KR101767882B1 - S1p 조절자로서의 (티오)모르폴린 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 (티오)모르폴린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1은,
시아노,
(2-4C)알키닐,
(1-4C)알킬,
(3-6C)사이클로알킬,
(4-6C)사이클로알케닐,
(6-8C)바이사이클로알킬, (8-10C)바이사이클릭 그룹[이들 각각은 (1-4C)알킬로 임의로 치환된다],
페닐, 바이페닐, 나프틸[이들 각각은 할로겐, 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된 (1-4C)알킬, (2-4C)알키닐, 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된 (1-4C)알콕시, 아미노, 디(1-4C)알킬아미노, -SO2-(1-4C)알킬, -CO-(1-4C)알킬, -CO-O-(1-4C)알킬, -NH-CO-(1-4C)알킬 및 (3-6C)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다],
페녹시, 벤질, 벤질옥시, 페닐에틸 또는 모노사이클릭 헤테로사이클[이들은 각각 (1-4C)알킬로 임의로 치환된다]로 치환된 페닐,
모노사이클릭 헤테로사이클[이는 할로겐, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알킬로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환된다], 및
바이사이클릭 헤테로사이클[이는 (1-4C)알킬로 임의로 치환된다]
로부터 선택되고;
A는 -CO-O-, -O-CO-, -NH-CO-, -CO-NH, -C=C-, -CCH3-O- 및 연결(linking) 그룹 -Y-(CH2)n-X-로부터 선택되고, 여기서,
Y는 R1에 부착되고, Y는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-O-, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-NH-, -NH-CO-, -C=C- 및 -C≡C-로부터 선택되고;
n은 1 내지 10의 정수이고;
X는 상기 페닐렌/피리딜 그룹에 부착되고, X는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH, -CO-, -C=C- 및 -C≡C-로부터 선택되고;
환 구조 B는 하나의 질소 원자를 임의로 함유하고;
R2는 H, 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된 (1-4C)알킬, 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된 (1-4C)알콕시, 또는 할로겐이고;
R3은 (1-4C)알킬렌-R5[여기서, 상기 알킬렌 그룹은 (CH2)2로 치환되어 사이클로프로필 잔기를 형성할 수 있거나, 상기 알킬렌 그룹은 하나 또는 둘의 할로겐 원자로 치환될 수 있다]이거나, R3은 (3-6C)사이클로알킬렌-R5 또는 -CO-CH2-R5이고, 여기서, R5는 -OH, -PO3H2, -OPO3H2, -COOH, -COO(1-4C)알킬 또는 테트라졸-5-일이고;
R4는 H 또는 (1-4C)알킬이고;
R6은 H, (1-4C)알킬 또는 옥소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;
W는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이고,
단, 상기 화학식 I의 유도체에서, 2-(4-에틸페닐)-4-모르폴리노에탄올 또는 4-[4-(2-하이드록시에틸)-2-모르폴리닐]벤젠아세토니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 제외된다.
본 발명의 화합물은 S1P 수용체에 대해 친화성을 가지며, S1P 수용체 매개된 질환 및 상태를 치료하거나 완화시키거나 예방하는 데 사용될 수 있다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1은,
시아노,
(2-4C)알키닐,
(1-4C)알킬,
(3-6C)사이클로알킬,
(4-6C)사이클로알케닐,
(6-8C)바이사이클로알킬, (8-10C)바이사이클릭 그룹[이들 각각은 (1-4C)알킬로 임의로 치환된다],
페닐, 바이페닐, 나프틸[이들 각각은 할로겐, 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된 (1-4C)알킬, (2-4C)알키닐, 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된 (1-4C)알콕시, 아미노, 디(1-4C)알킬아미노, -SO2-(1-4C)알킬, -CO-(1-4C)알킬, -CO-O-(1-4C)알킬, -NH-CO-(1-4C)알킬 및 (3-6C)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다],
페녹시, 벤질, 벤질옥시, 페닐에틸 또는 모노사이클릭 헤테로사이클[이들은 각각 (1-4C)알킬로 임의로 치환된다]로 치환된 페닐,
모노사이클릭 헤테로사이클[이는 할로겐, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알킬로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환된다], 및
바이사이클릭 헤테로사이클[이는 (1-4C)알킬로 임의로 치환된다]
로부터 선택되고;
A는 -CO-O-, -O-CO-, -NH-CO-, -CO-NH, -C=C-, -CCH3-O- 및 연결(linking) 그룹 -Y-(CH2)n-X-로부터 선택되고, 여기서,
Y는 R1에 부착되고, Y는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-O-, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-NH-, -NH-CO-, -C=C- 및 -C≡C-로부터 선택되고;
n은 1 내지 10의 정수이고;
X는 상기 페닐렌/피리딜 그룹에 부착되고, X는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH, -CO-, -C=C- 및 -C≡C-로부터 선택되고;
환 구조 B는 하나의 질소 원자를 임의로 함유하고;
R2는 H, 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된 (1-4C)알킬, 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된 (1-4C)알콕시, 또는 할로겐이고;
R3은 (1-4C)알킬렌-R5[여기서, 상기 알킬렌 그룹은 (CH2)2로 치환되어 사이클로프로필 잔기를 형성할 수 있거나, 상기 알킬렌 그룹은 하나 또는 둘의 할로겐 원자로 치환될 수 있다]이거나, R3은 (3-6C)사이클로알킬렌-R5 또는 -CO-CH2-R5이고, 여기서, R5는 -OH, -PO3H2, -OPO3H2, -COOH, -COO(1-4C)알킬 또는 테트라졸-5-일이고;
R4는 H 또는 (1-4C)알킬이고;
R6은 H, (1-4C)알킬 또는 옥소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;
W는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이고,
단, 상기 화학식 I의 유도체에서, 2-(4-에틸페닐)-4-모르폴리노에탄올 또는 4-[4-(2-하이드록시에틸)-2-모르폴리닐]벤젠아세토니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 제외된다.
본 발명의 화합물은 S1P 수용체에 대해 친화성을 가지며, S1P 수용체 매개된 질환 및 상태를 치료하거나 완화시키거나 예방하는 데 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 S1P 수용체에 대해 친화성을 갖는 신규한 (티오)모르폴린 유도체, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 뿐만 아니라 임의의 S1P 수용체가 관련되어 있거나 임의의 S1P 수용체를 통한 내인성 S1P 신호전달 시스템의 조절이 관련되어 있는 질환 및 상태를 치료하거나 완화시키거나 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
스핑고신-1-포스페이트(S1P)는 증식, 세포골격 조직화 및 이동, 부착- 및 밀착 연접 조립(adherence- and tight junction assembly), 및 형태 형성(morphogenesis)과 같은 매우 다양한 세포 반응들을 매개하는 생물활성 스핑고지질이다. S1P는 혈장 막-국지화된 G 단백질-커플링된 수용체들의 내피 세포 분화 유전자 부류의 구성원들(EDG 수용체들)과 결합할 수 있다. 최근까지, 상기 부류의 5개의 구성원들인 S1P1(EDG-1), S1P2(EDG-5), S1P3(EDG-3), S1P4(EDG-6) 및 S1P5(EDG-8)가 상이한 세포 유형들에서 S1P 수용체로서 확인되었다. S1P는 다수의 세포 유형들에서 세포골격 재배열을 일으켜 중추 신경계(CNS) 및 말초 기관계에서의 면역 세포 트래픽킹(trafficking), 혈관 항상성 및 세포 소통을 조절할 수 있다.
S1P는 혈관 내피에 의해 분비되고 혈액 중에 200 내지 900 나노몰의 농도로 존재하고 알부민 및 기타 혈장 단백질들에 의해 결합되는 것으로 공지되어 있다. 이는 세포외 체액 내의 안정한 저장소(reservoir) 및 높은 친화성의 세포-표면 수용체들에 대한 효율적 전달을 둘 다 제공한다. S1P는 S1P1 내지 S1P5의 다섯 가지 수용체에 대해 낮은 나노몰의 친화성으로 결합한다. 그 밖에, 혈소판이 또한 S1P를 함유하고 국소적으로 방출되어 예를 들면 혈관수축을 유발할 수 있다. 수용체 아형들인 S1P1, S1P2 및 S1P3은 광범위하게 발현되고 심혈관계에서의 우세한 수용체를 나타낸다. 추가로, S1P1은 또한 림프구에 대한 수용체이기도 하다. S1P4 수용체들은 거의 전적으로 조혈계 및 림프계에 존재한다. S1P5는 (전적으로는 아니지만) 주로 중추 신경계에서 발현된다. S1P5의 발현은, 마우스에서는 뇌의 수초 세포인 희돌기교세포에 제한되는 것으로 나타나는 반면, 래트 및 사람에서는 희돌기교세포에서 발견되지 않고 성상세포 및 내피 세포 수준에서의 발현이 발견되었다.
S1P 수용체 조절자는 하나 이상의 S1P 수용체에서 길항제 또는 작용제로서 신호를 보내는 화합물이다. 본 발명은 S1P5 수용체의 조절자, 특히 S1P5 수용체의 작용제, 및 바람직하게는, 원치않는 심혈관 효과 및/또는 면역조절 효과의 관점에서 S1P1 및/또는 S1P3 수용체에 대해 선택성을 갖는, S1P5 수용체의 작용제에 관한 것이다. 본 발명에 이르러, S1P5 작용제가 인지 장애, 특히 노화-관련 인지 저하를 치료하는 데 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
노화-관련 인지 저하 및 치매를 치료하는 데 사용될 수 있는 치료제를 개발하기 위한 연구가 진행되고 있지만, 아직 다수의 성공적인 후보 물질들을 수득하지 못하고 있다. 따라서, 원하는 특성들을 갖는 신규한 치료제에 대한 요구가 존재한다.
본 발명에 이르러, 화학식 I의 (티오)모르폴린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 S1P 수용체들에 대한 친화성을 나타낸다는 것이 밝혀졌다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1은,
시아노,
(2-4C)알키닐,
(1-4C)알킬,
(3-6C)사이클로알킬,
(4-6C)사이클로알케닐,
(6-8C)바이사이클로알킬, (8-10C)바이사이클릭 그룹[이들 각각은 (1-4C)알킬로 임의로 치환된다],
페닐, 바이페닐, 나프틸[이들 각각은 할로겐, 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된 (1-4C)알킬, (2-4C)알키닐, 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된 (1-4C)알콕시, 아미노, 디(1-4C)알킬아미노, -SO2-(1-4C)알킬, -CO-(1-4C)알킬, -CO-O-(1-4C)알킬, -NH-CO-(1-4C)알킬 및 (3-6C)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다],
페녹시, 벤질, 벤질옥시, 페닐에틸 또는 모노사이클릭 헤테로사이클로 치환된 페닐[이는 각각 (1-4C)알킬로 임의로 치환된다],
모노사이클릭 헤테로사이클[이는 할로겐, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알킬로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환된다], 및
바이사이클릭 헤테로사이클[이는 (1-4C)알킬로 임의로 치환된다]
로부터 선택되고;
A는 -CO-O-, -O-CO-, -NH-CO-, -CO-NH, -C=C-, -CCH3-O- 및 연결(linking) 그룹 -Y-(CH2)n-X-로부터 선택되고, 여기서,
Y는 R1에 부착되고, Y는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-O-, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-NH-, -NH-CO-, -C=C- 및 -C≡C-로부터 선택되고;
n은 1 내지 10의 정수이고;
X는 상기 페닐렌/피리딜 그룹에 부착되고, X는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH, -CO-, -C=C- 및 -C≡C-로부터 선택되고;
환 구조 B는 하나의 질소 원자를 임의로 함유하고;
R2는 H, 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된 (1-4C)알킬, 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된 (1-4C)알콕시, 또는 할로겐이고;
R3은 (1-4C)알킬렌-R5[여기서, 상기 알킬렌 그룹은 (CH2)2로 치환되어 사이클로프로필 잔기를 형성할 수 있거나, 상기 알킬렌 그룹은 하나 또는 둘의 할로겐 원자로 치환될 수 있다]이거나, R3은 (3-6C)사이클로알킬렌-R5 또는 -CO-CH2-R5이고, 여기서, R5는 -OH, -PO3H2, -OPO3H2, -COOH, -COO(1-4C)알킬 또는 테트라졸-5-일이고;
R4는 H 또는 (1-4C)알킬이고;
R6은 H, (1-4C)알킬 또는 옥소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;
W는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이고,
단, 상기 화학식 I의 유도체에서, 2-(4-에틸페닐)-4-모르폴리노에탄올, 4-[4-(2-하이드록시에틸)-2-모르폴리닐]벤젠아세토니트릴 또는 3-메틸-2-[4-(페닐메톡시)페닐]-4-모르폴리노에탄올 하이드로클로라이드는 제외된다.
특히, 본 발명의 화합물은 S1P1 및/또는 S1P3 수용체(들)에 비해 S1P5에 대해 선택적 친화성을 나타낸다.
나프록센의 2-(2-아릴모르폴리노)에틸 에스테르의 제조시 시약으로서의 화합물 2-(4-에틸페닐)-4-모르폴리노에탄올의 용도가 문헌[참조: Database CA [Online] Chemical Abstracts Service, Columbus, OHIO, US; 2008, Hu, Ai-Xi et al, STN 데이터베이스 등록 번호 2008:1527686으로부터 검색된 XP002558960; 및 Huaxue Xuebao, 66(22), 2553-2557 Coden: HHHPA4; ISSN: 0567-7351, 2008]에 기술되어 있다. 상기 화합물의 약리학적 활성은 보고되지 않았다.
마찬가지로, 문헌[참조: Farmatsiya (Sofia), Vol.45, no.1, 1998, pages 3-11, XP009126794 Yordanova, K. et al.]에는 항우울제 페닐모르폴린 유도체의 제조시 시약으로서의 4-[4-(2-하이드록시에틸)-2-모르폴리닐]-벤젠아세토니트릴의 용도가 기술되어 있다. 상기 화합물의 약리학적 활성은 보고되지 않았다.
추가로, 단지 3-메틸-2-[4-(페닐메톡시)페닐]-4-모르폴리노에탄올 하이드로클로라이드의 합성 및 특성이 문헌에 언급되어 있다[참조: Database CA [Online] Chemical Abstracts Service, Columbus, OHIO, US; 2005, Hu, Ai-Xi et al, STN 데이터베이스 등록 번호 2005:1091431로부터 검색된 XP002602146; 및 Hu, Ai-Xi et al.: "Synthesis and characterization of 2-arylmorpholine hydrochloride" Hunan Daxue Xuebao, Ziran Kexueban, vol.32, no. 4, 2005, pages 72-76. No]. 상기 화합물의 약리학적 활성은 보고되지 않았다.
추가로, 단지 3-메틸-2-[4-(페닐메톡시)페닐]-4-모르폴리노에탄올 하이드로클로라이드의 합성 및 특성이 문헌에 언급되어 있다[참조: Database CA [Online] Chemical Abstracts Service, Columbus, OHIO, US; 2005, Hu, Ai-Xi et al, STN 데이터베이스 등록 번호 2005:1091431로부터 검색된 XP002602146; 및 Hu, Ai-Xi et al.: "Synthesis and characterization of 2-arylmorpholine hydrochloride" Hunan Daxue Xuebao, Ziran Kexueban, vol.32, no. 4, 2005, pages 72-76. No]. 상기 화합물의 약리학적 활성은 보고되지 않았다.
본 발명의 화합물은 S1P 수용체, 특히 S1P5 수용체의 조절자이다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 화합물은 S1P5 수용체 작용제이다. 본 발명의 화합물은, (임의의) S1P 수용체(들) - 특히, S1P5 - 가 관련되어 있거나 임의의 S1P 수용체를 통한 내인성 S1P 신호전달 시스템의 조절이 관련되어 있는 질환 및 상태를 치료하고 완화시키고 예방하는 데 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 중추 신경계(CNS) 장애, 예를 들면, 신경퇴행성 장애, 특히, 비제한적으로, 인지 장애(특히, 노화-관련 인지 저하) 및 이와 관련된 상태들, 알츠하이머병, (혈관성) 치매, 니만 픽병(Nieman's Pick disease), 및 정신분열증에서의 인지 결함, 강박 신경증 행동, 주요 우울증, 자폐증, 다발성 경화증, 통증 등을 치료하거나 완화시키거나 예방하는 데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 인지 장애(특히, 노화-관련 인지 저하) 및 이와 관련된 상태들을 치료하거나 완화시키거나 예방하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 양태들에서, 상기 환 구조 B는 페닐렌이다.
본 발명의 한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 II의 구조를 갖는다.
화학식 II
본 발명의 또 다른 양태에서, 당해 화합물은, R3이 -(CH2)2-OH, -CH2-COOH, -(CH2)2-COOH, -(CH2)3-COOH, -CH2-CHCH3-COOH, -CH2-C(CH3)2-COOH, -CHCH3-CH2-COOH, , -CH2-CF2-COOH, -CO-CH2-COOH, 1,3-사이클로부틸렌-COOH, -(CH2)2-PO3H2, -(CH2)3-PO3H2, -(CH2)2-OPO3H2, -(CH2)3-OPO3H2, -CH2-테트라졸-5-일, -(CH2)2-테트라졸-5-일 및 -(CH2)3-테트라졸-5-일로부터 선택되는, 화학식 I을 갖는다. 바람직한 R3 그룹은 -CH2-COOH, -(CH2)2-COOH, -(CH2)3-COOH, -CH2-CHCH3-COOH, -CH2-C(CH3)2-COOH, -CHCH3-CH2-COOH, -(CH2)2-PO3H2, -(CH2)3-PO3H2 및 -(CH2)2-OPO3H2, 특히, -(CH2)2-COOH 및 -(CH2)2-PO3H2로부터 선택된다. -(CH2)2-COOH가 가장 바람직하다.
또 다른 양태에서, W는 -O- 또는 -S-이다. 바람직한 양태들에서, W는 -O-이다.
본 발명의 추가의 양태에서, R4는 H 또는 메틸이고, 특히, R4는 H이다.
또 다른 양태에서, 당해 화합물은, R2가 H, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, Cl 또는 F인, 화학식 I을 갖는다. 추가의 바람직한 양태들에서, R2는 H 또는 트리플루오로메틸이다.
추가로, 본 발명의 한 양태에서, A는 -CO-O-, -NH-CO-, -CO-NH, -C=C-, -CCH3-O- 및 연결 그룹 -Y-(CH2)n-X-로부터 선택되고, 여기서, Y는 R1에 부착되고, Y는 결합, -O-, -SO2-, -CH2-O-, -CO-, -CO-O-, -NH-CO-, -C=C- 및 -C≡C-로부터 선택되고; n은 1 내지 7의 정수이고; X는 상기 페닐렌/피리딜 그룹에 부착되고, X는 결합, -O-, -S- 및 -NH로부터 선택된다. 바람직하게는, A는 -CO-NH, -C=C-, -CCH3-O- 및 연결 그룹 -(CH2)n-X- 및 -O-(CH2)n-X-로부터 선택된다. 바람직한 양태들에서, A는 CH2-O-이다.
본 발명의 추가의 양태들에서, R1은, 시아노; 에티닐; (1-4C)알킬; 사이클로펜틸; 사이클로헥실; 사이클로헥세닐; 메틸로 임의로 치환된, 6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일 및 인다닐; 및 클로로, 플루오로, 브로모, (1-4C)알킬, (2-4C)알키닐, (1-4C)알콕시, 디메틸아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 (3-6C)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된, 바이페닐, 나프틸 및 페닐로부터 선택되고, R1은 추가로, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 페닐에틸, 피라졸릴 또는 트리아졸릴로 일치환된 페닐로부터 선택되고, R1은 추가로 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 테트라하이드로푸라닐, 피리디닐 및 테트라하이드로피라닐[이들 각각은 클로로, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알킬로 치환된 페닐로 임의로 치환된다]로부터 선택되고, R1은 추가로 인돌릴, 이미다조피리디닐, 디하이드로벤조푸라닐 및 벤즈디옥사닐[이들 각각은 (1-4C)알킬로 임의로 치환된다]로부터 선택된다. 바람직한 양태들에서, R1은 바이페닐, 나프틸 및 페닐[이들은 에티닐, (1-4C)알킬, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 및 클로로, 플루오로, 브로모, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 디메틸아미노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다]로부터 선택되고, 추가로, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 페닐에틸, 피라졸릴 또는 트리아졸릴로 일치환된 페닐로부터 선택되고, 추가로 티아졸릴, 티에닐, 테트라하이드로푸라닐, 피리디닐 및 테트라하이드로피라닐[이들 각각은 클로로 또는 (1-4C)알킬로 임의로 치환된다], 및 벤즈디옥사닐로부터 선택된다. 특히, R1은, (1-4C)알킬, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피리디닐 및 페닐로부터 선택되고, 여기서, 상기 피리디닐 및 페닐 그룹은 클로로, 플루오로, 브로모, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다. 바람직한 양태들에서, R1은 (1-4C)알킬 또는 디클로로페닐이다.
본 발명의 매우 바람직한 양태에서, R1은 2,6-디클로로페닐이고; A는 연결 그룹 -Y-(CH2)n-X-이고, 여기서, Y는 R1에 부착되고, Y는 결합이고, n은 1이고, X는 페닐렌 그룹에 부착되고, X는 -O-이고; R2는 H이고; R3은 -(CH2)2-COOH이고; R4는 H이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태들에서, R1은 (1-4C)알킬이고; A는 연결 그룹 -Y-(CH2)n-X-이고, 여기서, Y는 R1에 부착되고, Y는 결합이고, n은 1 내지 6의 정수이고, X는 상기 페닐렌/피리딜 그룹에 부착되고, X는 -O- 또는 결합이고; R2는 H이고; R3은 -(CH2)2-COOH, -(CH2)3-COOH, -CH2-CHCH3-COOH, -CH2-C(CH3)2-COOH, -CHCH3-CH2-COOH, -(CH2)2-PO3H2, -(CH2)3-PO3H2 및 -(CH2)2-OPO3H2로부터 선택되고; R4는 H이다. 바람직하게는, R1과 -(CH2)n-이 함께 선형 옥틸 그룹을 형성한다. 추가로, R3이 -(CH2)2-PO3H2인 것도 바람직하다. 추가의 바람직한 양태에서, X는 -O-이다.
용어 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다. 바람직한 할로겐은 플루오로 및 클로로, 특히, 클로로이다.
용어 (1-4C)알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬 그룹을 의미하고, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸이 있다. 바람직한 알킬 그룹은 메틸이다.
용어 (1-4C)알콕시는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 그룹을 의미하고, 여기서, 알킬 잔기는 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 알콕시 그룹은 메톡시이다.
용어 (1-4C)알킬렌은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬렌 그룹을 의미하고, 예를 들면, 메틸렌, -CCH3CH2- 등이 있다. (1-4C)알킬렌-R5인 R3의 정의에서, 상기 알킬렌 그룹의 하나 이상의 탄소 원자는 (여러 가지 중에서도 특히) (CH2)2로 독립적으로 치환되어 사이클로프로필 잔기를 형성할 수 있는데, 이는 와 같은 R3 그룹을 형성함을 의미한다.
용어 (2-4C)알키닐은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알키닐 그룹(여기서, 상기 그룹의 상이한 위치들에 삼중 결합이 존재할 수 있다)을 의미하고, 예를 들면, 에티닐, 프로파르길, 1-부티닐, 2-부티닐 등이 있다.
용어 (3-6C)사이클로알킬은 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 알킬 그룹을 의미하고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이 있다. 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 바람직하다.
용어 (4-6C)사이클로알케닐은 4개 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 1개 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 사이클릭 알케닐 그룹을 의미하고, 예를 들면, 사이클로헥세닐이 있다.
용어 (6-8C)바이사이클로알킬은, 합해서 6개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 2개의 사이클로알킬 그룹이 융합된 환 시스템을 의미하고, 예를 들면, 바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일 그룹이 있다.
용어 (8-10C)바이사이클릭 그룹은, 합해서 8개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 환 구조와 비방향족 환 구조가 융합된 환 시스템을 의미하고, 예를 들면, 인단 그룹이 있다.
