RU2557233C2 - Производные (тио)морфолина в качестве модуляторов sip - Google Patents
Производные (тио)морфолина в качестве модуляторов sip Download PDFInfo
- Publication number
- RU2557233C2 RU2557233C2 RU2012112477/04A RU2012112477A RU2557233C2 RU 2557233 C2 RU2557233 C2 RU 2557233C2 RU 2012112477/04 A RU2012112477/04 A RU 2012112477/04A RU 2012112477 A RU2012112477 A RU 2012112477A RU 2557233 C2 RU2557233 C2 RU 2557233C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- morpholin
- phenyl
- propionic acid
- benzyloxy
- chloro
- Prior art date
Links
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 title description 9
- -1 phenoxy, benzyl Chemical group 0.000 claims abstract description 84
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 66
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 44
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 40
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims abstract description 13
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical class C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims abstract description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 280
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 40
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 claims description 27
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 26
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 claims description 22
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 102100029802 Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Human genes 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 10
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 102100025750 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Human genes 0.000 claims description 8
- 101710155451 Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Proteins 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- NEPLAZZNROCFOK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl NEPLAZZNROCFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 101710155454 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 102100025747 Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Human genes 0.000 claims description 5
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 5
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- IMOUNGXRXHGDRH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-octoxyphenyl)morpholin-4-yl]ethanol Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCO)C1 IMOUNGXRXHGDRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GCHOSIUSPXAKOY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]acetic acid Chemical compound C1N(CC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl GCHOSIUSPXAKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DNHIRJUIYPFOGA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-octoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-oxopropanoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(C(=O)CC(O)=O)C1 DNHIRJUIYPFOGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101710155457 Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Proteins 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- VDNQBQILTNFETN-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-3-[2-(4-octoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CC(F)(F)C(O)=O)C1 VDNQBQILTNFETN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MRUDNSFOFOQZDA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl MRUDNSFOFOQZDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HBBHSNVYVJYHKT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]ethanol Chemical compound C1N(CCO)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl HBBHSNVYVJYHKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BKAUQERDADHUJA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(2-hydroxyethyl)morpholin-2-yl]phenyl]acetonitrile Chemical compound C1N(CCO)CCOC1C1=CC=C(CC#N)C=C1 BKAUQERDADHUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CPHUMSUCWABMSA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-octoxyphenyl)morpholin-4-yl]propylphosphonic acid Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCCP(O)(O)=O)C1 CPHUMSUCWABMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KERCXZUQUUOOCS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-phenylmethoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KERCXZUQUUOOCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OWDNJFPJQAEHCT-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yloxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OC1C2=CC=CC=C2CC1 OWDNJFPJQAEHCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JSWOWEYKWNYMLI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound C1N(CC(C)(C)C(O)=O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JSWOWEYKWNYMLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IDBPYHMUDQGJDP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(3-methoxyphenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(COC=2C=C(C)C(C3OCCN(CCC(O)=O)C3)=CC=2)=C1 IDBPYHMUDQGJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FURQRDVAHVKZNJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(7-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)oxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1=2C(C)=CC=CC=2CCC1OC(C=C1)=CC=C1C1CN(CCC(O)=O)CCO1 FURQRDVAHVKZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 3
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 3
- VDBXBJJTWBWZLH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-octoxyphenyl)morpholin-4-yl]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCOP(O)(O)=O)C1 VDBXBJJTWBWZLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AKVHWTNCLHULGW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-octoxyphenyl)morpholin-4-yl]ethylphosphonic acid Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCP(O)(O)=O)C1 AKVHWTNCLHULGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CHZSIZGGQRGIIQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-methyl-4-phenylmethoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 CHZSIZGGQRGIIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NSPXEHUZBFNYEV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-octoxyphenyl)-5-oxomorpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCC(=O)N(CCC(O)=O)C1 NSPXEHUZBFNYEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LKXHMKRAZSQUPD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-octoxyphenyl)thiomorpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1SCCN(CCC(O)=O)C1 LKXHMKRAZSQUPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLVRLQMAZCQORW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-phenylmethoxyphenyl)thiomorpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCSC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZLVRLQMAZCQORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KVIRHRRVUGLELW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-methyl-4-(naphthalen-2-ylmethoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC(OCC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=CC=C1C1CN(CCC(O)=O)CCO1 KVIRHRRVUGLELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MBKBQZYIHHGEJI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-methyl-4-(oxan-2-ylmethoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1CCCCO1 MBKBQZYIHHGEJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AIDZXGQVAXQXOV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-methyl-4-(oxolan-2-ylmethoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1CCCO1 AIDZXGQVAXQXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HGJCGHKNRIZJMZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-methyl-4-(oxolan-3-ylmethoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1CCOC1 HGJCGHKNRIZJMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AYLWVUKIAILLDI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-methyl-4-(pyridin-2-ylmethoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=CC=N1 AYLWVUKIAILLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMXAFRHCCHTRQS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-methyl-4-(pyridin-3-ylmethoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=CN=C1 LMXAFRHCCHTRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PWTCPUSYBCZZSH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-methyl-4-(pyridin-4-ylmethoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=NC=C1 PWTCPUSYBCZZSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FQUYBLOCFDIBLV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-methyl-4-(thiophen-2-ylmethoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=CS1 FQUYBLOCFDIBLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IBEWZHRFFSJHBX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-methyl-4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1COC(C=C1C)=CC=C1C1OCCN(CCC(O)=O)C1 IBEWZHRFFSJHBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XRHCEVSALIQAEC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-methyl-4-[(2,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=C(OC)C=C1COC(C=C1C)=CC=C1C1OCCN(CCC(O)=O)C1 XRHCEVSALIQAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MKAZHHXFGYSAJG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-methyl-4-[(2-phenylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 MKAZHHXFGYSAJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YRAZADIFZKMMPB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-methyl-4-[(3-methylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(COC=2C=C(C)C(C3OCCN(CCC(O)=O)C3)=CC=2)=C1 YRAZADIFZKMMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZEIUTCDZSHXROO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-methyl-4-[(3-phenoxyphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC(C=1)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 ZEIUTCDZSHXROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XZKISWLTEKJDFB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-methyl-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 XZKISWLTEKJDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZQDHLVYSRIRHHQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-methyl-4-[(4-phenylmethoxyphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZQDHLVYSRIRHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HSVSQRZBBXYKEU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-methyl-4-[(4-phenylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HSVSQRZBBXYKEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AZHIZEFIAFLTJZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-methyl-4-[(4-propan-2-ylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1COC(C=C1C)=CC=C1C1OCCN(CCC(O)=O)C1 AZHIZEFIAFLTJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SAQVYJVKKXRYMO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-methyl-4-[(6-methylpyridin-2-yl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(COC=2C=C(C)C(C3OCCN(CCC(O)=O)C3)=CC=2)=N1 SAQVYJVKKXRYMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GOKVOMQVYDWUAM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-methyl-4-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F GOKVOMQVYDWUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZSULXEDVNCUNSB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-methyl-4-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZSULXEDVNCUNSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UVTYHQHTEYQMDL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-methyl-4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 UVTYHQHTEYQMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GMDYGNQNHANWHA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-methyl-4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GMDYGNQNHANWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CRBLROGLBOFVAY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(1,3-diphenylpropoxy)-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OC(C=1C=CC=CC=1)CCC1=CC=CC=C1 CRBLROGLBOFVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CJVPKFZMISOPFC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethoxy)-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC(OCC2OC3=CC=CC=C3OC2)=CC=C1C1CN(CCC(O)=O)CCO1 CJVPKFZMISOPFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AZXCMNOESKVTMU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yloxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OC1C2=CC=CC=C2OC1 AZXCMNOESKVTMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GMWVUPPFCGEICQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2-naphthalen-2-yloxyethoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCOC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 GMWVUPPFCGEICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OJWYFHSZDOSTGU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2-phenylethoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=CC=C1 OJWYFHSZDOSTGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HTLGAQBYKATUAU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(cyclohex-3-en-1-ylmethoxy)-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1CCC=CC1 HTLGAQBYKATUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RGZKKIRYZYDKLK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(cyclohexylmethoxy)-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1CCCCC1 RGZKKIRYZYDKLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGMSUAGFLIFYLC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(cyclohexylmethoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1CCCCC1 QGMSUAGFLIFYLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QNWNSCZZPSITDC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(cyclopentylmethoxy)-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1CCCC1 QNWNSCZZPSITDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JMTQIXAGLIZBRN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,3-difluorophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=CC(F)=C1F JMTQIXAGLIZBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JSQALUAQEHVUDO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,3-dimethoxyphenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(COC=2C=C(C)C(C3OCCN(CCC(O)=O)C3)=CC=2)=C1OC JSQALUAQEHVUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMURGJDRNYIFDP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl BMURGJDRNYIFDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SFEFMXZBSNSNQW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,5-dichlorophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC(Cl)=CC=C1Cl SFEFMXZBSNSNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YWTCJZKBTDTJSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,5-difluorophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC(F)=CC=C1F YWTCJZKBTDTJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OTHGIYKNMRJSJY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(COC=2C=C(C)C(C3OCCN(CCC(O)=O)C3)=CC=2)=C1 OTHGIYKNMRJSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OHGYOFRGQWBRFD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichloro-4-methylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound ClC1=CC(C)=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C=C1 OHGYOFRGQWBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VRRFEKJWCZJICZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl VRRFEKJWCZJICZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XIUZGQKZRFNYQH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]-5-oxomorpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound O1CC(=O)N(CCC(=O)O)CC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl XIUZGQKZRFNYQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUOHPKRIESWFDH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]-3-oxopropanoic acid Chemical compound C1N(C(=O)CC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl XUOHPKRIESWFDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AYUXEKHICFQRGY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propylphosphonic acid Chemical compound C1N(CCCP(O)(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl AYUXEKHICFQRGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XZEKUBLAFYUEAY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-bromophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=CC=C1Br XZEKUBLAFYUEAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- COEVKEIWWBCNCS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1=C(F)C=CC=C1Cl COEVKEIWWBCNCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RGKSMQJAFQAECO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chlorophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=CC=C1Cl RGKSMQJAFQAECO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DWQNMQTXMFFXFS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-iodophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=CC=C1I DWQNMQTXMFFXFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KJWNNKRKQUUSNB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-methoxyphenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1COC(C=C1C)=CC=C1C1OCCN(CCC(O)=O)C1 KJWNNKRKQUUSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LUCCOBIMKAQZQE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-methoxyphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C=C1 LUCCOBIMKAQZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OMLCMGOFHZGDPE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(3,4-difluorophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=C(F)C(F)=C1 OMLCMGOFHZGDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ANZNSWYTCCTIAA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(3,4-dimethoxyphenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1COC(C=C1C)=CC=C1C1OCCN(CCC(O)=O)C1 ANZNSWYTCCTIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZBEHDJUYRBVPMQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(3,5-dichlorophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 ZBEHDJUYRBVPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ROCFXWUPGGHLON-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(COC=2C=C(C)C(C3OCCN(CCC(O)=O)C3)=CC=2)=C1 ROCFXWUPGGHLON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZJPPEPVWNRQKNW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(3,5-dimethylphenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC(COC=2C=C(C)C(C3OCCN(CCC(O)=O)C3)=CC=2)=C1 ZJPPEPVWNRQKNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKPVDNZPPRLADN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(3-bromophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=CC(Br)=C1 OKPVDNZPPRLADN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PMHDKPAFENOANH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(3-chlorophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=CC(Cl)=C1 PMHDKPAFENOANH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QUTIYVVWYLXFLV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=CC(F)=C1 QUTIYVVWYLXFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FKHQVIIADAOZRQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(4-bromophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=C(Br)C=C1 FKHQVIIADAOZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NKSCVQFJMLBFQX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(4-butoxyphenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1COC(C=C1C)=CC=C1C1OCCN(CCC(O)=O)C1 NKSCVQFJMLBFQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NVBNPBMKWXDJRT-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(4-chlorophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=C(Cl)C=C1 NVBNPBMKWXDJRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFKABGFVZVLARD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=C(F)C=C1 UFKABGFVZVLARD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SWVCFGLDEHDDQN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(C=C1C)=CC=C1C1OCCN(CCC(O)=O)C1 SWVCFGLDEHDDQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GNDNKUZGZICQJV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C=C1 GNDNKUZGZICQJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VMDSQPIZWIKNCG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(4-tert-butylphenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 VMDSQPIZWIKNCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SGQYFXHOUNNNNI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(5-bromo-2-methoxyphenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1COC(C=C1C)=CC=C1C1OCCN(CCC(O)=O)C1 SGQYFXHOUNNNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JEUPUPCFRBKPDI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(6,6-dimethyl-4-bicyclo[3.1.1]heptanyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC(OCC2C3CC(C3(C)C)CC2)=CC=C1C1CN(CCC(O)=O)CCO1 JEUPUPCFRBKPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRYVRBJGOMNYKX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[2-(1h-indol-3-yl)ethoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CNC2=CC=CC=C12 SRYVRBJGOMNYKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BYGZHMSHDBGNEJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[3-(4-fluorophenoxy)propoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(F)C=C1 BYGZHMSHDBGNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NJYFSVIXHTUMIA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[3-(dimethylamino)phenyl]methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(COC=2C=C(C)C(C3OCCN(CCC(O)=O)C3)=CC=2)=C1 NJYFSVIXHTUMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JYIRYZLMURFIMD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[4-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(N2N=CN=C2)C=C1 JYIRYZLMURFIMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUIUNOUPBNGQFM-UHFFFAOYSA-N 3-[5-oxo-2-(4-phenylmethoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound O1CC(=O)N(CCC(=O)O)CC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MUIUNOUPBNGQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 claims description 2
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims description 2
- JQGHFTNVHMMFHW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-octoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCC(O)=O)C1 JQGHFTNVHMMFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GCLYGYNLYMREGF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-[2-(4-octoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CC(C)(C)C(O)=O)C1 GCLYGYNLYMREGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WFNBCRURENOWBO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]-4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)ethyl]morpholine 3-[2-(4-phenacylphenyl)morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound ClC1=C(COC2=CC=C(C=C2)C2CN(CCO2)CCC=2N=NNN2)C(=CC=C1)Cl.O=C(CC1=CC=C(C=C1)C1CN(CCO1)CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 WFNBCRURENOWBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- IDROHSJFPQLVOW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[2-(4-octoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CC(C)C(O)=O)C1 IDROHSJFPQLVOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PBEGUGGKKSWIAN-UHFFFAOYSA-N 3-[2,2-dimethyl-6-(4-octoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OC(C)(C)CN(CCC(O)=O)C1 PBEGUGGKKSWIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SQGYLRNWKBXHPK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3-octoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound CCCCCCCCOC1=CC=CC(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)=C1 SQGYLRNWKBXHPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KYVPDRVDNBEWIY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3-phenylmethoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 KYVPDRVDNBEWIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YZCGFNKJKUTPQV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-heptoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCC(O)=O)C1 YZCGFNKJKUTPQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MDBRWWNRXGFVNQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-hex-5-ynoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C1=CC=C(OCCCCC#C)C=C1 MDBRWWNRXGFVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SRMZSHHHXAIAJI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-hexoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCC(O)=O)C1 SRMZSHHHXAIAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QORHKIDYJDUUCE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-octoxyphenyl)morpholin-4-yl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(C(C)CC(O)=O)C1 QORHKIDYJDUUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HCFGCXKHZUIXES-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-octylphenyl)morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCC(O)=O)C1 HCFGCXKHZUIXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IYASJRKTXWZSQX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-octylsulfanylphenyl)morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(SCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCC(O)=O)C1 IYASJRKTXWZSQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UMWXGIAVBFNSIF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-phenacyloxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC(=O)C1=CC=CC=C1 UMWXGIAVBFNSIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ONZGWDFDPAANCM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-(trifluoromethyl)-4-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1OCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ONZGWDFDPAANCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JFENEQFCISTKRQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C(=C1)Cl)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JFENEQFCISTKRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RRTHYJCTHTWVNT-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-fluoro-4-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C(=C1)F)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F RRTHYJCTHTWVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BFZFCPSLQMPJKP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[3-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C1=CC=CC(OCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 BFZFCPSLQMPJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HLZSRDREPDNSCW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[3-[(2-chlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C1=CC=CC(OCC=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1 HLZSRDREPDNSCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XQTZBNKKPLMTEJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[3-chloro-4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl XQTZBNKKPLMTEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QDYCZPMRBRQYRJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[3-chloro-4-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=C(F)C=CC=C1Cl QDYCZPMRBRQYRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SUEKANSDNYUTIP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[3-chloro-4-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F SUEKANSDNYUTIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RNSLIHZXYMKZKM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[3-methoxy-4-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F RNSLIHZXYMKZKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TYJKQNKRXNXCRT-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[3-methyl-4-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F TYJKQNKRXNXCRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BOUZVMXLOZPHNL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-2-ylmethoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1OC2=CC=CC=C2C1 BOUZVMXLOZPHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WWUXKAHSGQHGSS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2-anilino-2-oxoethoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WWUXKAHSGQHGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OMBVTZBJIMNKHB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2-phenoxyethoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCOC1=CC=CC=C1 OMBVTZBJIMNKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZBHNHEHNKFISBN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2-phenylethyl)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 ZBHNHEHNKFISBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LJISSAZQIDNMPR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCOCC1=CC=CC=C1 LJISSAZQIDNMPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UAMHUIVEWXYSLZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(3-phenoxypropoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCOC1=CC=CC=C1 UAMHUIVEWXYSLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HHSNTOYTDQUMNT-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(3-phenylmethoxypropoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCOCC1=CC=CC=C1 HHSNTOYTDQUMNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VPUVXUZVTCIUIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(3-phenylpropoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCC1=CC=CC=C1 VPUVXUZVTCIUIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CZFIWZAPBBXGDD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(4,4-dimethylcyclohexyl)oxyphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1CC(C)(C)CCC1OC1=CC=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C=C1 CZFIWZAPBBXGDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CCGYFJURJSXEQL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(4-acetyloxybutoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCCOC(=O)C)=CC=C1C1OCCN(CCC(O)=O)C1 CCGYFJURJSXEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QNYIPLWCMJZSSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(4-phenoxybutoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCCOC1=CC=CC=C1 QNYIPLWCMJZSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NUDSEHJQWBQTNZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(4-phenylbutoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCCC1=CC=CC=C1 NUDSEHJQWBQTNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TZPADXSPNQSYQY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(5-oxohexoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCCC(=O)C)=CC=C1C1OCCN(CCC(O)=O)C1 TZPADXSPNQSYQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WLPKSVKTCPRZJB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(6-cyanohexoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C1=CC=C(OCCCCCCC#N)C=C1 WLPKSVKTCPRZJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VJCICUAKFQYAJG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(7-methoxyheptoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCOC)=CC=C1C1OCCN(CCC(O)=O)C1 VJCICUAKFQYAJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FVJIORMTMBOILU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(1-methylpyrazol-3-yl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound CN1C=CC(COC=2C=CC(=CC=2)C2OCCN(CCC(O)=O)C2)=N1 FVJIORMTMBOILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LDONVUHXGXPNHH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,3,6-trichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC(Cl)=C1Cl LDONVUHXGXPNHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GQRXVSYCYJEREC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,3-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC(Cl)=C1Cl GQRXVSYCYJEREC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KSEBRVKXENLFGD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,4,6-trichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl KSEBRVKXENLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JOWBTDDRVRTDGE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl JOWBTDDRVRTDGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HCZFBOBXJXGOAB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,4-dichloropyridin-3-yl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CN=C1Cl HCZFBOBXJXGOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GLDNJMPJAFZXHM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichloro-3-ethylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=CC(=CC=2)C2OCCN(CCC(O)=O)C2)=C1Cl GLDNJMPJAFZXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XENTZLZAVFJJJW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichloro-4-ethylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound ClC1=CC(CC)=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C=C1 XENTZLZAVFJJJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LHYUHCFVEWFUSD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichloro-4-iodophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=C(I)C=C1Cl LHYUHCFVEWFUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GIOSELDTLNNQRN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichloro-4-prop-1-ynylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound ClC1=CC(C#CC)=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C=C1 GIOSELDTLNNQRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VPJSUTYXIUROCJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichloro-4-propan-2-ylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound ClC1=CC(C(C)C)=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C=C1 VPJSUTYXIUROCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YVUAKWBBWXVXDS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichloro-4-propylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound ClC1=CC(CCC)=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C=C1 YVUAKWBBWXVXDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MCGBJZMCWDXHME-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorobenzoyl)amino]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl MCGBJZMCWDXHME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GBHOOJLKXWVVDW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenoxy)methyl]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1COC1=C(Cl)C=CC=C1Cl GBHOOJLKXWVVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DHIVLDIXMDLOCM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)carbamoyl]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C=C1 DHIVLDIXMDLOCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BBRNEJQXBFRADW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]-2-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl BBRNEJQXBFRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FHCLIYRVADQODF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]-2-fluorophenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C(=C1)F)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl FHCLIYRVADQODF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QIYVETQBTYLWEZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]-3-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl QIYVETQBTYLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PIRHZFDTKDWROZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]-3-methoxyphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl PIRHZFDTKDWROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LQEVGELWWKDMLW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]-3-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl LQEVGELWWKDMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XDVWVJHJIYYDDJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]-2-methylmorpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C=CC=1C1(C)CN(CCC(O)=O)CCO1 XDVWVJHJIYYDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FBCWUELSINOTGX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]-5,5-dimethylmorpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(O)=O)C(C)(C)COC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl FBCWUELSINOTGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFEDIFJJEYIHOZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]-2,2-difluoropropanoic acid Chemical compound C1N(CC(F)(F)C(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl LFEDIFJJEYIHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TUAVJQIXWAWPTJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1N(CC(C)C(O)=O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl TUAVJQIXWAWPTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PUBJBFIHZZSQSJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]butanoic acid Chemical compound C1N(C(CC(O)=O)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl PUBJBFIHZZSQSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QULYAKYHGMQOGE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]cyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CC1N1CC(C=2C=CC(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CC=2)OCC1 QULYAKYHGMQOGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MWUUJZGWGJVMTL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]thiomorpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCSC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MWUUJZGWGJVMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MSNHHQUYVDYRTE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MSNHHQUYVDYRTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DELOXFNFESZBSP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methylamino]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1NCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DELOXFNFESZBSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RFJJLEGAHQTPNV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methylsulfanyl]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1SCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl RFJJLEGAHQTPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WELIOSOWDGXFAS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-diethylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C=C1 WELIOSOWDGXFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZILYSIKSOXUANH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-difluorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(F)C=CC=C1F ZILYSIKSOXUANH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXFRSSNHRVPISY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dimethylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C=C1 PXFRSSNHRVPISY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QDYUJOIWQRGXMP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-3-methylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(COC=2C=CC(=CC=2)C2OCCN(CCC(O)=O)C2)=C1Cl QDYUJOIWQRGXMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DAOBYERMFWTMNQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-4-methylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound ClC1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C=C1 DAOBYERMFWTMNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LLJBFBWXKPMCBI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-5-ethylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=CC(=CC=2)C2OCCN(CCC(O)=O)C2)=C1 LLJBFBWXKPMCBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MLVDZYUUADOAHN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-5-methylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=CC(=CC=2)C2OCCN(CCC(O)=O)C2)=C1 MLVDZYUUADOAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZEDGPUIGQGGXID-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-5-propan-2-ylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(Cl)C(COC=2C=CC(=CC=2)C2OCCN(CCC(O)=O)C2)=C1 ZEDGPUIGQGGXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PRIVYEHAIGEROF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-5-propylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=CC(=CC=2)C2OCCN(CCC(O)=O)C2)=C1 PRIVYEHAIGEROF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CVILWGYINYYMHB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-6-cyclopropylphenyl)methoxy]-2-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 CVILWGYINYYMHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UZMUEUFIKKRVJH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-6-cyclopropylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 UZMUEUFIKKRVJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HXQGIYVJWBNJMA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-6-ethylphenyl)methoxy]-2-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound CCC1=CC=CC(Cl)=C1COC(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1C1OCCN(CCC(O)=O)C1 HXQGIYVJWBNJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LQQRFIHRJKKQNP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-6-ethylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound CCC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C=C1 LQQRFIHRJKKQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XMBKRSFSMDLZQR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methoxy]-2-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1OCC1=C(F)C=CC=C1Cl XMBKRSFSMDLZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FCHBIGDMBOZJKW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methoxy]-2-fluorophenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C(=C1)F)=CC=C1OCC1=C(F)C=CC=C1Cl FCHBIGDMBOZJKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HHLGYLUGEAONJJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methoxy]-3-methoxyphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)=CC=C1OCC1=C(F)C=CC=C1Cl HHLGYLUGEAONJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XXGLSLSFGRJWAC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methoxy]-3-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)=CC=C1OCC1=C(F)C=CC=C1Cl XXGLSLSFGRJWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FZFUYEPRRVJZBU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methoxy]phenyl]-2-methylmorpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OCC=2C(=CC=CC=2F)Cl)C=CC=1C1(C)CN(CCC(O)=O)CCO1 FZFUYEPRRVJZBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YNJSSJKQLADDDG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(F)C=CC=C1Cl YNJSSJKQLADDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BSNMZBMVQYROAU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methylsulfanyl]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1SCC1=C(F)C=CC=C1Cl BSNMZBMVQYROAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YVJBYESXGBKOEW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-6-methylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C=C1 YVJBYESXGBKOEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MZBWNQBKRFDYMQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-6-propan-2-ylphenyl)methoxy]-2-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(Cl)=C1COC(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1C1OCCN(CCC(O)=O)C1 MZBWNQBKRFDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LVKWJXJPVRMGQR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-6-propan-2-ylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C=C1 LVKWJXJPVRMGQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QWCGUMBXBIBSLB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1Cl QWCGUMBXBIBSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KFTGTTWUAGCILQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chlorophenyl)methoxy]phenyl]thiomorpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCSC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1Cl KFTGTTWUAGCILQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VXPAVQNPMAASIW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chlorophenyl)methylsulfanyl]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1SCC1=CC=CC=C1Cl VXPAVQNPMAASIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XQXYUZDWXGKRQB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(3,5-dichloropyridin-4-yl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=NC=C1Cl XQXYUZDWXGKRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BZNOIUQXGYLFQW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(3-chlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC(Cl)=C1 BZNOIUQXGYLFQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FJXWXQBEINAFCE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(3-methoxyphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(COC=2C=CC(=CC=2)C2OCCN(CCC(O)=O)C2)=C1 FJXWXQBEINAFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LASXNGYFZKHDEO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(4-butylphenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;3-[2-[2-methyl-4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC(C=C1C)=CC=C1C1OCCN(CCC(O)=O)C1.C1=CC(CCCC)=CC=C1COC(C=C1C)=CC=C1C1OCCN(CCC(O)=O)C1 LASXNGYFZKHDEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IRRJHYJULFYDJN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(4-chlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(Cl)C=C1 IRRJHYJULFYDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XERXDJJURGXQCL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(4-pyrazol-1-ylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(N2N=CC=C2)C=C1 XERXDJJURGXQCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JXFUHCALHMIWJZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(6-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid 3-[2-[4-[3-[(2-propyl-1,3-thiazol-5-yl)oxy]propoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C(CC)C=1SC(=CN1)OCCCOC1=CC=C(C=C1)C1CN(CCO1)CCC(=O)O.CC=1C=CC=2N(C1)C=C(N2)COC2=CC=C(C=C2)C2CN(CCO2)CCC(=O)O JXFUHCALHMIWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FVXQNGMDCKLZNF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[1-(2,6-dichlorophenyl)ethoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound ClC=1C=CC=C(Cl)C=1C(C)OC(C=C1)=CC=C1C1CN(CCC(O)=O)CCO1 FVXQNGMDCKLZNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ILWMPPNZBIBOTD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[2-(2,6-dichlorophenyl)ethenyl]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1C=CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl ILWMPPNZBIBOTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SPIMWDCLUCDDCU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[2-(2,6-dichlorophenyl)ethyl]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1CCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl SPIMWDCLUCDDCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YHPHJLCSSHQQAH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[2-(benzenesulfonyl)ethoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 YHPHJLCSSHQQAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SMLBUWGCACKKFL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[2-oxo-2-(4-phenylphenyl)ethoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 SMLBUWGCACKKFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HKDCGRMZQUJWIK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[3-(2,3-difluorophenyl)propoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCC1=CC=CC(F)=C1F HKDCGRMZQUJWIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BFODIZUXMRSADC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[3-(2,6-dichlorophenyl)propoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl BFODIZUXMRSADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNFMKJFFBBYNQL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[3-(2-chloro-6-fluorophenyl)propoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCC1=C(F)C=CC=C1Cl SNFMKJFFBBYNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WWSMORGDPLWKLC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[3-(2-chlorophenyl)propoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCC1=CC=CC=C1Cl WWSMORGDPLWKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DFQFMYBVEOLBRF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[3-(2-fluorophenyl)propoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCC1=CC=CC=C1F DFQFMYBVEOLBRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTVXIYUHLRMCPE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[3-(4-chlorophenyl)propoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QTVXIYUHLRMCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QECLGRRATCTFFO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]propoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F QECLGRRATCTFFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WAWRRFHQCYDUFW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl WAWRRFHQCYDUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- POAUQHLYWIYAOD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[2-(difluoromethoxy)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1OC(F)F POAUQHLYWIYAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GLERJXHNDYTLCK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F GLERJXHNDYTLCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YZOFNMVZJXBAIF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[2-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1Cl YZOFNMVZJXBAIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YOSZGSHRIYGACR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Cl YOSZGSHRIYGACR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BSOIGSPINNEOFR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[2-chloro-6-(2-methylpropyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound CC(C)CC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C=C1 BSOIGSPINNEOFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OXUSNWNBJHJCBQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[2-chloro-6-(difluoromethoxy)phenyl]methoxy]-2-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1OC(F)F OXUSNWNBJHJCBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XPVCTVRKNXCPHE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[2-chloro-6-(difluoromethoxy)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1OC(F)F XPVCTVRKNXCPHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZXERLGFDBUXFDS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[2-chloro-6-(trifluoromethoxy)phenyl]methoxy]-2-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1OC(F)(F)F ZXERLGFDBUXFDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YYYSGUMRWQBXSA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[2-chloro-6-(trifluoromethoxy)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1OC(F)(F)F YYYSGUMRWQBXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YOQMLWYUDAWBBK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[2-chloro-6-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-2-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1C(F)(F)F YOQMLWYUDAWBBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LCPIEKYKOWPARX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[2-chloro-6-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1C(F)(F)F LCPIEKYKOWPARX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IAPBKHYLHLTCMI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[3-(4-tert-butylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=NOC(COC=2C=CC(=CC=2)C2OCCN(CCC(O)=O)C2)=N1 IAPBKHYLHLTCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IBPSOBMPKCXHKW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 IBPSOBMPKCXHKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VUADGDHGWUDIFY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-octoxy-2-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCC(O)=O)C1 VUADGDHGWUDIFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CTXYIHRFLGPHGE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]pyridin-2-yl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(N=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl CTXYIHRFLGPHGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FVHVEXBGZVMWPS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-methyl-2-(4-octoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1(C)OCCN(CCC(O)=O)C1 FVHVEXBGZVMWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IFRNFBCBOHGFKH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-methyl-2-[4-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OCC=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=CC=1C1(C)CN(CCC(O)=O)CCO1 IFRNFBCBOHGFKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CENWDRNLSWCUKA-UHFFFAOYSA-N 3-[5,5-dimethyl-2-(4-octoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCC(C)(C)N(CCC(O)=O)C1 CENWDRNLSWCUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CJZJTLMIBXGJBE-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]-2,2-dimethylmorpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound O1C(C)(C)CN(CCC(O)=O)CC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJZJTLMIBXGJBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UKOUZUDEGMGGRS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-heptoxyphenyl)morpholin-4-yl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCCC(O)=O)C1 UKOUZUDEGMGGRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NFJOQNVMCFAQSB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-hexoxyphenyl)morpholin-4-yl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCCC(O)=O)C1 NFJOQNVMCFAQSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XRGKZDOFTJXOTF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-octoxyphenyl)morpholin-4-yl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCCC(O)=O)C1 XRGKZDOFTJXOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YZFZZJPSRVMTJM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-octylphenyl)morpholin-4-yl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(CCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCCC(O)=O)C1 YZFZZJPSRVMTJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GANRXKZDWTYYLI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]butanoic acid Chemical compound C1N(CCCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl GANRXKZDWTYYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NZDPPNVLZOCORL-UHFFFAOYSA-N CC(CC1=CC=C(C=C1)Cl)OC2=CC=C(C=C2)C3CN(CCO3)CCC(=O)O Chemical compound CC(CC1=CC=C(C=C1)Cl)OC2=CC=C(C=C2)C3CN(CCO3)CCC(=O)O NZDPPNVLZOCORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 244
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 193
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 187
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 142
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 139
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 103
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 101
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 87
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 76
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 73
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 71
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 70
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 65
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 64
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 63
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 63
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 63
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 63
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 53
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 50
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 45
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 44
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 42
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 30
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 25
- 239000002585 base Substances 0.000 description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ITTACMGCVMCVBK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-octoxyphenyl)morpholine Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCNC1 ITTACMGCVMCVBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 11
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 11
- NSYVLERQTZQOKU-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-(4-bromophenyl)morpholine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 NSYVLERQTZQOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical class CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 150000004886 thiomorpholines Chemical class 0.000 description 9
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010041089 apoaequorin Proteins 0.000 description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GCLLLUVTGQWXDN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(C2OCCNC2)C=C1 GCLLLUVTGQWXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 5
- QPFKBFNEZOZWHB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(4-hydroxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C1=CC=C(O)C=C1 QPFKBFNEZOZWHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 5
- ULJWYSSHLNFPNL-UHFFFAOYSA-N (2,6-dichloro-4-iodophenyl)methanol Chemical compound OCC1=C(Cl)C=C(I)C=C1Cl ULJWYSSHLNFPNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYMMNSVHOKXTNN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 RYMMNSVHOKXTNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PDFGFQUSSYSWNI-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CBr PDFGFQUSSYSWNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CYSFALQZJWJRIJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-ethylbenzaldehyde Chemical compound CCC1=CC=CC(Cl)=C1C=O CYSFALQZJWJRIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YRPUJOJAHFKBPB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzylmorpholin-2-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 YRPUJOJAHFKBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWVMDNCVXJFRRB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzylmorpholin-2-yl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 CWVMDNCVXJFRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GVWBJJLCTWNTRU-UHFFFAOYSA-N 4-benzylmorpholine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN1CCOCC1 GVWBJJLCTWNTRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007000 age related cognitive decline Effects 0.000 description 4
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 4
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CCOCC1 LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- GCVHUEFXNNGXDF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl GCVHUEFXNNGXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- USUFPBSRGQODNB-UHFFFAOYSA-N (2,6-dichloro-4-prop-1-en-2-ylphenyl)methanol Chemical compound CC(=C)C1=CC(Cl)=C(CO)C(Cl)=C1 USUFPBSRGQODNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQAXUIFKRZYBRX-UHFFFAOYSA-N (2,6-dichloro-4-prop-1-ynylphenyl)methanol Chemical compound CC#CC1=CC(Cl)=C(CO)C(Cl)=C1 WQAXUIFKRZYBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRAZBARRUQERP-UHFFFAOYSA-N (2,6-dichloro-4-propylphenyl)methanol Chemical compound CCCC1=CC(Cl)=C(CO)C(Cl)=C1 SJRAZBARRUQERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVAVRWRWRCLETL-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=C(CO)C(Cl)=C1 VVAVRWRWRCLETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQNGRGXMODKKQY-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-5-ethylphenyl)methanol Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C(CO)=C1 NQNGRGXMODKKQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPXKJRSAYSPRKV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-6-ethylphenyl)methanol Chemical compound CCC1=CC=CC(Cl)=C1CO BPXKJRSAYSPRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIMNFNXBTGPCIL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromophenyl)ethanone Chemical class CC(=O)C1=CC=CC=C1Br PIMNFNXBTGPCIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGIGSWZYZVRDAK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-4-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UGIGSWZYZVRDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LHSXIWRUQWZIKV-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methyl-4-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC(C(=O)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LHSXIWRUQWZIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VPKXMEDAPFGBQW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-octoxyphenyl)ethanone Chemical compound CCCCCCCCOC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 VPKXMEDAPFGBQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YRLMCIXQJRDCFH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-phenylmethoxy-3-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 YRLMCIXQJRDCFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGLFEEFBKRFPCQ-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-(4-phenylmethoxyphenyl)propan-2-ol Chemical compound C1=CC(C(O)(CN)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NGLFEEFBKRFPCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INHUZNJBXMBRNC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-octoxyphenyl)-4-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]morpholine Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCOC2OCCCC2)C1 INHUZNJBXMBRNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPYKWWHNOUIGKX-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)-1-(4-octoxyphenyl)ethanol Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C(O)CNCC1=CC=CC=C1 SPYKWWHNOUIGKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZOUUVUNKGUDSK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(4-phenylmethoxyphenyl)ethanol Chemical compound C1=CC(C(O)CN)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 YZOUUVUNKGUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZVXAOCQTPXLCS-UHFFFAOYSA-N 2-azido-1-(4-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)CN=[N+]=[N-])=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 XZVXAOCQTPXLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GMUUFOQOWWFZSA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-octoxyphenyl)ethanone Chemical compound CCCCCCCCOC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 GMUUFOQOWWFZSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHQWDDQHTCHIOX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[2-hydroxy-2-(4-phenylmethoxyphenyl)ethyl]acetamide Chemical compound C1=CC(C(CNC(=O)CCl)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WHQWDDQHTCHIOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEJKUVSYIGOBAR-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ium-4-ylpropanoate Chemical class OC(=O)C(C)N1CCOCC1 WEJKUVSYIGOBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTYMLTQHWSIXML-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-octoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCC(O)=O)C1 VTYMLTQHWSIXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPOGEQBCDDJZEF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzylmorpholin-2-yl)-2-chlorophenol Chemical compound C1=C(Cl)C(O)=CC=C1C1OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 NPOGEQBCDDJZEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRUCQBKKWMIXSH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzylmorpholin-2-yl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 LRUCQBKKWMIXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DDVQGTVARPCRGV-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-(4-octoxyphenyl)morpholine Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 DDVQGTVARPCRGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNVZZBOZAPOZDX-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-[4-[(2,6-dichlorophenoxy)methyl]phenyl]morpholine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1OCC1=CC=C(C2OCCN(CC=3C=CC=CC=3)C2)C=C1 WNVZZBOZAPOZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HKIKUTBPHCAOPR-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-[4-[2-(2,6-dichlorophenyl)ethenyl]phenyl]morpholine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C=CC1=CC=C(C2OCCN(CC=3C=CC=CC=3)C2)C=C1 HKIKUTBPHCAOPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VXCHQGMIJUWCGK-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-6-(4-octoxyphenyl)morpholin-3-one Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCC(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C1 VXCHQGMIJUWCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DIZGDCOEBRZAIK-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-6-(4-phenylmethoxyphenyl)morpholin-3-one Chemical compound O=C1COC(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CN1CC1=CC=CC=C1 DIZGDCOEBRZAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 3
- BWOUQDTYEOAYLH-UHFFFAOYSA-N 6-(4-phenylmethoxyphenyl)morpholin-3-one Chemical compound C1NC(=O)COC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BWOUQDTYEOAYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GMPCRFADYCIBME-UHFFFAOYSA-N B(F)(F)F.ClC1=C(C(=CC=C1)Cl)CC[K] Chemical compound B(F)(F)F.ClC1=C(C(=CC=C1)Cl)CC[K] GMPCRFADYCIBME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100352919 Caenorhabditis elegans ppm-2 gene Proteins 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000693265 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000693269 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Proteins 0.000 description 3
- 101000653759 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Proteins 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000006957 Michael reaction Methods 0.000 description 3
