорбензилокси)-феніл |-морфолін-4-іл )-2,2-дифторпропіонової кислоти, (3-12-І4--2,6-дихлорбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )У-пропіл)-фосфонієвої кислоти, 2-|Д-(2,6-дихлорбензилокси)-феніл |-4-(1(2)Н-тетразол-5-ілметил)-морфоліну, 3-12-(4-(2-оксо-2-фенілетил)-феніл |-морфолін-4-1л )-пропіонової кислоти, 2-|Д-(2,6-дихлорбензилокси)-феніл |-4-(2-(2Н-тетразол-5-іл)-етил |-морфоліну, 3-12-(4-(2,6-дихлорбензилокси)-феніл |-морфолін-4-1л )-2,2-диметилпропіонової кислоти, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат.
14. Сполука за пунктом І, яка є (-)-3-12-І4-(2,6-дихлорбензилокси)-феніл |-морфолін-4-і1л )-пропіоновою кислотою.
15. Сполука за будь-яким з пунктів 1-14 для застосування у терапії.
16. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пунктів 1-14 та принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
17. Застосування сполуки за будь-яким з пунктів 1-14 для виготовлення медикаменту для лікування, полегшення або запобігання захворюванням та умовам, у яких задіяний будь- який рецептор 5ІР або у яких задіяна модуляція ендогенної сигнальної системи 5І1Р за допомогою рецептора 51Р.
18. Застосування за пунктом 17, де захворювання - це розлади ЦНС, як-от нейродегенеративні розлади, зокрема вибрані з-поміж когнітивних розладів, хвороби Альцгеймера, (судинної) деменції, хвороби Ньюмена-Піка та когнітивних дефіцитів при шизофренії, обсесивно-компульсивної поведінки, великої депресії, аутизму, множинного склерозу та болю, та, зокрема, захворювання - це когнітивні розлади, як-от старече зниження когнітивних функцій.
19. Застосування агоніста 51Р5У для виготовлення медикаменту для лікування, полегшення або запобігання нейродегенеративним розладам, вибраним з-поміж когнітивних розладів, хвороби Альцгеймера, (судинної) деменції, хвороби Ньюмена-Піка та когнітивних дефіцитів при шизофренії, обсесивно-компульсивної поведінки, великої депресії, аутизму,
множинного склерозу та болю, та, зокрема, розлади - це когнітивні розлади, як-от старече зниження когнітивних функцій.
UAA201203923A 2009-08-31 2010-08-27 Похідні (тіо)морфоліну як модулятори s1p UA106994C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09169075 2009-08-31
PCT/EP2010/062552 WO2011023795A1 (en) 2009-08-31 2010-08-27 (thio)morpholine derivatives as s1p modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA106994C2 true UA106994C2 (uk) 2014-11-10

Family

ID=41361253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201203923A UA106994C2 (uk) 2009-08-31 2010-08-27 Похідні (тіо)морфоліну як модулятори s1p

Country Status (25)

Country Link
US (2) US9045441B2 (uk)
EP (1) EP2473490B1 (uk)
JP (1) JP5933436B2 (uk)
KR (1) KR101767882B1 (uk)
CN (1) CN102548976B (uk)
AR (1) AR077969A1 (uk)
AU (1) AU2010288477B8 (uk)
CA (1) CA2772169C (uk)
CR (1) CR20120153A (uk)
DO (1) DOP2012000053A (uk)
EC (1) ECSP12011695A (uk)
ES (1) ES2452550T3 (uk)
HK (1) HK1172620A1 (uk)
IL (1) IL218208A (uk)
MX (1) MX2012002534A (uk)
NZ (1) NZ598300A (uk)
PE (1) PE20121280A1 (uk)
PL (1) PL2473490T3 (uk)
RU (1) RU2557233C2 (uk)
SG (1) SG178902A1 (uk)
TW (1) TW201113263A (uk)
UA (1) UA106994C2 (uk)
UY (1) UY32858A (uk)
WO (1) WO2011023795A1 (uk)
ZA (1) ZA201201446B (uk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY32858A (es) 2009-08-31 2011-03-31 Abbott Healthcare Products Bv Derivados de (tio)morfolina como moduladores de sip
TW201643169A (zh) 2010-07-09 2016-12-16 艾伯維股份有限公司 作為s1p調節劑的螺-哌啶衍生物
TWI522361B (zh) 2010-07-09 2016-02-21 艾伯維公司 作為s1p調節劑的稠合雜環衍生物
TW201206893A (en) * 2010-07-09 2012-02-16 Abbott Healthcare Products Bv Bisaryl (thio) morpholine derivatives as S1P modulators
US8802673B2 (en) 2011-03-24 2014-08-12 Hoffmann-La Roche Inc Heterocyclic amine derivatives
US9029370B2 (en) * 2011-06-10 2015-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamide derivatives
WO2014072257A1 (en) * 2012-11-07 2014-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazine derivatives
WO2014081752A1 (en) * 2012-11-20 2014-05-30 Biogen Idec Ma Inc. S1p and/or atx modulating agents
CN105949142B (zh) * 2016-05-21 2018-03-27 南华大学 具有抗抑郁活性的单一手性化合物及其制备方法和应用
US20180230105A1 (en) 2017-01-13 2018-08-16 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic compounds
TW202132311A (zh) 2019-10-31 2021-09-01 美商Ｅ 斯蓋普生物股份有限公司 S1p受體調節劑之固體形式
CN118251382A (zh) * 2021-11-08 2024-06-25 豪夫迈·罗氏有限公司 芳硝基化合物的催化氢化