용어 모노사이클릭 헤테로사이클은 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹 및 비방향족 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들면, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐, 모르폴리닐 등을 포함한다.
용어 바이사이클릭 헤테로사이클은 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹 및 비방향족 헤테로바이사이클릭 그룹, 예를 들면 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 이미다조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 벤즈푸라닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤즈디옥사닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 등을 포함한다.
치환체에 관해, 용어 "독립적으로"란, 상기 치환체들이 동일 분자 내에서 서로 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
본 발명의 화합물은 당업계에서 이용될 수 있는 방법들에 의해, 및 본 명세서의 실험 부분에 예시된 바와 같이, 적합하게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 에난티오머들, 부분입체이성체 혼합물들 및 개별 부분입체이성체들로서 발생할 수 있다. 분자 위의 각종 치환체들의 성질에 따라 추가의 비대칭 중심이 존재할 수 있다. 각각의 이러한 비대칭 중심은 2개의 광학이성체를 독립적으로 생성할 것이고, 혼합물 및 순수한 또는 부분 정제된 화합물로서의 모든 가능한 광학이성체 및 부분입체이성체는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명은 이들 화합물의 모든 이러한 이성체 형태를 포함하는 것으로 이해된다. 이들 부분입체이성체의 독립적인 합성 또는 이들의 크로마토그래피 분리는 본원에 기재된 방법의 적절한 변형에 의해 당업계에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 이들의 절대적인 입체화학은, 필요한 경우, 공지된 절대 배열의 비대칭 중심을 함유하는 시약으로 유도체화된 결정성 생성물 또는 결정성 중간체의 X-선 결정학에 의해 측정될 수 있다. 목적하는 경우, 당해 화합물의 라세미 혼합물을 분리하여 개별 에난티오머를 단리할 수 있다. 상기 분리는 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 수행될 수 있는데, 예를 들면, 화합물들의 라세미 혼합물을 에난티오머적으로 순수한 화합물에 커플링시켜 부분입체이성체 혼합물을 형성한 후, 분별 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 표준 방법들에 의해 개별 부분입체이성체들을 분리하는 것이다.
일부 화합물은 다형체로서 존재할 수 있고, 이는 그 자체로 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 추가로, 일부 화합물은 물과 함께 용매화물(즉, 수화물)을 형성하거나 통상의 유기 용매와 함께 용매화물을 형성할 수 있고, 이러한 용매화물도 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
PET 또는 SPECT에 의해 검출가능하도록 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물을 포함하는, 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염도 본 발명의 범위에 포함된다. [13C]-, [14C]-, [3H]-, [18F]-, [125I]- 또는 수용체 결합 또는 대사 연구에 적합한 다른 동위원소적으로 풍부한 원자로 표지된 화학식 I의 화합물도 동일하게 적용된다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 타당한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 유익/유해 비율에 상응하는 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 이들은 본 발명의 화합물을 단리하고 정제할 때에 동일 반응계 내에서 제조될 수 있거나, 이들을 무기 또는 유기 염기 또는 무기 또는 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 장관내로 또는 비경구로 투여될 수 있다. 이들 화합물 및 이의 조성물의 정확한 용량 및 용법은 상기 화합물 자체의 생물학적 활성, 환자의 연령, 체중 및 성별, 약제를 투여받는 개별 대상자의 요구사항, 고통의 정도 또는 의료 전문인의 요구사항 및 판단에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 비경구 투여는 흡수율에 더 많이 의존하는 다른 투여 방법들에 비해 더 낮은 용량을 필요로 한다. 그러나, 사람에 대한 용량은 바람직하게는 체중 1㎏당 0.001 내지 10㎎이다. 일반적으로, 장관내 및 비경구 용량은 1일 총 활성 성분 0.1 내지 1,000㎎의 범위일 것이다.
예를 들면, 표준 문헌[참조: "Remington, The Science and Practice of Pharmacy" (21st edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005, 특히, Part 5: Pharmaceutical Manufacturing)]에 기술된 바와 같이, 약제학적으로 적합한 보조제와 혼합될 때, 본 발명의 화합물은 환제 또는 정제와 같은 고체 용량 단위로 되도록 압축되거나 캡슐 또는 좌약으로 가공될 수 있다. 약제학적으로 적합한 액체를 사용함으로써, 당해 화합물은 또한 용액, 현탁액 또는 유액의 형태로 적용될 수 있다.
용량 단위, 예를 들면, 정제를 제조하기 위해서는, 충전제, 착색제, 중합체성 결합제 등과 같은 통상의 첨가제의 사용이 고려된다. 일반적으로, 활성 화합물의 기능을 방해하지 않는 약제학적으로 적합한 임의의 첨가제가 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 투여되는 적합한 담체로는, 예를 들면, 적합한 양으로 사용되는, 락토오스, 전분, 셀룰로오스 유도체 등, 또는 이의 혼합물이 포함된다. 정맥내 투여를 위한 화합물은, 예를 들면, 무균 등장성 수성 완충액 중의 본 발명의 화합물의 용액일 수 있다. 필요한 경우, 정맥내 조성물은, 예를 들면, 가용화제, 안정화제 및/또는 주사 부위에서의 통증을 완화시키기 위한 국소 마취제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 투여 경로를 위해 제형화될 수 있고, 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 약제학적으로 적합한 임의의 성분, 부형제, 담체, 보조제 또는 비히클과 함께 포함한다.
"약제학적으로 적합한"이란, 담체, 희석제 또는 부형제가 상기 제형의 다른 성분들과 상용가능해야 하고 이의 수용자에게 해롭지 않아야 함을 의미한다.
본 발명의 한 양태에서는, 하나 이상의 본 발명의 약제학적 조성물로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 팩 또는 키트가 제공된다. 이러한 용기(들)에는 사용 설명서, 또는 약제학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 양식의 안내문(사람 또는 동물에의 투여에 대한, 제조, 사용 또는 판매의 기관의 승인을 나타내는 안내문)과 같은 각종 서면 재료들이 관련되어 있을 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속한 기술 분야의 통상의 숙련자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 발명을 실시하거나 시험하는 데에는 본원에 기술된 것들과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 사용될 수 있지만, 본 명세서에서는 적합한 방법 및 재료에 대해 기술한다.
도 1은 비히클(대조 그룹) 또는 화합물 34b(10㎎/㎏; p.o.)를 갖는, T-미로에서의 어린 및 성숙한 C57BL/6J 수컷 마우스의 교대(alternation)의 백분율이다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 추가로 예시하기 위한 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 추가로 예시하기 위한 것이다.
실시예
§1. 재료 및 방법
핵 자기 공명 스펙트럼(1H NMR)은, 달리 지시되지 않는 한, 300K에서, Z-구배 및 ATM을 갖는 BBI 역 광대역 프로브헤드(inversie broadband probehead)가 장착된, 9.4T 자기장(1H: 400 MHz, 13C: 100 MHz)을 갖는 브루커 애반스(Bruker Avance)-I 400을 사용하거나, Z-구배 및 ATM을 갖는 TXI 역 삼중 공명 크라이오프로브헤드(inverse triple resonance cryoprobehead)가 장착된, 14.1T 자기장을 갖는 브루커 애반스-DRX 600을 사용하여, 지시된 용매 중에서 측정하였다. 스펙트럼은 99.8원자% D를 갖는 중수소화된 클로로포름(CDCl3) 중에서; 또는 0.03v/v% 테트라메틸실란을 함유하는 디메틸설폭사이드-d6(DMSO-d6) 중에서 측정하고; 이들 둘 다 알드리치(Aldrich)로부터 수득되었다. 화학적 이동(δ)은 테트라메틸실란으로부터 ppm 다운필드(downfield) 단위로 주어진다. 커플링 상수 J는 Hz 단위로 주어진다. 상기 NMR 스펙트럼에서의 피크 형태는 기호 'q'(사중선), 'dq'(이중 사중선), 't'(삼중선), 'dt'(이중 삼중선), 'd'(이중선), 'dd'(이중 이중선), 's'(단일선), 'bs'(광폭 단일선) 및 'm'(다중선)으로 나타낸다. NH 및 OH 신호는 상기 시료를 D20 한 방울과 혼합시킨 후 확인되었다.
융점은 뷔히(Buchi) B-545 융점 장치에서 기록되었다.
습기에 민감한 화합물 또는 조건을 포함하는 모든 반응은 무수 질소 분위기에서 수행되었다.
반응은 지시된 용리제를 사용하여 실리카 코팅된 플라스틱 시트[머크(Merk) 프리코팅 실리카 겔 60 F254] 상에서 박층 크로마토그래피(TLC)를 사용하여 모니터링되었다. 스폿은 UV 광(254㎚) 또는 I2에 의해 가시화되었다.
액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS)
시스템 A: 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7㎛, 50×2.1㎜, 1.7㎛ 입자를 가짐. 상기 컬럼은 45℃의 컬럼 오븐에서 온도 조절된다.
검출: 210 내지 260㎚에서의 다이오드 어레이(Diode array)
A= 99.9% 물 + 0.1% CH3COOH
B= 99.9% CH3CN + 0.1% CH3COOH
시스템 B: 컬럼: Waters Sunfire C18, 30×4.6㎜, 2.5㎛ 입자를 가짐. 상기 컬럼은 23℃의 컬럼 오븐에서 온도 조절된다.
검출: 254㎚로 설정된 파장 + 70℃ 및 1.7bar N2 압력에서 작동되는 증발 광 산란 검출기를 갖는 UV/VIS 미터
A= 99.9% 물 + 0.1% HCOOH
B= 99.9% CH3CN + 0.1% HCOOH
시스템 B에 대해, 보고된 체류 시간(Rt)은 총 이온 전류(TIC: total ion current) 크로마토그램에서의 피크에 대한 것으로서, 이는 산출된 정확한 MW의 0.5amu 정밀도 내에서 [M+H]+에 대한 질량을 나타내고 >85%의 상대 면적%(순도)를 갖는 증발 광 산란(ELS: evaporative light scattering) 크로마토그램에서의 관련 피크를 가졌다.
§2. 합성의 일반적 측면
2-아릴-모르폴린 잔기를 함유하는, 특허청구된 화합물 및 중간체의 적합한 합성은 아래에 기술된 바와 같은 반응식 1의 경로를 따른다.
반응식 1
Q1은 R1-A와 동등한 그룹이거나, R1-A로 전환될 수 있는 그룹이다. Q2는 R3과 동등한 그룹이거나, R3으로 전환될 수 있는 그룹이다. 세부 사항에 대해서는, 아래에 기재된 상세 기술 내용을 참조하기 바란다.
합성은 적합하게 치환된 아세토페논(II)으로 시작한다. 적합하게 치환된 아세토페논은 시판 중이거나 기타의 시판 아세토페논으로부터 수득될 수 있다. 예를 들면, 적합하게 치환된 아세토페논은 (비)치환된 4-하이드록시아세토페논의 O-알킬화에 의해 수득될 수 있다. 상기 O-알킬화는 0℃ 내지 60℃의 온도에서 수산화칼륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 1-브로모옥탄 또는 벤질브로마이드와 같은 적합한 알킬화제를 사용하여 수행될 수 있다. 또 다른 예로서, 4'-플루오로-3'-(트리플루오로메틸)아세토페논을 약 70℃의 온도에서 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 3급-부톡시화칼륨과 같은 강염기의 존재하에 벤질알코올과 반응시킴으로써 1-(4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸-페닐)-에탄온을 수득한다.
상기 적합하게 치환된 아세토페논(II)을 브롬화시켜 2'-브로모-아세토페논(III)을 수득한다. 브롬화는, 브롬화구리(II)를 사용하여 에틸 아세테이트와 같은 적합한 용매 중에서 환류하에 가열하면서 수행하거나; 0℃에서 DIPEA 및 TMSOTf를 사용하여 제조된 상응하는 실릴 에놀 에테르를, 실온에서 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 NBS와 반응시키거나; 실온에서 메탄올과 같은 용매 중에서 테트라-N-부틸암모늄 트리브로마이드와 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
2'-브로모아세토페논(III)을 0℃ 내지 실온의 온도에서 에탄올 및 클로로포름과 같은 용매 중에서 벤질 아민과 반응시켜 아미노케톤(R4 = H)을 수득하고, 상기 아미노케톤을 0℃ 내지 실온의 온도에서 에탄올 및 클로로포름과 같은 용매 중에서 수소화붕소나트륨과 같은 환원제로 직접 환원시켜 아미노알코올(IV, R4 = H)을 수득한다. 달리, 2'-브로모아세토페논(III)을 실온에서 1,4-디옥산과 같은 용매 중에서 NaBH4와 같은 적합한 환원제로 환원시킨 후, 물과 적합한 용매(예: Et2O)의 혼합물 중에서 KOH와 같은 염기로 처리하여 2-아릴옥시란을 수득하고, 상기 2-아릴옥시란을 80℃의 온도에서 벤질 아민으로 처리하여 아미노알코올(IV, R4 = H)을 수득할 수도 있다. 아미노알코올(IV, R4 = Me)의 합성을 위한 또 다른 방법은, 적합하게 치환된 아세토페논을 용매없이 실온에서 요오드화아연과 같은 루이스 산의 존재하에 트리메틸실릴 시아나이드와 반응시키는 것이다. 이후, 중간체 시아노하이드린을 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 수소화알루미늄리튬과 같은 환원제로 환원시킨 다음, 톨루엔과 같은 용매 중에서 p-톨루엔설폰산과 같은 산성 촉매의 존재하에 벤즈알데하이드로 이민을 형성하고, 마지막으로 상기 중간체 이민을 -15℃ 내지 실온의 온도에서 메탄올과 같은 용매 중에서 수소화붕소나트륨으로 환원시킨다.
상기 아미노알코올(IV)을 트리에틸아민과 같은 염기와 함께 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 활성화 클로로아세트산 또는 브로모아세트산과 반응시킨 후, 2-프로판올과 같은 용매 중에서 수산화칼륨과 같은 염기로 고리화시켜 모르폴린-3-온을 수득할 수 있다. 이후, 이들 모르폴린-3-온을 0℃ 내지 실온의 온도에서 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 보란과 같은 환원제로 환원시켜 N-벤질 모르폴린(V)을 수득할 수 있다. 몇몇 N-벤질 모르폴린(V)은 다른 N-벤질 모르폴린(V)으로 전환될 수 있다(반응식 2 참조). 예를 들면, 하기 순서에서는 N-벤질-2-(4-브로모페닐)-모르폴린(V-Br)을 출발 재료로서 사용하였다.
즉, 화합물(V-Br)을 -75℃에서 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 용매 중에서 n-부틸 리튬으로 처리한 후, N,N-디메틸포름아미드 또는 N-포르밀모르폴린과 같은 포름아미드로 켄칭시킴으로써 화합물(V-CHO)의 형성을 유도한다. 중간체인 상기 리튬 화학종을 적합한 이소시아네이트로 켄칭시키는 경우, 상응하는 아미드(V-CONHG)가 형성된다.
화합물(V-CHO)을 0℃ 내지 실온의 온도에서 메탄올과 같은 용매 중에서 수소화붕소나트륨과 같은 환원제로 환원시켜 벤질 알코올(V-CH2OH)을 수득한다.
화학식 V-CH2OH의 화합물을 실온에서 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 미쯔노부(Mitsunobu) 조건하에 페놀과 커플링시킬 수 있다.
화학식 V-CHO의 화합물을 또한 약 70℃의 온도에서 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 적합한 포스포늄 일리드와 커플링시켜 화학식 V-CHCHG의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 일리드는 적합한 포스포늄염으로부터 약 0℃의 온도에서 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 수소화나트륨과 같은 강염기로 발생될 수 있다.
화합물(V-Br)을 또한 1,4-디옥산과 같은 용매 중에서 적합한 팔라듐 촉매로 화합물(V-OH)로 전환시킬 수 있다[참조: Anderson K.W.; Ikawa T., Tundel R.E., Buchwald S.L. J. Am. Chem. Soc. 2006 128(33), 10694-10695]. 화합물(V-OH)을, 예를 들면 물 및 1,4-디옥산과 같은 용매 중에서 상-전이 조건하에 상기 용매의 비점 부근의 온도에서 수산화칼륨과 같은 염기 및 테트라부틸암모늄 브로마이드와 같은 상-전이 촉매로 알킬화시킬 수 있다.
반응식 2
G는 화학식 I의 최종 화합물에서 R1-A의 부분인 그룹이다.
팔라듐 촉매하에 화합물(IV-Br)을 또한 톨루엔 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 상기 용매의 비점 부근의 온도에서, 보론 시약과 같은 적합한 유기금속 시약을 사용하거나[스즈키 반응(Suzuki-reaction)] 아연 시약을 사용하여[네기시 반응(Negishi-reaction)] 화합물(V-CH2G)로 전환시킬 수 있다. 또한, 화합물(V-Br)을 약 100℃의 온도에서 3급-부톡시화나트륨과 같은 염기의 존재하에 톨루엔과 같은 용매 중에서 팔라듐 촉매하에 벤조페논 이민과 같은 적합한 아민-공여체와 커플링시킬 수 있다. 이어서, 실온에서 염산과 같은 수성 산으로 처리하여 중간체(V-NH2)를 수득한다. 중간체(V-NH2)를 실온에서 메탄올과 같은 용매 중에서 적합한 알킬화제 및 N-에틸디이소프로필아민과 같은 염기와 반응시켜 2급 아민(V-NHCH2G)을 수득할 수 있다. 중간체(V-NH2)를 또한 0℃ 내지 실온의 온도에서 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 아실 클로라이드와 같은 적합한 아실화제 및 N-에틸디이소프로필아민과 같은 적합한 염기와 반응시켜 아미드(V-NHCOG)를 수득할 수 있다.
N-벤질 모르폴린(V)에서 N-벤질 그룹을 제거하는 것은, 에탄올과 같은 용매 중에서 수산화팔라듐과 같은 촉매로 수소화시키거나, 달리, 1,2-디클로로에탄과 같은 용매 중에서 ACE-Cl과 반응시킨 후 중간체 카바메이트를 메탄올과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 수득된 모르폴린(VI)은 일련의 단계들에서 또 다른 모르폴린(VI)으로 전환될 수 있다(반응식 3 참조). 예를 들면, 화합물(VI-OH)을, 실온에서 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 디-3급-부틸 디카보네이트와 반응시킴으로써, 질소에서 3급-부틸옥시카보닐(BOC)과 같은 적합한 보호 그룹(참조: P.G.M. Wuts, T.W. Greene Protective groups in organic synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons, 2006)으로 보호시킬 수 있다. 이어서, 페놀 그룹을 실온에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 적합한 알킬화제와 반응시킬 수 있다. 그런 다음, 실온 내지 60℃의 온도에서 에탄올과 같은 용매 중에서 염화수소와 같은 산으로 처리하여 3급-부틸옥시카보닐(BOC) 그룹을 제거함으로써, 변형된 모르폴린(VI-OG)을 수득할 수 있다.
반응식 3
모르폴린(VI)을, 이른바 마이클 부가(Michael-addition)에서, 실온 내지 85℃의 온도에서 아세토니트릴, 메탄올 또는 N,N-디메틸-포름아미드와 같은 용매 중에서 (메트)아크릴산 에스테르와 반응시키고, 최종적으로 트리에틸아민 또는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 몇몇 염기를 첨가하여 모르폴린-4-일-프로피온산 에스테르(VIIa, Q2 = CH2CH2COOR')를 수득할 수 있다. 이들 모르폴린-4-일-프로피온산 에스테르(VIIa, Q2 = CH2CH2COOR')가 페놀 그룹을 함유하는 경우(VIIa-OH), 이들 화합물은 다음과 같은 방식으로 변형될 수 있다: 즉, 실온에서 아세토니트릴 및/또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 염기의 존재하에 알킬 브로마이드 또는 알킬 클로라이드와 같은 적합한 알킬화제와 반응시켜 화학식 VIIa-OG의 화합물을 수득할 수 있다. 달리, 화합물(VIIa-OH)을 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 트리페닐포스핀 및 적합한 아조-시약(예: 디이소프로필 아조디카복실레이트)의 존재하에 적합한 알코올과 반응시킴으로써 화합물(VIIa-OG)로 전환시킬 수도 있다. 추가로, 화합물(VII-OH)을 실온 내지 60℃의 온도에서 CHCl3과 같은 용매 중에서 Et3N과 같은 염기의 존재하에 N-페닐비스(트리플루오로메탄-설폰이미드)와 반응시킴으로써 상응하는 트리플루오로메탄설폰산 에스테르로 전환시킬 수 있다. 이후, 이들 트리플루오로메탄설폰산 에스테르를 110℃에서 톨루엔과 같은 용매 중에서 팔라듐 촉매하에 티오아세테이트와 반응시켜 티오에스테르(VIIa-SAc)를 수득할 수 있다. 상기 티오에스테르를 0℃에서 EtOH 및 물과 같은 용매 중에서 NaOH와 같은 염기로 염기성 가수분해시킨 후, 실온에서 적합한 알킬화제로 직접 알킬화시켜 티오에테르(VIIa-SG)를 수득한다.
화학식 VIIa-OG의 화합물 및 화학식 VIIa-SG의 화합물은, 그룹 E의 성질에 따라, 상기 에스테르의 염기성 가수분해 또는 산성 가수분해에 의해 화학식 I의 최종 화합물로 전환될 수 있다. 일례로, 3급-부틸 에스테르(E = C(CH3)3)는 실온에서 CH2Cl2 또는 1,4-디옥산과 같은 용매 중에서 트리플루오로아세트산 또는 염화수소와 같은 산으로 처리될 수 있다. 추가의 예로서, 에틸 에스테르(E = CH2CH3)는 실온 내지 70℃의 온도에서 에탄올, THF 및/또는 물과 같은 용매 중에서 수산화나트륨 또는 수산화리튬과 같은 염기로 처리될 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 또한, 실온 내지 100℃의 온도에서 아세토니트릴 또는 DMF와 같은 용매 중에서 탄산칼륨, 트리에틸아민 또는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 염기의 존재하에, 임의로 요오드화나트륨의 존재하에, 알킬 브로마이드 또는 알킬 클로라이드와 같은 적합한 알킬화제와의 반응에 의해 질소 상에서 치환될 수 있다. 추가로, 화학식 VI의 화합물은 또한, 실온에서 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 N-에틸디이소프로필아민과 같은 염기의 존재하에 산 클로라이드 또는 다른 활성화된 아실화제로 질소 상에서 아실화될 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 또한 다음과 같은 일련의 단계들에 의해 질소 상에서 2,2-디플루오로-프로피온산 에스테르 그룹으로 변형될 수 있다(참조: Cheguillaume A., Lacroix S., Marchand-Brynaert J. Tetrahedron Letters 2003, 44, 2375): 먼저, 약 50℃의 온도에서 에탄올과 같은 용매 중에서 1H-벤조트리아졸-1-메탄올과 반응시킨 후, 약 70℃의 온도에서 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 아연 분진(zinc dust), 트리메틸실릴클로라이드 및 브로모디플루오로아세테이트로부터 제조된 아연 시약과 반응시킨다.
화학식 VI의 모르폴린은 또한 약 85℃의 온도에서 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 비닐-포스포네이트 디에스테르와의 반응에 의해 질소 상에서 변형될 수 있다.
R3이 (CH2)2OPO3H2인 화학식 I의 화합물은 반응식 4에 도시된 바와 같이 합성될 수 있다.