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZVEZQYMWBIQJAZ-UHFFFAOYSA-N [4-(4-benzylmorpholin-2-yl)phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1C1OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 ZVEZQYMWBIQJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXLLMDNEKBKHLJ-UHFFFAOYSA-N [4-(oxiran-2-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl] methanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(OS(=O)(=O)C)=CC=C1C1OC1 YXLLMDNEKBKHLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BBJIDSHZKDGAFG-UHFFFAOYSA-N [4-acetyl-3-(trifluoromethyl)phenyl] methanesulfonate Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1C(F)(F)F BBJIDSHZKDGAFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQZQYRSIFPOBMC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-difluoro-3-[2-(4-octoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CC(F)(F)C(=O)OCC)C1 LQZQYRSIFPOBMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- XFKYUMYFILZJGG-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-dimethyl-3-oxopropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)C=O XFKYUMYFILZJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KYGDXENMGMZALL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1N(CC(C)(C)C(=O)OC)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KYGDXENMGMZALL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BYHWOMFXNSFARS-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-benzylmorpholin-2-yl)phenyl]-1,1-diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C1)CCOC1C(C=C1)=CC=C1N=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BYHWOMFXNSFARS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGFLCNPXEPDANQ-UHFFFAOYSA-N n-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phosphanyl]-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)P(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C YGFLCNPXEPDANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YYJAEVPTEHCUKS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(4-acetylsulfanylphenyl)morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1=CC(SC(=O)C)=CC=C1C1OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C1 YYJAEVPTEHCUKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPOUPMBCVQFCJJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(4-hydroxy-2-methylphenyl)morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1C1OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C1 ZPOUPMBCVQFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCXZHDAFIVPSOQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(4-octoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C1 HCXZHDAFIVPSOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJKXQTKWWANCHF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(4-phenylmethoxyphenyl)thiomorpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCSC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BJKXQTKWWANCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSEGNGHEDREVPZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(3-methoxyphenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound COC1=CC=CC(COC=2C=C(C)C(C3OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C3)=CC=2)=C1 LSEGNGHEDREVPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMTKZHSFDITAAC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-bromobutanoate Chemical compound CC(Br)CC(=O)OC(C)(C)C BMTKZHSFDITAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- OUFKQGCYLJSBMZ-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichloropyridin-3-yl)methanol Chemical compound OCC1=C(Cl)C=CN=C1Cl OUFKQGCYLJSBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOSYKFRJQMTRIW-UHFFFAOYSA-N (2,6-dichloro-3-ethylphenyl)methanol Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C(CO)=C1Cl VOSYKFRJQMTRIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKCICUXOERZBLN-UHFFFAOYSA-N (2,6-diethylphenyl)methanol Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1CO QKCICUXOERZBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPHAKIQSOMATHD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C(Cl)=C1 CPHAKIQSOMATHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISXZODKJGHQFRD-UHFFFAOYSA-N 1-(benzylamino)-2-(4-phenylmethoxyphenyl)propan-2-ol Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(O)(C)CNCC1=CC=CC=C1 ISXZODKJGHQFRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctane Chemical compound CCCCCCCCBr VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical compound CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJTYPPBFTMKLGA-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl MJTYPPBFTMKLGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKXVVIPFMCOPF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl YCKXVVIPFMCOPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYXLOQCLXOMEKK-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C(O)=O)C(Cl)=C1 DYXLOQCLXOMEKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBLIDPPHFGWTKU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl JBLIDPPHFGWTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PESVDKISSIUPTJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-diethylbenzaldehyde Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1C=O PESVDKISSIUPTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVVQFPGYDBUGQB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)oxane Chemical compound ClCCOC1CCCCO1 ZVVQFPGYDBUGQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAXXGGOVLNDEOB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)thiomorpholin-3-one Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1C(=O)NCCS1 MAXXGGOVLNDEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWQSGXVBHZYNCM-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-dichloro-4-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C(CBr)=C1Cl LWQSGXVBHZYNCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHOVKAIFWKCVKH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-phenylethyl)phenyl]morpholine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCC(C=C1)=CC=C1C1CNCCO1 QHOVKAIFWKCVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQTKGXWEUJODDW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-benzylmorpholin-2-yl)phenyl]-1-phenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CC(C=C1)=CC=C1C(OCC1)CN1CC1=CC=CC=C1 KQTKGXWEUJODDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJMGCOJECINBPH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2,6-dichlorophenoxy)methyl]phenyl]morpholine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1OCC1=CC=C(C2OCCNC2)C=C1 KJMGCOJECINBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIVWAFPIMTZSHY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]-4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)ethyl]morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC3=NNN=N3)C2)C=C1 BIVWAFPIMTZSHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXRFDMQNXCANPJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(C2OCCNC2)C=C1 GXRFDMQNXCANPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQQFBSKJACHBQD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-methyl-4-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=C(C(=O)CBr)C(C)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 XQQFBSKJACHBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTQYNEKKQMCMHT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3-methyl-4-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 FTQYNEKKQMCMHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJGMXMSOVURIKW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(difluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)OC1=CC=CC(Cl)=C1C=O LJGMXMSOVURIKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CASRSOJWLARCRX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(C=O)=C1 CASRSOJWLARCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDVVDWIZZGDTEM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanenitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC#N)C2)C=C1 PDVVDWIZZGDTEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDIKHGHZEJORPJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl FDIKHGHZEJORPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKNKPVVRZKSEGR-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-morpholin-2-ylphenol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1C1OCCNC1 OKNKPVVRZKSEGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDOCLUGXMOWVSE-UHFFFAOYSA-N 4-(3-diethoxyphosphorylpropyl)-2-(4-octoxyphenyl)morpholine Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCCP(=O)(OCC)OCC)C1 KDOCLUGXMOWVSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZXKNZOKGCOJDO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzylmorpholin-2-yl)-3-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(O)=CC=C1C1OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 NZXKNZOKGCOJDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JELLJOYLAHXFRL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzylmorpholin-2-yl)-3-chlorophenol Chemical compound ClC1=CC(O)=CC=C1C1OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 JELLJOYLAHXFRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPMLLOVANSOKBB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzylmorpholin-2-yl)-n-(2,6-dichlorophenyl)benzamide Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC(=O)C1=CC=C(C2OCCN(CC=3C=CC=CC=3)C2)C=C1 VPMLLOVANSOKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHABBCYZNNRZFA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzylmorpholin-2-yl)-n-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]aniline Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CNC1=CC=C(C2OCCN(CC=3C=CC=CC=3)C2)C=C1 NHABBCYZNNRZFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDPOTXGSJPRLNB-UHFFFAOYSA-N 4-(benzotriazol-1-ylmethyl)-2-(4-octoxyphenyl)morpholine Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CN2C3=CC=CC=C3N=N2)C1 YDPOTXGSJPRLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWVXMRVZRLVQGL-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2,2-dimethyl-6-(4-phenylmethoxyphenyl)morpholin-3-one Chemical compound O=C1C(C)(C)OC(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CN1CC1=CC=CC=C1 QWVXMRVZRLVQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBCXSINKNNQGBI-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-(2-chloro-4-methoxyphenyl)morpholine Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 RBCXSINKNNQGBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIWJKNVVVFWUFY-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-(4-hexoxyphenyl)morpholine Chemical compound C1=CC(OCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 QIWJKNVVVFWUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABYCBSKSDWFRCW-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-(4-octylphenyl)morpholine Chemical compound C1=CC(CCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 ABYCBSKSDWFRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXBXKTJZNOPTJY-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-[3-chloro-4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholine Chemical compound ClC1=CC(C2OCCN(CC=3C=CC=CC=3)C2)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl BXBXKTJZNOPTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJCVHOPNIZVEQB-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]phenyl]morpholine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CC1=CC=C(C2OCCN(CC=3C=CC=CC=3)C2)C=C1 IJCVHOPNIZVEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZKBDSWOYLENET-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-[4-[2-(2,6-dichlorophenyl)ethyl]phenyl]morpholine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CCC1=CC=C(C2OCCN(CC=3C=CC=CC=3)C2)C=C1 DZKBDSWOYLENET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUWFIANEUPJCTG-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-methyl-6-(4-phenylmethoxyphenyl)morpholin-3-one Chemical compound O=C1C(C)OC(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CN1CC1=CC=CC=C1 SUWFIANEUPJCTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAAKCCGJBOCMOF-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-5,5-dimethyl-2-(4-phenylmethoxyphenyl)morpholine Chemical compound CC1(C)COC(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CN1CC1=CC=CC=C1 AAAKCCGJBOCMOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOHXARNGFVMCSS-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-6-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)morpholin-3-one Chemical compound C1=C(Cl)C(O)=CC=C1C1OCC(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C1 VOHXARNGFVMCSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSGVNSBXIXQTDH-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-6-[4-hydroxy-2-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-3-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(O)=CC=C1C1OCC(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C1 VSGVNSBXIXQTDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIFRDKJGBMVWQH-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-2-ylphenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1OCCNC1 LIFRDKJGBMVWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULLMCWIDKZMYBU-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C(O)CC2 ULLMCWIDKZMYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000239 Aequorin Proteins 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005701 Calcium-Binding Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010045403 Calcium-Binding Proteins Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Substances BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710155462 Sphingosine 1-phosphate receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100025749 Sphingosine 1-phosphate receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSMGGUZKDAYQNP-UHFFFAOYSA-N [2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl HSMGGUZKDAYQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGJNVQXPYDLQOM-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-6-(difluoromethoxy)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=C(Cl)C=CC=C1OC(F)F BGJNVQXPYDLQOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QITKDFUMVLOUAX-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-6-(trifluoromethoxy)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=C(Cl)C=CC=C1OC(F)(F)F QITKDFUMVLOUAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- MXJIHEXYGRXHGP-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2N(CO)N=NC2=C1 MXJIHEXYGRXHGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- JIAUJOOGSKJAFH-UHFFFAOYSA-N coelenteramide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC(=O)NC(N=CC(N1)=C2C=CC(=O)C=C2)=C1CC1=CC=CC=C1 JIAUJOOGSKJAFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJIIERPDFZUYPI-UHFFFAOYSA-N coelenteramide Natural products C1=CC(O)=CC=C1CC(=O)NC1=NC=C(C=2C=CC(O)=CC=2)N=C1CC1=CC=CC=C1 CJIIERPDFZUYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- KMFWUAUMIFXMBF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-dichloropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(Cl)C=CN=C1Cl KMFWUAUMIFXMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSALLVHTIARGGW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]acetate Chemical compound C1N(CC(=O)OCC)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl VSALLVHTIARGGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEGZEGITMGEDTM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-5-ethylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(CC)=CC=C1Cl DEGZEGITMGEDTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTUBRUYMZAIKNU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-(4-octoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-oxopropanoate Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(C(=O)CC(=O)OCC)C1 QTUBRUYMZAIKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940058172 ethylbenzene Drugs 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000013227 male C57BL/6J mice Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N morpholin-3-one Chemical class O=C1COCCN1 VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXBXVVOFWWJEF-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-benzylmorpholin-2-yl)phenyl]-2,6-dichlorobenzamide Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C(=O)NC1=CC=C(C2OCCN(CC=3C=CC=CC=3)C2)C=C1 ZMXBXVVOFWWJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGISGBNENIIPFZ-UHFFFAOYSA-N n-butyl-1-(2,6-diethylphenyl)methanimine Chemical compound CCCCN=CC1=C(CC)C=CC=C1CC GGISGBNENIIPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHCWISJPAXHQMS-UHFFFAOYSA-N n-butyl-1-(2,6-difluorophenyl)methanimine Chemical compound CCCCN=CC1=C(F)C=CC=C1F BHCWISJPAXHQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- KMAXYPGLQZCFAM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(4-bromophenyl)thiomorpholine-4-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCSC1C1=CC=C(Br)C=C1 KMAXYPGLQZCFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGWLBEYIPGVNCV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(4-hydroxyphenyl)morpholine-4-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C1=CC=C(O)C=C1 SGWLBEYIPGVNCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPPHURPLKKFESU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholine-4-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl UPPHURPLKKFESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTKJEADLVPVVGL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methyl-3-[2-(4-octoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CC(C)C(=O)OC(C)(C)C)C1 LTKJEADLVPVVGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJPNUJSUPSDFFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[1-oxo-2-(4-phenylmethoxyphenyl)-1,4-thiazinan-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCS(=O)C1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 XJPNUJSUPSDFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVOJTQLXATVPSI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(4-bromophenyl)thiomorpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCSC1C1=CC=C(Br)C=C1 MVOJTQLXATVPSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDDGMJDYIKFITJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(4-iodophenyl)thiomorpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCSC1C1=CC=C(I)C=C1 FDDGMJDYIKFITJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWTHVVVMGJRHRB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(4-octoxyphenyl)morpholin-4-yl]butanoate Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(C(C)CC(=O)OC(C)(C)C)C1 BWTHVVVMGJRHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRKGYVQLMJMGLY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-(trifluoromethylsulfonyloxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C1=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 FRKGYVQLMJMGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIPCMPALZHNTBW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl IIPCMPALZHNTBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNCMFBCVXYTOAD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methylsulfanyl]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1SCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JNCMFBCVXYTOAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NORXLPQHSFZGJN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,6-dimethylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C=C1 NORXLPQHSFZGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDXXFSFEDSOBIA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[5-oxo-2-(4-phenylmethoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound O1CC(=O)N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MDXXFSFEDSOBIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMBJYRVRYVUHCJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-chloro-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)(C)CCl KMBJYRVRYVUHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LINGRBRGPISJGX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(4-octoxyphenyl)morpholin-4-yl]butanoate Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCCC(=O)OC(C)(C)C)C1 LINGRBRGPISJGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XXSLZJZUSYNITM-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC XXSLZJZUSYNITM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- PGXWKTFUFNFTMX-UHFFFAOYSA-N (2,6-dichloro-4-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(CO)C(Cl)=C1 PGXWKTFUFNFTMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHNQWAXFHLIHKI-UHFFFAOYSA-N (2,6-dichloro-4-propan-2-ylphenyl)methanol Chemical compound CC(C)C1=CC(Cl)=C(CO)C(Cl)=C1 QHNQWAXFHLIHKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYKODMIYQWCSBL-UHFFFAOYSA-M (2,6-dichlorophenyl)methyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].ClC1=CC=CC(Cl)=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VYKODMIYQWCSBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JPEYJQDKTDVJSZ-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CO JPEYJQDKTDVJSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTGHPNGFROEADL-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-3-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=CC(CO)=C1Cl CTGHPNGFROEADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIMYHRXJWUYOIT-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-5-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(CO)=C1 CIMYHRXJWUYOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIGVXIPKZIKBI-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-5-propan-2-ylphenyl)methanol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(Cl)C(CO)=C1 DNIGVXIPKZIKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VECSEHPEGFHYPQ-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-5-propylphenyl)methanol Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C(CO)=C1 VECSEHPEGFHYPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVQGUAGFCSWTNN-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-6-cyclopropylphenyl)methanol Chemical compound OCC1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 HVQGUAGFCSWTNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUZBCFZUYKQVEV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-6-propan-2-ylphenyl)methanol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(Cl)=C1CO HUZBCFZUYKQVEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- HGJVENHHPPQQKV-UHFFFAOYSA-N (4-acetyl-2-chlorophenyl) methanesulfonate Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C(Cl)=C1 HGJVENHHPPQQKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYMPJCKSRRSGA-UHFFFAOYSA-N (4-acetyl-3-fluorophenyl) methanesulfonate Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1F GWYMPJCKSRRSGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N (5S)-5-[[[5-[2-chloro-3-[2-chloro-3-[6-methoxy-5-[[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methylamino]methyl]pyrazin-2-yl]phenyl]phenyl]-3-methoxypyrazin-2-yl]methylamino]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1(=C(N=C(C2=C(C(C3=CC=CC(=C3Cl)C3=NC(OC)=C(N=C3)CNC[C@H]3NC(=O)CC3)=CC=C2)Cl)C=N1)OC)CNC[C@H]1NC(=O)CC1 OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJCVRMIJBXTMNR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-ethenylbenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C=C YJCVRMIJBXTMNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMVKMAMIRAVXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1N=C=O HMVKMAMIRAVXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCMPDUPKYRRIIP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 PCMPDUPKYRRIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AATPRMRVLQZEHB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(I)=C1 AATPRMRVLQZEHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound O=S1CCNCC1 YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMCRWEBERCXJCH-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl XMCRWEBERCXJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRUAWSQBQLYDKH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HRUAWSQBQLYDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYMYZJJFMPDOA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MKYMYZJJFMPDOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEUAWNMVARSYHO-UHFFFAOYSA-N 1-(6-hydroxy-4,7-dimethoxy-1-benzofuran-5-yl)ethanone Chemical compound COC1=C(O)C(C(C)=O)=C(OC)C2=C1OC=C2 GEUAWNMVARSYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- GKBDTFVRRWGDQM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-hydroxy-2-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1C(F)(F)F GKBDTFVRRWGDQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- QRADKVYIJIAENZ-UHFFFAOYSA-N 1-[[bromo(difluoro)methyl]-ethoxyphosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(C(F)(F)Br)OCC QRADKVYIJIAENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DREPONDJUKIQLX-UHFFFAOYSA-N 1-[ethenyl(ethoxy)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(C=C)OCC DREPONDJUKIQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZHFFMWJXJBBRG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,5-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(Br)=C1 DZHFFMWJXJBBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- OLDJEKBXICPMAS-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(Cl)=C1 OLDJEKBXICPMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUKILTJWFRTXGB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Cl)=C1 YUKILTJWFRTXGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZBBVKKJELWGAS-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-[2-(4-octoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CC(C)(C)C(O)=O)C1 CZBBVKKJELWGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCEBFJYAAKTMFQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)COC2=C1 KCEBFJYAAKTMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYPVHTOETJVYIV-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=C1 TYPVHTOETJVYIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEKGBBXRGBUJLS-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-ethylbenzaldehyde Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C(C=O)=C1Cl OEKGBBXRGBUJLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYZOSBSCMICNQN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl BYZOSBSCMICNQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOLHYSJJBXSLMV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C=CC=C1Cl HOLHYSJJBXSLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOWRUJSGHKNOKN-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C=O SOWRUJSGHKNOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIJQEZSYSDEVTM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-methoxyphenyl)oxirane Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1OC1 HIJQEZSYSDEVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFEJBEQFKKHEOS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1S(=O)(=O)CCNC1 RFEJBEQFKKHEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMIFZKSLRNHSKX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)thiomorpholine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1SCCNC1 AMIFZKSLRNHSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIXWBXXQGHXZAI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-heptoxyphenyl)morpholine Chemical compound C1=CC(OCCCCCCC)=CC=C1C1OCCNC1 MIXWBXXQGHXZAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUVEGCXMITDDS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hexoxyphenyl)morpholine Chemical compound C1=CC(OCCCCCC)=CC=C1C1OCCNC1 PKUVEGCXMITDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKDWDZRAZPVHKM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-morpholin-2-ylphenyl)-1-phenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CC(C=C1)=CC=C1C1CNCCO1 WKDWDZRAZPVHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOZMUOMOJMPPFK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-octoxyphenyl)morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCNC1 HOZMUOMOJMPPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCJQVGINJKMYCB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-octylphenyl)morpholine Chemical compound C1=CC(CCCCCCCC)=CC=C1C1OCCNC1 FCJQVGINJKMYCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYCSPSKHHDVQQA-UHFFFAOYSA-N 2-(benzhydrylamino)-1-(5-bromopyridin-2-yl)ethanol Chemical compound C=1C=C(Br)C=NC=1C(O)CNC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WYCSPSKHHDVQQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXHXYGJJVZKHOS-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)-1-(2-chloro-4-methoxyphenyl)ethanol Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C(O)CNCC1=CC=CC=C1 GXHXYGJJVZKHOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COZQICWGNCIFTQ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)-1-(2-methyl-4-phenylmethoxyphenyl)ethanol Chemical compound C=1C=C(C(O)CNCC=2C=CC=CC=2)C(C)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 COZQICWGNCIFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLFYDEOVGAAXHH-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)-1-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)ethanol Chemical compound COC1=CC(C(O)CNCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PLFYDEOVGAAXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABSFJKBRSIQBQP-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)-1-(3-methyl-4-phenylmethoxyphenyl)ethanol Chemical compound CC1=CC(C(O)CNCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ABSFJKBRSIQBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMXPVDJTXSLWFX-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)-1-(3-phenylmethoxyphenyl)ethanol Chemical compound C=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1C(O)CNCC1=CC=CC=C1 IMXPVDJTXSLWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZFWXAXTKVREAA-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)-1-(4-bromophenyl)ethanol Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(O)CNCC1=CC=CC=C1 GZFWXAXTKVREAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHFDJUATECMKCG-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)-1-(4-phenylmethoxyphenyl)ethanol Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(O)CNCC1=CC=CC=C1 KHFDJUATECMKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVSIPYZLJMUSGZ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)-1-[4-phenylmethoxy-3-(trifluoromethyl)phenyl]ethanol Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(C(F)(F)F)=CC=1C(O)CNCC1=CC=CC=C1 PVSIPYZLJMUSGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHLXZRBLLDBFBL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound C1N(CCOP(O)(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl UHLXZRBLLDBFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHSPESQACRBYFY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1COC(C=C1Cl)=CC=C1C1OCCNC1 NHSPESQACRBYFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYYOSKDHOQPEDB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(C2OCCNC2)C=C1Cl IYYOSKDHOQPEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYRIVOKMAGXRNK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methoxy]phenyl]morpholine Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(C2OCCNC2)C=C1Cl CYRIVOKMAGXRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSYLCAIYWNJGGP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C2OCCNC2)C=C1Cl NSYLCAIYWNJGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXZRUZUMPNONAA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]-4-(3-diethoxyphosphorylpropyl)morpholine Chemical compound C1N(CCCP(=O)(OCC)OCC)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl NXZRUZUMPNONAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVYYFTDQNMYGEN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]-4-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]morpholine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCOC3OCCCC3)C2)C=C1 KVYYFTDQNMYGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFQCBJQQEFHKEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]phenyl]morpholine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CC1=CC=C(C2OCCNC2)C=C1 HFQCBJQQEFHKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKGRKRFNGYHLPW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,6-dichlorophenyl)ethenyl]phenyl]morpholine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C=CC1=CC=C(C2OCCNC2)C=C1 KKGRKRFNGYHLPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSLIACSWHFTRSJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,6-dichlorophenyl)ethyl]phenyl]morpholine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CCC1=CC=C(C2OCCNC2)C=C1 CSLIACSWHFTRSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-5-(5-iodo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidin-2-yl]amino]propane-1,3-diol Chemical compound C1=C(I)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(NC(CO)CO)N=C1N PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXHWXCZQULBDKA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-chloro-4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CBr)C(Cl)=C1 QXHWXCZQULBDKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNOVVVKWCOIIEH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RNOVVVKWCOIIEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFZOJLIHCWKKPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 GFZOJLIHCWKKPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAPCKPXQFYWNDN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 IAPCKPXQFYWNDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVPDCNGXAFKAOT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(5-bromopyridin-2-yl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=C(Br)C=N1 PVPDCNGXAFKAOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMWGESONIMPPB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[4-phenylmethoxy-3-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CFMWGESONIMPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZCMQBRCQWOSHZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2,2-difluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)Br LZCMQBRCQWOSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAKFRZBXTKUFIW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-phenylacetic acid Chemical class OC(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1 WAKFRZBXTKUFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- MYJUBDJLKREUGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(Cl)=C1 MYJUBDJLKREUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEBWXJZAWTVKFL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 LEBWXJZAWTVKFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQTYGPUCCXMSQA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(2-methylpropyl)benzaldehyde Chemical compound CC(C)CC1=CC=CC(Cl)=C1C=O RQTYGPUCCXMSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVTWVXYIKIVAOJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1C=O MVTWVXYIKIVAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGENDBFQUUIXAP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-propan-2-ylbenzaldehyde Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(Cl)=C1C=O NGENDBFQUUIXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJKZSYRDULZOFC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-morpholin-2-ylphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C2OCCNC2)=C1 VJKZSYRDULZOFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKZDAFMGTDSNOT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[2-(4-octoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CC(C)C(O)=O)C1 ZKZDAFMGTDSNOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMNVWQLEYZKSTF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-morpholin-2-ylphenol Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC(C2OCCNC2)=C1 HMNVWQLEYZKSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BSIGZMZFMCERQC-UHFFFAOYSA-N 2-thiomorpholin-4-ylpropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)N1CCSCC1 BSIGZMZFMCERQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIGNZLVHOZEOPV-UHFFFAOYSA-N 3-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=CC(CO)=C1 IIGNZLVHOZEOPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSVCVJHKHJMEOB-UHFFFAOYSA-N 3-[2,2-dimethyl-6-(4-octoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OC(C)(C)CN(CCC(O)=O)C1 VSVCVJHKHJMEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASCCJXDZTDXDTJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3-octoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCOC1=CC=CC(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)=C1 ASCCJXDZTDXDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARXQAHQIMNPBDY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3-phenylmethoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 ARXQAHQIMNPBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STZPHZNEGDVVFR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-heptoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCC(O)=O)C1 STZPHZNEGDVVFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGJNHAVITQIMIH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-hexoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCC(O)=O)C1 ZGJNHAVITQIMIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPVIEJUNYYLMEV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-octoxyphenyl)morpholin-4-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(C(C)CC(O)=O)C1 RPVIEJUNYYLMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVFWMBFYFYWBGE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-octylphenyl)morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCC(O)=O)C1 KVFWMBFYFYWBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYSSLNULDJXMNF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-octylsulfanylphenyl)morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(SCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCC(O)=O)C1 JYSSLNULDJXMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXZZWLZEWCUGHJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-phenacyloxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC(=O)C1=CC=CC=C1 WXZZWLZEWCUGHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URKKEBNBNPCPNH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-phenacylphenyl)morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1CC(=O)C1=CC=CC=C1 URKKEBNBNPCPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYRYDDAHDSFDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-phenylmethoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LYRYDDAHDSFDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHPXDDQLAYXHLS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-(trifluoromethyl)-4-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1OCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 UHPXDDQLAYXHLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBJIJLGXMCYSOS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C(=C1)Cl)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl FBJIJLGXMCYSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBXYPSSBHOHGNR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-fluoro-4-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C(=C1)F)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F YBXYPSSBHOHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVKYAJYVLOAZPG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-methyl-4-[(2-methylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1COC(C=C1C)=CC=C1C1OCCN(CCC(O)=O)C1 CVKYAJYVLOAZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQXUTROIBRXQLZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-methyl-4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC(C=C1C)=CC=C1C1OCCN(CCC(O)=O)C1 RQXUTROIBRXQLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVADBQZJIINNMC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[3-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C1=CC=CC(OCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 NVADBQZJIINNMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBBIFIOLOCLOGM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[3-[(2-chlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C1=CC=CC(OCC=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1 UBBIFIOLOCLOGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZTFALXRWCECEL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[3-chloro-4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl TZTFALXRWCECEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIKRLUFANOJTAC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[3-chloro-4-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=C(F)C=CC=C1Cl QIKRLUFANOJTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJJWUEZGMHLITF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[3-chloro-4-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F XJJWUEZGMHLITF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGDLWBABGXTOED-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[3-methoxy-4-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F IGDLWBABGXTOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOAGTZQCDEQSH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[3-methyl-4-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F RAOAGTZQCDEQSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTRWUPBLXDQAGD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-2-ylmethoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1OC2=CC=CC=C2C1 HTRWUPBLXDQAGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFLORBNWIKDWSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2-anilino-2-oxoethoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC(=O)NC1=CC=CC=C1 XFLORBNWIKDWSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZKLSUQDICTPP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2-phenoxyethoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCOC1=CC=CC=C1 GGZKLSUQDICTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLPIXAHUSACDJD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2-phenylethyl)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 NLPIXAHUSACDJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFFDALHKPAVDFO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCOCC1=CC=CC=C1 HFFDALHKPAVDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVZXCGQUINZZRN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(3-phenoxypropoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCOC1=CC=CC=C1 VVZXCGQUINZZRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLAUOXNRCOLTH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(3-phenylmethoxypropoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCOCC1=CC=CC=C1 VKLAUOXNRCOLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHGXHBIMBIUDJY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(3-phenylpropoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCC1=CC=CC=C1 BHGXHBIMBIUDJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTCKNNJVLAQSJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(4,4-dimethylcyclohexyl)oxyphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(C)(C)CCC1OC1=CC=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C=C1 OSTCKNNJVLAQSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXJVTBRSQNSNHO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(4-acetyloxybutoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=CC(OCCCCOC(=O)C)=CC=C1C1OCCN(CCC(O)=O)C1 CXJVTBRSQNSNHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAZINRDMDKAEHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(4-phenoxybutoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCCOC1=CC=CC=C1 RAZINRDMDKAEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBZODULEPMLENG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(4-phenylbutoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCCC1=CC=CC=C1 JBZODULEPMLENG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFWQUAMLHKVQAG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(5-oxohexoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=CC(OCCCCC(=O)C)=CC=C1C1OCCN(CCC(O)=O)C1 YFWQUAMLHKVQAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTEOADJTSZHSIC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(6-cyanohexoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C1=CC=C(OCCCCCCC#N)C=C1 WTEOADJTSZHSIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXMRWVFFRQVOFV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(7-methoxyheptoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=CC(OCCCCCCCOC)=CC=C1C1OCCN(CCC(O)=O)C1 OXMRWVFFRQVOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POERYGFJZHSCSW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(1-methylpyrazol-3-yl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CN1C=CC(COC=2C=CC(=CC=2)C2OCCN(CCC(O)=O)C2)=N1 POERYGFJZHSCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMROXTAYHKNJIR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,3,6-trichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC(Cl)=C1Cl RMROXTAYHKNJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LANGFVBTMQZBTO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,3-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC(Cl)=C1Cl LANGFVBTMQZBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUQUSZMJXYSKAN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,4,6-trichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl WUQUSZMJXYSKAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POHLQUWJNWDCHT-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl POHLQUWJNWDCHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKBJIRWKWNBIMU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,4-dichloropyridin-3-yl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CN=C1Cl KKBJIRWKWNBIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRQMCOQMUZRRRM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,4-difluorophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=C(F)C=C1F ZRQMCOQMUZRRRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEZQUJAJPGGFPU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichloro-3-ethylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=CC(=CC=2)C2OCCN(CCC(O)=O)C2)=C1Cl AEZQUJAJPGGFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHYOZFWFUWXNTR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichloro-4-ethylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC(CC)=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C=C1 LHYOZFWFUWXNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCODBJAZBMMPOL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichloro-4-iodophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=C(I)C=C1Cl ZCODBJAZBMMPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVYNZJIKDIOTGL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichloro-4-methylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC(C)=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C=C1 QVYNZJIKDIOTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODTANUKYEGAKCA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichloro-4-prop-1-ynylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC(C#CC)=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C=C1 ODTANUKYEGAKCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMUWCURRDAWKTO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichloro-4-propan-2-ylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC(C(C)C)=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C=C1 MMUWCURRDAWKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFFOYYXWPEQEZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichloro-4-propylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC(CCC)=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C=C1 DLFFOYYXWPEQEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHUXFRMHEDMRTR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorobenzoyl)amino]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl BHUXFRMHEDMRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTQWKYMGHWBATN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenoxy)methyl]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1COC1=C(Cl)C=CC=C1Cl GTQWKYMGHWBATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJSGZOWZPZHVOG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)carbamoyl]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C=C1 NJSGZOWZPZHVOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFFVHLOEPGWCMR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]-2-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl NFFVHLOEPGWCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOIPAXHPZMPVGK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]-2-fluorophenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C(=C1)F)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl SOIPAXHPZMPVGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBKAIZSOUFXFGA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C=1C=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C(C)=CC=1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl LBKAIZSOUFXFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSJFVFRIBQZPNZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]-3-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl ZSJFVFRIBQZPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGFXOTQHHFFXPX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]-3-methoxyphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl RGFXOTQHHFFXPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRIIRBGBXKIFM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]-3-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MKRIIRBGBXKIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGTORUQLXBPVRU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]-2-methylmorpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(OCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C=CC=1C1(C)CN(CCC(O)=O)CCO1 XGTORUQLXBPVRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHAWYHYQGZEZNU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]-5,5-dimethylmorpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(O)=O)C(C)(C)COC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl VHAWYHYQGZEZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHEWTTJGDKALGW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]-2,2-difluoropropanoic acid;n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CC.C1N(CC(F)(F)C(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl UHEWTTJGDKALGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBOZMSZYRIBTBW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]-2-methylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CC(C)C(O)=O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl NBOZMSZYRIBTBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTUXAJDDBXLVCC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C(CC(O)=O)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl NTUXAJDDBXLVCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYRDJPXSFFZMHG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]cyclobutane-1-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C(=O)O)CC1N1CC(C=2C=CC(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CC=2)OCC1 MYRDJPXSFFZMHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFSQSFZUGMKSRA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]thiomorpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCSC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl WFSQSFZUGMKSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILKGXGYUBRXYNH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl ILKGXGYUBRXYNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWSCVFONMLYBDL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methylamino]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1NCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl BWSCVFONMLYBDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMOGOZRTQCQGIG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methylsulfanyl]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1SCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl NMOGOZRTQCQGIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZGREAPGRDWCMT-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-diethylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=CC(CC)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C=C1 NZGREAPGRDWCMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIBFMKCEFLAFBG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-difluorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(F)C=CC=C1F FIBFMKCEFLAFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAOCSPVLRXUKSB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2,6-dimethylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C=C1 KAOCSPVLRXUKSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REGQGGZJLPLBKZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-3-methylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(COC=2C=CC(=CC=2)C2OCCN(CCC(O)=O)C2)=C1Cl REGQGGZJLPLBKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTZACSBQTSVAIG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-4-methylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C=C1 WTZACSBQTSVAIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBCLAJRKDYBKMR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-5-ethylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=CC(=CC=2)C2OCCN(CCC(O)=O)C2)=C1 RBCLAJRKDYBKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLDFISFMSCEKAQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-5-methylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=CC(=CC=2)C2OCCN(CCC(O)=O)C2)=C1 VLDFISFMSCEKAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFRPHGVSVDCPI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-5-propan-2-ylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C1=CC=C(Cl)C(COC=2C=CC(=CC=2)C2OCCN(CCC(O)=O)C2)=C1 PVFRPHGVSVDCPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGOMDRQNHWJJMW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-5-propylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=CC(=CC=2)C2OCCN(CCC(O)=O)C2)=C1 NGOMDRQNHWJJMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIPLODOCRQVENY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-6-cyclopropylphenyl)methoxy]-2-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 RIPLODOCRQVENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJZRGLMQWRNQGP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-6-cyclopropylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 ZJZRGLMQWRNQGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBMBXMWMVNPYAV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-6-ethylphenyl)methoxy]-2-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=CC(Cl)=C1COC(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1C1OCCN(CCC(O)=O)C1 JBMBXMWMVNPYAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJBBWSFTPDQVCI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-6-ethylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C=C1 SJBBWSFTPDQVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOMYTRPCMPNYDK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methoxy]-2-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1OCC1=C(F)C=CC=C1Cl NOMYTRPCMPNYDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZNYVRVBTYOSGM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methoxy]-2-fluorophenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C(=C1)F)=CC=C1OCC1=C(F)C=CC=C1Cl IZNYVRVBTYOSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUIGLQOKMGWNCK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methoxy]-3-methoxyphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)=CC=C1OCC1=C(F)C=CC=C1Cl LUIGLQOKMGWNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXBDHMGVKIHBSO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methoxy]-3-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)=CC=C1OCC1=C(F)C=CC=C1Cl IXBDHMGVKIHBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIVZAIYTASTAMJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methoxy]phenyl]-2-methylmorpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(OCC=2C(=CC=CC=2F)Cl)C=CC=1C1(C)CN(CCC(O)=O)CCO1 IIVZAIYTASTAMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUIGNEOZNUTAHW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(F)C=CC=C1Cl YUIGNEOZNUTAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZPBKWTZYLFFLW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methylsulfanyl]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1SCC1=C(F)C=CC=C1Cl WZPBKWTZYLFFLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVJCYLASVQATLJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-6-methylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C=C1 RVJCYLASVQATLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNAFPCKHIRQSGU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-6-propan-2-ylphenyl)methoxy]-2-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C1=CC=CC(Cl)=C1COC(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1C1OCCN(CCC(O)=O)C1 BNAFPCKHIRQSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANUIEZNCOONIHW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chloro-6-propan-2-ylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C=C1 ANUIEZNCOONIHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDDSFVYTOOKFCY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1Cl NDDSFVYTOOKFCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBKBOJUABDZQFL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chlorophenyl)methoxy]phenyl]thiomorpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCSC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1Cl VBKBOJUABDZQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPOLBAWKGDYBAB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(2-chlorophenyl)methylsulfanyl]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1SCC1=CC=CC=C1Cl QPOLBAWKGDYBAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKVHEEKRMSIYCU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(3,5-dichloropyridin-4-yl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=NC=C1Cl MKVHEEKRMSIYCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKVGHHZDGKWWCM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(3-chlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC(Cl)=C1 UKVGHHZDGKWWCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKQKSNLISDHLLE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(3-methoxyphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.COC1=CC=CC(COC=2C=CC(=CC=2)C2OCCN(CCC(O)=O)C2)=C1 RKQKSNLISDHLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKEOEDOOQSQNNO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(4-butylphenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1COC(C=C1C)=CC=C1C1OCCN(CCC(O)=O)C1 WKEOEDOOQSQNNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFLVBSFLWUBGLK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(4-chlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(Cl)C=C1 DFLVBSFLWUBGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNIODBYZQQDGRH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(4-pyrazol-1-ylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(N2N=CC=C2)C=C1 PNIODBYZQQDGRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBJQQWQCWANISQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[(6-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C=1N2C=C(C)C=CC2=NC=1COC(C=C1)=CC=C1C1CN(CCC(O)=O)CCO1 JBJQQWQCWANISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSZDJXKJPJHHDC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[1-(2,6-dichlorophenyl)ethoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC=1C=CC=C(Cl)C=1C(C)OC(C=C1)=CC=C1C1CN(CCC(O)=O)CCO1 YSZDJXKJPJHHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSHFWDSSLIUQGZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[2-(2,6-dichlorophenyl)ethenyl]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1C=CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl ZSHFWDSSLIUQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNPZFEISHSWBLR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[2-(2,6-dichlorophenyl)ethyl]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1CCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl YNPZFEISHSWBLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKNMDWJAIQSFD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[2-(benzenesulfonyl)ethoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ZAKNMDWJAIQSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSUMOKKLAZDDCU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[2-oxo-2-(4-phenylphenyl)ethoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 BSUMOKKLAZDDCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNFICMLXONRHFK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[3-(2,3-difluorophenyl)propoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCC1=CC=CC(F)=C1F WNFICMLXONRHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMTBKQOGWLNBMI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[3-(2,6-dichlorophenyl)propoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl IMTBKQOGWLNBMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABKYQRURRLGZHF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[3-(2-chloro-6-fluorophenyl)propoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCC1=C(F)C=CC=C1Cl ABKYQRURRLGZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTDJVCYXGVHSAU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[3-(2-chlorophenyl)propoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCC1=CC=CC=C1Cl GTDJVCYXGVHSAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGWLCQLSYZZWCP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[3-(2-fluorophenyl)propoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCC1=CC=CC=C1F UGWLCQLSYZZWCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXTXHEAAHXAOFH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[3-(4-chlorophenyl)propoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCC1=CC=C(Cl)C=C1 TXTXHEAAHXAOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMBYDIHLYTZZTO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[3-[(2-propyl-1,3-thiazol-5-yl)oxy]propoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid Chemical class S1C(CCC)=NC=C1OCCCOC1=CC=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C=C1 JMBYDIHLYTZZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDXRSYUBYICPMD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]propoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F YDXRSYUBYICPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWMBDLPZTACVSN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl NWMBDLPZTACVSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJFOUMUEUHHSNF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[2-(difluoromethoxy)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1OC(F)F AJFOUMUEUHHSNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMDKRCWYCUGPIN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F FMDKRCWYCUGPIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEPRKXGMDJRZIT-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[2-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1Cl FEPRKXGMDJRZIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGEMRGDINCDVQE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Cl PGEMRGDINCDVQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWALUYCFQHGLG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[2-chloro-6-(2-methylpropyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)CC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(O)=O)C2)C=C1 APWALUYCFQHGLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDDXMNRHMPISNY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[2-chloro-6-(difluoromethoxy)phenyl]methoxy]-2-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1OC(F)F LDDXMNRHMPISNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVTCVLSLFCDBJY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[2-chloro-6-(difluoromethoxy)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1OC(F)F FVTCVLSLFCDBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEEDPIZZYAWGRL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[2-chloro-6-(trifluoromethoxy)phenyl]methoxy]-2-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1OC(F)(F)F NEEDPIZZYAWGRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLKCCXVOUAXUDR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[2-chloro-6-(trifluoromethoxy)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1OC(F)(F)F FLKCCXVOUAXUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLOKUYPXTKRSFS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[2-chloro-6-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-2-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1C(F)(F)F CLOKUYPXTKRSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEDYJYXLKMNSHY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[2-chloro-6-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1C(F)(F)F QEDYJYXLKMNSHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVTWHFLIEAGRRV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[3-(4-tert-butylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=NOC(COC=2C=CC(=CC=2)C2OCCN(CCC(O)=O)C2)=N1 ZVTWHFLIEAGRRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXQUDWHGEPKBQX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 NXQUDWHGEPKBQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NACRDRXKIXWZIQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-octoxy-2-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCC(O)=O)C1 NACRDRXKIXWZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXDYSEOJJFAWDW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]pyridin-2-yl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC1C(N=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl BXDYSEOJJFAWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGWGJWBCATWXFU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-methyl-2-(4-octoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1(C)OCCN(CCC(O)=O)C1 RGWGJWBCATWXFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASJTGKOPMMWRK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-methyl-2-[4-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(OCC=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=CC=1C1(C)CN(CCC(O)=O)CCO1 YASJTGKOPMMWRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUUXNDVLLUEWSK-UHFFFAOYSA-N 3-[5,5-dimethyl-2-(4-octoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCC(C)(C)N(CCC(O)=O)C1 PUUXNDVLLUEWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSSVONZYJBEYQZ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]-2,2-dimethylmorpholin-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(C)(C)CN(CCC(O)=O)CC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl YSSVONZYJBEYQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWIMTPNCBAAGCJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-morpholin-2-ylphenol Chemical compound FC1=CC(O)=CC=C1C1OCCNC1 NWIMTPNCBAAGCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYFSCTYDZYUMSC-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-2-ylphenol Chemical compound OC1=CC=CC(C2OCCNC2)=C1 VYFSCTYDZYUMSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVSUYEJKNSMKKW-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-prop-1-en-2-yl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC(=C)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 SVSUYEJKNSMKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSTDYGPEYKMVFB-UHFFFAOYSA-N 4-(1-diethoxyphosphorylpropan-2-yl)-2-(4-octoxyphenyl)morpholine Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(C(C)CP(=O)(OCC)OCC)C1 HSTDYGPEYKMVFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILKOIRDSXPQQQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-diethoxyphosphorylethyl)-2-(4-octoxyphenyl)morpholine Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCP(=O)(OCC)OCC)C1 NILKOIRDSXPQQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXBKENPITCYRJG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylmorpholin-2-yl)phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C1(C)CNCCO1 WXBKENPITCYRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYXSFBMPLJLKAR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzylmorpholin-2-yl)-3-fluorophenol Chemical compound FC1=CC(O)=CC=C1C1OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 ZYXSFBMPLJLKAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPAHHDRQYIEPTN-UHFFFAOYSA-N 4-(5,5-dimethylmorpholin-2-yl)phenol Chemical compound C1NC(C)(C)COC1C1=CC=C(O)C=C1 UPAHHDRQYIEPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILMKLPKYWWQWIE-UHFFFAOYSA-N 4-(6,6-dimethylmorpholin-2-yl)phenol Chemical compound O1C(C)(C)CNCC1C1=CC=C(O)C=C1 ILMKLPKYWWQWIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBDGLMPSJVFLDO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-heptoxyphenyl)morpholin-4-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCCC(O)=O)C1 FBDGLMPSJVFLDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHJHHNROCFWCPK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-hexoxyphenyl)morpholin-4-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCCC(O)=O)C1 JHJHHNROCFWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNNBBHOJKQUQQS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-octoxyphenyl)morpholin-4-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCCC(O)=O)C1 DNNBBHOJKQUQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URWXUPUNJBAMEJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-octylphenyl)morpholin-4-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCCC(O)=O)C1 URWXUPUNJBAMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLZYZNYCUAUOFR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCCC(=O)O)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MLZYZNYCUAUOFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGZLIXYVSQGOX-UHFFFAOYSA-N 4-[8-[4-(4-tert-butylpiperazin-1-yl)anilino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-5-yl]furan-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC(C1=NC=NN11)=NC=C1C1=COC(C(N)=O)=C1 DLGZLIXYVSQGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- GVCLNACSYKYUHP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-7-(2-hydroxyethoxymethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbothioamide Chemical compound C1=NC(N)=C2C(C(=S)N)=CN(COCCO)C2=N1 GVCLNACSYKYUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZSSLNPODRSCIO-UHFFFAOYSA-N 4-benzhydryl-2-(5-bromopyridin-2-yl)morpholine Chemical compound N1=CC(Br)=CC=C1C1OCCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 GZSSLNPODRSCIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGJCUPDSAPWGSG-UHFFFAOYSA-N 4-benzhydryl-6-(5-bromopyridin-2-yl)morpholin-3-one Chemical compound N1=CC(Br)=CC=C1C1OCC(=O)N(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 MGJCUPDSAPWGSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKBJEXJLDLSAIU-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2,2-dimethyl-6-(4-phenylmethoxyphenyl)morpholine Chemical compound C1C(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)OC(C)(C)CN1CC1=CC=CC=C1 VKBJEXJLDLSAIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEHHTCLJRADNBR-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-(2-methyl-4-phenylmethoxyphenyl)morpholine Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CC=3C=CC=CC=3)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 VEHHTCLJRADNBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDHJNKJEHMTQEJ-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)morpholine Chemical compound COC1=CC(C2OCCN(CC=3C=CC=CC=3)C2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MDHJNKJEHMTQEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRIXQBCRCHHBCW-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-(3-methyl-4-phenylmethoxyphenyl)morpholine Chemical compound CC1=CC(C2OCCN(CC=3C=CC=CC=3)C2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LRIXQBCRCHHBCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGZQCWHMUQSCNK-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-(3-phenylmethoxyphenyl)morpholine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C=1)=CC=CC=1C(OCC1)CN1CC1=CC=CC=C1 JGZQCWHMUQSCNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZQWLXZQJLAEK-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-(4-heptoxyphenyl)morpholine Chemical compound C1=CC(OCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 PCZQWLXZQJLAEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFZWHZBVXCKIRM-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-(4-phenylmethoxyphenyl)morpholine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C=C1)=CC=C1C(OCC1)CN1CC1=CC=CC=C1 UFZWHZBVXCKIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRENAHRDKCYOHW-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-[2-chloro-4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1COC(C=C1Cl)=CC=C1C1OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 PRENAHRDKCYOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWIBCPZKSYDSBR-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-[3-chloro-4-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methoxy]phenyl]morpholine Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CC=3C=CC=CC=3)C2)C=C1Cl JWIBCPZKSYDSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IURCPMOBXWPERU-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-[3-chloro-4-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CC=3C=CC=CC=3)C2)C=C1Cl IURCPMOBXWPERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHYKYPJXZSNFTA-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-[4-phenylmethoxy-3-(trifluoromethyl)phenyl]morpholine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C2OCCN(CC=3C=CC=CC=3)C2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 SHYKYPJXZSNFTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZBKBFJDBGAYEA-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-methyl-2-(4-phenylmethoxyphenyl)morpholine Chemical compound C1COC(C)(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CN1CC1=CC=CC=C1 ZZBKBFJDBGAYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYWVJTLILDVEHS-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-6-(2-chloro-4-methoxyphenyl)morpholin-3-one Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1OCC(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C1 RYWVJTLILDVEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVHNGIAMBJXODU-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-6-(2-fluoro-4-hydroxyphenyl)morpholin-3-one Chemical compound FC1=CC(O)=CC=C1C1OCC(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C1 DVHNGIAMBJXODU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXDFYALGHMYWCZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-6-(2-methyl-4-phenylmethoxyphenyl)morpholin-3-one Chemical compound C=1C=C(C2OCC(=O)N(CC=3C=CC=CC=3)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 SXDFYALGHMYWCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMQCYOMNAQRYRH-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-6-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)morpholin-3-one Chemical compound COC1=CC(C2OCC(=O)N(CC=3C=CC=CC=3)C2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NMQCYOMNAQRYRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCUSPUBRKLEGKQ-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-6-(3-methyl-4-phenylmethoxyphenyl)morpholin-3-one Chemical compound CC1=CC(C2OCC(=O)N(CC=3C=CC=CC=3)C2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WCUSPUBRKLEGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHQNXBBHPWTKOO-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-6-(3-phenylmethoxyphenyl)morpholin-3-one Chemical compound O=C1COC(C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)CN1CC1=CC=CC=C1 UHQNXBBHPWTKOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICLQJPZRDXEYAM-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-6-(4-bromophenyl)morpholin-3-one Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1OCC(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C1 ICLQJPZRDXEYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJQUXEIXKCDOIQ-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-6-[4-phenylmethoxy-3-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-3-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C2OCC(=O)N(CC=3C=CC=CC=3)C2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 FJQUXEIXKCDOIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSHIJFMEROQLOE-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-6-methyl-6-(4-phenylmethoxyphenyl)morpholin-3-one Chemical compound O=C1COC(C)(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CN1CC1=CC=CC=C1 SSHIJFMEROQLOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAMNVCJECQWBLZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methylacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1C IAMNVCJECQWBLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBHHIZIQVZGFN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-methylacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C(C)=C1 LXBHHIZIQVZGFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- VFTLOTOMIQXBTM-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-2-yl-2-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(O)=CC=C1C1OCCNC1 VFTLOTOMIQXBTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSCNAHZPDFUGPG-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-2-yl-3-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(O)=CC=C1C1OCCNC1 LSCNAHZPDFUGPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHQRDEDZJIFJAL-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmorpholine Chemical class C1COCCN1C1=CC=CC=C1 FHQRDEDZJIFJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-phenylethylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- PPFKEYXQBDRWPO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-benzhydrylmorpholin-2-yl)pyridin-3-ol Chemical compound N1=CC(O)=CC=C1C1OCCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 PPFKEYXQBDRWPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIFXPWFOOOCFCF-UHFFFAOYSA-N 6-morpholin-2-ylpyridin-3-ol Chemical compound N1=CC(O)=CC=C1C1OCCNC1 LIFXPWFOOOCFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLEFVQVMLIQEOU-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1,2-benzoxazole-3-carboxylic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C(=O)O)=NOC2=C1 ZLEFVQVMLIQEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 7-[4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)phenyl]-n-[[(2s)-morpholin-2-yl]methyl]pyrido[3,4-b]pyrazin-5-amine Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCC1C1=CC=C(C=2N=C(NC[C@H]3OCCNC3)C3=NC=CN=C3C=2)C=C1 NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- WTCJJEJMYYASNT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1F WTCJJEJMYYASNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOXALDISRDZGNV-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C(=O)CC2 DOXALDISRDZGNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- IYDIZBOKVLHCQZ-UHFFFAOYSA-N 9-(9-borabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-9-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2B1C2CCCC1CCC2 IYDIZBOKVLHCQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC Chemical compound C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEIKTSJIUKYDPC-UHFFFAOYSA-N Diethyl 3-Bromopropylphosphonate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CCCBr PEIKTSJIUKYDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100059320 Mus musculus Ccdc85b gene Proteins 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N N-[2-[(3S,4R)-3-fluoro-4-methoxypiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-8-[(2R,3S)-2-methyl-3-(methylsulfonylmethyl)azetidin-1-yl]-5-propan-2-ylisoquinolin-3-amine Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@H]1OC)C1=NC=CC(=N1)NC=1N=CC2=C(C=CC(=C2C=1)C(C)C)N1[C@@H]([C@H](C1)CS(=O)(=O)C)C LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006411 Negishi coupling reaction Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101150043606 S1pr5 gene Proteins 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 102100029803 Sphingosine 1-phosphate receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710155458 Sphingosine 1-phosphate receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical class NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 229910007926 ZrCl Inorganic materials 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[[3-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]phenoxy]methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound FC1=CC=C(CSC=2C=C(OCC3=CC=C(CN4[C@H](CCC4)CO)C=C3)C=CC=2)C=C1 IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- DRBWRJPFNOBNIO-KOLCDFICSA-N [(2r)-1-[(2r)-2-(pyridine-4-carbonylamino)propanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound N([C@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)B(O)O)C(=O)C1=CC=NC=C1 DRBWRJPFNOBNIO-KOLCDFICSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- QSJQZNSCFWTRPW-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(oxiran-2-yl)phenyl] methanesulfonate Chemical compound C1=C(Cl)C(OS(=O)(=O)C)=CC=C1C1OC1 QSJQZNSCFWTRPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFWCIOZFEIXYGP-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-6-(2-methylpropyl)phenyl]methanol Chemical compound CC(C)CC1=CC=CC(Cl)=C1CO GFWCIOZFEIXYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXQQMISKCFWLKT-UHFFFAOYSA-N [3-fluoro-4-(oxiran-2-yl)phenyl] methanesulfonate Chemical compound FC1=CC(OS(=O)(=O)C)=CC=C1C1OC1 DXQQMISKCFWLKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIVCJIVGQHCKPY-UHFFFAOYSA-N [4-(2-bromoacetyl)-2-chlorophenyl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1Cl GIVCJIVGQHCKPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAECKXKPNULUAG-UHFFFAOYSA-N [4-(2-bromoacetyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1=CC=C(C(=O)CBr)C(C(F)(F)F)=C1 GAECKXKPNULUAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPSMHIAOUSGXLJ-UHFFFAOYSA-N [4-(2-bromoacetyl)-3-fluorophenyl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1=CC=C(C(=O)CBr)C(F)=C1 PPSMHIAOUSGXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIYSMNIECFVOIR-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(benzylamino)-1-hydroxyethyl]-2-chlorophenyl] methanesulfonate Chemical compound C1=C(Cl)C(OS(=O)(=O)C)=CC=C1C(O)CNCC1=CC=CC=C1 GIYSMNIECFVOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOFXQAJXMZFDT-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(benzylamino)-1-hydroxyethyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl] methanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(OS(=O)(=O)C)=CC=C1C(O)CNCC1=CC=CC=C1 QAOFXQAJXMZFDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKAUMMRGMHIPTN-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(benzylamino)-1-hydroxyethyl]-3-fluorophenyl] methanesulfonate Chemical compound FC1=CC(OS(=O)(=O)C)=CC=C1C(O)CNCC1=CC=CC=C1 CKAUMMRGMHIPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATAQXMFGISYOMH-UHFFFAOYSA-N [Ir+].C1=CCCC=CCC1.[Cl+] Chemical class [Ir+].C1=CCCC=CCC1.[Cl+] ATAQXMFGISYOMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- GJIRTGIEHUXXMC-UHFFFAOYSA-K aluminum;acetyl chloride;trichloride Chemical compound [Al+3].[Cl-].[Cl-].[Cl-].CC(Cl)=O GJIRTGIEHUXXMC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- PRNFLFIICMGARJ-UHFFFAOYSA-N carbonochloridic acid;pyridine Chemical compound OC(Cl)=O.C1=CC=NC=C1 PRNFLFIICMGARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000023402 cell communication Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N chcl3 chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical class OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- XUGHPTFNSLEKBM-GHVWMZMZSA-N cyclopenta-1,3-diene ditert-butyl-[(1R)-1-(2-dicyclohexylphosphanylcyclopenta-2,4-dien-1-yl)ethyl]phosphane iron(2+) Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)[C@H](C)[C-]1C=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 XUGHPTFNSLEKBM-GHVWMZMZSA-N 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane Chemical group CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRLYMSHUDNORBC-UHFFFAOYSA-N diisopropylzinc Chemical compound [Zn+2].C[CH-]C.C[CH-]C FRLYMSHUDNORBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKFAUCPBMAGVRG-UHFFFAOYSA-N dipivefrin hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[NH2+]CC(O)C1=CC=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OC(=O)C(C)(C)C)=C1 VKFAUCPBMAGVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- DPAACIXDTSYZQZ-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]ethyl phosphate Chemical compound C1N(CCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DPAACIXDTSYZQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEWZQCDRZRYAEB-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl hydrogen phosphate Chemical compound CC(C)(C)OP(O)(=O)OC(C)(C)C YEWZQCDRZRYAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009762 endothelial cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2,2-difluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)Br IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YINQLJNJVULZDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]-2,2-difluoropropanoate Chemical compound C1N(CC(F)(F)C(=O)OCC)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl YINQLJNJVULZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URLWPZAQUBLARB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]-3-oxopropanoate Chemical compound C1N(C(=O)CC(=O)OCC)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl URLWPZAQUBLARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N hydron;morpholine;chloride Chemical compound Cl.C1COCCN1 JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJRFTNVYOAGTHK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)CO KJRFTNVYOAGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMCGJRPRTUTKBP-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-4-morpholin-2-ylbenzamide Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC(=O)C1=CC=C(C2OCCNC2)C=C1 HMCGJRPRTUTKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGIJVWAMDDPRBA-UHFFFAOYSA-N n-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-4-morpholin-2-ylaniline Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CNC1=CC=C(C2OCCNC2)C=C1 IGIJVWAMDDPRBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-4-(1h-pyrazol-4-yl)phenyl]-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxamide Chemical compound C1C2=CC(OC)=CC=C2OCC1C(=O)NC(C(=C1)O)=CC=C1C=1C=NNC=1 IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N n-[3-[(4ar,7as)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CN=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C([C@@]23[C@@H](CN(C2)C=2N=CC(F)=CN=2)CSC(N)=N3)=C1 VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitroaniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(NCC=2C=CC=CC=2)=C1 LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- WXVUCMFEGJUVTN-UHFFFAOYSA-N phenyl methanesulfonate Chemical class CS(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 WXVUCMFEGJUVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920005596 polymer binder Polymers 0.000 description 1