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH072848A (ja) * 1993-04-23 1995-01-06 Sankyo Co Ltd モルホリンおよびチオモルホリン誘導体
JP4152002B2 (ja) * 1996-08-27 2008-09-17 興和創薬株式会社 ２−フェニルモルホリン−５−オン誘導体およびそれを含む医薬組成物
US6380387B1 (en) 1999-12-06 2002-04-30 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Pyrimidinyl-n-acyl-l phenylalanines
US6720343B2 (en) 2000-04-21 2004-04-13 Shionogi & Co., Ltd. Oxadiazole derivatives having anticancer effects
PL1631557T3 (pl) 2003-06-12 2007-05-31 Btg Int Ltd Cykliczne hydroksyloaminy jako związki psychoaktywne
RU2390519C2 (ru) * 2003-08-29 2010-05-27 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединение, способное к связыванию с рецептором s1p, и его фармацевтическое применение
US7550485B2 (en) 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
GB0329498D0 (en) 2003-12-19 2004-01-28 Novartis Ag Organic compounds
TW200538433A (en) * 2004-02-24 2005-12-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositiions
GB0409744D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Pfizer Ltd Novel compounds
WO2005105763A1 (en) 2004-04-30 2005-11-10 Warner-Lambert Company Llc Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders
WO2006047195A2 (en) * 2004-10-22 2006-05-04 Merck & Co., Inc. 2-(aryl)azacyclylmethyl carboxylates, sulfonates, phosphonates, phosphinates and heterocycles as s1p receptor agonists
WO2006047159A1 (en) * 2004-10-22 2006-05-04 Agrinomics Llc Generation of plants with altered oil content
JP2009524617A (ja) 2006-01-27 2009-07-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 置換２−イミダゾール又はイミダゾリン誘導体の使用
DE602007004949D1 (de) 2006-01-27 2010-04-08 Hoffmann La Roche Verwendung von 4-imidazol-derivaten für zns-erkrankungen
EP2562168B1 (en) * 2006-02-28 2014-04-16 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd Therapeutic piperazines as pde4 inhibitors
PE20080769A1 (es) * 2006-09-08 2008-08-14 Novartis Ag Derivados de biaril-sulfonamida
NZ577111A (en) * 2006-12-15 2012-05-25 Abbott Lab Novel oxadiazole compounds
EP2109606A1 (en) * 2007-02-02 2009-10-21 Novartis Ag Chromene s1p1 receptor antagonist
UY32858A (es) 2009-08-31 2011-03-31 Abbott Healthcare Products Bv Derivados de (tio)morfolina como moduladores de sip
CN101812058B (zh) * 2010-04-13 2012-03-21 湖南大学 吲哚美辛2-芳基吗啉乙酯及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
SG178902A1 (en) 2012-04-27
US20120220552A1 (en) 2012-08-30
CR20120153A (es) 2012-05-28
CA2772169A1 (en) 2011-03-03
KR20120092103A (ko) 2012-08-20
AU2010288477B2 (en) 2015-05-14
PL2473490T3 (pl) 2014-07-31
RU2012112477A (ru) 2013-10-10
IL218208A0 (en) 2012-04-30
US20150239857A1 (en) 2015-08-27
UY32858A (es) 2011-03-31
DOP2012000053A (es) 2012-08-31
AU2010288477B8 (en) 2015-09-17
CA2772169C (en) 2017-07-18
JP2013503141A (ja) 2013-01-31
KR101767882B1 (ko) 2017-08-14
TW201113263A (en) 2011-04-16
AR077969A1 (es) 2011-10-05
JP5933436B2 (ja) 2016-06-08
US9273017B2 (en) 2016-03-01
CN102548976A (zh) 2012-07-04
AU2010288477A1 (en) 2012-03-29
NZ598300A (en) 2013-10-25
EP2473490A1 (en) 2012-07-11
WO2011023795A1 (en) 2011-03-03
ECSP12011695A (es) 2012-03-30
IL218208A (en) 2016-02-29
HK1172620A1 (zh) 2013-04-26
MX2012002534A (es) 2012-04-11
EP2473490B1 (en) 2014-02-26
US9045441B2 (en) 2015-06-02
RU2557233C2 (ru) 2015-07-20
CN102548976B (zh) 2015-09-09
ZA201201446B (en) 2014-08-27
ES2452550T3 (es) 2014-04-01
PE20121280A1 (es) 2012-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA106994C2 (uk) Похідні (тіо)морфоліну як модулятори s1p
JP5893558B2 (ja) 二環式アリールスフィンゴシン１−リン酸類似体
RU2754536C1 (ru) Ингибиторы magl
JP2019521082A (ja) Ｌｓｄ１／ｈｄａｃ二重阻害剤としてのシクロプロピル−アミド化合物
KR20210010475A (ko) Magl 저해제
MX2007001661A (es) Metodos y composiciones para modular la actividad del receptor de esfingosina -1 fosfato (sip).
CA2523677A1 (en) Aminopropanol derivatives as sphingosine-1-phosphate receptor modulators
EA022342B1 (ru) Соединения с активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов адренергического рецептора бета2
TW202222770A (zh) 苄胺或苄醇衍生物及其用途
CA2448518A1 (en) New compounds useful in reflux disease
BRPI0620035A2 (pt) compostos, medicamento, composição farmacêutica, método para preparar a mesma, e, uso de um composto
SK2792003A3 (en) Method for producing chiral compounds
TW202241845A (zh) 經取代的環己烷甲醯胺、其製備方法及其治療用途