반응식 4
즉, 적합하게 치환된 모르폴린(VI)을 약 100℃의 온도에서 DMF와 같은 용매 중에서 탄산칼륨과 같은 염기 및 요오드화나트륨의 존재하에 2-(2-클로로-에톡시)테트라하이드로-2H-피란과 반응시킨다. 상기 테트라하이드로-2H-피란 그룹을 실온에서 메탄올과 같은 용매 중에서 p-톨루엔설폰산과 같은 산으로 처리하여 제거한다. 이후, 형성된 알코올을 실온에서 THF, CH2Cl2 및 CH3CN과 같은 용매들의 혼합물 중에서 테트라졸의 존재하에 디-3급-부틸 N,N-디이소프로필포스포르아미다이트와 같은 포스포르아미다이트 시약으로 처리한 후, 실온에서 동일한 용매 중에서 과산화수소 또는 3급-부틸하이드로퍼옥사이드와 같은 산화제로 산화시킨다. 포스페이트 에스테르의 부분 가수분해는 그룹 E의 성질에 따르는 조건하에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 디-3급-부틸 에스테르는 실온에서 CH2Cl2와 같은 용매 중에서 TFA와 같은 산으로 처리함으로써 가수분해될 수 있다. 또 다른 예로서, 디-에틸 에스테르는 실온에서 CH2Cl2와 같은 용매 중에서 브로모트리메틸실란과 반응된 후, 메탄올로 처리되어 가수분해될 수 있다.
W가 -S-, -SO- 또는 -SO2-인 화합물은 하기 반응식 5에 도시되고 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 5
Q1은 R1-A와 동등한 그룹이거나, R1-A로 전환될 수 있는 그룹이다. Q2는 R3과 동등한 그룹이거나, R3으로 전환될 수 있는 그룹이다. 세부 사항에 대해서는, 아래에 기재된 상세 기술 내용을 참조하기 바란다.
합성은 적합하게 치환된 브로모-페닐-아세트산 에스테르로 시작한다. 적합하게 치환된 브로모-페닐-아세트산 에스테르는 시판 중이거나 문헌에 공지된 방법에 따라 수득될 수 있다. 상기 브로모-페닐-아세트산 에스테르를 실온에서 에탄올과 같은 용매 중에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 2-아미노에탄티올과 반응시켜 2-아릴-티오모르폴린-3-온(VIII)을 수득한다. 이후, 이들 티오모르폴린-3-온을 0℃ 내지 실온의 온도에서 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 보란과 같은 환원제로 환원시켜 2-아릴-티오모르폴린(IX)을 수득할 수 있다. 티오모르폴린(IX)을, 이른바 마이클-부가에서, 실온 내지 85℃의 온도에서 아세토니트릴, 메탄올 또는 N,N-디메틸-포름아미드와 같은 용매 중에서 (메트)아크릴산 에스테르와 반응시킨 후, 최종적으로 트리에틸아민 또는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 몇몇 염기를 첨가하여 모르폴린-4-일-프로피온산 에스테르(X, Q2 = CH2CH2COOR')를 수득할 수 있다. 이들 티오모르폴린-4-일-프로피온산 에스테르(X, Q2 = CH2CH2COOR')가 브롬으로 치환된 경우(X, Q1 = Br), 상기 브롬은 밀폐된 용기에서 약 130℃의 온도에서 1,4-디옥산과 같은 용매 중에서 N,N-디메틸에틸렌디아민의 존재하에, 요오드화구리(I)에 의해 촉매되는 요오드화나트륨과의 반응에서 요오드에 의해 대체될 수 있다(X, Q1 = I). 이어서, 상기 요오드(X, Q1 = I)를 약 110℃의 온도에서 톨루엔과 같은 용매 중에서 탄산세슘과 같은 염기의 존재하에 적합한 알코올에 의해 치환시키고 요오드화구리(I) 및 1,10-페난트롤린에 의해 촉매화시켜, Q1이 R1-A와 동등하고 Q2가 CH2CH2COOR'인 화합물을 수득할 수 있다. R'가 3급-부틸인 경우, 상기 에스테르를 실온 내지 80℃의 온도에서 1,4-디옥산과 같은 용매 중에서 염산과 같은 산으로 가수분해하여 화학식 I의 화합물(W = S)을 수득할 수 있다. 티오모르폴린(X, W = S, Q1 = R1-A, Q2 = CH2CH2COOR')을 0℃ 내지 실온의 온도에서 메탄올/물과 같은 용매 중에서 칼륨 퍼옥시모노설페이트(Oxone?)와 같은 산화제로 산화시켜 티오모르폴린 1-옥사이드(X, W = SO, Q1 = R1-A, Q2 = CH2CH2COOR')를 수득할 수 있다. R'가 3급-부틸인 경우, 상기 티오모르폴린에 대해 설명된 바와 같이 산 가수분해시켜 화학식 I의 화합물(W = SO)을 수득한다.
티오모르폴린(IX)을 실온에서 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 디-3급-부틸 디카보네이트와 반응시킴으로써, 질소에서 3급-부틸옥시카보닐(BOC)과 같은 적합한 보호 그룹으로 보호시킬 수 있다(참조: P.G.M. Wuts, T.W. Greene Protective Groups in organic synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons, 2006). 이어서, 상기 티오모르폴린을 0℃ 내지 실온의 온도에서 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 3-클로로퍼옥시벤조산과 같은 산화제로 산화시켜 티오모르폴린 1,1-디옥사이드(XI)를 수득할 수 있다. 그런 다음, 실온 내지 60℃의 온도에서 에탄올과 같은 용매 중에서 염화수소와 같은 산으로 처리함으로써 상기 3급-부틸옥시카보닐(BOC) 그룹을 제거하여, 변형된 티오모르폴린 1,1-디옥사이드(XII)를 수득할 수 있다. 이후, 티오모르폴린 1,1-디옥사이드를 상기 티오모르폴린에 대해 설명된 바와 같은 이른바 마이클 반응에서 반응시켜 화학식 XIII의 화합물(Q2 = CH2CH2COOR')을 수득할 수 있다. 화학식 XIII의 화합물이 브롬에 의해 치환된 경우(Q1 = Br), 이들을 약 100℃의 온도에서 톨루엔과 같은 용매 중에서 탄산세슘과 같은 염기의 존재하에 적합한 알코올에 의해 치환시키고 Pd(AcO)2와 같은 팔라듐 촉매 및 적합한 포스핀 리간드에 의해 촉매화시켜 화학식 XIII의 화합물(W = SO2, Q1 = R1-A, Q2 = CH2CH2COOR')을 수득할 수 있다. R'가 3급-부틸인 경우, 상기 티오모르폴린에 대해 설명된 바와 같이 산 가수분해시켜 화학식 I의 화합물(W = SO2)을 수득한다.
약어
ACE-Cl 1-클로로에틸 클로로포르메이트
AcCl 아세틸 클로라이드
AlCl3 알루미늄 클로라이드
9-BBN 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 이량체
BH3ㆍTHF 보란 테트라하이드로푸란 착물
n-BuLi n-부틸 리튬
nBu4NBr 테트라부틸암모늄 클로라이드
CHCl3 클로로포름
CH2Cl2 디클로로메탄
CH3CN 아세토니트릴
Cs2CO3 탄산세슘
CuBr2 브롬화구리(II)
CuI 요오드화구리(I)
DBU 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DIAD 디이소프로필 아조디카복실레이트
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
Et3N 트리에틸아민
Et2O 디에틸 에테르
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
HCl 염화수소
H2SO4 황산
K2CO3 탄산칼륨
KHCO3 중탄산칼륨
KI 요오드화칼륨
KOH 수산화칼륨
KOtBu 3급-부톡시화칼륨
LiAlH4 수소화알루미늄리튬
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
LiOH 수산화리튬
MeI 요오드화메틸
MeMgBr 브롬화메틸마그네슘
MeOH 메탄올
min. 분
NaBH4 수소화붕소나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
NaI 요오드화나트륨
NaN3 아지드화나트륨
NaOH 수산화나트륨
NaOtBu 3급-부톡시화나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NBS N-브로모석신이미드
PBr3 삼브롬화인
Pd2dba3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
PdCl2(PPh3)2 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
iPr2O 디이소프로필 에테르
RT 실온
SiO2 실리카 겔
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TMSCl 클로로트리메틸실란
TMSOTf 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트
p-TsOH p-톨루엔설폰산 일수화물
ZrCl4 사염화지르코늄
§3. 중간체의 합성
아릴(티오)모르폴린
1-(4-옥틸옥시-페닐)-에탄온: DMSO(300㎖) 중의 4'-하이드록시아세토페논(25.0g; 183.6mmol)의 용액에 KOH(11.3g; 201.9mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고(0℃), 1-브로모옥탄(34.9㎖; 201.9mmol)을 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc/5% NaHCO3 수용액으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:3)에 의해 정제하여, 1-(4-옥틸옥시-페닐)-에탄온(43.08g)을 수득하였다.
1-(4-벤질옥시-2-메틸페닐)-에탄온: 아세톤(200㎖) 중의 4'-하이드록시-2'-메틸아세토페논(24.88g; 165.7mmol), KI(5.50g; 33.1mmol), K2CO3(34.3g; 248.5mmol) 및 벤질 브로마이드(21.7㎖; 182.2mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 수득된 혼합물을 여과하고, EtOAc와 5% 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여, 1-(4-벤질옥시-2-메틸페닐)-에탄온을 수득하고, 이것을 그대로 사용하였다.
1-(4-벤질옥시-3-메틸페닐)-에탄온: 아세톤(100㎖) 중의 4'-하이드록시-3'-메틸아세토페논(10.00g; 66.6mmol) 및 K2CO3(13.80g; 99.9mmol)의 혼합물을 실온에서 40분간 교반하였다. 이어서, 벤질 브로마이드(7.9㎖; 66.6mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 2.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 5% 수성 암모니아, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하여, 1-(4-벤질옥시-3-메틸페닐)-에탄온(15.86g)을 수득하였다.
하기 화합물은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
1-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-에탄온
1-(4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸-페닐)-에탄온: THF(500㎖) 중의 벤질 알코올(10.9㎖; 104.98mmol) 및 KOtBu(12.96g; 115.5mmol)의 혼합물을 10분간 환류하에 가열하였다. 이어서, 4'-플루오로-3'-(트리플루오로메틸)아세토페논(21.64g; 105mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 추가로 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 EtOAc와 5% NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:2.5)에 의해 정제하여, 1-(4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸-페닐)-에탄온(22.37g)을 수득하였다.
메탄설폰산 4-아세틸-3-트리플루오로메틸-페닐 에스테르: CH2Cl2(300㎖) 및 THF(120㎖) 중의 1-(4-하이드록시-2-트리플루오로메틸-페닐)-에탄온(29.74g; 145.7mmol)의 용액에 0℃에서 Et3N(24.4㎖; 174.8mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물에 0℃에서 CH2Cl2(60㎖) 중의 메탄설포닐 클로라이드(12.5㎖; 160.3mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 얼음물에 부었다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 1M 수성 HCl 및 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하여, 메탄설폰산 4-아세틸-3-트리플루오로메틸-페닐 에스테르(40.47g)를 수득하고, 이것을 그대로 사용하였다.
하기 화합물들은 유사한 방식으로 제조되었다:
메탄설폰산 4-아세틸-2-클로로-페닐 에스테르
메탄설폰산 4-아세틸-3-플루오로-페닐 에스테르
1-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-에탄온: CH2Cl2(300㎖) 중의 AlCl3(42.08g; 315.60mmol)의 혼합물에 -30℃에서 3-클로로아니솔(22.50g; 157.80mmol)을 적가하였다. 수득된 혼합물에 CH2Cl2(100㎖) 중의 AcCl(10.50㎖; 147.63mmol)의 용액을, -15℃ 이하의 온도가 유지되도록 하는 속도로 적가하였다. 수득된 혼합물을 -10℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 얼음 위에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O/헥산 1:9)에 의해 정제하여, 1-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-에탄온(17.68g)을 수득하였다.
2-브로모-1-(4-옥틸옥시-페닐)-에탄온: EtOAc(200㎖) 중의 1-(4-옥틸옥시-페닐)-에탄온(43.0g; 173.1mmol)의 용액에 CuBr2(77.3g; 346.2mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 규조토(Kieselguhr) 상에서 여과시켰다. 상기 반응 혼합물을 10% 티오황산나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:7)에 의해 정제하여, 2-브로모-1-(4-옥틸옥시-페닐)-에탄온(36.3g)을 수득하였다.
1-(4-벤질옥시-2-메틸-페닐)-2-브로모-에탄온: MeOH(300㎖) 중의 1-(4-벤질옥시-2-메틸페닐)-에탄온(42.00g; 174.8mmol)의 용액에 테트라-N-부틸암모늄 트리브로마이드(84.28g; 174.8mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, MeOH를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(300㎖)와 5% 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)에 의해 정제하여, 1-(4-벤질옥시-2-메틸-페닐)-2-브로모-에탄온(49.93g)을 수득하였다.
하기 화합물은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
1-(4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-브로모-에탄온
1-(4-벤질옥시-3-메틸-페닐)-2-브로모-에탄온: CH2Cl2 중의 1-(4-벤질옥시-3-메틸-페닐)-에탄온(12.89g; 53.1mmol)의 용액에 0℃에서 DIPEA(10.9㎖; 63.7mmol) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(11.1㎖; 61.1mmol)를 적가하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, NBS(10.87g; 61.1mmol)를 하나의 분획으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 2회, 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하여, 1-(4-벤질옥시-3-메틸-페닐)-2-브로모-에탄온(11.90g)을 수득하였다.
하기 화합물은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
1-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-2-브로모-에탄온
메탄설폰산 4-(2-브로모-아세틸)-3-트리플루오로메틸-페닐 에스테르
메탄설폰산 4-(2-브로모-아세틸)-2-클로로-페닐 에스테르
메탄설폰산 4-(2-브로모-아세틸)-3-플루오로-페닐 에스테르
1-(3-벤질옥시-페닐)-2-브로모-에탄온
2-브로모-1-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-에탄온
2-브로모-1-(5-브로모-피리딘-2-일)-에탄온
2-아지도-1-(4-벤질옥시-페닐)-에탄온: CH2Cl2(300㎖) 및 물(30㎖) 중의 1-(4-벤질옥시-페닐)-2-브로모-에탄온(28.55g; 93.6mmol)의 혼합물에 nBu4NBr(1.51g; 4.7mmol) 및 NaN3(6.69g; 102.9mmol)을 하나의 분획으로 첨가하였다. 실온에서 4시간 후, 층들을 분리시켰다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여, 2-아지도-1-(4-벤질옥시-페닐)-에탄온(23.64g)을 수득하였다.
메탄설폰산 4-옥시라닐-3-트리플루오로메틸-페닐 에스테르: 1,4-디옥산(150㎖) 중의 메탄설폰산 4-(2-브로모-아세틸)-3-트리플루오로메틸-페닐 에스테르(33.95g; 89.3mmol)의 용액에 물(47㎖) 중의 NaBH4(2.37g; 62.5mmol)의 용액을 적가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 0.5M 수성 HCl(125㎖)로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O(500㎖)에 용해시키고, 물(100㎖) 중의 KOH(4.19g; 74.7mmol)의 용액으로 처리하였다. 수득된 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 휘발성 물질들을 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2)에 의해 정제하여, 메탄설폰산 4-옥시라닐-3-트리플루오로메틸-페닐 에스테르(23.54g)를 수득하였다.
하기 화합물들은 유사한 방식으로 제조되었다:
메탄설폰산 4-옥시라닐-3-플루오로-페닐 에스테르
메탄설폰산 4-옥시라닐-2-클로로-페닐 에스테르
2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-옥시란
2-아미노-1-(4-벤질옥시-페닐)-에탄올: THF(100㎖) 중의 LiAlH4(8.18g; 215.6mmol)의 현탁액에 0℃에서 THF(200㎖) 중의 2-아지도-1-(4-벤질옥시-페닐)-에탄온(23.05g; 86.2mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 20분간 교반한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 물(50㎖) 및 2M NaOH 수용액(150㎖)을 연속하여 첨가하였다. 형성된 침전물을 규조토 상에서 여과하여 제거하고, MeOH로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하고, 잔류하는 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여, 2-아미노-1-(4-벤질옥시-페닐)-에탄올(20.10g)을 수득하였다.
2-벤질아미노-1-(4-옥틸옥시-페닐)-에탄올: EtOH(500㎖) 및 CHCl3(100㎖) 중의 2-브로모-1-(4-옥틸옥시-페닐)-에탄온(36.1g; 110.3mmol)의 냉각된(0℃) 현탁액에 벤질아민(48.2㎖; 441.2mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 얼음욕을 제거하고, 상기 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, NaBH4(6.26g; 165.5mmol)를 소분획으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1M 수성 HCl(750㎖)로 켄칭시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 EtOAc와 2N 수성 NaOH 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)에 의해 정제하여, 2-벤질아미노-1-(4-옥틸옥시-페닐)-에탄올(22.58g)을 수득하였다.
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
2-벤질아미노-1-(4-브로모-페닐)-에탄올
2-벤질아미노-1-(4-벤질옥시-페닐)-에탄올
2-벤질아미노-1-(4-벤질옥시-2-메틸-페닐)-에탄올
2-벤질아미노-1-(4-벤질옥시-3-메틸-페닐)-에탄올
2-벤질아미노-1-(4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸-페닐)-에탄올
2-벤질아미노-1-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-에탄올
2-벤질아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-에탄올
2-(벤즈하이드릴-아미노)-1-(5-브로모-피리딘-2-일)-에탄올
메탄설폰산 4-(2-벤질아미노-1-하이드록시-에틸)-3-트리플루오로메틸-페닐 에스테르: 메탄설폰산 4-옥시라닐-3-트리플루오로메틸-페닐 에스테르(23.54g; 79.2mmol)를 벤질아민(26㎖)에 용해시켰다. 수득된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, Et2O를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 형성된 침전물을 여과에 의해 회수하고, Et2O로 세척하고, 40℃에서 진공하에 건조시켜, 메탄설폰산 4-(2-벤질아미노-1-하이드록시-에틸)-3-트리플루오로메틸-페닐 에스테르를 백색 고체(26.87g)로서 수득하고, 이것을 그대로 사용하였다.
하기 화합물들은 유사한 방식으로 제조되었다:
메탄설폰산 4-(2-벤질아미노-1-하이드록시-에틸)-3-플루오로-페닐 에스테르
메탄설폰산 4-(2-벤질아미노-1-하이드록시-에틸)-2-클로로-페닐 에스테르
2-벤질아미노-1-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-에탄올
1-아미노-2-(4-벤질옥시-페닐)-프로판-2-올: 1-(4-벤질옥시-페닐)-에탄온(18.50g; 81.8mmol), 요오드화아연(0.52g; 1.6mmol) 및 트리메틸실릴 시아나이드(33.8㎖; 269.8mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 과량의 트리메틸실릴 시아나이드를 진공하에 제거하고, 잔류물을 THF(100㎖)에 용해시켰다. 수득된 용액을 THF(200㎖) 중의 수소화알루미늄리튬(12.7g; 335.2mmol)의 혼합물에 적가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(13㎖), 2M 수성 NaOH(26㎖) 및 물(13㎖)로 연속적으로 처리하였다. 이후, 상기 혼합물을 15분간 환류하에 가열하고, 실온으로 다시 냉각시키고, 규조토 상에서 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, MeOH)에 의해 정제하여, 1-아미노-2-(4-벤질옥시-페닐)-프로판-2-올(18.15g)을 수득하였다.
1-벤질아미노-2-(4-벤질옥시-페닐)-프로판-2-올: 톨루엔(30㎖) 중의 1-아미노-2-(4-벤질옥시-페닐)-프로판-2-올(1.26g; 4.9mmol), 벤즈알데하이드(0.55㎖; 5.4mmol) 및 p-톨루엔설폰산(0.04g; 0.24mmol)의 혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark) 장치에서 밤새 환류하에 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH(30㎖)에 현탁시키고, -15℃로 냉각시키고, NaBH4(0.74g; 19.6mmol)로 분획으로 처리하였다. 첨가를 마친 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 이어서, MeOH를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 Et2O와 5% 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 2:1)에 의해 정제하여, 1-벤질아미노-2-(4-벤질옥시-페닐)-프로판-2-올(1.07g)을 수득하였다.
4-벤질-6-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-3-온: CH2Cl2(500㎖) 중의 2-벤질아미노-1-(4-옥틸옥시-페닐)-에탄올(22.50g; 63.3mmol) 및 Et3N(9.7㎖; 69.6mmol)의 용액에 0℃에서 CH2Cl2(25㎖) 중의 클로로아세틸 클로라이드(5.5㎖; 69.6mmol)의 용액을 적가하였다. 0℃에서 1시간 후, 상기 반응 혼합물을 1M 수성 HCl(200㎖)로 켄칭시켰다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 5% NaHCO3 수용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축하였다. 잔류물을 2-프로판올(250㎖)에 용해시키고, KOH(4.26g; 76mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc와 0.5M 수성 HCl 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 5% NaHCO3 수용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켜, 4-벤질-6-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-3-온(22.30g)을 수득하고, 이것을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
4-벤질-6-(4-브로모-페닐)-모르폴린-3-온
4-벤질-6-(4-벤질옥시-페닐)-모르폴린-3-온
4-벤질-6-(4-벤질옥시-2-메틸-페닐)-모르폴린-3-온
4-벤질-6-(4-벤질옥시-3-메틸-페닐)-모르폴린-3-온
4-벤질-6-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-모르폴린-3-온
4-벤질-6-(4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸-페닐)-모르폴린-3-온
4-벤질-6-(4-벤질옥시-페닐)-6-메틸-모르폴린-3-온
4-벤질-6-(3-벤질옥시-페닐)-모르폴린-3-온
4-벤질-6-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-모르폴린-3-온
4-벤즈하이드릴-6-(5-브로모-피리딘-2-일)-모르폴린-3-온
하기 화합물들은 KOH를 1.25당량 대신 2.5당량 사용하여 메탄설폰산 페닐 에스테르로부터 유사한 방식에 따라 수득되었다.
4-벤질-6-(4-하이드록시-2-트리플루오로메틸-페닐)-모르폴린-3-온
4-벤질-6-(2-플루오로-4-하이드록시-페닐)-모르폴린-3-온
4-벤질-6-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-모르폴린-3-온
N-[2-(4-벤질옥시-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-클로로-아세트아미드: 2-아미노-1-(4-벤질옥시-페닐)-에탄올(20.10g; 82.6mmol), Et3N(13.82㎖; 99.1mmol), CH2Cl2(200㎖) 및 MeOH(20㎖)의 혼합물에 -10℃에서 클로로아세틸 클로라이드(7.24㎖; 90.9mmol)를 적가하였다. 수득된 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)에 의해 정제하여, N-[2-(4-벤질옥시-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-클로로-아세트아미드(17.45g)를 수득하였다.
6-(4-벤질옥시-페닐)-모르폴린-3-온: 2-메틸-2-부탄올(100㎖) 중의 KOtBu(6.68g; 59.5mmol)의 용액에 THF(100㎖) 중의 N-[2-(4-벤질옥시-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-클로로-아세트아미드(17.30g; 54.1mmol)의 용액을 적가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 0℃에서 1M HCl 수용액으로 처리하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여, 6-(4-벤질옥시-페닐)-모르폴린-3-온(14.10g)을 수득하였다.
4-벤질-6-(4-벤질옥시-페닐)-2,2-디메틸-모르폴린-3-온 및 4-벤질-6-(4-벤질옥시-페닐)-2-메틸-모르폴린-3-온: THF(100㎖) 중의 4-벤질-6-(4-벤질옥시-페닐)-모르폴린-3-온(6.90g; 18.5mmol)의 용액에 -78℃에서 THF 중의 LiHMDS의 용액(18.5㎖; 1.00mol/ℓ; 18.5mmol)을 적가하였다. 수득된 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반한 후, MeI(1.15㎖; 18.5mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. LiHMDS 및 MeI의 일련의 첨가를 3회 반복하였다. MeI의 최종 첨가 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 이후, 5% NaHCO3 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O/헥산 1:1)에 의해 정제하여 두 가지 화합물을 수득하였다. 최소 극성의 화합물은 4-벤질-6-(4-벤질옥시-페닐)-2,2-디메틸-모르폴린-3-온(1.90g)이었고, 최대 극성의 화합물은 4-벤질-6-(4-벤질옥시-페닐)-2-메틸-모르폴린-3-온(3.81g)이었다.