- 239000002491 polymer binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VBKNTGMWIPUCRF-UHFFFAOYSA-M potassium;fluoride;hydrofluoride Chemical compound F.[F-].[K+] VBKNTGMWIPUCRF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 101150024819 s1pr1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 1
- WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M sodium;sodium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na].[Na+] WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000012799 strong cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- SOIPRMMDUBLIQW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,2-dimethyl-3-[2-(4-octoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CC(C)(C)C(=O)OC(C)(C)C)C1 SOIPRMMDUBLIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJMYWORNLPSJQO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OC(C)(C)C SJMYWORNLPSJQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOAUVSWQCBUBET-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2,2-dimethyl-6-(4-octoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OC(C)(C)CN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C1 AOAUVSWQCBUBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTTUCNJVNQCWFA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(2-fluoro-4-hydroxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C1=CC=C(O)C=C1F JTTUCNJVNQCWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBHIDWFRTZZTE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(2-methyl-4-phenylmethoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 HJBHIDWFRTZZTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUGPNCMEMFNPED-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(3-hydroxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C1=CC=CC(O)=C1 DUGPNCMEMFNPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOCSMYPGJDACKT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(3-octoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound CCCCCCCCOC1=CC=CC(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)=C1 YOCSMYPGJDACKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKRNWAAKKRHCOW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(3-phenylmethoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 UKRNWAAKKRHCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDQZHIPZVKXPJM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(4-heptoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1=CC(OCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C1 XDQZHIPZVKXPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOAGXCYHRHETAO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(4-hex-5-ynoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C1=CC=C(OCCCCC#C)C=C1 DOAGXCYHRHETAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDYSNTBCQKDBJY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(4-hexoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1=CC(OCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C1 DDYSNTBCQKDBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFGONNYHIFZCKA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)=C1 XFGONNYHIFZCKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKYCAIVWMXUZBX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(4-hydroxy-3-methylphenyl)morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)=C1 SKYCAIVWMXUZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRNHWRMEGBAKEK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(4-hydroxyphenyl)-2-methylmorpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1(C)C1=CC=C(O)C=C1 NRNHWRMEGBAKEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRHCYNJJJGVQIB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(4-hydroxyphenyl)-5,5-dimethylmorpholin-4-yl]propanoate Chemical compound O1CC(C)(C)N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CC1C1=CC=C(O)C=C1 DRHCYNJJJGVQIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNTJJTMGLKWBKK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(4-hydroxyphenyl)-5-oxomorpholin-4-yl]propanoate Chemical compound O1CC(=O)N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CC1C1=CC=C(O)C=C1 DNTJJTMGLKWBKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIPJOGAYDRKOFZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(4-octoxyphenyl)-1-oxo-1,4-thiazinan-4-yl]propanoate Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1S(=O)CCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C1 JIPJOGAYDRKOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFWIIXGLZKBVSK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(4-octoxyphenyl)-5-oxomorpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCC(=O)N(CCC(=O)OC(C)(C)C)C1 PFWIIXGLZKBVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXFQKCKQJZLBGL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(4-octoxyphenyl)thiomorpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1SCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C1 SXFQKCKQJZLBGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZBBFSLKKAORTE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(4-octylphenyl)morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1=CC(CCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C1 XZBBFSLKKAORTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCSWHRDBITULNY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(4-octylsulfanylphenyl)morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1=CC(SCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C1 YCSWHRDBITULNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMRCMSNWRBBQL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(4-phenacyloxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC(=O)C1=CC=CC=C1 HAMRCMSNWRBBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKCVODNUIFBSAI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(4-phenacylphenyl)morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1CC(=O)C1=CC=CC=C1 HKCVODNUIFBSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFZXRXNOQTKFL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(4-phenylmethoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KOFZXRXNOQTKFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMLYTBDQEJIYSS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(5-hydroxypyridin-2-yl)morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C1=CC=C(O)C=N1 WMLYTBDQEJIYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDDXOUMDZVESDV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[2-(trifluoromethyl)-4-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1OCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 SDDXOUMDZVESDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWHLZKGDOHHSJX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[2-chloro-4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C(=C1)Cl)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl IWHLZKGDOHHSJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZWLPAYVKWMDDJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[2-fluoro-4-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C(=C1)F)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F MZWLPAYVKWMDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKJXHPMHMKZENG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[2-methyl-4-(naphthalen-2-ylmethoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound CC1=CC(OCC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=CC=C1C1CN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCO1 CKJXHPMHMKZENG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEOBNHRPPZFEDO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[2-methyl-4-(oxan-2-ylmethoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC1CCCCO1 QEOBNHRPPZFEDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BULFFSLKMAKXIN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[2-methyl-4-(oxolan-2-ylmethoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC1CCCO1 BULFFSLKMAKXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJOAPXRMKCGVDM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[2-methyl-4-(oxolan-3-ylmethoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC1CCOC1 VJOAPXRMKCGVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNSSXBSCOVJTCJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[2-methyl-4-(pyridin-2-ylmethoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=CC=N1 ZNSSXBSCOVJTCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBDHZDLMSAFLSQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[2-methyl-4-(pyridin-3-ylmethoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=CN=C1 WBDHZDLMSAFLSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVNPVMCDCZOFBN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[2-methyl-4-(pyridin-4-ylmethoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=NC=C1 HVNPVMCDCZOFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDFNGPQZXIBDKE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[2-methyl-4-(thiophen-2-ylmethoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=CS1 RDFNGPQZXIBDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVGHGXNKHOOCTG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[2-methyl-4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1COC(C=C1C)=CC=C1C1OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C1 YVGHGXNKHOOCTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGCFNGYCMGEOGF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[2-methyl-4-[(2,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound COC1=CC(OC)=C(OC)C=C1COC(C=C1C)=CC=C1C1OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C1 CGCFNGYCMGEOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEKLJQZICKYUAZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[2-methyl-4-[(2-methylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound CC1=CC=CC=C1COC(C=C1C)=CC=C1C1OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C1 CEKLJQZICKYUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYHDNSAJDDGAON-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[2-methyl-4-[(2-phenylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 PYHDNSAJDDGAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLGJGFGUEMDNSM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[2-methyl-4-[(3-methylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound CC1=CC=CC(COC=2C=C(C)C(C3OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C3)=CC=2)=C1 VLGJGFGUEMDNSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAUFGGVNTIRNHC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[2-methyl-4-[(3-phenoxyphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC(C=1)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 YAUFGGVNTIRNHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNGCEDVUHTUBAL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[2-methyl-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 NNGCEDVUHTUBAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJZGKIWZLUDOEA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[2-methyl-4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC(C=C1C)=CC=C1C1OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C1 FJZGKIWZLUDOEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNTFYCSPUPVSSO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[2-methyl-4-[(4-phenylmethoxyphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BNTFYCSPUPVSSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVQYRAXWTZKIDO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[2-methyl-4-[(4-phenylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RVQYRAXWTZKIDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBHLYWRVKIHTPJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[2-methyl-4-[(4-propan-2-ylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1COC(C=C1C)=CC=C1C1OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C1 HBHLYWRVKIHTPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJGJKSVFZDHXMU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[2-methyl-4-[(6-methylpyridin-2-yl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound CC1=CC=CC(COC=2C=C(C)C(C3OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C3)=CC=2)=N1 GJGJKSVFZDHXMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYIDWVYGYQTPOA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[2-methyl-4-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F NYIDWVYGYQTPOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKFBRGLHPKJZST-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[2-methyl-4-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CKFBRGLHPKJZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMTBZQILBSMILD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[2-methyl-4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 UMTBZQILBSMILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBLNGKZHNDQNID-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[2-methyl-4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 XBLNGKZHNDQNID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWPWTIAMPNCYMX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[3-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C1=CC=CC(OCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 PWPWTIAMPNCYMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXYGWLQPLLYKQQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[3-[(2-chlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C1=CC=CC(OCC=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1 OXYGWLQPLLYKQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHODGJORUYDTMQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[3-chloro-4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JHODGJORUYDTMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXFFATPPUGVUGN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[3-chloro-4-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=C(F)C=CC=C1Cl IXFFATPPUGVUGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLXUIOXKXJCMRJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[3-chloro-4-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F OLXUIOXKXJCMRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZSUNXXNJDSZKJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[3-methoxy-4-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound COC1=CC(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F LZSUNXXNJDSZKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWBGTUMFXMJYBJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[3-methyl-4-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound CC1=CC(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F QWBGTUMFXMJYBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCPAVITZCSMQIR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-(1,3-diphenylpropoxy)-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OC(C=1C=CC=CC=1)CCC1=CC=CC=C1 JCPAVITZCSMQIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDHGKYJCADANJL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethoxy)-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound CC1=CC(OCC2OC3=CC=CC=C3OC2)=CC=C1C1CN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCO1 UDHGKYJCADANJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSCDJRXWWPKEDU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-2-ylmethoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1OC2=CC=CC=C2C1 OSCDJRXWWPKEDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZPTVXJQBFOCIH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yloxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OC1C2=CC=CC=C2OC1 SZPTVXJQBFOCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABSVMBMAWWPOFH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-(2-anilino-2-oxoethoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC(=O)NC1=CC=CC=C1 ABSVMBMAWWPOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJCWUFWYKPGWHW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-(2-naphthalen-2-yloxyethoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCOC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 JJCWUFWYKPGWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBCKQYUQEHKBGM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-(2-phenoxyethoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCOC1=CC=CC=C1 XBCKQYUQEHKBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMUPRXPXANZRQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-(2-phenylethoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=CC=C1 FEMUPRXPXANZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTTYMOOGOMNZCP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-(2-phenylethyl)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 LTTYMOOGOMNZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAFXLSWOFHYDID-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCOCC1=CC=CC=C1 YAFXLSWOFHYDID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPWEWIUCSCZFA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-(3-phenoxypropoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCOC1=CC=CC=C1 UCPWEWIUCSCZFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDXQAEWCFWPKAW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-(3-phenylmethoxypropoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCOCC1=CC=CC=C1 VDXQAEWCFWPKAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZJYPDOMOVWSIA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-(3-phenylpropoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCC1=CC=CC=C1 GZJYPDOMOVWSIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVSCFAQAULLGCO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-(4,4-dimethylcyclohexyl)oxyphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OC1CCC(C)(C)CC1 UVSCFAQAULLGCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZGWYYPRZLGKLY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-(4-acetyloxybutoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1=CC(OCCCCOC(=O)C)=CC=C1C1OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C1 XZGWYYPRZLGKLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNXACJFIDDIJKD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-(4-phenoxybutoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCCOC1=CC=CC=C1 SNXACJFIDDIJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGAXPSVDWIZDHU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-(4-phenylbutoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCCC1=CC=CC=C1 KGAXPSVDWIZDHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPMOFYSSDNYHPR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-(5-oxohexoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1=CC(OCCCCC(=O)C)=CC=C1C1OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C1 NPMOFYSSDNYHPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFFBQCSCVZBOJB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-(6-cyanohexoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C1=CC=C(OCCCCCCC#N)C=C1 IFFBQCSCVZBOJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMLKQISVPHLJPE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-(7-methoxyheptoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCOC)=CC=C1C1OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C1 JMLKQISVPHLJPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOLRCEIQRAPGRI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-(cyclohex-3-en-1-ylmethoxy)-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC1CCC=CC1 HOLRCEIQRAPGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOQFNXHKGXHEOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-(cyclohexylmethoxy)-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC1CCCCC1 JOQFNXHKGXHEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVDBRWCOVQTWNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-(cyclohexylmethoxy)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1CCCCC1 PVDBRWCOVQTWNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJFQIFGAEBOATC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-(cyclopentylmethoxy)-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC1CCCC1 JJFQIFGAEBOATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBTYNZMMNWWIKD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(1-methylpyrazol-3-yl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound CN1C=CC(COC=2C=CC(=CC=2)C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)=N1 QBTYNZMMNWWIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGDOGPZMUKHWJA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,3,6-trichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC(Cl)=C1Cl YGDOGPZMUKHWJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCNUGDULXYWKKU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,3-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC(Cl)=C1Cl QCNUGDULXYWKKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDBJKFOWXGNRDO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,3-difluorophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=CC(F)=C1F QDBJKFOWXGNRDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWVJQIHHZDUJGW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,3-dimethoxyphenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound COC1=CC=CC(COC=2C=C(C)C(C3OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C3)=CC=2)=C1OC WWVJQIHHZDUJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNXTMAVQVLMKQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,4,6-trichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl BGNXTMAVQVLMKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVGXTLALMJZVFS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl TVGXTLALMJZVFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJIVTNHXDGQHHD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl YJIVTNHXDGQHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAZFSOAMXIDPDS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,4-dichloropyridin-3-yl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CN=C1Cl AAZFSOAMXIDPDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXELCQYJFQXDPW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,4-difluorophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=C(F)C=C1F SXELCQYJFQXDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKXJZACVRIYDEX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,5-dichlorophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC(Cl)=CC=C1Cl LKXJZACVRIYDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQTLHCADLXZMKO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,5-difluorophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC(F)=CC=C1F VQTLHCADLXZMKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXFIAQMOANKIIH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(COC=2C=C(C)C(C3OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C3)=CC=2)=C1 AXFIAQMOANKIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRBQIPVHMGOXPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,6-dichloro-3-ethylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=CC(=CC=2)C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)=C1Cl JRBQIPVHMGOXPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBXRZFCFVAGRMF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,6-dichloro-4-ethylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound ClC1=CC(CC)=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C=C1 DBXRZFCFVAGRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXBRGYCRGBZFOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,6-dichloro-4-iodophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=C(I)C=C1Cl WXBRGYCRGBZFOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUPCZPMZXCGSMO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,6-dichloro-4-prop-1-ynylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound ClC1=CC(C#CC)=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C=C1 AUPCZPMZXCGSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOFFSBQRQWMTBO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,6-dichloro-4-propan-2-ylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound ClC1=CC(C(C)C)=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C=C1 LOFFSBQRQWMTBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMAIWTHZYWFEGO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,6-dichloro-4-propylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound ClC1=CC(CCC)=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C=C1 SMAIWTHZYWFEGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYYOXFVZFEJLR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,6-dichlorobenzoyl)amino]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl ZRYYOXFVZFEJLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEWUMSUBASROPO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenoxy)methyl]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1COC1=C(Cl)C=CC=C1Cl LEWUMSUBASROPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFPXIQCRPNYVJA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)carbamoyl]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C=C1 JFPXIQCRPNYVJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSSYUDHPGYBYEO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]-2-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DSSYUDHPGYBYEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALVRTIYIGHQELX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]-2-fluorophenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C(=C1)F)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl ALVRTIYIGHQELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWWSTZRUWCCRHF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]-3-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl RWWSTZRUWCCRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOZLSVHNTIDYLF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]-3-methoxyphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound COC1=CC(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KOZLSVHNTIDYLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHSANNBXFIMHJF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]-3-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound CC1=CC(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl SHSANNBXFIMHJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPEDCCWFRWGCKV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]-1-oxo-1,4-thiazinan-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCS(=O)C1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl QPEDCCWFRWGCKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTZFHMIARDXBBB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]-2-methylmorpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1(C)C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MTZFHMIARDXBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXGDTLUKBLWMIL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]-5,5-dimethylmorpholin-4-yl]propanoate Chemical compound O1CC(C)(C)N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl YXGDTLUKBLWMIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNCZPNFLQLKDRJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]-5-oxomorpholin-4-yl]propanoate Chemical compound O1CC(=O)N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JNCZPNFLQLKDRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPEGRBHZFQXCMS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C1N(CC(C)C(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl UPEGRBHZFQXCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNBOIXKTMUDSCK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]butanoate Chemical compound C1N(C(CC(=O)OC(C)(C)C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl UNBOIXKTMUDSCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUSLTPKXGGQQRI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]cyclobutane-1-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC(C)(C)C)CC1N1CC(C=2C=CC(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CC=2)OCC1 VUSLTPKXGGQQRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIESCRFDFBKXCZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]thiomorpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCSC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JIESCRFDFBKXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RALYGSFILWZAAU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl RALYGSFILWZAAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXWYDLJKJDABPZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methylamino]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1NCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KXWYDLJKJDABPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKZMVECMDVDFQZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,6-diethylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C=C1 YKZMVECMDVDFQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZDQHBJJFNBXIY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2,6-difluorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(F)C=CC=C1F NZDQHBJJFNBXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFYNTCQKHKRVML-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2-bromophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=CC=C1Br OFYNTCQKHKRVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYRJQXLNNQSRJE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2-chloro-3-methylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound CC1=CC=CC(COC=2C=CC(=CC=2)C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)=C1Cl XYRJQXLNNQSRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMAHVEBFQGBEIE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2-chloro-4-methylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound ClC1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C=C1 LMAHVEBFQGBEIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYYDABQEZUBMPV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2-chloro-5-ethylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=CC(=CC=2)C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)=C1 SYYDABQEZUBMPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKSWHYICDDPFEX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2-chloro-5-methylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=CC(=CC=2)C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)=C1 LKSWHYICDDPFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAAQRLMMSGLOTP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2-chloro-5-propan-2-ylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound CC(C)C1=CC=C(Cl)C(COC=2C=CC(=CC=2)C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)=C1 LAAQRLMMSGLOTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUDXKOQZPFSICM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2-chloro-5-propylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=CC(=CC=2)C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)=C1 MUDXKOQZPFSICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADNLYWQGBPCJPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2-chloro-6-cyclopropylphenyl)methoxy]-2-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 ADNLYWQGBPCJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJMPQMMMROVEGU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2-chloro-6-cyclopropylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 SJMPQMMMROVEGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFCQPIUNARIDTH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2-chloro-6-ethylphenyl)methoxy]-2-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound CCC1=CC=CC(Cl)=C1COC(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1C1OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C1 BFCQPIUNARIDTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFWJACOBNPFBPZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2-chloro-6-ethylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound CCC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C=C1 YFWJACOBNPFBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUASHHFIGZXVSG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methoxy]-2-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1OCC1=C(F)C=CC=C1Cl XUASHHFIGZXVSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAPVTOXAKOQWSR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methoxy]-2-fluorophenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C(=C1)F)=CC=C1OCC1=C(F)C=CC=C1Cl RAPVTOXAKOQWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIRWIVNGLFAPJX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC1=C(F)C=CC=C1Cl HIRWIVNGLFAPJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOGHGCWGBRQHTQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methoxy]-3-methoxyphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound COC1=CC(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)=CC=C1OCC1=C(F)C=CC=C1Cl XOGHGCWGBRQHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUUJEQRCHWHSBD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methoxy]-3-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound CC1=CC(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)=CC=C1OCC1=C(F)C=CC=C1Cl MUUJEQRCHWHSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLDOWFRVPSXVCE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methoxy]phenyl]-2-methylmorpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1(C)C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(F)C=CC=C1Cl JLDOWFRVPSXVCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWFAADACSNTTSS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(F)C=CC=C1Cl HWFAADACSNTTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SALOEHITNMMICQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methylsulfanyl]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1SCC1=C(F)C=CC=C1Cl SALOEHITNMMICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIDVCFYXXNTMMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2-chloro-6-methylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C=C1 JIDVCFYXXNTMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWXKNBLMTLFCJE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2-chloro-6-propan-2-ylphenyl)methoxy]-2-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(Cl)=C1COC(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1C1OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C1 IWXKNBLMTLFCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFLIGMWSXLQFJF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2-chloro-6-propan-2-ylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C=C1 PFLIGMWSXLQFJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYLNOPDSUDTEMV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2-chlorophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=CC=C1Cl NYLNOPDSUDTEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBZPACSWOQOTCD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2-chlorophenyl)methoxy]phenyl]-1-oxo-1,4-thiazinan-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCS(=O)C1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1Cl JBZPACSWOQOTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMYWDNAJEUBQLF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2-chlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1Cl OMYWDNAJEUBQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRFLTLNJICDOO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2-chlorophenyl)methoxy]phenyl]thiomorpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCSC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1Cl OJRFLTLNJICDOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HERHTJUIWUGDTI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2-chlorophenyl)methylsulfanyl]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1SCC1=CC=CC=C1Cl HERHTJUIWUGDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJJTYJJDMTUFOP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2-iodophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=CC=C1I BJJTYJJDMTUFOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUEWOBQPONZEEW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2-methoxyphenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound COC1=CC=CC=C1COC(C=C1C)=CC=C1C1OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C1 RUEWOBQPONZEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSVFGNQWUPCVPS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(2-methoxyphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound COC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C=C1 JSVFGNQWUPCVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REWNTHNSQXWKLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(3,4-difluorophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=C(F)C(F)=C1 REWNTHNSQXWKLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGFSNASNPODFPA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(3,4-dimethoxyphenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1COC(C=C1C)=CC=C1C1OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C1 PGFSNASNPODFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFQWNVLALJGUMI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(3,5-dichlorophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 DFQWNVLALJGUMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILNUDDFNBYJFMC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(3,5-dichloropyridin-4-yl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=NC=C1Cl ILNUDDFNBYJFMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGGOGIIUPKOJRL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(COC=2C=C(C)C(C3OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C3)=CC=2)=C1 QGGOGIIUPKOJRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APUIDPPCHDUORZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(3,5-dimethylphenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound CC1=CC(C)=CC(COC=2C=C(C)C(C3OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C3)=CC=2)=C1 APUIDPPCHDUORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMHDUIZYXYPTJA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(3-bromophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=CC(Br)=C1 KMHDUIZYXYPTJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPVZPHKVYGUUCW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(3-chlorophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=CC(Cl)=C1 RPVZPHKVYGUUCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQYVKLFIPSEXBU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(3-chlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC(Cl)=C1 JQYVKLFIPSEXBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALXYBRJEPIOJRL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=CC(F)=C1 ALXYBRJEPIOJRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXOGJRHHMZOVLA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(3-methoxyphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound COC1=CC=CC(COC=2C=CC(=CC=2)C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)=C1 XXOGJRHHMZOVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNCDSEBJZSNTJC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(4-bromophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=C(Br)C=C1 WNCDSEBJZSNTJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDAQPBZXVZPZOX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(4-butoxyphenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1COC(C=C1C)=CC=C1C1OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C1 LDAQPBZXVZPZOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYSQGQWSMEQGG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(4-butylphenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1COC(C=C1C)=CC=C1C1OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C1 GRYSQGQWSMEQGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUZVJUFORWAHHX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(4-chlorophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=C(Cl)C=C1 IUZVJUFORWAHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMDXDQOMUCCHRL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(4-chlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(Cl)C=C1 KMDXDQOMUCCHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFPHRDMVDPVBML-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=C(F)C=C1 LFPHRDMVDPVBML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTJSEYWJHGDHIV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(C=C1C)=CC=C1C1OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C1 QTJSEYWJHGDHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOUBZOUGMUQUAR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C=C1 KOUBZOUGMUQUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYHMZRCWLVYMQN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(4-pyrazol-1-ylphenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(N2N=CC=C2)C=C1 HYHMZRCWLVYMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNCHGHJZCFCNDW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(4-tert-butylphenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C)=CC=1OCC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 YNCHGHJZCFCNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNJYZGNVKBEXLG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(5-bromo-2-methoxyphenyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1COC(C=C1C)=CC=C1C1OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C1 KNJYZGNVKBEXLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJCJDQLIAJNBHL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(6,6-dimethyl-4-bicyclo[3.1.1]heptanyl)methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound CC1=CC(OCC2C3CC(C3(C)C)CC2)=CC=C1C1CN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCO1 FJCJDQLIAJNBHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPOVEIVHZRFPOA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[(6-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C=1N2C=C(C)C=CC2=NC=1COC(C=C1)=CC=C1C1CN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCO1 IPOVEIVHZRFPOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUBAOLONHXAEDT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[1-(2,6-dichlorophenyl)ethoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound ClC=1C=CC=C(Cl)C=1C(C)OC(C=C1)=CC=C1C1CN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCO1 TUBAOLONHXAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCVUHGYGCSHCP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[2-(1h-indol-3-yl)ethoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CNC2=CC=CC=C12 GXCVUHGYGCSHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHRPVKBOMCVOPD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[2-(2,6-dichlorophenyl)ethenyl]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1C=CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KHRPVKBOMCVOPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFTZDHTZPXNJJV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[2-(2,6-dichlorophenyl)ethyl]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1CCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl FFTZDHTZPXNJJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDMJXSYCRVUGIJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[2-(benzenesulfonyl)ethoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XDMJXSYCRVUGIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPQOQOANDLFBLH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[2-oxo-2-(4-phenylphenyl)ethoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 VPQOQOANDLFBLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USRMVKUVXVXDGP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[3-(2,3-difluorophenyl)propoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCC1=CC=CC(F)=C1F USRMVKUVXVXDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNAOSBOWOBVSII-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[3-(2,6-dichlorophenyl)propoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl FNAOSBOWOBVSII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYDUOGMJNOYSSP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[3-(2-chloro-6-fluorophenyl)propoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCC1=C(F)C=CC=C1Cl RYDUOGMJNOYSSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQAQUWMXRXARQN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[3-(2-chlorophenyl)propoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCC1=CC=CC=C1Cl PQAQUWMXRXARQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHNWVBQRNGJRIN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[3-(2-fluorophenyl)propoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCC1=CC=CC=C1F JHNWVBQRNGJRIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLUHFHACTWHVIL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[3-(4-chlorophenyl)propoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCC1=CC=C(Cl)C=C1 MLUHFHACTWHVIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNNPKJGGOPVRHA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[3-(4-fluorophenoxy)propoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(F)C=C1 MNNPKJGGOPVRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLVYLLYYAZWKAL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[3-[(2-propyl-1,3-thiazol-5-yl)oxy]propoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound S1C(CCC)=NC=C1OCCCOC1=CC=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C=C1 XLVYLLYYAZWKAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXRNXGRPMQYDA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]propoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCCCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F IZXRNXGRPMQYDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPZQUZWBCIKQAA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl GPZQUZWBCIKQAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJRHYPUASBGNL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[[2-(difluoromethoxy)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1OC(F)F MPJRHYPUASBGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNRXPKMLQIKTPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WNRXPKMLQIKTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXUNGEIIVOESIN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[[2-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1Cl WXUNGEIIVOESIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEVWSLAVMYOLTC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[[2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Cl YEVWSLAVMYOLTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEYJXCOCIPDUPS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[[2-chloro-6-(2-methylpropyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound CC(C)CC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(C2OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C2)C=C1 QEYJXCOCIPDUPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDPAUZMQRWPDBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[[2-chloro-6-(difluoromethoxy)phenyl]methoxy]-2-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1OC(F)F BDPAUZMQRWPDBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVXKFMHFBCJCOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[[2-chloro-6-(difluoromethoxy)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1OC(F)F FVXKFMHFBCJCOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZCHQBGBWBJIJI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[[2-chloro-6-(trifluoromethoxy)phenyl]methoxy]-2-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1OC(F)(F)F DZCHQBGBWBJIJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUJVHXMDIBGXDK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[[2-chloro-6-(trifluoromethoxy)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1OC(F)(F)F TUJVHXMDIBGXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCORPTBBMDLAJQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[[2-chloro-6-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-2-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1C(F)(F)F RCORPTBBMDLAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUCRDMFVLBCOAP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[[2-chloro-6-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1C(F)(F)F GUCRDMFVLBCOAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHTBPFIBPFMZFH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[[3-(4-tert-butylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=NO1 IHTBPFIBPFMZFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTKAZOYZODHDBL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[[3-(dimethylamino)phenyl]methoxy]-2-methylphenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(COC=2C=C(C)C(C3OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C3)=CC=2)=C1 OTKAZOYZODHDBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWPYDZTZAJFSFP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 YWPYDZTZAJFSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUHCOWRPJSRKBG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-[[4-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(N2N=CN=C2)C=C1 SUHCOWRPJSRKBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCJVMLSQLDMTLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-hydroxy-2-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C1=CC=C(O)C=C1C(F)(F)F JCJVMLSQLDMTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFYNMQIZUQMPJY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-hydroxy-3-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C1=CC=C(O)C(C(F)(F)F)=C1 DFYNMQIZUQMPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGSJWIXAGPCTLR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[4-octoxy-2-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C1 IGSJWIXAGPCTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLTWYEDVSPCRNY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[5-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]pyridin-2-yl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(N=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl PLTWYEDVSPCRNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAOWCIRWWYQWAZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-methyl-2-(4-octoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1(C)OCCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)C1 DAOWCIRWWYQWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMGJRVGFQSXGPT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-methyl-2-[4-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1N(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1(C)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F UMGJRVGFQSXGPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVVVFUZHUNZKBC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[5,5-dimethyl-2-(4-octoxyphenyl)morpholin-4-yl]propanoate Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1OCC(C)(C)N(CCC(=O)OC(C)(C)C)C1 VVVVFUZHUNZKBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADIVKIHMCJESQR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-(4-hydroxyphenyl)-2,2-dimethylmorpholin-4-yl]propanoate Chemical compound O1C(C)(C)CN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CC1C1=CC=C(O)C=C1 ADIVKIHMCJESQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUQQLJNKJIPVNU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]-2,2-dimethylmorpholin-4-yl]propanoate Chemical compound O1C(C)(C)CN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DUQQLJNKJIPVNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JINYZTGTQXDUQR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxocyclobutane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1CC(=O)C1 JINYZTGTQXDUQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASPDMKEVJIVCR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(4-heptoxyphenyl)morpholin-4-yl]butanoate Chemical compound C1=CC(OCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCCC(=O)OC(C)(C)C)C1 YASPDMKEVJIVCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGIVCYNYDJUHM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(4-hexoxyphenyl)morpholin-4-yl]butanoate Chemical compound C1=CC(OCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCCC(=O)OC(C)(C)C)C1 QMGIVCYNYDJUHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMXMSIFDDFGMJA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(4-octylphenyl)morpholin-4-yl]butanoate Chemical compound C1=CC(CCCCCCCC)=CC=C1C1OCCN(CCCC(=O)OC(C)(C)C)C1 RMXMSIFDDFGMJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJFZLSSPWLTZIY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]morpholin-4-yl]butanoate Chemical compound C1N(CCCC(=O)OC(C)(C)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl BJFZLSSPWLTZIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJEZRYIJNHAIGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-bromobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCBr HJEZRYIJNHAIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAELLLITIZHOGQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC(C)(C)C JAELLLITIZHOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- HBDDRESWUAFAHY-UHFFFAOYSA-N thiomorpholin-3-one Chemical class O=C1CSCCN1 HBDDRESWUAFAHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229940062627 tribasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- TXXQINBXYHNHIM-UHFFFAOYSA-M zinc;1,3-dichloro-2-methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Cl-].[Zn+2].[CH2-]C1=C(Cl)C=CC=C1Cl TXXQINBXYHNHIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NMLXKNNXODLJIN-UHFFFAOYSA-M zinc;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Zn+]Cl NMLXKNNXODLJIN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J zirconium tetrachloride Chemical compound Cl[Zr](Cl)(Cl)Cl DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
- C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6533—Six-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к производным (тио)морфолина формулы (I), обладающим свойством модулятора сфингозин-1-фосфата (S1P), фармацевтической композиции на их основе и их применению. В общей формуле (I) R1 выбран из циано, (2-4С)алкинила, (1-4С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (4-6С)циклоалкенила, (6-8С)бициклоалкила, (8-10С)бициклической группы, каждый из которых может быть замещен (1-4С)алкилом, фенила, бифенила, нафтила, каждый из которых может быть замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-4С)алкила, в случае необходимости замещенного одним или более атомами фтора, (2-4С)алкинила, (1-4С)алкокси, в случае необходимости замещенного одним или более атомами фтора, амино, ди(1-4С)алкиламино и (3-6С)циклоалкила, фенила, замещенного фенокси, бензилом, бензилокси, фенилэтилом или моноциклическим гетероциклом, каждый из которых может быть замещен (1-4С)алкилом, 5-6-членного моноциклического гетероцикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, в случае необходимости замещенного галогеном, (1-4С)алкилом или фенилом, в случае необходимости замещенным (1-4С)алкилом, и 9-10-членного бициклического гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, в случае необходимости замещенного (1-4С)алкилом; А выбран из -СО-O-, -NH-CO-, -CO-NH, -С=С-, -ССН3-O- и связующей группы -Y-(СН2)n-Х-, в которой Y присоединен к R1 и выбран из связи, -О-, -SO2-, -СН2-O-, -СО-, -СО-O-, -CO-NH-, -NH-CO-, -С=С- и -С≡С-; n означает целое число от 1 до 7; и X присоединен к фениленовой группе и выбран из связи, -О-, -S-, и -NH; кольцевая структура В представляет собой фенилен; R2 обозначает Н, (1-4С)алкил, в случае необходимости замещенный одним или более атомами фтора, (1-4С)алкокси или галоген; и R3 обозначает (1-4С)алкилен-R5, в котором алкиленовая группа может быть замещена одним или двумя атомами галогена, или R3 обозначает (3-6С)циклоалкилен-R5 или -CO-CH2-R5, в которой R5 обозначает -ОН, -PO3H2, -OPO3H2, -СООН или тетразол-5-ил; R4 обозначает Н или (1-4С)алкил; R6 обозначает один или более заместителей, независимо выбранных из Н, (1-4С)алкила или оксо; W обозначает -О- или -S-. 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 1 ил., 237 пр.
Description
Область изобретения
Это изобретение относится к новым производным (тио)морфолина, имеющими сродство с рецепторами S1P, к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, а также к применению указанных соединений для получения лекарственного средства для лечения, облегчения или профилактики заболеваний и состояний, в которых участвует любой рецептор S1P или в котором участвует модуляция эндогенной системы трансдукции сигналов S1P через любой рецептор S1P.
Уровень техники
Сфингозин-1-фосфат (S1P) представляет собой биоактивный сфинголипид, который опосредует широкий спектр клеточных ответов, таких как пролиферация, организация цитоскелета и миграция, адгезивная и жесткая сборка и морфогенез. S1P может связываться членами семейства генов дифференцировки эндотелиальных клеток (рецепторы ED Г) локализованных в плазматической мембране, связанных с G-белком рецепторов. До настоящего времени пять членов этого семейства были идентифицированы как рецепторы S1P в различных типах клеток, S1P1 (EDG-1), S1P2 (EDG-5), S1P3 (EDG-3), S1P4 (EDG-6) и S1P5 (EDG-8). S1P может приводить к перегруппировкам цитоскелета во многих типах клеток, регулируя трафик иммунных клеток, сосудистый гомеостаз и коммуникацию клеток в центральной нервной системе (ЦНС) и в периферических органных системах.
Известно, что S1P секретируется сосудистым эндотелием, и присутствует в крови в концентрациях 200-900 наномоль, и связывается альбумином и другими белками плазмы. Это обеспечивает как стабильный резервуар во внеклеточных жидкостях, так и эффективную доставку на рецепторы поверхности клеток с высоким сродством. S1P связывается с низким наномолярным сродством с этими пятью рецепторами S1P1-5. Кроме того, тромбоциты также содержат S1P и могут быть локально высвобождены, вызывая, например, вазоконстрикцию. Подтипы рецепторов S1P1, S1P2 и S1P3 широко экспрессируются и представляют собой доминирующие рецепторы в сердечно-сосудистой системе. Далее, S1P1 также является рецептором на лимфоцитах. Рецепторы S1P4 почти исключительно встречаются в гематопоэтической и лимфоидной системах. S1P5 прежде всего (хотя не исключительно) экспрессируется в центральной нервной системе. Экспрессия S1P5 у мышей, по-видимому, ограничена олигодендроцитами, миелинизирующими клетками мозга, в то время как у крыс и людей была обнаружена экспрессия на уровне астроцитов и эндотелиальных клеток, но не олигодендроцитов.
Модуляторы рецептора S1P представляют собой соединения, которые сигнализируют как (ант)агонисты на одном или более рецепторов S1P. Настоящее изобретение относится к модуляторам рецептора S1P5, в частности агонистам, и предпочтительно к агонистам с селективностью по рецепторам S1P1 и/или S1P3 ввиду нежелательных сердечно-сосудистых и/или иммуномодулирующих эффектов. В настоящее время обнаружено, что агонисты S1P5 могут использоваться в лечении когнитивных нарушений, в частности возрастного снижения когнитивной функции.
Хотя продолжаются исследования с целью разработки терапии, которая может использоваться для лечения возрастного снижения когнитивной функции и деменции, они еще не привели к многим успешным результатам. Поэтому существует потребность в новой терапии с желательными свойствами.
Описание изобретения
В настоящее время обнаружено, что производные (тио)морфолина формулы (I)
в которой
R1 выбран из
циано,
(2-4C)алкинила,
(1-4C)алкила,
(3-6C)циклоалкила,
(4-6C)циклоалкенила,
(6-8C)бициклоалкила, (8-10C)бициклической группы, каждый из которых может быть замещен (1-4C)алкилом,
фенила, бифенила, нафтила, каждый из которых может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-4C)алкила, в случае необходимости замещенного одним или более атомами фтора, (2-4C)алкинила, (1-4C)алкокси, в случае необходимости замещенного одним или более атомами фтора, амино, ди(1-4C)алкиламино, -SO2-(1-4C)алкила, -CO-(1-4C)алкила, -CO-O-(1-4C)алкила, -NH-CO-(1-4C)алкила и (3-6C)циклоалкила,
фенила, замещенного фенокси, бензилом, бензилокси, фенилэтилом или моноциклическим гетероциклом, каждый из которых может быть замещен (1-4C)алкилом,
моноциклического гетероцикла, в случае необходимости замещенного галогеном, (1-4C)алкилом или фенилом, в случае необходимости замещенным (1-4C)алкилом,
и
бициклического гетероцикла, в случае необходимости замещенного (1-4C)алкилом;
A выбран из -CO-O-, -O-CO-, -NH-CO-, -CO-NH, -C=C-, -CCH3-O- и связующей группы -Y-(CH2)n-X-, в которой
Y присоединен к R1 и выбран из связи, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-O-, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-NH-, -NH-CO-, -C=C- и -C≡C-;
n означает целое число от 1 до 10; и
X присоединен к фениленовой/пиридильной группе и выбран из связи, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH, -CO-, -C=C- и -C≡C-;
кольцевая структура B может содержать один атом азота;
R2 обозначает Н, (1-4C)алкил, в случае необходимости замещенный одним или более атомами фтора, (1-4C)алкокси, в случае необходимости замещенный одним или более атомами фтора, или галоген; и
R3 обозначает (1-4C)алкилен-R5, в котором алкиленовая группа может быть замещена (CH2)2, образуя циклопропильную группу, или одним или двумя атомами галогена, или R3 обозначает (3-6C)циклоалкилен-R5 или -CO-CH2-R5, в которой R5 обозначает -OH, -PO3H2, -OPO3H2, -COOH, -COO(1-4C)алкил или тетразол-5-ил;
R4 обозначает Н или (1-4C)алкил;
R6 обозначает один или более заместителей, независимо выбранных из Н, (1-4C)алкила или оксо;
W обозначает -O-, -S-, -SO- или -SO2-;
или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат; при условии, что производное формулы (I) не является 2-(4-этилфенил)-4-морфолиноэтанолом или 4-[4-(2-гидроксиэтил)-2-морфолинил]бензолацетонитрилом,
демонстрируют сродство к рецепторам S1P.
В частности, соединения по изобретению демонстрируют селективное сродство к рецептору S1P5 по сравнению с рецептором(ами) S1P1 и/или S1P3.
Применение соединения 2-(4-этилфенил)-4-морфолиноэтанол как реагента в получении 2-(2-арилморфолино)этиловых эфиров напроксена описано в Database CA [Online] Chemical Abstracts Service, Columbus, OHIO, US; 2008, Hu, Ai-Xi et al., XP002558960, восстановленном из базы данных STN Номер доступа 2008:1527686; и Huaxue Xuebao, 66 (22), 2553-2557 Coden: HHHPA4; ISSN: 0567-7351, 2008. Не сообщалось о какой бы то ни было фармакологической активности этого соединения.
Точно так же в Farmatsiya (Sofia), Vol.45, no.1, 1998, стр. 3-11, XP009126794 Yordanova, K. et al. описывают применение 4-[4-(2-гидроксиэтил)-2-морфолинил]-бензолацетонитрила как реагента в получении антидепрессантных производных фенилморфолина. Не сообщалось о какой бы то ни было фармакологической активности этого соединения.
Кроме того, только синтез и охарактеризовывание 3-метил-2-[4-(фенилметокси)фенил]-4-морфолиноэтанол гидрохлорида указаны в Database CA [Online] Chemical Abstracts Service, Columbus, OHIO, US; 2005, Hu, Ai-Xi et al.: “Synthesis and characterization of 2-arylmorpholine hydrochloride” Hunan Daxue Xuebao, Ziran Kexueban, vol.32, no. 4, 2005, стр. 72-76. Не сообщалось о какой бы то ни было фармакологической активности этого соединения.
Соединения по изобретению являются модуляторами рецептора S1P, в частности рецептора S1P5. Более конкретно, соединения по изобретению являются агонистами рецептора S1P5. Соединения по изобретению могут быть использованы для лечения, облегчения и профилактики заболеваний и состояний, в которых участвуют (любые) рецептор(ы) S1P - в особенности S1P5 - или в котором участвует модуляция эндогенной системы передачи сигналов S1P через любой рецептор S1P. В частности, соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться для лечения, облегчения или профилактики нарушений ЦНС (центральная нервная система), таких как нейродегенеративные нарушения, в особенности - но не ограничиваясь ими - когнитивные расстройства (в частности, возрастное снижение когнитивной функции) и родственные состояния, болезнь Альцгеймера, (сосудистая) деменция, болезнь Нимана-Пика и когнитивные дефициты при шизофрении, обсессивно-компульсивном поведении, большой депрессии, аутизме, рассеянном склерозе, боли и т.д. Предпочтительно, соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться для лечения, облегчения или профилактики когнитивного расстройства (в частности, возрастного снижения когнитивной функции) и родственных состояний.
В вариантах осуществления изобретения кольцевая структура B представляет собой фенилен.
В варианте осуществления изобретения соединения имеют структуру (II)
В другом варианте осуществления изобретения соединения имеют формулу (I), в которой, R3 выбран из -(CH2)2-OH, -CH2-COOH, -(CH2)2-COOH, -(CH2)3-COOH, -CH2-CHCH3-COOH, -CH2-C(CH3)2-COOH, -CHCH3-CH2-COOH, -CH2-CF2-COOH, -CO-CH2-COOH, 1,3-циклобутилен-COOH, -(CH2)2-PO3H2, -(CH2)3-PO3H2, -(CH2)2-OPO3H2, -(CH2)3-OPO3H2, -CH2-тетразол-5-ила, -(CH2)2-тетразол-5-ила и -(CH2)3-тетразол-5-ила. Предпочтенные группы R3 выбраны из -CH2-COOH, -(CH2)2-COOH, -(CH2)3-COOH, -CH2-CHCH3-COOH, -CH2-C(CH3)2-COOH, -CHCH3-CH2-COOH, -(CH2)2-PO3H2, -(CH2)3-PO3H2 и -(CH2)2-OPO3H2 и, в частности, -(CH2)2-COOH и -(CH2)2-PO3H2. Наиболее предпочтительной является -(CH2)2-COOH.
В другом варианте осуществления W обозначает -O- или -S-. В предпочтительных вариантах осуществления W обозначает -O-.
В другом варианте осуществления изобретения R4 обозначает Н или метил и, в частности, R4 обозначает Н.
В другом варианте осуществления соединения имеют формулу (I), в которой R2 обозначает Н, метил, метокси, трифторметил, дифторметил, трифторметокси, дифторметокси, Cl или F. В других предпочтительных вариантах осуществления R2 обозначает Н или трифторметил.
Далее, в варианте осуществления изобретения A выбран из -CO-O-, -NH-CO-, -CO-NH, -C=C-, -CCH3-O- и связующей группы -Y-(CH2)n-X-, в которой
Y присоединен к R1 и выбран из связи, -O-, -SO2-, -CH2-O-, -CO-, -CO-O-, -NH-CO-, -C=C- и -C≡C-; n означает целое число от 1 до 7; и X присоединен к фениленовой/пиридильной группе и выбран из связи, -O-, -S- и -NH. Предпочтительно А выбран из -CO-NH, -C=C-, -CCH3-O- и связующих групп -(CH2)n-X- и -O-(CH2)n-X-. В предпочтительных вариантах осуществления A обозначает CH2-O-.
В других вариантах осуществления изобретения R1 выбран из циано, этинила, (1-4C)алкила, циклопентила, циклогексила, циклогексенила, 6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ила, инданила, в случае необходимости замещенного метилом, бифенила, нафтила, фенила, в случае необходимости замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, брома, (1-4C)алкила, (2-4C)алкинила, (1-4C)алкокси, диметиламино, трифторметила, трифторметокси и (3-6C)циклоалкила, и R1 далее выбран из фенила, монозамещенного фенокси, бензилом, бензилокси, фенилэтилом, пиразолилом или триазолилом, и R1 далее выбран из пиразолила, тиазолила, оксадиазолила, тиенила, тетрагидрофуранила, пиридинила, тетрагидропиранил, каждый из которых может быть замещен хлором, (1-4C)алкилом или фенилом, замещенным (1-4C)алкилом, и R1 далее выбран из индолила, имидазопиридинила, дигидробензофуранила и бенздиоксанила, каждый из которых может быть замещен (1-4C)алкилом. В предпочтительных вариантах осуществления, R1 выбран из этинила, (1-4C)алкила, циклопентила, циклогексила, циклогексенила, бифенила, нафтила, фенила, в случае необходимости замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, брома, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси, диметиламино, трифторметила и трифторметокси, и далее выбран из фенила, монозамещенного фенокси, бензилом, бензилокси, фенилэтилом, пиразолилом или триазолилом, и далее выбран из тиазолила, тиенила, тетрагидрофуранила, пиридинила, тетрагидропиранила, каждый из которых может быть замещен хлором или (1-4C)алкилом, и бенздиоксанила. В частности, R1 выбран из (1-4C)алкила, циклопентила, циклогексила, пиридинила и фенила, причем последние две группы могут быть замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, брома, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси и трифторметила. В предпочтительных вариантах осуществления R1 обозначает (1-4C)алкил или дихлорфенил.
В чрезвычайно предпочтительном варианте осуществления изобретения R1 обозначает 2,6-дихлорфенил; A обозначает связующую группу -Y-(CH2)n-X-, в которой Y присоединен к R1 и обозначает связь, n=1, и X присоединен к фениленовой группе и обозначает -O-; R2 обозначает Н; R3 обозначает -(CH2)2-COOH; и R4 обозначает Н.