2-(4-브로모-페닐)-티오모르폴린-3-온: EtOH(400㎖) 중의 2-아미노에탄티올 하이드로클로라이드(6.93g; 61mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3(16.86g; 122mmol)을 첨가하고, 15분 후, 브로모-(4-브로모-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(12㎖; 61mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 2일간 교반한 후, 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 EtOH로부터 재결정화하여, 2-(4-브로모-페닐)-티오모르폴린-3-온(12.8g)을 수득하였다.
4-벤질-2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린: THF(400㎖) 중의 4-벤질-6-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-3-온(22.22g; 56.2mmol)의 용액에 0℃에서 보란-THF 착물(1M, 140.4㎖; 140.4mmol)을 적가하였다. 1시간 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 0℃에서 MeOH(30㎖)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 MeOH(300㎖)에 현탁시키고, 1M 수성 NaOH(112㎖)를 첨가하고, 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 EtOAc와 5% NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여, 4-벤질-2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린(20.33g)을 수득하고, 이것을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
4-벤질-6-(4-브로모-페닐)-모르폴린
4-벤질-2-(4-벤질옥시-페닐)-모르폴린
4-벤질-2-(4-벤질옥시-2-메틸-페닐)-모르폴린
4-벤질-2-(4-벤질옥시-3-메틸-페닐)-모르폴린
4-벤질-2-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-모르폴린
4-벤질-2-(4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸-페닐)-모르폴린
4-벤질-2-(4-벤질옥시-페닐)-2-메틸-모르폴린
4-벤질-6-(4-벤질옥시-페닐)-2,2-디메틸-모르폴린
4-벤즈하이드릴-2-(5-브로모-피리딘-2-일)-모르폴린
4-(4-벤질-모르폴린-2-일)-3-트리플루오로메틸-페놀: THF(600㎖) 중의 4-벤질-6-(4-하이드록시-2-트리플루오로메틸-페닐)-모르폴린-3-온(26.18g; 67.3mmol)의 용액에 0℃에서 THF 중의 BH3ㆍTHF(235.4㎖; 1.00 mol/ℓ; 235.4mmol)를 적가하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 1M 수성 HCl(550㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수득된 혼합물을 EtOAc와 2M 수성 NaOH(350㎖) 사이에 분배시키고, 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 98:2)에 의해 정제하여, 4-(4-벤질-모르폴린-2-일)-3-트리플루오로메틸-페놀을 수득하였다.
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
4-(4-벤질-모르폴린-2-일)-3-플루오로-페놀
4-벤질-2-(3-벤질옥시-페닐)-모르폴린
4-벤질-2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-모르폴린
2-(4-브로모-페닐)-티오모르폴린
4-(4-벤질-모르폴린-2-일)-2-클로로-페놀: THF(600㎖) 중의 4-벤질-6-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-모르폴린-3-온(13.05g; 39.0mmol)의 용액에 0℃에서 LiAlH4(4.44g; 117.04mmol)를 분획으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(4.5㎖), 2M NaOH 수용액(9.0㎖) 및 물(9.0㎖)을 연속하여 첨가하였다. 이후, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 규조토 상에서 여과에 의해 제거하고, EtOAc로 세척하였다. 상기 유기 용액을 진공하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 98:2)에 의해 정제하여, 4-(4-벤질-모르폴린-2-일)-2-클로로-페놀(9.10g)을 수득하였다.
4-(4-벤질-모르폴린-2-일)-3-클로로-페놀: 건조 DMF(50㎖) 중의 1 도데칸티올(12.7㎖; 52.86mmol)의 용액에 0℃에서 KOtBu(5.93g; 52.86mmol)를 첨가하였다. 첨가를 마친 후, 상기 혼합물을 서서히 실온에 이르게 하고(약 30분), 이후 4-벤질-2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-모르폴린(5.60g; 17.62mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc를 첨가하고, 수득된 혼합물을 5% 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2CL2/MeOH 99:1)에 의해 정제하여, 4-(4-벤질-모르폴린-2-일)-3-클로로-페놀(4.56g)을 수득하였다.
4-벤질-2-(4-벤질옥시-페닐)-5,5-디메틸-모르폴린: THF(100㎖) 중의 4-벤질-6-(4-벤질옥시-페닐)-모르폴린-3-온(7.14g; 19.1mmol)의 용액에 -10℃에서 ZrCl4(4.46g; 19.1mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 -10℃에서 30분간 교반한 후, 온도를 10℃ 이하로 유지시키면서 Et2O 중의 MeMgBr의 용액(38.2㎖; 3.00mol/ℓ; 114.6mmol)을 적가하였다. 첨가를 마친 후, 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 2M NaOH 수용액을 적가하였다. 수득된 현탁액을 여과하고, 여액을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O/헥산 1:3)에 의해 정제하여, 4-벤질-2-(4-벤질옥시-페닐)-5,5-디메틸-모르폴린(3.6g)을 수득하였다.
4-(4-벤질-모르폴린-2-일)-페놀: 물(25㎖) 및 1,4-디옥산(25㎖) 중의 4-벤질-6-(4-브로모-페닐)-모르폴린(8.70g; 26.19mmol)의 현탁액에 KOH(3.23g; 57.61mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(479.6㎎; 0.52mmol) 및 디-3급-부틸-(2',4',6'-트리이소프로필-바이페닐-2-일)-포스판(444.8㎎; 1.05mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc와 5% NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)에 의해 정제하여, 4-(4-벤질-모르폴린-2-일)-페놀(3.67g)을 수득하였다.
6-(4-벤즈하이드릴-모르폴린-2-일)-피리딘-3-올은 유사한 방법에 의해 제조되었다.
4-벤질-2-(4-헥실옥시-페닐)-모르폴린: 물(10㎖) 및 1,4-디옥산(10㎖) 중의 4-(4-벤질-모르폴린-2-일)-페놀(1.33g; 4.94mmol)의 혼합물에 KOH(0.55g; 9.88mmol), 1-브로모헥산(1.04㎖; 7.41mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.16g; 0.49mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공하에 농축하고, EtOAc와 5% NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)에 의해 정제하여, 4-벤질-2-(4-헥실옥시-페닐)-모르폴린(1.31g)을 수득하였다.
4-벤질-2-(4- 헵틸옥시 - 페닐 )-모르폴린은 유사한 방식에 따라 수득되었다.
4-벤질-2-[3-클로로-4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린: CH3CN(20㎖) 중의 4-(4-벤질-모르폴린-2-일)-2-클로로-페놀(0.50g; 1.56mmol), 2,6-디클로로벤질 브로마이드(0.39g; 1.64mmol) 및 Cs2CO3(2.55g; 7.82mmol)의 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수득된 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH 98:2)에 의해 정제하여, 4-벤질-2-[3-클로로-4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린(0.74g)을 수득하였다.
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
4-벤질-2-[3-클로로-4-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린
4-벤질-2-[3-클로로-4-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린
4-벤질-2-(4-옥틸-페닐)-모르폴린: THF(50㎖) 중의 1-옥텐(2.12㎖, 13.5mmol)의 용액에 0℃에서 9-BBN(4.3g, 17,6mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 이어서, K3PO4(7.6g, 35.8mmol)를 첨가한 다음, 45분 후 4-벤질-6-(4-브로모-페닐)-모르폴린(3.0g, 9mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(80㎎; 4mol%) 및 디사이클로헥실-(2',6'-디메톡시-바이페닐-2-일)-포스판(296㎎; 8mol%)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 5% NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산, 1:1)에 의해 정제하여, 4-벤질-2-(4-옥틸-페닐)-모르폴린(2.58g)을 수득하였다.
4-(4-벤질-모르폴린-2-일)-벤즈알데하이드: THF(25㎖) 중의 4-벤질-6-(4-브로모-페닐)-모르폴린(1.73g; 5.21mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi(2.08㎖; 2.50mol/ℓ; 5.21mmol)을 적가하였다. 수득된 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, -78℃에서 THF(5㎖) 중의 N-포르밀모르폴린(0.90g; 7.81mmol)의 용액을 적가하였다. -70℃에서 5% NaHCO3 수용액을 첨가함으로써 반응을 켄칭시켰다. 수득된 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)에 의해 정제하여, 4-(4-벤질-모르폴린-2-일)-벤즈알데하이드(1.21g)를 수득하였다.
[4-(4-벤질-모르폴린-2-일)-페닐]-메탄올: MeOH(25㎖) 중의 4-(4-벤질-모르폴린-2-일)-벤즈알데하이드(1.19g; 4.23mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4(0.16g; 4.23mmol)를 소분획으로 첨가하였다. 첨가를 마친 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 첨가하고, MeOH를 진공하에 증발시켰다. 상기 수용액에 5% NaHCO3 수용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여, [4-(4-벤질-모르폴린-2-일)-페닐]-메탄올(1.16g)을 수득하고, 이것을 그대로 사용하였다.
4-벤질-2-[4-(2,6-디클로로-페녹시메틸)-페닐]-모르폴린: THF(20㎖) 중의 2,6-디클로로페놀(0.68g; 4.19mmol)의 용액에 실온에서 DIAD(1.13㎖; 5.72mmol) 및 트리페닐포스핀(1.50g; 5.72mmol)을 첨가한 다음, 30분 후, [4-(4-벤질-모르폴린-2-일)-페닐]-메탄올(1.08g; 3.81mmol)을 첨가하였다. 이어서, 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)에 의해 정제하여, 4-벤질-2-[4-(2,6-디클로로-페녹시메틸)-페닐]-모르폴린(2.35g)을 수득하고, 이것을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
하기 화합물은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
4-벤질-2-[2-클로로-4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린
4-(4-벤질-모르폴린-2-일)-N-(2,6-디클로로-페닐)-벤즈아미드: THF(25㎖) 중의 4-벤질-6-(4-브로모-페닐)-모르폴린(1.01g; 3.04mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi(1.2㎖; 헥산 중 2.5mol/ℓ; 3.04mmol)을 적가하였다. -78℃에서 1시간 후, THF(5㎖) 중의 2,6-디클로로페닐 이소시아네이트(0.63g; 3.34mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 5% 수성 NaHCO3을 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Et2O:헥산 1:1)에 의해 정제하여, 4-(4-벤질-모르폴린-2-일)-N-(2,6-디클로로-페닐)-벤즈아미드(0.68g)를 수득하였다.
4-벤질-2-{4-[2-(2,6-디클로로-페닐)-비닐]-페닐}-모르폴린: THF(25㎖) 중의 (2,6-디클로로-벤질)-트리페닐-포스포늄 브로마이드(2.06g; 4.1mmol)(참조: A. Schmidpeter, H. Noeth, G. Jochem, H.-P. Schroedel, K. Karaghiosoff; Chem. Ber., 1995, 128, 379)의 현탁액에 0℃에서 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액)(215㎎; 4.5mmol)을 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 0℃에서 4-(4-벤질-모르폴린-2-일)-벤즈알데하이드(1.05g; 3.7mmol)를 첨가하였다. 이어서, 수득된 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 5% 수성 NaHCO3을 첨가하고, 상기 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)에 의해 정제하여, 4-벤질-2-{4-[2-(2,6-디클로로-페닐)-비닐]-페닐}-모르폴린(1.15g)을 수득하였다.
4-벤질-2-[4-(2,6-디클로로-벤질)-페닐]-모르폴린: THF(25㎖) 중의 2,6-디클로로벤질아연 클로라이드(7.95㎖; THF 중 0.50mol/ℓ; 3.97mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(83.48㎎; 0.07mmol)의 혼합물에 4-벤질-6-(4-브로모-페닐)-모르폴린(1.20g; 3.61mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 5% 수성 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)에 의해 정제하여, 4-벤질-2-[4-(2,6-디클로로-벤질)-페닐]-모르폴린(1.40g)을 수득하였다.
2-[4-(4-벤질-모르폴린-2-일)-페닐]-1-페닐-에탄온: 톨루엔(4㎖) 중의 4-벤질-2-(4-브로모-페닐)-모르폴린(205㎎; 0.62mmol) 및 아세토페논(87㎕; 0.74mmol)의 탈기된 용액에 NaOtBu(148.3㎎; 1.54mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(38.4㎎; 0.06mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(28.3㎎; 0.03mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 마이크로웨이브에서 30분간 110℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 5% 수성 NaHCO3을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O/헥산 1:1)에 의해 정제하여, 2-[4-(4-벤질-모르폴린-2-일)-페닐]-1-페닐-에탄온(110.00㎎)을 수득하였다.
벤즈하이드릴리덴-[4-(4-벤질-모르폴린-2-일)-페닐]-아민: 톨루엔(50㎖) 중의 4-벤질-6-(4-브로모-페닐)-모르폴린(4.00g; 12.04mmol)의 탈기된 용액에 벤조페논 이민(2.42㎖; 14.45mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(0.60g; 0.96mmol), 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)(0.22g; 0.24mmol) 및 NaOtBu(1.62g; 16.86mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 5% NaHCO3 수용액을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)에 의해 정제하여, 벤즈하이드릴리덴-[4-(4-벤질-모르폴린-2-일)-페닐]-아민(3.30g)을 수득하였다.
4-(4-벤질-모르폴린-2-일)-페닐아민: THF(50㎖) 중의 벤즈하이드릴리덴-[4-(4-벤질-모르폴린-2-일)-페닐]-아민(3.30g; 7.63mmol)의 용액에 염산(30.5㎖; 물 중 1.00mol/ℓ; 30.5mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1M 수성 HCl과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성 층을 1M 수성 NaOH로 염기성화하고(pH > 10), EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여, 4-(4-벤질-모르폴린-2-일)-페닐아민(1.85g)을 수득하였다.
[4-(4-벤질-모르폴린-2-일)-페닐]-(2,6-디클로로-벤질)-아민: MeOH(25㎖) 중의 4-(4-벤질-모르폴린-2-일)-페닐아민(0.82g; 3.06mmol), DIPEA(1.57㎖; 9.17mmol) 및 2,6-디클로로벤질 브로마이드(0.88g; 3.67mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수득된 혼합물을 5% 수성 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여, [4-(4-벤질-모르폴린-2-일)-페닐]-(2,6-디클로로-벤질)-아민(1.25g)을 수득하였다.
N-[4-(4-벤질-모르폴린-2-일)-페닐]-2,6-디클로로-벤즈아미드: CH3CN(10㎖) 중의 4-(4-벤질-모르폴린-2-일)-페닐아민(0.48g; 1.8mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.92㎖; 5.4mmol)의 혼합물에 0℃에서 2,6-디클로로벤조일 클로라이드(0.31㎖; 2.2mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하고, Et2O와 5% 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O)에 의해 정제하여, N-[4-(4-벤질-모르폴린-2-일)-페닐]-2,6-디클로로-벤즈아미드(0.61g)를 수득하였다.
4-벤질-2-{4-[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸]-페닐}-모르폴린: 톨루엔(20㎖) 및 물(4㎖) 중의 칼륨 [2-(2,6-디클로로페닐)에틸]트리플루오로보레이트(0.28g; 1mmol) 및 삼염기성 인산칼륨(0.58g; 2.7mmol)의 탈기된 용액에 4-벤질-6-(4-브로모-페닐)-모르폴린(0.30g; 0.90mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(6.1㎎; 0.03mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-바이페닐(25.3㎎; 0.05mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공하에 농축하고, EtOAc와 5% 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)에 의해 정제하여, 4-벤질-2-{4-[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸]-페닐}-모르폴린(0.21g)을 수득하였다.
상기 요구되는 칼륨 [2-(2,6-디클로로페닐)에틸]트리플루오로보레이트는 다음과 같이 제조되었다: THF(15㎖) 중의 2,6-디클로로스티렌(1.58㎖; 11.6mmol)의 용액에 클로로(1,5-사이클로옥타디엔)이리듐(I) 이량체(38.8㎎; 0.06mmol), 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄(46.1㎎; 0.12mmol) 및 피나콜보란(11.6㎖; THF 중 1M; 11.6mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:3)에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 MeOH(56㎖), 물(14㎖) 및 칼륨 바이플루오라이드(3.43g; 43.9mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔으로 처리하고 진공하에 농축하였다. 후자의 단계를 3회 반복하여 물을 모두 제거하였다. 수득된 고체를 CH3CN으로 처리하고, 50℃로 가열하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, CH3CN으로 세척하였다. 합한 CH3CN 층들을 진공하에 농축하고, 잔류물을 Et2O로 처리하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 회수하고, 진공하에 건조시켜, 칼륨 [2-(2,6-디클로로페닐)에틸]트리플루오로보레이트(1.12g)를 수득하고, 이것을 그대로 사용하였다.
3-[2-(4-벤질옥시-페닐)-5-옥소-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르: THF(250㎖) 중의 6-(4-벤질옥시-페닐)-모르폴린-3-온(13.40g; 47.3mmol) 및 분말화된 NaOH(3.78g; 94.6mmol)의 혼합물에 3급-부틸 아크릴레이트(13.7㎖; 94.6mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O)에 의해 정제하여, 3-[2-(4-벤질옥시-페닐)-5-옥소-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르(14.20g)를 수득하였다.
2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린: MeOH(400㎖) 중의 4-벤질-2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린(20.22g; 53mmol)의 용액에 수산화팔라듐(0.74g; 5.30mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 정상 압력에서 밤새 H2로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 규조토 상에서 여과하였다. 필터-케익을 MeOH 중의 암모니아 용액으로 세척하였다. 용매를 증발시켜, 2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린(14.80g)을 수득하고, 이것을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
3-메틸-4-모르폴린-2-일-페놀
4-모르폴린-2-일-페놀
2-(4-옥틸-페닐)-모르폴린
2-(4-헥실옥시-페닐)-모르폴린
2-(4-헵틸옥시-페닐)-모르폴린
4-모르폴린-2-일-2-트리플루오로메틸-페놀
4-(2-메틸-모르폴린-2-일)-페놀
2-메틸-4-모르폴린-2-일-페놀
2-메톡시-4-모르폴린-2-일-페놀
4-(5,5-디메틸-모르폴린-2-일)-페놀
4-모르폴린-2-일-3-트리플루오로메틸-페놀
3-플루오로-4-모르폴린-2-일-페놀
3-[2-(4-하이드록시-페닐)-5-옥소-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르
4-(6,6-디메틸-모르폴린-2-일)-페놀
3-모르폴린-2-일-페놀
6-모르폴린-2-일-피리딘-3-올
2-(4-펜에틸-페닐)-모르폴린: MeOH(25㎖) 중의 4-벤질-2-{4-[2-(2,6-디클로로-페닐)-비닐]-페닐}-모르폴린(0.54g; 1.27mmol) 및 수산화팔라듐(0.04g; 0.25mmol)의 혼합물을 정상 압력에서 밤새 H2로 처리하였다. 수득된 혼합물을 규조토 상에서 여과하고, 용매를 증발시켜, 2-(4-펜에틸-페닐)-모르폴린(0.34g)을 수득하였다.
(+)-2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린 및 (-)-2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린: 라세미 2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린을 실온에서 분취용 키랄 HPLC[CHIRALPAK? IA 20㎛ - 250×76㎜ 컬럼, 이동 상: 99.9% CH3CN/0.1% 디에틸아민(v/v), 유속: 270㎖/분, 및 UV-검출: 240㎚]에 의해 두 광학이성체로 분리시켰다. 이에 의해, 용매 증발 후, (+)-2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린(e.e. 98.3%; [α]D 25 = +24 (c 1.0, MeOH)) 및 (-)-2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린(e.e. 99.0%, [α]D 25 = -28 (c 1.0, MeOH))이 수득되었다.
2-[4-(2,6-디클로로-페녹시메틸)-페닐]-모르폴린: 1,2-디클로로에탄(10㎖) 중의 4-벤질-2-[4-(2,6-디클로로-페녹시메틸)-페닐]-모르폴린(2.25g; 3.7mmol)의 용액에 0℃에서 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.44㎖; 4.0mmol)를 적가하였다. 15분 후, 냉각을 제거한 다음, 상기 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물에 톨루엔을 첨가하고, 상기 혼합물을 진공하에 농축하였다. 상기 최종 단계를 2회 반복하였다. 최종 잔류물에 MeOH(10㎖)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 한 번 더 상기 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc와 2M 수성 NaOH 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여, 2-[4-(2,6-디클로로-페녹시메틸)-페닐]-모르폴린(0.98g)을 수득하고, 이것을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
N-(2,6-디클로로-페닐)-4-모르폴린-2-일-벤즈아미드
2-{4-[2-(2,6-디클로로-페닐)-비닐]-페닐}-모르폴린
(2,6-디클로로-벤질)-(4-모르폴린-2-일-페닐)-아민
2,6-디클로로-N-(4-모르폴린-2-일-페닐)-벤즈아미드
2-{4-[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸]-페닐}-모르폴린
2-[4-(2,6-디클로로-벤질)-페닐]-모르폴린
2-[3-클로로-4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린
2-[3-클로로-4-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린
2-[3-클로로-4-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린
2-[2-클로로-4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린
2-(4-모르폴린-2-일-페닐)-1-페닐-에탄온
2-(4-하이드록시-페닐)-모르폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스테르: CH3CN(50㎖) 중의 4-모르폴린-2-일-페놀(0.99g; 5.41mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(1.18g; 5.41mmol)의 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 이어서, 수득된 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:CH3OH 97:3)에 의해 정제하여, 2-(4-하이드록시-페닐)-모르폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.15g)를 수득하였다.
하기 화합물은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
2-(4-
브로모
-
페닐
)-
티오모르폴린
-4-
카복실산
3급-부틸 에스테르
2-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1λ 6 -티오모르폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스테르: CH2Cl2(100㎖) 중의 2-(4-브로모-페닐)-티오모르폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스테르(3.60g; 10.05mmol)의 용액에 0℃에서 3-클로로퍼옥시벤조산(5.20g; 30.14mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 티오황산나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 추가로 30분간 교반하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 EtOAc 층들을 Na2CO3 수용액으로 2회 세척하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하여, 2-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스테르(4.06g)를 수득하고, 이것을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린 하이드로클로라이드: 아세틸 클로라이드(1.35㎖, 8.9mmol)를 에탄올(60㎖)에 첨가하였다. 수득된 용액을 실온에서 2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.54g; 3.4mmol)에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 3일간 교반하였다. 수득된 현탁액을 진공하에 농축하고, iPr2O로 처리하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 회수하고, 진공하에 건조시켜, 2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린 하이드로클로라이드(1.31g)를 수득하였다.
하기 화합물은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
2-(4-브로모-페닐)-티오모르폴린 1,1-디옥사이드
3-[2-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르: CH3CN(250㎖) 중의 3-메틸-4-모르폴린-2-일-페놀(14.26g; 73.8mmol) 및 3급-부틸 아크릴레이트(21.4㎖; 147.6mmol)의 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 EtOAc와 5% NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2 > Et2O/헥산 1:1 > 에테르)에 의해 정제하여, 3-[2-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르(22.62g)를 수득하였다.
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
3-[2-(4-하이드록시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르
(+)-2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린으로부터의 3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르의 이성체 1
(-)-2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린으로부터의 3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르의 이성체 2
3-[2-(4-옥틸-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-[2-(4-헥실옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-[2-(4-헵틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-[2-(4-하이드록시-3-트리플루오로메틸-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2,6-디클로로-페닐카바모일)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2,6-디클로로-페녹시메틸)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-(2-{4-[2-(2,6-디클로로-페닐)-비닐]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-[2-(4-펜에틸-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질아미노)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤조일아미노)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-[2-(4-하이드록시-페닐)-2-메틸-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-(2-{4-[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-[2-(4-하이드록시-3-메틸-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-[2-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-[2-(4-하이드록시-페닐)-5,5-디메틸-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-[2-(4-하이드록시-2-트리플루오로메틸-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-[2-(2-플루오로-4-하이드록시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-[6-(4-하이드록시-페닐)-2,2-디메틸-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[3-클로로-4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[3-클로로-4-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[3-클로로-4-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-[2-(3-하이드록시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[2-클로로-4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-[2-(4-브로모-페닐)-티오모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-[2-(4-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1λ
6
-티오모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-[2-(5-하이드록시-피리딘-2-일)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2-옥소-2-페닐-에틸)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피오니트릴(3급-부틸 아크릴레이트 대신 아크릴로니트릴 사용)
3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르: CH3CN(100㎖) 중의 3-[2-(4-하이드록시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르(5.00g; 16.3mmol) 및 K2CO3(6.74g; 48.8mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 2,6-디클로로벤질 브로마이드(4.29g; 17.9mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc(250㎖)와 5% NaHCO3 수용액(100㎖) 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O/헥산 1:1)에 의해 정제하여, 3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르(7.40g)를 수득하였다.