В других предпочтительных вариантах осуществления изобретения R1 обозначает (1-4C)алкил; A обозначает связующую группу -Y-(CH2)n-X-, в которой Y присоединен к R1 и обозначает связь, n означает целое число, выбранное из чисел от 1 до 6, и X присоединен к фениленовой/пиридильной группе и обозначает -O- или связь; R2 обозначает Н; R3 выбран из -(CH2)2-COOH, -(CH2)3-COOH, -CH2-CHCH3-COOH, -CH2-C(CH3)2-COOH, -CHCH3-CH2-COOH, -(CH2)2-PO3H2, -(CH2)3-PO3H2 и -(CH2)2-OPO3H2; и R4 обозначает Н. Предпочтительно R1 и -(CH2)n- вместе обозначают линейную октильную группу. Далее предпочтительно R3 обозначает -(CH2)2-PO3H2. В другом предпочтительном варианте осуществления X обозначает -O-.
Термин галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду. Предпочтительными галогенами являются фтор и хлор, и в частности хлор.
Термин (1-4C)алкил означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода, например метил, этил, пропил, изопропил и бутил. Предпочтительной алкильной группой является метил.
Термин (1-4C)алкокси означает алкоксигруппу, имеющую 1-4 атома углерода, в которой алкильная группа является такой, как определено выше. Предпочтительной алкоксигруппой является метокси.
Термин (1-4C)алкилен означает разветвленную или неразветвленную алкиленовую группу, имеющую 1-4 атома углерода, например, метилен, -CCH3CH2- и т.п. В определении R3, который обозначает (1-4C)алкилен-R5, один или более атомов углерода в алкиленовой группе могут (среди прочего) независимо быть замещенными (CH2)2 с образовыванием циклопропильной группы, то есть образуя группу R3, такую как
Термин (2-4C)алкинил означает разветвленную или неразветвленную алкинильную группу, имеющую 2-4 атома углерода, в которой тройная связь может присутствовать в группе в различных положениях, например, этинил, пропаргил, 1-бутинил, 2-бутинил и т.д.
Термин (3-6C)циклоалкил означает циклическую алкильную группу, имеющую 3-6 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Предпочтительными являются циклопентил и циклогексил.
Термин (4-6C)циклоалкенил означает циклическую алкенильную группу, имеющую 4-6 атомов углерода и включающую одну или две двойных связи, например циклогексенил.
Термин (3-6C)циклоалкилен означает циклическую алкильную группу, имеющую две точки присоединения. Предпочтительным является 1,3-циклобутилен, имеющий структуру
Термин (6-8C)бициклоалкил означает конденсированную кольцевую систему из двух циклоалкильных групп, имеющих вместе 6-8 атомов углерода, например бицикло[3.1.1]гепт-2-ил.
Термин (8-10C)бициклическая группа означает конденсированную кольцевую систему из ароматической и неароматической кольцевой структуры, имеющих вместе 8-10 атомов углерода, например индан.
Термин моноциклический гетероцикл охватывает моноциклические гетероарильные группы и неароматические гетеромоноциклические группы, например, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, диоксанил, морфолинил и т.п.
Термин бициклический гетероцикл охватывает бициклические гетероарильные группы и неароматические гетеробициклические группы, например, индолил, индазолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, имидазотиазолил, имидазопиридинил, бензфуранил, дигидробензофуранил, бенздиоксанил, хинолинил, изохинолинил, хинолизинил, тетрагидроизохинолинил и т.п.
В отношении заместителей, термин "независимо" означает, что заместители могут быть одними и теми же или отличными друг от друга в одной и той же молекуле.
Соединения по изобретению могут соответственно быть получены способами, доступными в данной области техники, и как проиллюстрировано в экспериментальном разделе этого описания.
Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или более центров асимметрии и могут, таким образом, представлять собой рацематы и рацемические смеси, отдельные энантиомеры, диастереомерные смеси и индивидуальные диастереомеры. Дополнительные центры асимметрии могут присутствовать в зависимости от природы различных заместителей на молекуле. Каждый такой центр асимметрии независимо производет два оптических изомера, и все возможные оптические изомеры и диастереомеры в смесях как чистые или частично очищенные соединения включены в рамки этого изобретения. Настоящее изобретение включает все такие изомерные формы этих соединений. Независимые синтезы этих диастереомеров или их хроматографические разделения могут быть осуществлены, как это известно в данной области техники, методологией подходящей модификацией, раскрытой здесь. Их абсолютная стереохимия может быть определена рентгеновской кристаллографией кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, которые дериватизуют, в случае необходимости, реагентом, содержащим центр асимметрии известной абсолютной конфигурации. Если желательно, рацемические смеси соединений могут быть разделены так, чтобы были выделены индивидуальные энантиомеры. Разделение может быть осуществлено способами, известными в данной области техники, такими как реакция сочетания рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением с образованием диастереомерной смеси с последующим разделением индивидуальных диастереомеров обычными методами, такими как фракционная кристаллизация или хроматография.
Соединения могут существовать как полиморфы, которые также включены в настоящее изобретение. Кроме того, соединения могут образовывать сольваты с водой (то есть гидраты) или обычными органическими растворителями, и такие сольваты также находятся в рамках этого изобретения.
Изотопно меченное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, включая соединения формулы (I), изотопно меченные так, чтобы быть обнаруживаемым PET или SPECT, также находится в рамках изобретения. То же самое относится к соединениям формулы (I), меченным [13C]-, [14C]-, [3H]-, [18F]-, [125I]- или другими изотопно обогащенными атомами, подходящим для связывания с рецептором или исследований метаболизма.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к таким солям, которые, в рамках нормального медицинского суждения, являются подходящими для использования в контакте с тканями человека и животных без нежелательной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п. и соразмерны с приемлемым отношением выгоды/риска. Фармацевтически приемлемые соли известны в данной области техники. Они могут быть получены in situ выделением и очисткой соединений по изобретению или отдельно, путем введения их в реакцию с фармацевтически приемлемыми нетоксичными основаниями или кислотами, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты.
Соединения по изобретению могут вводиться энтерально или парентерально. Точная доза и режим введения этих соединений и их композиций зависят от биологической активности соединения per se, возраста, массы тела и пола пациента, потребности индивидуального пациента, которому вводят лекарственное средство, степень расстройства или потребности и суждения врача. В общем, парентеральное введение требует более низких дозировок, чем другие способы введения, которые больше зависят от адсорбции. Однако дозировки для человека предпочтительно составляют от 0,001 до 10 мг на кг массы тела. В общем, энтеральные и парэнтеральные дозировки составляют от 0,1 до 1000 мг в сутки полных активных ингредиентов.
Смешанные с фармацевтически подходящими вспомогательными средствами, например, как описано в стандартной ссылке “Remington, The Science and Practice of Pharmacy” (21st edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005, см. особенно Часть 5: Pharmaceutical Manufacturing), соединения могут быть прессованы в твердые лекарственные формы, такие как пилюли или таблетки, или обработаны в капсулы или суппозитории. Посредством фармацевтически подходящих жидкостей соединения могут также быть нанесены в форме раствора, суспензии или эмульсии.
Для того чтобы получить лекарственные формы, например таблетки, возможно использование обычных добавок, таких как наполнители, красители, полимерные связующие и т.п. В общем, может использоваться любая фармацевтически подходящая добавка, которая не противодействует функции активных соединений.
Подходящие носители, с которыми могут вводиться соединения по изобретению, включают, например, лактозу, крахмал, производные целлюлозы и т.п. или их смеси, используемые в подходящих количествах. Композиции для внутривенного введения могут, например, быть растворами соединений по изобретению в стерильном изотоническом водном буфере. Если необходимо, внутривенные композиции могут включать, например, солюбилизирующие агенты, стабилизаторы и/или местный анестетик для ослабления боли в месте инъекции.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть составлены для любого пути введения и могут включать по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению и его фармацевтически приемлемые соли с любым фармацевтически подходящим ингредиентом, эксципиентом, носителем, адъювантом или носителем.
"Фармацевтически подходящий" означает, что носитель, разбавитель или эксципиент должен быть совместим с другими ингредиентами состава и не быть вредными для реципиента.
В варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической упаковке или набору, включающим одну или более емкостей, наполненных одной или более фармацевтическими композициями по изобретению. К такой емкости(ям) могут быть приложены различные письменные материалы, такие как инструкции для использования или уведомления в форме, предписанной государственным органом, регулирующим производство, использование или продажу органом, регулирующим производство, использование или продажу, для медицинского или ветеринарного введения.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют то же самое значение, как обычно понимается специалистом в области техники, к которой относится это изобретение. Хотя способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным здесь, могут использоваться в практике или испытании настоящего изобретения, подходящие способы и материалы описаны в этом документе.
ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фигура 1. Процент альтернации у молодых и старых самцов мышей C57BL/6J в T-лабиринте, получавших либо носитель (контрольные группы), либо соединение 34b (10 мг/кг; перорально).
Следующие примеры предназначены для дальнейшей более подробной иллюстрации изобретения.
ПРИМЕРЫ
§1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Спектры ядерного магнитного резонанса (1H ЯМР) определяли в обозначенном растворителе, используя Bruker Avance-I 400 с 9,4T магнитом (1H: 400 МГц, 13C: 100 МГц), оборудованный широкополосной инверсионной головкой BBI с Z-градиентом и АТМ, или Bruker Avance-DRX 600 с 14,1T магнитом, оборудованный обратной тройной резонансной криоголовкой TXI с Z-градиентом и АТМ, при 300 K, если не указано иное. Спектры определяли в дейтеризованном хлороформе (CDCl3) с 99,8% атома D; или в диметилсульфоксиде-d6 (ДМСО-d6), содержащем 0,03 об./об. % тетраметилсилана; оба получены от Aldrich Chemical; сдвиги (δ) даны в ppm слабопольного сдвига от тетраметилсилана. Константы связывания J даны в Гц. Формы пиков в спектрах ЯМР обозначены символами 'кв.' (квартет), 'дкв.' (дублет квартетов), 'т' (триплет), 'дт' (дублет триплетов), 'д' (дублет), 'дд' (дублет дублетов), 'с' (синглет), 'уш.с' (уширенный синглет) и 'м' (мультиплет). NH и ОН сигналы идентифицировали после смешивания образца с каплей D2O.
Температуру плавления регистрировали на приборе для измерения температуры плавления Büchi B-545.
Все реакции, включающие чувствительные к влажности соединения или условия, осуществляли в безводной атмосфере азота.
Реакции были проверены при использовании тонкослойной хроматографии (TLC) на покрытых пластмассовых планшетах с силикагелем (предварительно покрытые силикагелем Merck 60 F254) с обозначенным элюентом. Пятна визуализировали УФ-светом (254 нм) или I2.
Жидкостная хроматография - Масс-спектрометрия (LC-MS)
Система A: Колонка: Acquity UPLC BEH C18 1,7 мкм, 50 Ч 2,1 мм с 1,7 мкм частицами. Колонку термостатировали в сушильном шкафу для колонок при 45°C.
Детекция: Диодная матрица от 210 до 260 нм
стадия | общее время (мин) | поток (мкл/мин) | А(%) | B(%) |
0 | 0 | 800 | 95 | 5 |
1 | 0,1 | 800 | 95 | 5 |
2 | 4,5 | 800 | 10 | 90 |
3 | 5 | 800 | 10 | 90 |
4 | 5,01 | 800 | 95 | 5 |
A=99,9% воды с 0,1% CH3COOH
B=99,9% CH3CN с 0,1% CH3COOH
Система B: Колонка: Waters Sunfire C18, 30 Ч 4,6 мм с 2,5 мкм частицами. Колонку термостатировали в сушильном шкафу для колонок при 23°C.
Детекция: UV/VIS-метр с длиной волны 254 нм + испарительный детектор рассеяния света, функционирующий при 70° Цельсия и давлении N2 1,7 бар.
стадия | общее время (мин) | поток (мкл/мин) | А(%) | B(%) |
0 | 0 | 1800 | 95 | 5 |
1 | 1,8 | 1800 | 0 | 100 |
2 | 2,6 | 1800 | 0 | 100 |
3 | 2,8 | 1800 | 95 | 5 |
4 | 3,0 | 1800 | 95 | 5 |
A=99,9% воды с 0,1% HCOOH
B=99,9% CH3CN с 0,1% HCOOH
Обозначенное время удерживания (Rt) для Системы B дано для пика в хроматограмме полного ионного тока (TIC), которая показала массу для [M+H]+ в пределах 0,5 amu точности расчетного точного MW и имела ассоциированный пик на хроматограмме испарительного светорассеивания (ELS) с % относительной области (чистота) >85%.
§2. ОБЩИЕ АСПЕКТЫ СИНТЕЗОВ
Подходящие синтезы заявленных соединений и промежуточных соединений, содержащих 2-арилморфолиногруппы, соответствуют путям, как описано ниже; см. Схему 1.
Схема 1
Q1 обозначает группу, эквивалентную R1-A, или группу, которая может быть превращена в R1-A. Q2 обозначает группу, эквивалентную R3, или группу, которая может быть превращена в R3. В отношении деталей, см. полные детали, данные ниже.
Синтез начинается с соответствующим образом замещенного метилфенилкетона (II). Соответствующим образом замещенные метилфенилкетоны коммерчески доступны или могут быть получены из других коммерчески доступных метилфенилкетонов, например O-алкилированием (не)замещенных 4-гидроксиацетофенонов. Это O-алкилирование может быть осуществлено с подходящим алкилирующим агентом, таким как 1-бромоктан или бензил бромид, в растворителях, таких как диметилсульфоксид (ДМСО), ацетон или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как гидроксид калия или карбонат калия, при температурах от 0°C до 60°C. Как другой пример, 1-(4-бензилокси-3-трифторметил-фенил)-этанон был получен из 4'-фтор-3'-(трифторметил)метилфенилкетона реакцией с бензиловым спиртом в присутствии сильного основания, такого как трет-бутоксид калия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре приблизительно 70°C.
Соответствующим образом замещенный метилфенилкетон (II) бромируют, получая 2'-бромацетофеноны (III). Бромирование может быть осуществлено с бромидом меди (II) в подходящем растворителе, таком как этилацетат, с нагреванием с обратным холодильником; через реакцию соответствующего силиленольного эфира, полученного с DIPEA и TMSOTf, при 0°C, с NBS в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре окружающей среды; или с тетра-N-бутиламмоний трибромидом, в растворителе, таком как метанол, при температуре окружающей среды.
Реакция 2'-бромацетофенонов (III) с бензил амином, в растворителе, таком как этанол и хлороформ, при температурах от 0°C до температуры окружающей среды дает аминокетоны (R4=H), которые непосредственно восстанавливали восстановителем, таким как боргидрид натрия, в растворителе, таком как этанол и хлороформ, при температурах от 0°C до температуры окружающей среды, получая аминоспирты (IV, R4=H). Альтернативно, 2'-бромацетофеноны (III) могут быть восстановлены подходящим восстановителем, таким как NaBH4, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температуре окружающей среды, с последующей обработкой основанием, таким как KOH, в смеси воды и подходящего растворителя, такого как Et2O, получая 2-арилоксираны, которые, при обработке бензиламином при температуре 80°C, дают аминоспирты (IV, R4=H). Другой способ для синтеза аминоспиртов (IV, R4=Me) осуществляют реакцией соответствующим образом замещенного метилфенилкетона с триметилсилил цианидом в присутствии кислоты Льюиса, такой как йодид цинка, при температуре окружающей среды, в чистом виде, с последующим восстановлением промежуточного соединения цианогидрина восстановителем, таким как литий-алюминийгидрид, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, и последующим формирование имина с бензальдегидом в присутствии кислого катализатора, такого как п-толуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как толуол, и наконец восстановлением промежуточного имина боргидридом натрия, в растворителе, таком как метанол, при температурах от -15°C до температуры окружающей среды.
Аминоспирты (IV) могут быть введены в реакцию с активированной монохлоруксусной кислотой или бромуксусной кислотой в растворителе, таком как дихлорметан, с основанием, таким как триэтиламин, и затем циклизованы в растворителе, таком как 2-пропанол, с основанием, таким как гидроксид калия, с получением морфолин-3-онов. Эти морфолин-3-оны могут затем быть восстановлены восстановителем, таким как гидрид бора, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температурах от 0°C до температуры окружающей среды, с получением N-бензил морфолинов (V). Некоторые из N-бензил морфолинов (V) могут быть превращены в другие N-бензил морфолины (V), см. Схему 2. Например, N-бензил-2-(4-бромфенил)-морфолин (V-Br) использовался как исходный материал в следующих последовательностях:
Таким образом, обработка V-Br н-бутил литием при -75°C в растворителе, таком как тетрагидрофуран или простой диэтиловый эфир, с последующим гашением формамидом, таким как N,N-диметилформамид или N-формилморфолин, приводит к формированию V-CHO. Если промежуточные соединения лития гасят подходящим изоцианатом, тогда образуются соответствующие амиды V-CONHG.
Восстановление V-CHO восстановителем, таким как боргидрид натрия, в растворителе, таком как метанол, при температурах от 0°C до температуры окружающей среды, давало бензиловые спирты V-CH2OH.
Соединения типа V-CH2OH могут быть подвергнуты реакции сочетания в условиях реакции Mitsunobu с фенолами в растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, при температуре окружающей среды.
Соединения типа V-CHO могут также быть подвергнуты реакции сочетания с подходящим фосфонийилидом, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре около 70°C, давая соединения типа V-CHCHG. Этот илид может быть получен из подходящей соли фосфония с сильным основанием, таким как гидрид натрия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температурах около 0°C.
V-Br может также быть превращен в V-OH с подходящим катализатором палладия в растворителе, таком как 1,4-диоксан (Anderson K.W.; Ikawa T., Tundel R.E., Buchwald S.L. J. Am. Chem. Soc. 2006 128(33), 10694-10695). Соединения V-OH могут алкилироваться, например, в условиях переноса фаз в растворителе, таком как вода и 1,4-диоксан, с основанием, таким как гидроксид калия, и катализатором переноса фаз, таким как тетрабутиламмоний бромид, при температурах вокруг температуры кипения растворителя.
Схема 2
G обозначает группу, которая является частью R1-A в конечных соединениях I.
В условиях катализа палладием IV-Br может также быть превращен в V-CH2G с подходящим металлорганическим реагентом, таким как реагент бора (Suzuki-реакция) или цинковый реагент (Negishi-реакция), в растворителе, таком как толуол или тетрагидрофуран, при температурах около температуры кипения растворителя. Также V-Br может быть подвергнут реакции сочетания с подходящим донором амина, таким как бензофенон имин, в условиях катализа палладием в присутствии основания, такого как трет-бутоксид натрия, в растворителе, таком как толуол, при температурах около 100°C. Последующая обработка водным раствором кислоты, такой как соляная кислота, при температуре окружающей среды приводит к промежуточным соединениям V-NH2. V-NH2 могут быть введены в реакцию с подходящим алкилирующим агентом и основанием, таким как N-этилдиизопропиламин, в растворителе, таком как метанол, при температуре окружающей среды, с получением вторичных аминов V-NHCH2G. V-NH2 могут также быть введены в реакцию с подходящим реагентом ацилирования, таким как ацил хлорид, с подходящим основанием, таким как N-этилдиизопропиламин, в растворителе, таком как ацетонитрил, при температурах от 0°C до температуры окружающей среды, с получением амидов V-NHCOG.
Удаление N-бензильной группы в N-бензил морфолинах (V) может быть осуществлено гидрированием в растворителе, таком как этанол, и с катализатором, таким как гидроксид палладия, или альтернативно реакцией с ACE-Cl в растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, с последующей реакцией промежуточного карбамата с метанолом. Полученные морфолины (VI) могут быть превращены в другие морфолины (VI) последовательностью стадий. См. схему 3. Например, (VI-OH) может быть защищен по азоту подходящей защитной группой (P.G.M. Wuts, T.W. Greene Protective groups in organic synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons, 2006), такой как трет-бутилоксикарбонил (ВОС), реакцией с ди-трет-бутил бикарбонатом в растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре окружающей среды. Затем фенольная группа может быть введена в реакцию с подходящим алкилирующим реагентом в растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии основания, такого как карбонат калия, при температуре окружающей среды. После этого трет-бутилоксикарбонильная (ВОС) группа может быть удалена обработкой кислотой, такой как хлорид водорода, в растворителе, таком как этанол, при температурах от температуры окружающей среды до 60°C, давая модифицированный морфолин (VI-OG).
Схема 3
Морфолины (VI) могут быть введены в реакцию с эфиром (мет)акриловой кислоты, в так называемой реакции Майкла, в растворителе, таком как ацетонитрил, метанол или N,N-диметилформамид, при температурах от температуры окружающей среды до 85°C, и в конечном счете с добавлением некоторого количества основания, такого как триэтиламин или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, с получением эфиров морфолин-4-ил-пропионовой кислоты (VIIa, Q2=CH2CH2COOR'). В случае если эти эфиры морфолин-4-ил-пропионовой кислоты (VIIa, Q2=CH2CH2COOR') содержат фенольную группу (VIIA-ОН), эти соединения могут быть модифицированы следующим образом: реакцией с подходящим алкилирующим реагентом, таким как алкил бромид или алкил хлорид, в присутствии основания, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в растворителе, таком как ацетонитрил и/или тетрагидрофуран, при температуре окружающей среды, с получением соединения типа VIIa-OG. Альтернативно, VIIA-ОН может быть превращен в VIIa-OG реакцией с подходящим спиртом в присутствии трифенилфосфина и подходящего азо-реагента, такого как диизопропил азодикарбоксилат, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан. Кроме того, VII-ОН может быть превращен в соответствующий эфир трифторметансульфоновой кислоты реакцией с N-фенилбис(фтороформ-сульфонимидом) в присутствии основания, такого как Et3N, в растворителе, таком как CHCl3, при температуре от температуры окружающей среды до 60°C. Эфир трифторметансульфоновой кислоты может быть введн в реакцию с тиоацетатом под катализом палладием в растворителе, таком как толуол, при 110°C, давая тиоэфиры VIIA-SAc. Гидролиз в щелочной среде тиоэфира с основанием, таким как NaOH, в растворителе, таком как EtOH и вода, при 0°C, с последующим непосредственным алкилированием подходящим алкилирующим агентом при температуре окружающей среды дает тиоэфиры VIIa-SG.
Соединения типа VIIa-OG и VIIa-SG могут быть превращены в конечные соединения I основным или кислым гидролизом сложного эфира, в зависимости от природы группы E. Например, сложные трет-бутиловые эфиры (E=C(CH3)3) могут быть обработаны кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлорид водорода, в растворителе, таком как CH2Cl2 или 1,4-диоксан, при температуре окружающей среды. Как дальнейший пример, сложные этиловые эфиры (E=CH2CH3) могут быть обработаны основанием, таким как гидроксид натрия или гидроксид лития, в растворителях, таких как этанол, THF и/или вода, при температурах от температуры окружающей среды до 70°C.
Соединения типа VI могут также быть замещены на азоте реакцией с подходящим алкилирующим реагентом, таким как алкил бромид или алкил хлорид, в присутствии основания, такого как карбонат калия, триэтиламин или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, в случае необходимости в присутствии йодида натрия, в растворителе, таком как ацетонитрил или DMF, при температурах от температуры окружающей среды до 100°C. Кроме того, соединения типа VI могут также ацилироваться на азоте хлорангидридом кислоты или другим активированным ацилирующим реагентом, в присутствии основания, такого как N-этилдиизопропиламин, в растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре окружающей среды.
Соединения типа VI могут также быть модифицированы на азоте группой эфира 2,2-дифтор-пропионовой кислоты, в соответствии с последовательностью стадий (Cheguillaume A., Lacroix S., Marchand-Brynaert J. Tetrahedron Letters 2003, 44, 2375): Первая реакция с 1H-бензотриазол-1-метанолом в растворителе, таком как этанол, при температурах около 50°C; с последующей реакцией с цинковым реагентом, полученным из цинковой пыли, триметилсилилхлоридом и бромдифторацетатом, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температурах около 70°C.
Морфолины типа VI могут также быть модифицированы на азоте реакцией с винилфосфонатным диэфиром, в растворителе, таком как ацетонитрил, при температурах около 85°C.
Соединения типа I, в которых R3=(CH2)2OPO3H2 могут синтезироваться, как показано на схеме 4.
Схема 4
Таким образом подходящий замещенный морфолин VI вводят в реакцию с 2-(2-хлорэтокси)тетрагидро-2H-пираном в присутствии основания, такого как карбонат калия, и йодида натрия, в растворителе, таком как DMF, при температуре около 100°C. Тетрагидро-2H-пирановую группу удаляют обработкой кислотой, такой как п-толуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как метанол, при температуре окружающей среды. Сформированный спирт затем обрабатывают фосфорамидитным реагентом, таким как ди-трет-бутил-N,N-диизопропилфосфорамидит, в присутствии тетразола, в смеси растворителей, таких как THF, CH2Cl2 и CH3CN, при температуре окружающей среды и затем окисляют окисляющим реагентом, таким как пероксид водорода или трет-бутилгидропероксид, в тех же самых растворителях при температуре окружающей среды. Частичный гидролиз фосфатных сложных эфиров может быть осуществлен в условиях, зависящих от природы групп E. Например, сложные ди-трет-бутиловые эфиры могут быть гидролизованы обработкой кислотой, такой как TFA, в растворителе, таком как CH2Cl2, при температуре окружающей среды. Как другой пример, сложные диэтиловые эфиры могут быть введены в реакцию с бромтриметилсиланом в растворителе, таком как CH2Cl2, при температуре окружающей среды, с последующей обработкой метанолом, чтобы воздействовать на гидролиз.
Соединения, в которых W обозначает -S-, -SO- или -SO2-, могут быть получены, как описано ниже и показано на схеме 5.
Схема 5
Q1 обозначает группу, эквивалентную R1-A, или группу, которая может быть превращена в R1-A. Q2 обозначает группу, эквивалентную R3, или группу, которая может быть превращена в R3. В отношении деталей, см. полные детали, данные ниже.
Синтез начинается с соответствующим образом замещенного эфира бромфенилуксусной кислоты. Соответствующим образом замещенные эфиры бромфенилуксусной кислоты коммерчески доступны или могут быть получены согласно способам, известным из литературы. Эфир бромфенилуксусной кислоты вводят в реакцию с 2-аминоэтантиолом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как этанол, при температуре окружающей среды, получая 2-арил-тиоморфолин-3-оны (VIII). Эти тиоморфолин-3-оны могут затем быть восстановлены восстановителем, таким как гидрид бора, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температурах от 0°C до температуры окружающей среды, с получением 2-арил-тиоморфолинов (IX). Тиоморфолины (IX) могут быть введены в реакцию с эфиром (мет)акриловой кислоты в так называемой реакции Майкла в растворителе, таком как ацетонитрил, метанол или N,N-диметилформамид, при температурах от температуры окружающей среды до 85°C и в конечном счете с добавлением некоторого количества основания, такого как триэтиламин или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, приводя к эфирам морфолин-4-ил-пропионовой кислоты (X, Q2=CH2CH2COOR'). В случае если эти эфиры тиоморфолин-4-ил-пропионовой кислоты (X, Q2=CH2CH2COOR') замещены бромом (X, Q1=бром), бром может быть заменен йодом (X, Q1=I) в реакции с йодидом натрия, катализируемой йодидом меди (I), в присутствии N,N-диметилэтилендиамина, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температурах около 130°C, в закрытом сосуде. Затем йод (X, Q1=I), может быть замещен подходящим спиртом в присутствии основания, такого как карбонат цезия, и катализироваться йодидом меди (I) и 1,10-фенантролином в растворителе, таком как толуол, при температуре около 110°C, с получением соединения, в которых Q1 является эквивалентным R1-A, и Q2=CH2CH2COOR'. В случае если R' является трет-бутилом, сложный эфир может быть гидролизован кислотой, такой как соляная кислота, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температурах от температуры окружающей среды до 80°C, давая соединения (I, W=S). Тиоморфолины (X, W=S, Q1=R1-A, Q2=CH2CH2COOR') могут быть окислены окисляющим реагентом, таким как пероксимоносульфат калия (Oxone®), в растворителе, таком как метанол/вода, при температурах от 0°C до температуры окружающей среды, с получением тиоморфолин-1-оксида (X, W=SO, Q1=R1-A, Q2=CH2CH2COOR'). В случае если R' является трет-бутилом, кислотный гидролиз, как описано для тиоморфолинов, дает соединения (I, W=SO).
Тиоморфолины (IX) могут быть защищены по азоту подходящей защитной группой (P.G.M. Wuts, T.W. Greene Protective groups in organic synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons, 2006), такой как трет-бутилоксикарбонил (ВОС), реакцией с ди-трет-бутил бикарбонатом в растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре окружающей среды. Затем тиоморфолины могут быть окислены окисляющим реагентом, таким как 3-хлорпероксибензойная кислота, в растворителе, таком как дихлорметан, при температурах от 0°C до температуры окружающей среды, с получением тиоморфолин-1,1-диоксида (XI). Затем эта трет-бутилоксикарбонильная (ВОС) группа может быть удалена обработкой кислотой, такой как хлорид водорода, в растворителе, таком как этанол, при температурах от температуры окружающей среды до 60°C, давая модифицированный тиоморфолин-1,1-диоксид (XII). Тиоморфолин-1,1-диоксид может затем быть введен в реакцию в так называемой реакции Майкла, как описано выше для тиоморфолинов, с получением соединения XIII (Q2=CH2CH2COOR'). В случае если соединения XIII замещены бромом (Q1=Br), они могут быть замещены подходящим спиртом в присутствии основания, такого как карбонат цезия, и катализироваться катализатором на основе палладия, таким как Pd(AcO)2, и подходящим фосфиновым лигандом, в растворителе, таком как толуол, при температуре около 100°C, с получением соединений XIII (W=SO2, Q1=R1-A, Q2=CH2CH2COOR'). В случае если R' является трет-бутилом, кислотный гидролиз, как описано для тиоморфолинов, дает соединения (I, W=SO2).
Аббревиатуры
ACE-Cl | 1-Хлорэтил хлорформиат |
AcCl | Ацетил хлорид |
AlCl3 | Хлорид алюминия |
9-BBN | 9-Борабицикло[3.3.1]нонан димер |
BH3∙THF | Комплекс гидрид бора-тетрагидрофуран |
n-BuLi | н-Бутил литий |
nBu4NBr | Тетрабутиламмоний хлорид |
CHCl3 | Хлороформ |
CH2Cl2 | Дихлорметан |
CH3CN | Ацетонитрил |
Cs2CO3 | Карбонат цезия |
CuBr2 | Бромид меди (II) |
CuI | Йодид меди (I) |
DBU | 1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен |
DIAD | Диизопропил азодикарбоксилат |
DIPEA | N,N-Диизопропилэтиламин |
DMF | N,N-Диметилформамид |
ДМСО | Диметилсульфоксид |
Et3N | Триэтиламин |
Et2O | Простой диэтиловый эфир |
EtOH | Этанол |
EtOAc | Этилацетат |
HCl | Хлорид водорода |
H2SO4 | Серная кислота |
K2CO3 | Карбонат калия |
KHCO3 | Бикарбонат калия |
KI | Йодид калия |
KOH | Гидроксид калия |
KOtBu | Трет-бутоксид калия |
LiAlH4 | Литий-алюминийгидрид |
LiHMDS | Литий бис(триметилсилил)амид |
LiOH | Гидроксид лития |
MeI | Метил йодид |
MeMgBr | Метилмагний бромид |
MeOH | Метанол |
мин | Минуты |
NaBH4 | Боргидрид натрия |
NaHCO3 | Бикарбонат натрия |
NaI | Йодид натрия |
NaN3 | Азид натрия |
NaOH | Гидроксид натрия |
NaOtBu | Трет-бутоксид натрия |
Na2SO4 | Сульфат натрия |
NBS | N-Бромсукцинимид |
PBr3 | Трибромид фосфора |
Pd2dba3 | Трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) |
Pd(dppf)Cl2 | [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) |
PdCl2(PPh3)2 | Бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорид |
Pd(PPh3)4 | Тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) |
iPr2O | Диизопропиловый эфир |
RT | Температура окружающей среды |
SiO2 | Силикагель |
TFA | Трифторуксусная кислота |
THF | Тетрагидрофуран |
TMSCl | Хлортриметилсилан |
TMSOTf | Триметилсилил трифторметансульфонат |
p-TsOH | Моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты |
ZrCl4 | Тетрахлорид циркония |
§3. СИНТЕЗЫ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
АРИЛ(ТИО)МОРФОЛИНЫ
1-(4-Октилокси-фенил)-этанон: К раствору 4'-гидроксиацетофенона (25,0 г; 183,6 ммоль) в ДМСО (300 мл) добавляли KOH (11,3 г; 201,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Через 1 час реакционную смесь охлаждали (0°C) и добавляли 1-бромоктан (34,9 мл; 201,9 ммоль). Ванну со льдом удаляли, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь экстрагировали смесью EtOAc/5%-ный водный раствор NaHCO3. Органический слой высушивали Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:3), получая 1-(4-октилокси-фенил)-этанон (43,08 г)
1-(4-бензилокси-2-метилфенил)-этанон: смесь 4'-гидрокси-2'-метилацетофенона (24,88 г; 165,7 ммоль)), KI (5,50 г; 33,1 ммоль), K2CO3 (34,3 г; 248,5 ммоль) и бензил бромида (21,7 мл; 182,2 ммоль) в ацетоне (200 мл) перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем полученную смесь фильтровали и разделяли между EtOAc и 5%-ным водным раствором NaHCO3. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 1-(4-бензилокси-2-метилфенил)-этанон, который использовали как таковой.
1-(4-бензилокси-3-метилфенил)-этанон: смесь 4'-гидрокси-3'-метилацетофенона (10,00 г; 66,6 ммоль) и K2CO3 (13,80 г; 99,9 ммоль) в ацетоне (100 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 минут. Затем добавляли бензил бромид (7,9 мл; 66,6 ммоль), и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc, промывали 5%-ным водным раствором гидроксида аммония, водой и солевым раствором, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 1-(4-бензилокси-3-метилфенил)-этанон (15,86 г).
Следующее соединение было получено подобным образом:
1-(4-Бензилокси-3-метокси-фенил)-этанон
1-(4-Бензилокси-3-трифторметил-фенил)-этанон: смесь бензилового спирта (10,9 мл; 104,98 ммоль) и KOtBu (12,96 г; 115,5 ммоль) в THF (500 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 10 минут. Затем добавляли 4'-фтор-3'-(трифторметил)метилфенилкетон (21,64 г; 105 ммоль), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение еще 2 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды, смесь разделяли между EtOAc и 5%-ным водным раствором NaHCO3. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:2,5), получая 1-(4-Бензилокси-3-трифторметил-фенил)-этанон (22,37 г).
4-ацетил-3-трифторметил-фениловый эфир метансульфоновой кислоты: К раствору 1-(4-гидрокси-2-трифторметил-фенил)-этанона (29,74 г; 145,7 ммоль) в CH2Cl2 (300 мл) и THF (120 мл) при 0°C добавляли Et3N (24,4 мл; 174,8 ммоль). К полученной смеси при 0°C добавляли по каплям раствор метансульфонил хлорида (12,5 мл; 160,3 ммоль) в CH2Cl2 (60 мл). Затем смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, и вливали в воду со льдом. Слои разделяли, и органический слой промывали 1 М водным раствором HCl и водой; высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 4-ацетил-3-трифторметил-фениловый эфир метансульфоновой кислоты (40,47 г), который использовали как таковой.
Следующие соединения были получены аналогичным образом:
4-ацетил-2-хлор-фениловый эфир метансульфоновой кислоты
4-ацетил-3-фтор-фениловый эфир метансульфоновой кислоты
1-(2-хлор-4-метокси-фенил)-этанон
К смеси AlCl3 (42,08 г; 315,60 ммоль) в CH2Cl2 (300 мл) при -30°C добавляли по каплям 3-хлоранизол (22,50 г; 157,80 ммоль). К полученной смеси добавляли по каплям раствор AcCl (10,50 мл; 147,63 ммоль) в CH2Cl2 (100 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже -15°C. Полученную смесь перемешивали в течение 4 часов при -10°C. Затем смесь лили на лед и экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические слои высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O/гексаны 1:9), получая 1-(2-хлор-4-метокси-фенил)-этанон (17,68 г).
2-Бром-1-(4-октилокси-фенил)-этанон: К раствору 1-(4-октилокси-фенил)-этанона (43,0 г; 173,1 ммоль) в EtOAc (200 мл) добавляли CuBr2 (77,3 г; 346,2 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали через Кизельгур. Реакционную смесь промывали 10%-ным водным раствором тиосульфата натрия и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:7)), получая 2-бром-1-(4-октилокси-фенил)-этанон (36,3 г)
1-(4-Бензилокси-2-метил-фенил)-2-бром-этанон: К раствору 1-(4-бензилокси-2-метилфенил)-этанона (42,00 г; 174,8 ммоль) в MeOH (300 мл) добавляли тетра-N-бутиламмоний трибромид (84,28 г; 174,8 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем MeOH выпаривали в вакууме, и остаток разделяли между EtOAc (300 мл) и 5%-ным водным раствором NaHCO3. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:1), получая 1-(4-бензилокси-2-метил-фенил)-2-бром-этанон (49,93 г).
Следующее соединение было получено подобным образом:
1-(4-Бензилокси-3-трифторметил-фенил)-2-бром-этанон
1-(4-Бензилокси-3-метил-фенил)-2-бром-этанон: К раствору 1-(4-бензилокси-3-метил-фенил)-этанона (12,89 г; 53,1 ммоль) в CH2Cl2 добавляли по каплям при 0°C DIPEA (10,9 мл; 63,7 ммоль) и триметилсилил трифторметансульфонат (11,1 мл; 61,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и затем добавляли в одной части NBS (10,87 г; 61,1 ммоль). Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды, перемешивали в течение ночи. Затем смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в EtOAc, промывали дважды водой и солевым раствором, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 1-(4-бензилокси-3-метил-фенил)-2-бром-этанон (11,90 г).
Следующее соединение было получено подобным образом:
1-(4-Бензилокси-3-метокси-фенил)-2-бром-этанон
4-(2-бромацетил)-3-трифторметил-фениловый эфир метансульфоновой кислоты
4-(2-бромацетил)-2-хлорфениловый эфир метансульфоновой кислоты
4-(2-бромацетил)-3-фторфениловый эфир метансульфоновой кислоты
1-(3-Бензилокси-фенил)-2-бром-этанон
2-Бром-1-(2-хлор-4-метокси-фенил)-этанон
2-Бром-1-(5-бром-пиридин-2-ил)-этанон
2-Азидо-1-(4-бензилокси-фенил)-этанон
К смеси 1-(4-бензилокси-фенил)-2-бром-этанона (28,55 г; 93,6 ммоль) в CH2Cl2 (300 мл) и вода (30 мл) добавляли в одной части nBu4NBr (1,51 г; 4,7 ммоль) и NaN3 (6,69 г; 102,9 ммоль). Через 4 ч при температуре окружающей среды слои разделяли. Органический слой промывали водой, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 2-азидо-1-(4-бензилокси-фенил)-этанон (23,64 г).
4-оксиранил-3-трифторметил-фениловый эфир метансульфоновой кислоты: К раствору 4-(2-бромацетил)-3-трифторметил-фенилового эфира метансульфоновой кислоты (33,95 г; 89,3 ммоль) в 1,4-диоксане (150 мл) добавляли по каплям раствор NaBH4 (2,37 г; 62,5 ммоль) в воде (47 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 часов, затем гасили 0,5 M водным раствором HCl (125 мл) и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в Et2O (500 мл) и обрабатывали раствором KOH (4,19 г; 74,7 ммоль) в воде (100 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток разделяли между EtOAc и водой. Органический слой промывали водой, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (CH2Cl2), получая 4-оксиранил-3-трифторметил-фениловый эфир метансульфоновой кислоты (23,54 г).
Следующие соединения были получены аналогичным образом:
4-оксиранил-3-фтор-фениловый эфир метансульфоновой кислоты
4-оксиранил-2-хлор-фениловый эфир метансульфоновой кислоты
2-(2-хлор-4-метокси-фенил)-оксиран
2-Амино-1-(4-бензилокси-фенил)-этанол: К суспензии LiAlH4 (8,18 г; 215,6 ммоль) в THF (100 мл) при 0°C добавляли по каплям раствор 2-азидо-1-(4-бензилокси-фенил)-этанона (23,05 г; 86,2 ммоль) в THF (200 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин и затем 2 часа при температуре окружающей среды. После этого последовательно добавляли воду (50 мл) и 2 M водный раствор NaOH (150 мл). Сформированный осадок удаляли фильтрацией через кизельгур и промывали MeOH. Фильтрат концентрировали в вакууме, и оставшийся водный слой экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 2-амино-1-(4-бензилокси-фенил)-этанол (20,10 г)
2-Бензиламино-1-(4-октилокси-фенил)-этанол: К охлажденной (0°C) суспензии 2-Бром-1-(4-октилокси-фенил)-этанона (36,1 г; 110,3 ммоль) в EtOH (500 мл) и CHCl3 (100 мл) добавляли бензиламин (48,2 мл; 441,2 ммоль). Через 30 минут ванну со льдом удаляли, и смесь перемешивали в течение еще 2 часов при температуре окружающей среды. Затем реакционную смесь охлаждали снова до 0°C и добавляли небольшими частями NaBH4 (6,26 г; 165,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и после этого еще 4 часа при температуре окружающей среды. Реакционную смесь гасили 1 M водным раствором HCl (750 мл) при 0°C и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток разделяли между EtOAc и 2 н. водным раствором NaOH. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонках (SiO2, EtOAc), получая 2-бензиламино-1-(4-октилокси-фенил)-этанол (22,58 г)
Следующие соединения были получены подобным образом:
2-Бензиламино-1-(4-бромфенил)-этанол
2-Бензиламино-1-(4-бензилокси-фенил)-этанол
2-Бензиламино-1-(4-бензилокси-2-метил-фенил)-этанол
2-Бензиламино-1-(4-бензилокси-3-метил-фенил)-этанол
2-Бензиламино-1-(4-бензилокси-3-трифторметил-фенил)-этанол
2-Бензиламино-1-(4-бензилокси-3-метокси-фенил)-этанол
2-Бензиламино-1-(3-бензилокси-фенил)-этанол
2-(Бензгидрил-амино)-1-(5-бром-пиридин-2-ил)-этанол
4-(2-бензиламино-1-гидрокси-этил)-3-трифторметил-фениловый эфир метансульфоновой кислоты: 4-оксиранил-3-трифторметил-фениловый эфир метансульфоновой кислоты (23,54 г; 79,2 ммоль) растворяли в бензиламине (26 мл). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 4 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды, добавляли Et2O и смесь охлаждали до 0°C. Сформированный осадок собирали фильтрацией, промывали Et2O и высушивали под вакуумом при 40°C, получая 4-(2-бензиламино-1-гидрокси-этил)-3-трифторметил-фениловый эфир метансульфоновой кислоты в форме твердого вещества белого цвета (26,87 г), который использовали как таковой.
Следующие соединения были получены подобным образом:
4-(2-бензиламино-1-гидрокси-этил)-3-фторфениловый эфир метансульфоновой кислоты
4-(2-бензиламино-1-гидрокси-этил)-2-хлорфениловый эфир метансульфоновой кислоты
2-Бензиламино-1-(2-хлор-4-метокси-фенил)-этанол
1-Амино-2-(4-бензилокси-фенил)-пропан-2-ол: смесь 1-(4-бензилокси-фенил)-этанона (18,50 г; 81,8 ммоль), йодида цинка (0,52 г; 1,6 ммоль) и триметилсилил цианида (33,8 мл; 269,8 ммоль), перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем избыток триметилсилил цианида удаляли в вакууме и остаток растворяли в THF (100 мл). Полученный раствор добавляли по каплям к смеси литий-алюминийгидрида (12,7 г; 335,2 ммоль) в THF (200 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем смесь охлаждали до 0°C и обрабатывали последовательно водой (13 мл), 2 M водным раствором NaOH (26 мл) и водой (13 мл). После этого смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15 минут, охлаждали снова до температуры окружающей среды, фильтровали через кизельгур и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, MeOH), получая 1-амино-2-(4-бензилокси-фенил)-пропан-2-ол (18,15 г).
1-Бензиламино-2-(4-бензилокси-фенил)-пропан-2-ол: Смесь 1-амино-2-(4-бензилокси-фенил)-пропан-2-ола (1,26 г; 4,9 ммоль), бензальдегида (0,55 мл; 5,4 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (0,04 г; 0,24 ммоль) в толуоле (30 мл) нагревали с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение ночи. Затем смесь охлаждали до температуры окружающей среды и растворитель удаляли в вакууме. Остаток суспендировали в MeOH (30 мл), охлаждали до -15°C и обрабатывали NaBH4 (0,74 г; 19,6 ммоль), добавляя частями. После завершения добавления смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение одного часа. Затем MeOH удаляли в вакууме. Остаток разделяли между Et2O и 5%-ным водным раствором NaHCO3. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 2:1), получая 1-бензиламино-2-(4-бензилокси-фенил)-пропан-2-ол (1,07 г).
4-Бензил-6-(4-октилокси-фенил)-морфолин-3-он: К раствору 2-бензиламино-1-(4-октилокси-фенил)-этанола (22,50 г; 63,3 ммоль) и Et3N (9,7 мл; 69,6 ммоль) в CH2Cl2 (500 мл) при 0°C добавляли по каплям раствор хлорацетил хлорида (5,5 мл; 69,6 ммоль) в CH2Cl2 (25 мл). После 1 часа при 0°C реакционную смесь гасили 1 M водным раствором HCl (200 мл). Слои разделяли, и органический слой промывали 5%-ным водным раствором NaHCO3, высушивали (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 2-пропаноле (250 мл) и добавляли KOH (4,26 г; 76 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и затем концентрировали в вакууме. Сырой продукт разделяли между EtOAc и 0,5 М водным раствором HCl. Слои разделяли, и органический слой промывали 5%-ным водным раствором NaHCO3, высушивали (Na2SO4) и упаривали в вакууме, получая 4-бензил-6-(4-октилокси-фенил)-морфолин-3-он (22,30 г), который использовали как таковой на следующей стадии.
Следующие соединения были получены подобным образом:
4-Бензил-6-(4-бромфенил)-морфолин-3-он
4-Бензил-6-(4-бензилокси-фенил)-морфолин-3-он
4-Бензил-6-(4-бензилокси-2-метил-фенил)-морфолин-3-он
4-Бензил-6-(4-бензилокси-3-метил-фенил)-морфолин-3-он
4-Бензил-6-(4-бензилокси-3-метокси-фенил)-морфолин-3-он
4-Бензил-6-(4-бензилокси-3-трифторметил-фенил)-морфолин-3-он
4-Бензил-6-(4-бензилокси-фенил)-6-метил-морфолин-3-он
4-Бензил-6-(3-бензилокси-фенил)-морфолин-3-он
4-Бензил-6-(2-хлор-4-метокси-фенил)-морфолин-3-он
4-Бензгидрил-6-(5-бром-пиридин-2-ил)-морфолин-3-он
Следующие соединения получали подобным образом из фениловых эфиров метансульфоновой кислоты, используя 2,5 эквивалента KOH вместо 1,25 эквивалента.
4-Бензил-6-(4-гидрокси-2-трифторметил-фенил)-морфолин-3-он
4-Бензил-6-(2-фтор-4-гидрокси-фенил)-морфолин-3-он
4-Бензил-6-(3-хлор-4-гидрокси-фенил)-морфолин-3-он
N-[2-(4-Бензилокси-фенил)-2-гидроксиэтил]-2-хлорацетамид: К смеси 2-амино-1-(4-бензилокси-фенил)-этанола (20,10 г; 82,6 ммоль), Et3N (13,82 мл; 99,1 ммоль), CH2Cl2 (200 мл) и MeOH (20 мл) добавляли по каплям при -10°C хлорацетил хлорид (7,24 мл; 90,9 ммоль). Полученной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (SiO2, EtOAc), получая N-[2-(4-бензилокси-фенил)-2-гидроксиэтил]-2-хлорацетамид (17,45 г).
6-(4-Бензилокси-фенил)-морфолин-3-он: К раствору KOtBu (6,68 г; 59,5 ммоль) в 2-метил-2-бутаноле (100 мл) добавляли по каплям раствор N-[2-(4-бензилокси-фенил)-2-гидроксиэтил]-2-хлорацетамида (17,30 г; 54,1 ммоль) в THF (100 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в CH2Cl2 и обрабатывали 1 M водным раствором HCl при 0°C. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 6-(4-бензилокси-фенил)-морфолин-3-он (14,10 г).
4-Бензил-6-(4-бензилокси-фенил)-2,2-диметил-морфолин-3-он и 4-Бензил-6-(4-бензилокси-фенил)-2-метил-морфолин-3-он: К раствору 4-бензил-6-(4-бензилокси-фенил)-морфолин-3-она (6,90 г; 18,5 ммоль) в THF (100 мл) при -78°C добавляли по каплям раствор LiHMDS в THF (18,5 мл; 1,00 моль/л; 18,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 15 минут, затем добавляли MeI (1,15 мл; 18,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при -78°C. Последовательность добавления LiHMDS и MeI повторяли три раза. После последнего добавления MeI смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Затем 5%-ный водный раствор NaHCO3 добавляли в смесь и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O/гексаны 1:1), получая два соединения. Менее полярное соединение представляло собой 4-бензил-6-(4-бензилокси-фенил)-2,2-диметил-морфолин-3-он (1,90 г), и более полярное соединение представляло собой 4-бензил-6-(4-бензилокси-фенил)-2-метил-морфолин-3-он (3,81 г).
2-(4-бромфенил)-тиоморфолин-3-он: К раствору 2-аминоэтантиол гидрохлорида (6,93 г; 61 ммоль) в EtOH (400 мл) при температуре окружающей среды добавляли K2CO3 (16,86 г; 122 ммоль), затем, через 15 минут, этиловый эфир бром-(4 бромзамещенными фенилами)-уксусной кислоты (12 мл; 61 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение двух дней, затем добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из EtOH, получая 2-(4-бромфенил)-тиоморфолин-3-он (12,8 г).
4-Бензил-2-(4-октилокси-фенил)-морфолин: К раствору 4-бензил-6-(4-октилокси-фенил)-морфолин-3-она (22,22 г; 56,2 ммоль) в THF (400 мл) по каплям при 0°C добавляли комплекс гидрид бора-THF (1M, 140,4 мл; 140,4 ммоль). Через 1 час смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение еще 2 часов. К реакционной смеси при 0°C добавляли MeOH (30 мл), и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут и затем концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в MeOH (300 мл) и добавляли 1 М водный раствор NaOH (112 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Полученную смесь концентрировали в вакууме, и остаток разделяли между EtOAc и 5%-ным водным раствором NaHCO3. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 4-бензил-2-(4-октилокси-фенил)-морфолин (20,33 г), который использовали как таковой на следующей стадии.
Следующие соединения были получены подобным образом:
4-Бензил-6-(4-бромфенил)-морфолин
4-Бензил-2-(4-бензилокси-фенил)-морфолин
4-Бензил-2-(4-бензилокси-2-метил-фенил)-морфолин
4-Бензил-2-(4-бензилокси-3-метил-фенил)-морфолин
4-Бензил-2-(4-бензилокси-3-метокси-фенил)-морфолин
4-Бензил-2-(4-бензилокси-3-трифторметил-фенил)-морфолин
4-Бензил-2-(4-бензилокси-фенил)-2-метилморфолин
4-Бензил-6-(4-бензилокси-фенил)-2,2-диметилморфолин
4-Бензгидрил-2-(5-бром-пиридин-2-ил)-морфолин
4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-3-трифторметил-фенол: К раствору 4-бензил-6-(4-гидрокси-2-трифторметил-фенил)-морфолин-3-она (26,18 г; 67,3 ммоль) в THF (600 мл) при 0°C добавляли по каплям BH3∙THF в THF (235,4 мл; 1,00 моль/л; 235,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C и затем 18 часов при температуре окружающей среды. Затем добавляли 1 M водный раствор HCl (550 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Полученную смесь разделяли между EtOAc и 2 M водным раствором NaOH (350 мл), органические слои высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, CH2Cl2/MeOH 98:2), получая 4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-3-трифторметил-фенол.
Следующие соединения были получены подобным образом:
4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-3-фторфенол
4-Бензил-2-(3-бензилокси-фенил)-морфолин
4-Бензил-2-(2-хлор-4-метокси-фенил)-морфолин
2-(4-бромфенил)-тиоморфолин
4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-2-хлорфенол: К раствору 4-бензил-6-(3-хлор-4-гидрокси-фенил)-морфолин-3-она (13,05 г; 39,0 ммоль) в THF (600 мл) при 0°C добавляли частями LiAlH4 (4,44 г; 117,04 ммоль). Полученным смесям давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Затем смесь охлаждали до 0°C и добавляли последовательно воду (4,5 мл), 2 M водный раствор NaOH (9,0 мл) и воду (9,0 мл). После этого смесь перемешивали в течение 1 ч. Сформированный осадок удаляли фильтрацией через кизельгур и промывали EtOAc. Органический раствор концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, CH2Cl2/MeOH 98:2), получая 4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-2-хлорфенол (9,10 г).
4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-3-хлорфенол: К раствору 1 додекантиола (12,7 мл; 52,86 ммоль) в сухом DMF (50 мл) при 0°C добавляли KOtBu (5,93 г; 52,86 ммоль). После завершения добавления смеси давали медленно нагреться до температуры окружающей среды (~30 минут) и затем добавляли 4-бензил-2-(2-хлор-4-метокси-фенил)-морфолин (5,60 г; 17,62 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 110°C в течение 6 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли EtOAc и полученную смесь промывали 5%-ным водным NaHCO3, водой и солевым раствором; высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, CH2Cl2/MeOH 99:1), получая 4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-3-хлорфенол (4,56 г).
4-Бензил-2-(4-бензилокси-фенил)-5,5-диметилморфолин
К раствору 4-бензил-6-(4-бензилокси-фенил)-морфолин-3-она (7,14 г; 19,1 ммоль) в THF (100 мл) при -10°C добавляли ZrCl4 (4,46 г; 19,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при -10°C, затем добавляли по каплям раствор MeMgBr в Et2O (38,2 мл; 3,00 моль/л; 114,6 ммоль), поддерживая температуру ниже 10°C. После полного добавления полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. После охлаждения смеси до 0°C добавляли по каплям 2 M водный раствор NaOH. Полученную суспензию фильтровали, и фильтрат экстрагировали три раза CH2Cl2. Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O/гексаны 1:3), получая 4-бензил-2-(4-бензилокси-фенил)-5,5-диметилморфолин (3,6 г).
4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фенол: К суспензии 4-бензил-6-(4-бромфенил)-морфолина (8,70 г; 26,19 ммоль) в воде (25 мл) и 1,4-диоксане (25 мл) добавляли KOH (3,23 г; 57,61 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (479,6 мг; 0,52 ммоль) и ди-трет-бутил-(2',4',6'-триизопропил-бифенил-2-ил)-фосфан (444,8 мг; 1,05 ммоль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение двух часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разделяли между EtOAc и 5%-ным водным раствором NaHCO3. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:1), получая 4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фенол (3,67 г).
6-(4-Бензгидрил-морфолин-2-ил)-пиридин-3-ол получали подобным способом.
4-Бензил-2-(4-гексилокси-фенил)-морфолин: К смеси 4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фенола (1,33 г; 4,94 ммоль) в воде (10 мл) и 1,4-диоксан (10 мл) добавляли KOH (0,55 г; 9,88 ммоль), 1-бромгексан (1,04 мл; 7,41 ммоль) и тетрабутиламмоний бромид (0,16 г; 0,49 ммоль), полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали в вакууме и разделяли между EtOAc и 5%-ным водным раствором NaHCO3. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:1), получая 4-бензил-2-(4-гексилокси-фенил)-морфолин (1,31 г).
4-Бензил-2-(4-гептилокси-фенил)-морфолин был получен подобным образом.
4-Бензил-2-[3-хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин: смесь 4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-2-хлорфенола (0,50 г; 1,56 ммоль), 2,6-дихлорбензил бромида (0,39 г; 1,64 ммоль) и Cs2CO3 (2,55 г; 7,82 ммоль) в CH3CN (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды полученную смесь разделяли между EtOAc и водой. Слои разделяли и органический слой высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, CH2Cl2:MeOH 98:2), получая 4-бензил-2-[3-хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин (0,74 г).
Следующие соединения были получены подобным образом:
4-Бензил-2-[3-хлор-4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-фенил]-морфолин
4-Бензил-2-[3-хлор-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин
4-Бензил-2-(4-октилфенил)-морфолин: К раствору 1-октена (2,12 мл, 13,5 ммоль) в THF (50 мл) при 0°C добавляли 9-BBN (4,3 г, 17,6 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Затем добавляли K3PO4 (7,6 г, 35,8 ммоль), потом, через 45 минут, 4-бензил-6-(4-бромфенил)-морфолин (3,0 г, 9 ммоль), ацетат палладия (II) (80 мг; 4 мол. %) и дициклогексил-(2',6'-диметокси-бифенил-2-ил)-фосфан (296 мг; 8 мол. %). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в EtOAc и промывали 5%-ным водным раствором NaHCO3. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны, 1:1), получая 4-бензил-2-(4-октилфенил)-морфолин (2,58 г).
4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-бензальдегид: К раствору 4-бензил-6-(4-бромфенил)-морфолина (1,73 г; 5,21 ммоль) в THF (25 мл) добавляли по каплям при -78°C n-BuLi (2,08 мл; 2,50 моль/л; 5,21 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение одного часа, и затем добавляли по каплям при -78°C раствор N-формилморфолина (0,90 г; 7,81 ммоль) в THF (5 мл). Реакционную смесь гасили добавлением 5%-ного водного раствора NaHCO3 при -70°C. Полученную смесь экстрагировали Et2O. Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:1), получая 4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-бензальдегид (1,21 г).
[4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фенил]-метанол: К раствору 4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-бензальдегида (1,19 г; 4,23 ммоль) в MeOH (25 мл) небольшими частями при 0°C добавляли NaBH4 (0,16 г; 4,23 ммоль). После завершения добавления смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение одного часа. Затем смесь охлаждали до 0°C, добавляли воду и MeOH выпаривали в вакууме. К водному раствору добавляли 5%-ный водный раствор NaHCO3 и EtOAc. Слои разделяли, и органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая [4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фенил]-метанол (1,16 г), который использовали как таковой.
4-Бензил-2-[4-(2,6-дихлор-феноксиметил)-фенил]-морфолин: К раствору 2,6-дихлорфенола (0,68 г; 4,19 ммоль) в THF (20 мл) при температуре окружающей среды добавляли DIAD (1,13 мл; 5,72 ммоль) и трифенилфосфин (1,50 г; 5,72 ммоль), затем, через 30 минут, [4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фенил]-метанол (1,08 г; 3,81 ммоль). Затем полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:1), получая 4-бензил-2-[4-(2,6-дихлор-феноксиметил)-фенил]-морфолин (2,35 г), который использовали как таковой на следующей стадии.
Следующее соединение было получено подобным образом:
4-Бензил-2-[2-хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин
4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-N-(2,6-дихлорфенил)-бензамид: К раствору 4-бензил-6-(4-бромфенил)-морфолина (1,01 г; 3,04 ммоль) в THF (25 мл) добавляли по каплям при -78°C n-BuLi (1,2 мл; 2,5 моль/л в гексанах; 3,04 ммоль). Через 1 час при -78°C добавляли по каплям раствор 2,6-дихлорфенил изоцианата (0,63 г; 3,34 ммоль) в THF (5 мл). Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и затем добавляли 5%-ный водный раствор NaHCO3. Затем смесь экстрагировали Et2O. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (Et2O:гексаны 1:1), получая 4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-N-(2,6-дихлорфенил)-бензамид (0,68 г).
4-Бензил-2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-винил]-фенил}-морфолин: К суспензии (2,6-дихлорбензил)-трифенил-фосфоний бромида (2,06 г; 4,1 ммоль) (см.: A. Schmidpeter, H. Noeth, G. Jochem, H.-P. Schroedel, K. Karaghiosoff; Chem. Ber., 1995, 128, 379) в THF (25 мл) при 0°C добавляли гидрид натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) (215 мг; 4,5 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа добавляли, при 0°C, 4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-бензальдегид (1,05 г; 3,7 ммоль). Затем полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли 5%-ный водный NaHCO3 и смесь экстрагировали Et2O. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:1), получая 4-бензил-2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-винил]-фенил}-морфолин (1,15 г).
4-Бензил-2-[4-(2,6-дихлорбензил)-фенил]-морфолин: К смеси хлорида 2,6-дихлорбензилцинка (7,95 мл; 0,50 моль/л в THF; 3,97 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (83,48 мг; 0,07 ммоль) в THF (25 мл) добавляли 4-бензил-6-(4-бромфенил)-морфолин (1,20 г; 3,61 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов и затем нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали в вакууме. Остаток разделяли между 5%-ным водным NaHCO3 и EtOAc. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:1), получая 4-бензил-2-[4-(2,6-дихлорбензил)-фенил]-морфолин (1,40 г).
2-[4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фенил]-1-фенил-этанон: К дегазированному раствору 4-бензил-2-(4-бромфенил)-морфолина (205 мг; 0,62 ммоль) и метилфенилкетона (87 мкл; 0,74 ммоль) в толуоле (4 мл) добавляли NaOtBu (148,3 мг; 1,54 ммоль), 2,2'-бис (дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (38,4 мг; 0,06 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (28,3 мг; 0,03 ммоль). Полученную смесь нагревали до 110°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли 5%-ный водный раствор NaHCO3, и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O/гексаны 1:1), получая 2-[4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фенил]-1-фенил-этанон (110,00 мг).
Бензгидрилиден-[4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фенил]-амин: К дегазированному раствору 4-бензил-6-(4-бромфенил)-морфолина (4,00 г; 12,04 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли имин бензофенона (2,42 мл; 14,45 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (0,60 г; 0,96 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)-дипалладий (0) (0,22 г; 0,24 ммоль) и NaOtBu (1,62 г; 16,86 ммоль). Полученную смесь нагревали до 100°C в течение 16 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли 5%-ный водный раствор NaHCO3, и продукт экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:1), получая бензгидрилиден-[4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фенил]-амин (3,30 г).
4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фениламин: К раствору бензгидрилиден-[4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фенил]-амина (3,30 г; 7,63 ммоль) в THF (50 мл) добавляли соляную кислоту (30,5 мл; 1,00 моль/л в воде; 30,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разделяли между 1 M водным раствором HCl и EtOAc. Водный слой подщелачивали 1 M водным раствором NaOH (рН>10) и экстрагировали EtOAc. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фениламин (1,85 г).
[4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фенил]-(2,6-дихлорбензил)-амин: смесь 4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фениламина (0,82 г; 3,06 ммоль), DIPEA (1,57 мл; 9,17 ммоль) и 2,6-дихлорбензил бромида (0,88 г; 3,67 ммоль) в MeOH (25 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Полученную смесь разделяли между 5%-ным водным раствором NaHCO3 и EtOAc. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая [4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фенил]-(2,6-дихлорбензил)-амин (1,25 г).
N-[4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фенил]-2,6-дихлорбензамид: К смеси 4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фениламина (0,48 г; 1,8 ммоль) и N-этилдиизопропиламина (0,92 мл; 5,4 ммоль) в CH3CN (10 мл) при 0°C добавляли 2,6-дихлорбензоил хлорид (0,31 мл; 2,2 ммоль). Полученной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды, перемешивали в течение 1 часа и разделяли между Et2O и 5%-ным водным раствором NaHCO3. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O), получая N-[4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фенил]-2,6-дихлорбензамид (0,61 г).
4-Бензил-2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-этил]-фенил}-морфолин: К дегазированному раствору [2-(2,6-дихлорфенил)этил]трифторобората калия (0,28 г; 1 ммоль) и трехосновного фосфата калия (0,58 г; 2,7 ммоль) в толуоле (20 мл) и воде (4 мл) добавляли 4-бензил-6-(4-бромфенил)-морфолин (0,30 г; 0,90 ммоль), ацетат палладия (II) (6,1 мг; 0,03 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил (25,3 мг; 0,05 ммоль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали в вакууме и разделяли между EtOAc и 5%-ным водным раствором NaHCO3. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:1), получая 4-бензил-2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-этил]-фенил}-морфолин (0,21 г).
Требуемый [2-(2,6-дихлорфенил)этил]трифтороборат калия получали следующим образом: К раствору 2,6-дихлорстирола (1,58 мл; 11,6 ммоль) в THF (15 мл) добавляли димер хлор(1,5-циклооктадиен)иридия (I) (38,8 мг; 0,06 ммоль), 1,2-бис(дифенилфосфино)этан (46,1 мг; 0,12 ммоль) и пинаколборан (11,6 мл; 1M в THF; 11,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, затем концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:3). Полученный продукт обрабатывали MeOH (56 мл), водой (14 мл) и бифторидом калия (3,43 г; 43,9 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем растворители удаляли в вакууме, и остаток обрабатывали толуолом и концентрировали в вакууме. Последние стадии повторяли три раза, чтобы удалить всю воду. Полученное твердое вещество обрабатывали CH3CN и нагревали при 50°C. Осадок удаляли фильтрацией и промывали CH3CN. Объединенные слои CH3CN концентрировали в вакууме, и остаток обрабатывали Et2O. Сформированный осадок собирали фильтрацией и высушивали в вакууме, получая [2-(2,6-дихлорфенил)этил]трифтороборат калия (1,12 г), который использовали как таковой.
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-бензилокси-фенил)-5-оксо-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты: К смеси 6-(4-бензилокси-фенил)-морфолин-3-она (13,40 г; 47,3 ммоль) и измельченного в порошок NaOH (3,78 г; 94,6 ммоль) в THF (250 мл) добавляли трет-бутил акрилат (13,7 мл; 94,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O), получая трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-бензилокси-фенил)-5-оксо-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (14,20 г).
2-(4-октилокси-фенил)-морфолин: К раствору 4-бензил-2-(4-октилокси-фенил)-морфолина (20,22 г; 53 ммоль) в MeOH (400 мл) добавляли гидроксид палладия (0,74 г; 5,30 ммоль). Смесь обрабатывали H2 при нормальном давлении в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через кизельгур. Отжатый осадок промывали раствором аммиака в MeOH. Выпаривание растворителя давало 2-(4-октилокси-фенил)-морфолин (14,80 г), который использовали как таковой на следующей стадии.
Следующие соединения были получены подобным образом:
3-Метил-4-морфолин-2-ил-фенол
4-Морфолин-2-ил-фенол
2-(4-октилфенил)-морфолин
2-(4-Гексилокси-фенил)-морфолин
2-(4-Гептилокси-фенил)-морфолин
4-Морфолин-2-ил-2-трифторметил-фенол
4-(2-метил-морфолин-2-ил)-фенол
2-Метил-4-морфолин-2-ил-фенол
2-Метокси-4-морфолин-2-ил-фенол
4-(5,5-диметил-морфолин-2-ил)-фенол
4-Морфолин-2-ил-3-трифторметил-фенол
3-Фтор-4-морфолин-2-ил-фенол
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-гидроксифенил)-5-оксо-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты:
4-(6,6-диметил-морфолин-2-ил)-фенол
3-Морфолин-2-ил-фенол
6-Морфолин-2-ил-пиридин-3-ол
2-(4-Фенетил-фенил)-морфолин: смесь 4-бензил-2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-винил]-фенил}-морфолина (0,54 г; 1,27 ммоль) и гидроксида палладия (0,04 г; 0,25 ммоль) в MeOH (25 мл) обрабатывали H2 при нормальном давлении в течение ночи. Полученную смесь фильтровали через кизельгур и растворитель выпаривали, получая 2-(4-фенетил-фенил)-морфолин (0,34 г).
(+)-2-(4-октилокси-фенил)-морфолин и (-)-2-(4-октилокси-фенил)-морфолин:
Рацемический 2-(4-октилокси-фенил)-морфолин разделяли на два оптических изомера препаративной хиральной ВЭЖХ при температуре окружающей среды на колонке CHIRALPAK® IA 20 мкм - 250 Ч 76 мм, используя в качестве мобильной фазы 99,9% CH3CN/0,1% диэтиламин (об./об.) при объемной скорости потока 270 мл/мин и с УФ-детекцией при 240 нм. Это давало, после выпаривания растворителей, (+)-2-(4-октилокси-фенил)-морфолин (e.e. 98,3%; [α]D 25=+24 (c 1,0, MeOH)) и (-)-2-(4-октилокси-фенил)-морфолин (e.e. 99,0%, [α]D 25=-28 (c 1,0, MeOH)).
2-[4-(2,6-дихлор-феноксиметил)-фенил]-морфолин: К раствору 4-бензил-2-[4-(2,6-дихлор-феноксиметил)-фенил]-морфолина (2,25 г; 3,7 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) добавляли по каплям при 0°C 1-хлорэтил хлорформиат (0,44 мл; 4,0 ммоль). Через 15 минут охлаждение удаляли, и затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали в вакууме. К остатку добавляли толуол, и смесь концентрировали в вакууме. Эту последнюю стадию повторяли дважды. К конечному остатку добавляли MeOH (10 мл), и эту смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь снова концентрировали в вакууме. Остаток разделяли между EtOAc и 2 М водным раствором NaOH. Слои разделяли, и органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 2-[4-(2,6-дихлор-феноксиметил)-фенил]-морфолин (0,98 г), который использовали как таковой на следующей стадии.
Следующие соединения были получены подобным образом:
N-(2,6-дихлорфенил)-4-морфолин-2-ил-бензамид
2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-винил]-фенил}-морфолин
(2,6-дихлорбензил)-(4-морфолин-2-ил-фенил)-амин
2,6-Дихлор-N-(4-морфолин-2-ил-фенил)-бензамид
2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-этил]-фенил}-морфолин
2-[4-(2,6-дихлорбензил)-фенил]-морфолин
2-[3-Хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин
2-[3-Хлор-4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-фенил]-морфолин
2-[3-Хлор-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин
2-[2-Хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин
2-(4-Морфолин-2-ил-фенил)-1-фенил-этанон
трет-бутиловый эфир 2-(4-гидроксифенил)-морфолин-4-карбоновой кислоты: смесь 4-морфолин-2-ил-фенола (0,99 г; 5,41 ммоль) и ди-трет-бутил бикарбоната (1,18 г; 5,41 ммоль) в CH3CN (50 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Затем полученную смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, CH2Cl2:CH3OH 97:3), получая трет-бутиловый эфир 2-(4-гидроксифенил)-морфолин-4-карбоновой кислоты (1,15 г).
Следующее соединение было получено подобным образом:
трет-бутиловый эфир 2-(4-бромфенил)-тиоморфолин-4-карбоновой кислоты
трет-бутиловый эфир 2-(4-бромфенил)-1,1-диоксо-1λ 6 -тиоморфолин-4-карбоновой кислоты: К раствору трет-бутилового эфира 2-(4-бромфенил)-тиоморфолин-4-карбоновой кислоты (3,60 г; 10,05 ммоль) в CH2Cl2 (100 мл) при 0°C добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (5,20 г; 30,14 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и затем добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и смесь перемешивали в течение еще 30 мин. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали дважды EtOAc. Объединенные слои EtOAc промывали дважды водным раствором Na2CO3. Объединенные органические слои высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая трет-бутиловый эфир 2-(4-бромфенил)-1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-карбоновой кислоты (4,06 г), который использовали как таковой на следующей стадии.
2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин гидрохлорид: Ацетил хлорид (1,35 мл, 8,9 ммоль) добавляли к этанолу (60 мл). Полученный раствор добавляли при температуре окружающей среды к трет-бутиловому эфиру 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-карбоновой кислоты (1,54 г; 3,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов и затем при температуре окружающей среды в течение трех дней. Полученную суспензию концентрировали в вакууме и обрабатывали iPr2O. Сформированный осадок собирали фильтрацией и высушивали в вакууме, получая 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин гидрохлорид (1,31 г).
Следующее соединение было получено подобным образом:
2-(4-бромфенил)-тиоморфолин-1,1-диоксид
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-гидрокси-2-метил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты: смесь 3-метил-4-морфолин-2-ил-фенола (14,26 г; 73,8 ммоль) и трет-бутил акрилата (21,4 мл; 147,6 ммоль) в CH3CN (250 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали в вакууме и остаток разделяли между EtOAc и 5%-ным водным раствором NaHCO3. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонках (SiO2, CH2Cl2> Et2O/гексаны 1:1> Эфир), получая трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-гидрокси-2-метил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (22,62 г).
Следующие соединения были получены подобным образом:
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-гидроксифенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
Изомер 1 трет-бутилового эфира 3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты из (+)-2-(4-октилокси-фенил)-морфолина.
Изомер 2 трет-бутилового эфира 3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты из (-)-2-(4-октилокси-фенил)-морфолина.
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-октилфенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-гексилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-гептилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-гидрокси-3-трифторметил-фенил)- морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-фенилкарбамоил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-феноксиметил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-(2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-винил]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-фенетил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензиламино)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензоиламино)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-гидроксифенил)-2-метил-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-(2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-этил]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-гидрокси-3-метил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-гидрокси-3-метокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлорбензил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-гидроксифенил)-5,5-диметил-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-гидрокси-2-трифторметил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(2-фтор-4-гидрокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[6-(4-гидроксифенил)-2,2-диметил-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[3-хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[3-хлор-4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[3-хлор-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(3-гидроксифенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-бромфенил)-тиоморфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-бромфенил)-1,1-диоксо-1λ
6
-тиоморфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(5-гидрокси-пиридин-2-ил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-оксо-2-фенил-этил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионитрил с использованием акрилонитрила вместо трет-бутил акрилата.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты: смесь трет-бутилового эфира 3-[2-(4-гидроксифенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (5,00 г; 16,3 ммоль) и K2CO3 (6,74 г; 48,8 ммоль) в CH3CN (100 мл) перемешивали в течение одного часа при температуре окружающей среды. Затем добавляли 2,6-дихлорбензил бромид (4,29 г; 17,9 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разделяли между EtOAc (250 мл) и 5%-ным водным раствором NaHCO3 (100 мл). Слои разделяли, и органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O/гексаны 1:1), получая трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты (7,40 г).
Следующие соединения были получены подобным образом:
трет-бутиловый эфир 3-(2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-фторбензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дифтор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-3-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-2-метил-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-фенил]-2-метил-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-2-метил-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-метил-2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-карбоновой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[3-метокси-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-3-метоксифенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-3-метоксифенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[3-метил-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-3-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-3-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-5-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-3-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
3-{2-[4-(3-фенил-аллилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты трет-бутиловый эфир
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-5-оксо-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-октилокси-фенил)-5-оксо-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-5,5-диметил-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[5,5-диметил-2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{6-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-2,2-диметил-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2,2-диметил-6-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-2-фторфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-фтор-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-фторфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-октилокси-2-трифторметил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-3-этил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Необходимый 2-бромметил-1,3-дихлор-4-этил-бензол был получен следующим образом: К смеси 2',4'-дихлорацетофенона (4,85 г; 25,66 ммоль), суспендированного в диэтиленгликоле (20 мл), добавляли KOH (2,37 г; 35,92 ммоль) и гидрат гидразина (2,9 мл). Полученную смесь нагревали при 100°C (в течение 1 часа) и затем в течение ночи при 200°C. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разделяли между Et2O и водой. Слои разделяли, и органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, гексаны), получая продукт: 2,4-дихлор-1-этилбензол (2,24 г). К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (2,36 мл; 14 ммоль), растворенного в THF (40 мл), при -78°C добавляли раствор n-BuLi в гексанах (5,6 мл; 2,50 моль/л; 14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 90 минут, давая температуре достичь 0°C. Затем при -78°C добавляли раствор 2,4-дихлор-1-этилбензола (2,23 г; 12,74 ммоль), растворенного в THF (5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2,5 часов. Затем добавляли по каплям DMF (1,48 мл; 19,11 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили добавлением при -50°C насыщенного водного раствора NH4Cl. Полученную смесь экстрагировали Et2O. Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой 2,6-дихлор-3-этилбензальдегид, который повторно растворяли в MeOH (100 мл). Затем добавляли небольшими частями при 0°C NaBH4 (1,45 г; 38,22 ммоль). После завершения добавления, смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение одного часа. Затем смесь охлаждали до 0°C, добавляли воду и MeOH выпаривали в вакууме. К водному раствору добавляли 5%-ный водный раствор NaHCO3 и Et2O. Слои разделяли, и органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:7, затем 1:1), получая (2,6-дихлор-3-этилфенил)метанол (2,11 г). К раствору (2,6-дихлор-3-этилфенил)метанола (0,79 г; 3,85 ммоль) в Et2O (25 мл) добавляли по каплям при 0°C PBr3 (0,47 мл; 5,01 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем при 0°C добавляли воду, затем EtOAc в 5%-ном водном растворе NaHCO3. Слои разделяли, и органический слой высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 2-бромметил-1,3-дихлор-4-этил-бензол (0,57 г), который использовали как таковой.
трет-бутиловый эфир (+)-3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты и трет-бутиловый эфир (-)-3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты: Рацемический трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты (7,1 граммов) разделяли на два оптических изомера препаративной хиральной ВЭЖХ при 24°C на колонке CHIRALPAK® T304 20 мкм 270 Ч 110 мм, используя в качестве мобильной фазы 60% н-гептана/40% изопропанола (об./об.) при объемной скорости потока 570 мл/мин. и с УФ-облучением при 225 нм. Это давало, после выпаривания растворителей, трет-бутиловый эфир (+)-3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты (3,38 г; e.e. > 99,5%, [α]D 25=+13 (c 1,0, MeOH)) и трет-бутиловый эфир (-)-3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты (3,38 г; e.e. 99,0%, [α]D 25=-12 (c 1,0, MeOH)).
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-диметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты: К раствору трет-бутилового эфира 3-[2-(4-гидроксифенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (0,45 г; 1,5 ммоль) в THF (10 мл) добавляли 2,6-диметилбензиловый спирт (0,22 г; 1,6 ммоль), затем DIAD (0,43 мл; 2,2 ммоль) и трифенилфосфин (0,58 г; 2,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 2:1), получая трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-диметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты (0,38 г).
Следующие соединения были получены подобным образом:
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3,5-дихлор-пиридин-4-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-(2-{4-[1-(2,6-дихлорфенил)-этокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,3-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,3,6-трихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,4-дихлор-пиридин-3-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Необходимый (2,4-дихлор-пиридин-3-ил)-метанол был получен следующим образом: К раствору 2,4-дихлорпиридина (3,00 мл; 27,8 ммоль) в THF (25 мл) добавляли по каплям при -78°C раствор LDA (15,3 мл; 2,00 моль/л в смеси THF/гептан/этилбензол; 30,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Затем добавляли по каплям при -78°C раствор этил хлорформиата (3,2 мл; 33,33 ммоль) в THF (5 мл), и смесь перемешивали в течение еще 1 часа при той же самой температуре. К полученной смеси по каплям при -78°C добавляли 5%-ный водный раствор NaHCO3. Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и экстрагировали EtOAc. Органический слой высушивали (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:3), получая этиловый эфир 2,4-дихлор-никотиновой кислоты (2,45 г). К раствору этилового эфира 2,4-дихлор-никотиновой кислоты (2,35 г; 10,68 ммоль) в THF (50 мл) добавляли по каплям при 4°C диизобутилалюминий гидрид (32,0 мл; 1,00 моль/л в THF, 32,0 ммоль). Через 15 минут удаляли ванну со льдом, и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем полученную смесь концентрировали в вакууме и разделяли между 5%-ным водным раствором NaHCO3 и EtOAc. Слои разделяли, и органический слой высушивали (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (Et2O:гексаны 1:1), получая (2,4-дихлор-пиридин-3-ил)-метанол (0,40 г).
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-5-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Необходимый (2-хлор-5-метилфенил)метанол был получен следующим образом: К раствору 2-хлор-5-метилбензойной кислоты (2,05 г; 12,2 ммоль) в THF (20 мл) добавляли по каплям комплекс соединение BH3∙THF в THF (1 моль/л, 24,0 мл; 24,0 ммоль) и затем перемешивали в течение 2 часов при 60°C. К реакционной смеси добавляли при 0°C 1 М водный раствор HCl (30 мл), и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут. Полученную смесь концентрировали в вакууме, и остаток разделяли между EtOAc и 5%-ным водным раствором NaHCO3. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая продукт (1,8 г), который использовали как таковой на следующей стадии.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-5-этил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Необходимый (2-хлор-5-этилфенил)метанол был получен следующим образом: К очищенному азотом раствору 5-бром-2-хлорэтилбензоата (4,3 мл, 25,1 ммоль) в THF (100 мл) добавляли хлорид лития (2,12 г, 50,1 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (0,82 г, 1 ммоль). Затем смесь охлаждали до -78°C и добавляли по каплям раствор диэтилцинка в гептане (37,6 мл; 1,00 моль/л; 37,6 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды в течение ночи. Полученную реакционную смесь охлаждали до -10°C и разбавляли Et2O (300 мл). Затем аккуратно добавляли 1 М водный раствор HCl (150 мл). Слои разделяли, и органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 5:95), получая этил-2-хлор-5-этилбензоат (4,61 г). К очищенному азотом раствору этил-2-хлор-5-этил-бензоата (1 г, 4,70 ммоль) в THF (25 мл) добавляли при -5°C диизобутилалюминийгидрид (14,11 мл; 14,11 ммоль) в толуоле. Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Полученную реакционную смесь охлаждали до -10°C и добавляли 5%-ный водный раствор NaHCO3 (10 мл). Слои разделяли, и органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:3, затем Et2O:гексаны 1:1), получая (2-хлор-6-этилфенил)метанол (0,59 г), который использовали как таковой.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-5-пропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Необходимый (2-хлор-5-пропилфенил)метанол получали способом, подобным использованному для (2-хлор-5-этилфенил)метанола, используя бромид N-пропилцинк вместо диэтилцинка.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-5-изопропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Необходимый (2-хлор-5-изопропилфенил)метанол получали способом, подобным использованному для (2-хлор-5-этилфенил)метанола, используя диизопропил цинк вместо диэтилцинка.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,4,6-трихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Необходимый [2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]метанол был получен следующим образом: К раствору 1,3-дихлор-5-(трифторметил)бензола (4,73 г; 22 ммоль) в THF (40 мл) при -78°C добавляли n-BuLi в гексанах (8 мл; 2,50 моль/л; 20 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 15 минут и вливали на сухой лед в THF. Реакционную смесь подкисляли до рН 3 (5 М водным раствором HCl) и экстрагировали EtOAc. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, CH2Cl2/MeOH 8:2), получая 2,6-дихлор-4-(трифторметил)бензойную кислоту (1,2 г). К раствору этой 2,6-дихлор-4-(трифторметил)бензойной кислоты (1,7 г; 6,6 ммоль) в THF (20 мл) добавляли по каплям раствор комплекса гидрид бора-THF в THF (1 моль/л, 13,3 мл; 13,3 ммоль). Затем полученную смесь перемешивали в течение ночи при 60°C. К реакционной смеси при 0°C добавляли 1 М водный раствор HCl (30 мл), и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут. Полученную смесь концентрировали в вакууме, и остаток разделяли между EtOAc и 5%-ным водным раствором NaHCO3. Слои разделяли, и органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:3, затем Et2O:гексаны 1:1), получая [2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-метанол (1,3 г), который использовали как таковой на следующей стадии.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-йод-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Необходимый (2,6-дихлор-4-йодфенил)метанол получали следующим образом: К раствору 3,5-дихлорйодбензола (2,72 г; 10 ммоль) в THF (25 мл) при -78°C добавляли раствор литий диизопропиламида в смеси THF/гептан/этилбензол (5,5 мл; 2,00 моль/л; 11 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 4,5 часов при -78°C и затем добавляли по каплям при -78°C раствор DMF (1,2 мл, 15 ммоль) в THF (5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при -40°C. Затем реакционную смесь гасили добавлением при -20°C 5%-ного водного раствора NH4Cl. Полученную смесь экстрагировали Et2O. Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:3), получая 2,6-дихлор-4-бензальдегид (0,7 г, 23%). К раствору 2,6-дихлор-4-бензальдегида (450 мг, 1,3 ммоль) в MeOH (15 мл) небольшими частями при 0°C добавляли NaBH4 (72,14 мг; 1,9 ммоль). После завершения добавления смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение одного часа. Затем смесь охлаждали до 0°C, добавляли воду, и MeOH выпаривали в вакууме. К водному раствору добавляли 5%-ный водный раствор NaHCO3 и EtOAc. Слои разделяли, и органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (CH2Cl2/ацетон 95:5), получая (2,6-дихлор-4-йодфенил)метанол (0,42 г), который использовали как таковой.
трет-бутиловый эфир 3-(2-{4-[3-(2-фторфенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-(2-{4-[3-(2-трифторметил-фенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-(2-{4-[3-(2-хлор-6-фтор-фенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-(2-{4-[3-(2,6-дихлорфенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-(2-{4-[3-(4-хлорфенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-(2-{4-[3-(2-хлорфенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-(2-{4-[3-(2,3-дифтор-фенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-(2-{4-[3-(4-хлорфенил)-аллилокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3-фенил-проп-2-инилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-(2-{4-[3-(4-хлорфенил)-проп-2-инилокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты
3-{2-[4-(индан-1-илокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота
3-{2-[4-(7-метил-индан-1-илокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота. Необходимый 7-метил-индан-1-ол получали следующим образом: К раствору 7-метил-1-инданона (0,94 г; 6,43 ммоль) в EtOH (50 мл) при 0°C добавляли NaBH4 (0,78 г; 20,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, затем добавляли воду (5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. Смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в EtOAc и промывали водой и солевым раствором, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 7-метил-индан-1-ол (0,85 г), который использовали как таковой.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,3-дигидро-бензофуран-3-илокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Необходимый 2,3-дигидро-бензофуран-3-ол получали согласно: Ghosh, S. et al Tetrahedron, 1989, 45, 1441-1446.
3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота. Необходимый (2,6-дихлор-4-метил-фенил)-метанол был получен следующим образом: К 1-бром-3,5-дихлорбензолу (2,50 г; 11,1 ммоль) добавляли раствор LiCl в THF (44,3 мл; 0,50 моль/л; 22,2 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (0,32 г; 0,44 ммоль). Полученную смесь охлаждали до -78°C и добавляли по каплям раствор хлорида метилцинка в THF (11,1 мл; 2 моль/л; 22,2 ммоль), затем смесь медленно нагревали до 50°C в течение 4 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды, добавляли 1 M водный раствор HCl и Et2O, и слои разделяли. Органический слой высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, гексаны/CH2Cl2 95:5), получая 1,3-дихлор-5-метил-бензол.
К раствору 1,3-дихлор-5-метил-бензола (0,95 г; 5,90 ммоль) в THF (20 мл) добавляли по каплям при -78°C раствор n-BuLi в гексане (2,4 мл; 2,5 моль/л; 6 ммоль). После 15 минут при -78°C, полученную смесь лили на сухой лед в THF и давали нагреться до температуры окружающей среды в течение ночи. Затем реакционную смесь подкисляли 1 M водным раствором HCl и экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические слои высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 2,6-дихлор-4-метил-бензойная кислоту (1,35 г), которую использовали как таковую.
К раствору 2,6-дихлор-4-метил-бензойной кислоты (1,35 г; 6,58 ммоль) в THF (13,5 мл) добавляли по каплям при 0°C раствор BH3∙THF в THF (19,8 мл; 1,00 моль/л; 19,8 ммоль). После полного добавления полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Затем смесь охлаждали до 0°C и добавляли 1 M водный раствор HCl (40 мл) затем, через 10 мин, Et2O (100 мл). Слои разделяли; водный слой экстрагировали Et2O, и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O/гексаны 1:2), получая 2,6-дихлор-4-метил-фенил)-метанол (0,80 г).
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-этил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты; необходимый (2-хлор-6-этил-фенил)-метанол был получен следующим образом: К раствору 2-хлор-6-этилбензальдегида (1,8 г, 10,67 ммоль), полученного согласно US2007/197621, (см. также WO2007/85556 и US6380387) в MeOH (50 мл) небольшими частями при 0°C добавляли NaBH4 (1,21 г; 32,02 ммоль). После завершения добавления, смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение одного часа. Затем смесь охлаждали до 0°C, добавляли воду, и MeOH выпаривали в вакууме. К водному раствору добавляли 5%-ный водный раствор NaHCO3 и EtOAc. Слои разделяли, и органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:7, затем Et2O:гексаны 3:1), получая (2-хлор-6-этилфенил)метанол (1,2 г).
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-изопропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты; необходимый (2-хлор-6-изопропил-фенил)-метанол получали восстановлением с помощью NaBH4 2-хлор-6-изопропил-бензальдегида в MeOH, который получали подобно 2-хлор-6-этилбензальдегиду.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-циклопропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты; необходимый (2-хлор-6-циклопропил-фенил)-метанол получали восстановлением с помощью NaBH4 2-хлор-6-циклоопропил-бензальдегида в MeOH, который получали подобно 2-хлор-6-этилбензальдегиду.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-изобутил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты; необходимый (2-хлор-6-изобутил-фенил)-метанол получали восстановлением с помощью NaBH4 2-хлор-6-изобутил-бензальдегида в MeOH, который получали подобно 2-хлор-6-этилбензальдегиду.
трет-бутиловый эфир 3-[2-(3-бензилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(3-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[3-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[3-(2-хлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-проп-1-инил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Необходимый (2,6-дихлор-4-проп-1-инил-фенил)-метанол был получен следующим образом: К дегазированному раствору (2,6-дихлор-4-йодфенил)метанола (3,00 г; 9,90 ммоль) в Et3N (80 мл) в микроволновом реакторе под давлением добавляли CuI (0,19 г; 0,99 ммоль) и PdCl2(PPh3)2 (0,35 г; 0,50 ммоль). Реактор промывали газообразным азотом и загружали пропином до давления 5 бар. Затем сосуд нагревали в микроволновом реакторе при 50°C в течение 15 мин и после этого при 80°C в течение 10 мин. После охлаждения до температуры окружающей среды давление выпускали, и летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток растворяли в CH2Cl2 и промывали водой. Органический слой концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией на колонках, получая (2,6-дихлор-4-проп-1-инил-фенил)-метанол (1,79 г).
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-пропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Необходимый (2,6-дихлор-4-пропил-фенил)-метанол был получен следующим образом: смесь (2,6-дихлор-4-проп-1-инил-фенил)-метанола (800 мг; 3,72 ммоль) и никеля Ренея (20 мг) в EtOH (15 мл) обрабатывали газообразным водородом (1 атм.) в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем катализатор удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали в вакууме, получая (2,6-дихлор-4-пропил-фенил)-метанол (790,0 мг).
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-изопропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Необходимый (2,6-дихлор-4-изопропил-фенил)-метанол получали из (2,6-дихлор-4-изопропенил-фенил)-метанола способом, подобным использованному для (2,6-дихлор-4-пропил-фенил)-метанола. (2,6-дихлор-4-изопропенил-фенил)-метанол получали следующим образом: К дегазированной смеси (2,6-дихлор-4-йодфенил)метанола (1,50 г; 4,95 ммоль), Cs2CO3 (9,68 г; 29,71 ммоль) и 2-изопропенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1,85 мл; 9,90 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (20 мл) и воде (5 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (0,36 г; 0,50 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение трех дней и затем добавляли EtOAc и воду. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали дважды EtOAc. Объединенные органические слои высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, CH2Cl2/гексаны 2:1), получая (2,6-дихлор-4-изопропенил-фенил)-метанол (0,96 г)
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Необходимый (2-хлор-6-трифторметокси-фенил)-метанол был получен следующим образом: К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (2,35 мл; 14. ммоль) в THF (25 мл) при -78°C добавляли по каплям раствор n-BuLi в гексанах (5,60 мл; 2,50 моль/л; 14 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 60 мин. при -78°C и затем добавляли по каплям при -78°C раствор 3-(трифторметокси)хлорбензола (2,50 г; 12,72 ммоль) в THF (10 мл). Через 2,5 часа при -78°C добавляли по каплям DMF (1,48 мл, 19,11 ммоль), и перемешивание продолжали еще 30 мин., после чего добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl с последующим добавлением Et2O. После нагревания до температуры окружающей среды слои разделяли, и органический слой промывали водой, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в MeOH (25 мл) и добавляли частями NaBH4 (1,44 г; 38,16 ммоль). После полного добавления смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 30 минут. Затем добавляли воду (5 мл), и летучие компоненты удаляли в вакууме. Добавляли Et2O и 5%-ный водный раствор NaHCO3, и органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая (2-хлор-6-трифторметокси-фенил)-метанол (2,10 г), который использовали как таковой.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-4-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Необходимый (2-хлор-4-метил-фенил)-метанол был получен следующим образом: К раствору 2-хлор-4-метилбензойной кислоты (2,18 г; 12,8 ммоль) в THF (22 мл) добавляли по каплям при 0°C раствор BH3∙THF в THF (25,6 мл; 1,00 моль/л; 25,6 ммоль). После полного добавления полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем смесь охлаждали до 0°C, добавляли по каплям 1 M водный раствор HCl (30 мл), и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли Et2O (100 мл), и слои разделяли. Органический слой промывали 1 M водным раствором HCl (2Ч), 5%-ным водным раствором NaHCO3 (2Ч) и солевым раствором, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая (2-хлор-4-метил-фенил)-метанол (1,80 г), который использовали как таковой.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-3-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Необходимый (2-хлор-3-метил-фенил)-метанол был получен подобным образом, как описано для (2-хлор-4-метил-фенил)-метанола
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,4-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(4-метокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-метокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(4,4-диметил-циклогексилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-дифторметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-диэтил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Необходимый (2,6-диэтилфенил)-метанол был получен следующим образом: К смеси 2,6-дифторбензальдегида (25,00 г; 175,93 ммоль) и p-TsOH (0,67 г; 3,52 ммоль) в толуоле (150 мл) добавляли 1-аминобутан (16,5 мл; 167,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 часов, затем промывали 5%-ным водным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая бутил-(2,6-дифтор-бензилиден)-амин (35,36 г).
К раствору бутил-(2,6-дифтор-бензилиден)-амина (1,10 г; 5,58 ммоль) в THF (25 мл) при -10°C добавляли по каплям раствор этилмагний бромида в Et2O (4,1 мл; 3,00 моль/л; 12,3 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Реакционную смесь гасили добавлением по каплям 5%-ного водного раствора NaHCO3 и затем экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая бутил-(2,6-диэтил-бензилиден)-амин (1,10 г).
К раствору бутил-(2,6-диэтил-бензилиден)-амина (1,10 г; 5,06 ммоль) в воде (20 мл) добавляли H2SO4 (5,00 мл; 93,80 ммоль), и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляли EtOAc и промывали водой, 5%-ным водным раствором NaHCO3 и солевым раствором. Органическую фазу высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 2,6-диэтилбензальдегида (0,72 г).
К раствору 2,6-диэтилбензальдегида (0,68 г; 4,19 ммоль) в THF (15 мл) добавляли по каплям при 0°C раствор BH3∙THF в THF (8,38 мл; 1,00 моль/л; 8,38 ммоль). После полного добавления смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем полученную смесь охлаждали до 0°C и добавляли по каплям 1 M водный раствор HCl (10 мл). Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды (~10 мин.) и обрабатывали Et2O. Слои разделяли, органический слой промывали 1 M водным раствором HCl (2Ч), 5%-ным водным раствором NaHCO3 (2Ч) и солевым раствором, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая (2,6-диэтилфенил)-метанол (0,67 г), который использовали как таковой.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3-трифторметил-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-этил-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметокси-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-изопропил-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметил-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-циклопропил-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[5-(2,6-дихлор-бензилокси)-пиридин-2-ил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-дифторметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Необходимый (2-хлор-6-дифторметокси-фенил)-метанол был получен следующим образом: К раствору 2-хлор-6-гидрокси-бензальдегида (1,00 г; 6,39 ммоль) и KOH (7,17 г; 127,7 ммоль) в CH3CN (20 мл) и воде (20 мл) при -15°C добавляли бромдифторметил диэтилфосфонат (1,25 мл; 7,03 ммоль). Через 30 минут смеси давали нагреться до температуры окружающей среды, перемешивали еще 30 мин и затем обрабатывали 1 M водным раствором HCl и экстрагировали Et2O. Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O/гексаны 1:3), получая 2-хлор-6-дифторметокси-бензальдегид (0,68 г).