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
3-(2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일)-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2-클로로-6-플루오로벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-3-트리플루오로메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-메틸-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-페닐]-2-메틸-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-2-메틸-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-[2-메틸-2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르
2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[3-메톡시-4-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[3-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-3-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-3-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2-클로로-6-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(3-페닐-알릴옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-5-옥소-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-5,5-디메틸-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-[5,5-디메틸-2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{6-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,2-디메틸-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-[2,2-디메틸-6-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-2-플루오로-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[2-플루오로-4-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-2-플루오로-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-2-트리플루오로메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-[2-(4-옥틸옥시-2-트리플루오로메틸-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2,6-디클로로-3-에틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르: 요구되는 2-브로모메틸-1,3-디클로로-4-에틸-벤젠은 다음과 같이 제조되었다: 디에틸렌 글리콜(20㎖)에 현탁된 2',4'-디클로로아세토페논(4.85g; 25.66mmol)의 혼합물에 KOH(2.37g; 35.92mmol) 및 하이드라진 수화물(2.9㎖)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 (1시간 동안) 100℃로 가열한 후, 밤새 200℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 Et2O와 물 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산)에 의해 정제하여, 생성물 2,4-디클로로-1-에틸벤젠(2.24g)을 수득하였다. THF(40㎖)에 용해된 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(2.36㎖; 14mmol)의 용액에 -78℃에서 헥산 중의 n-BuLi 용액(5.6㎖; 2.50mol/ℓ; 14mmol)을 첨가하였다. 온도를 0℃에 도달하도록 하면서, 상기 반응 혼합물을 90분간 교반하였다. 이어서, THF(5㎖)에 용해된 2,4-디클로로-1-에틸벤젠(2.23g; 12.74mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 수득된 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF(1.48㎖; 19.11mmol)를 적가하고, 수득된 혼합물을 30분간 교반하였다. -50℃에서 NH4Cl 포화 수용액을 첨가함으로써 반응을 켄칭시켰다. 수득된 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여, 조대한 2,6-디클로로-3-에틸벤즈알데하이드를 수득하고, 이것을 MeOH(100㎖)에 다시 용해시켰다. 이어서, 0℃에서 NaBH4(1.45g; 38.22mmol)를 소분획으로 첨가하였다. 첨가를 마친 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 첨가하고, MeOH를 진공하에 증발시켰다. 상기 수용액에 5% NaHCO3 수용액 및 Et2O를 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:7, 이어서 1:1)에 의해 정제하여, (2,6-디클로로-3-에틸페닐)메탄올(2.11g)을 수득하였다. Et2O(25㎖) 중의 (2,6-디클로로-3-에틸페닐)메탄올(0.79g; 3.85mmol)의 용액에 0℃에서 PBr3(0.47㎖; 5.01mmol)을 적가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 0℃에서 물을 첨가한 후, EtOAc 및 5% 수성 NaHCO3을 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하여, 2-브로모메틸-1,3-디클로로-4-에틸-벤젠(0.57g)을 수득하고, 이것을 그대로 사용하였다.
(+)-3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르 및 (-)-3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르: 라세미 3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르(7.1g)를 24℃에서 분취용 키랄 HPLC[CHIRALPAK? T304 20㎛ - 270×110㎜ 컬럼, 이동 상: 60% n-헵탄/40% 이소프로판올(v/v), 유속: 570㎖/분, 및 UV-검출: 225㎚]에 의해 두 광학이성체로 분리시켰다. 이에 의해, 용매 증발 후, (+)-3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르(3.38g; e.e. >99.5%, [α]D 25 = +13 (c 1.0, MeOH)) 및 (-)-3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르(3.38g; e.e. 99.0%, [α]D 25 = -12 (c 1.0, MeOH))가 수득되었다.
3-{2-[4-(2,6-디메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르: THF(10㎖) 중의 3-[2-(4-하이드록시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르(0.45g; 1.5mmol)의 용액에 2,6-디메틸벤질 알코올(0.22g; 1.6mmol)을 첨가한 후, DIAD(0.43㎖; 2.2mmol) 및 트리페닐포스핀(0.58g; 2.2mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 2:1)에 의해 정제하여, 3-{2-[4-(2,6-디메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르(0.38g)를 수득하였다.
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
3-{2-[4-(3,5-디클로로-피리딘-4-일메톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-(2-{4-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2,3-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2,3,6-트리클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2-클로로-6-메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2,4-디클로로-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르: 요구되는 (2,4-디클로로-피리딘-3-일)-메탄올은 다음과 같이 제조되었다: THF(25㎖) 중의 2,4-디클로로피리딘(3.00㎖; 27.8mmol)의 용액에 -78℃에서 LDA의 용액(15.3㎖; THF/헵탄/에틸벤젠 중 2.00mol/ℓ; 30.6mmol)을 적가하였다. 수득된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, -78℃에서 THF(5㎖) 중의 에틸 클로로포르메이트(3.2㎖; 33.33mmol)의 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물에 -78℃에서 5% NaHCO3 수용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:3)에 의해 정제하여, 2,4-디클로로-니코틴산 에틸 에스테르(2.45g)를 수득하였다. THF(50㎖) 중의 2,4-디클로로-니코틴산 에틸 에스테르(2.35g; 10.68mmol)의 용액에 4℃에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(32.0㎖; THF 중 1.00mol/ℓ, 32.0mmol)를 적가하였다. 15분 후, 얼음욕을 제거하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 수득된 혼합물을 진공하에 농축하고, 5% 수성 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Et2O:헥산 1:1)에 의해 정제하여, (2,4-디클로로-피리딘-3-일)-메탄올(0.40g)을 수득하였다.
3-{2-[4-(2-클로로-5-메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르: 요구되는 (2-클로로-5-메틸페닐)메탄올은 다음과 같이 제조되었다: THF(20㎖) 중의 2-클로로-5-메틸벤조산(2.05g; 12.2mmol)의 용액에 THF 중의 BH3ㆍTHF 착물(1mol/ℓ, 24.0㎖; 24.0mmol)을 적가한 후, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 0℃에서 1M 수성 HCl(30㎖)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 EtOAc와 5% NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여, 생성물(1.8g)을 수득하고, 이것을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
3-{2-[4-(2-클로로-5-에틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르: 요구되는 (2-클로로-5-에틸페닐)메탄올은 다음과 같이 제조되었다: THF(100㎖) 중의 에틸 5-브로모-2-클로로벤조에이트(4.3㎖, 25.1mmol)의 질소 퍼징된 용액에 염화리튬(2.12g, 50.1mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.82g, 1mmol)를 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 헵탄 중의 디에틸아연 용액(37.6㎖; 1.00mol/ℓ; 37.6mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 실온으로 되게 하였다. 수득된 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, Et2O(300㎖)로 희석시켰다. 이어서, 1M HCl 수용액(150㎖)을 조심스럽게 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 5:95)에 의해 정제하여, 에틸 2-클로로-5-에틸벤조에이트(4.61g)를 수득하였다. THF(25㎖) 중의 에틸 2-클로로-5-에틸-벤조에이트(1g, 4.70mmol)의 질소 퍼징된 용액에 -5℃에서 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(14.11㎖; 14.11mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 수득된 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 5% NaHCO3 수용액(10㎖)을 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:3, 이어서 Et2O:헥산 1:1)에 의해 정제하여, (2-클로로-6-에틸페닐)메탄올(0.59g)을 수득하고, 이것을 그대로 사용하였다.
3-{2-[4-(2-클로로-5-프로필-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르: 요구되는 (2-클로로-5-프로필페닐)메탄올은, 디에틸아연 대신 N-프로필아연 브로마이드를 사용하여, (2-클로로-5-에틸페닐)메탄올에 대해 설명된 것과 유사한 방식으로 제조되었다.
3-{2-[4-(2-클로로-5-이소프로필-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르: 요구되는 (2-클로로-5-이소프로필페닐)메탄올은 디에틸아연 대신 디이소프로필아연을 사용하여, (2-클로로-5-에틸페닐)메탄올에 대해 설명된 것과 유사한 방식으로 제조되었다.
3-{2-[4-(2,4,6-트리클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르: 요구되는 [2,6-디클로로-4-(트리플루오로-메틸)-페닐]메탄올은 다음과 같이 제조되었다: THF(40㎖) 중의 1,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)벤젠(4.73g; 22mmol)의 용액에 -78℃에서 헥산 중의 n-BuLi(8㎖; 2.50mol/ℓ; 20mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 15분간 교반하고, THF 중의 드라이아이스에 부었다. 상기 반응 혼합물을 (5M HCl 수용액으로) pH = 3으로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 8:2)에 의해 정제하여, 2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)벤조산(1.2g)을 수득하였다. THF(20㎖) 중의 상기 2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)벤조산(1.7g; 6.6mmol)의 용액에 THF 중의 보란-THF 착물의 용액(1mol/ℓ, 13.3㎖; 13.3mmol)을 적가하였다. 이어서, 수득된 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 0℃에서 1M 수성 HCl(30㎖)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 EtOAc와 5% NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:3, 이어서 Et2O:헥산 1:1)에 의해 정제하여, [2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메탄올(1.3g)을 수득하고, 이것을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
3-{2-[4-(2,6-디클로로-4-요오도-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르: 요구되는 (2,6-디클로로-4-요오도페닐)메탄올은 다음과 같이 제조되었다: THF(25㎖) 중의 3,5-디클로로요오도벤젠(2.72g; 10mmol)의 용액에 -78℃에서 THF/헵탄/에틸벤젠 중의 리튬 디이소프로필아미드 용액(5.5㎖; 2.00mol/ℓ; 11mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 -78℃에서 4.5시간 동안 교반한 후, THF(5㎖) 중의 DMF(1.2㎖, 15mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 수득된 반응 혼합물을 -40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, -20℃에서 5% NH4Cl 수용액을 첨가함으로써 반응을 켄칭시켰다. 수득된 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:3)에 의해 정제하여, 2,6-디클로로-4-벤즈알데하이드(0.7g, 23%)를 수득하였다. MeOH(15㎖) 중의 2,6-디클로로-4-벤즈알데하이드(450㎎, 1.3mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4(72.14㎎; 1.9mmol)를 소분획으로 첨가하였다. 첨가를 마친 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 첨가하고, MeOH를 진공하에 증발시켰다. 상기 수용액에 5% NaHCO3 수용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/아세톤 95:5)에 의해 정제하여, (2,6-디클로로-4-요오도페닐)메탄올(0.42g)을 수득하고, 이것을 그대로 사용하였다.
3-(2-{4-[3-(2-플루오로-페닐)-프로폭시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-(2-{4-[3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로폭시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-(2-{4-[3-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-프로폭시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-(2-{4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-프로폭시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-(2-{4-[3-(4-클로로-페닐)-프로폭시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-(2-{4-[3-(2-클로로-페닐)-프로폭시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-(2-{4-[3-(2,3-디플루오로-페닐)-프로폭시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-(2-{4-[3-(4-클로로-페닐)-알릴옥시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(3-페닐-프로프-2-이닐옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-(2-{4-[3-(4-클로로-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(인단-1-일옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산
3-{2-[4-(7-메틸-인단-1-일옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: 요구되는 7-메틸-인단-1-올은 다음과 같이 제조되었다: EtOH(50㎖) 중의 7-메틸-1-인다논(0.94g; 6.43mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4(0.78g; 20.6mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물(5㎖)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 10분간 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 여과하고, 진공하에 농축하여, 7-메틸-인단-1-올(0.85g)을 수득하고, 이것을 그대로 사용하였다.
3-{2-[4-(2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르: 요구되는 2,3-디하이드로-벤조푸란-3-올은 문헌[참조: Ghosh, S. et al Tetrahedron, 1989, 45, 1441-1446]에 따라 제조되었다.
3-{2-[4-(2,6-디클로로-4-메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: 요구되는 (2,6-디클로로-4-메틸-페닐)-메탄올은 다음과 같이 제조되었다: 1-브로모-3,5-디클로로벤젠(2.50g; 11.1mmol)에 THF 중의 LiCl의 용액(44.3㎖; 0.50mol/ℓ; 22.2mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.32g; 0.44mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF 중의 메틸아연 클로라이드의 용액(11.1㎖; 2mol/ℓ; 22.2mmol)을 적가한 후, 상기 혼합물을 4시간 동안 50℃로 서서히 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 1M 수성 HCl 및 Et2O를 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산/CH2Cl2 95:5)에 의해 정제하여, 1,3-디클로로-5-메틸-벤젠을 수득하였다.
THF(20㎖) 중의 1,3-디클로로-5-메틸-벤젠(0.95g; 5.90mmol)의 용액에 -78℃에서 헥산 중의 n-BuLi 용액(2.4㎖; 2.5mol/ℓ; 6mmol)을 적가하였다. -78℃에서 15분 후, 수득된 혼합물을 THF 중의 드라이아이스에 붓고, 밤새 실온으로 되게 하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 1M 수성 HCl로 산성화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하여, 2,6-디클로로-4-메틸-벤조산(1.35g)을 수득하고, 이것을 그대로 사용하였다.
THF(13.5㎖) 중의 2,6-디클로로-4-메틸-벤조산(1.35g; 6.58mmol)의 용액에 0℃에서 THF 중의 BH3ㆍTHF 용액(19.8㎖; 1.00mol/ℓ; 19.8mmol)을 적가하였다. 첨가를 마친 후, 수득된 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1M 수성 HCl(40㎖)을 첨가하고, 10분 후 Et2O(100㎖)를 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 Et2O로 추출하고, 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O/헥산 1:2)에 의해 정제하여, 2,6-디클로로-4-메틸-페닐)-메탄올(0.80g)을 수득하였다.
3-{2-[4-(2-클로로-6-에틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르: 요구되는 (2-클로로-6-에틸-페닐)-메탄올은 다음과 같이 제조되었다: MeOH(50㎖) 중의, US 제2007/197621호(또한 WO 제2007/85556호 및 US 제6380387호 참조)에 따라 제조된 2-클로로-6-에틸벤즈알데하이드(1.8g, 10.67mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4(1.21g; 32.02mmol)를 소분획으로 첨가하였다. 첨가를 마친 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 첨가하고, MeOH를 진공하에 증발시켰다. 상기 수용액에 5% NaHCO3 수용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:7, 이어서 Et2O:헥산 3:1)에 의해 정제하여, (2-클로로-6-에틸페닐)메탄올(1.2g)을 수득하였다.
3-{2-[4-(2-클로로-6-이소프로필-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르: 요구되는 (2-클로로-6-이소프로필-페닐)-메탄올은, 2-클로로-6-에틸벤즈알데하이드와 유사한 방식으로 제조된, MeOH 중의 2-클로로-6-이소프로필-벤즈알데하이드의 NaBH4 환원으로부터 수득되었다.
3-{2-[4-(2-클로로-6-사이클로프로필-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르: 요구되는 (2-클로로-6-사이클로프로필-페닐)-메탄올은, 2-클로로-6-에틸벤즈알데하이드와 유사한 방식으로 제조된, MeOH 중의 2-클로로-6-사이클로프로필-벤즈알데하이드의 NaBH4 환원으로부터 수득되었다.
3-{2-[4-(2-클로로-6-이소부틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르: 요구되는 (2-클로로-6-이소부틸-페닐)-메탄올은, 2-클로로-6-에틸벤즈알데하이드와 유사한 방식으로 제조된, MeOH 중의 2-클로로-6-이소부틸-벤즈알데하이드의 NaBH4 환원으로부터 수득되었다.
3-[2-(3-벤질옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-[2-(3-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[3-(2-클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2,6-디클로로-4-프로프-1-이닐-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르: 요구되는 (2,6-디클로로-4-프로프-1-이닐-페닐)-메탄올은 다음과 같이 제조되었다: 마이크로웨이브 압력 파일에서, Et3N(80㎖) 중의 (2,6-디클로로-4-요오도페닐)메탄올(3.00g; 9.90mmol)의 탈기된 용액에 CuI(0.19g; 0.99mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(0.35g; 0.50mmol)를 첨가하였다. 상기 압력 파일을 질소 기체로 플러싱하고, 5bar의 압력까지 프로핀으로 충전시켰다. 이어서, 상기 용기를 마이크로웨이브에서 15분간 50℃로 가열한 후 10분간 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 압력을 해제시키고, 휘발성 물질들을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 진공하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (2,6-디클로로-4-프로프-1-이닐-페닐)-메탄올(1.79g)을 수득하였다.
3-{2-[4-(2,6-디클로로-4-프로필-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르: 요구되는 (2,6-디클로로-4-프로필-페닐)-메탄올은 다음과 같이 제조되었다: EtOH(15㎖) 중의 (2,6-디클로로-4-프로프-1-이닐-페닐)-메탄올(800㎎; 3.72mmol) 및 라니 니켈(Raney Nickel)(20㎎)의 혼합물을 실온에서 밤새 수소 기체(1atm)로 처리하였다. 이어서, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공하에 농축하여, (2,6-디클로로-4-프로필-페닐)-메탄올(790.0㎎)을 수득하였다.
3-{2-[4-(2,6-디클로로-4-이소프로필-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르: 요구되는 (2,6-디클로로-4-이소프로필-페닐)-메탄올은 (2,6-디클로로-4-프로필-페닐)-메탄올에 대해 설명된 것과 유사한 방식으로 (2,6-디클로로-4-이소프로페닐-페닐)-메탄올로부터 제조되었다. (2,6-디클로로-4-이소프로페닐-페닐)-메탄올은 다음과 같이 제조되었다: 1,2-디메톡시에탄(20㎖) 및 물(5㎖) 중의 (2,6-디클로로-4-요오도페닐)메탄올(1.50g; 4.95mmol), Cs2CO3(9.68g; 29.71mmol) 및 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.85㎖; 9.90mmol)의 탈기된 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(0.36g; 0.50mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 3일간 교반한 후, EtOAc 및 물을 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/헥산 2:1)에 의해 정제하여, (2,6-디클로로-4-이소프로페닐-페닐)-메탄올(0.96g)을 수득하였다.
3-{2-[4-(2-클로로-6-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르: 요구되는 (2-클로로-6-트리플루오로메톡시-페닐)-메탄올은 다음과 같이 제조되었다: THF(25㎖) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(2.35㎖; 14.mmol)의 용액에 -78℃에서 헥산 중의 n-BuLi 용액(5.60㎖; 2.50mol/ℓ; 14mmol)을 적가하였다. 수득된 혼합물을 -78℃에서 60분간 교반한 후, -78℃에서 THF(10㎖) 중의 3-(트리플루오로메톡시)클로로벤젠(2.50g; 12.72mmol)의 용액을 적가하였다. 2.5시간 후, -78℃에서, DMF(1.48㎖, 19.11mmol)를 적가하고, 추가로 30분간 계속 교반한 후, NH4Cl 포화 수용액을 첨가한 다음, Et2O를 첨가하였다. 실온으로 가온시킨 후, 층들을 분리시키고, 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 MeOH(25㎖)에 용해시키고, NaBH4(1.44g; 38.16mmol)를 분획으로 첨가하였다. 첨가를 마친 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분간 교반하였다. 이어서, 물(5㎖)을 첨가하고, 휘발성 물질들을 진공하에 제거하였다. Et2O 및 5% NaHCO3 수용액을 첨가하고, 유기 층을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여, (2-클로로-6-트리플루오로메톡시-페닐)-메탄올(2.10g)을 수득하고, 이것을 그대로 사용하였다.
3-{2-[4-(2-클로로-4-메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르: 요구되는 (2-클로로-4-메틸-페닐)-메탄올은 다음과 같이 제조되었다: THF(22㎖) 중의 2-클로로-4-메틸벤조산(2.18g; 12.8mmol)의 용액에 0℃에서 THF 중의 BH3ㆍTHF 용액(25.6㎖; 1.00mol/ℓ; 25.6mmol)을 적가하였다. 첨가를 마쳤을 때, 수득된 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1M 수성 HCl(30㎖)을 적가하고, 상기 혼합물을 10분간 교반하였다. Et2O(100㎖)를 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 유기 층을 1M 수성 HCl(2회), 5% 수성 NaHCO3(2회) 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여, (2-클로로-4-메틸-페닐)-메탄올(1.80g)을 수득하고, 이것을 그대로 사용하였다.
3-{2-[4-(2-클로로-3-메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르: 요구되는 (2-클로로-3-메틸-페닐)-메탄올은 (2-클로로-4-메틸-페닐)-메탄올에 대해 설명된 것과 유사한 방식으로 제조되었다.
3-{2-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(4-메톡시-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2-메톡시-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(4,4-디메틸-사이클로헥실옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2-디플루오로메톡시-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2,6-디에틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르: 요구되는 (2,6-디에틸-페닐)-메탄올은 다음과 같이 제조되었다: 톨루엔(150㎖) 중의 2,6-디플루오로벤즈알데하이드(25.00g; 175.93mmol) 및 p-TsOH(0.67g; 3.52mmol)의 혼합물에 1-아미노부탄(16.5㎖; 167.1mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 5% NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여, 부틸-(2,6-디플루오로-벤질리덴)-아민(35.36g)을 수득하였다.
THF(25㎖) 중의 부틸-(2,6-디플루오로-벤질리덴)-아민(1.10g; 5.58mmol)의 용액에 -10℃에서 Et2O 중의 에틸마그네슘 브로마이드의 용액(4.1㎖; 3.00mol/ℓ; 12.3mmol)을 적가하였다. 첨가를 마친 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 5% NaHCO3 수용액을 적가함으로써 켄칭시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여, 부틸-(2,6-디에틸-벤질리덴)-아민(1.10g)을 수득하였다.
물(20㎖) 중의 부틸-(2,6-디에틸-벤질리덴)-아민(1.10g; 5.06mmol)의 용액에 H2SO4(5.00㎖; 93.80mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물, 5% NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여, 2,6-디에틸-벤즈알데하이드(0.72g)를 수득하였다.
THF(15㎖) 중의 2,6-디에틸-벤즈알데하이드(0.68g; 4.19mmol)의 용액에 0℃에서 THF 중의 BH3ㆍTHF 용액(8.38㎖; 1.00mol/ℓ; 8.38mmol)에 적가하였다. 첨가를 마친 후, 상기 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 수득된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1M 수성 HCl(10㎖)을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고(약 10분), Et2O로 처리하였다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 1M 수성 HCl(2회), 5% 수성 NaHCO3(2회) 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여, (2,6-디에틸-페닐)-메탄올(0.67g)을 수득하고, 이것을 그대로 사용하였다.
3-{2-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-트리플루오로메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2-클로로-6-에틸-벤질옥시)-2-트리플루오로메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2-클로로-6-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-2-트리플루오로메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2-클로로-6-이소프로필-벤질옥시)-2-트리플루오로메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-2-트리플루오로메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2-클로로-6-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-트리플루오로메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2-클로로-6-사이클로프로필-벤질옥시)-2-트리플루오로메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-2-일]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2-클로로-6-디플루오로메톡시-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르: 요구되는 (2-클로로-6-디플루오로메톡시-페닐)-메탄올은 다음과 같이 제조되었다: CH3CN(20㎖) 및 물(20㎖) 중의 2-클로로-6-하이드록시-벤즈알데하이드(1.00g; 6.39mmol) 및 KOH(7.17g; 127.7mmol)의 용액에 -15℃에서 브로모디플루오로메틸 디에틸포스포네이트(1.25㎖; 7.03mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가로 30분간 교반한 다음, 1M 수성 HCl로 처리하고, Et2O로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O/헥산 1:3)에 의해 정제하여, 2-클로로-6-디플루오로메톡시-벤즈알데하이드(0.68g)를 수득하였다.