К раствору 2-хлор-6-дифторметокси-бензальдегида (0,65 г; 3,15 ммоль) в MeOH (10 мл) при -15°C добавляли NaBH4 (357,13 мг; 9,44 ммоль). После полного добавления смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 30 минут. Затем добавляли воду (5 мл), и летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток разделяли между Et2O и 5%-ным водным раствором NaHCO3. Слои разделяли, и органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая (2-хлор-6-дифторметокси-фенил)-метанол (0,52 г), который использовали как таковой.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-дифторметокси-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты.
4-[4-(2-трет-бутоксикарбонил-этил)-морфолин-2-ил]-фениловый эфир 2,6-дихлорбензойной кислоты: К раствору трет-бутилового эфира 3-[2-(4-гидроксифенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (0,39 г; 1,27 ммоль) и N-этилдиизопропиламина (0,65 мл, 3,81 ммоль) в CH3CN (5 мл) при 0°C добавляли 2,6-дихлорбензоил хлорид (0,44 мл; 3,0 ммоль). Затем смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 дней при температуре окружающей среды. Полученную смесь разделяли между Et2O и 5%-ным водным раствором NaHCO3. Слои разделяли, и органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O), получая 4-[4-(2-трет-бутоксикарбонил-этил)-морфолин-2-ил]-фениловый эфир 2,6-дихлорбензойной кислоты (0,51 г).
трет-бутиловый эфир 4-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-масляной кислоты: 2-(4-Октилокси-фенил)-морфолин (1,50 г; 5,2 ммоль), трет-бутиловый эфир 4-броммасляной кислоты (1,38 г; 6,2 ммоль) (полученный согласно C. Morin, M. Vidal Tetrahedron, 1992, 48(42), 9277), йодид калия (1,03 г; 6,2 ммоль), K2CO3 (1,42 г; 10,29 ммоль) и CH3CN (15 мл) смешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь концентрировали в вакууме, растворяли в EtOAc, промывали 5%-ным водным раствором NaHCO3, высушивали (Na2SO4), концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:1), получая трет-бутиловый эфир 4-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]- масляной кислоты (1,90 г), TLC (SiO2 Rf. 0,20 EtOAc:гексаны 1:1).
Следующие соединения были получены подобным образом:
трет-бутиловый эфир 4-[2-(4-октилфенил)-морфолин-4-ил]-масляной кислоты
трет-бутиловый эфир 4-[2-(4-гексилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-масляной кислоты
трет-бутиловый эфир 4-[2-(4-гептилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-масляной кислоты
диэтиловый эфир {3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропил}-фосфоновой кислоты
трет-бутиловый эфир 4-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-масляной кислоты
трет-бутиловый эфир 2,2-диметил-3-(2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты. Необходимый трет-бутиловый эфир 3-хлор-2,2-диметил-пропионовой кислоты получали следующим образом. К раствору 3-хлор-2,2-диметилпропионовой кислоты (5,00 г; 36,6 ммоль) в DMF (25 мл) добавляли N,N'-карбонилдиимидазол (5,94 г; 36,6 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при 40°C. Затем добавляли трет-бутиловый спирт (7,1 мл; 73 ммоль) и DBU (5,5 мл; 36,6 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при 40°C. После охлаждения до температуры окружающей среды, 5%-ный водный раствор NaHCO3 (50 мл) добавляли к смеси и перемешивали в течение еще 15 минут. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой высушивали (Na2SO4), концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:1), получая трет-бутиловый эфир 3-хлор-2,2-диметил-пропионовой кислоты (3,34 г).
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-трифторметансульфонилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты: К раствору трет-бутилового эфира [2-(4-гидроксифенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (2,07 г; 6,73 ммоль) в CHCl3 (50 мл) добавляли Et3N (1,40 мл; 10,10 ммоль), DMAP (82,3 мг; 0,67 ммоль) и N-фенилбис(трифторметан-сульфонимид) (2,89 г; 8,08 ммоль). Полученную смесь нагревали при 60°C в течение 3 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь промывали 5%-ным водным Na2CO3 и водой. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O), получая трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-трифторметансульфонилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (2,30 г).
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-ацетилсульфанил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты: К дегазированному раствору трет-бутилового эфира 3-[2-(4-трифторметансульфонилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (2,55 г; 5,80 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли Pd2dba3 (0,27 г; 0,29 ммоль) и (2R)-1-[(1R)-1-[бис(1,1-диметилэтил)фосфино]-этил]-2-(дициклогексилфосфино)ферроцен (0,32 г; 0,58 ммоль), затем, через 5 мин, тиоацетат калия (1,33 г; 11,6 ммоль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляли CH2Cl2, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, CH2Cl2/ацетон 95:5), получая трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-ацетилсульфанил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (1,70 г).
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилсульфанил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты: смесь трет-бутилового эфира 3-[2-(4-ацетилсульфанил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (0,31 г; 0,85 ммоль) и NaOH (37 мг, 0,93 ммоль) в EtOH (10 мл) и воде (1 мл) перемешивали в течение 30 минут при 0°C. Затем добавляли 2,6-дихлорбензил бромид (0,22 г; 0,93 ммоль), растворенный в EtOH (2,5 мл), и смеси давали нагреться до температуры окружающей среды. Через 90 мин смесь разделяли между EtOAc и 5%-ным водным раствором NaHCO3. Слои разделяли, и органический слой промывали 5%-ным водным NaHCO3 и солевым раствором, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, CH2Cl2/ацетон 95:5), получая трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилсульфанил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты (0,20 г).
Следующие соединения были получены подобным образом:
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-бензилсульфанил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилсульфанил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-октилсульфанил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-йодфенил)-тиоморфолин-4-ил]-пропионовой кислоты: К раствору трет-бутилового эфира 3-[2-(4-бромфенил)-тиоморфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (22,15 г; 57,33 ммоль), 1,4-диоксана (250 мл) добавляли N,N'-диметилэтилен-диамин (3,05 мл; 28,67 ммоль). Через полученную смесь барботировали газообразный азот в течение 1 часа и затем добавляли CuI (1,09 г; 5,73 ммоль) и NaI (21,48 г; 143,33 ммоль). Полученную смесь нагревали при 130°C в закрытом сосуде в течение 4 дней. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O/гексаны 2:3), получая трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-йодфенил)-тиоморфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (19,30 г).
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-бензилокси-фенил)-тиоморфолин-4-ил]-пропионовой кислоты: (Все растворы были дегазированы.) К суспензии 1,10-фенантролина (183,0 мг; 1,02 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли CuI (96,7 мг; 0,51 ммоль), Cs2CO3 (3,31 г; 10,15 ммоль) и раствор трет-бутилового эфира 3-[2-(4-йодфенил)-тиоморфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (2,20 г; 5,08 ммоль) и бензилового спирта (1,05 мл; 10,15 ммоль) в толуоле (20 мл). Полученную смесь нагревали в течение трех дней при 100°C. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли EtOAc и воду. Слои разделяли, и органический слой высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, EtOAc/CH2Cl2 1:6), получая трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-бензилокси-фенил)-тиоморфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (1,85 г).
Следующие соединения были получены подобным образом:
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-бензилокси)-фенил]-тиоморфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-тиоморфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-октилокси-фенил)-тиоморфолин-4-ил]-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-бензилокси-фенил)-1-оксо-тиоморфолин-4-ил]-пропионовой кислоты: К раствору трет-бутилового эфира 3-[2-(4-бензилокси-фенил)-тиоморфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (0,85 г; 1,77 ммоль) в MeOH (25 мл) добавляли по каплям при 0°C раствор оксона® (0,54 г; 0,89 ммоль) в воде (25 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°C и затем в течение ночи при температуре окружающей среды. Полученную смесь обрабатывали водой и 25%-ным водным раствором NH4OH и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, CH2Cl2/MeOH 97,5:2,5), получая трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-бензилокси-фенил)-1-оксо-тиоморфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (0,65 г).
Следующие соединения были получены подобным образом:
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-бензилокси)-фенил]-1-оксо-тиоморфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-1-оксо-тиоморфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-октилокси-фенил)-1-оксо-тиоморфолин-4-ил]-пропионовой кислоты.
этиловый эфир {2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-уксусной кислоты: смесь 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин гидрохлорида (0,65 г; 1,68 ммоль), Et3N (0,58 мл; 4,2 ммоль) и этил бромацетата (0,24 мл; 2,19 ммоль) в CH3CN (65 мл) перемешивали при 85°C в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали в вакууме, и остаток разделяли между водой и CH2Cl2. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали еще раз CH2Cl2. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 2:1), получая этиловый эфир {2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-уксусной кислоты (0,62 г).
этиловый эфир 2,2-дифтор-3-(2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты
К раствору 2-(4-октилокси-фенил)-морфолина (0,75 г; 2,6 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли 1H-бензотриазол-1-метанол (0,38 г; 2,6 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 20 минут. После охлаждения до температуры окружающей среды растворитель удаляли в вакууме, получая 1-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-илметил]-1Н-бензотриазол; который использовали как таковой.
К суспензии цинковой пыли (0,34 г; 5,2 ммоль) в сухом THF (10 мл) добавляли хлортриметилсилан (0,33 мл; 2,6 ммоль) и этил бромдифторацетат (0,50 мл; 3,9 ммоль), эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 10 мин и затем охлаждали до температуры окружающей среды. К полученной смеси добавляли по каплям раствор 1-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-илметил]-1Н-бензотриазола в THF (5 мл). После завершения добавления полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь фильтровали через кизельгур, и отфильтрованный осадок промывали этанолом. Растворители удаляли в вакууме, и остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:1), получая этиловый эфир 2,2-дифтор-3-(2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты (0,58 г).
этиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-2,2-дифтор-пропионовой кислоты получали подобным образом.
этиловый эфир 3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-3-оксо-пропионовой кислоты: К суспензии 2-(4-октилокси-фенил)-морфолина (0,97 г; 3,3 ммоль) и N-этилдиизопропиламина (1,14 мл; 6,7 ммоль) в CH3CN (10 мл) добавляли по каплям этил малонил хлорид (0,51 мл; 4,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение одного часа при температуре окружающей среды и затем разделяли между 5%-ным водным раствором NaHCO3 и Et2O. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O), получая этиловый эфир 3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-3-оксо-пропионовой кислоты (0,50 г).
этиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-3-оксо-пропионовой кислоты получали подобным образом.
трет-бутиловый эфир 2-метил-3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты. К суспензии 2-(4-октилокси-фенил)-морфолин гидрохлорида (0,17 г; 0,5 ммоль) в DMF (5,00 мл) добавляли трет-бутил метакрилат (0,17 мл; 1,0 ммоль) и DBU (0,23 мл; 1,5 ммоль), полученную смесь нагревали при 140°C в герметизированной колбе в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разделяли между 5%-ным водным раствором NaHCO3 и EtOAc. Слои разделяли, и органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:1), получая трет-бутиловый эфир 2-метил-3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (0,11 г).
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-2-метилпропионовой кислоты получали подобным образом.
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-масляной кислоты: смесь 2-(4-октилокси-фенил)-морфолина (0,24 грамма, 1,1 ммоль), трет-бутилового эфира 3-броммасляной кислоты (0,24 г; 1,1 ммоль), йодида натрия (27,4 мг; 0,2 ммоль) и DBU (0,4 мл; 2,7 ммоль) в CH3CN (10 мл) нагревали в закрытом сосуде при 120°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разделяли между 5%-ным водным раствором NaHCO3 и EtOAc. Слои разделяли, и органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O), получая трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-масляной кислоты (0,15 г).
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-масляной кислоты получали подобным образом. Необходимый трет-бутиловый эфир 3-броммасляный кислоты получали следующим образом. К раствору 3-броммасляной кислоты (5,0 мл; 47,0 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли по каплям при -40°C трифторуксусный ангидрид (13,7 мл; 98,7 ммоль). Через 1 час при -40°C добавляли трет-бутиловый спирт (20 мл). Полученной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали 2 M водным раствором NaOH и экстрагировали Et2O. Органический слой высушивали (Na2SO4) и концентрировали в вакууме, получая трет-бутиловый эфир 3-броммасляной кислоты (6,05 г), который использовали как таковой.
метиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты: К раствору метилового эфира 2,2-диметил-3-оксо-пропионовой кислоты (WHSS0374-001) (0,90 г; 5,44 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) добавляли 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин (0,91 г, 2,7 ммоль) и NaBH(OAc)3 (1,62 г; 7,62 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и затем обрабатывали 5%-ным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (3×30 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O/гексаны 1:1), получая метиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (1,12 г) в форме чистого бесцветного масла. Необходимый метиловый эфир 2,2-диметил-3-оксо-пропионовой кислоты получали следующим образом. К раствору метилового эфира 2,2-диметил-3-гидроксипропионовой кислоты (10,00 г; 75,7 ммоль) в CH2Cl2 (200 мл) небольшими частями при 0°C добавляли пиридиний хлорформиат (28,54 г; 132,4 ммоль). Реакционной смеси давали медленно нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Затем смесь разбавляли CH2Cl2, фильтровали через кизельгур и концентрировали в вакууме. Оставшееся масло очищали хроматографией на колонках (SiO2, гексаны/Et2O 7:3), получая метиловый эфир 2,2-диметил-3-оксо-пропионовой кислоты (5,59 г).
Следующее соединение получали согласно подобному способу:
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-циклобутанкарбоновой кислоты. Необходимый трет-бутиловый эфир 3-оксо-циклобутанкарбоновой кислоты получали, как описано в R. P. Lemieux, G. B. Schuster, J. Org. Chem., 1993, 58, 100.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты: смесь трет-бутилового эфира 3-[2-(4-гидроксифенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (76,8 мг; 0,25 ммоль), Cs2CO3 (241 мг; 0,74 ммоль) и NaI (3,7 мг, 25 мкмоль) в CH3CN/THF (6:4; 2,5 мл) перемешивали в течение трех часов при температуре окружающей среды. Затем добавляли бензил хлорид (35 мкл; 0,3 ммоль) в CH3CN (1 мл), и полученную смесь нагревали при 60°C в течение 20 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды растворители удаляли в вакууме. Остаток разделяли между CH2Cl2 и 1 M водным раствором K2CO3. Слои разделяли, и водный слой промывали CH2Cl2. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме, и остаток высушивали под вакуумом при 40°C в течение ночи. Полученный продукт использовали как таковой на следующей стадии.
Следующие соединения были получены подобным образом:
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(6-метил-имидазо[1,2-a]пиридин-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-(2-{4-[3-(2-пропил-тиазол-5-илокси)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-бензилокси-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-фенокси-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-гекс-5-инилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(4-ацетокси-бутокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-(2-{4-[3-(4-фторфенокси)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-(2-{4-[2-(нафталин-2-илокси)-этокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-фенилкарбамоилметокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(4-пиразол-1-ил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(1-метил-1H-пиразол-3-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(4-хлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(6-циано-гексилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-фенетилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3-фенил-пропокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3-бензилокси-пропокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(7-метокси-гептилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-(2-{4-[3-(4-трет-бутил-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(5-оксо-гексилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(4-фенил-бутокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3-метокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-циклогексилметокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-бензолсульфонил-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3-фенокси-пропокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(4-[1,2,4]триазол-1-ил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,3-дигидро-бензофуран-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-бифенил-4-ил-2-оксо-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(4-фенокси-бутокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-оксо-2-фенил-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3-хлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-(2-{4-[2-(1H-индол-3-ил)-этокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты: К раствору 3-метоксибензилового спирта (0,25M, 450 мкл) в THF добавляли раствор трет-бутилового эфира 3-[2-(4-гидрокси-2-метил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (0,25M, 360 мкл) в THF. К этой смеси добавляли раствор DIAD в THF (0,25M, 360 мкл). Наконец добавляли трифенилфосфин на полистирольной подложке (~190 мг, 1,2 ммоль/г), затем THF (1 мл). Реакционную смесь взбалтывали с интервалом в течение 20 часов при 30°C. Затем добавляли новое количество DIAD (360 мкл, 0,25M в THF) и трифенилфосфина на полистирольной подложке (95 мг, 1,2 ммоль/г). Смесь взбалтывали снова с интервалом в течение 20 часов при 30°C. К полученной смеси добавляли макропористую карбонатную смолу (~90 мг, 3,06 ммоль/г, Argonaut Technologies), и смесь взбалтывали снова с интервалом в течение 20 часов при 50°C.
Смесь переносили в кондиционированный метанолом и THF сильный катионообменный картридж (IST, 0,5 г, 0,6 ммоль/г), промывали последовательно THF (6 мл) и CH3CN (8 мл), после чего элюировали 1 н. NH4OH в CH3CN (6 мл). Концентрация в вакууме дала трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты (~15 мг), который использовали как таковой.
Следующие соединения были получены подобным образом:
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(5-бром-2-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,4-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,3-диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-циклопентилметокси-2-метил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,5-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(пиридин-3-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(нафталин-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(6-метил-пиридин-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,5-диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-бром-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(2-метил-бензилокси)- фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(бифенил-2-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3,5-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(3-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(4-хлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(4-изопропил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(3-фенокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(4-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(2-фенетил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3,4-диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3,5-диметил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(4-бензилокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(тиофен-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3-фтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3-бензилокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(4-фтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(бифенил-4-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-2-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(пиридин-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(4-бутокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-циклогексилметокси-2-метил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(тетрагидро-фуран-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(3-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,3-дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(4-трифторметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3-хлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(тетрагидро-пиран-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(4-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3,4-дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(2,3,4-триметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(циклогекс-3-енилметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(4-бутил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(4-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3-диметиламино-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(пиридин-4-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-йод-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3,5-диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,4-дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(2,4,5-триметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3-бром-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(4-бром-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(4-трет-бутил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,5-дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(тетрагидро-фуран-3-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-этил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты: трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-йод-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты (0,34 г; 0,57 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (14,70 мг; 0,02 ммоль) добавляли к раствору хлорида лития (4,59 мл; 0,50 моль/л; 2,30 ммоль) в THF; 0,04 экв.). Полученную смесь охлаждали до 0°C и добавляли по каплям раствор диэтилцинка в н-гептане (1,15 мл; 1,00 моль/л; 1,15 ммоль). Смесь нагревали до 60°C в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl. Смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, EtOAc:гексаны 1:1), получая трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-этил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты (115,00 мг).
2-(4-Октилокси-фенил)-4-[2-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-этил]-морфолин: смесь 2-(4-октилокси-фенил)-морфолина (1,99 г; 6,8 ммоль), 2-(2-хлорэтокси)тетрагидро-2H-пирана (1,21 мл; 8,2 ммоль), K2CO3 (1,89 г; 13,7 ммоль) и NaI (0,20 г; 1,4 ммоль) в DMF (15 мл) нагревали до 100°C в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разделяли между 5%-ным водным раствором NaHCO3 и Et2O. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, EtOAc), получая 2-(4-октилокси-фенил)-4-[2-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-этил]-морфолин (2,04 г).
2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-4-[2-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-этил]-морфолин получали подобным образом.
диэтиловый эфир {2-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-этил}-фосфоновой кислоты: смесь 2-(4-октилокси-фенил)-морфолина (0,83 г; 2,9 ммоль) и диэтил винилфосфоната (0,53 мл; 3,4 ммоль) в CH3CN (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 дней. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, EtOAc:MeOH 90:10), получая диэтиловый эфир {2-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-этил}-фосфоновой кислоты (0,42 г).
Ди-трет-бутиловый эфир фосфорной кислоты 2-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-этиловый эфир: К раствору 2-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-этанола (1,33 г; 4,0 ммоль) в смеси THF (15 мл) и CH2Cl2 (15 мл) при температуре окружающей среды добавляли раствор тетразола в CH3CN (17,6 мл; 0,45 моль/л; 7,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и затем ди-трет-бутил N,N-диизопропилфосфорамидит (2,00 мл; 6,3 ммоль) добавляли и перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем добавляли водный раствор пероксида водорода (1,80 мл; 300 г/л; 15,9 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды еще 15 мин. Реакционную смесь гасили добавлением 5%-ного водного раствора NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O), получая ди-трет-бутиловый эфир фосфорной кислоты 2-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-этиловый эфир (0,71 г).
Ди-трет-бутиловый эфир фосфорной кислоты 2-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-этиловый эфир: К раствору 2-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-этанола (0,74 г; 1,94 ммоль) в смеси THF (10 мл) и CH2Cl2 (10 мл) при температуре окружающей среды добавляли раствор тетразола в CH3CN ((8,60 мл; 0,45 моль/л; 3,87 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и затем ди-трет-бутил N,N-диизопропилфосфорамидит (0,98 мл; 3,10 ммоль) добавляли и перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем смесь охлаждали до 4°C и добавляли раствор трет-бутил гидропероксида в нонане (0,31 мл; ~5,5 моль/л, 2,90 ммоль). После этого смесь перемешивали при температуре окружающей среды еще 30 мин. Реакционную смесь гасили добавлением 5%-ного водного раствора NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, EtOAc), получая ди-трет-бутиловый эфир фосфорной кислоты 2-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-этиловый эфир (0,66 г).
Диэтиловый эфир {2-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропил}-фосфоновой кислоты: смесь 2-(4-октилокси-фенил)-морфолина (1,04 г; 3,6 ммоль), диэтил(3-бромпропил)фосфоната (0,82 мл; 4,3 ммоль), NaI (0,11 г; 0,7 ммоль) и K2CO3 (0,99 г; 7,1 ммоль) в CH3CN (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разделяли между 5%-ным водным раствором NaHCO3 и Et2O. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, EtOAc:MeOH 90:10), получая диэтиловый эфир {2-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропил}-фосфоновой кислоты (1,13 г).
Диэтиловый эфир (3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропил)-фосфоновой кислоты получали подобным образом.
§4. СИНТЕЗЫ КОНКРЕТНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
(См. Таблицы)
Способ A:
Соединение 1 (3-{2-[4-(бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота): сырой трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты (см. §3) обрабатывали смесью TFA, воды и CH2Cl2 (30:3:67; 3 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Затем летучие компоненты удаляли в вакууме, и сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты; Rt=1,86 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 342,19; Рассчит: 342,17. Условия препаративной LC-MS: Инъекцию сырого продукта растворяли в 600 мл ДМСО/CH3CN 1:2; колонка Waters Sunfire 19Ч100 мм 5 мкм 45°C, мобильная фаза вода/CH3CN/TFA 0,1% 25 мл/мин, разгон 20 мин. 10%-90% CH3CN, детекция с УФ 210-260 нм.
Следующие соединения были получены аналогично.
Соединение 2; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(6-метил-имидазо[1,2-a]пиридин-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=0,76 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 396,23; Рассчит.: 396,19.
Соединение 3; Соль трифторуксусной кислоты 3-(2-{4-[3-(2-пропил-тиазол-5-илокси)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты Rt=2,04 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 435,21; Рассчит.: 435,20.
Соединение 4; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(2-бензилокси-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=1,89 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 386,22; Рассчит.: 386,20.
Соединение 5; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(2-фенокси-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=1,91 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 372,21; Рассчит.: 372,18.
Соединение 6; Соль трифторуксусной кислоты 3-[2-(4-гекс-5-инилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты Rt=1,77 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 332,21; Рассчит.: 332,19.
Соединение 7; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(4-ацетокси-бутокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=1,51 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 366,21; Рассчит.: 366,19.
Соединение 8; Соль трифторуксусной кислоты 3-(2-{4-[3-(4-фторфенокси)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты Rt=2,16 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 404,22; Рассчит.: 404,19.
Соединение 9; Соль трифторуксусной кислоты 3-(2-{4-[2-(нафталин-2-илокси)-этокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты Rt=2,35 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 422,24; Рассчит.: 422,20.
Соединение 10; Соль трифторуксусной кислоты 3-[2-(4-фенилкарбамоилметокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты Rt=1,48 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 385,20; Рассчит.: 385,18.
Соединение 11; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(4-пиразол-1-ил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=1,83 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 408,22; Рассчит.: 408,19.
Соединение 12; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(1-метил-1H-пиразол-3-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=1,14 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 346,20; Рассчит.: 346,18.
Соединение 13; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(4-хлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=2,14 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 376,13; Рассчит.: 376,13.
Соединение 14; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(6-циано-гексилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=1,68 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 361,24; Рассчит.: 361,21.
Соединение 15; Соль трифторуксусной кислоты 3-[2-(4-фенетилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты Rt=1,93 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 356,23; Рассчит.: 356,19.
Соединение 16; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(3-фенил-пропокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=2,11 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 370,24; Рассчит.: 370,20.
Соединение 17; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(3-бензилокси-пропокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=1,97 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 400,26; Рассчит.: 400,21.
Соединение 18; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(7-метокси-гептилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=2,04 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 380,27; Рассчит.: 380,24.
Соединение 19; Соль трифторуксусной кислоты 3-(2-{4-[3-(4-трет-бутил-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол-5-илметокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты Rt=2,67 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 466,27; Рассчит.: 466,23.
Соединение 20; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(5-оксо-гексилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=1,35 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 350,22; Рассчит.: 350,20.
Соединение 21; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(4-фенил-бутокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=2,38 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 384,25; Рассчит.: 384,22.
Соединение 22; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(3-метокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=1,75 мин. (Система A).
Соединение 23; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(2-хлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=1,99 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 376,18; Рассчит.: 376,13.
Соединение 24; Соль трифторуксусной кислоты 3-[2-(4-циклогексилметокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты Rt=2,26 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 348,27; Рассчит.: 348,22.
Соединение 25; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(2-бензолсульфонил-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=1,45 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 420,18; Рассчит.: 420,15.
Соединение 26; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(3-фенокси-пропокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=2,12 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 386,21; Рассчит.: 386,20.
Соединение 27; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(4-[1,2,4]триазол-1-ил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=1,46 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 409,22; Рассчит.: 409,19.
Соединение 28; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(2,3-дигидро-бензофуран-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=1,94 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 384,21; Рассчит.: 384,18.
Соединение 29; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(2-бифенил-4-ил-2-оксо-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=2,30 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 446,23; Рассчит.: 446,20.
Соединение 30; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(4-фенокси-бутокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=2,25 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 400,24; Рассчит.: 400,21.
Соединение 31; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(2-оксо-2-фенил-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=1,60 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 370,18; Рассчит.: 370,17.
Соединение 32; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(3-хлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=2,09 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 376,16; Рассчит.: 376,13.
Соединение 33; Соль трифторуксусной кислоты 3-(2-{4-[2-(1H-индол-3-ил)-этокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты Rt=1,99 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 395,22; Рассчит.: 395,20.
Способ B:
Соединение 34; 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота. Трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты (0,59 г; 1,27 ммоль) растворяли в 4 M растворе HCl в 1,4-диоксане (6,33 мл, 25,30 ммоль) и перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем растворитель удаляли в вакууме, и остаток обрабатывали iPr2O, осадок собирали фильтрацией и высушивали в течение ночи при пониженном давлении, получая гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]- морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты (0,50 г). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,88-2,97 (2H, м) 3,11 (1H, т, J=11,7 Гц) 3,15-3,23 (1H, м) 3,30-3,43 (2H, м) 3,49 (1H, д, J=12,0 Гц) 3,55-3,64 (1H, м) 4,01-4,20 (2H, м) 4,88 (1H, д, J=12,0 Гц) 5,24 (2H, с) 7,04-7,12 (2H, м) 7,35 (2H, д, J=8,7 Гц) 7,40-7,49 (1H, м) 7,49-7,56 (2H, м).
Следующие соединения были получены подобным образом:
Соединение 34a; Гидрохлорид (+)-3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты ([α]D 25=+7 (c 1,0, MeOH)). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,82-2,96 (м, 2H) 3,09 (д, J=0,37 Гц, 2H) 3,34 (уш. с., 2H) 3,43-3,52 (м, 1H) 3,95-4,07 (м, 1H) 4,09-4,20 (м, 1H) 4,78-4,88 (м, 1H) 5,24 (с, 2H) 7,06-7,14 (м, 2H) 7,30-7,39 (м, 2H) 7,43-7,51 (м, 1H) 7,54-7,62 (м, 2H)
Соединение 34b; Гидрохлорид (-)-3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты ([α]D 25=-7 (c 1,0, MeOH)). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,84-2,96 (м, 2H) 3,09 (с, 2H) 3,34 (уш. с., 2H) 3,43-3,52 (м, 1H) 3,97-4,08 (м, 1H) 4,09-4,18 (м, 1H) 4,79-4,89 (м, 1H) 5,24 (с, 2H) 7,07-7,15 (м, 2H) 7,31-7,38 (м, 2H) 7,43-7,51 (м, 1H) 7,54-7,60 (м, 2H).
Соединение 35; Гидрохлорид 3-(2-(4-октилфенил)-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,55-0,71 (м, 3H) 1,04 (уш., 10H) 1,25-1,43 (м, 2H) 2,23-2,44 (м, 2H) 2,55-2,73 (м, 2H) 2,78-3,04 (м, 2H) 3,08-3,53 (м, 4H) 3,67-4,07 (м, 2H) 4,48-4,69 (м, 1H) 6,90-7,25 (м, 4H).
Соединение 36; Гидрохлорид 4-[2-(4-октилфенил)-морфолин-4-ил]-масляной кислоты. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,86 (т, J=6,8 Гц, 3H) 1,19-1,33 (м, 10H) 1,52-1,60 (м, 2H) 1,94-2,02 (м, 2H) 2,36 (т, J=7,2 Гц, 2H) 2,57 (т, J=7,7 Гц, 2H) 3,03-3,18 (м, 4H) 3,58-3,68 (м, 2H) 4,10-4,19 (м, 2H) 4,84-4,89 (м, 1H) 7,22 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,30 (д, J=8,6 Гц, 2H).
Соединение 37; Гидрохлорид 3-[2-(4-гексилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,84-0,91 (м, 3H) 1,27-1,34 (м, 4H) 1,36-1,46 (м, 2H) 1,66-1,74 (м, 2H) 2,84-2,91 (м, 2H) 3,02-3,18 (м, 2H) 3,30-3,40 (м, 2H) 3,44-3,51 (м, 1H) 3,52-3,61 (м, 1H) 3,91-4,02 (м, 3H) 4,09-4,17 (м, 1H) 4,74-4,81 (м, 1H) 6,95 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H) 11,10-12,90 (м, 2H).
Соединение 38; Гидрохлорид 4-[2-(4-гексилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-масляной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,63-0,71 (м, 3H) 1,05-1,15 (м, 4H) 1,15-1,25 (м, 2H) 1,44-1,53 (м, 2H) 1,70-1,81 (м, 2H) 2,14 (т, J=7,1 Гц, 2H) 2,78-2,95 (м, 2H) 3,11-3,39 (м, 4H) 3,75 (т, J=6,4 Гц, 2H) 3,78-3,84 (м, 1H) 3,87-3,96 (м, 1H) 4,56-4,64 (м, 1H) 6,75 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,09 (д, J=8,7 Гц, 2H) 10,70-11,00 (уш.с., 1H).
Соединение 39; Гидрохлорид 3-[2-(4-гептилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,59-0,68 (м, 3H) 0,96-1,22 (м, 8H) 1,40-1,52 (м, 2H) 2,61-2,72 (м, 2H) 2,78-2,96 (м, 2H) 3,02-3,39 (м, 4H) 3,67-3,81 (м, 3H) 3,84-3,94 (м, 1H) 4,57 (д, J=10,8 Гц, 1H) 6,71 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,05 (д, J=8,7 Гц, 2H) 10,67-12,94 (м, 2H).
Соединение 40; Гидрохлорид 4-[2-(4-гептилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-масляной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,87 (т, J=7,0 Гц, 3H) 1,22-1,35 (м, 6H) 1,36-1,44 (м, 2H) 1,66-1,74 (м, 2H) 1,94-2,05 (м, 2H) 2,34 (т, J=7,4 Гц, 2H) 2,99-3,17 (м, 4H) 3,43-3,57 (м, 2H) 3,95 (т, J=6,4 Гц, 2H) 4,03-4,14 (м, 2H) 4,87 (д, J=10,2 Гц, 1H) 6,94 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H) 10,80-11,20 (уш.с., 1H) 12,00-12,40 (уш.с., 1H).
Соединение 41; Гидрохлорид 3-(2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,22-1,36 (8H, м) 1,37-1,46 (2H, м) 1,66-1,77 (2H, м) 2,85-2,92 (2H, м) 3,08 (1H, т, J=11,7 Гц) 3,13-3,21 (1H, м) 3,29-3,41 (2H, м) 3,48 (1H, д)3,56 (1H, д, J=12,3 Гц) 3,95 (2H, т, J=6,5 Гц) 4,01 (1H, т, J=12,2 Гц) 4,07-4,17 (1H, м) 4,80 (1H, д, J=10,8 Гц) 6,92 (2H, дт, J=8,5, 0,7 Гц) 7,28 (2H, д, J=9,0 Гц).
Соединение 41a; Гидрохлорид (+)-3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты из изомера 2 трет-бутилового эфира 3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты, [α]D 25=+5 (c 1,0, MeOH); 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,81-0,92 (м, 3H) 1,19-1,47 (м, 10H) 1,64-1,77 (м, 2H) 2,83-2,96 (м, 2H) 3,03-3,21 (м, 2H) 3,29-3,40 (м, 2H) 3,48 (д, J=12,34 Гц, 1H) 3,56 (д, J=12,34 Гц, 1H) 3,95 (т, J=6,47 Гц, 2H) 3,98-4,08 (м, 1H) 4,08-4,18 (м, 1H) 4,75-4,87 (м, 1H) 6,88-6,97 (м, 2H) 7,28 (д, J=8,73 Гц, 2H).
Соединение 41b; Гидрохлорид (-)-3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты из изомера 1 трет-бутилового эфира 3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты, [α]D 25=-5 (c 1,0, MeOH); 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,57-0,76 (м, 3H) 0,93-1,31 (м, 10H) 1,40-1,58 (м, 2H) 2,61-2,80 (м, 2H) 2,80-3,01 (м, 2H) 3,13 (т, J=7,83 Гц, 2H) 3,20-3,45 (м, 2H) 3,65-4,01 (м, 4H) 4,63 (м, 1H) 6,65-6,87 (м, 2H) 7,09 (д, J=8,73 Гц, 2H)
Соединение 42; Гидрохлорид 4-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-масляной кислоты. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,86 (т, J=6,8 Гц, 3H) 1,21-1,34 (м, 8H) 1,36-1,44 (м, 2H) 1,66-1,74 (м, 2H) 1,95-2,05 (м, 2H) 2,36 (т, J=7,2 Гц, 2H) 3,03-3,19 (м, 4H) 3,47-3,59 (м, 2H) 3,95 (т, J=6,4 Гц, 2H) 4,02-4,20 (м, 2H) 4,86 (д, J=10,2 Гц, 1H) 6,93 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,30 (д, J=8,7 Гц, 2H) 11,23-11,40 (уш.с., 1H).
Соединение 43; Гидрохлорид 2,2-диметил-3-(2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,64 (т, J=6,32 Гц, 3H) 0,86-1,25 (м, 17H) 1,42-1,53 (м, J=6,96, 6,96, 6,85, 6,62 Гц, 2H) 3,68-3,99 (м, 4H) 4,73 (д, J=10,53 Гц, 1H) 6,72 (д, 2H) 7,06 (д, J=7,83 Гц, 2H).
Соединение 44; гидрохлорид 3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-масляной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,79-0,86 (м, 4H) 1,17-1,42 (м, 16H) 1,63-1,72 (м, 2H) 3,93 (т, J=6,47 Гц, 3H) 4,11-4,19 (м, 1H) 4,65-4,73 (м, 1H) 6,91 (д, J=8,73 Гц, 2H) 7,31 (д, J=8,43 Гц, 2H).
Соединение 45; Гидрохлорид 2-метил-3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,67 (т, J=6,47 Гц, 2H) 1,05 (дд, J=7,22, 3,91 Гц, 4H) 1,03 (уш. с., 2H) 1,09 (уш. с., 3H) 1,19 (д, J=7,52 Гц, 2H) 1,50 (кв.д, J=6,92, 6,62 Гц, 1H) 2,31 (уш. с., 3H) 2,85-2,93 (м, 2H) 2,95 (уш. с., 1H) 3,18 (уш. с., 7H) 3,26 (уш. с., 2H) 3,29 (уш. с., 1H) 3,37 (с, 1H) 3,76 (т, J=6,47 Гц, 1H) 3,90 (уш. с., 1H) 6,75 (д, J=8,43 Гц, 1H) 7,08 (дд, J=8,43, 6,32 Гц, 1H).
Соединение 46; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-фторбензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,42 (с, 1H) 2,82-2,98 (м, 2H) 3,02-3,20 (м, 2H) 3,26-3,40 (м, 2H) 3,47 (д, J=12,04 Гц, 1H) 3,93-4,07 (м, 1H) 4,08-4,21 (м, 1H) 4,75-4,91 (м, 1H) 5,16 (дд, J=1,35, 0,75 Гц, 2H) 7,02-7,17 (м, 1H) 7,28-7,39 (м, 2H) 7,40-7,46 (м, 1H) 7,48-7,57 (м, 1H).
Соединение 47; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,41 (с, 1H) 2,81-2,96 (м, 2H) 3,01-3,20 (м, 2H) 3,24-3,39 (м, 2H) 3,47 (д, J=12,64 Гц, 1H) 3,53-3,64 (м, 1H) 3,92-4,06 (м, 1H) 4,08-4,19 (м, 1H) 4,80 (д, J=11,14 Гц, 1H) 5,24 (с, 2H) 7,00-7,09 (м, 2H) 7,28-7,38 (м, 2H) 7,54-7,64 (м, 1H) 7,68-7,84 (м, 2H).
Соединение 48; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дифтор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,41 (с, 1H) 2,85-2,99 (м, 2H) 3,03-3,22 (м, 2H) 3,25-3,40 (м, 2H) 3,47 (д, J=12,04 Гц, 1H) 3,95-4,08 (м, 1H) 4,10-4,19 (м, 1H) 4,78-4,91 (м, 1H) 5,13 (с, 2H) 7,08 (д, J=8,73 Гц, 2H) 7,15-7,25 (м, 2H) 7,34 (д, J=8,73 Гц, 2H) 7,48-7,60 (м, 1H).
Соединение 49; Гидрохлорид 3-{2-[4-(3-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,83-2,94 (1H, м) 3,02-3,19 (1H, м) 3,26-3,37 (1H, м) 3,47 (1H, д, J=12,4 Гц) 3,57 (1H, дд, J=12,4, 0,8 Гц) 3,93-4,05 (1H, м, J=12,3, 12,3, 1,3, 1,0 Гц) 4,07-4,18 (1H, м) 4,80 (1H, д) 5,23 (1H, с) 7,07 (1H, д) 7,33 (1H, д) 7,64 (1H, т) 7,68-7,74 (1H, м) 7,77 (1H, д, J=7,6 Гц) 7,82 (1H, с).
Соединение 50; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-диметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,32 (с, 6H) 2,83-2,94 (м, 2H) 3,02-3,21 (м, 2H) 3,26-3,40 (м, 3H) 3,41-3,51 (м, 1H) 3,51-3,61 (м, 1H) 3,91-4,06 (м, 1H) 4,06-4,19 (м, 1H) 4,82 (дд, J=9,85, 1,01 Гц, 1H) 5,05 (с, 2H) 6,74-6,81 (м, 0H) 7,04-7,11 (м, 2H) 7,17 (дд, J=8,34, 6,06 Гц, 2H) 7,29-7,37 (м, 2H).
Соединение 51; Гидрохлорид 3-{2-[4-(3,5-дихлор-пиридин-4-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,81-2,98 (м, 2H) 3,01-3,22 (м, 2H) 3,24-3,42 (м, 2H) 3,42-3,70 (м, 2H) 3,92-4,19 (м, 2H) 4,85 (дд, J=11,17, 1,13 Гц, 1H) 5,25 (с, 2H) 7,03-7,14 (м, 2H) 7,26-7,41 (м, 2H) 8,61-8,79 (м, 2H)
Соединение 52; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,4-дихлор-пиридин-3-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,83-2,98 (2H, м) 3,01-3,22 (2H, м) 3,23-3,53 (3H, м) 3,52-3,65 (1H, м) 3,94-4,07 (1H, м) 4,08-4,21 (1H, м) 4,84 (1H, дт, J=11,1, 0,7 Гц) 5,21-5,31 (2H, м) 7,04-7,18 (2H, м) 7,29-7,44 (2H, м) 7,74 (1H, д, J=5,3 Гц) 8,45 (1H, д, J=5,3 Гц).
Соединение 53; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-фенилкарбамоил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,85-2,98 (1H, м) 3,02-3,25 (1H, м) 3,35 (1H, т, J=8,1 Гц) 3,51 (1H, д, J=12,6 Гц) 3,67-3,77 (1H, м) 4,07 (1H, т, J=12,4 Гц) 4,15-4,26 (1H, м) 4,96-5,07 (1H, м) 7,41 (1H, т, J=8,1 Гц) 7,51-7,64 (2H, м) 8,06 (1H, д, J=8,3 Гц).
Соединение 54; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-феноксиметил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,86-2,99 (2H, м) 3,00-3,25 (2H, м) 3,24-3,42 (2H, м) 3,50 (1H, д, J=12,1 Гц) 3,65 (1H, д, J=12,6 Гц) 4,00-4,12 (1H, м) 4,12-4,24 (1H, м) 4,89-4,99 (1H, м) 5,03 (2H, с) 7,22 (1H, т, J=8,1 Гц) 7,36-7,49 (2H, м) 7,49-7,63 (3H, м).
Соединение 55; Гидрохлорид 3-(2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-винил]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,85-2,95 (1H, м) 3,07 (1H, т, J=1 1,5 Гц) 3,12-3,21 (1H, м) 3,35 (1H, т, J=7,8 Гц) 3,43-3,55 (1H, м) 3,60-3,70 (1H, м) 3,97-4,07 (1H, м) 4,14-4,22 (1H, м) 4,90 (1H, дд, J=11,0, 0,6 Гц) 7,07-7,14 (1H, м) 7,16-7,24 (1H, м) 7,34 (1H, т, J=8,1 Гц) 7,43 (1H, д, J=8,3 Гц) 7,55 (1H, д, J=8,1 Гц) 7,68 (1H, д, J=8,3 Гц).
Соединение 56; Гидрохлорид 3-[2-(4-фенетил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm: 2,80-3,23 (7H, м), 3,24-3,80 (4H, м), 3,96-4,29 (2H, м), 4,80-5,04 (1H, м), 7,10-7,52 (9H, м).
Соединение 57; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензиламино)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,86-2,98 (2H, м) 3,01-3,18 (2H, м) 3,26-3,36 (2H, м) 3,40-3,53 (2H, м) 3,94-4,05 (1H, м) 4,05-4,14 (1H, м) 4,35-4,43 (2H, м) 4,72 (1H, дт, J=10,9, 1,1 Гц) 6,72 (2H, д, J=8,6 Гц) 7,07-7,20 (2H, м) 7,12 (1H, д, J=8,8 Гц) 7,35-7,45 (1H, м) 7,51 (1H, д, J=7,8 Гц).
Соединение 58; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензоиламино)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,87-2,97 (2H, м) 2,99-3,22 (2H, м) 3,27-3,42 (3H, м)3,49 (1H, д, J=11,9 Гц) 3,60 (1H, дд, J=11,9, 1,0 Гц) 3,98-4,10 (1H, м) 4,10-4,23 (1H, м) 4,88 (1H, дд, J=11,0, 0,6 Гц) 7,38 (2H, д, J=8,6 Гц) 7,46-7,55 (1H, м) 7,55-7,63 (1H, м) 7,72 (1H, д, J=8,6 Гц).
Соединение 59; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-2-метил-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,21-1,84 (м, 3H) 2,95 (м, 2H) 3,02-3,42 (м, 6H) 3,70-4,20 (м, 2H) 5,24 (с, 2H) 7,10 (д, J=7,6 Гц, 2H) 7,43-7,52 (м, 3H) 7,56-7,60 (м, 2H) 11,41 (уш. с., 1H) 12,85 (уш. с., 1H).
Соединение 60; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-фенил]-2-метил-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,21-1,93 (м, 3H) 2,86-3,01 (м, 2H) 3,02-3,44 (м, 6H) 3,60-4,20 (м, 2H) 5,16 (с, 2H) 7,09 (д, J=7,8 Гц, 2H) 7,34 (т, J=8,8 Гц, 1H) 7,41-7,49 (м, 3H) 7,49-7,56 (м, 1H) 11,36 (уш. с., 1H) 12,72 (уш. с., 1H).
Соединение 61; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-2-метил-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,21-1,90 (м, 3H) 2,86-3,00 (м, 2H) 3,02-3,46 (м, 6H) 3,52-4,22 (м, 2H) 7,04 (д, J=7,3 Гц, 2H) 7,44 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,60 (т, J=7,3 Гц, 1H) 7,69-7,85 (м, 3H) 11,33 (м, 1H) 12,71 (уш. с., 1H).
Соединение 62; Гидрохлорид 3-[2-метил-2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,80-0,92 (м, 3H) 1,20-1,89 (м, 13H) 1,71 (квин., J=6,9 Гц, 2H) 2,85-2,99 (м, 2H) 3,00-3,43 (м, 6H) 3,53-4,16 (м, 2H) 3,95 (т, J=6,4 Гц, 2H) 6,94 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,39 (д, J=8,7 Гц, 2H) 11,23 (уш. с., 1H) 12,72 (уш. с., 1H).
Соединение 63; Гидрохлорид 4-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-масляной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,92-2,04 (м, 2H) 2,35 (т, J=7,20 Гц, 2H) 3,02-3,18 (м, 4H) 3,45-3,64 (м, 2H) 4,00-4,18 (м, 2H) 4,83-4,91 (м, 1H) 5,23 (с, 2H) 7,07-7,13 (м, 2H) 7,32-7,38 (м, 2H) 7,45-7,51 (м, 1H) 7,58 (д, J=7 Гц, 2H) 11,3 (уш. с., 1H) 12,3 (уш. с., 1H).
Соединение 64; Гидрохлорид 3-(2-{4-[1-(2,6-дихлорфенил)-этокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,71 (д, J=6,6 Гц, 3H) 2,82-2,91 (м, 2H) 2,96-3,13 (м, 2H) 3,21-3,35 (м, 2H) 3,39-3,56 (м, 2H) 3,96 (т, J=12,0 Гц, 1H) 4,08 (д, J=11,1 Гц, 1H) 4,74 (д, J=10,6 Гц, 1H) 6,04 (кв., J=6,6 Гц, 1H) 6,84 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,24 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,31 (т, J=8,1 Гц, 1H) 7,44 (д, J=8,1 Гц, 2H) 11,51 (уш. с., 1H) 12,69 (уш. с., 1H).
Соединение 65; Гидрохлорид 3-(2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-этил]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,76-2,83 (м, 2H) 2,85-2,93 (м, 2H) 3,01-3,20 (м, 4H) 3,34 (т, J=8,0 2H) 3,45-3,66 (м, 2H) 3,95-4,05 (м, 1H) 4,16 (д, J=11,6 Гц 1H) 4,84 (д, J=10,1 Гц 1H) 7,27-7,36 (м, 5H) 7,48 (д, J=8,1 Гц, 2H) 11,31 (уш. с., 1H) 12,67 (уш. с., 1H).
Соединение 66; Гидрохлорид 3-{2-[3-метокси-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 170-172°C.
Соединение 67; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-3-метоксифенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 169-171°C.
Соединение 68; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-3-метоксифенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 214-216°C.
Соединение 139: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-2-метилпропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,20-1,26 (м, 3H) 3,01-3,22 (м, 4H) 3,41-3,63 (м, 3H) 3,97-4,08 (м, 1H) 4,09-4,16 (м, 1H) 4,81-4,90 (м, 1H) 5,24 (с, 2H) 7,10 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,31-7,37 (м, 2H) 7,45-7,51 (м, 1H) 7,57 (д, J=8,3 Гц, 2H) 10,2-10,9 (уш.с., 1H) 12,5-13,1 (уш.с., 1H).
Соединение 140: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-масляной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,34 (д, J=6,6 Гц, 3H) 2,54-2,64 (м, 1H) 3,03-3,24 (м, 2H) 3,33-3,76 (м, 4H) 4,01-4,22 (м, 2H) 4,86-4,94 (м, 1H) 5,23 (с, 2H) 7,10 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,38 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,45-7,51 (м, 1H) 7,57 (д, J=8,3 Гц, 2H) 10,9-11,4 (уш.с., 1H) 12,5-13,0 (уш.с., 1H).
Соединение 142: Гидрохлорид моно-(2-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-этилового) эфира фосфорной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 3,03-3,19 (м, 2H) 3,30-3,41 (м, 2H) 3,43-3,51 (м, 1H) 3,52-3,65 (м, 1H) 3,94-4,05 (м, 1H) 4,09-4,24 (м, 3H) 4,82 (д, J=10,6 Гц, 1H) 5,23 (с, 2H) 7,10 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,34 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,44-7,51 (м, 1H) 7,57 (д, J=8,3 Гц, 2H) 10,1-11,5 (уш.с., 1H).
Соединение 143: Гидрохлорид 3-{2-[3-метил-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 191-194°C.
Соединение 144: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-3-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 194-196°C.
Соединение 145: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-3-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 198-200°C.
Соединение 147: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,3-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 222-227°C.
Соединение 148: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-5-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 218,5-222°C.
Соединение 152: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-3-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 223-228°C.
Соединение 153: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 185,5-190,5°C.
Соединение 154: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,3,6-трихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 213-216°C.
Соединение 155: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 215-218°C.
Соединение 156: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-5-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 209-213°C.
Соединение 157: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-5-этил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 198-202°C.
Соединение 158: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-5-пропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 199-203°C.
Соединение 159: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-5-изопропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 203-207°C.
Соединение 160: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,4,6-трихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 215-218°C.
Соединение 161: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 221-226°C.
Соединение 162: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-йод-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 210-215°C.
Соединение 163: Гидрохлорид 3-(2-{4-[3-(2-фторфенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,96-2,05 (м, 2H) 2,76-2,81 (м, 2H) 2,83-2,96 (м, 2H) 3,04-3,17 (м, 2H) 3,28-3,37 (м, 2H) 3,47 (д, J=12,2 Гц, 1H) 3,56 (д, J=12,2 Гц, 1H) 3,94-4,04 (м, 3H) 4,08-4,16 (м, 1H) 4,78 (д, J=10,6 Гц 1H) 6,95 (J=8,6 Гц, 2H) 7,10-7,17 (м, 2H) 7,22-7,34 (м, 4H) 11,0-11,6 (уш.с., 1H) 12,1-12,9 (уш.с., 1H).
Соединение 164: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-этил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 198-202°C.
Соединение 165: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 197-204°C.
Соединение 166: 3-[2-(4-Бензилокси-фенил)-5-оксо-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,71-2,79 (м, 2H) 3,41-3,49 (м, 1H) 3,56-3,72 (м, 3H) 4,28-4,45 (м, 2H) 4,70-4,76 (м, 1H) 5,07 (с, 2H) 6,98 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,27-7,45 (м, 7H).
Соединение 167: 3-{2-[4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-фенил]-5-оксо-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,67-2,83 (м, 2H) 3,43-3,51 (м, 1H) 3,57-3,66 (м, 1H) 3,67-3,75 (м, 2H) 4,29-4,47 (м, 2H) 4,72-4,79 (м, 1H) 5,27 (с, 2H) 7,03 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,22-7,29 (м, 1H) 7,30-7,40 (м, 4H).
Соединение 168: 3-[2-(4-Октилокси-фенил)-5-оксо-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 0,85-0,93 (м, 3H) 1,22-1,39 (м, 8H) 1,39-1,50 (м, 2H) 1,72-1,82 (м, 2H) 2,67-2,81 (м, 2H) 3,41-3,48 (м, 1H) 3,61 (т, J=12,3 Гц, 1H) 3,69 (т, J=6,6 Гц, 2H) 3,94 (т, J=6,6 Гц, 2H) 4,27-4,45 (м, 2H) 4,69-4,74 (м, 1H) 6,89 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,28 (д, J=8,8 Гц, 2H).
Соединение 169: Гидрохлорид 3-(2-{4-[3-(2-трифторметил-фенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,97-2,07 (м, 2H) 2,84-2,95 (м, 4H) 3,04-3,19 (м, 2H) 3,29-3,38 (м, 2H) 3,47 (д, J=11,9 Гц, 1H) 3,53-3,60 (м, 1H) 3,94-4,08 (м, 3H) 4,09-4,17 (м, 1H) 4,80 (д, J=9,3 Гц, 1H) 6,96 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,30 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,39-7,46 (м, 1H) 7,52 (д, J=7,8 Гц, 1H) 7,58-7,65 (м, 1H) 7,68 (д, J=7,8 Гц, 1H) 11,2 (уш.с., 1H) 12,8 (уш.с., 1H).
Соединение 170: Гидрохлорид 3-(2-{4-[3-(2-хлор-6-фтор-фенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,90-2,02 (м, 2H) 2,83-2,95 (м, 4H) 3,04-3,18 (м, 2H) 3,33 (т, J=7,9 Гц, 2H) 3,47 (д, J=11,9 Гц, 1H) 3,57 (д, J=11,9 Гц, 1H) 3,95-4,05 (м, 3H) 4,13 (д, J=11,9 Гц, 1H) 4,78 (д, J=10,0 Гц, 1H) 6,96 (J=8,6 Гц, 2H) 7,16-7,23 (м, 1H) 7,27-7,35 (м, 4H) 10,9-11,4 (уш.с., 1H) 12,1-12,9 (уш.с., 1H).
Соединение 171: Гидрохлорид 3-(2-{4-[3-(2,6-дихлорфенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,92-2,01 (м, 2H) 2,84-2,91 (м, 2H) 3,01-3,16 (м, 3H) 3,28-3,38 (м, 2H) 3,47 (д, J=12,2 Гц, 2H) 3,58 (д, J=12,2 Гц, 1H) 3,93-4,01 (м, 1H) 4,03-4,08 (м, 2H) 4,13 (д, J=12,1 Гц, 1H) 4,77 (д, J=10,4 Гц, 1H) 6,95 (д, J=8,9 Гц, 2H) 7,25-7,33 (м, 3H) 7,46 (д, J=8,1 Гц, 2H) 10,8-11,4 (уш.с., 1H) 12,2-12,9 (уш.с., 1H).
Соединение 172: Гидрохлорид 3-(2-{4-[3-(4-хлорфенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,95-2,05 (м, 2H) 2,69-2,76 (м, 2H) 2,84-2,94 (м, 2H) 3,04-3,16 (м, 2H) 3,28-3,37 (м, 2H) 3,47 (д, J=12,3 Гц, 1H) 3,56 (д, J=12,3, 1H) 3,92-4,04 (м, 3H) 4,15 (д, J=12,3 Гц, 1H) 4,80 (д, J=9,6 Гц, 1H) 6,95 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,24-7,36 (м, 6H) 10,9-11,9 (уш.с., 1H) 12,2-12,9 (уш.с., 1H).
Соединение 173: Гидрохлорид 3-(2-{4-[3-(2-хлорфенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,97-2,09 (м, 2H) 2,83-2,95 (м, 4H) 3,04-3,17 (м, 2H) 3,33 (т, J=7,9 Гц, 2H) 3,47 (д, J=12,1 Гц, 1H) 3,56 (д, J=12,1 Гц, 1H) 3,96-4,05 (м, 3H) 4,13 (д, J=12,1 Гц, 1H) 4,79 (д, J=10,0 Гц, 1H) 6,96 (J=8,6 Гц, 2H) 7,20-7,31 (м, 4H) 7,33-7,37 (м, 1H) 7,40-7,45 (м, 1H) 11,0-11,4 (уш.с., 1H) 12,1-12,9 (уш.с., 1H).
Соединение 174: Гидрохлорид 3-(2-{4-[3-(2,3-дифтор-фенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,98-2,08 (м, 2H) 2,82-2,88 (м, 2H) 2,88-2,94 (м, 2H) 3,01-3,16 (м, 2H) 3,28-3,38 (м, 2H) 3,47 (д, J=12,2 Гц, 1H) 3,58 (д, J=12,2 Гц, 1H) 3,93-4,08 (м, 3H) 4,13 (д, J=12,1 Гц, 1H) 4,82 (д, J=10,4 Гц, 1H) 6,95 (д, J=8,9 Гц, 2H) 7,11-7,18 (м, 2H) 7,22-7,32 (м, 3H) 11,2-11,9 (уш.с., 1H) 12,2-12,9 (уш.с., 1H).
Соединение 175: Гидрохлорид 3-{2-[3-хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 179-181°C.
Соединение 176: гидрохлорид 3-{2-[3-Хлор-4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 178-180°C.
Соединение 177; Гидрохлорид 3-{2-[3-хлор-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 199-201°C.
Соединение 178; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-2-фторфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 189-190°C.
Соединение 179; 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-фторфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты гидрохлорид Т.пл. 174,5-178°C.
Соединение 180; Гидрохлорид 3-{2-[2-фтор-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 201-201,5°C.
Соединение 181; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-3-этил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3H) 2,75 (кв., J=7,5 Гц, 2H) 2,83-2,95 (м, 2H) 2,99-3,18 (м, 2H) 3,30-3,38 (м, 2H) 3,48 (д, J=12,7 Гц, 1H) 3,57-3,65 (м, 1H) 3,95-4,04 (м, 1H) 4,10-4,17 (м, 1H) 4,81 (д, J=11,9 Гц, 1H) 5,26 (с, 2H) 7,11 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,34 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,46 (д, J=8,4 Гц, 1H) 7,52 (д, J=8,4 Гц, 1H) 10,9-11,9 (уш.с., 1H) 12,2-12,9 (уш.с., 1H).
Соединение 182; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-этил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,17 (т, J=7,5 Гц, 3H) 2,72 (кв., J=7,5 Гц, 2H) 2,83-2,95 (м, 2H) 3,05-3,18 (м, 2H) 3,29-3,38 (м, 2H) 3,48 (д, J=11,9 Гц, 1H) 3,55-3,65 (м, 1H) 3,96-4,04 (м, 1H) 4,11-4,18 (м, 1H) 4,82 (д, J=11,9 Гц, 1H) 5,17 (с, 2H) 7,10 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,27-7,39 (м, 5H) 11,1-11,9 (уш.с., 1H) 12,2-12,9 (уш.с., 1H).
Соединение 183; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-изопропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,21 (д, J=6,8 Гц, 6H) 2,84-2,96 (м, 2H) 3,08-3,22 (м, 3H) 3,29-3,38 (м, 2H) 3,48 (д, J=12,8 Гц, 1H) 3,58 (д, J=12,8 Гц, 1H) 3,95-4,02 (м, 1H) 4,10-4,18 (м, 1H) 4,82 (д, J=10,1 Гц, 1H) 5,21 (с, 2H) 7,10 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,31-7,44 (м, 5H) 11,0-11,8 (уш.с., 1H) 12,2-12,9 (уш.с., 1H).
Соединение 184; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-циклопропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,64-0,76 (м, 2H) 0,87-0,96 (м, 2H) 2,02-2,11 (м, 1H) 2,85-2,97 (м, 2H) 3,06-3,18 (м, 2H) 3,32-3,41 (м, 2H) 3,48 (д, J=12,4 Гц, 1H) 3,55-3,61 (м, 1H) 3,97-4,03 (м, 1H) 4,10-4,14 (м, 1H) 4,83 (д, J=10,6 Гц, 1H) 5,33 (с, 2H) 7,10 дд, J=6,9, 1,6 Гц, 1H) 7,12 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,30-7,37 (м, 4H) 11,1-11,8 (уш.с., 1H) 12,4-13,0 (уш.с., 1H).
Соединение 185; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-изобутил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,85 (д, J=6,6 Гц, 6H) 1,78-1,90 (м, 1H) 2,58 (д, J=7,2 Гц, 2H) 2,84-2,92 (м, 2H) 3,06-3,18 (м, 2H) 3,32-3,41 (м, 2H) 3,41-3,53 (м, 2H) 3,97-4,07 (м, 1H) 4,10-4,18 (м, 1H) 4,83 (д, J=10,5 Гц, 1H) 5,13 (с, 2H) 7,06 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,23 (дд, J=7,1, 1,8 Гц, 1H) 7,30-7,41 (м, 4H) 11,1-11,8 (уш.с., 1H) 12,4-12,9 (уш.с., 1H).
Соединение 186; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-5,5-диметил-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,37-1,47 (м, 6H) 2,91-3,03 (м, 3H) 3,12-3,23 (м, 1H) 3,51-3,64 (м, 2H) 3,79-3,88 (м, 1H) 3,92-4,01 (м, 1H) 4,93 (д, J=11,9 Гц, 1H) 5,24 (с, 2H) 7,11 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,38 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,45-7,52 (м, 1H) 7,58 (д, J=7,8 Гц, 2H) 10,9-11,3 (уш.с., 1H) 12,6-13,1 (уш.с., 1H).
Соединение 187; Гидрохлорид 3-[5,5-диметил-2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,81-0,89 (м, 3H) 1,17-1,47 (м, 16H) 1,63-1,75 (м, 2H) 2,91-3,04 (м, 3H) 3,12-3,23 (м, 1H) 3,47-3,64 (м, 2H) 3,74-3,84 (м, 1H) 3,91-4,03 (м, 3H) 4,93 (д, J=11,9 Гц, 1H) 6,95 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,33 (д, J=8,8 Гц, 2H) 11,1 (уш.с., 1H) 12,8 (уш.с., 1H).
Соединение 188; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 195-197°C.
Соединение 189; Гидрохлорид 3-[2-(4-октилокси-2-трифторметил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты Т.пл. 178,5-180,5°C.
Соединение 190; Гидрохлорид 3-{6-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-2,2-диметил-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,27 (с, 3H) 1,53 (с, 3H) 2,85-2,97 (м, 4H) 3,29-3,35 (м, 2H) 3,46-3,53 (м, 2H) 4,93 (д, J=11,9 Гц, 1H) 5,24 (с, 2H) 7,10 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,33 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,44-7,52 (м, 1H) 7,57 (д, J=7,8 Гц, 2H) 10,5-10,9 (уш.с., 1H) 12,5-13,0 (уш.с., 1H).
Соединение 191; Гидрохлорид 3-[2,2-диметил-6-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,86 (т, J=6,8 Гц, 3H) 1,19-1,45 (м, 13H) 1,54 (с, 3H) 1,64-1,75 (м, 2H) 2,84-3,02 (м, 4H) 3,24-3,36 (м, 2H) 3,39-3,51 (м, 2H) 3,95 (т, J=6,5 Гц, 2H) 4,92 (д, J=10,6 Гц, 1H) 6,94 (д, J=8,5 Гц, 2H) 7,27 (д, J=8,5 Гц, 2H) 10,9-11,4 (уш.с., 1H) 12,5-13,0 (уш.с., 1H).
Соединение 192; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-пропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 101-103°C.
Соединение 193; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-изопропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 108-110°C.
Соединение 194; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-проп-1-инил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 220-224°C.
Соединение 195; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,85-2,97 (м, 2H) 3,06-3,18 (м, 2H) 3,29-3,38 (м, 1H) 3,48 (д, J=11,9 Гц, 1H) 3,59 (д, J=11,9, 1H) 3,95-4,07 (м, 1H) 4,09-4,18 (м, 1H) 4,83 (д, J=10,6 Гц, 1H) 5,16 (с, 2H) 7,09 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,35 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,48-7,52 (м, 2H) 7,58-7,68 (м, 2H) 11,2-11,9 (уш.с., 1H) 12,4-13,0 (уш.с., 1H).
Соединение 196; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-4-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,32 (с, 3H) 2,83-2,92 (м, 2H) 3,04-3,17 (м, 2H) 3,28-3,40 (м, 2H) 3,47 (д, J=10,6 Гц, 1H) 3,57 (д, J=10,6 Гц, 1H) 3,94-4,05 (м, 1H) 4,08-4,16 (м, 1H) 4,83 (д, J=10,2 Гц, 1H) 5,12 (с, 2H) 7,04 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,18 (д, J=7,8 Гц, 1H) 7,27-7,39 (м, 3H) 7,46 (д, J=7,8 Гц, 1H) 11,2-12,0 (уш.с., 1H) 12,3-13,0 (уш.с., 1H).
Соединение 197; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-3-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,38 (с, 3H) 2,81-2,89 (м, 2H) 3,04-3,18 (м, 2H) 3,30-3,52 (м, 3H) 3,55-3,61 (м, 1H) 3,92-4,02 (м, 1H) 4,13 (д, J=12,6 Гц, 1H) 4,78 (д, J=10,2 Гц, 1H) 5,17 (с, 2H) 7,06 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,27-7,43 (м, 5H) 10,8-11,5 (уш.с., 1H) 12,3-13,0 (уш.с., 1H).
Соединение 198; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,4-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,85-2,97 (м, 2H) 3,04-3,17 (м, 2H) 3,28-3,38 (м, 2H) 3,42-3,51 (м, 1H) 3,52-3,62 (м, 1H) 3,96-4,06 (м, 1H) 4,09-4,17 (м, 1H) 4,83 (д, J=10,4 Гц, 1H) 5,16 (с, 2H) 7,06 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,32 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,49 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1H) 7,61 (д, J=8,3 Гц, 1H) 7,70 (д, J=2,1 Гц, 1H) 11,2-12,0 (уш.с., 1H) 12,3-12,9 (уш.с., 1H).
Соединение 199; Гидрохлорид 4-[4-(2-карбокси-этил)-морфолин-2-ил]-фенилового эфира 2,6-дихлорбензойной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,89-2,96 (м, 2H) 3,09-3,22 (м, 2H) 3,30-3,41 (м, 2H) 3,51 (д, J=12,0 Гц, 1H) 3,70 (д, J=12,0 Гц, 1H) 4,01-4,11 (м, 1H) 4,15-4,23 (м, 1H) 4,96 (д, J=10,5 Гц, 1H) 7,36 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,55 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,61-7,73 (м, 3H) 11,2-11,9 (уш.с., 1H) 12,1-12,7 (уш.с., 1H).
Соединение 200; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-циклобутанкарбоновой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,40-2,53 (м, 2H) 2,81-3,00 (м,H) 3,32-3,50 (м, 4H) 3,54-3,66 (м, 1H) 3,89-4,01 (м, 1H) 4,10-4,20 (м, 1H) 4,75 (д, J=10,8 Гц, 1H) 5,20 (с, 2H) 7,10 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,37 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,45-7,50 (м, 1H) 7,55-7,59 (м, 2H) 11,1 (уш.с., 1H) 12,6 (уш.с., 1H).
Соединение 201; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилсульфанил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,84-2,96 (м, 2H) 3,05-3,09 (м, 1H) 3,11-3,18 (м, 1H) 3,33 (т, J=7,9 Гц, 1H) 3,49 (д, J=11,0 Гц, 1H) 3,64 (д, J=11,0 Гц, 1H) 3,97-4,06 (м, 1H) 4,12-4,20 (м, 1H) 4,41 (с, 2H) 4,87 (1H) 4,86 (д, J=10,4 Гц, 1H) 7,31-7,39 (м, 3H) 7,42-7,52 (м, 4H) 11,0-12,0 (уш.с., 1H) 12,3-13,0 (уш.с., 1H).
Соединение 202; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-бензилсульфанил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,84-2,96 (м, 2H) 3,00-3,18 (м, 2H) 3,28-3,37 (м, 2H) 3,47 (д, J=12,0 Гц, 1H) 3,61 (д, J=12,0 Гц, 1H) 3,96-4,07 (м, 1H) 4,10-4,18 (м, 1H) 4,32 (с, 2H) 4,86 (д, J=11,4 Гц, 1H) 7,23-7,35 (м, 4H) 7,37-7,43 (м, 3H) 7,43-7,48 (м, 1H) 11,2-11,9 (уш.с., 1H) 12,3-12,9 (уш.с., 1H).
Соединение 203; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилсульфанил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,84-2,91 (м, 2H) 3,01-3,18 (м, 2H) 3,30-3,38 (м, 2H) 3,48 (д, J=12,0 Гц, 1H) 3,63 (д, J=12,0 Гц, 1H) 3,93-4,05 (м, 1H) 4,12-4,19 (м, 1H) 4,29 (с, 2H) 4,80-4,88 (м, 1H) 7,17-7,24 (м, 1H) 7,32-7,45 (м, 6H) 11,0-11,6 (уш.с., 1H) 12,1-12,7 (уш.с., 1H).
Соединение 204; Гидрохлорид 3-[2-(4-октилсульфанил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,81-0,89 (м, 3H) 1,19-1,31 (м, 8H) 1,32-1,43 (м, 2H) 1,51-1,61 (м, 2H) 2,86-2,92 (м, 2H) 2,94-2,99 (м, 2H) 3,01-3,18 (м, 2H) 3,27-3,37 (м, 2H) 3,46 (д, J=12,1 Гц, 1H) 3,60 (д, J=12,1 Гц, 1H) 3,96-4,06 (м, 1H) 4,10-4,18 (м, 1H) 4,84 (д, J=10,4 Гц, 1H) 7,28-7,36 (м, 4H) 11,0-12,9 (уш.с., 2H).
Соединение 205; Гидрохлорид 3-{2-[4-(4,4-диметил-циклогексилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,93 (д, J=3,3 Гц, 6H) 1,22-1,32 (м, 2H) 1,39-1,47 (м, 2H) 1,50-1,61 (м, 2H) 1,75-1,84 (м, 2H) 2,82-2,90 (м, 2H) 3,02-3,16 (м, 2H) 3,26-3,59 (м, 4H) 3,94 (т, J=11,4, 1H) 4,12 (д, J=11,4 Гц, 1H) 4,30-4,39 (м, 1H) 4,73 (д, J=11,4 Гц, 1H) 6,95 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,27 (д, J=8,7 Гц, 2H) 10,9 (уш.с., 1H) 12,9 (уш.с., 1H).
Соединение 206; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-дифторметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,84-2,92 (м, 2H) 3,04-3,16 (м, 2H) 3,28-3,38 (м, 2H) 3,43-3,51 (м, 1H) 3,53-3,61 (м, 1H) 3,97 (т, J=11,4, 1H) 4,13 (дд, J=11,4, 2,4 Гц, 1H) 4,78 (д, J=11,4 Гц, 1H) 5,12 (с, 2H) 7,02-7,09 (м, 2H) 7,25 (т, J=75 Гц, 1H) 7,24-7,35 (м, 4H) 7,42-7,48 (м, 1H) 7,57 (дд, J=7,6, 1,9 Гц, 1H) 11,1 (уш.с., 1H) 12,9 (уш.с., 1H).
Соединение 207; Гидрохлорид 3-{2-[4-(3-трифторметил-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 209-211°C.
Соединение 208; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-этил-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 214-215°C.
Соединение 209; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметокси-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 179-182°C.
Соединение 210; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-изопропил-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 206-210°C.
Соединение 211; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 171,5-172,5°C.
Соединение 212; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметил-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 200-201°C.
Соединение 213; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-циклопропил-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 203-204°C.
Соединение 214; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-диэтил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,15 (т, J=7,5 Гц, 6H) 1,88 (д, J=11,3 Гц, 1H) 2,01-2,10 (м, 3H) 2,45-2,55 (м, 2H) 2,66 (кв., J=7,4 Гц, 4H) 2,71-2,75 (м, 1H) 2,80-2,85 (м, 1H) 3,58-3,67 (м, 1H) 3,87-3,92 (м, 1H) 4,37-4,42 (м, 1H) 5,01 (с, 2H) 7,01 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,11 (д, J=7,8 Гц, 2H) 7,23-7,31 (м, 3H).
Соединение 215; Гидрохлорид 3-{2-[2-хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,87-2,93 (м, 2H) 3,04-3,20 (м, 2H) 3,30-3,38 (м, 2H) 3,46-3,55 (м, 2H) 4,02-4,11 (м, 1H) 4,12-4,20 (м, 1H) 5,19-5,25 (м, 1H) 5,27 (с, 2H) 7,15 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H) 7,28 (д, J=2,6 Гц, 1H) 7,46-7,53 (м, 2H) 7,59 (д, J=8,8 Гц, 2H) 11,8-12,9 (уш.с., 2H).
Соединение 216: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлорбензил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,83-2,93 (м, 2H) 2,97-3,20 (м, 2H) 3,22-3,39 (м, 2H) 3,47 (д, J=12,38 Гц, 1H) 3,55-3,66 (м, 1H) 3,94-4,06 (м, 1H) 4,08-4,19 (м, 1H) 4,28 (с, 2H) 4,78-4,89 (м, 1H) 7,15 (д, J=8,34 Гц, 2H) 7,26-7,40 (м, 3H) 7,53 (д, J=8,08 Гц, 2H).
Соединение 217: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-дифторметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,88-2,95 (м, 2H) 3,05-3,18 (м, 2H) 3,28-3,39 (м, 2H) 3,42-3,51 (м, 1H) 3,53-3,62 (м, 1H) 3,97 (т, J=11,4, 1H) 4,13 (д, J=11,4 Гц, 1H) 4,84 (д, J=11,4 Гц, 1H) 5,13 (с, 2H) 7,08 (д, J=8,7 Гц 2H) 7,33 (т, J=85 Гц, 1H) 7,26-7,37 (м, 3H) 7,47 (д, J=7,6 Гц, 1H) 7,56 (д, J=7,6, 1,9 Гц, 1H) 1 1,8 (уш.с., 1H) 12,8 (уш.с., 1H).
Соединение 218: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-дифторметокси-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты: Т.пл. 192-193°C.
Соединение 230; Гидрохлорид 3-[2-(3-бензилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты Т.пл. 222-225°C.
Соединение 231; Гидрохлорид 3-[2-(3-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты Т.пл. 218-220°C.
Соединение 232; Гидрохлорид 3-{2-[3-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 229-230°C.
Соединение 233; Гидрохлорид 3-{2-[3-(2-хлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 233-234°C.
Соединение 234; 3-[2-(4-Бензилокси-фенил)-тиоморфолин-4-ил]-пропионовая кислота 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,91-1,99 (м, 2H) 2,11-2,19 (м, 1H) 2,25-2,33 (м, 1H) 2,47-2,54 (м, 3H) 2,72-2,83 (м, 1H) 2,91-3,04 (м, 2H) 3,81-3,88 (м, 1H) 5,01 (с, 2H) 6,88 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,18-7,39 (м, 7H).
Соединение 235; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-бензилокси)-фенил]-тиоморфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 178-182°C
Соединение 236; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-тиоморфолин-4-ил}-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,89-2,99 (м, 3H) 3,10-3,20 (м, 1H) 3,33-3,54 (м, 4H) 3,71-3,83 (м, 2H) 4,54-4,60 (м, 1H) 5,23 (с, 2H) 7,11 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,32 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,46-7,52 (м, 1H) 7,55-7,59 (м, 2H) 11,4 (уш.с., 1H) 12,8 (уш.с., 1H).
Соединение 237; 3-[2-(4-Октилокси-фенил)-тиоморфолин-4-ил]-пропионовая кислота 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,84-0,90 (м, 3H) 1,23-1,34 (м, 8H) 1,35-1,42 (м, 2H) 1,64-1,73 (м, 2H) 2,26-2,34 (м, 1H) 2,35-2,41 (м, 2H) 2,41-2,48 (м, 1H) 2,57-2,63 (м, 1H) 2,64-2,70 (м, 2H) 2,81-2,89 (м, 1H) 3,02-3,14 (м, 2H) 3,89-3,96 (м, 3H) 6,86 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,26 (д, J=8,8 Гц, 2H).
Соединение 238; гидрохлорид 3-{2-[5-(2,6-дихлор-бензилокси)-пиридин-2-ил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,88-2,97 (м, 2H) 3,11-3,26 (м, 2H) 3,32-3,44 (м, 2H) 3,52 (д, J=11,9 Гц, 1H) 3,74 (д, J=11,9 Гц, 1H) 4,06-4,21 (м, 2H) 5,01 (д, J=11,9 Гц, 1H) 5,34 (с, 2H) 7,38 (уш.с., 1H) 7,47-7,55 (м, 2H) 7,56-7,61 (м, 2H) 7,69 (дд, J=8,7, 3,0 Гц, 1H) 8,40 (д, J=3,0 Гц, 1H) 11,8 (уш.с., 1H).
Соединение 239; гидрохлорид 3-{2-[4-(2-оксо-2-фенил-этил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,84-2,92 (м, 2H) 3,00-3,18 (м, 2H) 3,28-3,38 (м, 2H) 3,42-3,51 (м, 1H) 3,58-3,66 (м, 1H) 3,94-4,04 (м, 1H) 4,11-4,19 (м, 1H) 4,42 (с, 2H) 4,79-4,87 (м, 1H) 7,28-7,37 (м,, 4H) 7,54 (т, J=7,6 Гц, 2H) 7,65 (т, J=7,0 Гц, 1H) 8,05 (т, J=7,6 Гц, 2H) 11,2 (уш.с., 1H) 12,8 (уш.с., 1H)
Способ C:
Соединение 69; 3-{2-[4-(3-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота: трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты растворяли в 4 M растворе HCl в 1,4-диоксане (1 мл, 4 ммоль) и перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая 3-{2-[4-(3-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовую кислоту Rt=1,00 мин (Система B). Условия препаративной LC-MS: Инъекцию сырого продукта растворяли в 2700 мкл смеси ДМСО/CH3CN 1:2; колонка Waters SunFire Prep OBD C18 5 мкм 30×100 мм, мобильная фаза вода/CH3CN/HCOOH 0,1% 40 мл/мин, разгон 8,5 мин. 5%-100% CH3CN, детекция с УФ 225 нм.
Следующие соединения были получены подобным образом:
Соединение 70; 3-{2-[4-(5-бром-2-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,26 мин. (Система B).
Соединение 71; 3-{2-[4-(2,4-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,61 мин. (Система B).
Соединение 72; 3-{2-[4-(2,3-Диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=0,99 мин. (Система B).
Соединение 73; 3-[2-(4-Циклопентилметокси-2-метил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота Rt=1,05 мин. (Система B).
Соединение 74; 3-{2-[4-(2,5-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,10 мин. (Система B).
Соединение 75; 3-{2-[2-Метил-4-(пиридин-3-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=0,68 мин. (Система B).
Соединение 76; 3-{2-[2-Метил-4-(нафталин-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,10 мин. (Система B).
Соединение 77; 3-{2-[4-(Бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,01 мин. (Система B).
Соединение 78; 3-{2-[4-(2-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=0,92 мин. (Система B).
Соединение 79; 3-{2-[2-Метил-4-(6-метил-пиридин-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=0,71 мин. (Система B).
Соединение 80; 3-{2-[4-(2-хлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,04 мин. (Система B).
Соединение 81; 3-{2-[4-(2,5-Диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=0,93 мин. (Система B).
Соединение 82; 3-{2-[4-(2-бром-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,05 мин. (Система B).
Соединение 83; 3-{2-[2-Метил-4-(2-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,04 мин. (Система B).
Соединение 84; 3-{2-[4-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,21 мин. (Система B).
Соединение 85; 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,03 мин. (Система B).
Соединение 86; 3-{2-[4-(бифенил-2-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,13 мин. (Система B).
Соединение 87; 3-{2-[2-Метил-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,06 мин. (Система B).
Соединение 88; 3-{2-[4-(3,5-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,13 мин. (Система B).
Соединение 89; 3-{2-[2-Метил-4-(3-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,09 мин. (Система B).
Соединение 90; 3-{2-[4-(4-хлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,06 мин. (Система B).
Соединение 91; 3-{2-[4-(4-изопропил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,14 мин. (Система B).
Соединение 92; 3-{2-[2-Метил-4-(3-фенокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,15 мин. (Система B).
Соединение 93; 3-{2-[4-(4-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=0,92 мин. (Система B).
Соединение 94; 3-{2-[2-Метил-4-(2-фенетил-бензилокси)- фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,19 мин. (Система B).
Соединение 95; 3-{2-[4-(3,4-Диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=0,86 мин. (Система B).
Соединение 96; 3-{2-[4-(3,5-диметил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,08 мин. (Система B).
Соединение 97; 3-{2-[4-(4-Бензилокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,05 мин. (Система B).
Соединение 98; 3-{2-[2-Метил-4-(тиофен-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=0,90 мин. (Система B).
Соединение 99; 3-{2-[4-(3-фтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,03 мин. (Система B).
Соединение 100; 3-{2-[4-(3-Бензилокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,15 мин. (Система B).
Соединение 101; 3-{2-[4-(4-фтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,01 мин. (Система B).
Соединение 102; 3-{2-[4-(бифенил-4-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,14 мин. (Система B).
Соединение 103; 3-{2-[4-(2,3-Дигидро-бензо [1,4] диоксин-2-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,03 мин. (Система B).
Соединение 104; 3-{2-[2-Метил-4-(пиридин-2-илметокси)- фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=0,75 мин. (Система B).
Соединение 105; 3-{2-[4-(4-Бутокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,05 мин. (Система B).
Соединение 106; 3-[2-(4-Циклогексилметокси-2-метил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота Rt=1,10 мин. (Система B).
Соединение 107; 3-{2-[2-Метил-4-(тетрагидро-фуран-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=0,83 мин. (Система B).
Соединение 108; 3-{2-[2-Метил-4-(3-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,05 мин. (Система B).
Соединение 109; 3-{2-[4-(2,3-Дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,03 мин. (Система B).
Соединение 110; 3-{2-[2-Метил-4-(4-трифторметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,12 мин. (Система B).
Соединение 111; 3-{2-[4-(3-хлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,05 мин. (Система B).
Соединение 112; 3-{2-[2-Метил-4-(тетрагидро-пиран-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=0,91 мин. (Система B).
Соединение 113; 3-{2-[2-Метил-4-(4-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,08 мин. (Система B).
Соединение 114; 3-{2-[4-(3,4-Дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,05 мин. (Система B).
Соединение 115; 3-{2-[2-Метил-4-(2,3,4-триметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=0,91 мин. (Система B).
Соединение 116; 3-{2-[4-(Циклогекс-3-енилметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,07 мин. (Система B).
Соединение 117; 3-{2-[4-(4-бутил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,22 мин. (Система B).
Соединение 118; 3-{2-[2-Метил-4-(4-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,05 мин. (Система B).
Соединение 119; 3-{2-[4-(3-Диметиламино-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=0,86 мин. (Система B).
Соединение 120; 3-{2-[2-Метил-4-(пиридин-4-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=0,66 мин. (Система B).
Соединение 121; 3-{2-[4-(2-йод-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,07 мин. (Система B).
Соединение 122; 3-{2-[4-(3,5-Диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,00 мин. (Система B).
Соединение 123; 3-{2-[4-(2,4-Дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,03 мин. (Система B).
Соединение 124; 3-{2-[2-Метил-4-(2,4,5-триметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=0,88 мин. (Система B).
Соединение 125; 3-{2-[4-(3-бром-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,08 мин. (Система B).
Соединение 126; 3-{2-[4-(4-бром-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,07 мин. (Система B).
Соединение 127; 3-{2-[4-(4-трет-Бутил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,18 мин. (Система B).
Соединение 128; 3-{2-[4-(2,5-Дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,02 мин. (Система B).
Соединение 129; 3-{2-[2-Метил-4-(тетрагидро-фуран-3-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=0,83 мин. (Система B).
Способ D:
Соединение 130; соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты: трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты (1,23 г; 2,6 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (15 мл). Добавляли TFA (5 мл), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток обрабатывали iPr2O. Осадок собирали фильтрацией, получая соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,27-2,38 (2H, м), 2,83 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,07 (1H, т, J=11,7 Гц), 3,13-3,28 (1H, м), 3,39 (2H, т, J=7,7 Гц), 3,48-3,69 (2H, м), 3,83-3,98 (1H, м), 4,18 (1H, д), 4,90 (1H, д, J=10,6 Гц), 5,22 (2H, д), 6,88-7,01 (2H, м), 7,34 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,43-7,52 (1H, м), 7,58 (2H, д).
Следующее соединение было получено подобным образом:
Соединение 131; соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-3-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,73-2,90 (м, 2H) 3,07-3,26 (м, 2H) 3,28-3,45 (м, 2H) 3,51 (д, J=12,1 Гц, 1H) 3,71 (д, J=12,1 Гц, 1H) 3,90 (т, J=12,1 Гц, 1H) 4,20 (д, J=10,7 Гц, 1H) 4,81 (д, J=10,7 Гц, 1H) 5,38 (с, 2H) 7,47-7,53 (м, 1H) 7,56-7,63 (м, 3H) 7,65-7,75 (м, 2H) 10,84 (уш. с., 1H) 12,42 (уш. с., 1H).
Способ E:
Соединение 132; {2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-уксусная кислота: смесь этилового эфира {2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-уксусной кислоты (0,62 г; 1,5 ммоль), 2 M водного раствора NaOH (5 мл) и этанола (25 мл) перемешивали в течение 3 часов при температуре окружающей среды. Затем добавляли 1 M водный раствор HCl (9,8 мл), и смесь концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали насыщенным раствором NH4Cl и CH2Cl2. Сформированный осадок собирали фильтрацией, промывали небольшими количествами воды и этанола и высушивали в вакууме, получая {2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-уксусную кислоту (0,41 г). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,23 (т, J=10 Гц, 1H) 2,40 (дт, J=10 Гц, J=3 Гц, 1H) 2,76-2,83 (м, 1H) 2,86-2,93 (м, 1H) 3,13-3,25 (м, 2H) 3,67 (дт, J=11 Гц, J=2 Гц, 1H) 3,87-3,95 (м, 1H) 4,46 (дд, J=10 Гц, J=2 Гц, 1H) 5,21 (с, 2H) 6,99-7,06 (м, 2H) 7,26-7,32 (м, 2H) 7,44-7,50 (м, 1H) 7,57 (д, J=7 Гц, 2H) 12,3 (уш. с., 1H).
Следующие соединения были получены подобным образом:
Соединение 219; 3-{2-[4-(индан-1-илокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Т.пл. 124 - 129,5°C.
Соединение 220; 3-{2-[4-(7-метил-индан-1-илокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Т.пл. 134 - 139°C.
Соединение 221; 3-{2-[4-(2,3-Дигидро-бензофуран-3-илокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота. Т.пл. 141,5-144,5°C.
Соединение 222; 3-(2-{4-[3-(4-хлорфенил)-аллилокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,33 (т, J=11,7 Гц, 1H) 2,47-2,59 (м, 3H) 2,74-2,86 (м, 2H) 2,98-3,10 (м, 2H) 3,87 (тд, J=11,9, 2,4 Гц, 1H) 4,13 (дд, J=11,9, 2,4 Гц, 1H) 4,55 (дд, J=10,5, 2,5 Гц, 1H) 4,69 (дд, J=5,7, 1,6 Гц, 2H) 6,32-6,42 (м, 1H) 6,68 (д, J=16,0 1H) 6,95 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,23-7,36 (м, 6H).
Соединение 223; 3-{2-[4-(3-фенил-проп-2-инилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,33 (т, J=11,7 Гц, 1H) 2,47-2,60 (м, 3H) 2,74-2,86 (м, 2H) 2,98-3,11 (м, 2H) 3,87 (тд, J=11,9, 2,5 Гц, 1H) 4,13 (дд, J=11,9, 2,4 Гц, 1H) 4,55 (дд, J=10,5, 2,5 Гц, 1H) 4,91 (с, 2H) 7,03 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,25-7,36 (м, 5H) 7,40-7,46 (м, 2H).
Соединение 224; 3-(2-{4-[3-фенил-аллилокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,32 (т, J=11,7 Гц, 1H) 2,47-2,59 (м, 3H) 2,75-2,87 (м, 2H) 2,98-3,11 (м, 2H) 3,87 (тд, J=11,9, 2,5 Гц, 1H) 4,14 (дд, J=10,5, 2,4 Гц, 1H) 4,55 (дд, J=10,5, 2,4 Гц, 1H) 4,70 (дд, J=5,7, 1,6 Гц, 2H) 6,36-6,44 (м, 1H) 6,69 (д, J=15,9, 1H) 6,95 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,22-7,43 (м, 7H).
Соединение 225; 3-(2-{4-[3-(4-хлорфенил)-проп-2-инилокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,28-2,36 (м, 1H) 2,47-2,59 (м, 3H) 2,73-2,86 (м, 2H) 3,01 (д, J=11,5 Гц, 1H) 3,08 (д, J=11,5 Гц, 1H) 3,86-3,91 (м, 1H) 4,11-4,16 (м, 1H) 4,53-4,58 (м, 1H) 4,89 (с, 2H) 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,25-7,37 (м, 6H).
Соединение 226; 3-{2-[4-(4-метокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,03-2,12 (м, 1H) 2,20-2,28 (м, 1H) 2,41-2,48 (м, 2H) 2,63-2,71 (м, 2H) 2,82-2,87 (м, 1H) 2,88-2,96 (м, 1H) 3,58-3,71 (м, 1H) 3,75 (с, 3H) 3,89-3,96 (м, 1H) 4,35-4,44 (м, 1H) 5,00 (с, 2H) 6,88-6,99 (м, 4H) 7,25 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,37 (д, J=8,7 Гц, 2H) 12,3 (уш.с., 1H).
Соединение 227; 3-{2-[4-(2-метокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,90-1,98 (м, 1H) 2,08-2,17 (м, 1H) 2,36-2,44 (м, 2H) 2,54-2,61 (м, 2H) 2,73-2,79 (м, 1H) 2,82-2,88 (м, 1H) 3,55-3,65 (м, 1H) 3,82 (с, 3H) 3,87-3,93 (м, 1H) 4,35-4,40 (м, 1H) 5,03 (с, 2H) 6,91-6,99 (м, 3H) 7,05 (д, J=7,8 Гц, 1H) 7,27 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,30-7,40 (м, 2H) 12,1-12,6 (уш.с., 1H).
Способ F:
Соединение 133; 3-[2-(4-Октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-3-оксо-пропионовая кислота: К раствору этилового эфира 3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-3-оксо-пропионовой кислоты (0,46 г; 1,1 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) и воде (1 мл) добавляли гидроксид лития (54,3 мг; 2,3 ммоль), и смесь перемешивали при 70°C в течение 3 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды полученную смесь загружали на колонку РЕ-АХ [ISOLUTE (Biotage AB); 0,58 ммоль/г, 10 г]. Колонку промывали CH3CN и затем требуемое соединение элюировали с 20 об./об. % TFA в CH3CN. Фракции, содержащие соединение, концентрировали в вакууме, получая 3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-3-оксо-пропионовую кислоту (0,40 г). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,83-0,89 (м, 3H) 1,22-1,34 (м, 8H) 1,39 (д, J=7,52 Гц, 2H) 1,65-1,73 (м, 2H) 3,75 (д, J=1,20 Гц, 1H) 3,91-3,99 (м, 3H) 4,27 (уш. с., 1H) 6,89 (дд, J=8,58, 3,16 Гц, 2H) 7,28 (дд, J=8,43, 3,91 Гц, 2H).
Соединение 151: 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-3-оксо-пропионовую кислоту получали подобным образом. 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 2,71-2,79 (м, 2H) 3,41-3,49 (м, 1H) 3,56-3,72 (м, 3H) 4,28-4,45 (м, 2H) 4,70-4,76 (м, 1H) 5,07 (с, 2H) 6,98 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,27-7,45 (м, 7H).
Способ G:
Соединение 134; Триэтиламмониевая соль 2,2-дифтор-3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты: К раствору этилового эфира 2,2-дифтор-3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (0,55 г; 1,3 ммоль) в THF (5 мл) и воде (1 мл) добавляли гидроксид лития (0,06 г; 2,6 ммоль) и перемешивали при 70°C в течение 3 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь загружали на колонку SCX-3 [ISOLUTE (Biotage AB); 0,61 ммоль/г, 15 г]. Колонку промывали CH3CN (4×15 мл), и затем требуемое соединение элюировали с CH3CN+10% Et3N (2×15 мл). Фракции, содержащие соединение, концентрировали в вакууме, получая 2,2-дифтор-3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовую кислоту в форме триэтиламмониевой соли (0,45 г). 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ ppm 0,85-0,92 (м, 1H) 0,88 (с, 1H) 1,13 (д, J=6,32 Гц, 5H) 1,30 (т, J=7,37 Гц, 10H) 1,43 (кв.д, J=7,22, 6,92 Гц, 1H) 1,72-1,79 (м, J=7,30, 7,30, 7,07, 6,62 Гц, 1H) 2,99-3,04 (м, 1H) 3,06 (с, 1H) 3,09 (уш. с., 1H) 3,09-3,15 (м, 2H) 3,11 (д, J=7,52 Гц, 2H) 3,77-3,85 (м, 1H) 3,92 (т, J=6,62 Гц, 2H) 6,84 (д, J=8,73 Гц, 1H) 7,24 (д, J=8,73 Гц, 1H).
Соединение 150; Триэтиламмониевую соль 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-2,2-дифтор-пропионовой кислоты: получали подобным образом. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,18 (т, J=10,8 Гц, 1H) 2,32-2,42 (м, 1H) 2,77-2,94 (м, 4H) 3,56-3,65 (м, 1H) 3,82-3,90 (м, 1H) 4,34-4,41 (м, 1H) 5,21 (с, 2H) 7,02 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,27 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,44-7,50 (м, 1H) 7,56 (д, J=8,3 Гц, 2H) 10,4 (уш.с., 1H).
Способ Н:
Соединение 135; 2-[2-(4-Октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-этанол: К раствору 2-(4-октилокси-фенил)-4-[2-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-этил]-морфолина (1,85 г; 4,4 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,84 г; 4,4 ммоль), и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакционную смесь разделяли между 5%-ным водным раствором NaHCO3 и EtOAc. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 2-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-этанол (1,44 г). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 0,85-0,92 (м, 3H) 1,23-1,37 (м, 7H) 1,39-1,48 (м, 2H) 1,71-1,81 (м, 2H) 2,05 (с, 1H) 2,15-2,24 (м, 1H) 2,36 (тд, J=11,44, 3,31 Гц, 1H) 2,53-2,62 (м, 2H) 2,79 (дд, J=11,44, 1,50 Гц, 1H) 3,32 (д, J=1,50 Гц, 1H) 3,61-3,68 (м, 2H) 3,76-3,88 (м, 1H) 3,94 (т, J=6,62 Гц, 2H) 4,03 (дд, J=11,44, 1,81 Гц, 1H) 4,48 (дд, J=10,23, 2,11 Гц, 1H) 6,84-6,89 (м, 2H) 7,24-7,30 (м, 2H).
Соединение 141; 2-{2-[4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-этанол получали подобным образом. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 3,06-3,28 (м, 4H) 3,48-3,66 (м, 2H) 3,81 (т, J=4,6 Гц, 2H) 3,98-4,09 (м, 1H) 4,10-4,19 (м, 1H) 4,86 (д, J=10,6 Гц, 1H) 5,24 (с, 2H) 5,42 (уш.с., 1H) 7,11 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,34 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,45-7,51 (м, 1H) 7,57 (д, J=8,3 Гц, 2H) 10,9 (с, 1H).
Способ I:
Соединение 136; {3-[2-(4-Октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропил}-фосфоновая кислота: К раствору диэтилового эфира {3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропил}-фосфоновой кислоты (1,06 г; 2,26 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли бромтриметилсилан (2,38 мл; 18,06 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем смесь концентрировали в вакууме, повторно растворяли в MeOH (10 мл) и перемешивали в течение 2 часов при температуре окружающей среды. Полученную смесь концентрировали в вакууме и обрабатывали iPr2O. Осадок собирали фильтрацией и высушивали под вакуумом, получая {3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропил}-фосфоновую кислоту (0,82 г; 69,8%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,75 (т, 3H) 1,06-1,25 (м, 8H) 1,24-1,35 (м, 2H) 1,42-1,68 (м, 4H) 1,73-1,94 (м, 2H) 2,83-3,04 (м, 2H) 3,10 (т, 2H) 3,37 (д, J=12,04 Гц, 1H) 3,43 (д, J=12,04 Гц, 1H) 3,72-3,91 (м, 3H) 4,04 (д, J=12,34 Гц, 1H) 4,64 (д, J=10,83 Гц, 1H) 6,83 (д, J=8,43 Гц, 2H) 7,20 (д, J=8,43 Гц, 2H).