MeOH(10㎖) 중의 2-클로로-6-디플루오로메톡시-벤즈알데하이드(0.65g; 3.15mmol)의 용액에 -15℃에서 NaBH4(357.13㎎; 9.44mmol)를 첨가하였다. 첨가를 마친 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분간 교반하였다. 이어서, 물(5㎖)을 첨가하고, 휘발성 물질들을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 Et2O와 5% 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여, (2-클로로-6-디플루오로메톡시-페닐)-메탄올(0.52g)을 수득하고, 이것을 그대로 사용하였다.
3-{2-[4-(2-클로로-6-디플루오로메톡시-벤질옥시)-2-트리플루오로메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
2,6-디클로로-벤조산 4-[4-(2-3급-부톡시카보닐-에틸)-모르폴린-2-일]-페닐 에스테르: CH3CN(5㎖) 중의 3-[2-(4-하이드록시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르(0.39g; 1.27mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.65㎖, 3.81mmol)의 용액에 0℃에서 2,6-디클로로벤조일 클로라이드(0.44㎖; 3.0mmol)를 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 2일간 교반하였다. 수득된 혼합물을 Et2O와 5% NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O)에 의해 정제하여, 2,6-디클로로-벤조산 4-[4-(2-3급-부톡시카보닐-에틸)-모르폴린-2-일]-페닐 에스테르(0.51g)를 수득하였다.
4-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-부티르산 3급-부틸 에스테르: 2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린(1.50g; 5.2mmol), 4-브로모-부티르산 3급-부틸 에스테르(1.38g; 6.2mmol)[문헌(참조: C. Morin, M. Vidal Tetrahedron, 1992, 48(42), 9277)에 따라 제조됨], 요오드화칼륨(1.03g; 6.2mmol), K2CO3(1.42g; 10.29mmol) 및 CH3CN(15㎖)을 혼합하고, 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, EtOAc에 용해시키고, 5% NaHCO3 수용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)에 의해 정제하여, 4-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-부티르산 3급-부틸 에스테르(1.90g)를 수득하였다. TLC(SiO2, Rf 0.20, EtOAc:헥산 1:1)
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
4-[2-(4-옥틸-페닐)-모르폴린-4-일]-부티르산 3급-부틸 에스테르
4-[2-(4-헥실옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-부티르산 3급-부틸 에스테르
4-[2-(4-헵틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-부티르산 3급-부틸 에스테르
{3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로필}-포스폰산 디에틸 에스테르
4-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-부티르산 3급-부틸 에스테르
2,2-디메틸-3-(2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일)-프로피온산 3급-부틸 에스테르: 요구되는 3-클로로-2,2-디메틸-프로피온산 3급-부틸 에스테르는 다음과 같이 제조되었다: DMF(25㎖) 중의 3-클로로-2,2-디메틸프로피온산(5.00g; 36.6mmol)의 용액에 N,N'-카보닐디이미다졸(5.94g; 36.6mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 3급-부틸 알코올(7.1㎖; 73mmol) 및 DBU(5.5㎖; 36.6mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 5% NaHCO3 수용액(50㎖)을 상기 혼합물에 첨가하고, 추가로 15분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)에 의해 정제하여, 3-클로로-2,2-디메틸-프로피온산 3급-부틸 에스테르(3.34g)를 수득하였다.
3-[2-(4-트리플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르: CHCl3(50㎖) 중의 [2-(4-하이드록시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르(2.07g; 6.73mmol)의 용액에 Et3N(1.40㎖; 10.10mmol), DMAP(82.3㎎; 0.67mmol) 및 N-페닐비스(트리플루오로메탄-설폰이미드)(2.89g; 8.08mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 5% 수성 Na2CO3 및 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O)에 의해 정제하여, 3-[2-(4-트리플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르(2.30g)를 수득하였다.
3-[2-(4-아세틸설파닐-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르: 톨루엔(50㎖) 중의 3-[2-(4-트리플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르(2.55g; 5.80mmol)의 탈기된 용액에 Pd2dba3(0.27g; 0.29mmol) 및 (2R)-1-[(1R)-1-[비스(1,1-디메틸에틸)포스피노]-에틸]-2-(디사이클로헥실포스피노)페로센(0.32g; 0.58mmol)을 첨가하고, 5분 후, 칼륨 티오아세테이트(1.33g; 11.6mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/아세톤 95:5)에 의해 정제하여, 3-[2-(4-아세틸설파닐-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르(1.70g)를 수득하였다.
3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질설파닐)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르: EtOH(10㎖) 및 물(1㎖) 중의 3-[2-(4-아세틸설파닐-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르(0.31g; 0.85mmol) 및 NaOH(37㎎, 0.93mmol)의 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, EtOH(2.5㎖)에 용해된 2,6-디클로로벤질 브로마이드(0.22g; 0.93mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 90분 후, 상기 혼합물을 EtOAc와 5% 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 5% 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/아세톤 95:5)에 의해 정제하여, 3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질설파닐)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르(0.20g)를 수득하였다.
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
3-{2-[4-(2-클로로-벤질설파닐)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2-클로로-6-플루오로-벤질설파닐)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-[2-(4-옥틸설파닐-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-[2-(4-요오도-페닐)-티오모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르: 1,4-디옥산(250㎖) 중의 3-[2-(4-브로모-페닐)-티오모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르(22.15g; 57.33mmol)의 용액에 N,N'-디메틸에틸렌-디아민(3.05㎖; 28.67mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 통해 질소 기체를 1시간 동안 버블링시킨 후, CuI(1.09g; 5.73mmol) 및 NaI(21.48g; 143.33mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밀폐된 용기에서 4일간 130℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O/헥산 2:3)에 의해 정제하여, 3-[2-(4-요오도-페닐)-티오모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르(19.30g)를 수득하였다.
3-[2-(4-벤질옥시-페닐)-티오모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르: (모든 용액을 탈기되었다) 톨루엔(15㎖) 중의 1,10-페난트롤린(183.0㎎; 1.02mmol)의 현탁액에 CuI(96.7㎎; 0.51mmol), Cs2CO3(3.31g; 10.15mmol), 및 톨루엔(20㎖) 중의 3-[2-(4-요오도-페닐)-티오모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르(2.20g; 5.08mmol) 및 벤질 알코올(1.05㎖; 10.15mmol)의 용액을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 3일간 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc 및 물을 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/CH2Cl2 1:6)에 의해 정제하여, 3-[2-(4-벤질옥시-페닐)-티오모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르(1.85g)를 수득하였다.
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
3-{2-[4-(2-클로로-벤질옥시)-페닐]-티오모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-티오모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-티오모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-[2-(4-벤질옥시-페닐)-1-옥소-티오모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르: MeOH(25㎖) 중의 3-[2-(4-벤질옥시-페닐)-티오모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르(0.85g; 1.77mmol)의 용액에 0℃에서 물(25㎖) 중의 Oxone?(0.54g; 0.89mmol)의 용액을 적가하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 수득된 혼합물을 물 및 25% NH4OH 수용액으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 97.5:2.5)에 의해 정제하여, 3-[2-(4-벤질옥시-페닐)-1-옥소-티오모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르(0.65g)를 수득하였다.
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
3-{2-[4-(2-클로로-벤질옥시)-페닐]-1-옥소-티오모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-옥소-티오모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-1-옥소-티오모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르
{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-아세트산 에틸 에스테르: CH3CN(65㎖) 중의 2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린 하이드로클로라이드(0.65g; 1.68mmol), Et3N(0.58㎖; 4.2mmol) 및 에틸 브로모아세테이트(0.24㎖; 2.19mmol)의 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 물과 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2로 1회 더 추출하였다. 합한 유기 층들을 진공하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 2:1)에 의해 정제하여, {2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-아세트산 에틸 에스테르(0.62g)를 수득하였다.
2,2-디플루오로-3-(2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르: EtOH(10㎖) 중의 2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린(0.75g; 2.6mmol)의 용액에 1H-벤조트리아졸-1-메탄올(0.38g; 2.6mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 20분간 50℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 제거하여, 1-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일메틸]-1H-벤조트리아졸을 수득하고, 이것을 그대로 사용하였다.
건조 THF(10㎖) 중의 아연 분진(0.34g; 5.2mmol)의 현탁액에 클로로트리메틸실란(0.33㎖; 2.6mmol) 및 에틸 브로모디플루오로아세테이트(0.50㎖; 3.9mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 10분간 환류하에 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 수득된 혼합물에 THF(5㎖) 중의 1-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일메틸]-1H-벤조트리아졸의 용액을 적가하였다. 첨가를 마친 후, 수득된 혼합물을 2시간 동안 유출하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 규조토 상에서 여과하고, 필터-케익을 에탄올로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)에 의해 정제하여, 2,2-디플루오로-3-(2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르(0.58g)를 수득하였다.
3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-2,2-디플루오로-프로피온산 에틸 에스테르는 유사한 방식에 따라 수득되었다.
3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르: CH3CN(10㎖) 중의 2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린(0.97g; 3.3mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(1.14㎖; 6.7mmol)의 현탁액에 에틸 말로닐 클로라이드(0.51㎖; 4.0mmol)를 적가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 5% NaHCO3 수용액과 Et2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O)에 의해 정제하여, 3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르(0.50g)를 수득하였다.
3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르는 유사한 방식에 따라 수득되었다.
2-메틸-3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르: DMF(5.00㎖) 중의 2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린 하이드로클로라이드(0.17g; 0.5mmol)의 현탁액에 3급-부틸 메타크릴레이트(0.17㎖; 1.0mmol) 및 DBU(0.23㎖; 1.5mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밀봉된 플라스크에서 밤새 140℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 5% NaHCO3 수용액과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)에 의해 정제하여, 2-메틸-3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르(0.11g)를 수득하였다.
3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-2-메틸-프로피온산 3급-부틸 에스테르는 유사한 방식에 따라 수득되었다.
3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-부티르산 3급-부틸 에스테르: CH3CN(10㎖) 중의 2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린(0.24g, 1.1mmol), 3-브로모부티르산 3급-부틸 에스테르(0.24g; 1.1mmol), 요오드화나트륨(27.4㎎; 0.2mmol) 및 DBU(0.4㎖; 2.7mmol)의 혼합물을 밀폐된 용기에서 120℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 5% NaHCO3 수용액과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O)에 의해 정제하여, 3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-부티르산 3급-부틸 에스테르(0.15g)를 수득하였다.
3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-부티르산 3급-부틸 에스테르는 유사한 방식에 따라 수득되었다. 요구되는 3-브로모부티르산 3급-부틸 에스테르는 다음과 같이 제조되었다: 테트라하이드로푸란(50㎖) 중의 3-브로모부티르산(5.0㎖; 47.0mmol)의 용액에 -40℃에서 트리플루오로아세트산 무수물(13.7㎖; 98.7mmol)을 적가하였다. -40℃에서 1시간 후, 3급-부틸 알코올(20㎖)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 2M NaOH 수용액으로 처리하고, Et2O로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축하여, 3-브로모부티르산 3급-부틸 에스테르(6.05g)를 수득하고, 이것을 그대로 사용하였다.
3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스테르: 1,2-디클로로에탄(20㎖) 중의 2,2-디메틸-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르(WHSS0374-001)(0.90g; 5.44mmol)의 용액에 2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린(0.91g, 2.7mmol) 및 NaBH(OAc)3(1.62g; 7.62mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 5% 수성 NaHCO3(10㎖)로 처리하고, CH2Cl2(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O/헥산 1:1)에 의해 정제하여, 3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.12g)를 투명한 무색의 오일로서 수득하였다. 요구되는 2,2-디메틸-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르는 다음과 같이 제조되었다: CH2Cl2(200㎖) 중의 2,2-디메틸-3-하이드록시프로피온산 메틸 에스테르(10.00g; 75.7mmol)의 용액에 0℃에서 피리디늄 클로로포르메이트(28.54g; 132.4mmol)를 소분획으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 규조토 상에서 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류하는 오일을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산/Et2O 7:3)에 의해 정제하여, 2,2-디메틸-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르(5.59g)를 수득하였다.
하기 화합물은 유사한 방법에 따라 제조되었다:
3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-사이클로부탄카복실산 3급-부틸 에스테르: 요구되는 3-옥소-사이클로부탄카복실산 3급-부틸 에스테르는 문헌[참조: R. P. Lemieux, G. B. Schuster, J. Org. Chem., 1993, 58, 100]에 기술된 바와 같이 제조되었다.
3-{2-[4-(벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르: CH3CN/THF(6:4; 2.5㎖) 중의 3-[2-(4-하이드록시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르(76,8㎎; 0.25mmol), Cs2CO3(241㎎; 0.74mmol) 및 NaI(3.7㎎; 25μmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, CH3CN(1㎖) 중의 벤질 클로라이드(35㎕; 0.3mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 20시간 동안 60℃로 가열하였다, 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 1M 수성 K2CO3 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2로 세척하였다. 합한 유기 층들을 진공하에 농축하고, 잔류물을 40℃에서 밤새 진공하에 건조시켰다. 수득된 생성물을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
3-{2-[4-(6-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-(2-{4-[3-(2-프로필-티아졸-5-일옥시)-프로폭시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2-벤질옥시-에톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2-페녹시-에톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-[2-(4-헥스-5-이닐옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(4-아세톡시-부톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-(2-{4-[3-(4-플루오로-페녹시)-프로폭시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-(2-{4-[2-(나프탈렌-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-[2-(4-페닐카바모일메톡시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(4-피라졸-1-일-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(4-클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(6-시아노-헥실옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-[2-(4-펜에틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(3-페닐-프로폭시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(7-메톡시-헵틸옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-(2-{4-[3-(4-3급-부틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(5-옥소-헥실옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(4-페닐-부톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(3-메톡시-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2-클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-[2-(4-사이클로헥실메톡시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2-벤젠설포닐-에톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2-바이페닐-4-일-2-옥소-에톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(4-페녹시-부톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2-옥소-2-페닐-에톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(3-클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-(2-{4-[2-(1H-인돌-3-일)-에톡시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(3-메톡시-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르: THF 중의 3-메톡시벤질 알코올의 용액(0.25M, 450㎕)에 THF 중의 3-[2-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르의 용액(0.25M, 360㎕)을 첨가하였다. 상기 혼합물에, THF 중의 DIAD의 용액(0.25M, 360㎕)을 첨가하였다. 마지막으로, 폴리스티렌 지지된 트리페닐포스핀(약 190㎎, 1.2mmol/g)을 첨가한 후, THF(1㎖)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30℃에서 20시간 동안 간격을 두고 진탕시켰다. 이어서, 추가의 DIAD(360㎕, THF 중 0.25M) 및 폴리스티렌 지지된 트리페닐포스핀(95㎎, 1.2mmol/g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 다시 30℃에서 20시간 동안 간격을 두고 진탕시켰다. 수득된 혼합물에 거대기공 카보네이트 수지(약 90㎎, 3.06mmol/g, Argonaut Technologies)를 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 간격을 두고 다시 진탕시켰다.
상기 혼합물을 메탄올 및 THF 컨디셔닝된 강 양이온성 교환 카트리지(Strong Cationic Exchange cartridge)(IST, 0.5g, 0.6mmol/g)로 옮기고, THF(6㎖) 및 CH3CN(8㎖)으로 연속해서 세척한 후, CH3CN 중의 1N NH4OH(6㎖)로 용리하였다. 진공하에 농축시켜, 3-{2-[4-(3-메톡시-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르(약 15㎎)를 수득하고, 이것을 그대로 사용하였다.
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
3-{2-[4-(5-브로모-2-메톡시-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2,3-디메톡시-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-[2-(4-사이클로펜틸메톡시-2-메틸-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2,5-디클로로-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[2-메틸-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[2-메틸-4-(나프탈렌-2-일메톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2-메톡시-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[2-메틸-4-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2-클로로-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2,5-디메톡시-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2-브로모-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[2-메틸-4-(2-메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일메톡시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(바이페닐-2-일메톡시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(3,5-디클로로-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(4-클로로-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(4-이소프로필-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[2-메틸-4-(3-페녹시-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(4-메톡시-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[2-메틸-4-(2-펜에틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(3,4-디메톡시-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(3,5-디메틸-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(4-벤질옥시-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[2-메틸-4-(티오펜-2-일메톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(3-벤질옥시-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(바이페닐-4-일메톡시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메톡시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[2-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(4-부톡시-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-[2-(4-사이클로헥실메톡시-2-메틸-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[2-메틸-4-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[2-메틸-4-(3-메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2,3-디플루오로-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[2-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(3-클로로-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[2-메틸-4-(테트라하이드로-피란-2-일메톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[2-메틸-4-(2,3,4-트리메톡시-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(사이클로헥스-3-에닐메톡시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(4-부틸-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[2-메틸-4-(4-메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(3-디메틸아미노-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[2-메틸-4-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2-요오도-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(3,5-디메톡시-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[2-메틸-4-(2,4,5-트리메톡시-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(3-브로모-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(4-브로모-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(4-3급-부틸-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[2-메틸-4-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르
3-{2-[4-(2,6-디클로로-4-에틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르: 3-{2-[4-(2,6-디클로로-4-요오도-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르(0.34g; 0.57mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(14.70㎎; 0.02mmol)를 THF(0.04당량) 중의 염화리튬 용액(4.59㎖; 0.50mol/ℓ; 2.30mmol)에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, n-헵탄 중의 디에틸아연 용액(1.15㎖; 1.00mol/ℓ; 1.15mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 밤새 60℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산 1:1)에 의해 정제하여, 3-{2-[4-(2,6-디클로로-4-에틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르(115.00㎎)를 수득하였다.
2-(4-옥틸옥시-페닐)-4-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-모르폴린: DMF(15㎖) 중의 2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린(1.99g; 6.8mmol), 2-(2-클로로-에톡시)-테트라하이드로-2H-피란(1.21㎖; 8.2mmol), K2CO3(1.89g; 13.7mmol) 및 NaI(0.20g; 1.4mmol)의 혼합물을 밤새 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 5% NaHCO3 수용액과 Et2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)에 의해 정제하여, 2-(4-옥틸옥시-페닐)-4-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-모르폴린(2.04g)을 수득하였다.
2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-4-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-모르폴린은 유사한 방식에 따라 수득되었다.
{2-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-에틸}-포스폰산 디에틸 에스테르: CH3CN(10㎖) 중의 2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린(0.83g; 2.9mmol) 및 디에틸 비닐포스포네이트(0.53㎖; 3.4mmol)의 혼합물을 3일간 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc: MeOH 90:10)에 의해 정제하여, {2-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-에틸}-포스폰산 디에틸 에스테르(0.42g)를 수득하였다.
인산 디-3급-부틸 에스테르 2-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-에틸 에스테르: THF(15㎖) 및 CH2Cl2(15㎖)의 혼합물 중의 2-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-에탄올(1.33g; 4.0mmol)의 용액에 실온에서 CH3CN 중의 테트라졸 용액(17.6㎖; 0.45mol/ℓ; 7.9mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 30분간 교반한 후, 디-3급-부틸 N,N-디이소프로필포스포르아미디트(2.00㎖; 6.3mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 과산화수소 수용액(1.80㎖; 300g/ℓ; 15.9mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 추가로 15분간 교반하였다. 5% NaHCO3 수용액을 첨가함으로써 반응을 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O)에 의해 정제하여, 인산 디-3급-부틸 에스테르 2-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-에틸 에스테르(0.71g)를 수득하였다.
인산 디-3급-부틸 에스테르 2-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-에틸 에스테르: THF(10㎖) 및 CH2Cl2(10㎖)의 혼합물 중의 2-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-에탄올(0.74g; 1.94mmol)의 용액에 실온에서 CH3CN 중의 테트라졸 용액((8.60㎖; 0.45mol/ℓ; 3.87mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 30분간 교반한 후, 디-3급-부틸 N,N-디이소프로필포스포르아미디트(0.98㎖; 3.10mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 4℃로 냉각시키고, 노난 중의 3급-부틸 하이드로퍼옥사이드의 용액(0.31㎖; 약 5.5mol/ℓ, 2.90mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 상기 혼합물을 실온에서 추가로 30분간 교반하였다. 5% NaHCO3 수용액을 첨가함으로써 반응을 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)에 의해 정제하여, 인산 디-3급-부틸 에스테르 2-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-에틸 에스테르(0.66g)를 수득하였다.
{2-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로필}-포스폰산 디에틸 에스테르: CH3CN(10㎖) 중의 2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린(1.04g; 3.6mmol), 디에틸 (3-브로모프로필)포스포네이트(0.82㎖; 4.3mmol), NaI(0.11g; 0.7mmol) 및 K2CO3(0.99g; 7.1mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 5% NaHCO3 수용액과 Et2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:MeOH 90:10)에 의해 정제하여, {2-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로필}-포스폰산 디에틸 에스테르(1.13g)를 수득하였다.
(3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로필)-포스폰산 디에틸 에스테르는 유사한 방식에 따라 수득되었다.
§4. 특정 화합물들의 합성(표 참조)
방법 A:
화합물 1; (3-{2-[4-(벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산): 조대한 3-{2-[4-(벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르(§3 참조)를 TFA, 물 및 CH2Cl2의 혼합물(30:3:67; 3㎖)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질들을 진공하에 제거하고, 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 3-{2-[4-(벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다; Rt = 1.86분. (시스템 A), [M+H]+ 측정치: 342.19; 산출치: 342.17. 분취용 LC-MS의 조건: DMSO/CH3CN(1:2) 600ℓ에 용해된 조 생성물의 주입; 컬럼: Waters Sunfire 19×100㎜ 5㎛ 45℃, 이동 상: 물/CH3CN/TFA 0.1% 25㎖/분, 실행 20분 10%-90% CH3CN, 검출: UV 210 내지 260㎚.
하기 화합물들은 유사하게 수득되었다:
화합물 2; 3-{2-[4-(6-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 트리플루오로아세트산 염: Rt = 0.76분. (시스템 A), [M+H]+ 측정치: 396.23; 산출치: 396.19.
화합물 3; 3-(2-{4-[3-(2-프로필-티아졸-5-일옥시)-프로폭시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산 트리플루오로아세트산 염: Rt = 2.04분. (시스템 A), [M+H]+ 측정치: 435.21; 산출치: 435.20.
화합물 4; 3-{2-[4-(2-벤질옥시-에톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 트리플루오로아세트산 염: Rt = 1.89분. (시스템 A), [M+H]+ 측정치: 386.22; 산출치: 386.20.
화합물 5; 3-{2-[4-(2-페녹시-에톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 트리플루오로아세트산 염: Rt = 1.91분. (시스템 A), [M+H]+ 측정치: 372.21; 산출치: 372.18.
화합물 6; 3-[2-(4-헥스-5-이닐옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 트리플루오로아세트산 염: Rt = 1.77분. (시스템 A), [M+H]+ 측정치: 332.21; 산출치: 332.19.
화합물 7; 3-{2-[4-(4-아세톡시-부톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 트리플루오로아세트산 염: Rt = 1.51분. (시스템 A), [M+H]+ 측정치: 366.21; 산출치: 366.19.
화합물 8; 3-(2-{4-[3-(4-플루오로-페녹시)-프로폭시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산 트리플루오로아세트산 염: Rt = 2.16분. (시스템 A), [M+H]+ 측정치: 404.22; 산출치: 404.19.
화합물 9; 3-(2-{4-[2-(나프탈렌-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산 트리플루오로아세트산 염: Rt = 2.35분. (시스템 A), [M+H]+ 측정치: 422.24; 산출치: 422.20.
화합물 10; 3-[2-(4-페닐카바모일메톡시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 트리플루오로아세트산 염: Rt = 1.48분. (시스템 A), [M+H]+ 측정치: 385.20; 산출치: 385.18.
화합물 11; 3-{2-[4-(4-피라졸-1-일-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 트리플루오로아세트산 염: Rt = 1.83분. (시스템 A), [M+H]+ 측정치: 408.22; 산출치: 408.19.
화합물 12; 3-{2-[4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 트리플루오로아세트산 염: Rt = 1.14분. (시스템 A), [M+H]+ 측정치: 346.20; 산출치: 346.18.