Следующие соединения были получены подобным образом:
Соединение 137; {2-[2-(4-Октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-этил}-фосфоновая кислота 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,79-0,90 (м, 3H) 1,15-1,45 (м, 9H) 1,62-1,74 (м, 2H) 2,04-2,20 (м, 2H) 3,03-3,23 (м, 2H) 3,25-3,39 (м, 2H) 3,57 (д, J=11,74 Гц, 1H) 3,67 (д, J=12,04 Гц, 1H) 3,84-3,99 (м, 3H) 4,09-4,22 (м, 1H) 4,72 (д, J=10,53 Гц, 1H) 6,94 (д, J=8,43 Гц, 2H) 7,29 (д, J=8,73 Гц, 2H).
Соединение 146; (3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропил)-фосфоновая кислота; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,57-1,69 (м, 2H) 1,86-2,00 (м, 2H) 3,05-3,27 (м, 4H) 3,47-3,65 (м, 2H) 3,90 (д, J=12,8 Гц, 1H) 4,18 (д, J=12,8 Гц, 1H) 4,72 (д, J=10,9 Гц, 1H) 5,24 (с, 2H) 7,11 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,37 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,45-7,52 (м, 1H) 7,58 (д, J=8,3 Гц, 2H) 9,80-10,20 (уш.с., 1H).
Способ J:
Соединение 138; Моно-{2-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-этиловый}эфир фосфорной кислоты: раствор 2-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-этилового эфира ди-трет-бутилового эфира фосфорной кислоты (0,69 г; 1,31 ммоль) в TFA (3 мл) и CH2Cl2 (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток обрабатывали iPr2O. Осадок собирали фильтрацией и высушивали в вакууме в течение ночи, получая соль трифторуксусной кислоты моно-{2-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-этилового}эфира фосфорной кислоты (0,42 г). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,63-0,79 (м, 3H) 0,98-1,32 (м, 9H) 1,45-1,58 (м, 2H) 2,86-3,07 (м, 2H) 3,13-3,28 (м, 2H) 3,29-3,47 (м, 2H) 3,68-3,83 (м, 3H) 3,89-4,06 (м, 3H) 4,57 (д, J=10,53 Гц, 1H) 6,77 (д, J=8,43 Гц, 2H) 7,10 (д, J=8,43 Гц, 2H).
Способ K:
Соединение 149; 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-4-(1(2)H-тетразол-5-илметил)-морфолин гидрохлорид: К 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин гидрохлориду (0,30 г; 0,80 ммоль) добавляли 2 М водный раствор NaOH и EtOAc. Слои разделяли, и органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин смешивали с NaI (24,0 мг; 0,16 ммоль), 5-хлорметил-1(2)Н-тетразолом (0,11 г; 0,96 ммоль), K2CO3 (0,33 г; 2,40 ммоль) и CH3CN (10 мл) в закрытом баллоне Пирекса. Полученную смесь нагревали при 100°C в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, EtOAc:MeOH 1:1), получая 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-4-(1(2)H-тетразол-5-илметил)-морфолин. Это свободное основание растворяли в 4 M растворе HCl в 1,4-диоксане (4 мл, 16 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение одного часа. Затем смесь концентрировали в вакууме, и остаток обрабатывали iPr2O. Осадок собирали фильтрацией и высушивали под вакуумом, получая 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-4-(1(2)H-тетразол-5-илметил)-морфолин гидрохлорид (0,13 г). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,96 (т, J=10,9 Гц, 1H) 2,13-2,21 (м, 1H) 2,73-2,79 (м, 1H) 2,84-2,90 (м, 1H) 3,55-3,64 (м, 3H) 3,84-3,91 (м, 1H) 4,34-4,39 (м, 1H) 5,21 (с, 2H) 7,00 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,24 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,44-7,50 (м, 1H) 7,56 (д, J=8,3 Гц, 2H).
Способ L:
Соединение 228; 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-4-[2-(2H-тетразол-5-ил)-этил]-морфолин гидрохлорид: К раствору 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионитрила (0,30 г; 0,77 ммоль) в ксилоле (10 мл) добавляли хлорид трибутилолова (0,46 мл; 1,7 ммоль) и NaN3 (110 мг; 1,7 ммоль). Полученную смесь нагревали при 120°C в течение двух дней. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь обрабатывали метанолом (10 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (EtOAc:метанол от 90:10 до 50:50), получая 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-4-[2-(2H-тетразол-5-ил)-этил]-морфолин в форме свободного основания (0,30 г), свободное основание обрабатывали раствором HCl в 1,4-диоксане, после перемешивания при температуре окружающей среды в течение 4 часов осаждалась соль. Соль собирали фильтрацией, промывали Et2O и высушивали в вакууме, получая 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-4-[2-(2H-тетразол-5-ил)-этил]-морфолин гидрохлорид (0,30 г). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 3,15-3,29 (м, 2H) 3,53-3,75 (м, 6H) 4,06-4,22 (м, 2H) 4,94 (д, J=11,0 Гц, 1H) 5,24 (с, 2H) 7,11 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,36 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,45-7,52 (м, 1H) 7,58 (д, J=8,3 Гц, 2H) 12,31 (уш.с., 1H).
Способ М:
Соединение 229; 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-2,2-диметилпропионовая кислота : К суспензии метилового эфира 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (1,05 г; 2,32 ммоль) в THF (21 мл) и воде (5,25 мл) добавляли LiOH (111,2 мг; 4,64 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение двух дней при 50°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь нейтрализовали (рН 7) 1 M водным раствором HCl (4,64 мл), разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (3×50 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Твердый остаток растирали с iPr2O (10 мл) и собирали фильтрацией, получая 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-2,2-диметилпропионовую кислоту (0,72 г) в форме белого порошка.
§5. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ
Подходящий пример фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению представлен ниже.
Таблетку получали прямым прессованием следующей композиции:
соединение | функция | количество |
соединение 34b | активный фармацевтический ингредиент | 0,4-6% |
Ac-di-Sol® (= натрия кроскармеллоза) | дезинтегратор | 3% |
PRUV® (= натрий стеарил фумарат) | лубрикант | 2% |
Aerosil® (=диоксид кремния) | глидант | 2% |
MCC (=микрокристаллическая целлюлоза) | наполнитель | 30% |
лактозы моногидрат DCL 15 | наполнитель | остальное |
Сила таблетки: 2, 10 и 30 мг соединения 34b/единица. Масса таблетки: 500 мг. |
§6. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ И ДАННЫЕ
Функциональная активность (агонизм) in vitro на рецепторах человека S1P5
Тест CHO-human-S1P5-Aeqorin был приобретен у Euroscreen, Брюссель (Евросито, Техническое досье, рецептор человеческого лизофосфолида S1P5 (Edg8), клон ДНК и рекомбинантная линия клеток CHO AequoScreenTM, Номер по каталогу ES-593-A, сентябрь 2006). Клетки Human-S1P5-Aequorin экспрессируют митохондриально нацеленный apo-Aequorin. Клетки загружали коэлентерацином, чтобы воссоздать активный Aequorin. После связывания агонистов на рецептор человека S1P5 внутриклеточные концентрации кальция увеличиваются, и связывание кальция с комплексом apo-Aequorin/коэлентерацин приводит к реакции окисления коэлентерацина, что приводит к продукции apo-Aequorin, коэлентерамида, CO2 и света (λmax 469 нм). Эта люминесцентная реакция зависит от концентрации агониста. Люминесценцию измеряют, используя MicroBeta Jet (Perkin Elmer). Агонистические эффекты соединений выражают как pEC50. Соединения тестировали в 10 точках диапазона полулогарифма концентраций, и три независимых эксперимента осуществляли в каждой точке измерения.
Функциональная активность (агонизм) in vitro на рецепторах человека S1P3
Тест CHO-human-S1P3-Aeqorin (CHO/Gα16/AEQ/h-S1P3) был осуществлен в Solvay Pharmaceuticals. Плазмидная ДНК, кодирующая рецептор S1P3 (номер доступа в GenBank NM_005226), была приобретена у Ресурсного Центра кДНК UMR (Rolla, МО). Конструкцию pcDNA3.1/hS1P3, несущую митохондриально нацеленный apo-Aeqorin и белок Gα16, трансфицировали в линию клеток CHO K1.
Клетки Human-S1P3-Aequorin экспрессируют митохондриально нацеленный apo-Aequorin. Клетки загружали коэлентерацином, чтобы воссоздать активный Aequorin. После связывания агонистов на рецептор человека S1P3 внутриклеточные концентрации кальция увеличиваются, и связывание кальция с комплексом apo-Aequorin/коэлентерацин приводит к реакции окисления коэлентерацина, что приводит к продукции apo-Aequorin, коэлентерамида, CO2 и света (λmax 469 нм). Эта люминесцентная реакция зависит от концентрации агониста. Люминесценцию измеряют, используя MicroBeta Jet (Perkin Elmer). Агонистические эффекты соединений выражают как pEC50. Соединения тестировали в 10 точках диапазона полулогарифма концентраций, и три независимых эксперимента осуществляли в каждой точке измерения.
Функциональная активность (агонизм) in vitro на рецепторах человека S1P1
Тест CHO-K1-Human S1P1-c-AMP осуществляли в Euroscreenfast, Брюссель (Euroscreen, связывающийся с S1P1 человека Gi/0, (Edg1) рецептор, номер по каталогу FAST-0197C, декабрь 2009).
Рекомбинантные клетки CHO-K1, экспрессирующие человеческий S1P1, выращенные в средней логарифмической фазе в питательных средах без антибиотиков, отсоединяли, центрифугировали и повторно суспендировали. Для тестирования агонистической активности клетки смешивали с соединением и форсколином и инкубировали при температуре окружающей среды. Клетки лизировали, и концентрацию цАМФ оценивали, согласно спецификации изготовителя, с использованием набора HTRF от CIS-BIO International (cat no62AM2PEB).
Агонистические эффекты соединений выражали как процент активности референсного соединения в его концентрации EC100, вычисляли EC50 и результаты указывали как pEC50. Соединения тестировали в 10 точках диапазона полулогарифма концентраций, дублируя в 1 эксперименте.
Фармакологические данные (агонизм к рецептору) для выбранных соединений:
Терапевтическая модель in vivo; T-лабиринт {T-путаница}
Возрастные дефициты памяти встречаются у людей и грызунов. Спонтанная альтернация представляет собой врожденную тенденцию у грызунов чередовать свободные выборы в T-лабиринте в ряду последовательных проходов. Эта последовательная процедура основана на оперативной памяти и чувствительна к различным фармакологическим манипуляциям, воздействующим на процессы памяти (Aging and the physiology of spatial memory. Barnes C.A. Neurobiol. Aging 1988: 563-8; Dember WN, Fowler H. Spontaneous alternation behavior. Psychol. Bull. 1958, 55(6):412-427; Gerlai R. A new continuous alternation task in T-maze detects hippocampal dysfunction in mice. A strain comparison and lesion study. Behav Brain Res 1998 95(1):91-101).
Для этого исследования самцы мышей C57BL/6J в возрасте 2 месяцев или 12 месяцев использовались в тесте спонтанной альтернации в T-лабиринте. Коротко говоря, мыши были подвергнуты 1 процедуре, включающей 15 испытаний, состоящей из 1 испытания "принудительного выбора", сопровождаемого 14 испытаниями "свободного выбора". Животных рассматривали как прошедших в один из рукавов лабиринта, когда все четыре лапы находились в пределах этого рукава. Процедуру завершали, и животное удаляли из лабиринта, как только 14 испытаний свободного выбора были осуществлены, или 15 минут протекли, независимо от того, что наступало раньше. Процент альтернации от 14 испытаний свободного выбора определяли для каждой мыши и использовали как индекс силы оперативной памяти. Соединение 34b вводили перорально в течение 21 дня, предшествующих тесту T-лабиринта и в день T-лабиринта в t=-30 мин. Было показано, что соединение 34b в дозе 10 мг/кг/сутки обращало возрастное снижение когнитивной функции у мышей C57BL6J 12-месячного возраста с эффективностью 100%. Таким образом, обработанные мыши 12-месячного возраста были идентичны по показателям, обработанным носителем мышам в возрасте 2 месяцев.
Заключение: соединения согласно настоящему изобретению имеют положительный эффект на возрастное снижение когнитивной функции.
Claims (18)
1. Соединение, являющееся производным (тио)морфолина, формулы (I)
в которой
R1 выбран из
циано,
(2-4С)алкинила,
(1-4С)алкила,
(3-6С)циклоалкила,
(4-6С)циклоалкенила,
(6-8С)бициклоалкила, (8-10С)бициклической группы, каждый из которых может быть замещен (1-4С)алкилом,
фенила, бифенила, нафтила, каждый из которых может быть замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-4С)алкила, в случае необходимости замещенного одним или более атомами фтора, (2-4С)алкинила, (1-4С)алкокси, в случае необходимости замещенного одним или более атомами фтора, амино, ди(1-4С)алкиламино и (3-6С)циклоалкила,
фенила, замещенного фенокси, бензилом, бензилокси, фенилэтилом или моноциклическим гетероциклом, каждый из которых может быть замещен (1-4С)алкилом,
5-6-членного моноциклического гетероцикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, в случае необходимости замещенного галогеном, (1-4С)алкилом или фенилом, в случае необходимости замещенным (1-4С)алкилом,
и
9-10-членного бициклического гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, в случае необходимости замещенного (1-4С)алкилом;
А выбран из -СО-O-, -NH-CO-, -CO-NH, -С=С-, -ССН3-O- и связующей группы -Y-(СН2)n-Х-, в которой
Y присоединен к R1 и выбран из связи, -О-, -SO2-, -СН2-O-, -СО-, -СО-O-, -CO-NH-, -NH-CO-, -С=С- и -С≡С-;
n означает целое число от 1 до 7; и
X присоединен к фениленовой группе и выбран из связи, -О-, -S-, и -NH;
кольцевая структура В представляет собой фенилен;
R2 обозначает Н, (1-4С)алкил, в случае необходимости замещенный одним или более атомами фтора, (1-4С)алкокси или галоген; и
R3 обозначает (1-4С)алкилен-R5, в котором алкиленовая группа может быть замещена одним или двумя атомами галогена, или R3 обозначает (3-6С)циклоалкилен-R5 или -CO-CH2-R5, в которой R5 обозначает -ОН, -PO3H2, -OPO3H2, -СООН или тетразол-5-ил;
R4 обозначает Н или (1-4С)алкил;
R6 обозначает один или более заместителей, независимо выбранных из Н, (1-4С)алкила или оксо;
W обозначает -О- или -S-;
или его фармацевтически приемлемая соль; при условии, что производное формулы (I) не является 2-(4-этилфенил)-4-морфолиноэтанолом, 4-[4-(2-гидроксиэтил)-2-морфолинил]бензолацетонитрилом или 3-метил-2-[4-(фенилметокси)фенил]-4-морфолиноэтанол гидрохлоридом.
в которой
R1 выбран из
циано,
(2-4С)алкинила,
(1-4С)алкила,
(3-6С)циклоалкила,
(4-6С)циклоалкенила,
(6-8С)бициклоалкила, (8-10С)бициклической группы, каждый из которых может быть замещен (1-4С)алкилом,
фенила, бифенила, нафтила, каждый из которых может быть замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-4С)алкила, в случае необходимости замещенного одним или более атомами фтора, (2-4С)алкинила, (1-4С)алкокси, в случае необходимости замещенного одним или более атомами фтора, амино, ди(1-4С)алкиламино и (3-6С)циклоалкила,
фенила, замещенного фенокси, бензилом, бензилокси, фенилэтилом или моноциклическим гетероциклом, каждый из которых может быть замещен (1-4С)алкилом,
5-6-членного моноциклического гетероцикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, в случае необходимости замещенного галогеном, (1-4С)алкилом или фенилом, в случае необходимости замещенным (1-4С)алкилом,
и
9-10-членного бициклического гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, в случае необходимости замещенного (1-4С)алкилом;
А выбран из -СО-O-, -NH-CO-, -CO-NH, -С=С-, -ССН3-O- и связующей группы -Y-(СН2)n-Х-, в которой
Y присоединен к R1 и выбран из связи, -О-, -SO2-, -СН2-O-, -СО-, -СО-O-, -CO-NH-, -NH-CO-, -С=С- и -С≡С-;
n означает целое число от 1 до 7; и
X присоединен к фениленовой группе и выбран из связи, -О-, -S-, и -NH;
кольцевая структура В представляет собой фенилен;
R2 обозначает Н, (1-4С)алкил, в случае необходимости замещенный одним или более атомами фтора, (1-4С)алкокси или галоген; и
R3 обозначает (1-4С)алкилен-R5, в котором алкиленовая группа может быть замещена одним или двумя атомами галогена, или R3 обозначает (3-6С)циклоалкилен-R5 или -CO-CH2-R5, в которой R5 обозначает -ОН, -PO3H2, -OPO3H2, -СООН или тетразол-5-ил;
R4 обозначает Н или (1-4С)алкил;
R6 обозначает один или более заместителей, независимо выбранных из Н, (1-4С)алкила или оксо;
W обозначает -О- или -S-;
или его фармацевтически приемлемая соль; при условии, что производное формулы (I) не является 2-(4-этилфенил)-4-морфолиноэтанолом, 4-[4-(2-гидроксиэтил)-2-морфолинил]бензолацетонитрилом или 3-метил-2-[4-(фенилметокси)фенил]-4-морфолиноэтанол гидрохлоридом.
3. Соединение по п. 1, в котором R3 выбран из -(СН2)2-ОН, -СН2-СООН, -(СН2)2-СООН, -(СН2)3-СООН, -СН2-СНСН3-СООН, -СН2-С(СН3)2-СООН, -СНСН3-СН2-СООН, -CH2-CF2-COOH, -СО-СН2-СООН, 1,3-циклобутилен-СООН, -(СН2)2-PO3H2, -(СН2)3-PO3H2, -(СН2)2-ОРО3Н2, -(СН2)3-OPO3H2, -СН2-тетразол-5-ила, -(СН2)2-тетразол-5-ила и (СН2)3-тетразол-5-ила.
4. Соединение по п. 1, в котором R2 обозначает Н, метил, метокси, трифторметил, дифторметил, Cl или F; и R4 обозначает Н или метил.
5. Соединение по п. 1, в котором А выбран из -CO-O-, -NH-CO-, -CO-NH, -С=С-, -ССН3-О- и связующей группы -Y-(СН2)n-Х-, причем Y присоединен к R1 и выбран из связи, -O-, -SO2-, -СН2-O-, -СО-, -CO-O-, -NH-CO-, -С=С- и -С≡С-; n означает целое число от 1 до 7; и X присоединен к фениленовой группе и выбран из связи, -O-, -S- и -NH.
6. Соединение по п. 1, в котором R1 выбран из циано, этинила, (1-4С)алкила, циклопентила, циклогексила, циклогексенила, 6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ила, инданила, в случае необходимости замещенного метилом, бифенила, нафтила, фенила, в случае необходимости замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, брома, (1-4С)алкила, (2-4С)алкинила, (1-4С)алкокси, диметиламино, трифторметила, трифторметокси и (3-6С)циклоалкила,
фенила, монозамещенного фенокси, бензилом, бензилокси, фенилэтилом, пиразолилом или триазолилом,
пиразолила, тиазолила, оксадиазолила, тиенила, тетрагидрофуранила, пиридинила, тетрагидропиранила, каждый из которых может быть замещен хлором, (1-4С)алкилом или фенилом, замещенным (1-4С)алкилом, и
индолила, имидазопиридинила, дигидробензофуранила и бенздиоксанила, каждый из которых может быть замещен (1-4С)алкилом.
фенила, монозамещенного фенокси, бензилом, бензилокси, фенилэтилом, пиразолилом или триазолилом,
пиразолила, тиазолила, оксадиазолила, тиенила, тетрагидрофуранила, пиридинила, тетрагидропиранила, каждый из которых может быть замещен хлором, (1-4С)алкилом или фенилом, замещенным (1-4С)алкилом, и
индолила, имидазопиридинила, дигидробензофуранила и бенздиоксанила, каждый из которых может быть замещен (1-4С)алкилом.
7. Соединение по п. 6, в котором R1 выбран из (1-4С)алкила, циклопентила, циклогексила, пиридинила и фенила, причем пиридинил может быть замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, брома и (1-4С)алкила, и фенил может быть замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, брома, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси и трифторметила.
8. Соединение по п. 7, в котором R1 выбран из (1-4С)алкила и дихлорфенила.
9. Соединение по п. 1, имеющее структуру (II), в которой R1 обозначает 2,6-дихлорфенил; А обозначает связующую группу -Y-(СН2)n-Х-, причем Y присоединен к R1 и обозначает связь, n=1, и X присоединен к фениленовой группе и обозначает -O-; R2 обозначает Н; R3 обозначает -(СН2)2-СООН, и R4 обозначает Н.
10. Соединение по п. 1, имеющее структуру (II), в котором R1 обозначает (1-4С)алкил; А обозначает связующую группу -Y-(CH2)n-Х-, причем Y присоединен к R1 и обозначает связь, n означает целое число, выбранное из чисел от 1 до 6, и X присоединен к фениленовой группе и обозначает -О- или связь; R2 обозначает Н; R3 выбран из -(СН2)2-СООН, -(СН2)3-СООН, -СН2-СНСН3-СООН, -СН2-С(СН3)2-СООН, -СНСН3-СН2-СООН, -(СН2)2-PO3H2, -(СН2)3-PO3H2 и -(СН2)2-OPO3H2; и R4 обозначает Н.
11. Соединение по п. 1, имеющее структуру (II)
в котором
R3 выбран из -(СН2)2-ОН, -СН2-СООН, -(СН2)2-СООН, -(СН2)3-СООН, -СН2-СНСН3-СООН, -СН2-С(СН3)2-СООН, -СНСН3-СН2-СООН, -СН2-CF2-COOH, -СО-СН2-COOH, 1,3-циклобутилен-СООН, -(СН2)2-PO3H2, -(СН2)3-PO3H2, -(СН2)2-OPO3H2, -(СН2)3-OPO3H2, -СН2-тетразол-5-ила, -(СН2)2-тетразол-5-ила и -(СН2)3-тетразол-5-ила;
R2 обозначает Н, метил, метокси, трифторметил, дифторметил, Cl или F;
R4 обозначает Н или метил;
А выбран из -СО-O-, -NH-CO-, -CO-NH, -С=С-, -ССН3-O- и связующей группы -Y-(СН2)n-Х-, причем Y присоединен к R1 и выбран из связи, -О-, -SO2-, -СН2-О-, -СО-, -CO-O-, -NH-CO-, -С=С- и -С≡С-; n означает целое число от 1 до 7; и X присоединен к фениленовой группе и выбран из связи, -О-, -S- и -NH;
и в котором R1 выбран из циано, этинила, (1-4С)алкила, циклопентила, циклогексила, циклогексенила, 6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ила, инданила, в случае необходимости замещенного метилом, бифенила, нафтила,
фенила, в случае необходимости замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, брома, (1-4С)алкила, (2-4С)алкинила, (1-4С)алкокси, диметиламино, трифторметила, трифторметокси и (3-6С)циклоалкила,
фенила, монозамещенного фенокси, бензилом, бензилокси, фенилэтилом, пиразолилом или триазолилом,
пиразолила, тиазолила, оксадиазолила, тиенила, тетрагидрофуранила, пиридинила, тетрагидропиранила, каждый из которых может быть замещен хлором, (1-4С)алкилом или фенилом, замещенным (1-4С)алкилом, и
индолила, имидазопиридинила, дигидробензофуранила и бенздиоксанила, каждый из которых может быть замещен (1-4С)алкилом.
в котором
R3 выбран из -(СН2)2-ОН, -СН2-СООН, -(СН2)2-СООН, -(СН2)3-СООН, -СН2-СНСН3-СООН, -СН2-С(СН3)2-СООН, -СНСН3-СН2-СООН, -СН2-CF2-COOH, -СО-СН2-COOH, 1,3-циклобутилен-СООН, -(СН2)2-PO3H2, -(СН2)3-PO3H2, -(СН2)2-OPO3H2, -(СН2)3-OPO3H2, -СН2-тетразол-5-ила, -(СН2)2-тетразол-5-ила и -(СН2)3-тетразол-5-ила;
R2 обозначает Н, метил, метокси, трифторметил, дифторметил, Cl или F;
R4 обозначает Н или метил;
А выбран из -СО-O-, -NH-CO-, -CO-NH, -С=С-, -ССН3-O- и связующей группы -Y-(СН2)n-Х-, причем Y присоединен к R1 и выбран из связи, -О-, -SO2-, -СН2-О-, -СО-, -CO-O-, -NH-CO-, -С=С- и -С≡С-; n означает целое число от 1 до 7; и X присоединен к фениленовой группе и выбран из связи, -О-, -S- и -NH;
и в котором R1 выбран из циано, этинила, (1-4С)алкила, циклопентила, циклогексила, циклогексенила, 6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ила, инданила, в случае необходимости замещенного метилом, бифенила, нафтила,
фенила, в случае необходимости замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, брома, (1-4С)алкила, (2-4С)алкинила, (1-4С)алкокси, диметиламино, трифторметила, трифторметокси и (3-6С)циклоалкила,
фенила, монозамещенного фенокси, бензилом, бензилокси, фенилэтилом, пиразолилом или триазолилом,
пиразолила, тиазолила, оксадиазолила, тиенила, тетрагидрофуранила, пиридинила, тетрагидропиранила, каждый из которых может быть замещен хлором, (1-4С)алкилом или фенилом, замещенным (1-4С)алкилом, и
индолила, имидазопиридинила, дигидробензофуранила и бенздиоксанила, каждый из которых может быть замещен (1-4С)алкилом.
12. Соединение по п. 11, в котором R1 и -(СН2)n- вместе обозначают линейную октильную группу, X обозначает -O-, и R3 обозначает - (СН2)2-PO3H2.
13. Соединение по п. 1, выбранное из следующих соединений:
3-{2-[4-(бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(6-метил-имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота
3-(2-{4-[3-(2-пропил-тиазол-5-илокси)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-бензилокси-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-фенокси-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(4-гекс-5-инилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-ацетокси-бутокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-(4-фторфенокси)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[2-(нафталин-2-илокси)-этокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-[2-(4-фенилкарбамоилметокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-пиразол-1-ил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(1-метил-1Н-пиразол-3-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-хлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(6-циано-гексилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(4-фенетилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-фенил-пропокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-бензилокси-пропокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(7-метокси-гептилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-(4-трет-бутил-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(5-оксо-гексилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-фенил-бутокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-метокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(4-циклогексилметокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-бензолсульфонил-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-фенокси-пропокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-[1,2,4]триазол-1-ил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,3-дигидро-бензофуран-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-бифенил-4-ил-2-оксо-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-фенокси-бутокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-оксо-2-фенил-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-хлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[2-(1H-индол-3-ил)-этокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
(+)-3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
(-)-3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-(2-(4-октилфенил)-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
4-[2-(4-октилфенил)-морфолин-4-ил]-масляная кислота,
3-[2-(4-гексилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
4-[2-(4-гексилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-масляная кислота,
3-[2-(4-гептилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
4-[2-(4-гептилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-масляная кислота,
3-(2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
(+)-3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
(-)-3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
4-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-масляная кислота,
2,2-диметил-3-(2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-масляная кислота,
2-метил-3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-фторбензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дифтор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-диметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3,5-дихлор-пиридин-4-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,4-дихлор-пиридин-3-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-фенилкарбамоил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-феноксиметил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-винил]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-[2-(4-фенетил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензиламино)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензоиламино)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-2-метил-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2- [4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-фенил]-2-метил-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-2-метил-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-метил-2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
4-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-масляная кислота,
3-(2-{4-[1-(2,6-дихлорфенил)-этокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-этил]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-{2-[3-метокси-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-3-метоксифенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-3-метоксифенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(5-бром-2-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,4-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,3-диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(4-циклопентилметокси-2-метил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,5-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(пиридин-3-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(нафталин-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(6-метил-пиридин-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,5-диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-бром-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(2-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(бифенил-2-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3,5-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(3-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-хлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-изопропил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(3-фенокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(2-фенетил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3,4-диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3,5-диметил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-бензилокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(тиофен-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-фтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-бензилокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-фтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(бифенил-4-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-2-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(пиридин-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-бутокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(4-циклогексилметокси-2-метил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(тетрагидро-фуран-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(3-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,3-дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(4-трифторметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-хлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(тетрагидро-пиран-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(4-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3,4-дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(2,3,4-триметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(циклогекс-3-енилметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-бутил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота
3-{2-[2-метил-4-(4-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-диметиламино-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(пиридин-4-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-йод-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3,5-диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,4-дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(2,4,5-триметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-бром-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-бром-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-трет-бутил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,5-дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(тетрагидро-фуран-3-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-3-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-уксусная кислота,
3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-3-оксо-пропионовая кислота,
2,2-дифтор-3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
2-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-этанол,
2-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-этанол,
{3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропил}-фосфоновая кислота,
{2-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-этил}-фосфоновая кислота,
моно-{2-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-этиловый}эфир фосфорной кислоты,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-2-метилпропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-масляная кислота,
моно-(2-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-этиловый)эфир фосфорной кислоты,
3-{2-[3-метил-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-3-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-3-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,3-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-5-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-3-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,3,6-трихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-5-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-5-этил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-5-пропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота.
3-{2-[4-(2-хлор-5-изопропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,4,6-трихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-йод-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-(2-фторфенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-этил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(4-бензилокси-фенил)-5-оксо-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-5-оксо-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(4-октилокси-фенил)-5-оксо-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-(2-трифторметил-фенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-(2-хлор-6-фтор-фенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-(2,6-дихлорфенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-(4-хлорфенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-(2-хлорфенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-(2,3-дифтор-фенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-{2-[3-хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[3-хлор-4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[3-хлор-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-2-фторфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-фторфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-фтор-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-3-этил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-этил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-изопропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-циклопропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-изобутил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-5,5-диметил-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[5,5-диметил-2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(4-октилокси-2-трифторметил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{6-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-2,2-диметил-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2,2-диметил-6-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-пропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-изопропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-проп-1-инил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-4-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-3-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,4-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
4-[4-(2-карбокси-этил)-морфолин-2-ил]-фениловый эфир 2,6-дихлорбензойной кислоты,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-циклобутанкарбоновая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилсульфанил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-бензилсульфанил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилсульфанил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(4-октилсульфанил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4,4-диметил-циклогексилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-дифторметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-трифторметил-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-этил-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметокси-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-изопропил-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметил-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-циклопропил-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-диэтил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлорбензил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-дифторметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-дифторметокси-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(3-бензилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-[2-(3-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[3-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[3-(2-хлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(4-бензилокси-фенил)-тиоморфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-бензилокси)-фенил]-тиоморфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-тиоморфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(4-октилокси-фенил)-тиоморфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[5-(2,6-дихлор-бензилокси)-пиридин-2-ил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(индан-1-илокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(7-метил-индан-1-илокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,3-дигидро-бензофуран-3-илокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-(4-хлорфенил)-аллилокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-фенил-проп-2-инилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-фенил-аллилокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-(4-хлорфенил)-проп-2-инилокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-метокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-метокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-3-оксо-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-2,2-дифтор-пропионовая кислота,
(3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропил)-фосфоновая кислота,
2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-4-(1(2)Н-тетразол-5-илметил)-морфолин,
3-{2-[4-(2-оксо-2-фенил-этил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота
2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-4-[2-(2Н-тетразол-5-ил)-этил]-морфолин и
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-2,2-диметилпропионовая кислота,
или его фармацевтически приемлемая соль.
3-{2-[4-(бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(6-метил-имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота
3-(2-{4-[3-(2-пропил-тиазол-5-илокси)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-бензилокси-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-фенокси-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(4-гекс-5-инилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-ацетокси-бутокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-(4-фторфенокси)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[2-(нафталин-2-илокси)-этокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-[2-(4-фенилкарбамоилметокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-пиразол-1-ил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(1-метил-1Н-пиразол-3-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-хлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(6-циано-гексилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(4-фенетилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-фенил-пропокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-бензилокси-пропокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(7-метокси-гептилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-(4-трет-бутил-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(5-оксо-гексилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-фенил-бутокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-метокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(4-циклогексилметокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-бензолсульфонил-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-фенокси-пропокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-[1,2,4]триазол-1-ил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,3-дигидро-бензофуран-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-бифенил-4-ил-2-оксо-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-фенокси-бутокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-оксо-2-фенил-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-хлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[2-(1H-индол-3-ил)-этокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
(+)-3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
(-)-3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-(2-(4-октилфенил)-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
4-[2-(4-октилфенил)-морфолин-4-ил]-масляная кислота,
3-[2-(4-гексилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
4-[2-(4-гексилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-масляная кислота,
3-[2-(4-гептилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
4-[2-(4-гептилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-масляная кислота,
3-(2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
(+)-3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
(-)-3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
4-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-масляная кислота,
2,2-диметил-3-(2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-масляная кислота,
2-метил-3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-фторбензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дифтор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-диметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3,5-дихлор-пиридин-4-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,4-дихлор-пиридин-3-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-фенилкарбамоил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-феноксиметил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-винил]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-[2-(4-фенетил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензиламино)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензоиламино)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-2-метил-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2- [4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-фенил]-2-метил-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-2-метил-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-метил-2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
4-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-масляная кислота,
3-(2-{4-[1-(2,6-дихлорфенил)-этокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-этил]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-{2-[3-метокси-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-3-метоксифенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-3-метоксифенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(5-бром-2-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,4-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,3-диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(4-циклопентилметокси-2-метил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,5-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(пиридин-3-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(нафталин-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(6-метил-пиридин-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,5-диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-бром-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(2-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(бифенил-2-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3,5-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(3-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-хлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-изопропил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(3-фенокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(2-фенетил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3,4-диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3,5-диметил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-бензилокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(тиофен-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-фтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-бензилокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-фтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(бифенил-4-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-2-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(пиридин-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-бутокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(4-циклогексилметокси-2-метил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(тетрагидро-фуран-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(3-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,3-дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(4-трифторметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-хлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(тетрагидро-пиран-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(4-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3,4-дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(2,3,4-триметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(циклогекс-3-енилметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-бутил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота
3-{2-[2-метил-4-(4-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-диметиламино-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(пиридин-4-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-йод-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3,5-диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,4-дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(2,4,5-триметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-бром-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-бром-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-трет-бутил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,5-дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(тетрагидро-фуран-3-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-3-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-уксусная кислота,
3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-3-оксо-пропионовая кислота,
2,2-дифтор-3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
2-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-этанол,
2-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-этанол,
{3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропил}-фосфоновая кислота,
{2-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-этил}-фосфоновая кислота,
моно-{2-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-этиловый}эфир фосфорной кислоты,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-2-метилпропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-масляная кислота,
моно-(2-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-этиловый)эфир фосфорной кислоты,
3-{2-[3-метил-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-3-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-3-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,3-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-5-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-3-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,3,6-трихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-5-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-5-этил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-5-пропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота.
3-{2-[4-(2-хлор-5-изопропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,4,6-трихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-йод-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-(2-фторфенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-этил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(4-бензилокси-фенил)-5-оксо-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-5-оксо-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(4-октилокси-фенил)-5-оксо-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-(2-трифторметил-фенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-(2-хлор-6-фтор-фенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-(2,6-дихлорфенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-(4-хлорфенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-(2-хлорфенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-(2,3-дифтор-фенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-{2-[3-хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[3-хлор-4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[3-хлор-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-2-фторфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-фторфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-фтор-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-3-этил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-этил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-изопропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-циклопропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-изобутил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-5,5-диметил-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[5,5-диметил-2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(4-октилокси-2-трифторметил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{6-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-2,2-диметил-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2,2-диметил-6-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-пропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-изопропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-проп-1-инил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-4-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-3-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,4-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
4-[4-(2-карбокси-этил)-морфолин-2-ил]-фениловый эфир 2,6-дихлорбензойной кислоты,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-циклобутанкарбоновая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилсульфанил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-бензилсульфанил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилсульфанил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(4-октилсульфанил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4,4-диметил-циклогексилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-дифторметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-трифторметил-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-этил-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметокси-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-изопропил-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметил-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-циклопропил-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-диэтил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлорбензил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-дифторметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-дифторметокси-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(3-бензилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-[2-(3-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[3-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[3-(2-хлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(4-бензилокси-фенил)-тиоморфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-бензилокси)-фенил]-тиоморфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-тиоморфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(4-октилокси-фенил)-тиоморфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[5-(2,6-дихлор-бензилокси)-пиридин-2-ил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(индан-1-илокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(7-метил-индан-1-илокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,3-дигидро-бензофуран-3-илокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-(4-хлорфенил)-аллилокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-фенил-проп-2-инилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-фенил-аллилокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-(4-хлорфенил)-проп-2-инилокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-метокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-метокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-3-оксо-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-2,2-дифтор-пропионовая кислота,
(3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропил)-фосфоновая кислота,
2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-4-(1(2)Н-тетразол-5-илметил)-морфолин,
3-{2-[4-(2-оксо-2-фенил-этил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота
2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-4-[2-(2Н-тетразол-5-ил)-этил]-морфолин и
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-2,2-диметилпропионовая кислота,
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п. 1, представляющее собой (-)-3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовую кислоту.
15. Соединение по любому из пп. 1-14 для применения в терапии в качестве модулятора сфингозин-1-фосфата (S1P).
16. Фармацевтическая композиция, имеющая свойства модулятора сфингозин-1-фосфата (S1P), включающая соединение по любому из пп. 1-14 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
17. Применение соединения по любому из пп. 1-14 для получения лекарственного средства для лечения, облегчения или профилактики заболеваний и состояний, в которых участвует рецептор S1P1, S1P3 и/или S1P5 или в которых участвует модуляция эндогенной системы трансдукции сигналов S1P1, S1P3 и/или S1P5 через рецептор S1P1, S1P3 и/или S1P5.
18. Применение по п. 17, в котором заболевание представляет собой нарушение ЦНС, такое как нейродегенеративное нарушение, в особенности выбранное из когнитивного расстройства, болезни Альцгеймера, (сосудистой) деменции, болезни Нимана-Пика и когнитивных дефицитов при шизофрении, обсессивно-компульсивном поведении, большой депрессии, аутизме, рассеянном склерозе и боли, и, в частности, заболевание представляет собой когнитивное расстройство, такое как возрастное снижение когнитивной функции.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US23851809P | 2009-08-31 | 2009-08-31 | |
US61/238,518 | 2009-08-31 | ||
EP09169075 | 2009-08-31 | ||
EP09169075.0 | 2009-08-31 | ||
PCT/EP2010/062552 WO2011023795A1 (en) | 2009-08-31 | 2010-08-27 | (thio)morpholine derivatives as s1p modulators |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012112477A RU2012112477A (ru) | 2013-10-10 |
RU2557233C2 true RU2557233C2 (ru) | 2015-07-20 |
Family
ID=41361253
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012112477/04A RU2557233C2 (ru) | 2009-08-31 | 2010-08-27 | Производные (тио)морфолина в качестве модуляторов sip |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9045441B2 (ru) |
EP (1) | EP2473490B1 (ru) |
JP (1) | JP5933436B2 (ru) |
KR (1) | KR101767882B1 (ru) |
CN (1) | CN102548976B (ru) |
AR (1) | AR077969A1 (ru) |
AU (1) | AU2010288477B8 (ru) |
CA (1) | CA2772169C (ru) |
CR (1) | CR20120153A (ru) |
DO (1) | DOP2012000053A (ru) |
EC (1) | ECSP12011695A (ru) |
ES (1) | ES2452550T3 (ru) |
HK (1) | HK1172620A1 (ru) |
IL (1) | IL218208A (ru) |
MX (1) | MX2012002534A (ru) |
NZ (1) | NZ598300A (ru) |
PE (1) | PE20121280A1 (ru) |
PL (1) | PL2473490T3 (ru) |
RU (1) | RU2557233C2 (ru) |
SG (1) | SG178902A1 (ru) |
TW (1) | TW201113263A (ru) |
UA (1) | UA106994C2 (ru) |
UY (1) | UY32858A (ru) |
WO (1) | WO2011023795A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201201446B (ru) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UY32858A (es) | 2009-08-31 | 2011-03-31 | Abbott Healthcare Products Bv | Derivados de (tio)morfolina como moduladores de sip |
TW201643169A (zh) | 2010-07-09 | 2016-12-16 | 艾伯維股份有限公司 | 作為s1p調節劑的螺-哌啶衍生物 |
TWI522361B (zh) | 2010-07-09 | 2016-02-21 | 艾伯維公司 | 作為s1p調節劑的稠合雜環衍生物 |
TW201206893A (en) * | 2010-07-09 | 2012-02-16 | Abbott Healthcare Products Bv | Bisaryl (thio) morpholine derivatives as S1P modulators |
US8802673B2 (en) | 2011-03-24 | 2014-08-12 | Hoffmann-La Roche Inc | Heterocyclic amine derivatives |
US9029370B2 (en) * | 2011-06-10 | 2015-05-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted benzamide derivatives |
WO2014072257A1 (en) * | 2012-11-07 | 2014-05-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazine derivatives |
WO2014081752A1 (en) * | 2012-11-20 | 2014-05-30 | Biogen Idec Ma Inc. | S1p and/or atx modulating agents |
CN105949142B (zh) * | 2016-05-21 | 2018-03-27 | 南华大学 | 具有抗抑郁活性的单一手性化合物及其制备方法和应用 |
US20180230105A1 (en) | 2017-01-13 | 2018-08-16 | Regents Of The University Of Minnesota | Therapeutic compounds |
TW202132311A (zh) | 2019-10-31 | 2021-09-01 | 美商E 斯蓋普生物股份有限公司 | S1p受體調節劑之固體形式 |
CN118251382A (zh) * | 2021-11-08 | 2024-06-25 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 芳硝基化合物的催化氢化 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006047195A3 (en) * | 2004-10-22 | 2007-03-22 | Merck & Co Inc | 2-(aryl)azacyclylmethyl carboxylates, sulfonates, phosphonates, phosphinates and heterocycles as s1p receptor agonists |
WO2008076356A1 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-26 | Abbott Laboratories | Novel oxadiazole compounds |
RU2390519C2 (ru) * | 2003-08-29 | 2010-05-27 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Соединение, способное к связыванию с рецептором s1p, и его фармацевтическое применение |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH072848A (ja) * | 1993-04-23 | 1995-01-06 | Sankyo Co Ltd | モルホリンおよびチオモルホリン誘導体 |
JP4152002B2 (ja) * | 1996-08-27 | 2008-09-17 | 興和創薬株式会社 | 2−フェニルモルホリン−5−オン誘導体およびそれを含む医薬組成物 |
US6380387B1 (en) | 1999-12-06 | 2002-04-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-Pyrimidinyl-n-acyl-l phenylalanines |
US6720343B2 (en) | 2000-04-21 | 2004-04-13 | Shionogi & Co., Ltd. | Oxadiazole derivatives having anticancer effects |
PL1631557T3 (pl) | 2003-06-12 | 2007-05-31 | Btg Int Ltd | Cykliczne hydroksyloaminy jako związki psychoaktywne |
US7550485B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-06-23 | Wyeth | Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use |
GB0329498D0 (en) | 2003-12-19 | 2004-01-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
TW200538433A (en) * | 2004-02-24 | 2005-12-01 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositiions |
GB0409744D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Pfizer Ltd | Novel compounds |
WO2005105763A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-10 | Warner-Lambert Company Llc | Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders |
WO2006047159A1 (en) * | 2004-10-22 | 2006-05-04 | Agrinomics Llc | Generation of plants with altered oil content |
JP2009524617A (ja) | 2006-01-27 | 2009-07-02 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 置換2−イミダゾール又はイミダゾリン誘導体の使用 |
DE602007004949D1 (de) | 2006-01-27 | 2010-04-08 | Hoffmann La Roche | Verwendung von 4-imidazol-derivaten für zns-erkrankungen |
EP2562168B1 (en) * | 2006-02-28 | 2014-04-16 | Dart Neuroscience (Cayman) Ltd | Therapeutic piperazines as pde4 inhibitors |
PE20080769A1 (es) * | 2006-09-08 | 2008-08-14 | Novartis Ag | Derivados de biaril-sulfonamida |
EP2109606A1 (en) * | 2007-02-02 | 2009-10-21 | Novartis Ag | Chromene s1p1 receptor antagonist |
UY32858A (es) | 2009-08-31 | 2011-03-31 | Abbott Healthcare Products Bv | Derivados de (tio)morfolina como moduladores de sip |
CN101812058B (zh) * | 2010-04-13 | 2012-03-21 | 湖南大学 | 吲哚美辛2-芳基吗啉乙酯及其制备方法与应用 |
-
2010
- 2010-08-26 UY UY0001032858A patent/UY32858A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-08-26 AR ARP100103116A patent/AR077969A1/es unknown
- 2010-08-27 AU AU2010288477A patent/AU2010288477B8/en not_active Ceased
- 2010-08-27 US US13/393,497 patent/US9045441B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-08-27 NZ NZ598300A patent/NZ598300A/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-08-27 CN CN201080042681.8A patent/CN102548976B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-08-27 MX MX2012002534A patent/MX2012002534A/es active IP Right Grant
- 2010-08-27 PE PE2012000276A patent/PE20121280A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-08-27 EP EP10745659.2A patent/EP2473490B1/en active Active
- 2010-08-27 KR KR1020127008115A patent/KR101767882B1/ko active IP Right Grant
- 2010-08-27 ES ES10745659.2T patent/ES2452550T3/es active Active
- 2010-08-27 PL PL10745659T patent/PL2473490T3/pl unknown
- 2010-08-27 JP JP2012526075A patent/JP5933436B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-08-27 TW TW099128939A patent/TW201113263A/zh unknown
- 2010-08-27 RU RU2012112477/04A patent/RU2557233C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-08-27 UA UAA201203923A patent/UA106994C2/ru unknown
- 2010-08-27 CA CA2772169A patent/CA2772169C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-08-27 SG SG2012013793A patent/SG178902A1/en unknown
- 2010-08-27 WO PCT/EP2010/062552 patent/WO2011023795A1/en active Application Filing
-
2012
- 2012-02-20 IL IL218208A patent/IL218208A/en not_active IP Right Cessation
- 2012-02-27 EC ECSP12011695 patent/ECSP12011695A/es unknown
- 2012-02-27 ZA ZA2012/01446A patent/ZA201201446B/en unknown
- 2012-02-29 DO DO2012000053A patent/DOP2012000053A/es unknown
- 2012-03-27 CR CR20120153A patent/CR20120153A/es unknown
- 2012-12-27 HK HK12113470.8A patent/HK1172620A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-03-30 US US14/673,614 patent/US9273017B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2390519C2 (ru) * | 2003-08-29 | 2010-05-27 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Соединение, способное к связыванию с рецептором s1p, и его фармацевтическое применение |
WO2006047195A3 (en) * | 2004-10-22 | 2007-03-22 | Merck & Co Inc | 2-(aryl)azacyclylmethyl carboxylates, sulfonates, phosphonates, phosphinates and heterocycles as s1p receptor agonists |
WO2008076356A1 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-26 | Abbott Laboratories | Novel oxadiazole compounds |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2557233C2 (ru) | Производные (тио)морфолина в качестве модуляторов sip | |
TWI756299B (zh) | Magl抑制劑 | |
RU2576660C2 (ru) | Конденсированные гетероциклические производные в качестве модуляторов s1p | |
US9662337B2 (en) | Bisaryl (thio)morpholine derivatives as S1P modulators | |
CA3042004A1 (en) | Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents | |
JP2006523694A (ja) | [2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)アルキル]ホスホン酸の誘導体およびn−メチル−d−アスパルテート(nmda)受容体アンタゴニストとしてのその使用 | |
US20240043400A1 (en) | Octahydroisoquinolinyl Derivatives | |
US20240124408A1 (en) | Substituted Cyclohexanecarboxamides, Their Preparation and Their Therapeutic Application | |
CA3202106A1 (en) | Dihydroisoquinolinyl derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HC9A | Changing information about inventors | ||
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200828 |