화합물 13; 3-{2-[4-(4-클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 트리플루오로아세트산 염: Rt = 2.14분. (시스템 A), [M+H]+ 측정치: 376.13; 산출치: 376.13.
화합물 14; 3-{2-[4-(6-시아노-헥실옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 트리플루오로아세트산 염: Rt = 1.68분. (시스템 A), [M+H]+ 측정치: 361.24; 산출치: 361.21.
화합물 15; 3-[2-(4-펜에틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 트리플루오로아세트산 염: Rt = 1.93분. (시스템 A), [M+H]+ 측정치: 356.23; 산출치: 356.19.
화합물 16; 3-{2-[4-(3-페닐-프로폭시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 트리플루오로아세트산 염: Rt = 2.11분. (시스템 A), [M+H]+ 측정치: 370.24; 산출치: 370.20.
화합물 17; 3-{2-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 트리플루오로아세트산 염: Rt = 1.97분. (시스템 A), [M+H]+ 측정치: 400.26; 산출치: 400.21.
화합물 18; 3-{2-[4-(7-메톡시-헵틸옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 트리플루오로아세트산 염: Rt = 2.04분. (시스템 A), [M+H]+ 측정치: 380.27; 산출치: 380.24.
화합물 19; 3-(2-{4-[3-(4-3급-부틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산 트리플루오로아세트산 염: Rt = 2,67분. (시스템 A), [M+H]+ 측정치: 466.27; 산출치: 466.23.
화합물 20; 3-{2-[4-(5-옥소-헥실옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 트리플루오로아세트산 염: Rt = 1.35분. (시스템 A), [M+H]+ 측정치: 350.22; 산출치: 350.20.
화합물 21; 3-{2-[4-(4-페닐-부톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 트리플루오로아세트산 염: Rt = 2.38분. (시스템 A), [M+H]+ 측정치: 384.25; 산출치: 384.22.
화합물 22; 3-{2-[4-(3-메톡시-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 트리플루오로아세트산 염: Rt = 1.75분. (시스템 A).
화합물 23; 3-{2-[4-(2-클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 트리플루오로아세트산 염: Rt = 1.99분. (시스템 A), [M+H]+ 측정치: 376.18; 산출치: 376.13.
화합물 24; 3-[2-(4-사이클로헥실메톡시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 트리플루오로아세트산 염: Rt = 2.26분. (시스템 A), [M+H]+ 측정치: 348.27; 산출치: 348.22.
화합물 25; 3-{2-[4-(2-벤젠설포닐-에톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 트리플루오로아세트산 염: Rt = 1.45분. (시스템 A), [M+H]+ 측정치: 420.18; 산출치: 420.15.
화합물 26; 3-{2-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 트리플루오로아세트산 염: Rt = 2.12분. (시스템 A), [M+H]+ 측정치: 386.21; 산출치: 386.20.
화합물 27; 3-{2-[4-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 트리플루오로아세트산 염: Rt = 1.46분. (시스템 A), [M+H]+ 측정치: 409.22; 산출치: 409.19.
화합물 28; 3-{2-[4-(2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -2- 일메톡시 )- 페닐 ]-모르폴린-4-일}-프로피온산 트리플루오로아세트산 염: Rt = 1.94분. (시스템 A), [M+H]+ 측정치: 384.21; 산출치: 384.18.
화합물 29; 3-{2-[4-(2-바이페닐-4-일-2-옥소-에톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 트리플루오로아세트산 염: Rt = 2.30분. (시스템 A), [M+H]+ 측정치: 446.23; 산출치: 446.20.
화합물 30; 3-{2-[4-(4-페녹시-부톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 트리플루오로아세트산 염: Rt = 2.25분. (시스템 A), [M+H]+ 측정치: 400.24; 산출치: 400.21.
화합물 31; 3-{2-[4-(2-옥소-2-페닐-에톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 트리플루오로아세트산 염: Rt = 1.60분. (시스템 A), [M+H]+ 측정치: 370.18; 산출치: 370.17.
화합물 32; 3-{2-[4-(3-클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 트리플루오로아세트산 염: Rt = 2.09분. (시스템 A), [M+H]+ 측정치: 376.16; 산출치: 376.13.
화합물 33; 3-(2-{4-[2-(1H-인돌-3-일)-에톡시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산 트리플루오로아세트산 염: Rt = 1.99분. (시스템 A), [M+H]+ 측정치: 395.22; 산출치: 395.20.
방법 B:
화합물 34; 3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: 3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르(0.59g; 1.27mmol)를 1,4-디옥산 중의 4M HCl 용액(6.33㎖, 25.30mmol)에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 iPr2O로 처리하고, 침전물을 여과에 의해 회수하고, 감압하에 밤새 건조시켜, 3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드(0.50g)를 수득하였다.
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
화합물 34a ; (+)-3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드([α]D 25 = +7 (c 1.0, MeOH)):
화합물 34b ; (-)-3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드([α]D 25 = -7 (c 1.0, MeOH)):
화합물 35 ; 3-(2-(4-옥틸-페닐)-모르폴린-4-일)-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 36 ; 4-[2-(4-옥틸-페닐)-모르폴린-4-일]-부티르산 하이드로클로라이드:
화합물 37 ; 3-[2-(4-헥실옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 38 ; 4-[2-(4-헥실옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-부티르산 하이드로클로라이드:
화합물 39 ; 3-[2-(4-헵틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 40 ; 4-[2-(4-헵틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-부티르산 하이드로클로라이드:
화합물 41 ; 3-(2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일)-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 41a ; 3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르의 이성체 2로부터의 (+)-3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 하이드로클로라이드
화합물 41b ; 3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 3급-부틸 에스테르의 이성체 1로부터의 (-)-3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 하이드로클로라이드
화합물 42 ; 4-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-부티르산 하이드로클로라이드:
화합물 43 ; 2,2-디메틸-3-(2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일)-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 44 ; 3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-부티르산 하이드로클로라이드:
화합물 45 ; 2-메틸-3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 46 ; 3-{2-[4-(2-클로로-6-플루오로벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 47 ; 3-{2-[4-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 48 ; 3-{2-[4-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 49 ; 3-{2-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 50 ; 3-{2-[4-(2,6-디메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 51 ; 3-{2-[4-(3,5-디클로로-피리딘-4-일메톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 52 ; 3-{2-[4-(2,4-디클로로-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 53 ; 3-{2-[4-(2,6-디클로로-페닐카바모일)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 54 ; 3-{2-[4-(2,6-디클로로-페녹시메틸)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 55 ; 3-(2-{4-[2-(2,6-디클로로-페닐)-비닐]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 56 ; 3-[2-(4-펜에틸-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 57 ; 3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질아미노)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 58 ; 3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤조일아미노)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 59 ; 3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2-메틸-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 60 ; 3-{2-[4-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-페닐]-2-메틸-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 61 ; 3-{2-[4-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-2-메틸-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 62 ; 3-[2-메틸-2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 63 ; 4-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-부티르산 하이드로클로라이드:
화합물 64 ; 3-(2-{4-[1-(2,6-디클로로-페닐)-에톡시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 65 ; 3-(2-{4-[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 66 ; 3-{2-[3-메톡시-4-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 170 내지 172℃.
화합물 67 ; 3-{2-[4-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 169 내지 171℃.
화합물 68 ; 3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 214 내지 216℃.
화합물 139 ; 3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-2-메틸-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 140 ; 3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-부티르산 하이드로클로라이드:
화합물 142 ; 인산 모노-(2-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-에틸) 에스테르 하이드로클로라이드:
화합물 143 ; 3-{2-[3-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 191 내지 194℃.
화합물 144 ; 3-{2-[4-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-3-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 194 내지 196℃.
화합물 145 ; 3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-3-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 198 내지 200℃.
화합물 147 ; 3-{2-[4-(2,3-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 222 내지 227℃.
화합물 148 ; 3-{2-[4-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 218.5 내지 222℃.
화합물 152 ; 3-{2-[4-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 223 내지 228℃.
화합물 153 ; 3-{2-[4-(2-클로로-6-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 185.5 내지 190.5℃.
화합물 154 ; 3-{2-[4-(2,3,6-트리클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 213 내지 216℃.
화합물 155 ; 3-{2-[4-(2-클로로-6-메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 215 내지 218℃.
화합물 156 ; 3-{2-[4-(2-클로로-5-메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 209 내지 213℃.
화합물 157 ; 3-{2-[4-(2-클로로-5-에틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 198 내지 202℃.
화합물 158 ; 3-{2-[4-(2-클로로-5-프로필-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 199 내지 203℃.
화합물 159 ; 3-{2-[4-(2-클로로-5-이소프로필-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 203 내지 207℃.
화합물 160 ; 3-{2-[4-(2,4,6-트리클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 215 내지 218℃.
화합물 161 ; 3-{2-[4-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 221 내지 226℃.
화합물 162 ; 3-{2-[4-(2,6-디클로로-4-요오도-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 210 내지 215℃.
화합물 163 ; 3-(2-{4-[3-(2-플루오로-페닐)-프로폭시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 164 ; 3-{2-[4-(2,6-디클로로-4-에틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 198 내지 202℃.
화합물 165 ; 3-{2-[4-(2,6-디클로로-4-메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 197 내지 204℃.
화합물 166 ; 3-[2-(4-벤질옥시-페닐)-5-옥소-모르폴린-4-일]-프로피온산:
화합물 167 ; 3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-5-옥소-모르폴린-4-일}-프로피온산:
화합물 168 ; 3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-5-옥소-모르폴린-4-일]-프로피온산:
화합물 169 ; 3-(2-{4-[3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로폭시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 170 ; 3-(2-{4-[3-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-프로폭시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 171 ; 3-(2-{4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-프로폭시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 172 ; 3-(2-{4-[3-(4-클로로-페닐)-프로폭시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 173 ; 3-(2-{4-[3-(2-클로로-페닐)-프로폭시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 174 ; 3-(2-{4-[3-(2,3-디플루오로-페닐)-프로폭시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 175 ; 3-{2-[3-클로로-4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 179 내지 181℃.
화합물 176 ; 3-{2-[3-클로로-4-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 178 내지 180℃.
화합물 177 ; 3-{2-[3-클로로-4-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 199 내지 201℃.
화합물 178 ; 3-{2-[4-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-2-플루오로-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 189 내지 190℃.
화합물 179 ; 3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-2-플루오로-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 174.5 내지 178℃.
화합물 180 ; 3-{2-[2-플루오로-4-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 201 내지 201.5℃.
화합물 181 ; 3-{2-[4-(2,6-디클로로-3-에틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 182 ; 3-{2-[4-(2-클로로-6-에틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 183 ; 3-{2-[4-(2-클로로-6-이소프로필-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 184 ; 3-{2-[4-(2-클로로-6-사이클로프로필-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 185 ; 3-{2-[4-(2-클로로-6-이소부틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 186 ; 3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-5,5-디메틸-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 187 ; 3-[5,5-디메틸-2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 188 ; 3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-2-트리플루오로메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 195 내지 197℃.
화합물 189 ; 3-[2-(4-옥틸옥시-2-트리플루오로메틸-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 178.5 내지 180.5℃.
화합물 190 ; 3-{6-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-2,2-디메틸-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 191 ; 3-[2,2-디메틸-6-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 192 ; 3-{2-[4-(2,6-디클로로-4-프로필-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 101 내지 103℃.
화합물 193 ; 3-{2-[4-(2,6-디클로로-4-이소프로필-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 108 내지 110℃.
화합물 194 ; 3-{2-[4-(2,6-디클로로-4-프로프-1-이닐-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 220 내지 224℃.
화합물 195 ; 3-{2-[4-(2-클로로-6-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 196 ; 3-{2-[4-(2-클로로-4-메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 197 ; 3-{2-[4-(2-클로로-3-메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 198 ; 3-{2-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 199 ; 2,6-디클로로-벤조산 4-[4-(2-카복시-에틸)-모르폴린-2-일]-페닐 에스테르 하이드로클로라이드:
화합물 200 ; 3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-사이클로-부탄카복실산 하이드로클로라이드:
화합물 201 ; 3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질설파닐)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 202 ; 3-{2-[4-(2-클로로-벤질설파닐)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 203 ; 3-{2-[4-(2-클로로-6-플루오로-벤질설파닐)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 204 ; 3-[2-(4-옥틸설파닐-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 205 ; 3-{2-[4-(4,4-디메틸-사이클로헥실옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 206 ; 3-{2-[4-(2-디플루오로메톡시-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 207 ; 3-{2-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-트리플루오로메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 209 내지 211℃.
화합물 208 ; 3-{2-[4-(2-클로로-6-에틸-벤질옥시)-2-트리플루오로메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 214 내지 215℃.
화합물 209 ; 3-{2-[4-(2-클로로-6-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-2-트리플루오로메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 179 내지 182℃.
화합물 210 ; 3-{2-[4-(2-클로로-6-이소프로필-벤질옥시)-2-트리플루오로메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 206 내지 210℃.
화합물 211 ; 3-{2-[4-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-2-트리플루오로메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 171.5 내지 172.5℃.
화합물 212 ; 3-{2-[4-(2-클로로-6-트리플루오로메틸-벤질옥시)-2-트리플루오로메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 200 내지 201℃.
화합물 213 ; 3-{2-[4-(2-클로로-6-사이클로프로필-벤질옥시)-2-트리플루오로메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 203 내지 204℃.
화합물 214 ; 3-{2-[4-(2,6-디에틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 215 ; 3-{2-[2-클로로-4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 216 ; 3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 217 ; 3-{2-[4-(2-클로로-6-디플루오로메톡시-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 218 ; 3-{2-[4-(2-클로로-6-디플루오로메톡시-벤질옥시)-2-트리플루오로-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 192 내지 193℃.
화합물 230 ; 3-[2-(3-벤질옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 222 내지 225℃.
화합물 231 ; 3-[2-(3-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 218 내지 220℃.
화합물 232 ; 3-{2-[3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 229 내지 230℃.
화합물 233 ; 3-{2-[3-(2-클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 233 내지 234℃.
화합물 234 ; 3-[2-(4-벤질옥시-페닐)-티오모르폴린-4-일]-프로피온산:
화합물 235 ; 3-{2-[4-(2-클로로-벤질옥시)-페닐]-티오모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드: 융점 178 내지 182℃.
화합물 236 ; 3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-티오모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 237 ; 3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-티오모르폴린-4-일]-프로피온산:
화합물 238 ; 3-{2-[5-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피리딘-2-일]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
화합물 239 ; 3-{2-[4-(2-옥소-2-페닐-에틸)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 하이드로클로라이드:
방법 C:
화합물 69 ; 3-{2-[4-(3-메톡시-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: 3-{2-[4-(3-메톡시-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르를 1,4-디옥산 중의 4M HCl 용액(1㎖, 4mmol)에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 3-{2-[4-(3-메톡시-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산을 수득하였다. Rt = 1.00분. (시스템 B). 분취용 LC-MS를 위한 조건: DMSO/CH3CN(1:2) 2700㎕에 용해된 조 생성물의 주입; 컬럼: Waters Sunfire Prep OBD C18 Column 5㎛ 30×100㎜, 이동 상: 물/CH3CN/HCOOH 0.1% 40㎖/분, 실행 8.5분 5%-100% CH3CN, 검출: UV 225㎚.
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
화합물 70 ; 3-{2-[4-(5-브로모-2-메톡시-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.26분. (시스템 B).
화합물 71 ; 3-{2-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.61분. (시스템 B).
화합물 72 ; 3-{2-[4-(2,3-디메톡시-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 0.99분. (시스템 B).
화합물 73 ; 3-[2-(4-사이클로펜틸메톡시-2-메틸-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산: Rt = 1.05분. (시스템 B).
화합물 74 ; 3-{2-[4-(2,5-디클로로-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.10분. (시스템 B).
화합물 75 ; 3-{2-[2-메틸-4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 0.68분. (시스템 B).
화합물 76 ; 3-{2-[2-메틸-4-(나프탈렌-2-일메톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.10분. (시스템 B).
화합물 77 ; 3-{2-[4-(벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.01분. (시스템 B).
화합물 78 ; 3-{2-[4-(2-메톡시-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 Rt = 0.92분. (시스템 B).
화합물 79 ; 3-{2-[2-메틸-4-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 0.71분. (시스템 B).
화합물 80 ; 3-{2-[4-(2-클로로-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.04분. (시스템 B).
화합물 81 ; 3-{2-[4-(2,5-디메톡시-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 0.93분. (시스템 B).
화합물 82 ; 3-{2-[4-(2-브로모-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.05분. (시스템 B).
화합물 83 ; 3-{2-[2-메틸-4-(2-메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.04분. (시스템 B).
화합물 84 ; 3-{2-[4-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일메톡시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.21분. (시스템 B).
화합물 85 ; 3-{2-[4-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.03분. (시스템 B).
화합물 86 ; 3-{2-[4-(바이페닐-2-일메톡시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.13분. (시스템 B).
화합물 87 ; 3-{2-[2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.06분. (시스템 B).
화합물 88 ; 3-{2-[4-(3,5-디클로로-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.13분. (시스템 B).
화합물 89 ; 3-{2-[2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.09분. (시스템 B).
화합물 90 ; 3-{2-[4-(4-클로로-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.06분. (시스템 B).
화합물 91 ; 3-{2-[4-(4-이소프로필-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.14분. (시스템 B).
화합물 92 ; 3-{2-[2-메틸-4-(3-페녹시-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.15분. (시스템 B).
화합물 93 ; 3-{2-[4-(4-메톡시-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 0.92분. (시스템 B).
화합물 94 ; 3-{2-[2-메틸-4-(2-펜에틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.19분. (시스템 B).
화합물 95 ; 3-{2-[4-(3,4-디메톡시-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 0.86분. (시스템 B).
화합물 96 ; 3-{2-[4-(3,5-디메틸-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.08분. (시스템 B).
화합물 97 ; 3-{2-[4-(4-벤질옥시-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.05분. (시스템 B).
화합물 98 ; 3-{2-[2-메틸-4-(티오펜-2-일메톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 0.90분. (시스템 B).
화합물 99 ; 3-{2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.03분. (시스템 B).
화합물 100 ; 3-{2-[4-(3-벤질옥시-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.15분. (시스템 B).
화합물 101 ; 3-{2-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.01분. (시스템 B).
화합물 102 ; 3-{2-[4-(바이페닐-4-일메톡시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.14분. (시스템 B).
화합물 103 ; 3-{2-[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메톡시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.03분. (시스템 B).
화합물 104 ; 3-{2-[2-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 0.75분. (시스템 B).
화합물 105 ; 3-{2-[4-(4-부톡시-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.05분. (시스템 B).
화합물 106 ; 3-[2-(4-사이클로헥실메톡시-2-메틸-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산: Rt = 1.10분. (시스템 B).
화합물 107 ; 3-{2-[2-메틸-4-(테트라하이드로-푸란-2-일메톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 0.83분. (시스템 B).
화합물 108 ; 3-{2-[2-메틸-4-(3-메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.05분. (시스템 B).
화합물 109 ; 3-{2-[4-(2,3-디플루오로-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.03분. (시스템 B).
화합물 110 ; 3-{2-[2-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.12분. (시스템 B).
화합물 111 ; 3-{2-[4-(3-클로로-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.05분. (시스템 B).
화합물 112 ; 3-{2-[2-메틸-4-(테트라하이드로-피란-2-일메톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 0.91분. (시스템 B).
화합물 113 ; 3-{2-[2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.08분. (시스템 B).
화합물 114 ; 3-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.05분. (시스템 B).
화합물 115 ; 3-{2-[2-메틸-4-(2,3,4-트리메톡시-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 0.91분. (시스템 B).
화합물 116 ; 3-{2-[4-(사이클로헥스-3-에닐메톡시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.07분. (시스템 B).
화합물 117 ; 3-{2-[4-(4-부틸-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.22분. (시스템 B).
화합물 118 ; 3-{2-[2-메틸-4-(4-메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.05분. (시스템 B).
화합물 119 ; 3-{2-[4-(3-디메틸아미노-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 0.86분. (시스템 B).
화합물 120 ; 3-{2-[2-메틸-4-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 0.66분. (시스템 B).
화합물 121 ; 3-{2-[4-(2-요오도-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.07분. (시스템 B).
화합물 122 ; 3-{2-[4-(3,5-디메톡시-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.00분. (시스템 B).
화합물 123 ; 3-{2-[4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.03분. (시스템 B).
화합물 124 ; 3-{2-[2-메틸-4-(2,4,5-트리메톡시-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 0.88분. (시스템 B).
화합물 125 ; 3-{2-[4-(3-브로모-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.08분. (시스템 B).
화합물 126 ; 3-{2-[4-(4-브로모-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.07분. (시스템 B).
화합물 127 ; 3-{2-[4-(4-3급-부틸-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.18분. (시스템 B).
화합물 128 ; 3-{2-[4-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 1.02분. (시스템 B).
화합물 129 ; 3-{2-[2-메틸-4-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: Rt = 0.83분. (시스템 B).
방법 D:
화합물 130 ; 3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 트리플루오로아세트산 염: 3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 3급-부틸 에스테르(1.23g; 2.6mmol)를 CH2Cl2(15㎖)에 용해시켰다. TFA(5㎖)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 iPr2O로 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 회수하여, 3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다.
하기 화합물은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
화합물 131 ; 3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-3-트리플루오로메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산 트리플루오로아세트산 염:
방법 E:
화합물 132 ; {2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-아세트산: {2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-아세트산 에틸 에스테르(0.62g; 1.5mmol), 2M 수성 NaOH(5㎖) 및 에탄올(25㎖)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 1M 수성 HCl(9.8㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 포화 NH4Cl 및 CH2Cl2로 처리하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 회수하고, 소량의 물 및 에탄올로 세척하고, 진공하에 건조시켜, {2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-아세트산(0.41g)을 수득하였다.
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
화합물 219 ; 3-{2-[4-(인단-1-일옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: 융점 124 내지 129.5℃.
화합물 220 ; 3-{2-[4-(7-메틸-인단-1-일옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: 융점 134 내지 139℃.
화합물 221 ; 3-{2-[4-(2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산: 융점 141.5 내지 144.5℃.
화합물 222 ; 3-(2-{4-[3-(4-클로로-페닐)-알릴옥시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산:
화합물 223 ; 3-{2-[4-(3-페닐-프로프-2-이닐옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산:
화합물 224 ; 3-(2-{4-[3-페닐-알릴옥시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산:
화합물 225 ; 3-(2-{4-[3-(4-클로로-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산:
화합물 226 ; 3-{2-[4-(4-메톡시-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산:
화합물 227 ; 3-{2-[4-(2-메톡시-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산:
방법 F:
화합물 133 ; 3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-3-옥소-프로피온산: 테트라하이드로푸란(4㎖) 및 물(1㎖) 중의 3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르(0.46g; 1.1mmol)의 용액에 수산화리튬(54.3㎎; 2.3mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수득된 혼합물을 PE-AX 컬럼[ISOLUTE (Biotage AB); 0.58mmol/g, 10g] 상에 적재하였다. 상기 컬럼을 CH3CN으로 세척한 후, 요구되는 화합물을 CH3CN 중의 20v/v% TFA로 용리하였다. 상기 화합물을 함유하는 분획들을 진공하에 농축하여, 3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-3-옥소-프로피온산(0.40g)을 수득하였다.
화합물 151 : 3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-3-옥소-프로피온산은 유사한 방식에 따라 수득되었다.
방법 G:
화합물 134 ; 2,2-디플루오로-3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 트리에틸암모늄 염: THF(5㎖) 및 물(1㎖) 중의 2,2-디플루오로-3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산 에틸 에스테르(0.55g; 1.3mmol)의 용액에 수산화리튬(0.06g; 2.6mmol)을 첨가하고, 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 SCX-3 컬럼[ISOLUTE (Biotage AB); 0.61mmol/g, 15g] 상에 적재하였다. 상기 컬럼을 CH3CN(4×15㎖)로 세척한 후, 요구되는 화합물을 CH3CN + 10% Et3N(2×15㎖)으로 용리하였다. 상기 화합물을 함유하는 분획들을 진공하에 농축하여, 2,2-디플루오로-3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산을 트리에틸암모늄 염(0.45g)으로서 수득하였다.
화합물 150 ; 3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-2,2-디-플루오로-프로피온산 트리에틸암모늄 염은 유사한 방식에 따라 수득되었다.
방법 H:
화합물 135 ; 2-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-에탄올: MeOH(10㎖) 중의 2-(4-옥틸옥시-페닐)-4-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-모르폴린(1.85g; 4.4mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.84g; 4.4mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 5% NaHCO3 수용액과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여, 2-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-에탄올(1.44g)을 수득하였다.
화합물 141 ; 2-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-에탄올은 유사한 방식에 따라 수득되었다.
방법 I:
화합물 136 ; {3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로필}-포스폰산: CH2Cl2(10㎖) 중의 {3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로필}-포스폰산 디에틸 에스테르(1.06g; 2.26mmol)의 용액에 브로모트리메틸실란(2.38㎖; 18.06mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축하고, MeOH(10㎖)에 다시 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축하고, iPr2O로 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 회수하고, 진공하에 건조시켜, {3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로필}-포스폰산(0.82g; 69.8%)을 수득하였다.
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
화합물 137 ; {2-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-에틸}-포스폰산:
화합물 146 ; (3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로필)-포스폰산:
방법 J:
화합물 138 ; 인산 모노-{2-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-에틸} 에스테르: TFA(3㎖) 및 CH2Cl2(3㎖) 중의 인산 디-3급-부틸 에스테르 2-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-에틸 에스테르(0.69g; 1.31mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 iPr2O로 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 회수하고, 밤새 진공하에 건조시켜, 인산 모노-{2-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-에틸} 에스테르 트리플루오로아세트산 염(0.42g)을 수득하였다.
방법 K:
화합물 149 ; 2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-4-(1(2)H-테트라졸-5-일메틸)-모르폴린 하이드로클로라이드: 2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린 하이드로클로라이드(0.30g; 0.80mmol)에 2M 수성 NaOH 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 수득된 2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린을 밀폐된 파이렉스 병에서 NaI(24.0㎎; 0.16mmol), 5-클로로메틸-1(2)H-테트라졸(0.11g; 0.96mmol), K2CO3(0.33g; 2.40mmol) 및 CH3CN(10㎖)과 혼합하였다. 수득된 혼합물을 밤새 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:MeOH 1:1)에 의해 정제하여, 2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-4-(1(2)H-테트라졸-5-일메틸)-모르폴린을 수득하였다. 상기 유리 염기를 1,4-디옥산 중의 4M HCl 용액(4㎖, 16mmol)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 iPr2O로 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 회수하고, 진공하에 건조시켜, 2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-4-(1(2)H-테트라졸-5-일메틸)-모르폴린 하이드로클로라이드(0.13g)를 수득하였다.
방법 L:
화합물 228 ; 2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-4-[2-(2H-테트라졸-5-일)-에틸]-모르폴린 하이드로클로라이드: 크실렌(10㎖) 중의 3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피오니트릴(0.30g; 0.77mmol)의 용액에 트리부틸주석 클로라이드(0.46㎖; 1.7mmol) 및 NaN3(110㎎; 1.7mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 2일간 120℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 메탄올(10㎖)로 처리하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:메탄올 90:10 → 50:50)에 의해 정제하여, 2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-4-[2-(2H-테트라졸-5-일)-에틸]-모르폴린(0.30g)을 유리 염기로서 수득하였다. 상기 유리 염기를 1,4-디옥산 중의 HCl 용액으로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 염을 침전시켰다. 상기 염을 여과에 의해 회수하고, Et2O로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-4-[2-(2H-테트라졸-5-일)-에틸]-모르폴린 하이드로클로라이드(0.30g)를 수득하였다.
방법 M:
화합물 229 ; 3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-2,2-디-메틸-프로피온산: THF(21㎖) 및 물(5.25㎖) 중의 3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.05g; 2.32mmol)의 현탁액에 LiOH(111.2㎎; 4.64mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 50℃에서 2일간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 1M 수성 HCl(4.64㎖)로 중성화시키고(pH 7), 물(50㎖)로 희석하고, CH2Cl2(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 상기 고체 잔류물을 iPr2O(10㎖)로 연화시키고, 여과에 의해 회수하고, 3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-2,2-디메틸-프로피온산(0.72g)을 백색 분말로서 수득하였다.
표
§5. 약제학적 제형
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 적합한 예를 아래에 제시한다.
정제는 다음과 같은 조성을 갖고 직접 압축을 통해 제조되었다:
§6. 약리학적 시험 및 데이터
사람 S1P5 수용체에 대한 시험관내 기능적 활성(효능 작용)
CHO-사람-S1P5-에쿼린(Aeqorin) 분석은 유로스크린(Euroscreen, Brussels)사로부터 제공되었다[Euroscreen, Technical dossier, Human Lysophospholid S1P5 (Edg8) 수용체, DNA 클론 및 CHO AequoScreenTM 재조합 세포주, 카탈로그 번호: ES-593-A, September 2006]. 사람-S1P5-에쿼린 세포는 미토콘드리아 표적화된 아포-에쿼린(apo-Aequorin)을 발현한다. 세포는, 활성 에쿼린을 재구성하기 위해, 코엘렌테라진(coelenterazine)과 함께 적재되어야 한다. 작용제가 상기 사람 S1P5 수용체에 결합한 후, 세포내 칼슘 농도가 증가하고, 칼슘이 아포-에쿼린/코엘렌테라진 착물에 결합하면 코엘렌테라진의 산화 반응이 유도되어, 아포-에쿼린, 코엘렌테라미드, CO2 및 광(λmax 469㎚)의 생성이 유도된다. 이러한 발광 반응은 작용제 농도에 의존한다. 발광은 마이크로베타 제트(MicroBeta Jet)(Perkin Elmer)를 사용하여 측정된다. 화합물의 작용 효과는 pEC50으로 표시된다. 화합물은 10 포인트 반 로그 농도(half log concentration) 범위에서 시험되고, 단회 포인트 측정에 있어서 3회의 독립적 실험이 수행되었다.
사람 S1P3 수용체에 대한 시험관내 기능적 활성(효능 작용)
CHO-사람-S1P3-에쿼린 분석(CHO/Gα16/AEQ/h-S1P3)은 솔베이 파마슈티칼스(Solvay Pharmaceuticals)사에서 확립되었다. S1P3 수용체를 암호화하는 플라스미드 DNA(GenBank 등록 번호 NM_005226)는 UMR cDNA resource Centre(Rolla, MO)로부터 구입하였다. 미토콘드리아 표적화된 아포-에쿼린 및 Gα16 단백질을 운반하는 pcDNA3.1/hS1P3 작제물을 CHO K1 세포주에 형질감염시켰다.
사람-S1P3-에쿼린 세포는 미토콘드리아 표적화된 아포-에쿼린을 발현한다. 세포는, 활성 에쿼린을 재구성하기 위해, 코엘렌테라진과 함께 적재되어야 한다. 작용제가 상기 사람 S1P3 수용체에 결합한 후, 세포내 칼슘 농도가 증가하고, 칼슘이 아포-에쿼린/코엘렌테라진 복합물에 결합하면 코엘렌테라진의 산화 반응이 유도되어, 아포-에쿼린, 코엘렌테라미드, CO2 및 광(λmax 469㎚)의 생성이 유도된다. 이러한 발광 반응은 작용제 농도에 의존한다. 발광은 마이크로베타 제트(Perkin Elmer)를 사용하여 측정된다. 화합물의 작용 효과는 pEC50으로 표시된다. 화합물은 10 포인트 반 로그 농도 범위에서 시험되고, 단회 포인트 측정에 있어서 3회의 독립적 실험이 수행되었다.
사람 S1P1 수용체에 대한 시험관내 기능적 활성(효능 작용)
CHO-K1-사람 S1P1-c-AMP 분석은 유로스크린패스트(Euroscreenfast, Brussels)에서 수행되었다[Euroscreen, 사람 S1P1 커플링 Gi/0, (Edg1) 수용체, 카탈로그 번호: FAST-0197C, December 2009].
사람 S1P1을 발현하는 재조합 CHO-K1 세포를 항생제 없이 배양 배지에서 중간 로그 기(mid-log Phase)까지 성장시키고, 분리시키고, 원심분리하고, 다시 현탁시킨다. 작용제 시험을 위해, 세포를 화합물 및 포르스콜린(Forskolin)과 혼합하고, 실온에서 배양한다. CIS-BIO 인터내셔널(International)사로부터의 HTRF 키트(카탈로그 번호 62AM2PEB)를 사용하여, 제조사의 사양에 따라, 세포를 용해시키고 cAMP 농도를 추정한다.
화합물의 작용 효과는 참조 화합물의 EC100 농도에서의 활성의 백분율로서 표시되고, EC50을 산출하고 결과를 pEC50으로서 기록한다. 화합물을 10 포인트 반 로그 농도 범위에서 시험하고, 1회의 실험에 있어서 2회 수행하였다.
선택된 화합물들에 대한 약리학적 데이터(수용체 효능 작용):
생체내
치료학적 모델; T-미로
노화-관련 기억 결함이 사람 및 설치류에서 발생한다. 자발적 교차(spontaneous alternation)는 T-미로에서 일련의 연속적 수행에 대해 자유 선택을 교차하는 설치류의 선천적인 경향이다. 이러한 순차적 과정은 작업 기억에 의존하고, 기억 과정에 영향을 미치는 각종 약리학적 처리에 민감하다[참조: Aging and the physiology of spatial memory. Barnes C.A. Neurobiol. Aging 1988:563-8; Dember WN, Fowler H. Spontaneous alternation behavior. Psychol. Bull. 1958, 55(6):412-427; Gerlai R. A new continuous alternation task in T-maze detects hippocampal dysfunction in mice. A strain comparison and lesion study. Behav Brain Res 1998 95(1):91-101].
본 연구를 위해, 2개월령 또는 12개월령 수컷 C57BL/6J 마우스를 T-미로에서의 자발적 교차 과제에 사용하였다. 간략하게는, 1회의 "강제 선택" 시행 이후 14회의 "자유 선택" 시행으로 이루어지는 15회의 시행을 포함하는 1 세션으로 마우스를 실험하였다. 동물은 미로의 암(arm)들 중 하나의 암의 내부에 4개의 발이 모두 위치할 때 암에 들어간 것으로 간주되었다. 14회의 자유 선택 시행이 이행되었거나 15분이 경과되었으면, 무엇이 먼저 일어났든, 바로 세션을 종료하고 동물을 미로로부터 꺼낸다. 14회의 자유 선택 시행에 대한 교대의 백분율을 각각의 마우스에 대해 측정하고, 이것을 작업 기억 수행의 지수로서 사용하였다. T-미로 분석 전에 21일간, 및 T-미로 시험날 t = -30분에 화합물 34b를 경구 투여하였다. 화합물 34b는 10㎎/㎏/day의 용량에서 12개월령 C57BL6J 마우스의 노화-관련 인지 저하를 100% 역전시킨 것으로 나타났다. 이와 같이, 처리된 12개월령 마우스는 이들의 기능에 있어서 비히클-처리된 2개월령 마우스와 동일하였다.
결론: 본 발명의 화합물은 노화-관련 인지 저하에 대해 긍정적 효과를 갖는다.
Claims (26)
- 화학식 I의 (티오)모르폴린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1은,
시아노,
(2-4C)알키닐,
(1-4C)알킬,
(3-6C)사이클로알킬,
(4-6C)사이클로알케닐,
(6-8C)바이사이클로알킬, (8-10C)바이사이클릭 그룹[이들 각각은 (1-4C)알킬로 임의로 치환된다],
페닐, 바이페닐, 나프틸[이들 각각은 할로겐, 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된 (1-4C)알킬, (2-4C)알키닐, 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된 (1-4C)알콕시, 아미노, 디(1-4C)알킬아미노, -SO2-(1-4C)알킬, -CO-(1-4C)알킬, -CO-O-(1-4C)알킬, -NH-CO-(1-4C)알킬 및 (3-6C)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다],
페녹시, 벤질, 벤질옥시, 페닐에틸, 또는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐 및 모르폴리닐로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클[이들은 각각 (1-4C)알킬로 임의로 치환된다]로 치환된 페닐,
푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐 및 모르폴리닐로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클[이는 할로겐, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알킬로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환된다], 및
인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 이미다조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 벤즈푸라닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤즈디옥사닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리지닐 및 테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클[이는 (1-4C)알킬로 임의로 치환된다]
로부터 선택되고;
A는 -CO-O-, -O-CO-, -NH-CO-, -CO-NH-, -C=C-, -CCH3-O- 및 연결(linking) 그룹 -Y-(CH2)n-X-로부터 선택되고, 여기서,
Y는 R1에 부착되고, Y는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-O-, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-NH-, -NH-CO-, -C=C- 및 -C≡C-로부터 선택되고;
n은 1 내지 10의 정수이고;
X는 상기 페닐렌/피리딜 그룹에 부착되고, X는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -CO-, -C=C- 및 -C≡C-로부터 선택되고;
환 구조 B는 하나의 질소 원자를 임의로 함유하고;
R2는 H, 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된 (1-4C)알킬, 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된 (1-4C)알콕시, 또는 할로겐이고;
R3은 (1-4C)알킬렌-R5[여기서, 상기 알킬렌 그룹은 (CH2)2로 치환되어 사이클로프로필 잔기를 형성할 수 있거나, 상기 알킬렌 그룹은 하나 또는 둘의 할로겐 원자로 치환될 수 있다]이거나, R3은 (3-6C)사이클로알킬렌-R5 또는 -CO-CH2-R5이고, 여기서, R5는 -OH, -PO3H2, -OPO3H2, -COOH, -COO(1-4C)알킬 또는 테트라졸-5-일이고;
R4는 H 또는 (1-4C)알킬이고;
R6은 H, (1-4C)알킬 또는 옥소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;
W는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이고,
단, 상기 화학식 I의 유도체는
2-(4-에틸페닐)-4-모르폴리노에탄올,
4-[4-(2-하이드록시에틸)-2-모르폴리닐]벤젠아세토니트릴 또는
3-메틸-2-[4-(페닐메톡시)페닐]-4-모르폴리노에탄올 하이드로클로라이드가 아니다. - 제1항에 있어서, 상기 환 구조 B가 페닐렌인, 화합물.
- 제1항에 있어서, R3이 -(CH2)2-OH, -CH2-COOH, -(CH2)2-COOH, -(CH2)3-COOH, -CH2-CHCH3-COOH, -CH2-C(CH3)2-COOH, -CHCH3-CH2-COOH, -CH2-CF2-COOH, -CO-CH2-COOH, 1,3-사이클로부틸렌-COOH, -(CH2)2-PO3H2, -(CH2)3-PO3H2, -(CH2)2-OPO3H2, -(CH2)3-OPO3H2, -CH2-테트라졸-5-일, -(CH2)2-테트라졸-5-일 및 -(CH2)3-테트라졸-5-일로부터 선택되고, W가 -O- 또는 -S-인, 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 H, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, Cl 또는 F이고, R4가 H 또는 메틸인, 화합물.
- 제1항에 있어서, A가 -CO-O-, -NH-CO-, -CO-NH-, -C=C-, -CCH3-O- 및 연결 그룹 -Y-(CH2)n-X-로부터 선택되고, 여기서, Y는 R1에 부착되고, Y는 결합, -O-, -SO2-, -CH2-O-, -CO-, -CO-O-, -NH-CO-, -C=C- 및 -C≡C-로부터 선택되고; n은 1 내지 7의 정수이고; X는 상기 페닐렌/피리딜 그룹에 부착되고, X는 결합, -O-, -S- 및 -NH-로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이,
시아노, 에티닐, (1-4C)알킬, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐,
6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일, 인다닐[이들은 메틸로 임의로 치환된다],
바이페닐, 나프틸,
클로로, 플루오로, 브로모, (1-4C)알킬, (2-4C)알키닐, (1-4C)알콕시, 디메틸아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 (3-6C)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐,
페녹시, 벤질, 벤질옥시, 페닐에틸, 피라졸릴 또는 트리아졸릴로 일치환된 페닐,
피라졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 테트라하이드로푸라닐, 피리디닐 및 테트라하이드로피라닐[이들 각각은 클로로, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알킬로 치환된 페닐로 임의로 치환된다], 및
인돌릴, 이미다조피리디닐, 디하이드로벤조푸라닐 및 벤즈디옥사닐[이들 각각은 (1-4C)알킬로 임의로 치환된다]
로부터 선택되는, 화합물. - 제7항에 있어서, R1이 (1-4C)알킬, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피리디닐 및 페닐로부터 선택되고, 여기서, 상기 피리디닐 및 페닐 그룹은 클로로, 플루오로, 브로모, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되는, 화합물.
- 제8항에 있어서, R1이 (1-4C)알킬 및 디클로로페닐로부터 선택되는, 화합물.
- 제3항에 있어서, R1이 2,6-디클로로페닐이고; A가 연결 그룹 -Y-(CH2)n-X-(여기서, Y는 R1에 부착되고, Y는 결합이고, n은 1이고, X는 상기 페닐렌 그룹에 부착되고, X는 -O-이다)이고; 환 구조 B가 페닐렌이고; R2가 H이고; R3이 -(CH2)2-COOH이고; R4가 H인 화학식 II를 갖는, 화합물.
- 제3항에 있어서, R1이 (1-4C)알킬이고; A가 연결 그룹 -Y-(CH2)n-X-(여기서, Y는 R1에 부착되고, Y는 결합이고, n은 1 내지 6으로부터 선택되는 정수이고, X는 상기 페닐렌 그룹에 부착되고, X는 -O- 또는 결합이다)이고; 환 구조 B가 페닐렌이고; R2가 H이고; R3이 -(CH2)2-COOH, -(CH2)3-COOH, -CH2-CHCH3-COOH, -CH2-C(CH3)2-COOH, -CHCH3-CH2-COOH, -(CH2)2-PO3H2, -(CH2)3-PO3H2 및 -(CH2)2-OPO3H2로부터 선택되고; R4가 H인 화학식 II를 갖는, 화합물.
- 제11항에 있어서, R1과 -(CH2)n-이 함께 선형 옥틸 그룹을 형성하고, X가 -O-이고, R3이 -(CH2)2-PO3H2인, 화합물.
- 제1항에 있어서,
(3-{2-[4-(벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
3-{2-[4-(6-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
3-(2-{4-[3-(2-프로필-티아졸-5-일옥시)-프로폭시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산,
3-{2-[4-(2-벤질옥시-에톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
3-{2-[4-(2-페녹시-에톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
3-[2-(4-헥스-5-이닐옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산,
3-{2-[4-(4-아세톡시-부톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
3-(2-{4-[3-(4-플루오로-페녹시)-프로폭시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산,
3-(2-{4-[2-(나프탈렌-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산,
3-[2-(4-페닐카바모일메톡시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산,
3-{2-[4-(4-피라졸-1-일-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
3-{2-[4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
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3-{2-[4-(6-시아노-헥실옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
3-[2-(4-펜에틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산,
3-{2-[4-(3-페닐-프로폭시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
3-{2-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
3-{2-[4-(7-메톡시-헵틸옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
3-(2-{4-[3-(4-3급-부틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산,
3-{2-[4-(5-옥소-헥실옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
3-{2-[4-(4-페닐-부톡시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
3-{2-[4-(3-메톡시-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
3-{2-[4-(2-클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
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(+)-3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
(-)-3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
3-(2-(4-옥틸-페닐)-모르폴린-4-일)-프로피온산,
4-[2-(4-옥틸-페닐)-모르폴린-4-일]-부티르산,
3-[2-(4-헥실옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산,
4-[2-(4-헥실옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-부티르산,
3-[2-(4-헵틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산,
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3-(2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일)-프로피온산,
(+)-3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산,
(-)-3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산,
4-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-부티르산,
2,2-디메틸-3-(2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일)-프로피온산,
3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-부티르산,
2-메틸-3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산,
3-{2-[4-(2-클로로-6-플루오로벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
3-{2-[4-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
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3-{2-[4-(2,6-디메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
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3-[2-메틸-2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산,
4-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-부티르산,
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3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
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3-{2-[4-(2,3-디메톡시-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
3-[2-(4-사이클로펜틸메톡시-2-메틸-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산,
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3-{2-[4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
3-{2-[2-메틸-4-(2,4,5-트리메톡시-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
3-{2-[4-(3-브로모-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
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3-{2-[4-(4-3급-부틸-벤질옥시)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
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{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-아세트산,
3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-3-옥소-프로피온산,
2,2-디플루오로-3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로피온산,
2-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-에탄올,
2-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-에탄올,
{3-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-프로필}-포스폰산,
{2-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-에틸}-포스폰산,
인산 모노-{2-[2-(4-옥틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일]-에틸} 에스테르,
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인산 모노-(2-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-에틸) 에스테르,
3-{2-[3-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
3-{2-[4-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-3-메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
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3-{2-[4-(2,3-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
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3-{2-[4-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
3-{2-[4-(2-클로로-6-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
3-{2-[4-(2,3,6-트리클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
3-{2-[4-(2-클로로-6-메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
3-{2-[4-(2-클로로-5-메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
3-{2-[4-(2-클로로-5-에틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
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3-{2-[4-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
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3-(2-{4-[3-(2-플루오로-페닐)-프로폭시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산,
3-{2-[4-(2,6-디클로로-4-에틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
3-{2-[4-(2,6-디클로로-4-메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
3-[2-(4-벤질옥시-페닐)-5-옥소-모르폴린-4-일]-프로피온산,
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3-(2-{4-[3-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-프로폭시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산,
3-(2-{4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-프로폭시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산,
3-(2-{4-[3-(4-클로로-페닐)-프로폭시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산,
3-(2-{4-[3-(2-클로로-페닐)-프로폭시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산,
3-(2-{4-[3-(2,3-디플루오로-페닐)-프로폭시]-페닐}-모르폴린-4-일)-프로피온산,
3-{2-[3-클로로-4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
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3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-2-플루오로-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
3-{2-[2-플루오로-4-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
3-{2-[4-(2,6-디클로로-3-에틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
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2,6-디클로로-벤조산 4-[4-(2-카복시-에틸)-모르폴린-2-일]-페닐 에스테르,
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3-{2-[4-(4-메톡시-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
3-{2-[4-(2-메톡시-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-3-옥소-프로피온산,
3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-2,2-디플루오로-프로피온산,
(3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로필)-포스폰산,
2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-4-(1(2)H-테트라졸-5-일메틸)-모르폴린,
3-{2-[4-(2-옥소-2-페닐-에틸)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산,
2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-4-[2-(2H-테트라졸-5-일)-에틸]-모르폴린 및
3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-2,2-디메틸-프로피온산으로부터 선택되는, 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물. - 제1항에 있어서, (-)-3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산인, 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
- 3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산인 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
- 3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-2-플루오로-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산인 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
- 3-{2-[4-(2,6-디클로로-3-에틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산인 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
- 3-{2-[4-(2-클로로-6-에틸-벤질옥시)-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산인 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
- 3-{2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-2-트리플루오로메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산인 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
- 3-{2-[4-(2-클로로-6-에틸-벤질옥시)-2-트리플루오로메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산인 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
- 3-{2-[4-(2-클로로-6-이소프로필-벤질옥시)-2-트리플루오로메틸-페닐]-모르폴린-4-일}-프로피온산인 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 화합물.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함하는, 중추 신경계(CNS) 장애의 치료, 완화 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
- 제23항에 있어서, 상기 CNS 장애가 신경퇴행성 장애, 강박 신경증 행동, 주요 우울증, 자폐증, 다발성 경화증 또는 통증인, 약제학적 조성물.
- 제24항에 있어서, 상기 신경퇴행성 장애가 인지 장애, 알츠하이머병, (혈관성) 치매, 니만 픽병, 및 정신분열증에서의 인지 결함으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 제25항에 있어서, 상기 인지 장애가 노화-관련 인지 저하인, 약제학적 조성물.
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